JP3253302B2 - ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 - Google Patents
３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は1992年４月１日付け出願の米国特許出願第07
/861,608号の部分継続出願である。
/861,608号の部分継続出願である。
発明の技術分野 本発明は、次の構造式： ［式中、R1はアルキルであり、R2は水素もしくはメチル
であり、NR3はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはモルホ
リノであり、ＹおよびY1は同一もしくは異なるものであ
って水素、ヨウ素もしくは臭素を示す］ を有する３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベ
ンゾフランを含有した新規な非経口溶液に関するもので
ある。より詳細には本発明は、活性成分として２−ｎ−
ブチル−３−（3,5−ジイオド−４−β−Ｎ−ジエチル
アミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン「以下、アミ
オダロン（amiodarone）と称する］を含有する静脈内投
与に適した非経口溶液に関するものである。
であり、NR3はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはモルホ
リノであり、ＹおよびY1は同一もしくは異なるものであ
って水素、ヨウ素もしくは臭素を示す］ を有する３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベ
ンゾフランを含有した新規な非経口溶液に関するもので
ある。より詳細には本発明は、活性成分として２−ｎ−
ブチル−３−（3,5−ジイオド−４−β−Ｎ−ジエチル
アミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン「以下、アミ
オダロン（amiodarone）と称する］を含有する静脈内投
与に適した非経口溶液に関するものである。
アミオダロンは、1985年以来、米国における生命の危
険をもたらす心室頻拍性不整脈の処置につき経口錠剤型
（コルダロン（登録商標））で承認されている。この薬
物は、これら不整脈の処理だけでなく大して重度でない
心室不整脈、並びに心房細動および副伝導路が関与する
リエントリー性頻拍性不整脈を含め多くの上室性不整脈
の処置にも有用である。
険をもたらす心室頻拍性不整脈の処置につき経口錠剤型
（コルダロン（登録商標））で承認されている。この薬
物は、これら不整脈の処理だけでなく大して重度でない
心室不整脈、並びに心房細動および副伝導路が関与する
リエントリー性頻拍性不整脈を含め多くの上室性不整脈
の処置にも有用である。
不整脈を処置するため、この化合物はたとえば200mg
錠剤の形態などの経口投与形態物にて投与することがで
き、或いは静脈注溶液として投与することもできる［た
とえばB.エスクーベ等、「アミオダロンを１回だけ経口
投与した数時間後の不整脈の抑制、並びに血漿および心
筋濃度との関係」、アメリカン・ジャーナル・カルジオ
ロジー（1985）、第55巻、第696〜702頁；モストウ等、
「高投与量の経口アミオダロンによる複合心室不整脈の
急速抑制」、サーキュレーション（1986）、第73巻、第
1231〜８頁；モラデー等、「再発性心室頻拍の急性処置
における静脈内アミオダロン」、アメリカン・ジャーナ
ル・カルジオロジー（1983）、第51巻、第156〜９頁；
およびカディッシュ等、生命の危険を与える頻拍性不整
脈の急性療法における静脈内アミオダロンの使用」、プ
ログレス・イン・カルジオバスキュラ・ディジーズ（19
89）、第31:4巻、第281〜294頁参照］。
錠剤の形態などの経口投与形態物にて投与することがで
き、或いは静脈注溶液として投与することもできる［た
とえばB.エスクーベ等、「アミオダロンを１回だけ経口
投与した数時間後の不整脈の抑制、並びに血漿および心
筋濃度との関係」、アメリカン・ジャーナル・カルジオ
ロジー（1985）、第55巻、第696〜702頁；モストウ等、
「高投与量の経口アミオダロンによる複合心室不整脈の
急速抑制」、サーキュレーション（1986）、第73巻、第
1231〜８頁；モラデー等、「再発性心室頻拍の急性処置
における静脈内アミオダロン」、アメリカン・ジャーナ
ル・カルジオロジー（1983）、第51巻、第156〜９頁；
およびカディッシュ等、生命の危険を与える頻拍性不整
脈の急性療法における静脈内アミオダロンの使用」、プ
ログレス・イン・カルジオバスキュラ・ディジーズ（19
89）、第31:4巻、第281〜294頁参照］。
アミオダロンはたとえばベンゼン、トルエン、エタノ
ールおよび酢酸エチルのような各種の有機溶剤に可溶性
である［たとえば、米国特許第4,791,137号参照］。し
かしながら、実用的にアミオダロンは水性溶剤に不溶性
または微溶性である。したがって、静脈内投与するのに
適した投与形態物を処方するのが困難である。水に対す
る溶解を促進するため、たとえば界面活性剤が示唆され
ている。たとえば従来技術のI.V.コルダロンと呼ばれる
この化合物の静脈内投与形態物は、商品名ツイーン−80
として入手しうるポリソルベート80とベンジルアルコー
ルとからなる溶剤に溶解したアミオダロンからなってい
る。従来技術によるアミオダロンの静脈内溶液を、ここ
ではIVコルダロンと称する。
ールおよび酢酸エチルのような各種の有機溶剤に可溶性
である［たとえば、米国特許第4,791,137号参照］。し
かしながら、実用的にアミオダロンは水性溶剤に不溶性
または微溶性である。したがって、静脈内投与するのに
適した投与形態物を処方するのが困難である。水に対す
る溶解を促進するため、たとえば界面活性剤が示唆され
ている。たとえば従来技術のI.V.コルダロンと呼ばれる
この化合物の静脈内投与形態物は、商品名ツイーン−80
として入手しうるポリソルベート80とベンジルアルコー
ルとからなる溶剤に溶解したアミオダロンからなってい
る。従来技術によるアミオダロンの静脈内溶液を、ここ
ではIVコルダロンと称する。
しかしながら、この投与形態物の使用は、界面活性剤
に起因しうる心臓血管への悪影響を示すので極めて望ま
しくない。たとえばジャーナル・オブ・エレクトロカル
ジオロジー、第17（２）巻（1984）、第145〜152頁にお
いてトレス・アロールト等は、ツイーン−80が有力な心
機能抑制剤であってイヌにおける低血圧を生ぜしめると
報告している［ゴウ等、「市販の静脈内アミオダロンお
よびポリソルベート80のイヌにおける降圧作用」、ジャ
ーナル・オブ・カルジオバスキュラ・ファーマコロジー
