CN113173857B - 一种***二酚衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种***二酚衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种***二酚衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域，以***二酚为主体，通过合成手段得到其衍生物，抗肿瘤活性测定结果表明，本发明制备的***二酚衍生物对肺癌细胞株、人乳腺癌细胞株和鼻咽癌及其耐药株均有抑制作用。

Description

一种***二酚衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种***二酚衍生物及其制备方法与其在肿瘤抑制方面的应用。
背景技术
全球癌症发病率和死亡率迅速增长，癌症成为21世纪导致人类死亡的首要原因，并且是延长人们预期寿命的最重要的一大障碍。***二酚((-)-cannabidiol,CBD)是***(Cannabis sativa L.)植株中特有的***素成分中的主要成分之一。研究表明***二酚不具有精神活性，但有多种药理作用，如神经保护、抗癫痫、抗焦虑、抗精神病、镇痛、抗炎、治疗哮喘等。
发明内容
本发明主要是提供一类结构新颖的***二酚衍生物及其制备方法与其在肿瘤抑制中的应用。
本发明所述***二酚衍生物的结构如Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ所示：
Figure BDA0002966980310000011
其中，Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8可为氢、羟基、甲氧基、甲基或者卤素等取代基。
本发明的***二酚衍生物Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ是以***二酚为基本骨架，通过其酚羟基与不同基团取代的苯甲酸酯化而得到，得到的***二酚衍生物，均为新化合物。
本发明通过体外抗肿瘤活性证明本发明的***二酚衍生物对肺癌细胞株(A549)，人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)，鼻咽癌及其耐药株(KB、KB-VIN)和人乳腺癌细胞株(MCF-7)具有明显的抑制活性，其中，化合物5的活性最为显著，IC50值在2.96-4.93μM之间。
本发明的优点和积极效果为：
(1)本发明提供的***二酚衍生物，以***二酚为母核，对其酚羟基进行合理修饰，构建了一类结构新颖的***二酚类衍生物，产物的化学结构经1H NMR，13C NMR和MS确认。
(2)本发明提供的***二酚衍生物化合物1-5对5种癌细胞系(A549，MDA-MB-231，KB，KB-VIN和MCF-7)的抑制作用强于***二酚，有望开发成新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明中化合物1在CD3OD中的核磁共振氢谱图；
图2为本发明中化合物1在CD3OD中的核磁共振碳谱图；
图3为本发明中化合物2在CD3OD中的核磁共振氢谱图；
图4为本发明中化合物2在CD3OD中的核磁共振碳谱图；
图5为本发明中化合物3在CD3OD中的核磁共振氢谱图；
图6为本发明中化合物3在CD3OD中的核磁共振碳谱图；
图7为本发明中化合物4在CD3OD中的核磁共振氢谱图；
图8为本发明中化合物4在CD3OD中的核磁共振碳谱图；
图9为本发明中化合物5在CD3OD中的核磁共振氢谱图；
图10为本发明中化合物5在CD3OD中的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容包括但不局限于以下实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性成果的前提下，所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下述实施例中的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的公知常识。本发明所用试剂均为市售化学纯或分析纯产品。
***二酚衍生物的结构如Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ所示：
Figure BDA0002966980310000021
上述***二酚衍生物的合成包括如下3种路线：
路线1：
Figure BDA0002966980310000031
以1a和2a为原料，对其进行甲基化反应，苄基保护，脱甲基化反应，再与***二酚酯化，脱苄基保护后得到化合物1和化合物2，以3a为原料，对其进行苄基保护，脱甲基化反应，再与***二酚酯化，脱苄基保护后得到化合物3。
路线2：
Figure BDA0002966980310000041
化合物4a和5a分别通过与3,4-二氢吡喃(DHP)反应，保护其羟基，再分别与***二酚反应得到中间产物4c和5c，最后通过2-四氢吡喃(THP)脱保护得到化合物4和化合物5。
路线3：
Figure BDA0002966980310000042
在CMPI和DMAP的作用下，***二酚分别与6a和7a反应，分别得到化合物6和化合物7。
实施例1
