JPH10130170A - 神経毒軽減麻酔剤 - Google Patents
神経毒軽減麻酔剤Info
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- JPH10130170A JPH10130170A JP8284470A JP28447096A JPH10130170A JP H10130170 A JPH10130170 A JP H10130170A JP 8284470 A JP8284470 A JP 8284470A JP 28447096 A JP28447096 A JP 28447096A JP H10130170 A JPH10130170 A JP H10130170A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあ
るいはその誘導体による包接化合物を含有してなること
を特徴とする局所麻酔剤、局所麻酔薬のα−シクロデキ
ストリンあるいはその誘導体による包接化合物にさらに
サリチル酸またはその塩を配合してなる局所麻酔剤、局
所麻酔薬をα−シクロデキストリンあるいはその誘導体
にて包接することを特徴とする局所麻酔剤の神経毒軽減
方法、および局所麻酔薬のα−シクロデキストリンある
いはその誘導体による包接化合物。 【効果】 本発明による局所麻酔剤は、局所麻酔薬をα
−シクロデキストリンあるいはその誘導体にて包接する
ことにより、強い神経毒を軽減させているため、濃度あ
るいは投与量の増減により臨床上安全に麻酔持続時間を
調節できる。また、中性付近のｐＨにおいても高い溶解
度を示すため、生体に近いｐＨで使用することが可能で
あり、生体組織が酸性側に傾いている場合にも有効であ
る。
るいはその誘導体による包接化合物を含有してなること
を特徴とする局所麻酔剤、局所麻酔薬のα−シクロデキ
ストリンあるいはその誘導体による包接化合物にさらに
サリチル酸またはその塩を配合してなる局所麻酔剤、局
所麻酔薬をα−シクロデキストリンあるいはその誘導体
にて包接することを特徴とする局所麻酔剤の神経毒軽減
方法、および局所麻酔薬のα−シクロデキストリンある
いはその誘導体による包接化合物。 【効果】 本発明による局所麻酔剤は、局所麻酔薬をα
−シクロデキストリンあるいはその誘導体にて包接する
ことにより、強い神経毒を軽減させているため、濃度あ
るいは投与量の増減により臨床上安全に麻酔持続時間を
調節できる。また、中性付近のｐＨにおいても高い溶解
度を示すため、生体に近いｐＨで使用することが可能で
あり、生体組織が酸性側に傾いている場合にも有効であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経毒を軽減させ
た局所麻酔剤、局所麻酔剤の神経毒軽減方法に関する。
た局所麻酔剤、局所麻酔剤の神経毒軽減方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】理想的な局所麻酔薬とは、言うまでもな
く、麻酔効果の発現が速やかで、しかも麻酔持続時間が
長いという特徴を有する麻酔薬である。そのため、各種
の麻酔薬が種々開発されている。例えば、３０分から１
時間近くの短い時間ではあるが麻酔作用のあるプロカイ
ンが合成されてからは局所麻酔薬は大きく進歩し、さら
に麻酔作用が強力で長時間作用するジブカイン、テトラ
カインなどがそれぞれ開発され、現在広く用いられてい
る。「麻酔」とは、神経機能が一時的に停止した後、正
常に回復する状態を言う。ところが、強力で長時間作用
する麻酔薬を高濃度で用いると神経細胞に不可逆的な変
化がみられ、神経機能は回復しないことが知られてい
る。すなわち、麻酔作用の強い局所麻酔薬は注入局所の
組織に毒性を持ち、ことに高濃度で神経細胞を破壊する
ことから、ジブカイン、テトラカインなどは特に注意を
要することが指摘されている。実際に局所麻酔薬による
顔面神経ブロックで前庭機能廃絶を起こした例、あるい
は脊髄麻酔において脳機能障害を起こした例などが報告
されている。このため、上述したような毒性が軽減さ
れ、かつ麻酔効果の発現は速やかである局所麻酔剤の開
発が待ち望まれていた。
く、麻酔効果の発現が速やかで、しかも麻酔持続時間が
長いという特徴を有する麻酔薬である。そのため、各種
の麻酔薬が種々開発されている。例えば、３０分から１
時間近くの短い時間ではあるが麻酔作用のあるプロカイ
ンが合成されてからは局所麻酔薬は大きく進歩し、さら
に麻酔作用が強力で長時間作用するジブカイン、テトラ
カインなどがそれぞれ開発され、現在広く用いられてい
る。「麻酔」とは、神経機能が一時的に停止した後、正
常に回復する状態を言う。ところが、強力で長時間作用
する麻酔薬を高濃度で用いると神経細胞に不可逆的な変
化がみられ、神経機能は回復しないことが知られてい
る。すなわち、麻酔作用の強い局所麻酔薬は注入局所の
組織に毒性を持ち、ことに高濃度で神経細胞を破壊する
ことから、ジブカイン、テトラカインなどは特に注意を
要することが指摘されている。実際に局所麻酔薬による
顔面神経ブロックで前庭機能廃絶を起こした例、あるい
は脊髄麻酔において脳機能障害を起こした例などが報告
されている。このため、上述したような毒性が軽減さ
れ、かつ麻酔効果の発現は速やかである局所麻酔剤の開
発が待ち望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、麻酔作用の強い局所麻酔薬においても神経毒を軽減
させた薬剤を提供することであり、また、麻酔効果の発
現が速やかである局所麻酔剤を提供することである。ま
た、本発明の他の課題は、局所麻酔薬における神経毒の
軽減方法を提供することである。さらにまた、本発明の
課題は新規包接化合物を提供することである。
は、麻酔作用の強い局所麻酔薬においても神経毒を軽減
させた薬剤を提供することであり、また、麻酔効果の発
現が速やかである局所麻酔剤を提供することである。ま
た、本発明の他の課題は、局所麻酔薬における神経毒の
軽減方法を提供することである。さらにまた、本発明の
課題は新規包接化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく種々研究を重ねた結果、α−シクロデキス
トリンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得ら
れる新規な包接化合物を含有してなる局所麻酔剤を使用
することにより、良好な麻酔作用は保持されたまま、神
経毒性が軽減されることを見い出した。
を解決すべく種々研究を重ねた結果、α−シクロデキス
トリンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得ら
れる新規な包接化合物を含有してなる局所麻酔剤を使用
することにより、良好な麻酔作用は保持されたまま、神
経毒性が軽減されることを見い出した。
【０００５】また、局所麻酔薬は酸性において水に溶解
し、中性〜アルカリ側では溶解し難い。このため、局所
麻酔薬は通常酸性状態で製剤化されている。ところが、
驚くべきことにシクロデキストリンの中でも特にα−シ
クロデキストリン（以後、α−ＣＤとも称する）あるい
はその誘導体にて局所麻酔薬を包接した場合には水によ
く溶解し、特に中性、就中生体と同じｐＨ７．４付近に
おいて高濃度に溶解させたものを使用した場合において
も局所麻酔作用は良好に保たれたままで、神経毒性のみ
が軽減されることを見い出した。
し、中性〜アルカリ側では溶解し難い。このため、局所
麻酔薬は通常酸性状態で製剤化されている。ところが、
驚くべきことにシクロデキストリンの中でも特にα−シ
クロデキストリン（以後、α−ＣＤとも称する）あるい
はその誘導体にて局所麻酔薬を包接した場合には水によ
く溶解し、特に中性、就中生体と同じｐＨ７．４付近に
おいて高濃度に溶解させたものを使用した場合において
も局所麻酔作用は良好に保たれたままで、神経毒性のみ
が軽減されることを見い出した。
【０００６】さらに本発明者らは、α−シクロデキスト
リンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得られ
る包接化合物に、さらにサリチル酸またはその塩を配合
することにより、局所麻酔薬の麻酔効果が増強されて、
麻酔発現に要する時間が短縮され、しかも麻酔からの回
復時間が延長されることを見出した。すなわち、α−シ
クロデキストリンあるいはその誘導体による局所麻酔薬