（1982）、第４巻、第375〜380頁をも参照］。
に起因しうる心臓血管への悪影響を示すので極めて望ま
しくない。たとえばジャーナル・オブ・エレクトロカル
ジオロジー、第17（２）巻（1984）、第145〜152頁にお
いてトレス・アロールト等は、ツイーン−80が有力な心
機能抑制剤であってイヌにおける低血圧を生ぜしめると
報告している［ゴウ等、「市販の静脈内アミオダロンお
よびポリソルベート80のイヌにおける降圧作用」、ジャ
ーナル・オブ・カルジオバスキュラ・ファーマコロジー
（1982）、第４巻、第375〜380頁をも参照］。
コシンズキー等、アメリカン・ジャーナル・カルジオ
ロジー（1984）、第４巻、第565〜70頁は、静脈内アミ
オダロン（IVコルダロン）が左心室機能不全を既に有す
る患者にて左心室機能を顕著に阻害しうると報告してい
る。急激な静脈内ボルス投与の後、0.35より大きい左心
室拍出割合を有する患者は、急性および慢性の末梢血管
拡張により向上した心機能を示した。しかしながら、そ
れより低い拍出割合を有する患者は、急性ボルス投与の
後に心機能指数における20％の低下を示すと共に、右心
臓圧の臨床上顕著な上昇を示した。
ロジー（1984）、第４巻、第565〜70頁は、静脈内アミ
オダロン（IVコルダロン）が左心室機能不全を既に有す
る患者にて左心室機能を顕著に阻害しうると報告してい
る。急激な静脈内ボルス投与の後、0.35より大きい左心
室拍出割合を有する患者は、急性および慢性の末梢血管
拡張により向上した心機能を示した。しかしながら、そ
れより低い拍出割合を有する患者は、急性ボルス投与の
後に心機能指数における20％の低下を示すと共に、右心
臓圧の臨床上顕著な上昇を示した。
レム等、アメリカン・ハート・ジャーナル（1991）、
第122巻、第96〜103頁は、静脈内アミオダロンが血圧の
15％低下および心拍数の18％増加を生ぜしめ、さらに左
心室および拡張期の圧力の上昇を伴った収縮性（Vmax）
の進行性低下も生ぜしめると報告している。
第122巻、第96〜103頁は、静脈内アミオダロンが血圧の
15％低下および心拍数の18％増加を生ぜしめ、さらに左
心室および拡張期の圧力の上昇を伴った収縮性（Vmax）
の進行性低下も生ぜしめると報告している。
ボップ等、ジャーナル・カルジオロジー・ファーマコ
ロジー（1985）、第７巻、第286〜289頁は、IVコルダロ
ンが拍出割合の減少と、肺ウェッジ圧の増加と、dP/dt
における15％低下と、左心室機能の12％低下とを生ぜし
めたと報告している。
ロジー（1985）、第７巻、第286〜289頁は、IVコルダロ
ンが拍出割合の減少と、肺ウェッジ圧の増加と、dP/dt
における15％低下と、左心室機能の12％低下とを生ぜし
めたと報告している。
上記３種の引例はそれぞれ、静脈内アミオダロン（IV
コルダロン）、すなわち静脈内投与のためポリソルベー
ト80およびベンジルアルコールを用いて溶解させたアミ
オダロンの作用につき検討している。
コルダロン）、すなわち静脈内投与のためポリソルベー
ト80およびベンジルアルコールを用いて溶解させたアミ
オダロンの作用につき検討している。
本発明は、これら欠点を解消するアミオダロンの非経
口溶液を提供する。
口溶液を提供する。
関連技術の説明 従来技術は、アミオダロンの製造および使用につき豊
富である。たとえば1966年４月26日付け発効の米国特許
第3,248,401号は、３−ジアルキルアミノエトキシベン
ゾイル−ベンゾフランの製造を記載している（その開示
を参考のためここに引用する）。
富である。たとえば1966年４月26日付け発効の米国特許
第3,248,401号は、３−ジアルキルアミノエトキシベン
ゾイル−ベンゾフランの製造を記載している（その開示
を参考のためここに引用する）。
フィジシャンス・デスク・リファレンス（1992）、第
2446頁は、商品名コルダロン（登録商標）としてこの重
要な製品の経口型に関する処方情報を与えている。
2446頁は、商品名コルダロン（登録商標）としてこの重
要な製品の経口型に関する処方情報を与えている。
上記トレス・アロールト、ヤスカおよびゴウの諸論文
は、IVコルダロン（ツイーン−80中のアミオダロン）を
静脈内投与した後の降圧作用につき記載している。
は、IVコルダロン（ツイーン−80中のアミオダロン）を
静脈内投与した後の降圧作用につき記載している。
論文「静脈内アミオダロン」、クリニカル・プログレ
ス・イン・エレクトロフィジオロジー・アンド・ペーシ
ング（1986）、第4:5巻、第433頁は、「アミオダロンが
静脈内投与されれば顕著な血流力学的効果および電気生
理学的効果をもたらす作用を急速に開始させると思われ
る」と報告している。
ス・イン・エレクトロフィジオロジー・アンド・ペーシ
ング（1986）、第4:5巻、第433頁は、「アミオダロンが
静脈内投与されれば顕著な血流力学的効果および電気生
理学的効果をもたらす作用を急速に開始させると思われ
る」と報告している。
発明の要点 本発明は、活性成分として次式： ［式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、ＹおよびY1
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］ の３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフ
ランを含む非経口溶液を提供する。より詳細には本発明
は、活性成分として不整脈防止に有効な量の２−ｎ−ブ
チル−３−（3,5−ジイオド−４−β−Ｎ−ジエチルア
ミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン（アミオダロ
ン）を、約3.2〜4.6のpHを有する酢酸塩緩衝液からなる
無菌溶媒に含有してなる静脈内投与に適する非経口溶
液、すなわちアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を提供す
る。
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、ＹおよびY1
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］ の３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフ
ランを含む非経口溶液を提供する。より詳細には本発明
は、活性成分として不整脈防止に有効な量の２−ｎ−ブ
チル−３−（3,5−ジイオド−４−β−Ｎ−ジエチルア
ミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン（アミオダロ
ン）を、約3.2〜4.6のpHを有する酢酸塩緩衝液からなる
無菌溶媒に含有してなる静脈内投与に適する非経口溶
