JPH0429924A

JPH0429924A - 脂溶性薬物含有注射用製剤

Info

Publication number: JPH0429924A
Application number: JP13539490A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Yoshioka; 浩吉岡; Akihisa Goto; 後藤　彰久
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-05-28
Filing date: 1990-05-28
Publication date: 1992-01-31

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明は、脂溶性薬物を含有する製剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は、栄養経口摂取不能の患者に
適用される高カロリー輸液に添加して使用するのに好適
な脂溶性ビタミン含有注射用製剤に関する。

［従来の技術］近年、手術直後の栄養経口摂取不能の患者に、各種の必
須ビタミンを添加した高カロリー輸液を適用することか
広く行われている。このような高カロリー輸液は、通常
水溶液の状態で静注投与される。このため、高カロリー
輸液に脂溶性ビタミンを添加する際には、界面活性剤を
用いて脂溶性ビタミンを乳化する必要がある。

従来より、脂溶性ビタミンを乳化する界面活性剤として
は、ポリオキンエチレン硬化ヒマ／油誘導体とレシチン
か用いられている。しかしなから、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油を用いて乳化された脂溶性ビタミン乳化液
は、安定化のために賦形剤を加えて凍結乾燥すると、得
られた乾燥製剤を再溶解させる際に濁りを生じるという
問題があった。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
は、乳化力は比較的強いが、溶血毒性や静注投与した際
のショックの発生（医薬品副作用情報Ｎｏ、７８）の危
険性もあり、大量には使用できないという問題もあった
。

また、レシチンは生体に投与しても安全であるが、乳化
力が弱いので、レシチンを用いて脂溶性ビタミンを十分
に乳化させるには加圧乳化機という特殊な装置を必要と
し、しかも得られた乳化液の安定性は十分であるとはい
えなかった。

［発明が解決しようとする課題１本発明は、上記の問題を解決するもので、溶血毒性や静
注投与した際の毒性か低く、しかも乳化が十分になされ
た脂溶性薬物含有注射用製剤を提供することを目的とす
る。

［課題を解決するための手段］上記の課題を解決するため、本発明に係る脂溶性薬物含
有注射用製剤は以下の構成を有する。

（１）脂溶性薬物と、リン脂質の官能基にポリエチレン
グリコールとを結合してなる乳化剤を配合してなる脂溶
性薬物含有注射用製剤。

（２）前記リン脂質の官能基はアミン基である前記（１
）記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。

（３）前記リン脂質がホスファチジルエタノールアミン
である前記（２）記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。

（４）前記リン脂質が水素添加天然ホスファチジルエタ
ノールアミンである前記（３）記載の脂溶性薬物含有注
射用製剤。

（５）前記ポリエチレングリコールの平均分子量が１．
０００〜１０，０００である前記（１）ないしく４）の
いずれかに記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。

（６）脂溶性薬物が脂溶性ビタミンである前記（１）な
いしく５）のいずれかに記載の脂溶性薬物含有注射用製
剤。

本発明における脂溶性薬物とは、水に対する溶解性が低
い、薬理活性または生理活性を有する物質であり、例え
ば、脂溶性ビタミン類、ステロイド類、脂溶性制癌剤等
があげられる。具体的には、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、に、
、Ｋ２およびそれらの誘導体、補酵素Ｑ１ユビデカレノ
ン、セフチゾキシム、ニフェジピン、Ｎ４−アシルシト
シンアラビノシド、インドメタシン、γ−オリザノーノ
呟リフアンピシリン、メフェナム酸、フェニトイン、コ
ルチコステロイド、エルゴステロール、表向アルカロイ
ド、プレオマイシン、フトラフール等をあげることがで
きる。

本発明において脂溶性薬物を乳化する乳化剤は、リン脂
質の親木部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を結合
した構造を有する（以下、ＰＥＧ結合リン脂質という）
。ＰＥＧ鎖のリン脂質と結合していない側の末端は、水
酸基あるいはメチル、エチル等の短鎖のエーテル、酢酸
、乳酸等の短鎖のエステルであってもよい。

ポリエチレングリコールに結合するリン脂質としては、
毒性が低く安全性に優れる点から水素添加天然リン脂質
を用いることが好ましい。天然リン脂質としては、大豆
レシチン、卵黄レシチン、ホスファチジルエタノールア
ミン等を用いることが好ましい。