の包接化合物にさらにサリチル酸またはその塩を配合す
ることによって、麻酔効果が増強され、しかも麻酔作用
の発現が速やかで麻酔効果の持続時間が延長された局所
麻酔剤を提供することが可能であることを見出したので
ある。
リンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得られ
る包接化合物に、さらにサリチル酸またはその塩を配合
することにより、局所麻酔薬の麻酔効果が増強されて、
麻酔発現に要する時間が短縮され、しかも麻酔からの回
復時間が延長されることを見出した。すなわち、α−シ
クロデキストリンあるいはその誘導体による局所麻酔薬
の包接化合物にさらにサリチル酸またはその塩を配合す
ることによって、麻酔効果が増強され、しかも麻酔作用
の発現が速やかで麻酔効果の持続時間が延長された局所
麻酔剤を提供することが可能であることを見出したので
ある。
【０００７】本発明はかかる新知見に基づいて完成され
たものであり、下記の特徴を有するものである。 （１）局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体による包接化合物を含有してなることを特徴と
する局所麻酔剤。 （２）神経毒を軽減させた、上記（１）に記載の局所麻
酔剤。 （３）局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカインおよび
それらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る上記（１）に記載の局所麻酔剤。 （４）さらにサリチル酸またはその塩を配合してなる上
記（１）〜（３）のいずれかに記載の局所麻酔剤。 （５）局所麻酔薬をα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体にて包接することを特徴とする局所麻酔剤の神
経毒軽減方法。 （６）局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体による包接化合物。 （７）局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカインおよび
それらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る上記（６）に記載の包接化合物。
たものであり、下記の特徴を有するものである。 （１）局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体による包接化合物を含有してなることを特徴と
する局所麻酔剤。 （２）神経毒を軽減させた、上記（１）に記載の局所麻
酔剤。 （３）局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカインおよび
それらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る上記（１）に記載の局所麻酔剤。 （４）さらにサリチル酸またはその塩を配合してなる上
記（１）〜（３）のいずれかに記載の局所麻酔剤。 （５）局所麻酔薬をα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体にて包接することを特徴とする局所麻酔剤の神
経毒軽減方法。 （６）局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体による包接化合物。 （７）局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカインおよび
それらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る上記（６）に記載の包接化合物。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において用いられる局所麻
酔薬としては、例えばジブカイン、テトラカイン、リド
カイン、メピバカイン、プピバカイン等が挙げられる。
また、これらの局所麻酔薬の塩を用いてもよく、好まし
くは塩酸塩等が用いられる。
酔薬としては、例えばジブカイン、テトラカイン、リド
カイン、メピバカイン、プピバカイン等が挙げられる。
また、これらの局所麻酔薬の塩を用いてもよく、好まし
くは塩酸塩等が用いられる。
【０００９】また、本発明で用いられるα−シクロデキ
ストリンの誘導体としては、例えば、グルコシルα−シ
クロデキストリン、ジグルコシルα−シクロデキストリ
ン、マルトシルα−シクロデキストリン、ジマルトシル
α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シク
ロデキストリン等のグルコースが６個以上結合した環状
構造に水酸基含有置換基を有する化合物が挙げられる。
ストリンの誘導体としては、例えば、グルコシルα−シ
クロデキストリン、ジグルコシルα−シクロデキストリ
ン、マルトシルα−シクロデキストリン、ジマルトシル
α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シク
ロデキストリン等のグルコースが６個以上結合した環状
構造に水酸基含有置換基を有する化合物が挙げられる。
【００１０】本発明の、α−シクロデキストリンあるい
はその誘導体による局所麻酔薬の包接化合物の製造方法
は、自体既知の手法に従えばよく、例えば次の通りであ
る。局所麻酔薬とα−シクロデキストリンあるいはその
誘導体とを水等の溶媒の存在下に接触させることによっ
て得られる。接触時の温度は、通常６０〜７０℃、好ま
しくは６５℃である。また、α−シクロデキストリンま
たはその誘導体の添加量は、局所麻酔薬１モルに対し、
通常０．５モル以上、好ましくは等モル〜３モルであ
る。当該包接化合物は、好適にｐＨ６．０〜８．６、好
ましくはｐＨ７．４程度の溶液に溶解させることによっ
て、好適な態様の本発明局所麻酔剤が得られる。
はその誘導体による局所麻酔薬の包接化合物の製造方法
は、自体既知の手法に従えばよく、例えば次の通りであ
る。局所麻酔薬とα−シクロデキストリンあるいはその
誘導体とを水等の溶媒の存在下に接触させることによっ
て得られる。接触時の温度は、通常６０〜７０℃、好ま
しくは６５℃である。また、α−シクロデキストリンま
たはその誘導体の添加量は、局所麻酔薬１モルに対し、
通常０．５モル以上、好ましくは等モル〜３モルであ
る。当該包接化合物は、好適にｐＨ６．０〜８．６、好
ましくはｐＨ７．４程度の溶液に溶解させることによっ
て、好適な態様の本発明局所麻酔剤が得られる。
【００１１】また、α−シクロデキストリンあるいはそ
の誘導体を直接、ｐＨ６．０〜８．６、好ましくはｐＨ
７．４程度の局所麻酔薬の溶液に添加し、６０〜７０
℃、好ましくは６５℃で超音波にかけることにより溶解
させても好適な態様の本発明の局所麻酔剤が得られる。
この場合、α−シクロデキストリンまたはその誘導体の
添加量は、局所麻酔薬１モルに対し、通常０．５モル以
上、好ましくは等モル〜３モルである。
の誘導体を直接、ｐＨ６．０〜８．６、好ましくはｐＨ
７．４程度の局所麻酔薬の溶液に添加し、６０〜７０
℃、好ましくは６５℃で超音波にかけることにより溶解
させても好適な態様の本発明の局所麻酔剤が得られる。
この場合、α−シクロデキストリンまたはその誘導体の
添加量は、局所麻酔薬１モルに対し、通常０．５モル以
上、好ましくは等モル〜３モルである。
【００１２】かくして得られた本発明の局所麻酔剤は、
従来の局所麻酔薬と比べて神経毒性が顕著に軽減されて
おり、また中性付近のｐＨ（例えば、ｐＨ６．５〜７．
５）においてもよく水に溶解し良好な製剤を得ることが
できる。
従来の局所麻酔薬と比べて神経毒性が顕著に軽減されて
おり、また中性付近のｐＨ（例えば、ｐＨ６．５〜７．
５）においてもよく水に溶解し良好な製剤を得ることが
できる。
【００１３】局所麻酔薬のα−シクロデキストリンある
いはその誘導体による包接化合物に、さらにサリチル酸
またはその塩を配合してもよい。この場合におけるサリ
チル酸またはその塩の添加濃度は、通常０．０１〜４重
量％、好ましくは０．０５〜１重量％である。サリチル
酸またはその塩を配合することによって、麻酔効果が増
強され、しかも麻酔作用の発現が速やかで麻酔効果の持
続時間が延長された局所麻酔剤を得ることができる。
いはその誘導体による包接化合物に、さらにサリチル酸