液、すなわちアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を提供す
る。
さらに本発明は、約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝
液におけるアミオダロンからなる非経口投与に適した安
定性の増大した溶液を提供する。
液におけるアミオダロンからなる非経口投与に適した安
定性の増大した溶液を提供する。
さらに本発明は、その範囲内でこの種の溶液の製造方
法をも包含する。
法をも包含する。
さらに本発明は、酢酸３−（ジアルキルアミノエトキ
シベンゾイル）ベンゾフランをも提供する。さらに本発
明は酢酸２−ｎ−ブチル−３−（3,5−ジイオド−４−
β−Ｎ−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフ
ラン（酢酸アミオダロン）をも包含する。
シベンゾイル）ベンゾフランをも提供する。さらに本発
明は酢酸２−ｎ−ブチル−３−（3,5−ジイオド−４−
β−Ｎ−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフ
ラン（酢酸アミオダロン）をも包含する。
さらに本発明は非経口投与（たとえば静脈内投与）に
適する溶液をも提供し、この溶液は不整脈防止に有効な
量の酢酸アミオダロンを約3.2〜4.6のpHを有する酢酸塩
緩衝液中に含んでいる。さらに不整脈防止に有効な量の
酢酸アミオダロンを約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝
液中に含んでなる安定性の増大した溶液も提供される。
適する溶液をも提供し、この溶液は不整脈防止に有効な
量の酢酸アミオダロンを約3.2〜4.6のpHを有する酢酸塩
緩衝液中に含んでいる。さらに不整脈防止に有効な量の
酢酸アミオダロンを約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝
液中に含んでなる安定性の増大した溶液も提供される。
さらに本発明は不整脈患者の処置方法をも提供し、こ
の方法は有効量のこの種の酢酸塩緩衝液におけるアミオ
ダロンまたは酢酸アミオダロンの溶液を非経口投与（た
とえば静脈内投与）することからなっている。
の方法は有効量のこの種の酢酸塩緩衝液におけるアミオ
ダロンまたは酢酸アミオダロンの溶液を非経口投与（た
とえば静脈内投与）することからなっている。
図面の簡単な説明 第1A図は酢酸塩緩衝液におけるアミオダロンの試料に
つき行った高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）の結
果を示す図面（プリントアウト）であり、大きいピーク
はアミオダロンのピークである。
つき行った高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）の結
果を示す図面（プリントアウト）であり、大きいピーク
はアミオダロンのピークである。
第1B図はIVコルダロン（ポリソルベート80中のアミオ
ダロン）の試料につき行った高性能液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）の結果を示す図面（プリントアウト）であ
り、狭いスパイクはポリソルベート80のピークであり、
大きいピークはアミオダロンのピークである。
ダロン）の試料につき行った高性能液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）の結果を示す図面（プリントアウト）であ
り、狭いスパイクはポリソルベート80のピークであり、
大きいピークはアミオダロンのピークである。
第２図は酢酸アミオダロンの質量スペクトル分析のプ
リントアウトである。アミオダロンのピークは分子量64
5であり、酢酸塩ピークは分子量60である。
リントアウトである。アミオダロンのピークは分子量64
5であり、酢酸塩ピークは分子量60である。
第３図は塩酸アミオダロン（アミオダロンHCl）の質
量スペクトル分析のプリントアウトである。
量スペクトル分析のプリントアウトである。
第４図は酢酸アミオダロン（分子量707）の存在を示
す高速原子衝突（FAD）スペクトルである。
す高速原子衝突（FAD）スペクトルである。
第５図は分子量707にピークを持たないアミオダロンH
Clの高速原子衝突（FAD）スペクトルである。
Clの高速原子衝突（FAD）スペクトルである。
発明の詳細な説明 本発明によれば、活性成分として次の構造式： ［式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、Y1およびY2
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］ を有する３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイルベン
ゾフランを含有する非経口溶液が提供される。特に本発
明は、活性成分として不整脈防止に有効な量の選択され
た置換ベンゾフランを含む静脈内投与に適した非経口溶
液、すなわち以下詳細に説明する賦形剤におけるアミオ
ダロンに関するものである。
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、Y1およびY2
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］ を有する３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイルベン
ゾフランを含有する非経口溶液が提供される。特に本発
明は、活性成分として不整脈防止に有効な量の選択され
た置換ベンゾフランを含む静脈内投与に適した非経口溶
液、すなわち以下詳細に説明する賦形剤におけるアミオ
ダロンに関するものである。
本発明の典型的な実施において、精製することができ
かつ結晶であるアミオダロンHClは弱酸および弱酸の塩
を含む緩衝液系に溶解され、より詳細には4.6未満、特
に約3.2〜4.6の範囲のpHと約0.05〜約0.1Mのモル濃度と
を有する酢酸と酢酸ナトリウムとの組合せ物に溶解され
る。長期間にわたる貯蔵を意図した酢酸アミオダロン緩
衝溶液は、約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液を用い
て作製される。不整脈防止に有効な量のアミオダロン
（たとえば約15〜70mg/ml）を緩衝液と混合し、約75℃
を越えないない温度、すなわち約60〜75℃、好ましくは
約60〜65℃にて溶解が完了するまで加熱する。得られる
アミオダロン溶液は約15〜75mg/mlのアミオダロンを含
有する。好適溶液は約15〜50mg/mlのアミオダロンを含
