JP2003520270A - ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド - Google Patents
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミドInfo
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Abstract
Description
アルコキシ; R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノ; R6は
低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、オキソ、低級アルキレンジオキシまたは低級アルカノイルオキシ; WはO、SまたはNR8; R8は−CORa、
ルキル、アリール、ヘテロアリール(またはアリールまたはヘテロアリール)−低
級アルキル; Ra、RdおよびReは独立して所望により置換されていてもよい低級アルキル
、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリール
またはヘテロアリール)−低級アルキル; RbおよびRcは独立して水素、シクロアルキル、所望により置換されていても
よい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロア
リール)−低級アルキル;またはRbおよびRcは一緒に低級アルキレンを意味
する〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩;またはそれらのエナンチオマ
ーに関する。
びアポリポタンパク質B(apoB)分泌の阻害剤として、したがって、MTPお
よびapoB依存性状態の処置に有用である。
でn、およびR1−R6は上記で定義の意味を有する〕 の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマーに関
する。
る〕 の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマーに関
する。
XがR2−CまたはN;R2、R3、R4およびR5が独立して水素、低級アル
キル、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ;R6が上記で
定義の通り;である、式Iaの化合物、薬学的に許容されるそれらの塩;および
それらのエナンチオマーである。
ロメチル、シアノ、または低級アルコキシ; そしてR6は上記で定義の意味を有する; のインダン誘導体、薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオ
マーである。
ロメチル、シアノまたは低級アルキルで置換されているフェニル;XがNまたは
R2−C;R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ハロま
たはトリフルオロメチル;そしてR6は上記で定義の意味を有する;である、該
式Ibの化合物、薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマ
ーである。
たはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロ
アリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキソま
たは低級アルキレンジオキシ、そしてmが2;またはR6が式(ii)の基、ここで
WがNR8;そしてR8が−CORa、
する、式I、I'、Ia、IbまたはIb'の化合物に関する。
。
チル、クロロまたはフルオロ; R8は−CORa、
R9はトリフルオロメチル、クロロまたはシアノである〕 の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマーであ
る。
の化合物;薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマーであ
る。
低級アルキル;そして、R9がトリフルオロメチル;である、式Icの化合物、
薬学的に許容されるそれらの塩;およびそれらのエナンチオマーに関する。
義である。これらの定義は、本明細書を通して使用される限り、これらの用語に
適用される(それらが個々にまたはより大きな基の一部として特別に限定されな
い限り)。
意味し、好ましくは1から7炭素原子の低級アルキルである。例示的アルキル基
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチ
ル、オクチル等を含む。
1個以上の下記の基:ハロ、CF3、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアル
コキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ
、アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ等で置換
されていてもよいアルキル基を意味する。
合により接続している1から6炭素原子の直鎖架橋(例えば、−(CH2)x−、
ここでxは1から6)である。
る、上記のアルキル基を意味する。
ルのような、3から8炭素原子の環式炭化水素基を意味する。
アダマンチルを意味する。 “ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
意味する。 “アルコキシ”または“アルキルオキシ”なる用語は、アルキル−O−を意味
する。
ナフチル、およびビフェニル基のような、環部分に6から12炭素原子を有する
炭素環式単環式または二環式芳香族炭化水素基であり、これらの各々は、所望に
より、1個から4個のアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アルカノイ
ルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ
アルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキルスル
ホニル、アミノスルホニル等のような置換基で置換され得る。
ル基を意味する。
級アルキル、低級アルコキシまたはハロ置換されていてもよい、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル等のような、芳
香族ヘテロ環、例えば単環式または二環式ヘテロ環式アリールであり、該ヘテロ
環の結合の点は、ヘテロ環式環の炭素原子である。
の一部を構成する限り、特に、無機酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸
、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸等のような、酸付加塩である。
したがって、それらのラセミ体および(R)および(S)エナンチオマーとして存在
する。全てが本発明の範囲内である。好ましいのは、典型的に(R6置換基を担
持する炭素で)R立体配置である、より活性ナエナンチオマーである。それらの
説明は、式Ibの化合物(式Ibの化合物のR−異性体)である。
ロメチル、シアノ、または低級アルコキシ; およびR6は上記で定義の意味を有する〕 、および薬学的に許容されるそれらの塩。
合物は、例えば、 (a)式
Zはハロ(例えばクロロ)またはアルキルスルホニルオキシ(例えばメチルスルホ
ニルオキシ)のような脱離基である〕 の化合物と、塩基の存在下で縮合する;そして、適当な場合、このようにして得
られた化合物を、他の本発明の化合物に変換する;または (b)式
ようにして得られた化合物を、他の本発明の化合物に変換する ことにより、製造できる。
たがって行なうことができる。例えば、工程(b)の還元的アミノ化は、例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはポリマ
ー支持ホウ化水素の存在下で行なう。
リエチルアミンまたはピリジンのような3級アミンのの存在下、所望により塩化
メチレンのような不活性溶媒の存在下で行なうことができる。
例えばメトキシカルボニル)である得られる化合物は、R8が水素である化合物
に、例えばHBrの酢酸溶液での、所望によりフェノールの存在下での処理によ
り脱保護できる。R8が水素である化合物を、続いて、本発明の他の化合物に、
適当なアルキル化またはアシル化剤、例えば適当に置換されたスルホニルクロラ
イド、カルボン酸クロライドまたは無水物、炭酸クロライド、カルバモイルクロ
ライドまたはイソシアネートでの処理により変換できる。
アミンまたはピリジンのような塩基の存在下で結合させ、式IV
物で脱保護し、式V
による酸加水分解、続く得られるアミンのt−BOC−無水物での保護、および
続く、ニトロ基の、例えば触媒的水素化による還元により製造する。
. Lett. 7(13), 1595(1997)に記載のように製造できる。
無に説明するように、式VIのアリールボロン酸の、例えば式VIIのブロモ、ヨー
ドまたはトリフルオメチルメタンスルホニルオキシ−置換アリールカルボン酸エ
ステルでの、パラジウム触媒アリール−アリール結合により製造できる。得られ
る式VIIIの化合物のエステル基の水酸化ナトリウムでの加水分解、続くオキサリ
ルクロライのような塩素化剤との反応により、式IIIのクロライドを得る。
イソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下でアシル化し、
式Xの化合物を得る。式(R1−B(OH)2)のアリールボロン酸の、式X(また
はヨウ化物またはトリフラート)のアリールブロミドでのパラジウム触媒アリー
ル−アリール結合により、式IVの化合物を得る。例えばギ酸またはトリメチルシ