またはその塩を配合してもよい。この場合におけるサリ
チル酸またはその塩の添加濃度は、通常０．０１〜４重
量％、好ましくは０．０５〜１重量％である。サリチル
酸またはその塩を配合することによって、麻酔効果が増
強され、しかも麻酔作用の発現が速やかで麻酔効果の持
続時間が延長された局所麻酔剤を得ることができる。
【００１４】当該局所麻酔剤には、通常製剤上許容され
る添加剤を配合してもよい。この添加剤として、例えば
担体、安定化剤（クレアチニン等）、溶解補助剤（グリ
セリン、グルコース等）、懸濁剤（ＣＭＣ等）、緩衝化
剤（クエン酸、炭酸水素ナトリウム等）、乳化剤（脂肪
酸モノグリセライド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル等）、防腐剤（パラオ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル等）、酸化防止剤
（ＢＨＡ、ＢＨＴ等）などが挙げられる。また、粉末状
治療剤にはさらに適当な賦形剤を添加することもでき
る。諸成分を配合した後、その混合物を公知の方法に従
って、例えば溶液状、懸濁液状あるいは乳濁状の注射
剤、液剤、スプレー、ゼリー、または、用時溶解あるい
は懸濁、乳濁等の処理により注射剤または液剤になりう
る粉末状製剤等の、投与に適した剤型に製剤化できる。
る添加剤を配合してもよい。この添加剤として、例えば
担体、安定化剤（クレアチニン等）、溶解補助剤（グリ
セリン、グルコース等）、懸濁剤（ＣＭＣ等）、緩衝化
剤（クエン酸、炭酸水素ナトリウム等）、乳化剤（脂肪
酸モノグリセライド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル等）、防腐剤（パラオ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル等）、酸化防止剤
（ＢＨＡ、ＢＨＴ等）などが挙げられる。また、粉末状
治療剤にはさらに適当な賦形剤を添加することもでき
る。諸成分を配合した後、その混合物を公知の方法に従
って、例えば溶液状、懸濁液状あるいは乳濁状の注射
剤、液剤、スプレー、ゼリー、または、用時溶解あるい
は懸濁、乳濁等の処理により注射剤または液剤になりう
る粉末状製剤等の、投与に適した剤型に製剤化できる。
【００１５】当該局所麻酔剤の投与量、使用濃度は、患
者の年齢、症状、投与部位、使用薬物等により異なる。
例えば、ジブカインをα−シクロデキストリンで包接し
た包接化合物を含有する局所麻酔剤を例にとると、浸潤
麻酔に使用する場合の使用濃度はジブカインとして０．
０１〜０．３％、好ましくは０．０３〜０．１％であ
る。また、脊髄麻酔に使用する場合の投与量は、成人１
回当たり、ジブカインとして１〜１５ｍｇ、好ましくは
２〜１０ｍｇ、使用濃度は０．０５〜０．５％、好まし
くは０．１〜０．３％である。
者の年齢、症状、投与部位、使用薬物等により異なる。
例えば、ジブカインをα−シクロデキストリンで包接し
た包接化合物を含有する局所麻酔剤を例にとると、浸潤
麻酔に使用する場合の使用濃度はジブカインとして０．
０１〜０．３％、好ましくは０．０３〜０．１％であ
る。また、脊髄麻酔に使用する場合の投与量は、成人１
回当たり、ジブカインとして１〜１５ｍｇ、好ましくは
２〜１０ｍｇ、使用濃度は０．０５〜０．５％、好まし
くは０．１〜０．３％である。
【００１６】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。
より詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。
【００１７】
実施例１．α−シクロデキストリンの各種濃度（０，
０．４２５，１．０５，２．０６，３．９６，７．３
５，１０．２９，１５．１３ｍＭ）を、０．２５ｍＭの
ジブカイン溶液に溶解させ（ｐＨ７．４）、６０〜６５
℃で２〜３分間超音波にかけることによって、溶液が完
全に透明化したことを確かめた後に、この溶液をそれぞ
れ２．４ｍｌの測定用セルに入れて、分光光度計を用い
て差スペクトル法で測定し分析を行った。測定により得
られた吸収スペクトルを図１に、また吸収スペクトルの
変化を拡大してみるために差スペクトル法で分析した結
果を図２に示す。この結果より、吸収スペクトルの変化
が見られることから、上記各種濃度のα−シクロデキス
トリンによるジブカインの包接化合物が得られたことが
示された。図２の〜は、以下の包接化合物について
の分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン
０．４２５，１．０５，２．０６，３．９６，７．３
５，１０．２９，１５．１３ｍＭ）を、０．２５ｍＭの
ジブカイン溶液に溶解させ（ｐＨ７．４）、６０〜６５
℃で２〜３分間超音波にかけることによって、溶液が完
全に透明化したことを確かめた後に、この溶液をそれぞ
れ２．４ｍｌの測定用セルに入れて、分光光度計を用い
て差スペクトル法で測定し分析を行った。測定により得
られた吸収スペクトルを図１に、また吸収スペクトルの
変化を拡大してみるために差スペクトル法で分析した結
果を図２に示す。この結果より、吸収スペクトルの変化
が見られることから、上記各種濃度のα−シクロデキス
トリンによるジブカインの包接化合物が得られたことが
示された。図２の〜は、以下の包接化合物について
の分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン
【００１８】実施例２．β−シクロデキストリン（以
後、β−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，０．１１，
０．５４，１．０６，２．０４，３．７８，５．２９，
７．７８ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶
解させ（ｐＨ７．４）、実施例１と同じ手法を用い、得
られた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法
で分析した。測定により得られた吸収スペクトルを図３
に、また吸収スペクトルの変化を拡大してみるために差
スペクトル法で分析した結果を図４に示す。この結果よ
り、吸収スペクトルの変化が見られることから、上記各
種濃度のβ−シクロデキストリンによるジブカインの包
接化合物が得られたことが示された。図４の〜は、
以下の包接化合物についての分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ０．１１ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ０．５４ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．０６ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．０４ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ３．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ５．２９ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン
後、β−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，０．１１，
０．５４，１．０６，２．０４，３．７８，５．２９，
７．７８ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶
解させ（ｐＨ７．４）、実施例１と同じ手法を用い、得
られた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法
で分析した。測定により得られた吸収スペクトルを図３
に、また吸収スペクトルの変化を拡大してみるために差
スペクトル法で分析した結果を図４に示す。この結果よ
り、吸収スペクトルの変化が見られることから、上記各
種濃度のβ−シクロデキストリンによるジブカインの包
接化合物が得られたことが示された。図４の〜は、