有する。特に好適な溶液は約15mg/mlのアミオダロンを
含有する。その後、得られた溶液を室温まで冷却し、公
知手段（たとえば限外濾過もしくは酸化エチレン処理）
によって滅菌すると共に、非経口製品として調合するの
に適した小瓶中に充填する。
かつ結晶であるアミオダロンHClは弱酸および弱酸の塩
を含む緩衝液系に溶解され、より詳細には4.6未満、特
に約3.2〜4.6の範囲のpHと約0.05〜約0.1Mのモル濃度と
を有する酢酸と酢酸ナトリウムとの組合せ物に溶解され
る。長期間にわたる貯蔵を意図した酢酸アミオダロン緩
衝溶液は、約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液を用い
て作製される。不整脈防止に有効な量のアミオダロン
（たとえば約15〜70mg/ml）を緩衝液と混合し、約75℃
を越えないない温度、すなわち約60〜75℃、好ましくは
約60〜65℃にて溶解が完了するまで加熱する。得られる
アミオダロン溶液は約15〜75mg/mlのアミオダロンを含
有する。好適溶液は約15〜50mg/mlのアミオダロンを含
有する。特に好適な溶液は約15mg/mlのアミオダロンを
含有する。その後、得られた溶液を室温まで冷却し、公
知手段（たとえば限外濾過もしくは酸化エチレン処理）
によって滅菌すると共に、非経口製品として調合するの
に適した小瓶中に充填する。
pH3.8にて得られた製剤は全く驚くことに溶液状態を
保つことが判明し、これは静脈内投与用の製品につき重
要な性質であることは勿論である。事実、この製品は室
温にて４か月間にわたり貯蔵した際に濁りもしくは沈殿
物を形成することなく顕著な安定性を示す。
保つことが判明し、これは静脈内投与用の製品につき重
要な性質であることは勿論である。事実、この製品は室
温にて４か月間にわたり貯蔵した際に濁りもしくは沈殿
物を形成することなく顕著な安定性を示す。
このように処方された溶液は生命に危険を及ぼす心室
頻拍もしくは細動の処置が可能であり、しかもツイーン
−80におけるアミオダロンの溶液を投与する細に観察さ
れる望ましくない副作用の危険がない。他の有力な薬物
の場合と同様に、投与量は担当医により個々に決定せね
ばならない。
頻拍もしくは細動の処置が可能であり、しかもツイーン
−80におけるアミオダロンの溶液を投与する細に観察さ
れる望ましくない副作用の危険がない。他の有力な薬物
の場合と同様に、投与量は担当医により個々に決定せね
ばならない。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ 水溶液におけるアミオダロンの可溶化 アミオダロンを溶解するための賦形剤は、約3.5〜4.6
の範囲のpHを有する約0.05〜0.1Mの酢酸塩緩衝液で構成
される。上記したように、長期間にわたる貯蔵を目的と
した溶液は約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液を用い
て作製される。例として、50mg/mlのアミオダロン溶液
を作製するため1mlの緩衝液を小瓶内の50mgの化合物に
添加し、この調製物をたとえばボルテックス・ミキサー
のようなミキサーを用いて混合する。次いで調製物を小
瓶の内容物（緩衝液およびアミオダロン）が約75℃を越
えない、すなわち約60〜75℃、好ましくは約60〜65℃に
なるよう水浴にて加熱する。次いで調製物を室温まで冷
却する。約pH3.2〜3.8の酢酸塩緩衝液を用いて新たな賦
形剤に溶解されたアミオダロンは、約15〜75mg/mlの濃
度にて室温で長期間にわたり溶液状態を維持する。
の範囲のpHを有する約0.05〜0.1Mの酢酸塩緩衝液で構成
される。上記したように、長期間にわたる貯蔵を目的と
した溶液は約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液を用い
て作製される。例として、50mg/mlのアミオダロン溶液
を作製するため1mlの緩衝液を小瓶内の50mgの化合物に
添加し、この調製物をたとえばボルテックス・ミキサー
のようなミキサーを用いて混合する。次いで調製物を小
瓶の内容物（緩衝液およびアミオダロン）が約75℃を越
えない、すなわち約60〜75℃、好ましくは約60〜65℃に
なるよう水浴にて加熱する。次いで調製物を室温まで冷
却する。約pH3.2〜3.8の酢酸塩緩衝液を用いて新たな賦
形剤に溶解されたアミオダロンは、約15〜75mg/mlの濃
度にて室温で長期間にわたり溶液状態を維持する。
同じpH範囲にて0.2Mの酢酸塩緩衝液で加熱した際に最
初に溶解したアミオダロンは冷却の後にゲルを形成し
た。他方、生理食塩溶液（0.9％NaCl）が添加されたア
ミオダロンを含有する緩衝液（0.1M酢酸塩）は、室温ま
で冷却すると沈殿物を形成した。フタル酸塩緩衝液（0.
1M、pH3.5〜3.8）においては、加熱された溶液を冷却す
ると沈殿物が生じた。燐酸塩緩衝液（0.1M、pH3.5〜3.
8）における加熱は化合物を溶解させるが、冷却すると
全ゆるpHにてケル形成が生じた。
初に溶解したアミオダロンは冷却の後にゲルを形成し
た。他方、生理食塩溶液（0.9％NaCl）が添加されたア
ミオダロンを含有する緩衝液（0.1M酢酸塩）は、室温ま
で冷却すると沈殿物を形成した。フタル酸塩緩衝液（0.
1M、pH3.5〜3.8）においては、加熱された溶液を冷却す
ると沈殿物が生じた。燐酸塩緩衝液（0.1M、pH3.5〜3.
8）における加熱は化合物を溶解させるが、冷却すると
全ゆるpHにてケル形成が生じた。
実施例1A 塩水／デキストロース／アミオダロン溶液の作製 不整脈患者に静脈内投与するのに適したアミオダロン
を含有する塩水／デキストロース溶液は実質的に次のよ
うに作製することができる：酢酸塩緩衝液（pH3.8、10m
l）におけるアミオダロン（10〜15mg/ml）のアンプルを
塩水／デキストロース溶液の１リットル袋に注入した。
アミオダロンは溶液状態を維持した。
を含有する塩水／デキストロース溶液は実質的に次のよ
うに作製することができる：酢酸塩緩衝液（pH3.8、10m
l）におけるアミオダロン（10〜15mg/ml）のアンプルを
塩水／デキストロース溶液の１リットル袋に注入した。
アミオダロンは溶液状態を維持した。
この種の溶液は、酢酸塩緩衝液における15mg/mlのア
ミオダロンの10mlボルス初期投与に対する追加投与とし
て使用することができる。
ミオダロンの10mlボルス初期投与に対する追加投与とし
て使用することができる。
実施例２ 実施例１の調製物の特徴および特性 アミオダロン−酢酸塩緩衝液調整物の最も重要な特徴
は、アミオダロンが長期間にわたり溶液状態を維持する
ことである。溶液の安定性を分析するため、約15〜75mg
/mlアミオダロンの溶液を実施例１に記載したように0.1
M酢酸塩（pH3.8）で作製し、室温に維持した。これら溶
