JPS6133127A - 医薬活性化合物の包接化方法 - Google Patents
医薬活性化合物の包接化方法Info
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- JPS6133127A JPS6133127A JP15157884A JP15157884A JPS6133127A JP S6133127 A JPS6133127 A JP S6133127A JP 15157884 A JP15157884 A JP 15157884A JP 15157884 A JP15157884 A JP 15157884A JP S6133127 A JPS6133127 A JP S6133127A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は医薬活性化合物が潜在的に有する有害特性の改
良方法に関する。別の観点から、本発明は、上記有害特
性を改良するために医薬活性化合物を環状（１→２）−
β−Ｄ−グルカン（以下、ＣＧという）によって包接せ
しめることによる医薬活性化合物の新規包接化方法に関
する。
良方法に関する。別の観点から、本発明は、上記有害特
性を改良するために医薬活性化合物を環状（１→２）−
β−Ｄ−グルカン（以下、ＣＧという）によって包接せ
しめることによる医薬活性化合物の新規包接化方法に関
する。
包接化とは、原子または分子が結合して形成された３次
元構造化合物（以下、ホストという）の内部に適当な大
きさの空洞が存在する場合、その空洞中に他の原子また
は分子（以下、ゲストという）を一定の組成比で取り込
ませることをいい、得られた化合物は包接化合物という
。
元構造化合物（以下、ホストという）の内部に適当な大
きさの空洞が存在する場合、その空洞中に他の原子また
は分子（以下、ゲストという）を一定の組成比で取り込
ませることをいい、得られた化合物は包接化合物という
。
従来、医薬活性化合物用のホストとなりうる化合物とし
ては、分子がいくつか会合して形成される尿素やデオキ
シコール酸、単量体であるシクロデキストリンやアミロ
ースなどが知られており、医薬活性化合物の安定化、可
溶化などに応用されている。
ては、分子がいくつか会合して形成される尿素やデオキ
シコール酸、単量体であるシクロデキストリンやアミロ
ースなどが知られており、医薬活性化合物の安定化、可
溶化などに応用されている。
ところが、従来のホストは、医薬活性化合物の安定化、
可溶化に対してはある程度の効果を有するものの、ホス
トの可溶化の程度やホスト自体の有する溶血性などから
、医薬活性化合物用のホストとして十分とはいえない。
可溶化に対してはある程度の効果を有するものの、ホス
トの可溶化の程度やホスト自体の有する溶血性などから
、医薬活性化合物用のホストとして十分とはいえない。
本発明の目的は、医薬活性化合物の新規包接化方法を提
供することにある。
供することにある。
本発明の他の目的は消化管からの吸収性に乏しい親水性
化合物、局所刺激性・障害性を有する化合物、安定性に
劣る化合物、水難溶性化合物などにおける有害特性（即
ち、医薬として使用するに際して好ましくない特性）の
改善方法を提供することにある。
化合物、局所刺激性・障害性を有する化合物、安定性に
劣る化合物、水難溶性化合物などにおける有害特性（即
ち、医薬として使用するに際して好ましくない特性）の
改善方法を提供することにある。
また、本発明のその他の目的は、溶血性を示さない医薬
品を与える新規包接化方法を提供することにある。
品を与える新規包接化方法を提供することにある。
本発明は、医薬活性化合物をＣＧによって包接させるこ
とよりなる医薬活性化合物の包接化方法からなる。
とよりなる医薬活性化合物の包接化方法からなる。
ホストとして使用されるＣＧとしてはその重合度１７〜
２４のものが知られている（Ｊ、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒ、＋２６５、８９ （１９８３） ）。本発明にお