以下の包接化合物についての分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ０．１１ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ０．５４ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．０６ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．０４ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ３．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ５．２９ｍＭ β−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン
【００１９】実施例３．γ−シクロデキストリン（以
後、γ−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，１．１０，
２．１６，４．１６，７．７２，１０．８０，１５．８
９ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶解させ
（ｐＨ７．４）、実施例１、２と同じ手法を用い、得ら
れた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法で
分析した。その結果を図５に示す。この結果より、吸収
スペクトルの変化が見られることから、上記各種濃度の
γ−シクロデキストリンによるジブカインの包接化合物
が得られたことが示された。図５の〜は、以下の包
接化合物についての分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．１０ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ４．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．７２ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１０．８０ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１５．８９ｍＭ γ−
シクロデキストリン
後、γ−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，１．１０，
２．１６，４．１６，７．７２，１０．８０，１５．８
９ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶解させ
（ｐＨ７．４）、実施例１、２と同じ手法を用い、得ら
れた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法で
分析した。その結果を図５に示す。この結果より、吸収
スペクトルの変化が見られることから、上記各種濃度の
γ−シクロデキストリンによるジブカインの包接化合物
が得られたことが示された。図５の〜は、以下の包
接化合物についての分析結果を表す。 ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ １．１０ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ２．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ４．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋ ７．７２ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１０．８０ｍＭ γ−
シクロデキストリン ：０．２５ｍＭ ジブカイン＋１５．８９ｍＭ γ−
シクロデキストリン
【００２０】実施例４．α−シクロデキストリンの各種
濃度（０，０．４２５，１．０５，２．０６，３．９
６，７．３５，１０．２９，１５．１３ｍＭ）を、０．
０５ｍＭのテトラカイン溶液に溶解させ（ｐＨ７．
４）、実施例１と同じ手法を用い、得られた溶液につい
て分光光度計を用いて差スペクトル法で分析した。測定
により得られた吸収スペクトルを図６に、また吸収スペ
クトルの変化を拡大してみるために差スペクトル法で分
析した結果を図７に示す。この結果より、吸収スペクト
ルの変化が見られることから、上記各種濃度のα−シク
ロデキストリンによるテトラカインの包接化合物が得ら
れたことが示された。図７の〜は、以下の包接化合
物についての分析結果を表す。 ：０．０５ｍＭテトラカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ １．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン
濃度（０，０．４２５，１．０５，２．０６，３．９
６，７．３５，１０．２９，１５．１３ｍＭ）を、０．
０５ｍＭのテトラカイン溶液に溶解させ（ｐＨ７．
４）、実施例１と同じ手法を用い、得られた溶液につい
て分光光度計を用いて差スペクトル法で分析した。測定
により得られた吸収スペクトルを図６に、また吸収スペ
クトルの変化を拡大してみるために差スペクトル法で分
析した結果を図７に示す。この結果より、吸収スペクト
ルの変化が見られることから、上記各種濃度のα−シク
ロデキストリンによるテトラカインの包接化合物が得ら
れたことが示された。図７の〜は、以下の包接化合
物についての分析結果を表す。 ：０．０５ｍＭテトラカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ １．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋ ７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン ：０．０５ｍＭテトラカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン
【００２１】実施例５．シクロデキストリンはブドウ糖
分子が数個結合した環状構造物であるが、その空洞の中
に各種局所麻酔薬が包接して、新たなる複合体を形成し
ていることは、実施例１〜４の吸収スペクトルの変化よ
り明らかになった。この包接複合体の化学的性状を知る
ために、ジブカインの０．２５ｍＭ溶液に実施例１〜３
における各種濃度のシクロデキストリン（α−ＣＤ、β
−ＣＤ、γ−ＣＤ）を添加したときに得られた差スペク
トルの波長３１３ｎｍにおける吸光度の大きさを実施例
１〜３の結果から読み取り、グラフにしたものが図８で
ある。ジブカインはシクロデキストリンと包接すること
によって新たなる複合体を形成していること、また形成
の程度がα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤの違いによって
それぞれ異なることが判る。
分子が数個結合した環状構造物であるが、その空洞の中
に各種局所麻酔薬が包接して、新たなる複合体を形成し
ていることは、実施例１〜４の吸収スペクトルの変化よ
り明らかになった。この包接複合体の化学的性状を知る
ために、ジブカインの０．２５ｍＭ溶液に実施例１〜３
における各種濃度のシクロデキストリン（α−ＣＤ、β
−ＣＤ、γ−ＣＤ）を添加したときに得られた差スペク
トルの波長３１３ｎｍにおける吸光度の大きさを実施例
１〜３の結果から読み取り、グラフにしたものが図８で
ある。ジブカインはシクロデキストリンと包接すること
によって新たなる複合体を形成していること、また形成
の程度がα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤの違いによって
それぞれ異なることが判る。
【００２２】 製剤処方例１．（注射剤処方 １００ｍｌ中） 塩酸ジブカイン ３００ｍｇ α−シクロデキストリン １０００ｍｇ 塩化ナトリウム（等張化剤） 適量 水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤） 適量 注射用水 適量
【００２３】 製剤処方例２．（注射剤処方 １００ｍｌ中） 塩酸ジブカイン １００ｍｇ サリチル酸ナトリウム ３００ｍｇ α−シクロデキストリン ５００ｍｇ 塩化ナトリウム 適量 水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤） 適量 塩酸（ｐＨ調整剤） 適量 注射用水 適量