液を作製してから４か月間にわたり定期的に検査した。
これら溶液は完全に透明に留まり、すなわち濁りもしく
は沈殿物の徴候を示さなかった。しかしながらpH4.0も
しくはそれ以上にて、アミオダロンの濃度が約50mg/ml
になると室温でゲルが形成された。
は、アミオダロンが長期間にわたり溶液状態を維持する
ことである。溶液の安定性を分析するため、約15〜75mg
/mlアミオダロンの溶液を実施例１に記載したように0.1
M酢酸塩（pH3.8）で作製し、室温に維持した。これら溶
液を作製してから４か月間にわたり定期的に検査した。
これら溶液は完全に透明に留まり、すなわち濁りもしく
は沈殿物の徴候を示さなかった。しかしながらpH4.0も
しくはそれ以上にて、アミオダロンの濃度が約50mg/ml
になると室温でゲルが形成された。
アミオダロンHClは最初に15〜30mg/mlの濃度で3.2〜
4.6のpHを有する0.1Mまでの酢酸塩緩衝溶液に対し可溶
性である。しかしながら、約4.0〜4.6のpHにて30mg/ml
のアミオダロン溶液は約２日後に沈殿物を形成したのに
対し、15mg/mlの溶液は約１週間後に沈殿物を形成し
た。3.8より高いpHにて50mg/mlのアミオダロンを含有す
る溶液は冷却の直後にゲルを形成する。約4.0〜4.6のpH
にて約15〜30mg/mlのアミオダロンを含有する溶液は、
アミオダロンが沈殿するまで非経口投与に適する。すな
わち、この種の溶液は不整脈患者に投与する直前または
短時間前に作製することができる。
4.6のpHを有する0.1Mまでの酢酸塩緩衝溶液に対し可溶
性である。しかしながら、約4.0〜4.6のpHにて30mg/ml
のアミオダロン溶液は約２日後に沈殿物を形成したのに
対し、15mg/mlの溶液は約１週間後に沈殿物を形成し
た。3.8より高いpHにて50mg/mlのアミオダロンを含有す
る溶液は冷却の直後にゲルを形成する。約4.0〜4.6のpH
にて約15〜30mg/mlのアミオダロンを含有する溶液は、
アミオダロンが沈殿するまで非経口投与に適する。すな
わち、この種の溶液は不整脈患者に投与する直前または
短時間前に作製することができる。
不整脈の処置は、酢酸塩緩衝液におけるアミオダロン
の初期ボルス投与と、それに続くアミオダロンを含有す
る塩水／デキストロース溶液の静脈内注入とで構成する
ことができる。初期ボルス投与は15mg/mlもしくはそれ
以上の濃度におけるアミオダロンの溶液で構成すること
ができる。この溶液は好ましくは3.2〜4.6の範囲のpHを
有する。約3.8より高いpHを有する溶液は新たに作製せ
ねばならず、すなわち15mg/mlの調整物については投与
の約１週間以内および30mg/mlの調製物については投与
の約２日間以内に作製せねばならない。
の初期ボルス投与と、それに続くアミオダロンを含有す
る塩水／デキストロース溶液の静脈内注入とで構成する
ことができる。初期ボルス投与は15mg/mlもしくはそれ
以上の濃度におけるアミオダロンの溶液で構成すること
ができる。この溶液は好ましくは3.2〜4.6の範囲のpHを
有する。約3.8より高いpHを有する溶液は新たに作製せ
ねばならず、すなわち15mg/mlの調整物については投与
の約１週間以内および30mg/mlの調製物については投与
の約２日間以内に作製せねばならない。
この方法により得られたアミオダロン−酢酸塩緩衝溶
液の評価では、アミオダロンの物理的および化学的性質
がHPLCにより測定して変化せずに留まることを示してい
る。第1A図および第1B図に示したように、ポリソルベー
ト80（ツイーン−80）に溶解したアミオダロンのピーク
（第1B図）は、本発明の酢酸塩緩衝液におけるアミオダ
ロンHClにつき観察されたピーク（第1B図）と同一であ
る。前者の調製物におけるツイーン−80のピークは明ら
かに目に見え、これが２つのHPLC図間の唯一の相違であ
る。
液の評価では、アミオダロンの物理的および化学的性質
がHPLCにより測定して変化せずに留まることを示してい
る。第1A図および第1B図に示したように、ポリソルベー
ト80（ツイーン−80）に溶解したアミオダロンのピーク
（第1B図）は、本発明の酢酸塩緩衝液におけるアミオダ
ロンHClにつき観察されたピーク（第1B図）と同一であ
る。前者の調製物におけるツイーン−80のピークは明ら
かに目に見え、これが２つのHPLC図間の唯一の相違であ
る。
実施例３ 生物学的活性：抗不整脈活性 ここで問題となるアミオダロンの活性は薬物の抗不整
脈作用である。この活性を測定する標準的方法は、ラッ
トの左復側下降冠状動脈を結紮すると共に、不整脈活性
を抗不整脈剤の予備処理を行って或いは行わずに記録す
ることである。IVコルダロンの投与量の増加に対する作
用を、冠状動脈閉塞の15分間前に薬物を静脈内投与し、
冠状動脈閉塞した後に評価した。心室の早期収縮（VP
C）頻度は最高投与量にて僅かに抑制されるにすぎない
が、最も重度の不整脈（すなわち心室頻拍（VT）および
心室細動（VF））の頻度および程度は投与量に依存して
抑制される（第１表）。実施例１により作製して同じ投
与量範囲で検討したアミオダロンは、VTおよびVFの発生
率と同様、VPC頻度においても同様な低下を示した（第
２表）。アミオダロンにより観察されるこの投与量依存
性の不整脈抑制は、塩水対照群で観察される抑制とは顕
著に相違する。アミオダロン−酢酸塩緩衝液調製物（室
温にて２か月間にわたり維持）は、新たに作製した溶液
と同等に有効であった。すなわち本発明の調製物は、長
期間の生物学的安定性を示した。
脈作用である。この活性を測定する標準的方法は、ラッ
トの左復側下降冠状動脈を結紮すると共に、不整脈活性
を抗不整脈剤の予備処理を行って或いは行わずに記録す
ることである。IVコルダロンの投与量の増加に対する作
用を、冠状動脈閉塞の15分間前に薬物を静脈内投与し、
冠状動脈閉塞した後に評価した。心室の早期収縮（VP
C）頻度は最高投与量にて僅かに抑制されるにすぎない
が、最も重度の不整脈（すなわち心室頻拍（VT）および
心室細動（VF））の頻度および程度は投与量に依存して
抑制される（第１表）。実施例１により作製して同じ投
与量範囲で検討したアミオダロンは、VTおよびVFの発生
率と同様、VPC頻度においても同様な低下を示した（第
２表）。アミオダロンにより観察されるこの投与量依存
性の不整脈抑制は、塩水対照群で観察される抑制とは顕
著に相違する。アミオダロン−酢酸塩緩衝液調製物（室
温にて２か月間にわたり維持）は、新たに作製した溶液
と同等に有効であった。すなわち本発明の調製物は、長
期間の生物学的安定性を示した。
実施例４ 生物学的活性：新規な調製物の追加的心臓血管特性 収縮性に対する作用 本発明による新規な調整物は、或る種の独特な心臓血
管特性を有する。すなわち新規な調製物は、IVコルダロ
ン溶液よりも顕著に低い抑圧性心臓収縮作用を示す。心