リルヨウ化物での処理は、窒素を容易に脱保護し、式Vの化合物を得る。
キシインダンから出発して製造できる。
ロキシ−2−アミノ−6−ニトロインダンを、2−アミノ基が保護形である2,
6−ジアミノインダンの対応する(R)または(S)−エナンチオマーに還元する;
(b)該(R)または(S)エナンチオマーを、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、
式IIIの化合物と縮合し、アミノ保護基を除去して式Vの化合物の(R)または(S
)エナンチオマーを得る;そして (c)続いて該エナンチオマーをN−誘導体化し、本発明の化合物を得る。
I
らでニトロ化し、式XIII
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在下で
結合させ、例えば式XVI
するエナンチオマーを得る。 逆のエナンチオマーは同様に製造する。
ースルホン酸で分離し、得られるキラルアミンを、例えばN−メトキシカルボニ
ル誘導体として保護する。ベンゾフェノンイミン(Buchwald縮合、Tetrahedron L
etters 36, 6367, 1997)との反応により、式XVのキラル化合物(またはそのエナ
ンチオマー)を得る。
: (1)5−ブロモ−2−アミノインダンを、(R)または(S)−10−カンファース
ルホン酸で分離し、キラル(R)−または(S)−5−ブロモ−2−アミノインダン
を得る; (2)得られた(R)−または(S)−5−ブロモ−2−アミノインダンを、例えばN
−アルコキシカルボニル保護基で保護する;(3)該N−アルコキシカルボニル−
5−ブロモ−2−アミノインダンとベンゾフェノンイミンを、Buchwald縮合の条
件下で反応させる; (4)得られる5−ベンゾフェノンイミン誘導体を、触媒的水素化または酸での処
理により開裂させる; (5)得られる2−保護アミノ−5−アミノインダンを、例えばR1、R3−R5 は本明細書で定義の意味を有する式IIIの、カルボン酸の反応性誘導体と縮合さ
せ、所望によりアミノ保護基を除去して、式Vの化合物の(R)または(S)エナン
チオマーを得る;そして (6)上記工程(a)の該化合物をN−誘導体化し、本発明の化合物を得る ことを含む。
ブロモインダンと、1(S)−10−カンファースルホン酸を処理し、得られる(
R,S)ジアステレオマー塩を選択的に結晶化および精製し、次いで塩基との処理
により、実質的に(S)−異性体がない(R)−2−アミノ−5−ブロモインダンを
遊離させることにより製造できる。
あるか、ニンヒドリンの1,3−ジオキソ−2−ヒドロキシイミノインダンへの
変換、続く水素化により製造する、2−アミノインダンの臭素化により製造する
。
ンの、Buchwaldアミノ化縮合は、Tetrahedron Letters 38, 6367(1997)の記載と
同様にして行なうことができる。アミノ化は、トルエンのような不活性溶媒中、
パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で行なう。パラジウム触媒は、ト
リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)、ビス(ジベンジリデンアセト
ン)パラジウム(O)および酢酸パラジウムを含む。リガンドは、2,2'−ビス(ジ
フェニルホスフィノ−1,1'−ビナフチル、ビス(2−ジフェニルホスフィノフ
ェニル)エーテルおよび1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを含む
。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムイソプロポキシドを
含む。得られるベンゾフェノンイミンを、遊離アミンに、例えば2N塩酸のよう
な希釈酸での処理により開裂する。
において、アミノ、カルボキシル、およびヒドロキ基のような存在する官能基は
、所望により、製造有機化学で一般的な保護基により保護する。保護アミノ、カ
ルボキシル、およびヒドロキ基は、緩和な条件下で遊離アミノ、カルボキシルお
よびヒドロキシ基に、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望
ましくない副反応が起こることなく、変換できるものである。
おいて、官能基が反応性分と望ましくない反応をするのを保護するためである。
特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護する
官能基(ヒドロキシ基、アミノ基等)の性質、その置換基が一部を成す分子の構造
および安定性および反応条件に依存する。
cOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London,
New York, 1973, T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis
”, third edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。
無水物(特に混合無水物)、酸ハライド、酸アジド、低級アルキルエステル、およ
び活性化エステルが代表である。混合無水物は、好ましくはピバリン酸、または
炭酸の低級アルキル(エチル、イソブチル)ヘミエステル由来のもの;酸ハライド
は例えばクロライドまたはブロミド;活性化エステル、例えばスクシンイミド、
フタルイミドまたは4−ニトロフェニルエステル;低級アルキルエステルは例え
ばメチルまたはエチルエステルである。
つの形またはそれらの混合部物、例えば、実質的に純粋な幾何学(cisまたはトラ
ンス)異性体、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体、またはこれらの混合物の
形であり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の権
限の範囲内である。
幾何学または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマト
グラフィーおよび/または分画結晶化、または酵素的分割により分割して分離で
きる。
光学的に活性な酸または塩基と得られたジアステレオ異性体塩の分離、および光
学活性酸性または塩基性化合物の遊離により分解できる。アミン中間体は、した
がって、それらの光学アンチポードに、例えば、d−またはl−カルボン酸(例
えば、d−またはl−酒石酸またはd−またはl−カンファースルホン酸)の分
画結晶化により、分解できる。ラセミ体生成物は、また、キラルクロマトグラフ
ィー、例えば、キラル吸着材を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分
割できる。
として得られる。
変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはヒドロハライ
ド酸のような無機酸、または、例えば、非置換またはハロゲンで置換された(C
1−C4)−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸
、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはギ酸、ヒドロキシカルボン酸、
例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例え
ばアスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または、非置換
または置換(例えばハロゲンで)されている(C1−C4)−アルキルスルホン酸(
例えばメタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と
形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成さ
れた塩である。
及する場合、その状況下で可能であるか適当である限り、対応する塩も意図する
。
晶化に使用した他の溶媒を含む。
およびアポリポタンパク質B(apoB)分泌の阻害、およびそれらに応答する疾
患の処置のために、哺乳類への経口または直腸のような経腸、経皮および非経腸
投与に適したものであり、有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独で、また
は1個以上の薬学的に許容される担体と組合せて含む。
した賦形剤または担体と結合して、または混合して含む、医薬組成物の製造に有
用である。好ましいのは、活性成分を、a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキ
ストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/ま
たはグリシン;b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグ
ネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤のた
めにまたc)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd)崩壊剤、例えば
、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物および
/またはe)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチン
カプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張製溶液または懸濁液であ
り、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、
滅菌し得および/または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモー
ター、浸透圧調節用塩および/または緩衝剤のようなアジュバントを含み得る。
加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は、慣
用の混合、造粒またはコーティーング法で各々製造し、約0.1から75%、好
ましくは約1から50%の活性成分を含む。
担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための、吸収性の薬理学的に許容され
る溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に
化合物を含む貯蔵部、所望により、長時間、制御された予定の速度で宿主の皮膚
に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するた
めの手段を含む、バンデージの形である。
知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。
との組合せで、各々、当分野で報告されている通りの有効治療量で含む。このよ
うな治療剤は当分野で既知である。
または後に、別々に、同じまたは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤中で一
緒に投与し得る。
状態、および投与の形態に依存する。約50から70kgの哺乳類に経口投与する
ための単位投与量は、約1および1000mgの間、有利には約10および500
mgの間、好ましくは約10および100mgの間の活性成分を含む。
れる塩、または医薬組成物の、上昇したレベルのMTPおよびapoBおよび関
連する状態の処置のための使用法に関する。
びアポリポタンパク質B(apoB)分泌の阻害剤であり、したがって、血清トリ
グリセリドおよび血清コレステロールを含む血清脂質レベルの低下に有用である
。このような化合物は、したがって、高脂血症、高コレステロール血症および高
グリセリド血症およびそれらに関連する、例えば、心臓虚血、アテローム性動脈
硬化症およびその臨床的続発症を含む心臓血管疾患、ならびに肥満、膵臓炎およ
び糖尿病の処置に有用である。
パラグラフから25頁最終パラグラフに記載の方法を使用したインビトロおよび
インビボ試験で証明できる。該PCR出願の対応する関連内容は、出展明示によ
り本明細書に包含させる。
IC50およびMTPアッセイで約40nMのIC50が証明されている。 本発明の説明として、実施例14の化合物は、5mg/kg p.o.の投与量で血
漿トリグリセリドおよびコレステロールの両方を低下させる。
を投与することを含む、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害;ア
ポリポタンパク質B分泌の減少および哺乳類におけるミクロソームトリグリセリ
ド輸送タンパク質またはアポリポタンパク質B依存性状態の処置のための方法に
関する。
ポタンパク質B分泌およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質またはア
ポリポタンパク質B依存性状態および関連状態および疾患の処置のための医薬の
製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
。温度は摂氏である。特記しない限り、全てのエバポレーションは約15および
100mmHg(=20−133mbar)の間の減圧で行なう。最終生成物、中間体およ
び出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け(例え
ば、MS、IR、NMR)により確認する。使用する略語は、当分野で慣用のも
のを使用する。[α]D決定用濃度は、mg/mLで示す。化合物は、標準法、例えば
、再結晶またはフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
ン酸の生成 2−ブロモ−3−メチル安息香酸(21.5g、100mmol)の500mLのメタ
ノールおよび8mLの濃硫酸溶液を、一晩還流する。メタノールを減圧下で除去し
、残渣をエーテルに取りこみ、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて2−ブロモ−3−メチル安息
香酸メチルを油状物として得る。
カリウム(82.8g、390mmol)、ジクロロメタンと錯体化した[1,1'−ビス
(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(3.9
8g、4.87mmol)、およびp−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(22.2
g、117mmol)の500mLのDME中の混合物を脱気し、アルゴンの雰囲気下
で一晩還流する。混合物を濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で
蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル/トルエン(
1:9)で溶出し、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル
−2−カルボン酸メチルを得る。
−カルボン酸メチルを下記の通り製造できる: 3−メチルサリチル酸(200g)の600mLのメタノールのスラリーに、−1
5°で65.7gの濃硫酸を添加する。混合物を還流温度で5日間処理する。反
応混合物を濃縮し、メチル−t−ブチルエーテル(500mL)および水(250mL)
を添加する。エーテル層を分離し、重炭酸溶液で洗浄し、蒸発乾固して3−メチ
ルサリチル酸メチルを油状物として得る。
メチレン(1500mL)の混合物を−5°に冷却する。トリフリック無水物(30
5.6gを30分間にわたり添加する。4−ジメチルアミノピリジン(3.31g)
を次いで添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、1N HCl、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および最後に食塩水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、トルエンの存在下で蒸発乾固させる。残存油状物をトルエンに溶解
し、3000mL容量とし、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−メチ
ル安息香酸メチルの溶液をそのまま次段階に使用する。
キシボラン(681.0g)のテトラヒドロフラン(6300mL)溶液を−78°に
冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5m、1448mL)を30分にわた
り、−60°より低い温度で添加し、p−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
を生成する。
0g、トルエン中)、炭酸カリウム(629.6g)、テトラヒドロフラン(270
0mL)および脱イオン水(5400mL)の窒素下の溶液に、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)(104.6g)を添加する。これに、上記p−トリ
フルオロメチルフェニルボロン酸を添加し、混合物を還流温度で2日間加温する
。反応混合物を濾過し、蒸発乾固する。残渣を水と酢酸エチルに分配する。酢酸
エチル層を分離し、蒸発乾固する。残渣をヘプタン−酢酸エチル(9:1)に取り
、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固してメチル6−メチル−4'−トリフルオロ
メチルビフェニル−2−カルボン酸を油状物として得る。
酸メチル(13.6g、46.3mmol)、および1N NaOH(92.5mL、92.
5mmol)の225mLのエタノール中の混合物を5時間還流する。水を混合物に添
加し、水性層をエーテルで洗浄する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成
物を酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製し、6−メチル−4'−トリ
フルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボン酸、202−203℃で融
解、を得る。1HNMR CDCl3:300MHz):δ 7.87(1H、d),7
.65(2H、d)、7.47(1H、d),7.35(1H、t)、7.25(2H、d)
、2.05(3H、s)。MSm/z 279(M−1)。
−カルボン酸を下記の通り製造できる: 3−メチルサリチル酸を、3−メチルサリチル酸メチルに、約48時間、還流
下メタノールとオルトギ酸トリメチル(4.0moles)および濃硫酸(1.1moles)の
存在下、生成したギ酸メチルを蒸留し、蒸留により損失したメチルを置き換えな
がら反応させることにより、エステル化する。反応混合物を次いで40°で真空
下蒸発乾固し、トルエンを添加する。トルエン溶液を水、次いで20%水性重炭
酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トルエン溶液を中性
活性化酸化アルミニウムを通して濾過し、蒸発乾固して3−メチルサリチル酸メ
チルを液体として得る。
4−メチルモルホリンおよび0.022molesの4−ジメチルアミノピリジンを添
加する。得られる溶液を次いで1.07molesのトリフルオロメタンスルホン酸無
水物(トリフリック無水物)で−15℃で処理する。反応混合物を一晩−3から−
4℃で撹拌し、連続的に3.7%水性HCl、20%重炭酸カリウム溶液および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トルエン溶液を次いでアルミナを通して濾