【００２４】試験例１．アメリカザリガニの腹部巨大神
経線維を摘出し、この神経をそれぞれ、ハルベルト液
（ｐＨ６．５）に溶解した各種濃度の局所麻酔薬単独溶
液（α−シクロデキストリンあるいはその誘導体を含ま
ない）、具体的には０．０３％ジブカイン溶液、０．５
％テトラカイン溶液に２時間浸した後、各々の摘出神経
の一端より電気刺激を与え、他端から活動電位を記録
し、その活動電位が麻酔作用によって完全に消失してい
ることを確かめた。次に、その神経から麻酔薬を除去す
るために局所麻酔薬を含まない正常ハルベルト液（アメ
リカザリガニの生理的リンガー液）に神経を浸しながら
活動電位の回復を８時間にわたって観察したが、使用し
た局所麻酔薬溶液のいずれについても神経機能の回復は
見られなかった。使用した各局所麻酔薬についての神経
機能の回復状態を表１に示す。
経線維を摘出し、この神経をそれぞれ、ハルベルト液
（ｐＨ６．５）に溶解した各種濃度の局所麻酔薬単独溶
液（α−シクロデキストリンあるいはその誘導体を含ま
ない）、具体的には０．０３％ジブカイン溶液、０．５
％テトラカイン溶液に２時間浸した後、各々の摘出神経
の一端より電気刺激を与え、他端から活動電位を記録
し、その活動電位が麻酔作用によって完全に消失してい
ることを確かめた。次に、その神経から麻酔薬を除去す
るために局所麻酔薬を含まない正常ハルベルト液（アメ
リカザリガニの生理的リンガー液）に神経を浸しながら
活動電位の回復を８時間にわたって観察したが、使用し
た局所麻酔薬溶液のいずれについても神経機能の回復は
見られなかった。使用した各局所麻酔薬についての神経
機能の回復状態を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】表１が示すように、使用濃度はすべて低濃
度を用いているにも拘わらず、ジブカイン溶液、テトラ
カイン溶液のいずれについても機能回復はみられなかっ
た。特に局所麻酔薬としての効力の強いジブカインの場
合は、実際に臨床的に使用されている濃度の１０分の１
の低い濃度を用いているが回復は見られず、神経毒性の
強い物質であることがわかる。
度を用いているにも拘わらず、ジブカイン溶液、テトラ
カイン溶液のいずれについても機能回復はみられなかっ
た。特に局所麻酔薬としての効力の強いジブカインの場
合は、実際に臨床的に使用されている濃度の１０分の１
の低い濃度を用いているが回復は見られず、神経毒性の
強い物質であることがわかる。
【００２７】試験例２．ｐＨ６．５のジブカイン溶液
に、α−シクロデキストリン、その誘導体（ヒドロキシ
プロピルα−シクロデキストリン）又はβ−シクロデキ
ストリンをそれぞれ添加し、実施例１と同じ方法で包接
化合物の溶液を調製した。得られたジブカインのα−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリン又はヒドロ
キシプロピルα−シクロデキストリンによる包接化合物
の溶液を用いて、麻酔作用発現の有無と回復状態を試験
例１と同じ方法で調べた神経毒性試験の結果を表２に示
す。
に、α−シクロデキストリン、その誘導体（ヒドロキシ
プロピルα−シクロデキストリン）又はβ−シクロデキ
ストリンをそれぞれ添加し、実施例１と同じ方法で包接
化合物の溶液を調製した。得られたジブカインのα−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリン又はヒドロ
キシプロピルα−シクロデキストリンによる包接化合物
の溶液を用いて、麻酔作用発現の有無と回復状態を試験
例１と同じ方法で調べた神経毒性試験の結果を表２に示
す。
【００２８】
【表２】
【００２９】ｐＨ６．５のジブカインに上述の添加物を
加えることによって新たに生成された包接化合物は、麻
酔作用を失うことなく保持されていることが判明した。
次にジブカインを洗浄除去して神経機能の回復をみる
と、表２に示されているように機能が回復している。上
記ジブカインの包接化合物の溶液を用いた場合、機能の
回復がみられ、その回復に要する時間はジブカイン濃度
を高めるにつれて延長している。このことは、麻酔薬濃
度あるいはその投与量の増減によって局所麻酔薬の持続
時間を自由に調節可能であることを示しており、特記に
値するα−シクロデキストリンの効果であると言える。
加えることによって新たに生成された包接化合物は、麻
酔作用を失うことなく保持されていることが判明した。
次にジブカインを洗浄除去して神経機能の回復をみる
と、表２に示されているように機能が回復している。上
記ジブカインの包接化合物の溶液を用いた場合、機能の
回復がみられ、その回復に要する時間はジブカイン濃度
を高めるにつれて延長している。このことは、麻酔薬濃
度あるいはその投与量の増減によって局所麻酔薬の持続
時間を自由に調節可能であることを示しており、特記に
値するα−シクロデキストリンの効果であると言える。
【００３０】試験例３．局所麻酔薬は、酸性で溶解しア
ルカリ側では溶け難いため、局所麻酔薬の製品は酸性に
なっている。例えば、ジブカインはｐＨ３．５〜５．
５、リドカインはｐＨ３．５〜５．０などである。図９
に、ジブカインの濃度を０．０３〜１．０％に変化させ
た場合のｐＨ依存性の溶解度を示す。濃度が低い場合、
例えばジブカイン０．１％では弱アルカリのｐＨ７．２
５に溶解するが、高濃度の１％ではｐＨ６．７の酸性で
なければ溶解しない。次に、０．０３％、０．１％、
０．５％および１％のジブカインにそれぞれ添加するα
−シクロデキストリンの混合の割合（α−ＣＤ／ジブカ
イン）をモル比濃度で０〜３に変化させ調製した局所麻
酔剤について、ｐＨ依存性の溶解度の変化を調べた。そ
の結果を図１０に示す。この結果から、ジブカインを包
接するα−シクロデキストリンのモル比濃度が増大する
のに伴って、溶液のｐＨを上げても溶解させ得ることが
示され、高濃度の麻酔薬をα−シクロデキストリンで包
接して用いるとアルカリ側でも溶解することが判明し
た。図１０から、例えば、生体と同じｐＨ７．４で０．
１％のジブカインを使用するのであれば、ジブカイン量
１に対してα−シクロデキストリンは１／４のモル比で
添加させればよく、０．５％の場合にはジブカイン量１
に対してα−シクロデキストリンはその１．７倍量のモ
ル比が必要なことが判る。
ルカリ側では溶け難いため、局所麻酔薬の製品は酸性に
なっている。例えば、ジブカインはｐＨ３．５〜５．
５、リドカインはｐＨ３．５〜５．０などである。図９
に、ジブカインの濃度を０．０３〜１．０％に変化させ
た場合のｐＨ依存性の溶解度を示す。濃度が低い場合、
例えばジブカイン０．１％では弱アルカリのｐＨ７．２
５に溶解するが、高濃度の１％ではｐＨ６．７の酸性で
なければ溶解しない。次に、０．０３％、０．１％、
０．５％および１％のジブカインにそれぞれ添加するα
−シクロデキストリンの混合の割合（α−ＣＤ／ジブカ
イン）をモル比濃度で０〜３に変化させ調製した局所麻
酔剤について、ｐＨ依存性の溶解度の変化を調べた。そ
の結果を図１０に示す。この結果から、ジブカインを包
接するα−シクロデキストリンのモル比濃度が増大する
のに伴って、溶液のｐＨを上げても溶解させ得ることが
示され、高濃度の麻酔薬をα−シクロデキストリンで包
接して用いるとアルカリ側でも溶解することが判明し
た。図１０から、例えば、生体と同じｐＨ７．４で０．
１％のジブカインを使用するのであれば、ジブカイン量
１に対してα−シクロデキストリンは１／４のモル比で
添加させればよく、０．５％の場合にはジブカイン量１
に対してα−シクロデキストリンはその１．７倍量のモ
ル比が必要なことが判る。
【００３１】試験例４．ジブカインを水に溶解した時の
溶解度と、ジブカインに等モル濃度のα−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト
リンをそれぞれ添加した場合の溶解度を、分光光度計を
使って波長６６０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ）で調べ
た。この結果を表３に示す。
溶解度と、ジブカインに等モル濃度のα−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト
リンをそれぞれ添加した場合の溶解度を、分光光度計を
使って波長６６０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ）で調べ