本発明の目的のためには、ＰＥＧ結合リン脂質分子中の
ＰＥＧの分子量は１，０００〜１０，０００が好ましく
、より好ましくは４，０００〜８，０００である。ＰＥ
Ｇの分子量が１，０００を下回る場合には、静注投与し
た際の毒性が高まり、１ｏ、ｏｏｏを上回る場合は脂溶
性薬物を乳化させるのに要するＰＥＧ結合リン脂質の重
量が大きくなり、脂溶性薬物含有注射用製剤の粘度が高
くなって、静注投与しにくくなる。

ＰＥＧとリン脂質を共有結合するには、リン脂質の極性
部に反応活性を有する官能基が必要である。この官能基
としては、ホスファチジルエタノルアミンのアミノ基、
ホスファチジルセリセロルの水酸基、ホスファチジルセ
リンのカルポキシル基等があり、ホスファチジルエタノ
ールアミンのアミン基が好ましく利用される。

リン脂質の官能基とＰＥＧを共有結合させるには、塩化
シアヌルを用いる方法、カルボジイミドを用いる方法、
酸無水物を用いる方法、グルタルアルデヒドを用いる方
法等がある。ホスファチジルエタノールアミンのアミノ
基とＰＥＧとを結合させるには、塩化シアヌル（２，４
，６−）ジクロロｓ−トリアジン）を用いる方法が好ま
しい。

例えば、モノメトキシポリエチレングリコールと塩化シ
アヌルを公知の反応操作で結合させることにより、２−
Ｏ−メトキシポリエチレングリコルー４，６−ジクロロ
−８−トリアジン（活性化ＰＥＧＩ）または２．４−ヒ
ス（０−メトキシポリエチレングリコール）−６−クロ
ロ　−５トリアジン（活性化ＰＥＧ２）が得られる。こ
れらとアミノ基を脱塩酸縮合反応により結合させること
で、ホス７アチジルエタノールアミンの極性頭部にＰＥ
Ｇを共有結合させたリン脂質が得られる。ここで、活性
化ＰＥＧＩを用いた場合には、分子中のリン脂質に１本
のＰＥＧ鎖を、活性化ＰＥＧ２を用いた場合には、２本
のＰＥＧ鎖を含有することになる。また、モノメトキシ
ＰＥＧと無水コハク酸を反応させてＰＥＧ末端にカルボ
キシル基を導入し、これとホスファチジルエタノールア
ミンをカルボジイミド存在下で反応させることにより、
アミド結合を介したＰＥＧ結合天然リン脂質か得られる
。

脂溶性薬物とＰＥＧ結合リン脂質の配合比は、脂溶性薬
物の種類によって適当な割合が異なるが、通常、脂溶性
物質１重量部に対し、ＰＥＧ結合リン脂質１〜１００重
量部が使用される。

本発明の脂溶性薬物含有注射用製剤には、必要に応じ、
等張化剤として一般に使用されているグルコース、キシ
リット、ソルビット、マンニット等の糖類および／又は
糖アルコールを添加してもよい。また、必要に応じ、緩
衝剤、溶解補助剤、矯味剤、防腐剤、安定化剤、比重調
整剤等を添加することもできる。

本発明の脂溶性薬物含有注射用製剤を得るには、脂溶性
薬物とＰＥＧ結合リン脂質を共に溶解し得る溶媒に両者
を溶解せしめ、均一に混合して溶媒を除去し、水中に分
散させればよい。用いる溶媒がエタノール、プロピレン
グリコール等の生体投与に許容されるものである場合に
は、これらを除去しなくともよい。また、本発明の脂溶
性薬物含有注射用製剤は、凍結乾燥、スプレードライ等
の手法で乾燥粉末とし、これを使用直前に水中に再分散
させて用いることもできる。

次に実施例および比較例を示して本発明をさらに詳細に
説明する。

〔実施例〕

モノメトキシポリエチレングリコール５，０００　（Ｐ
ＥＧ５に、ユニオンカーバイド社製）１００ｇを１．２
−ジクロロエタン５００ｍ４に溶解し、さらに無水コハ
ク酸１０ｇとピリジン８ｍ４を加えて、窒素気流下にて
３日間沸点還流した。濾過、エバポレーション後、２０
０ｍａの蒸留水に溶解し、エーテルで水相を洗浄した後
、クロロホルム２００ｍ（２に抽出した。エバポレーシ
ョン後、エタノール４００ｍ（２に溶解し、ヘキサン９
ａに再沈精製した。濾集、真空乾燥して片末端カルボキ
シＰＥＧ５Ｋを８５．６ｇ得た。これを３０ｇと、水素
添加大豆ホスファチジルエタノールアミン７ｇ１さらに
ジシクロへキシルカルボジイミド１゜８ｇを蒸留直後の
クロロホルム５０ｍ（２に加熱溶解し、５０°Ｃで終夜
反応させた。濾通後、エバポレーションしてエタノール
に溶解、不溶物を濾去して、溶液をヘキサンに再沈した
。濾集、真空乾燥して、ＰＥＧ結合水素添加大豆リン脂
質（Ｈ５ＰＥ−ＰＥＧ５Ｋ）３４ｇを得た。得られたＨ
３ＰＥ−ＰＥＧ５にの生理食塩水溶液をマウスに静脈投
与してプロヒツト法によりそのＬＤ５０を求めたところ
、ｌ１ｇ／ｋｇ体重であり、極めて毒性が低いことが示
された。