いては、かかる各種重合度のＣＧの混合物（タイプＩ〜
■、第１表参照）として本発明に供してもよく、また各
々の重合度のＣＧ単離して用いてもよい。
２４のものが知られている（Ｊ、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒ、＋２６５、８９ （１９８３） ）。本発明にお
いては、かかる各種重合度のＣＧの混合物（タイプＩ〜
■、第１表参照）として本発明に供してもよく、また各
々の重合度のＣＧ単離して用いてもよい。
（以下余白）
第１表二種々の微生物が生産するＣＧの組成（％）本発
明で用いられるゲストである医薬活性化合物としては、
ＣＧに包接されうるものであり、医薬活性を有するもの
刃あれば特に制限はない。特に好ましい医薬活性化合物
としては、たとえば消化管からの吸収性に乏しい親水性
化合物、安定性に乏しい化合物、局所刺激性・障害性を
有する化合物、水難溶性化合物などがあげられる。
明で用いられるゲストである医薬活性化合物としては、
ＣＧに包接されうるものであり、医薬活性を有するもの
刃あれば特に制限はない。特に好ましい医薬活性化合物
としては、たとえば消化管からの吸収性に乏しい親水性
化合物、安定性に乏しい化合物、局所刺激性・障害性を
有する化合物、水難溶性化合物などがあげられる。
水難溶性化合物としては、例えば水に対する溶解度が０
．１ ｍｇ／ｍｌ以下で医薬活性を有する化合物があげ
られる。かかる化合物は分子量１０００以下の低分子化
合物であることが本発明包接化方法による効果が著しい
。かかる化合物の具体例としては、たとえばスパディコ
マイシン、アントラマイシン、フルオロウラシル、ダウ
ノマイシン、アドリアマイシンなどに代表される抗腫瘍
剤、フルルビプロフェン、アセメタシンなどに代表され
る消炎鎮痛剤、プロスタグランジン、リポキシゲナーゼ
阻害剤などが例示される。
．１ ｍｇ／ｍｌ以下で医薬活性を有する化合物があげ
られる。かかる化合物は分子量１０００以下の低分子化
合物であることが本発明包接化方法による効果が著しい
。かかる化合物の具体例としては、たとえばスパディコ
マイシン、アントラマイシン、フルオロウラシル、ダウ
ノマイシン、アドリアマイシンなどに代表される抗腫瘍
剤、フルルビプロフェン、アセメタシンなどに代表され
る消炎鎮痛剤、プロスタグランジン、リポキシゲナーゼ
阻害剤などが例示される。
消化管からの吸収性に乏しい親水性化合物としては、た
とえば親水性が強く、油水分配率の小さい化合物があげ
られる。かかる医薬活性化合物は消化管からの吸収性に
乏しくその医薬活性が十分に発揮されない。かかる化合
物にあっても、本発明の包接化を行うことによって直腸
を含む消化管からの吸収性が改善される。消化管からの
吸収性に乏しい親水性化合物としては、たとえ番ｉポリ
ペプチド系薬物、多糖類系薬物、アミノ配糖体系薬物、
β−ラクタム系抗生物質、核酸系薬物などがあげられる
。
とえば親水性が強く、油水分配率の小さい化合物があげ
られる。かかる医薬活性化合物は消化管からの吸収性に
乏しくその医薬活性が十分に発揮されない。かかる化合
物にあっても、本発明の包接化を行うことによって直腸
を含む消化管からの吸収性が改善される。消化管からの
吸収性に乏しい親水性化合物としては、たとえ番ｉポリ
ペプチド系薬物、多糖類系薬物、アミノ配糖体系薬物、
β−ラクタム系抗生物質、核酸系薬物などがあげられる
。
安定性に乏しい化合物としては、たとえば経時安定性に
欠ける化合物、製剤化（例えば凍結乾燥化）において安
定性に欠ける化合物、血中安定性に欠ける化合物などが
例示される。
欠ける化合物、製剤化（例えば凍結乾燥化）において安
定性に欠ける化合物、血中安定性に欠ける化合物などが
例示される。
血中安定性に乏しい化合物としては、例えば血中に投与
または吸収された後、生体内代謝系で早期に分解される
化合物をいい、かかる化合物は、患部に対して十分に医
薬活性を発揮し得ず、生物学的有用性が小さい。
または吸収された後、生体内代謝系で早期に分解される