過し、50℃および約40mmHg圧力より下で蒸発乾固する。残渣を50℃および
5mmHg圧力で蒸留し、3−メチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安
息香酸メチルを油状物として得る。
ソプロピルボレートの1050mLの乾燥および過酸化物−フリーのTHFの溶液
を、−72±3℃に冷却する。275mLの2.5M n−BuLiのヘキサン溶
液を、ゆっくり90分の時間にわたり、反応混合物の内部温度が−60℃未満で
あるような速度で添加する。混合物を−65から−70℃で30分、添加後に撹
拌し、0℃に90分にわたり加温する。この4−トリフルオロメチルフェニルボ
ロン酸ジイソプロピルの溶液をそのまま次段階に使用する。
香酸メチル、107.8gの炭酸カリウムの467.5mLのTHFおよび935g
の脱イオン水の溶液を、窒素下で20分撹拌する。15.0gのテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)および上記段階からの〜1610mLのボロ
ン酸溶液を添加し、反応混合物を穏やかに還流しながら(〜64℃)16時間加温
する。反応混合物を室温に冷却し、40gの濾過剤Celite(登録商標)521のパ
ッドを通して濾過する。フィルターケーキを100mLのTHFで洗浄し、全濾液
を減圧下で部分的に蒸発させ(110−120mbar/40℃)約1500mLの蒸留
液を除去し、3相混合物(約1250mL)を得る。500mLのt−ブチルメチルエ
ーテルおよび200mLの2%塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物を5分撹拌
し、40gの濾過剤Celite(登録商標)521のパッドを通して濾過し、フィルタ
ーケーキ100mLのt−ブチルメチルエーテルで洗浄する。上部有機層(110
0mL)を下部水性層(950mL)から分離する。下部水性層(950mL)を300mL
のt−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた上部有機相を300mLの2%
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させ(28mbar/40℃)、6−メチ
ル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルを得る。
−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸の1200m
Lのメタノール溶液に添加する。反応混合物を穏やかに還流しながら2.5時間加
熱し、室温に冷却し、300mLの水で希釈する。反応混合物を減圧下で蒸発させ
(110−120mbar/40℃)、約750mLの懸濁液を得、それを濾過剤Celite
(登録商標)521を通して濾過し、フィルターケーキを連続的に250mLの水お
よび250mLのヘプタンで洗浄する。有機層を分離し、水性層を250mLのヘプ
タンで洗浄する。水性層を500mLの4N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、濾過ザいCelite(登録商標)521を通して
濾過する。酢酸エチル溶液(約1000mL)を減圧下で蒸発させ(110−120m
bar/40℃)、600mLの容量とし、それにヘプタン(3125mL)を添加する。
懸濁液を次いで透明溶液が得られるまで加熱還流し、溶液を0℃に冷却し、得ら
れる固体を濾取し、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニ
ル−2−カルボン酸を得る。
成 N−(5−ニトロ−インダン−2−イル)−アセトアミド(23.5g、107mm
ol)に、2N塩酸(500mL)を添加する。混合物を24時間加熱還流し、次いで
真空で濃縮する。メタノール(100mL)を残渣に添加し、混合物を真空で濃縮す
る。トルエン(100mL)を添加し、混合物を再び濃縮する。残渣のメタノール(
100mL)溶液を暖め、ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を一晩静
置する。固体を濾過により回収し、空気乾燥させて2−アミノ−5−ニトロイン
ダン塩酸塩を白色固体として得る。
レン(500mL)溶液に、窒素下、ジイソプロピルエチルアミン(14.7g、11
4mmol)を添加する。これに、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(22.8g、10
5mmol)の塩化メチレン溶液を添加する。混合物を16時間撹拌し、食塩水、1
N塩酸、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を真空で濃
縮して真空で濃縮して固体残渣を得、それをジエチルエーテルでトリチュレート
して(5−ニトロ−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを
白色固体として得る。
52g、12.6mmol)のエタノール(100mL)溶液を脱気し、10%パラジウム
炭素を添加する。反応物を排気し、1atm H2(g)に2時間置く。反応混合物
のCeliteを通した濾過、続く減圧下の蒸発により、(5−アミノ−インダン−2
−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得、それを直接更
に精製することなく使用する。
成 (a)アルコール、L−フェニルアラニン(18.7g、0.09mol)(J. Org. Chem
. 1983, 48, 2675-2679)から製造した(1−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−
カルバミン酸メチルエステル(1S−トランス)を塩化メチレンに懸濁し、0℃に
冷却する。ピリジン(10.7g、0.135mol)、続いてアセチルクロライド(1
0.5g、0.135mol)を添加する。混合物を1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナ
トリウム、1N HClおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層をNa2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて(1−アセチルオキシ−インダ
ン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(1S−トランス)を得る。
リフルオロ酢酸を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(100g、0.476
mol)を5分にわたり添加する。上記カルバメート(1−アセチルオキシ−インダ
ン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(1S−トランス))(20.0g、0
.08mol)の34mLの塩化メチレン溶液を、ゆっくり(90分にわたり)、温度を
−30および−35℃の間に保ちながら添加する。反応物を100mLの水の添加
により後処理し、0℃に暖め、2層を得る。層を分離し、水性層を塩化メチレン
で抽出する。合わせた有機抽出物を100mLの水(pHを8.5に炭酸水素ナトリ
ウムで調節)、および冷水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、蒸発させて粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、更にヘプ
タンの添加により沈殿させて、(1−アセチルオキシ−6−ニトロ−インダン−
2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(1S−トランス);mp 164−1
67℃を得る。
濁させる。1N 水酸化ナトリウム溶液(112mL、0.112mol)を添加し、混
合物を室温で15分撹拌する。反応物を水で希釈し、固体を回収する。固体を2
50mLの氷水に再スラリー化し、pHを6.5−7.0に1N HClで調節する
。溶液を濾過し、水で洗浄し、生成物を回収し、真空下で乾燥させて(1−ヒド
ロキシ−6−ニトロ−インダン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(1S
−トランス);mp 201−203℃を得る。
の酢酸に50℃で溶解する。混合物を室温に冷却し、HClO4(6g、0.04
2mol)および10%Pd/C(6g)を添加し、混合物を水素50psiで2日間水
素化する。新鮮触媒(3g)を、反応時間中2回添加する。反応混合物をセライト
を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を氷水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる
。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して(S)−(5−アミノ−インダン−2−
イル)−カルバミン酸メチルエステル;mp 140−142℃を得る。
p. 144−145℃を、同様に、(1−アセチルオキシインダン−2−イル)
−カルバミン酸メチルエステル(1R−トランス)から、L−フェニルアラニンの
代わりにD−フェニルアラニンから出発して製造する。
ステルを下記のように製造する: ニンヒドリン(33g、0.185mol)および酢酸(554g)の混合物を、室温
(rt)でN2下、ニンヒドリンが完全に溶解するまで撹拌する。硫酸を次いで添
加し(54.42g、0.555mol)、続いて、ヒドロキシルアミン硫酸塩(31.