た。この結果を表３に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】即ち、０．２％（ｐＨ７．４）のジブカイ
ン単独ではほとんど溶けず、その吸光度はＯＤ＝３．０
３であったが、これと等モル濃度のα−シクロデキスト
リン（０．２％，ｐＨ７．４）を添加するとジブカイン
の溶解性はＯＤ＝０．０２２と格段に上昇した。ところ
が、β−シクロデキストリン（０．６％，ｐＨ７．
４）、あるいはγ−シクロデキストリン（０．７％，ｐ
Ｈ７．４）を添加しても溶解性はα−シクロデキストリ
ンほどには改善されず、それぞれＯＤ＝０．９４４、
２．２７６であった。このことを溶液の透明度からみる
とα−シクロデキストリンを添加した場合では１３６倍
に改善されたことになるが、β−シクロデキストリンで
は３．１９倍、γ−シクロデキストリンでは１．３６倍
であり、ジブカインに対するα−シクロデキストリンの
有効性は明らかである。尚、６６０ｎｍにおける吸光度
は、完全に溶解している時のジブカイン、シクロデキス
トリンともにほとんど０となる。同じようにして、０．
５％テトラカイン（ｐＨ８．０）の溶解度と、テトラカ
インに等モル濃度のα−シクロデキストリン、γ−シク
ロデキストリンをそれぞれ添加した場合の溶解度を測定
し、その結果も表３に示した。以上の結果から、ジブカ
インをα−シクロデキストリンにて包接した場合には、
β−シクロデキストリンあるいはγ−シクロデキストリ
ンで包接した場合に比べて、生体に近いｐＨにおける溶
解度が著しく上昇することが示された。すなわちこの効
果は、シクロデキストリンの中でもα−シクロデキスト
リンに特に顕著に認められるものであることが明らかに
なった。また、テトラカインの溶解性改善効果は、α−
ＣＤで包接した場合には認められるが、γ−ＣＤは逆に
溶解性を悪くしている。
ン単独ではほとんど溶けず、その吸光度はＯＤ＝３．０
３であったが、これと等モル濃度のα−シクロデキスト
リン（０．２％，ｐＨ７．４）を添加するとジブカイン
の溶解性はＯＤ＝０．０２２と格段に上昇した。ところ
が、β−シクロデキストリン（０．６％，ｐＨ７．
４）、あるいはγ−シクロデキストリン（０．７％，ｐ
Ｈ７．４）を添加しても溶解性はα−シクロデキストリ
ンほどには改善されず、それぞれＯＤ＝０．９４４、
２．２７６であった。このことを溶液の透明度からみる
とα−シクロデキストリンを添加した場合では１３６倍
に改善されたことになるが、β−シクロデキストリンで
は３．１９倍、γ−シクロデキストリンでは１．３６倍
であり、ジブカインに対するα−シクロデキストリンの
有効性は明らかである。尚、６６０ｎｍにおける吸光度
は、完全に溶解している時のジブカイン、シクロデキス
トリンともにほとんど０となる。同じようにして、０．
５％テトラカイン（ｐＨ８．０）の溶解度と、テトラカ
インに等モル濃度のα−シクロデキストリン、γ−シク
ロデキストリンをそれぞれ添加した場合の溶解度を測定
し、その結果も表３に示した。以上の結果から、ジブカ
インをα−シクロデキストリンにて包接した場合には、
β−シクロデキストリンあるいはγ−シクロデキストリ
ンで包接した場合に比べて、生体に近いｐＨにおける溶
解度が著しく上昇することが示された。すなわちこの効
果は、シクロデキストリンの中でもα−シクロデキスト
リンに特に顕著に認められるものであることが明らかに
なった。また、テトラカインの溶解性改善効果は、α−
ＣＤで包接した場合には認められるが、γ−ＣＤは逆に
溶解性を悪くしている。
【００３４】試験例５．局所麻酔作用は、ｐＨの高いア
ルカリ性の方が効果が大きいことが知られている。アメ
リカザリガニの腹部巨大神経線維を摘出し、この神経を
ｐＨ６．５のリドカイン溶液に浸し、リドカイン濃度を
２〜５％に変化させて、リドカイン濃度と活動電位の消
失時間の関係を調べた。次に、前記と同様にして摘出し
た神経をｐＨ７．５のリドカイン溶液に浸し、リドカイ
ン濃度を０．２〜１％に変化させて、リドカイン濃度と
活動電位の消失時間の関係を調べた。以上の結果を図１
１に示す。通常、リドカイン濃度が低ければ、神経の活
動電位が麻酔作用によって消失するのに要する時間が長
く、濃度が高ければ速く消失する。ところが図１１にみ
られるようにｐＨ６．５、２％のリドカインを用いた場
合には麻酔作用の発現に８０分かかったが、ｐＨ７．５
では逆に前者よりも低い０．４％の濃度においても２分
以内に活動電位が消失し麻酔作用が発現していることか
ら、アルカリ性の方が麻酔効果の大きいことが示されて
いる。
ルカリ性の方が効果が大きいことが知られている。アメ
リカザリガニの腹部巨大神経線維を摘出し、この神経を
ｐＨ６．５のリドカイン溶液に浸し、リドカイン濃度を
２〜５％に変化させて、リドカイン濃度と活動電位の消
失時間の関係を調べた。次に、前記と同様にして摘出し
た神経をｐＨ７．５のリドカイン溶液に浸し、リドカイ
ン濃度を０．２〜１％に変化させて、リドカイン濃度と
活動電位の消失時間の関係を調べた。以上の結果を図１
１に示す。通常、リドカイン濃度が低ければ、神経の活
動電位が麻酔作用によって消失するのに要する時間が長
く、濃度が高ければ速く消失する。ところが図１１にみ
られるようにｐＨ６．５、２％のリドカインを用いた場
合には麻酔作用の発現に８０分かかったが、ｐＨ７．５
では逆に前者よりも低い０．４％の濃度においても２分
以内に活動電位が消失し麻酔作用が発現していることか
ら、アルカリ性の方が麻酔効果の大きいことが示されて
いる。
【００３５】さらに、１％サリチル酸ナトリウムを添加
したリドカイン溶液（ｐＨ７．５）に、前記と同様にし
て摘出した神経を浸し、濃度を０．０５〜０．３％に変
化させた場合についてリドカイン濃度と活動電位の消失
時間の関係を調べ、この結果も図１１に示す。この結果
は、サリチル酸塩を添加すると麻酔作用の発現時間がさ
らに短縮され、麻酔薬濃度がより低くても麻酔作用のあ
ることを示している。
したリドカイン溶液（ｐＨ７．５）に、前記と同様にし
て摘出した神経を浸し、濃度を０．０５〜０．３％に変
化させた場合についてリドカイン濃度と活動電位の消失
時間の関係を調べ、この結果も図１１に示す。この結果
は、サリチル酸塩を添加すると麻酔作用の発現時間がさ
らに短縮され、麻酔薬濃度がより低くても麻酔作用のあ
ることを示している。
【００３６】さらに、サリチル酸塩の局所麻酔薬増強効
果とα−シクロデキストリンの麻酔回復改善効果を併用
した場合の麻酔作用をみるために、ジブカインにα−Ｃ
Ｄ、サリチル酸ナトリウムを添加した場合について、試
験例１と同じ手法を用い、ｐＨ７．４でジブカイン濃度
と神経活動電位の消失時間の関係を調べた。その結果を
図１２に示す。また、ジブカイン濃度と神経活動電位の
回復時間の関係をｐＨ７．４で調べた結果を図１３に示
す。ｐＨ７．４でのジブカイン単独投与ではジブカイン
濃度が０．００８％〜０．０５％の間で活動電位の消失
と回復があったものが、ジブカイン濃度と等モルのα−
ＣＤを添加することによって活動電位の消失と回復に要
するジブカイン濃度は０．０１％〜０．１％と高濃度側
に移行し、これに０．０５％のサリチル酸ナトリウムを
さらに添加するとジブカインの濃度は０．００２〜０．
０５％と低濃度に移行した。単に０．０５％のサリチル
酸ナトリウムをジブカインに添加した時は、ジブカイン
濃度は０．０００６％〜０．０３％と、極めて低い濃度
においても活動電位の消失と回復がみられた。この結
果、サリチル酸は麻酔作用を速め、回復を遅らせている
が、α−シクロデキストリンの方は逆に麻酔作用を遅ら
せ回復を速めることが判明し、両者を混合して使用した
場合には、α−シクロデキストリンの麻酔発現時間の遅
延作用をサリチル酸が補い、サリチル酸の麻酔回復時間
の遅延作用をα−シクロデキストリンが補うという両者
の好ましい関係が明らかにされた。このことは、強力な
麻酔薬を用いると神経機能は回復しないと言われてきた
神経毒の改善に役立つことになる。
果とα−シクロデキストリンの麻酔回復改善効果を併用
した場合の麻酔作用をみるために、ジブカインにα−Ｃ
Ｄ、サリチル酸ナトリウムを添加した場合について、試
験例１と同じ手法を用い、ｐＨ７．４でジブカイン濃度
と神経活動電位の消失時間の関係を調べた。その結果を
図１２に示す。また、ジブカイン濃度と神経活動電位の
回復時間の関係をｐＨ７．４で調べた結果を図１３に示