臓収縮性に関する検討は次のように行った： 体重450〜550gの５匹もしくは６匹のラットの群を用
いた。これらラットをペントバルビタール60mg/kg IP
で麻酔した。ラットが麻酔された後、心臓を露呈させ
た。心臓を心膜架台に懸垂し、ワルトン−ブラデー歪計
を左心室に縫合した。歪計アーチを、左心室を約50％延
ばすよう所定位置に縫合した。
管特性を有する。すなわち新規な調製物は、IVコルダロ
ン溶液よりも顕著に低い抑圧性心臓収縮作用を示す。心
臓収縮性に関する検討は次のように行った： 体重450〜550gの５匹もしくは６匹のラットの群を用
いた。これらラットをペントバルビタール60mg/kg IP
で麻酔した。ラットが麻酔された後、心臓を露呈させ
た。心臓を心膜架台に懸垂し、ワルトン−ブラデー歪計
を左心室に縫合した。歪計アーチを、左心室を約50％延
ばすよう所定位置に縫合した。
アミオダロン調製物の効果を次の２つの方法で測定し
た：一定投与量および増加投与量。
た：一定投与量および増加投与量。
収縮性に対する作用：一定投与量の方法 一定投与量の方法に関する手順は次の通りである：各
ラットに一定投与量（１群当りラット６匹）のアミオダ
ロン−酢酸塩緩衝溶液もしくはIVコルダロンを摂取し
た。ワルトン−ブラデー歪計により測定を行い、アミオ
ダロン−酢酸塩緩衝溶液を摂取した群とIVコルダロンを
摂取した群との間で比較した。このモデルは、抗不整脈
剤を包含する各種の陰性の筋変力作用剤により誘発され
る左心室抑圧の尺度として有効であることが予め示され
ている。
ラットに一定投与量（１群当りラット６匹）のアミオダ
ロン−酢酸塩緩衝溶液もしくはIVコルダロンを摂取し
た。ワルトン−ブラデー歪計により測定を行い、アミオ
ダロン−酢酸塩緩衝溶液を摂取した群とIVコルダロンを
摂取した群との間で比較した。このモデルは、抗不整脈
剤を包含する各種の陰性の筋変力作用剤により誘発され
る左心室抑圧の尺度として有効であることが予め示され
ている。
この検討の結果を第3A表に示す。これらの結果は、心
臓収縮の変化（抑圧）程度が全ゆる投与量にてIVコルダ
ロンよりもアミオダロン−酢酸塩緩衝調製物につき顕著
に低かったことを示す。
臓収縮の変化（抑圧）程度が全ゆる投与量にてIVコルダ
ロンよりもアミオダロン−酢酸塩緩衝調製物につき顕著
に低かったことを示す。
収縮性に対する作用：増加投与量 ３種の独立したベースライン測定値からの変化％を、
３種の増加量のアミオダロンにて歪計変位から測定し
た。測定はベースラインで、および注射の15分間後に行
った。次の高い投与量を注射する前に、さらに15分間放
置した。
３種の増加量のアミオダロンにて歪計変位から測定し
た。測定はベースラインで、および注射の15分間後に行
った。次の高い投与量を注射する前に、さらに15分間放
置した。
得られた結果を下表3Bに示す。これらの結果は、新規
なアミオダロン調製物がIVコルダロンよりも顕著に低い
心臓収縮性の抑圧を生ぜしめることを示す。これは、新
規な賦形剤におけるアミオダロンを一層阻害された左心
室機能を有する重傷患者に投与することを可能とする各
調製物間の主たる相違点である。
なアミオダロン調製物がIVコルダロンよりも顕著に低い
心臓収縮性の抑圧を生ぜしめることを示す。これは、新
規な賦形剤におけるアミオダロンを一層阻害された左心
室機能を有する重傷患者に投与することを可能とする各
調製物間の主たる相違点である。
血圧に対する作用 本発明により作製されたアミオダロン−酢酸塩緩衝溶
液の作用を、降圧作用に関しIVコルダロンと対比した。
アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液は、静脈内投与の後に動
脈血圧を顕著に降下させるIVコルダロンとは異なり、血
圧の僅かな変化しか与えない。この検討の手順は次の通
りである。
液の作用を、降圧作用に関しIVコルダロンと対比した。
アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液は、静脈内投与の後に動
脈血圧を顕著に降下させるIVコルダロンとは異なり、血
圧の僅かな変化しか与えない。この検討の手順は次の通
りである。
酢酸塩緩衝溶液におけるアミオダロンを、ペントバル
ビタール（60mg/kg）で麻酔したラットを用いてIVコル
ダロンと対比した。カニューレを左頚動脈に挿入し、検
定されたスタテムＰ−23DBトランスジューサに取浸け
た。血圧をこのトランスジューサから記録した。
ビタール（60mg/kg）で麻酔したラットを用いてIVコル
ダロンと対比した。カニューレを左頚動脈に挿入し、検
定されたスタテムＰ−23DBトランスジューサに取浸け
た。血圧をこのトランスジューサから記録した。
収縮期および拡張期の血圧を、増加量のアミオダロン
−酢酸塩緩衝調製物またはIVコルダロンを投与する前お
よび投与した後に測定する。検査する薬剤の投与および
血圧変化の観察の後、血圧ベースラインに再び達するに
は15分間を要し、その後に増加量の薬剤を投与する。
−酢酸塩緩衝調製物またはIVコルダロンを投与する前お
よび投与した後に測定する。検査する薬剤の投与および
血圧変化の観察の後、血圧ベースラインに再び達するに
は15分間を要し、その後に増加量の薬剤を投与する。
使用した動物の全数:8匹のラット 体重：それぞれ450〜550g アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液:4匹 IVコルダロン:4匹 種々異なる調製物で観察された血圧変化を第４表に示
す。
す。
上記データから要約しうるように、IVコルダロンは実
施例１で作製したアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液のIV投
与に対して血圧における大きい抑圧をもたらす。この差
は、IVコルダロン調製物におけるポリソルベート80/ベ
ンジルアルコールの存在に直接に起因する。
施例１で作製したアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液のIV投
与に対して血圧における大きい抑圧をもたらす。この差
は、IVコルダロン調製物におけるポリソルベート80/ベ
ンジルアルコールの存在に直接に起因する。
アミオダロンの電気生理学的作用 本発明により作製した酢酸塩緩衝溶液におけるアミオ
ダロンをIVコルダロンと比較した。このモデルにおいて
は、各動物をペルトバルビタール（60mg/kg）により腹
腔内（i.p.）麻酔した。動物に心電計（ECG）を接続
し、心電図をベースラインで、次いで実験期間にわたり
５分間間隔で得た。薬物を投与した後、ECGを継続30分
間にわたり５分間毎に記録した。心拍数、PR、QRSおよ
びQT間隔を50mm/secで記録された表面ECGから求めた。E
CGの連続記録を磁気テープに記憶させる。