63g、0.193mol)を添加する。混合物を55℃に30分加温し、次いで室
温に冷却する。10%Pd/C(2.64g、8%w/w)を得られる黄色懸濁液
に添加し、混合物をH2の20psi圧力下で水素化する。1時間、rtで撹拌後
、H2圧力を40psiに、および温度を35℃に上昇させる。8時間撹拌後、反
応物を冷却させ、Celite(20g)のパッドで濾過する。Celiteケーキを酢酸(7
0g)で洗浄する。濾液を濃縮し、キシレン(250g)を得られるスラリーに添
加し、混合物を再び濃縮する。キシレン(170g)を添加し、続いて20%Na
OH(367g)を塩基性pHとなり、有機および水性層が得られるまでゆっくり
添加する。キシレン層を次いで分離し、濾過する。HCl塩を次いで4N HC
lの1−ペンタノール(51g)溶液をゆっくり添加することにより晶出させる。
懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。ケーキをヘプタン(100g)で注ぎ、真空下
乾燥させて、2−アミノインダン塩酸塩を白色粉末として得る。
に加温し、120.0gの臭素を50分の時間、内部温度を58から62℃に維
持しながら添加する。混合物を60−62℃で1時間撹拌し、107mLの臭化水
素(hydrobromic)(48%)を5分にわたり、内部温度を60−62℃に維持しな
がら添加する。混合物を更に10分撹拌する。反応混合物を内部温度20−23
℃に1時間にわたり冷却する。得られる固体を濾過により回収し、3×133mL
の2−プロパノールで洗浄し、58−60℃で真空下(10−30torr)乾燥させ
、粗(±)−5−ブロモ−2−アミノインダン臭化水素酸塩を得る。156.0g
の粗(±)−5−ブロモ−2−アミノインダン臭化水素酸塩の390mLの脱イオン
水中の懸濁液を95−100℃に加熱し、透明溶液を得る。溶液を内部温度20
−23℃に2.5時間わたり冷却し、20−23℃で更に30分撹拌する。得ら
れる固体を濾過により回収し、3×20mLの水(0−5℃に予冷)で洗浄し、60
−65℃で真空下(10−30torr)、窒素ブリーディングしながら乾燥させ、(
±)−5−ブロモ−2−アミノインダン臭化水素酸塩を得る。130.0gの(±)
−5−ブロモ−2−アミノインダン臭化水素酸塩および1500mLの酢酸イソプ
ロピルの混合物を20−25℃で窒素下撹拌する。26.62gの水酸化ナトリ
ウムおよび186.35gの塩化ナトリウムの750mLの水溶液(20−25℃に
予冷)を、5分にわたり、内部温度を20−25℃に維持しながら添加する。懸
濁液を固体が全て溶解するまで効率的に撹拌する(30分)。有機層を分離し、水
性層を750mLの酢酸イソプロピルで抽出する。有機層を合わせて〜2330mL
の(±)−5−ブロモ−2−アミノインダン遊離塩基の溶液を得る。
加する。溶液を窒素下撹拌し、内部温度の65℃まで、穏やかな還流が達成する
まで15分にわたり加熱する。103.1gの(1S)−(+)−10−カンファー
スルホン酸の660mLのメタノール溶液を、15分にわたり、60−65℃の内
部温度を維持しながら添加し、透明溶液を得、続いて185mLのメタノール酢酸
イソプロピル:メタノールの約2:1のv/v比が得られるまで添加する。反応
混合物を20−23℃に2時間にわたり冷却する。混合物を室温(20−23℃)
で更に2時間撹拌する。固体を回収し、酢酸イソプロピルおよびメタノール(2
:1;v/v)をの500mLの予冷却(0−2℃に)混合物を、各250mLの2回
で洗浄し、50−55℃(100mmHg)で乾燥させて、粗(R)−5−ブロモ−2−
アミノインダン(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸塩を白色固体として
得る。90.0gの粗(R)−5−ブロモ−2−アミノインダン(1S)−(+)−1
0−カンファースルホン酸塩および900mLのメタノールの混合物を65℃で加
熱し、穏やかな還流を達成する。この懸濁液を65℃で1時間撹拌し、反応混合
物を20−23℃に2時間にわたり冷却し、20−23℃で更に2時間撹拌する
。得られる固体を回収し、酢酸イソプロピルおよびメタノール(1:1;v/v)
の190mLの予冷(0−2℃)混合物で、各95mLで2回洗浄する。固体を50−
55℃(100mmHg)で乾燥させ、(R)−5−ブロモ−2−アミノインダン(1S)
−(+)−10−カンファースルホン酸塩を白色固体として得る(98.7%光学純
度)。
カンファースルホン酸塩および300mLの酢酸イソプロピルの懸濁液を20−2
5℃で撹拌し、15.0gの水酸化ナトリウムおよび75.0gの塩化ナトリウム
の300mLの水溶液を、10分にわたり、内部温度を20から25℃に維持しな
がら添加する。懸濁液を30分または全ての固体が溶解するまで撹拌する。有機
層を分離し、水性層を100mLの酢酸イソプロピルで抽出する。(R)−5−ブロ
モ−2−アミノインダン遊離塩基含有有機層を合わせる。60gの炭酸水素ナト
リウムの600mLの水溶液を添加し、得られる白色スラリーを窒素下撹拌し、0
−5℃の温度に15分にわたり冷却する。35.4gのクロロギ酸メチルの20
0mLの酢酸イソプロピル溶液を、45分にわたり、0−5℃の内部温度を維持し
ながら添加し、混合物をこの温度で更に1時間撹拌する。有機層を分離し、15
0mLの1N 硫酸、次いで10gの炭酸水素ナトリウムの100mLの脱イオン水
溶液および最後に150mLの脱イオン水で洗浄する。有機層を真空下(100−
300torr)、40−50℃の温度で、〜150mLのスラリーに濃縮する。ヘプ
タン(500mL)を添加し、混合物を再び真空下(100−200torr)で40−5
0℃の温度で、約300mLのスラリーに濃縮する。ヘプタン(500mL)を再び添
加し、混合物を0−5℃の内部温度に冷却する。固体を回収し、40mLのヘプタ
ンで2回、各20mLの等量で洗浄する。固体を60−65℃で真空下(10−3
0torr)乾燥させ、(R)−(5−ブロモインダン2−イル)−カルバミン酸メチル
エステルを結晶性白色固体として得る。
ルエステル、69.78gのベンゾフェノンイミン、2.32gの(±)−2,2'−
ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、26.47gのナトリウム
メトキシド、および1.60gのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(
0)の875mLの脱酸素および乾燥トルエン中の混合物を、窒素下で撹拌し、7
0−75℃の内部温度まで15分にわたり加熱する。混合物をこの温度で16時
間撹拌し、30−35℃に30分にわたり冷却する。酢酸イソプロピル(875m
L)を約15分にわたり添加し、混合物を更に20−25℃に冷却する。水(87
5mL)を約15分にわたり添加し、懸濁液を更に10分撹拌する。固体を回収し
、175mLのトルエン、続いて263mLの水で洗浄し、粗(R)−[5−(ジフェニ
ルメチレン)アミノ−インダン−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルを黄色
固体として得る。反応フラスコ、Buchner漏斗、および濾過フラスコを約400m
Lの酢酸イソプロピルで洗浄し、これを濾液と合わせる。有機層を分離し、43.
75gのクエン酸の831mLの水溶液で洗浄し、更なる粗(R)−[5−(ジフェニ
ルメチレン)アミノ−インダン−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルの溶液
を得、それを粗生成物に添加する。2N塩酸(170mL)を添加し、混合物を20
−25℃の内部温度で16時間撹拌する。水(350mL)を次いで添加し、2相溶
液を更に10分撹拌する。混合物を濾過し、水性層を分離し、総量750mLの酢
酸イソプロピルで2等量で洗浄し、約2200mLの(R)−(5−アミノ−インダ
ン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩の溶液を得る。溶液を0−
5℃に15分にわたり冷却する。2N 水酸化ナトリウム(2175mL)を添加し
、pHを8−9に、45分、内部温度を18℃以下に保ちながら調節する。93
.5gの塩化ナトリウムの267mLの水溶液を添加し、得られる懸濁液をこの温
度で更に30分撹拌する。固体を濾過により回収し、438mLの水で2回の等量
で洗浄する。固体を55−60℃で真空下(10−30torr)で窒素ブリーディン
グしながら乾燥させ、粗(R)−(5−アミノ−インダン−2−イル)−カルバミン
酸メチルエステルを固体として得る。
活性炭(粗物質の約0.15倍の重量)およびメタノール(粗物質の約20倍の容量
)の混合物を撹拌し、65℃の内部温度まで加熱して、穏やかな還流を15分に
わたり達成する。混合物をこの温度で更に2時間各案し、セライトを通して濾過
し、(R)−(5−アミノインダン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルの溶
液を得る。この溶液を真空下(200−400torr)で45−55℃の内部温度で
小容量まで濃縮する。水を添加する(メタノールおよび水の比は約1:1である
べきである)。混合物を0−5℃の内部温度に冷却する。得られる懸濁液を濾過
し、固体をメタノールおよび水(1:1;v/v)の予冷混合物で洗浄し、55−
60℃真空下(10−30torr)で、窒素下乾燥させ、(R)−(5−アミノ−イン
ダン−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルを得る。
チル−1,1'−ビフェニル−2−カルボキサミドの生成 (5−ニトロ−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.