す。ｐＨ７．４でのジブカイン単独投与ではジブカイン
濃度が０．００８％〜０．０５％の間で活動電位の消失
と回復があったものが、ジブカイン濃度と等モルのα−
ＣＤを添加することによって活動電位の消失と回復に要
するジブカイン濃度は０．０１％〜０．１％と高濃度側
に移行し、これに０．０５％のサリチル酸ナトリウムを
さらに添加するとジブカインの濃度は０．００２〜０．
０５％と低濃度に移行した。単に０．０５％のサリチル
酸ナトリウムをジブカインに添加した時は、ジブカイン
濃度は０．０００６％〜０．０３％と、極めて低い濃度
においても活動電位の消失と回復がみられた。この結
果、サリチル酸は麻酔作用を速め、回復を遅らせている
が、α−シクロデキストリンの方は逆に麻酔作用を遅ら
せ回復を速めることが判明し、両者を混合して使用した
場合には、α−シクロデキストリンの麻酔発現時間の遅
延作用をサリチル酸が補い、サリチル酸の麻酔回復時間
の遅延作用をα−シクロデキストリンが補うという両者
の好ましい関係が明らかにされた。このことは、強力な
麻酔薬を用いると神経機能は回復しないと言われてきた
神経毒の改善に役立つことになる。
【００３７】試験例６．局所麻酔薬は、中枢神経細胞に
対しては高濃度において抑制作用を示すが、低濃度では
刺激作用のあることが知られている。この作用を利用し
て本発明の神経毒軽減麻酔剤の効果を確かめるため、マ
ウスを使って次のような急性毒性試験を行った。生理的
食塩水に溶解したジブカイン０．５％をマウスの背側部
に０．３ｍｌ皮下注入（４０ｍｇ／ｋｇ体重）したもの
を１１匹作製し、次に０．５％ジブカインに等モルのα
−シクロデキストリンを添加したものを０．３ｍｌ皮下
注入（４０ｍｇ／ｋｇ体重）した１１匹と比較検討し
た。前者マウスは、注入後、間もなく飛び跳ね興奮状態
を起こし、頻脈、呼吸促迫の症状が見られ、その後四肢
の痙攣が発生するとともに呼吸困難となりやがてチアノ
ーゼを呈して注入後約２０分で死亡に至ったが、その中
の１匹は死を免れた。一方、α−シクロデキストリン含
有ジブカインを注入したマウスの症状は、軽度とは言え
前者マウスとほぼ同様な経過を辿ったものの、チアノー
ゼまでには至らず注入後約１時間３０分すると正常状態
に回復した。しかし、その中で死亡したマウスが４匹い
た。以上の急性毒性の試験結果から、ジブカイン単独投
与においては死亡率９１％であったものが、α−シクロ
デキストリンを添加することによって３６％にまで改善
されることが判明し、局所麻酔薬の神経毒軽減における
α−シクロデキストリンの有効性が確かめられた。
対しては高濃度において抑制作用を示すが、低濃度では
刺激作用のあることが知られている。この作用を利用し
て本発明の神経毒軽減麻酔剤の効果を確かめるため、マ
ウスを使って次のような急性毒性試験を行った。生理的
食塩水に溶解したジブカイン０．５％をマウスの背側部
に０．３ｍｌ皮下注入（４０ｍｇ／ｋｇ体重）したもの
を１１匹作製し、次に０．５％ジブカインに等モルのα
−シクロデキストリンを添加したものを０．３ｍｌ皮下
注入（４０ｍｇ／ｋｇ体重）した１１匹と比較検討し
た。前者マウスは、注入後、間もなく飛び跳ね興奮状態
を起こし、頻脈、呼吸促迫の症状が見られ、その後四肢
の痙攣が発生するとともに呼吸困難となりやがてチアノ
ーゼを呈して注入後約２０分で死亡に至ったが、その中
の１匹は死を免れた。一方、α−シクロデキストリン含
有ジブカインを注入したマウスの症状は、軽度とは言え
前者マウスとほぼ同様な経過を辿ったものの、チアノー
ゼまでには至らず注入後約１時間３０分すると正常状態
に回復した。しかし、その中で死亡したマウスが４匹い
た。以上の急性毒性の試験結果から、ジブカイン単独投
与においては死亡率９１％であったものが、α−シクロ
デキストリンを添加することによって３６％にまで改善
されることが判明し、局所麻酔薬の神経毒軽減における
α−シクロデキストリンの有効性が確かめられた。
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば、α−シクロデキストリ
ンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得られる
包接化合物を含有してなる局所麻酔剤を用いた場合、麻
酔薬作用で神経機能を一時的に停止させた後も確実に機
能を回復させることが可能となる。このことは患者のみ
ならず医師の側にとっても臨床上非常に有益である。ま
た、強い局所麻酔薬の神経毒を軽減させることによって
麻酔薬の濃度あるいはその投与量は安心して増減可能と
なることから、麻酔持続時間を自由に調節することがで
きる。さらに、局所麻酔薬を生体と同じ弱アルカリ側で
使用することが可能となるため、炎症によって生体組織
が酸性側に傾き麻酔作用が弱まっている状態の場合には
本発明の局所麻酔剤は特に有効であると期待される。ま
た、酸性溶液に溶解された局所麻酔薬の注入時にみられ
る局所アシドーシスによる強い痛みも、弱アルカリ溶液
にすることにより軽減されることが期待できる。また、
本発明によれば、α−シクロデキストリンあるいはその
誘導体を局所麻酔薬に添加して得られる包接化合物に、
さらにサリチル酸またはその塩を配合することによっ
て、麻酔効果が増強され、しかも麻酔作用の発現が速や
かで麻酔効果の持続時間が延長された局所麻酔剤を提供
することが可能となる。本発明で用いる、局所麻酔薬の
α−シクロデキストリンあるいはその誘導体による包接
化合物を含有してなる局所麻酔剤は、いずれも熱に強
く、加熱滅菌が可能であることから十分に臨床で用いら
れる条件は揃っており、単に注射液のみならずスプレー
状、ゼリー状にして使用することも可能で、眼科用、歯
科用など幅広い適用範囲がある。
ンあるいはその誘導体を局所麻酔薬に添加して得られる
包接化合物を含有してなる局所麻酔剤を用いた場合、麻
酔薬作用で神経機能を一時的に停止させた後も確実に機
能を回復させることが可能となる。このことは患者のみ
ならず医師の側にとっても臨床上非常に有益である。ま
た、強い局所麻酔薬の神経毒を軽減させることによって
麻酔薬の濃度あるいはその投与量は安心して増減可能と
なることから、麻酔持続時間を自由に調節することがで
きる。さらに、局所麻酔薬を生体と同じ弱アルカリ側で
使用することが可能となるため、炎症によって生体組織
が酸性側に傾き麻酔作用が弱まっている状態の場合には
本発明の局所麻酔剤は特に有効であると期待される。ま
た、酸性溶液に溶解された局所麻酔薬の注入時にみられ
る局所アシドーシスによる強い痛みも、弱アルカリ溶液
にすることにより軽減されることが期待できる。また、
本発明によれば、α−シクロデキストリンあるいはその
誘導体を局所麻酔薬に添加して得られる包接化合物に、
さらにサリチル酸またはその塩を配合することによっ
て、麻酔効果が増強され、しかも麻酔作用の発現が速や
かで麻酔効果の持続時間が延長された局所麻酔剤を提供
することが可能となる。本発明で用いる、局所麻酔薬の
α−シクロデキストリンあるいはその誘導体による包接
化合物を含有してなる局所麻酔剤は、いずれも熱に強
く、加熱滅菌が可能であることから十分に臨床で用いら
れる条件は揃っており、単に注射液のみならずスプレー
状、ゼリー状にして使用することも可能で、眼科用、歯
科用など幅広い適用範囲がある。
【図１】 ジブカイン溶液にα−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。
【図２】 ジブカイン溶液にα−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
【図３】 ジブカイン溶液にβ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。
【図４】 ジブカイン溶液にβ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
【図５】 ジブカイン溶液にγ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。
【図６】 テトラカイン溶液にα−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について測定した吸収スペクト
ルを示す図である。
を添加して得られた溶液について測定した吸収スペクト
ルを示す図である。
【図７】 テトラカイン溶液にα−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析