ダロンをIVコルダロンと比較した。このモデルにおいて
は、各動物をペルトバルビタール（60mg/kg）により腹
腔内（i.p.）麻酔した。動物に心電計（ECG）を接続
し、心電図をベースラインで、次いで実験期間にわたり
５分間間隔で得た。薬物を投与した後、ECGを継続30分
間にわたり５分間毎に記録した。心拍数、PR、QRSおよ
びQT間隔を50mm/secで記録された表面ECGから求めた。E
CGの連続記録を磁気テープに記憶させる。
使用した動物の全数:30匹のラット （スプラグ・ドーリー種） 体重：それぞれ450〜550g アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液:15匹 （各投与量増加にて５） IVコルダロン:15匹 （各投与量増加にて５） 結果:IVコルダロンも酢酸塩緩衝溶液におけるアミオダ
ロンも、このラットモデルにてPR、QRSもしくはQT間隔
のいずれでも顕著な投与量依存性の変化を生じなかっ
た。
ロンも、このラットモデルにてPR、QRSもしくはQT間隔
のいずれでも顕著な投与量依存性の変化を生じなかっ
た。
さらに増加量のアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液または
IVコルダロンを投与した後、PR、QRSおよびQT間隔を30
分間にわたり観察した。これらパラメータには有意の相
違がアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液とIVコルダロンとの
間に認められなかった。しかしながら、心拍数の低下に
関し有意の差が存在した。
IVコルダロンを投与した後、PR、QRSおよびQT間隔を30
分間にわたり観察した。これらパラメータには有意の相
違がアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液とIVコルダロンとの
間に認められなかった。しかしながら、心拍数の低下に
関し有意の差が存在した。
IVコルダロンと対比した酢酸塩緩衝溶液におけるアミオ
ダロンの毒性 酢酸塩緩衝液におけるアミオダロンの毒性をIVコルダ
ロンと比較した。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液の静脈
内毒性を測定するため、ラットモデルを連続EKG監視し
て使用した。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を、死亡の
時点まで３分間間隔にて10mg/kgの投与量で静脈内投与
した。同じ手順をIVコルダロンについても行った。死亡
をもたらすアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液の平均投与量
は50mg/kgであったのに対し、IVコルダロンの平均量は3
5mg/kgであった（第５表）。新規な調製物の安全性向上
が顕著な性質である。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液に
より６匹のうち１匹の動物が死亡したのに対し、同量の
IVコルダロンを摂取した動物のうち50％が心臓停止（不
全収縮）または心室細動により死亡した（第５表参
照）。IVコルダロン群にて全ラットに対し致死的である
投与量にて、アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を摂取した
動物の50％のみが死亡した（第５表）。
ダロンの毒性 酢酸塩緩衝液におけるアミオダロンの毒性をIVコルダ
ロンと比較した。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液の静脈
内毒性を測定するため、ラットモデルを連続EKG監視し
て使用した。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を、死亡の
時点まで３分間間隔にて10mg/kgの投与量で静脈内投与
した。同じ手順をIVコルダロンについても行った。死亡
をもたらすアミオダロン−酢酸塩緩衝溶液の平均投与量
は50mg/kgであったのに対し、IVコルダロンの平均量は3
5mg/kgであった（第５表）。新規な調製物の安全性向上
が顕著な性質である。アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液に
より６匹のうち１匹の動物が死亡したのに対し、同量の
IVコルダロンを摂取した動物のうち50％が心臓停止（不
全収縮）または心室細動により死亡した（第５表参
照）。IVコルダロン群にて全ラットに対し致死的である
投与量にて、アミオダロン−酢酸塩緩衝溶液を摂取した
動物の50％のみが死亡した（第５表）。
実施例６ 静脈内投与形態物の作製 実施例１により作製した溶液を滅菌し、滅菌限外濾過
膜を用いてシールし、滅菌ガラスアンプルに充填し、次
いで無菌条件下でシールして、静脈内注射に適しかつ約
25〜50mg/mlのアミオダロンを含有する投与形態物を得
た。
膜を用いてシールし、滅菌ガラスアンプルに充填し、次
いで無菌条件下でシールして、静脈内注射に適しかつ約
25〜50mg/mlのアミオダロンを含有する投与形態物を得
た。
実施例７ 酢酸アミオダロンの作製 アミオダロン−HCl（3.02g）に30mlの酢酸塩緩衝液
（0.1M、pH3.8）を添加し、混合物を60℃にて２分間加
熱し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液は冷
却の直後にゲル化し、さらに30mlの酢酸塩緩衝液を添加
し、透明溶液を得た。この溶液に1.4gの酢酸銀を添加す
ると塩化銀の沈殿物が生じた。次いで混合物を遠心分離
し、透明な上澄液（pH5.25）を冷蔵庫（４℃）内で１晩
保った。この溶液のpHを希酢酸により3.8に調整し、次
いで冷蔵庫内に再び放置した。２日間の後、結晶沈殿物
が生じた。同じ濃度を有しかつ４℃にて２日間貯蔵した
アミオダロンHCl調製物は結晶または沈殿物を形成しな
かった。結晶沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥させた。
（0.1M、pH3.8）を添加し、混合物を60℃にて２分間加
熱し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液は冷
却の直後にゲル化し、さらに30mlの酢酸塩緩衝液を添加
し、透明溶液を得た。この溶液に1.4gの酢酸銀を添加す
ると塩化銀の沈殿物が生じた。次いで混合物を遠心分離
し、透明な上澄液（pH5.25）を冷蔵庫（４℃）内で１晩
保った。この溶液のpHを希酢酸により3.8に調整し、次
いで冷蔵庫内に再び放置した。２日間の後、結晶沈殿物
が生じた。同じ濃度を有しかつ４℃にて２日間貯蔵した