52g、12.6mmol)のエタノール(100mL)溶液を脱気し、10%パラジウム
炭素を添加する。反応物を排気し、1atm H2(g)下に2時間置く。反応混合
物のCeliteを通した濾過、続く濾液の減圧下での濃縮により、(5−アミノ−イ
ンダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得、そ
れを直接更に精製することなく使用する。
2.5mmol)の塩化メチレン(75mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.3
g、25mmol)、続いて6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェ
ニル−2−カルボン酸クロライド(12.6mmol)の塩化メチレン溶液を添加する
。16時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、1N HCl、NaHCO 3 溶液、および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下濃縮
して固体を得る。トルエンからの再結晶により、{5−[(6−メチル−4'−トリ
フルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−
2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
ルボニル)−アミノ]−インダン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル(5.19g、10.5mmol)のギ酸(40mL)溶液を、40℃に撹拌しながら加温
する。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、撹拌を16時間続ける。反応混合
物を減圧下で濃縮し、得られる油状物を酢酸エチルに溶解する。有機層を8%N
aHCO3溶液で水性層が塩基性のままになるまで洗浄し、その点で有機層にお
いて沈殿が形成される。沈殿を濾過により回収し、N−(2−アミノインダン−
5−イル)−6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−
カルボキサミドを得る。
オロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボキサミドの生成。 氷浴で冷却している6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェ
ニル−2−カルボン酸(17.7g、63.2mmol)の500mLの塩化メチレン溶液
に、塩化オキサリル(22.1mL、253mmol)、続いて4滴のDMFを添加する
。反応物を2時間撹拌し、更に22mLの塩化オキサリルおよび4滴のDMFを添
加する。撹拌を更に2時間続ける。混合物を減圧下で濃縮し、酸クロライドを得
る。塩化メチレン(100mL)を添加し、酸クロライドをそのまま続く反応に使用
する。
チルエステル(9.5g、46.1mmol)、[α]D=−26.29°(c=9.87mg
/mL、DMSO);mp 144−1450C)およびピリジン(4.48mL、55
.5mmol)の200mLの塩化メチレン溶液に、6−メチル−4'−トリフルオロメ
チル−1,1'−ビフェニル−2−カルボン酸クロライド(塩化メチレン中0.63
Mの溶液80.5mL、50.7mmol)を添加する。反応物を15分室温で撹拌する
。混合物を1N HCl、重炭酸および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル/ヘキサン
(1:2)からの結晶化により精製し、(R)−6−メチル−4'−トリフルオロメ
チル−1,1'−ビフェニル−2−カルボン酸(2−メトキシカルボニルアミノイ
ンダン−5−イル)−アミドを結晶性固体として得る、mp 112−114℃
。[α]D=−12.85°、c=11.36mg/mL DMS0。
ルボン酸(2−メトキシカルボニルアミノインダン−5−イル)−アミド(6.5g
、13.9mmol)をアセトニトリル(325mL)に、0℃で窒素下溶解する。ヨード
トリメチルシラン(11.1g、55.6mmol)を滴下し、混合物を室温に暖め、一
晩撹拌する。メタノール(100mL)を添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで真
空で濃縮する。残渣を酢酸エチル(750mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
(2×125mL)、水(125mL)、5%Na2S2O3溶液(125mL)、水(12
5mL)、および食塩水(50mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して(R)−N−(2−アミノインダン−5−イル)−6−メチル−4'−ト
リフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボキサミドを得る。
0℃で炭酸セシウム(4.96g、15.23mmol)、続いてヨードメタン(0.95
mL、15.23mmol)を添加する。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌する
。酢酸エチルで希釈し、続いて水、8%NaHCO3溶液および食塩水で洗浄す
る。有機層を乾燥させ(MgSO44)、減圧下で濃縮し、2−クロロニコチン酸
メチルエステルを油状物として得る:1H NMR(CDCl3、300MHz):
δ8.55(1H、dd)、8.18(1H、dd)、7.33(1H、dd)、3.97
(3H、s)。
−クロロニコチン酸メチルエステル(1.45g、8.45mmol)と4−トリフルオ
ロメチルベンゼンボロン酸(2.41g、12.68mmol)のパラジウム[PdCl
2(dppf)]触媒結合により製造し、油状物を得る:1H NMR(CDCl3 、300MHz):δ 8.80(1H、dd)、8.19(1H、dd)、7.67(4H
、q)、7.40(1H、dd)、3.70(3H、s)。MS(ES+)m/z 28
2(M+1)。
26g、2.228mmol)の1:1 THF:H2O(10mL)溶液に、LiOH・
H2O(0.187g、4.456mmol)を添加する。3.5時間後、反応混合物を
減圧下、濃縮乾燥する。粗リチウム塩の塩化メチレン(10mL)中のスラリーに、
塩化オキサリル(0.78mL、8.91mmol)、続いて数滴のDMFを添加する。1
6時間撹拌後、反応混合物を減圧下、濃縮乾燥し、酸クロライドを得、それをそ
のまま精製せずに使用する。
タノール溶液に、3.3mLの濃硫酸を滴下する。得られる溶液を24時間加熱還
流する。更に7mLの濃硫酸を添加し、反応物を70℃で一晩加熱する。混合物を
冷却し、ピンク色の層を分離する。この層を200mLの酢酸エチルに溶解し、そ
の溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー
で、30%酢酸エチルおよび70%のヘキサン混合物を溶離剤として使用して精
製する。2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルを透明油状物として得る。
、4.18mmol)の15mLのDMF溶液に、0℃で添加する。反応物を15分撹拌
し、その後4−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド(1.0g、4.18mmol)
を添加する。反応物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水
に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮する。残渣を、4%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行ない、2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキ
シ)−3−メチル安息香酸メチルを透明液体として得る。
1.17g、3.61mmol)の溶液に、10mLの1N LiOHを添加する。混合
物を室温で3日間撹拌し、次いで真空下濃縮する。残渣をヘキサンで洗浄し、次
いでpH 1に6N HClで酸性化する。白色沈殿が形成し、それを酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題
の酸、m.p. 104−106℃を白色固体として得る。
トキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−5−イル]−2−カルボキサミド
、100mmol)にピリジン(8mL)、アセチルクロライド(7.11mL、100mmol)
およびジメチルアミノピリジン(1.22g、10mmol)を加える。1時間後、さ
らに4mLのピリジンおよび3.5mLのアセチルクロライドを加える。混合液を1
時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムでクエンチする。有機相を1N HCl、食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合液を濾過し、濃縮すると、固体と