***二酚衍生物化合物1的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.将化合物1a(18mmol)加入到19mL甲醇MeOH溶液中，搅拌，再加入0.45mL质量分数98.3％的H2SO4，反应混合物在100℃下回流2小时，减压蒸馏，将残余物溶于水，并用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1b(2.68g)；
步骤2.把化合物1b(17.11mmol)和K2CO3(17.11mmol)加入到25mL二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，搅拌，再加入苄基氯(BnCl，17.11mmol)，反应液在氮气保护，80℃的条件下，搅拌反应10小时，加水，再用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，再经硅胶柱色谱法(正己烷:二氯甲烷，体积比1:1)纯化得到化合物1c(3.04g)；
步骤3.将化合物1c(14.88mmol)加入到甲醇(MeOH，20mL)，二恶烷(40mL)和H2O(15mL)的混合溶液中，再加入NaOH(0.50mol)，搅拌反应一夜结束，反应混合物在120℃下回流反应一夜，减压浓缩去除溶剂，然后把残余物用DCM萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到化合物1d(2.69g)；
步骤4.在0℃，氮气保护下，将化合物1d(0.96mmol)和***二酚(0.48mmol)加入到DCM(15mL)溶液中搅拌，再将CMPI(0.96mmol)和DMAP(0.96mmol)添加到反应液里，反应混合物搅拌反应1小时，将反应沉淀物滤出，滤液依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，再经硅胶柱色谱(正己烷:丙酮，体积比95:5)纯化得到化合物1e(110.4mg)；
步骤5.在H2存在的条件下，把10％w/w钯炭(184mg)和化合物1e(0.29mmol)加入到甲醇中，室温下反应2小时，过滤，滤液浓缩，得到57.8mg白色油状物，即为化合物1，产率为72.22％。
化合物1的核磁共振谱图如图1、2所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.99(d,J＝8.7Hz,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(s,2H),5.11(s,1H),3.45(d,J＝10.5Hz,1H),2.63-2.59(m,2H),1.97-1.91(m,1H),1.71-1.59(overlap,5H),1.55-1.50(m,1H),1.36-1.35(m,4H),1.23(s,3H),1.17-1.06(m,1H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.65(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CH3OD):δC 166.7,166.7,164.3,164.3,151.7,151.7,143.5,134.7,133.6,133.6,133.6,133.6,128.7,128.7,125.5,125.5,121.2,121.2,116.4,116.4,116.4,116.4,44.4,39.1,36.1,32.6,31.8,31.4,29.1,23.5,23.5,23.4,22.0,16.8,14.4.ESI-MS:m/z 555.80[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000051
实施例2
***二酚衍生物化合物2的制备方法，包括以下步骤：
将实施例1中的化合物1a替换为化合物2a，其它试剂不变，按照实施例1的方法制备得到无色油状物34.2mg，即化合物2，最后一步产率为96.89％。
化合物2的核磁共振谱图如图3、4所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.57-7.55(overlap,4H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,2H),5.09(s,1H),3.46(d,J＝10.6Hz,1H),2.64-2.60(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.70-1.63(overlap,5H),1.57-1.50(m,1H),1.39-1.34(m,4H),1.24(s,3H),1.19-1.09(m,1H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CH3OD):δC 166.9,166.9,152.4,152.4,151.8,151.8,146.4,146.4,143.5,134.9,128.8,128.8,125.4,125.4,124.5,124.5,121.7,121.7,118.0,118.0,115.9,115.9,44.3,39.0,36.1,32.6,31.8,31.3,29.1,23.5,23.5,23.5,22.0,16.8,14.4.ESI-MS:m/z 587.75[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000061
实施例3
***二酚衍生物化合物3的制备方法，包括以下步骤：
将实施例1中的化合物1b替换为化合物3a，其它试剂不变，制备方法按照实施例1中的步骤2-5，得到淡紫色粉末98.1mg，即化合物3，最后一步产率为93.07％。