化合物をいい、かかる化合物は、患部に対して十分に医
薬活性を発揮し得ず、生物学的有用性が小さい。
かかる血中安定性に乏しい化合物の具体例としては、プ
ロスタグランジン系化合物（Ｅ １、Ｅ２、ＡＩ 、Ａ
２ 、Ｆｔ・α、Ｆ２α等）が例示される。
ロスタグランジン系化合物（Ｅ １、Ｅ２、ＡＩ 、Ａ
２ 、Ｆｔ・α、Ｆ２α等）が例示される。
なお、専中においである程度の安定性を有していても、
血中に長期的に滞留して持続性を要求される医薬活性化
合物は生体内代謝を受けやすいが、かかる医薬活性化合
物に対しても本発明方法は有効である。
血中に長期的に滞留して持続性を要求される医薬活性化
合物は生体内代謝を受けやすいが、かかる医薬活性化合
物に対しても本発明方法は有効である。
経時安定性および／または、製剤化安定性に欠ける化合
物としては、前記プロスタグランジン系化合物、アスピ
リン等が例示される。
物としては、前記プロスタグランジン系化合物、アスピ
リン等が例示される。
局所刺激性・障害性を有する化合物としては、たとえば
、経口投与時に消化管内への滞留によって、重篤な胃腸
管障害をおこす化合物、眼疾患治療に際しては刺激性の
ある化合物、外用剤としての使用時に皮膚刺激をおこす
化合物などがあげられる。具体的な化合物としては、消
炎鎮痛剤としてアスピリン、インドメタシン、フルビプ
ロフエン、フェニルブタシンなどの消炎鎮痛剤などが好
適に例示される。
、経口投与時に消化管内への滞留によって、重篤な胃腸
管障害をおこす化合物、眼疾患治療に際しては刺激性の
ある化合物、外用剤としての使用時に皮膚刺激をおこす
化合物などがあげられる。具体的な化合物としては、消
炎鎮痛剤としてアスピリン、インドメタシン、フルビプ
ロフエン、フェニルブタシンなどの消炎鎮痛剤などが好
適に例示される。
包接化方法：
各種医薬活性化合物をＣＧに包接する方法としては、た
とえば、次の如き方法が例示される。すなわち、適当な
濃度（通常１〜１００重量％、好ましくは１〜１０重量
％程度）のＣＧ水溶液を作り、この溶液に医薬活性化合
物を適当な濃度（通常０．１〜１０重量％程度）溶液を
添加し、通常３０〜５０℃の温度で４〜７２時間攪拌す
る。１〜２４時間静置後、下層の水層のみをとるか、も
しくは適当なフィルターで濾過して濾液をとり、通気乾
燥、減圧乾燥、凍結乾燥などの適当な乾燥方法を用いて
粉末状とすることもできる。
とえば、次の如き方法が例示される。すなわち、適当な
濃度（通常１〜１００重量％、好ましくは１〜１０重量
％程度）のＣＧ水溶液を作り、この溶液に医薬活性化合
物を適当な濃度（通常０．１〜１０重量％程度）溶液を
添加し、通常３０〜５０℃の温度で４〜７２時間攪拌す
る。１〜２４時間静置後、下層の水層のみをとるか、も
しくは適当なフィルターで濾過して濾液をとり、通気乾
燥、減圧乾燥、凍結乾燥などの適当な乾燥方法を用いて
粉末状とすることもできる。
投与方法および投与量：
かくして得られる包接化合物は、水に可溶な化合物であ
り、生体内投与時に溶血性を示さず、しかも経口投与し
た場合にも直腸を含む消化管からの吸収が良好であるか
ら、静脈内投与、皮下投与に加えて、経口投与、直腸投
与さらには局所投与などの方法で投与が可能である。
り、生体内投与時に溶血性を示さず、しかも経口投与し
た場合にも直腸を含む消化管からの吸収が良好であるか
ら、静脈内投与、皮下投与に加えて、経口投与、直腸投
与さらには局所投与などの方法で投与が可能である。
その投与量は、ＣＧ自体には重篤な毒性は認められない
ため、包接される化合物の種類によって当業者が適宜決
定すればよい。
ため、包接される化合物の種類によって当業者が適宜決
定すればよい。
製剤化方法：
経口投与剤としては、粉末剤、錠剤、カプセル剤、液剤
、顆粒剤、細粒剤、散剤などが例示される。
、顆粒剤、細粒剤、散剤などが例示される。
注射製剤としては、単位投与量アンプル剤、バイアル剤
あるいは添加防腐剤とともに容器内に分注されたアンプ
ル剤、バイアル剤などが例示される。
あるいは添加防腐剤とともに容器内に分注されたアンプ