して2−アセトキシインダンを与える。
セトキシインダン(17.6g、100mmol)の0℃溶液に、発煙硝酸(25.5mL
、625mmol)を滴下する。溶液を4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水に
注ぐ。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウムおよび食塩
水で洗浄し、濾過し、濃縮する。残渣をエーテルでスラリーにする。生成物を回
収し、乾燥すると、明黄色固体として2−アセトキシ−5−ニトロインダンを与
える。
150mL)溶液を脱気し、10%パラジウム−炭素(1g)を加える。反応液を真
空にし、50psiの水素ガス中に4時間置く。反応混合液をセライト濾過し、次
いでろ液を濃縮すると、5−アミノ−2−アセトキシインダンを与える。
メチレン(100mL)およびピリジン(0.73mL、9.05mmol)溶液に、6−メチ
ル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボン酸クロライ
ド(2.38g、8.0mmol)を加える。反応混合液を室温で一晩撹拌する。混合液
を1N HCl、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル/ヘキサン/エーテルで結晶化す
ると、白色固体として6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェ
ニル−N−(2−アセトキシインダン−5−イル)]−2−カルボキサミドを与え
る。
)およびメタノール(20mL)溶液に、1N NaOH(13.24mL、13.24mm
ol)を加える。反応液を90分間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を酢酸
エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮する。エーテル/ヘキサンで結晶化すると、6−メチル−4'−ト
リフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−N−(2−ヒドロキシインダン−5−
イル)−2−カルボキサミドを与える。
レン(50mL)溶液に、二クロム酸ピリジニウム(2.99g、7.95mmol)を加え
る。反応液を17時間撹拌する。混合液をフロリジールで濾過し、次いで酢酸エ
チル/ヘキサン(1:2)で溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、白色固
体として6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−N−(2
−オキソインダン−5−イル)−2−カルボキサミドを与える。
0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.025g、0.13mmol)およびN−
カルボメトキシピペラジン(0.213g、1.46mmol)を加える。混合液をDean
-Starkコンデンサーを用いて水を除去しながら一晩加熱還流した。混合液を酢酸
エチルに注ぎ、1N NaOH、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮すると、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェ
ニル−N−[2−[4−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−1H−インデン−
5−イル]−2−カルボキサミドを与える。
タン(10mL)溶液に、氷酢酸(0.71mL、1.23mmol)、次いでトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(0.385g、1.73mmol)を加える。混合液を一晩撹
拌し、1N NaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望のラセミ化合物を与える;mp
161−163℃;MS (ES+)、m/z 538 (M+1)。
[4−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]インダン−5−イル]−2−カルボキ
サミド
ロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボキサミド(0.7g、1.7mmol)をN
,N−ビス−(2−クロロエチル)−カルバミン酸メチルエステル(0.34g、1.
7mmol)のジイソプロピルアミン(3mL)溶液に室温で加える。反応混合液を3時
間加熱還流し、蒸発乾固させる。残渣に炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチ
ルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣
を酢酸エチルで溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、標題の化合物を与
える。m.p. 163−164℃;[α]D−3.3(c=10.12mg/mL、DM
SO)、MS (ES+)、m/z 538 (M+1)。
、ビス−(2−クロロエチル)−アミン塩酸塩の塩化メチレンを0℃でクロロギ酸
メチル(1.0モル当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.2モル当量)を用
いて処理することにより製造される。
−[4−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]インダン−5−イル]−2−カルボ
キサミドは実施例14と同様に製造される;mp 94−97℃;[α]D+3.
5(c=5.0mg/mL、DMSO)、MS (ES+)、m/z 538(M+1)、(
S)−6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−N−(2−
アミノインダン−5−イル)−2−カルボキサミドを出発物質とする。
−[4−(p−トルエンスルホニル)−ピペラジノ]インダン−5−イル]−2−カ
ルボキサミドは実施例14と同様に製造される;mp 129−130℃;[α] D −28.33(c=10.3mgmL、DMSO);MS (ES+)、m/z 634 (M+1)。
ビス−(2−クロロエチル)−アミン塩酸塩の塩化メチレン溶液を0℃でp−トル
エンスルホニルクロライド(1.0モル当量)およびジイソプロピルエチルアミン(
2.2モル当量)を用いて処理することにより製造される。
ジノインダン−5−イル)−2−カルボキサミド
2−[4−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−5−イル]−2−カ
ルボキサミド(2.0g、3.72mmol)溶液を、酢酸(20mL)中の33%HBrを
用いて室温で一晩撹拌する。混合液を真空中で濃縮し、1N NaOHを加え、
混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮すると、標題の化合物を与える;m.p. 218−220℃;
MS (ES+) m/z 494 (M+1)。
ン−5−イル)−2−カルボキサミドは実施例17と同様に製造される;mp
140℃(泡状物質);MS (ES+)、m/z 466 (M+1)。
−ピペラジノインダン−5−イル)−2−カルボキサミドは実施例17と同様に
製造される;m.p. 205−207℃;[α]D−6.7(c=10.6mg/mL、
DMSO)。
−(p−トルエンスルホニル)ピペラジノ]インダン−5−イル]−2−カルボキサ
ミド(実施例13参照)(0.686g、1.08mol)の溶液を、酢酸(4mL)および
フェノール(0.306mg、3.25mmol)中の33%HBrを用いて室温で一晩撹
拌する。混合液を真空中で濃縮し、トルエンで共沸し、残渣をエーテルで磨砕す
る。エーテル相に1N NaOHを加え、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を1N NaOH、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
すると、実施例14の化合物を与える。
、酪酸無水物(0.068mL、0.417mmol)およびジイソプロピルアミン(0.0
727mL、0.417mmol)を加える。反応液を一晩撹拌し、炭酸水素ナトリウム
、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残
渣をエーテルで結晶化させると、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1
'−ビフェニル−N−[2−[(4−(1−オキソブチル)ピペラジノ]インダン−5
−イル]−2−カルボキサミドを与える;m.p. 173−176℃;MS (E
S+)、m/z 550 (M+1)。
炭酸カリウム(0.145g、1.06mmol)および2−ブロモメチルピリジン(0.