Ｈ３ＰＥ−ＰＥＧ５にの０．２５重量％水溶液０．８　
ｍ（ｌに、ヘモグロビン濃度２．５％の家兎洗浄赤血球
０．２ｍｆｆを添加し、３７°０２４時間靜置した後、
３，０００　ｒ、ｐ、ｍで１０分間遠心し、上澄中のへ
モグロヒンをシアンメト法を用いて定量して溶血率を求
めたところ、７％であった。

パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ誘導体）５０ｍｇ
、酢酸トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）３００ｍｇ
、フェトナジオン（ビタミンＫｌ）４０ｍｇ、およびＨ
３ＰＥ−ＰＥＧ５に２ｇをエタノール２０ｍ１２に溶解
し、蒸留水８０ｍ１２を加えて均一に混合した。これを
凍結乾燥して得た粉末を生理食塩水１００ｍ４に分散さ
せた。

この分散液について動的光散乱法粒径測定装置（大板電
子ＤＬＳ−７００）により、平均粒径を測定したところ
１６０ｎｍであり、この分散液は孔径０．２μｍの滅菌
メンプランフィルターヲ容易に通過した。

〔比較例１〕ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名ＨＣＯ−６０
、日光ケミカルズ（株）製）の生理食塩水をマウスに静
注投与して、プロビット法によりそのＬＤ５０を求めた
ところ、７ｇ／Ｋｇ体重であった。

ＨＣＯ−６Ｃ１１Ｏ，２５重量％生理食塩水０．８ｍ（
２に、ヘモグロヒン濃度２．５％の家兎洗浄赤血球０．
２　ｍ１２を添加し、３７°０２４時間静置した後、３
．０００　ｒ、ｐ、ｍで１０分間遠心し、上澄中のへモ
グロヒンを定量してシアンメト法を用いて溶血率を求め
たところ、９５％であった。

〔比較例２〕パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ誘導体）５０ｍｇ
、酢酸トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）３００ｍｇ
、フェトナジオン（ビタミンＫｌ）４０ｍｇ１および水
素添加卵黄レシチン２ｇをエタノール２０ｍｆｆに溶解
し、蒸留水８０ｍｆｆを加えて均一に混合した。これを
凍結乾燥して得た粉末を生理食塩水１００ｍ４に分散さ
せた。

この分散液について動的光散乱法粒径測定装置（火爆電
子ＤＬＳ−７００）により、平均粒径を測定したところ
２２００ｎｍであり、この分散液は孔径０．２μｍの滅
菌メンプランフィルターヲ全く通過できなかった。

［発明の効果１以上、詳述したように、本発明に係る脂溶性薬物含有注
射用製剤は、水に溶解し難い脂溶性薬物が生体の血管内
に投与可能に微細乳化されているため、他の投与形態で
は、生体に吸収されなかったり、大量の投与が必要な脂
溶性薬物が、少量の投与で、しかも速やかに薬効を発揮
できる。

また、本発明で乳化剤として使用するポリエチレングリ
コール結合リン脂質は、溶血毒性が低く、静注投与した
際の毒性も低いので、本発明に係る脂溶性薬物含有注射
用製剤は従来の界面活性剤を使用した注射用製剤に比べ
安全性が高い。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）脂溶性薬物と、リン脂質の官能基にポリエチレン
グリコールを結合してなる乳化剤とを配合してなる脂溶
性薬物含有注射用製剤。
（２）前記リン脂質の官能基はアミノ基である請求項１
記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。
（３）前記リン脂質がホスファチジルエタノールアミン
である請求項２記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。
（４）前記リン脂質が水素添加天然ホスファチジルエタ
ノールアミンである請求項３記載の脂溶性薬物含有注射
用製剤。
（５）前記ポリエチレングリコールの平均分子量が１，
０００〜１０，０００である請求項１ないし４のいずれ
かに記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。
（６）脂溶性薬物が脂溶性ビタミンである請求項１ない
し５のいずれかに記載の脂溶性薬物含有注射用製剤。