アミオダロンHCl調製物は結晶または沈殿物を形成しな
かった。結晶沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥させた。
乾燥した物質の試料を純結晶アミオダロンHClと共に
質量スペクトル分析にかけた（第２図および第３図）。
酢酸アミオダロンの分析は、60m/zに酢酸塩ピークの存
在を示した（第２図）。このピークはアミオダロンHCl
には存在しなかった（第３図）。スペクトル分析を160
℃にて行ったので、観察された酢酸塩ピークは遊離酢酸
塩汚染物に起因するものでなく、酢酸アミオダロンとし
てアミオダロンに結合した酢酸から生ずるものである。
これは、160℃にて遊離の酢酸塩はこの温度にて揮発す
るため試料から除去されるからである。
質量スペクトル分析にかけた（第２図および第３図）。
酢酸アミオダロンの分析は、60m/zに酢酸塩ピークの存
在を示した（第２図）。このピークはアミオダロンHCl
には存在しなかった（第３図）。スペクトル分析を160
℃にて行ったので、観察された酢酸塩ピークは遊離酢酸
塩汚染物に起因するものでなく、酢酸アミオダロンとし
てアミオダロンに結合した酢酸から生ずるものである。
これは、160℃にて遊離の酢酸塩はこの温度にて揮発す
るため試料から除去されるからである。
質量スペクトル分析法は酢酸アミオダロンの存在を示
す。この結論は、高速原子衝突（FAD）を用いる沈殿物
の分析によっても支持される。FADは、物質の分子量に
関しさらに情報を与える。沈殿物のFADスペクトル分析
（第４図）は分子量707にてピークを示し、この分子量
は酢酸アミオダロンにつき予想されるものである。アミ
オダロンHCl（分子量約681）のFADスペクトル（第５
図）は707の分子量にはピークを示さない。
す。この結論は、高速原子衝突（FAD）を用いる沈殿物
の分析によっても支持される。FADは、物質の分子量に
関しさらに情報を与える。沈殿物のFADスペクトル分析
（第４図）は分子量707にてピークを示し、この分子量
は酢酸アミオダロンにつき予想されるものである。アミ
オダロンHCl（分子量約681）のFADスペクトル（第５
図）は707の分子量にはピークを示さない。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/80 A61K 9/08 A61K 31/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】活性成分として不整脈を防止する量の式： ［式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、ＹおよびY1
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］ の置換ベンゾフランよりなる群から選択される一員を、
約3.2〜4.6のpHを有する水性酢酸塩緩衝系に溶解してな
る非経口投与に適する溶液。 - 【請求項２】置換ベンゾフランとしてアミオダロンであ
る請求項１に記載の非経口投与に適する溶液。 - 【請求項３】活性成分として約3.2〜4.6のpHを有する約
0.05〜0.1Mの酢酸塩緩衝溶液中の約15〜50mg/mlのアミ
オダロンである請求項２に記載の溶液。 - 【請求項４】酢酸塩緩衝溶液のpHが約3.5〜3.8である請
求項３に記載の溶液。 - 【請求項５】酢酸塩緩衝溶液のpHが約3.8〜4.6である請
求項３に記載の溶液。 - 【請求項６】有効な量の請求項２に記載の溶液を含む静
脈内投与用不整脈治療剤。 - 【請求項７】請求項３に記載の溶液を含む静脈内投与用
不整脈治療剤。 - 【請求項８】約50〜75部の前記アミオダロンと約1000部
の約3.2〜4.6のpHを有する約0.05〜0.1Mの酢酸塩緩衝塩
との混合物を形成し、この混合物を溶解が完了するまで
75℃未満の温度にて加熱することを特徴とする請求項２
に記載の溶液の製造方法。 - 【請求項９】混合物を60〜75℃の温度にて加熱する請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１０】混合物を60〜65℃にて加熱する請求項９
に記載の方法。 - 【請求項１１】請求項８に記載の方法により作製される
溶液。 - 【請求項１２】約3.2〜4.6のpHを有する水性酢酸塩緩衝
液に約15〜50mg/mlの濃度で溶解された式： ［式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキルであり、R2は水素または１〜３個の炭
素原子を有する直鎖アルキルであり、NR3はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはモルホリノであり、ＹおよびY1
は同一もしくは異なるものであって水素、ヨウ素もしく
は臭素を示す］の化合物の溶液。 - 【請求項１３】約3.5〜4.0のpHを有する水性酢酸塩緩衝
液に溶解された前記化合物を含む請求項12に記載の溶
液。 - 【請求項１４】約3.2〜3.8のpHを有する水性酢酸塩緩衝
液に約15〜50mg/mlの濃度で溶解された前記化合物を含
む請求項13に記載の溶液。 - 【請求項１５】約3.2〜4.6のpHを有する水性酢酸塩緩衝
液に約15〜50mg/mlの濃度で溶解された酢酸アミオダロ
ンの溶液。 - 【請求項１６】酢酸アミオダロンの濃度が約15〜50mg/m
lである、約3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液におけ
る酢酸アミオダロンの溶液。 - 【請求項１７】酢酸塩緩衝液の濃度が0.1Mである請求項
16に記載の溶液。 - 【請求項１８】酢酸アミオダロンの濃度が約15〜30mg/m
lである、約4.0〜4.6のpHを有する酢酸塩緩衝液におけ
る酢酸アミオダロンの溶液。 - 【請求項１９】有効な量の請求項17に記載の溶液を含む
静脈内投与用不整脈治療剤。 - 【請求項２０】約0.5〜0.75mg/mlのアミオダロンを含有
する塩水／デキストロース溶液。 - 【請求項２１】約0.6〜0.7mg/mlのアミオダロンを含有
する塩水／デキストロース溶液。 - 【請求項２２】pH3.8の酢酸塩緩衝液における15mg/mlの
アミオダロンの溶液を１リットルの塩水／デキストロー
ス溶液に添加することを特徴とする塩水／デキストロー
ス溶液の製造方法。 - 【請求項２３】酢酸アミオダロンである化合物。
- 【請求項２４】約3.5〜3.8のpHを有する水性酢酸塩緩衝
液に約10〜20mg/mlの濃度で溶解された式： ［式中、R1はブチル基;R2は水素;NR3はジエチルアミノ;
YおよびY1はヨウ素を示す］の化合物の溶液。
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