ル剤、バイアル剤などが例示される。
直腸投与製剤としては、坐剤、クリーム剤などが例示さ
れる。
れる。
これら製剤は自体公知の方法に従って調製し得る。
たとえば、坐剤は油性基剤もしくは水性基剤に医薬活性
物質およびＣＧを加え、適度に加温（約４０〜６−℃）
して、熔解または分散させた後、成形器に注入し、冷却
（約１０〜２３℃）する等の方法によって行うことがで
きる。
物質およびＣＧを加え、適度に加温（約４０〜６−℃）
して、熔解または分散させた後、成形器に注入し、冷却
（約１０〜２３℃）する等の方法によって行うことがで
きる。
〔効果〕
本発明の包接化方法によって包接された医薬活性化合物
は、安定性に優れ（分解されやすい官能基が保護される
ことによって）、水難溶性医薬活性化合物にあってはそ
の溶解性が改善され、それに伴ってバイオアベイラビリ
ティが向上し、液状医薬活性化合物にあっては粉末化が
可能であり、揮散性の医薬活性化合物にあってはその揮
散性が改善され、また、局所刺激性・障害性の改善、注
射時の疼痛の軽減などの効果がもたらされる。
は、安定性に優れ（分解されやすい官能基が保護される
ことによって）、水難溶性医薬活性化合物にあってはそ
の溶解性が改善され、それに伴ってバイオアベイラビリ
ティが向上し、液状医薬活性化合物にあっては粉末化が
可能であり、揮散性の医薬活性化合物にあってはその揮
散性が改善され、また、局所刺激性・障害性の改善、注
射時の疼痛の軽減などの効果がもたらされる。
以下に、実験例を挙げて本発明による効果をより明確化
する。
する。
実験例１ （溶血性）
静脈内投与では生体膜成分の取り込みによる損傷が毒性
として考えられ、溶血性がその指標になる。そこで、Ｃ
Ｇについての溶血性試験を行い、他のホストと比較検討
した。すなわち、０〜４５ｍＭのＣＧを含む等張リン酸
緩衝液（ｐＨ７，４）に、０、２５ ｖ／ｖ％のヒト新
鮮赤血球を懸濁し、３７℃で３０分間インキュベージロ
ンした後、遠心（２００Ｏｒｐｍ、 １０分間）によ
り上清を得、その吸光度（５４３ｎｍ）を測定し、溶血
の程度を測定した（第２表）。
として考えられ、溶血性がその指標になる。そこで、Ｃ
Ｇについての溶血性試験を行い、他のホストと比較検討
した。すなわち、０〜４５ｍＭのＣＧを含む等張リン酸
緩衝液（ｐＨ７，４）に、０、２５ ｖ／ｖ％のヒト新
鮮赤血球を懸濁し、３７℃で３０分間インキュベージロ
ンした後、遠心（２００Ｏｒｐｍ、 １０分間）によ
り上清を得、その吸光度（５４３ｎｍ）を測定し、溶血
の程度を測定した（第２表）。
本発明に用いられるホストであるＣＧは、シクロデキス
トリンに比べても極めて溶血性が低い。
トリンに比べても極めて溶血性が低い。
このことから、本発明の包接化合物においても溶血性の
間−はほとんどなく、静注用として極めて高い適合性を
示すものと考えられる。
間−はほとんどなく、静注用として極めて高い適合性を
示すものと考えられる。
実験例２（可溶性）
４ｍＭのＣＧ（重合度１７）水溶液に各種医薬活性化合
物の過剰量を加えて懸濁し、２５℃で１００時間振盪し
た。振盪終了後、０．４５μのミリポアフィルタ−で濾
液を得た。この濾液に、ＩＮ Ｈ（１−メタノール（１
： ９）を添加後、ＵＶにより各種医薬活性化合物量を
測定し、溶解炭を算出した（第３表）。
物の過剰量を加えて懸濁し、２５℃で１００時間振盪し
た。振盪終了後、０．４５μのミリポアフィルタ−で濾
液を得た。この濾液に、ＩＮ Ｈ（１−メタノール（１
： ９）を添加後、ＵＶにより各種医薬活性化合物量を
測定し、溶解炭を算出した（第３表）。
（以下余白）
第３表
実験例３（包接化率）
各種医薬活性化合物とＣＧ〔重合度１７〕を等モル（２
ＸＩＯ’ ｍｏｌ）実施例１に準じて処理し、包接化合
物を合成した。得られた包接化合物は、ＩＮ Ｈ（１！
−メタノール（１： ９）に溶解し、ＵＶスペクトルを
測定することにより、包接化された医薬活性化合物量を
算定し、包接化率を算出したく第４表）。
ＸＩＯ’ ｍｏｌ）実施例１に準じて処理し、包接化合