化合物3的核磁共振谱图如图5、6所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.19(s,4H),6.81(s,2H),5.07(s,1H),3.47(d,J＝10.5Hz,1H),2.65-2.61(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.68-1.64(m,3H),1.58-1.49(s,1H),1.40-1.34(m,4H),1.24(s,3H),1.21-1.10(m,1H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CH3OD):δC 167.1,167.1,151.8,151.8,146.6,146.6,146.6,146.6,143.4,140.7,140.7,135.1,128.9,128.9,125.2,125.2,120.4,120.4,110.8,110.8,110.8,110.8,44.3,39.0,36.2,32.6,31.8,31.3,29.2,23.6,23.6,23.5,22.0,16.9,14.4.ESI-MS:m/z 619.65[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000071
实施例4
***二酚衍生物化合物4的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.在室温下，将化合物4a(8.00mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，2.00mmol)加入到DCM(25mL)中搅拌，然后加入DHP(32.00mmol)，反应混合物搅拌反应一夜，再用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，各一次，有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱法(正己烷:丙酮，体积比80:20)纯化得到化合物4b(1.22g)；
步骤2.在0℃，氮气保护下，将化合物4b(1.34mmol)和***二酚(0.67mmol)加入到DCM(15mL)溶液中，搅拌，再把CMPI(1.34mmol)和DMAP(1.34mmol)添加到反应混合物中，搅拌反应1小时，反应混合物过滤，滤液依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，再减压浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱(正己烷:丙酮，体积比75:25)纯化，得到472mg化合物4c；
步骤3.室温下，将化合物4c(0.36mmol)和对甲苯磺酸(PTSA，0.01mmol)加入到25mL甲醇中，搅拌反应4小时，减压浓缩，再用质量分数5％的NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，再经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到浅褐色固体状的化合物4(204.0mg，产率：92.25％)。
化合物4的核磁共振谱图如图7、8所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(s,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(s,2H),5.14(s,1H),4.58(s,1H),4.53(s,1H),3.92(s,6H),3.53(d,J＝10.4,1H),2.85-2.79(m,1H),2.65-2.61(m,2H),1.73-1.62(m,6H),1.59(s,3H),1.38-1.34(m,4H),1.22(s,3H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(100MHz,CH3OD):δC 166.6,166.6,153.6,153.6,151.5,151.5,149.1,148.9,148.9,143.5,134.5,128.4,128.4,125.9,125.9,125.0,125.0,121.7,121.7,116.1,116.1,114.1,114.1,111.7,56.5,47.3,40.0,36.1,32.5,31.8,31.1,30.0,23.6,23.5,20.2,14.4,14.4.ESI-MS:m/z 613.70[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000081
实施例5
***二酚衍生物化合物5的制备方法，包括以下步骤：
将实施例4中的化合物4a替换为化合物5a，其它试剂不变，按照实施例4中的步骤1-3的方法，得到无色油状物7.1mg，即为化合物5，最后一步产率为28.87％。
化合物5的核磁共振谱图如图9、10所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.12(s,4H),6.81(s,2H),5.08(s,1H),4.54(s,1H),4.50(s,1H),3.54(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.13(s,6H),1.72-1.56(m,6H),1.55(s,3H),1.37-1.33(m,4H),1.18(s,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CH3OD):δC 166.9,166.9,157.6,157.6,157.6,157.6,151.5,151.5,149.1,143.4,135.0,128.4,128.4,128.2,124.7,119.2,119.2,119.2,119.2,111.8,109.0,109.0,109.0,109.0,47.2,40.0,36.1,32.5,31.8,30.9,29.9,23.5,23.5,20.0,14.4,9.0,9.0.ESI-MS:m/z 613.50[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000082
实施例6