133g、0.53mmol)を加える。混合液を100℃で4時間加熱し、室温で一
晩撹拌する。混合液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を最初に3%メタノール/塩化メチレ
ン、次いで5%メタノール/塩化メチレンで溶出したシリカゲルでクロマトグラ
フすると、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−N−[
2−[4−(2−ピリジニルメチル)ピペラジノ]インダン−5−イル]−2−カル
ボキサミドを与える;mp190−194℃;MS (ES+)、m/z 571 (M+1)。
24mL、0.251mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.8
3mg、0.0042mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(3.45
mg、0.0084mmol)のトルエン(2mL)溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(4
8.2mg、0.502mmol)を加える。混合液を脱気し、密閉チューブ中120℃
で17時間加熱する。混合液を食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチルで溶出したシリカゲルでクロマト
グラフすると、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−
N−[2−[4−(2−ピリジニル)ピペラジノ]−インダン−5−イル]−2−カル
ボキサミドを与える;mp255−256℃;MS (ES+)、m/z 557 (M+1)。
−(4−ピリジニル)ピペラジノ]−インダン−5−イル]−2−カルボキサミドは
実施例32と同様に製造される;mp 135−138℃;MS (ES+)、m
/z 557 (M+1)。
メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−2−イル]−2−カルボキサミド
6g、16mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.2g、32mmol)の水(2
7mL)溶液に、炭酸ナトリウム(1.69g、16mmol)の水(14mL)溶液をゆっく
りと加える。混合液を一晩撹拌する。次いで固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下
50℃で乾燥すると、白色固体として6,7,8,9−テトラヒドロ−N−ヒドロ
キシ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−アミンを与える。
懸濁液に、TiCl4を加える。この混合液に、DME(28mL)中の上記の化合
物(2.3g、13.1mmol)を滴下する。混合物を一晩撹拌し、氷水(135mL)に
注ぎ、28%アンモニア(20mL)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、油状物質とし
て6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−アミンを与
える。
−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−2−カルボン酸クロライドでアシ
ル化する。生成物をN−脱保護して1級アミンとし、これをインダン誘導体に関
する上記と同様の条件で、N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバミン酸メチル
エステルで処理すると標題の化合物を与える。
−ピペラジノ]インダン−4−イル]−ニコチンアミド
ニコチン酸クロライドを用いて前記の実施例と同様に製造される。
トキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−5−イル]−ベンズアミド
シ)−3−メチル安息香酸を用いて前記の実施例と同様に製造される;mp 9
5−98℃;MS (ES+)、m/z 569 (M+1)。
る:
に加える。両成分を完全に混合する。次いで、最初の乳糖を0.6mmのメッシュ
サイズの篩を通して加え、次いで、0.9mmのメッシュサイズの篩を通して微結
晶性セルロースを加える。そこで直ちに、これらの成分をさらに10分間完全に
混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmのメッシュサイズの篩
を通して加える。さらに3分間混合し、製剤をサイズ0の硬ゼラチンカプセルに
充填する(各340mg)。
Claims (14)
- 【請求項1】 式 【化1】 〔式中、 R2−C、R3−C、R4−CまたはR5−CはNで置換され得る; そして、ここでnは1、2または3; R1はアリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級
アルコキシ; R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノ; R6は 【化2】 mは1、2または3; R7は水素、低級アルキル、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル、
低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、オキソ、低級アルキレンジオキシまたは低級アルカノイルオキシ; WはO、SまたはNR8; R8は−CORa、 【化3】 、―COORd、−SO2Re、水素、所望により置換されていてもよい低級ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール(またはアリールまたはヘテロアリール)−低
級アルキル; Ra、RdおよびReは独立して所望により置換されていてもよい低級アルキル
、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリール
またはヘテロアリール)−低級アルキル; RbおよびRcは独立して水素、シクロアルキル、所望により置換されていても
よい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロア
リール)−低級アルキル;またはRbおよびRcは一緒に低級アルキレンを意味
する〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩;またはそれらのエナンチオマ
ー。 - 【請求項2】 式 【化4】 〔式中、 R2−C、R3−C、R4−CまたはR5−CはNで置換され得る;そしてここ
でn、およびR1−R6は請求項1で定義の意味を有する〕 である、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩;またはそ
れらのエナンチオマー。 - 【請求項3】 式 【化5】 〔式中、 XはR2−CまたはN;そしてn、およびR1−R6は請求項1で定義の意味を
有する〕 である、請求項1記載の化合物、それらの薬学的に許容される塩;またはそれら
のエナンチオマー。 - 【請求項4】 式中、nが1;R1が単環式アリールまたはヘテロアリール
;XがR2−CまたはN;R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級ア
ルキル、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ;R6が請求
項1で定義の通り;である、請求項3記載の式Iaの化合物、それらの薬学的に
許容される塩;またはそれらのエナンチオマー。 - 【請求項5】 式 【化6】 〔式中、R1が単環式アリールまたはヘテロアリール;XがR2−CまたはN;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、シアノまたは低級アルコキシ;そして、R6が請求項1で定義の意味
を有する〕 である、請求項3の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩;またはそれ
らのエナンチオマー。 - 【請求項6】 式中、R1がフェニルまたはフルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、シアノまたは低級アルキルで置換されているフェニル;XがNまたは
R2−C;R2、R3、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ハロま
たはトリフルオロメチル;そして、R6は式(i)の基、ここでR7が(アリール
またはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテ
ロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキソ
または低級アルキレンジオキシそしてmが2;またはR6は式(ii)の基、ここで
、 WがNR8;そしてR8が−CORa、 【化7】 、―COORdまたは−SO2Re;そしてRa−Reは請求項5で定義の通り
である、請求項5記載の式Ibの化合物、それらの薬学的に許容される塩;また
はそれらのエナンチオマー。 - 【請求項7】 式 【化8】 〔式中、R2は水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、クロロまたはフルオロ; R8は−CORa、 【化9】 、−COORaまたは−SO2Re;Ra−Reは請求項1で定義の意味を有す
る;そして、 R9はトリフルオロメチル、クロロまたはシアノである〕 である、請求項1記載の化合物それらの薬学的に許容される塩;またはそれらの
エナンチオマー。 - 【請求項8】 式中、R2が水素、メチルまたはトリフルオロメチル;R8 は請求項7で定義の通り;R9がトリフルオロメチルまたはクロロ;である、請
求項7記載の式Icの化合物、それらの薬学的に許容される塩;またはそれらの
エナンチオマー。 - 【請求項9】 式中、R2がメチル;R8が−COORd、ここでRdが低
級アルキル;そしてR9がトリフルオロメチル;である、請求項7記載の式Ic
の化合物、それらの薬学的に許容される塩;またはそれらのエナンチオマー。 - 【請求項10】 式Ib' 【化10】 〔式中、 R1が単環式アリールまたはヘテロアリール;XがR2−CまたはN;R2、R 3 、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル
、シアノ、または低級アルコキシ;そしてR6は請求項5で定義の意味を有する
〕である、請求項5記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項11】 式中、XがR2−C;R1が4−トリフルオロメチルフェ
ニル;R2がメチル;R3−R5が水素;そしてR6が(4−メトキシカルボニ
ル)ピペラジノ;である、請求項10記載の化合物、またはそれらの薬学的に許
容される塩。 - 【請求項12】 請求項1から11のいずれかに記載の化合物と1個以上の
薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。 - 【請求項13】 哺乳類のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻
害、哺乳類のアポリポタンパク質B分泌の減少、および哺乳類のミクロソームト
リグリセリド輸送タンパク質またはアポリポタンパク質B依存性状態の処置にお
ける、請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項14】 アテローム性動脈硬化症、高グリセリド血症または高コレ
ステロール血症の処置用医薬の製造のための、請求項13記載の使用。
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