した結果を示す図である。
を添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析
した結果を示す図である。
【図８】 ０．２５ｍＭジブカインに各種濃度のシクロ
デキストリン（α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ）を添加
したときに得られた差スペクトルの波長３１３ｎｍにお
ける吸光度の大きさを示す図である。
デキストリン（α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ）を添加
したときに得られた差スペクトルの波長３１３ｎｍにお
ける吸光度の大きさを示す図である。
【図９】 ジブカインの濃度を変化させ、ｐＨ依存性の
溶解度を調べた結果を示す図である。
溶解度を調べた結果を示す図である。
【図１０】 ジブカインを包接するα−シクロデキスト
リンのモル比濃度を変化させ、ｐＨ依存性の溶解度を調
べた結果を示す図である。
リンのモル比濃度を変化させ、ｐＨ依存性の溶解度を調
べた結果を示す図である。
【図１１】 異なるｐＨのリドカイン溶液、および、１
％サリチル酸ナトリウムを添加したリドカイン溶液を用
いた場合の、リドカイン濃度とアメリカザリガニの腹部
巨大神経の活動電位の消失時間の関係を示す図である。
％サリチル酸ナトリウムを添加したリドカイン溶液を用
いた場合の、リドカイン濃度とアメリカザリガニの腹部
巨大神経の活動電位の消失時間の関係を示す図である。
【図１２】 ジブカイン単独の場合およびジブカインに
サリチル酸ナトリウム、α−ＣＤを添加した場合につい
て、ジブカイン濃度とアメリカザリガニの腹部巨大神経
の活動電位の消失時間の関係を示す図である。
サリチル酸ナトリウム、α−ＣＤを添加した場合につい
て、ジブカイン濃度とアメリカザリガニの腹部巨大神経
の活動電位の消失時間の関係を示す図である。
【図１３】 ジブカイン単独の場合、およびジブカイン
にサリチル酸ナトリウム、α−ＣＤを添加した場合にお
ける、ジブカイン濃度とアメリカザリガニの腹部巨大神
経の活動電位の回復時間の関係を示す図である。
にサリチル酸ナトリウム、α−ＣＤを添加した場合にお
ける、ジブカイン濃度とアメリカザリガニの腹部巨大神
経の活動電位の回復時間の関係を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 Ｚ
Claims (7)
- 【請求項１】 局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあ
るいはその誘導体による包接化合物を含有してなること
を特徴とする局所麻酔剤。 - 【請求項２】 神経毒を軽減させた、請求項１に記載の
局所麻酔剤。 - 【請求項３】 局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカイ
ンおよびそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも
一種である請求項１に記載の局所麻酔剤。 - 【請求項４】 さらにサリチル酸またはその塩を配合し
てなる請求項１〜３のいずれかに記載の局所麻酔剤。 - 【請求項５】 局所麻酔薬をα−シクロデキストリンあ
るいはその誘導体にて包接することを特徴とする局所麻
酔剤の神経毒軽減方法。 - 【請求項６】 局所麻酔薬のα−シクロデキストリンあ
るいはその誘導体による包接化合物。 - 【請求項７】 局所麻酔薬が、ジブカイン、テトラカイ
ンおよびそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも
一種である請求項６に記載の包接化合物。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28447096A JP4227675B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | 神経毒軽減麻酔剤 |
| KR1019970054561A KR19980033113A (ko) | 1996-10-25 | 1997-10-23 | 국소 마취제 수용액, 국소 마취제의 용해도를 개선시키는 방법, 신경독성이 감소된 국소 마취제 및 국소 마취제의 신경 독성을 감소시키는 방법 |
| EP97118411A EP0838225A3 (en) | 1996-10-25 | 1997-10-23 | Aqueous local anesthetic solution |
| CA002219439A CA2219439A1 (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Aqueous local anesthetic solution, method for improving solubility of local anesthetic, local anesthetic agent with decreased neurotoxicity and method for decreasing neurotoxicityof local anesthetic agent |
| CN97125269A CN1201695A (zh) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | 局部麻药及改善水溶性法、减轻神经中毒法和局部麻醉剂 |
| AU42856/97A AU4285697A (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Aqueous local anaesthetic solution, method for improving solubility of local anaesthetic, local anaesthetic agent with decreased neurotoxicity and method for decreasing neurotoxicity of local anaesthetic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28447096A JP4227675B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | 神経毒軽減麻酔剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130170A true JPH10130170A (ja) | 1998-05-19 |
| JP4227675B2 JP4227675B2 (ja) | 2009-02-18 |
Family
ID=17678950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28447096A Expired - Lifetime JP4227675B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | 神経毒軽減麻酔剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4227675B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013517299A (ja) * | 2010-01-21 | 2013-05-16 | グッドチャイルド インベストメンツ プロプライエタリー リミテッド | 麻酔薬製剤 |
-
1996
- 1996-10-25 JP JP28447096A patent/JP4227675B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013517299A (ja) * | 2010-01-21 | 2013-05-16 | グッドチャイルド インベストメンツ プロプライエタリー リミテッド | 麻酔薬製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4227675B2 (ja) | 2009-02-18 |
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