物を合成した。得られた包接化合物は、ＩＮ Ｈ（１！
−メタノール（１： ９）に溶解し、ＵＶスペクトルを
測定することにより、包接化された医薬活性化合物量を
算定し、包接化率を算出したく第４表）。
（以下余白）
第４表
実験例４（急性毒性）
各種医薬活性化合物（５−フルオロウラシル、プロスタ
グランジンＥ１、フェニルブタシン、フルルビプロフェ
ン）を、実施例１に準じて調製したＣＣ包接化合物を用
いて、ｄｄＹ系雄性マウスに対する静脈内投与時および
経口投与時の急性毒性を調べた。
グランジンＥ１、フェニルブタシン、フルルビプロフェ
ン）を、実施例１に準じて調製したＣＣ包接化合物を用
いて、ｄｄＹ系雄性マウスに対する静脈内投与時および
経口投与時の急性毒性を調べた。
その結果、いずれの包接化合物も静脈内投与で１０ ｍ
ｇ’／ ｋｇ 、経口投与で１００ｍｇ／ｋｇにおいて
１０日間観察したが、供試動物には格別の変化はなかっ
た。
ｇ’／ ｋｇ 、経口投与で１００ｍｇ／ｋｇにおいて
１０日間観察したが、供試動物には格別の変化はなかっ
た。
実験例５（包接化合物の安定性）
本発明により得られた包接化合物から、医薬活性化合物
が遊離することなく安定であるかどうかを調べた。
が遊離することなく安定であるかどうかを調べた。
各種医薬活性化合物のＣＣ包接化合物を生理食塩液に溶
解後、室温（１３〜２６℃）にて１週間保存した場合（
Ａ）、およびヒト血漿中で３７℃にて１時間インキュベ
ートした場合（Ｂ）の包接化合物中の医薬活性化合物の
残存率から安定性を検討した（第５表）。
解後、室温（１３〜２６℃）にて１週間保存した場合（
Ａ）、およびヒト血漿中で３７℃にて１時間インキュベ
ートした場合（Ｂ）の包接化合物中の医薬活性化合物の
残存率から安定性を検討した（第５表）。
（以下余白）
第５表
数値はいずれも開始前値に対するパーセントを表わす。
実施例１
重合度１７のみのＣＧ （２！ ＯＯｍｇ＞を蒸留水１
ｍｌに溶解し、これにフェニルブタシン４０ｍｇのエタ
ノール溶液４ｍｌを加え、２５°Ｃで２４時間振盪した
後、溶媒を減圧留去し、デシケータ−中で乾燥した。乾
燥物に蒸留水１ｍｌを加えて不溶解のフェニルブタシン
を濾別しく０．２μメンブランフィルタ−使用）、その
濾液を凍結乾燥してフェニルブタシン−ＣＣ包接化合物
（粉末状）２２０ｍｇを得た。吸光度測定結果より、こ
の粉末にはフェニルブタシン２０ＩＩ１ｇが含まれてい
ることがわかった。
ｍｌに溶解し、これにフェニルブタシン４０ｍｇのエタ
ノール溶液４ｍｌを加え、２５°Ｃで２４時間振盪した
後、溶媒を減圧留去し、デシケータ−中で乾燥した。乾
燥物に蒸留水１ｍｌを加えて不溶解のフェニルブタシン
を濾別しく０．２μメンブランフィルタ−使用）、その
濾液を凍結乾燥してフェニルブタシン−ＣＣ包接化合物
（粉末状）２２０ｍｇを得た。吸光度測定結果より、こ
の粉末にはフェニルブタシン２０ＩＩ１ｇが含まれてい
ることがわかった。
実施例２
重合度１７のみのＣＧの代わりに、各種重合度。
ＣＧの混合物であるＴｙｐｅ ｎのＣＧを用いる以外は
全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富む包接化
合物（粉末状）を得ることができた。
全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富む包接化
合物（粉末状）を得ることができた。
実施例３
フェニルブタシンの代わりに、メフェナム酸を用いる以
外は全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富むメ
フェナム酸−ＣＣ包接化合物（粉末状）を得ることがで
きた。
外は全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富むメ
フェナム酸−ＣＣ包接化合物（粉末状）を得ることがで
きた。
実施例４
フェニルブタシンの代わりに、ケトプロフェンを用いる
以外は全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富む
ケトプロフェン−ＣＧ包接化合物を得ることができた。
以外は全て実施例１に準じた。その結果、可溶性に富む
ケトプロフェン−ＣＧ包接化合物を得ることができた。
実施例５
フェニルブタシンの代わりに、プロスタグランジンＥ１
を用いる以外は全て実施例、１に準じた。
を用いる以外は全て実施例、１に準じた。
その結果、可溶性に富むＰＣＢｔ ＣＧ包接化合物を
得ることができた。
得ることができた。
手続補正書（１釦
昭和６０年 ８月 ２８日
■
Claims (6)
- （１）医薬活性化合物を環状（１→２）−β−Ｄ−グル
カンによって包接させることを特徴とする医薬活性化合
物の包接化方法。 - （２）医薬活性化合物が水難溶性化合物である特許請求
の範囲第（１）項記載の医薬活性化合物の包接化方法。 - （３）水難溶性化合物が抗腫瘍活性化合物である特許請
求の範囲第（２）項記載の医薬活性化合物の包接化方法
。 - （４）医薬活性化合物が消化管からの吸収性の乏しい化
合物である特許請求の範囲第（１）項記載の医薬活性化
合物の包接化方法。 - （５）医薬活性化合物が安定性に乏しい化合物である特
許請求の範囲第（１）項記載の医薬活性化合物の包接化
方法。 - （６）医薬活性化合物が局所刺激性を有する化合物であ
る特許請求の範囲第（１）項記載の医薬活性化合物の包
接化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15157884A JPS6133127A (ja) | 1984-07-21 | 1984-07-21 | 医薬活性化合物の包接化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15157884A JPS6133127A (ja) | 1984-07-21 | 1984-07-21 | 医薬活性化合物の包接化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6133127A true JPS6133127A (ja) | 1986-02-17 |
Family
ID=15521578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15157884A Pending JPS6133127A (ja) | 1984-07-21 | 1984-07-21 | 医薬活性化合物の包接化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6133127A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02145954A (ja) * | 1988-06-20 | 1990-06-05 | Toyota Motor Corp | 酸素センサの制御装置 |
| JP2003226603A (ja) * | 2002-02-01 | 2003-08-12 | Satoru Sawamoto | トリアコンタノール製剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5971686A (ja) * | 1982-10-14 | 1984-04-23 | Daikin Ind Ltd | 新規菌株 |
| JPS5982092A (ja) * | 1982-11-01 | 1984-05-11 | Daikin Ind Ltd | 新規菌株 |
-
1984
- 1984-07-21 JP JP15157884A patent/JPS6133127A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5971686A (ja) * | 1982-10-14 | 1984-04-23 | Daikin Ind Ltd | 新規菌株 |
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