***二酚衍生物化合物6的制备方法，包括以下步骤：
在0℃，氮气保护下，将化合物6a(0.38mmol)和***二酚(0.19mmol)加入到DCM(5mL)的溶液中，搅拌，再把CMPI(0.38mmol)和DMAP(0.38mmol)加入到反应混合物中，搅拌反应1小时，将反应沉淀物滤出，滤液依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，最后用硅胶柱色谱(正己烷:丙酮，体积比，95:5)纯化得到10.6mg白色油状物，即为化合物6，产率为10.89％。
化合物6的核磁共振谱的数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.56(br s,1H),4.63(s,1H),4.45(s,1H),3.54(br s,1H),2.54-2.50(overlap,3H),2.23-2.17(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.81-1.70(overlap,4H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.33-1.29(m,4H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:m/z 511.25[M-H]-。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000091
实施例7
***二酚衍生物化合物7的制备方法，包括以下步骤：
将实施例6中的化合物6a替换为化合物7a，其它试剂不变，按照实施例6的方法，得到20.0mg白色油状物，即为化合物7，产率为20.16％。
化合物7的核磁共振谱的数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.76(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.56(br s,1H),4.62(s,1H),4.45(s,1H),3.55(br s,1H),2.53-2.49(overlap,3H),2.22-2.19(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.83-1.67(overlap,4H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.33-1.28(m,4H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:m/z 523.20[M+H]+。
得出本实施例得到的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002966980310000092
实施例8
采用磺酰罗丹明B蛋白染色法(Sulforhodamine B,SRB)来测定***二酚衍生物对肺癌细胞株(A549)，人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)，鼻咽癌及其耐药株(KB、KB-VIN)和人乳腺癌细胞株(MCF-7)的抑制率达到50％时的药物浓度(half maximal inhibitoryconcentration，IC50)，Paclitaxel为阳性药物。
具体步骤如下：
(1)RPMI 1640培养基中加入25mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，2mM l-谷氨酰胺，10％热灭活的胎牛血清，100IU青霉素，100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素B；
(2)细胞的培养：将不同的肿瘤细胞株采用上述培养液，在37℃，5％CO2培养箱中培养；
(3)药物的配制：将实施例1-7制备得到的七种化合物用DMSO制备为10mM的储备液；
(4)种板：调细胞悬液浓度为每孔8000-22000个细胞，混匀后加入96孔板中，每孔(100μL)，在37℃，5％CO2培养箱中培养；
(5)加药：将步骤(3)的药物分别加入到96孔培养板中，至终浓度分别为100μM，10μM，1μM，0.1μM，每个浓度梯度设3个平孔，培养72h；实验分为药物组、对照组(只有培养液和细胞)和空白组(只有培养液)；
(6)检测：将细胞固定在质量分数10％的三氯乙酸中，然后用0.04％sulforhodamine B染色，用10mM Tris碱溶解结合了蛋白质的染料，并使用带有Gen5软件的ELx800酶标仪在515nm处测量吸光度(OD)。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
根据药物浓度-细胞生长抑制率的标准曲线，求其IC50。
***二酚衍生物对肿瘤细胞的抑制作用见表1。
表1抗肿瘤活性作用测试结果
Figure BDA0002966980310000101
结果表明，化合物1-5对5种癌细胞系(A549，MDA-MB-231，KB，KB-VIN和MCF-7)的抑制作用比***二酚好，特别是化合物5的活性最为显著，IC50值在2.96-4.93μM之间，化合物6和7与***二酚的抗肿瘤活性相当。

Claims (3)

1.一种***二酚衍生物，结构式如Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ所示：
Figure FDA0004158454900000011
2.权利要求1所述***二酚衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
路线1：
Figure FDA0004158454900000012
以1a和2a为原料，对其进行甲基化反应，苄基保护，脱甲基化反应，再与***二酚酯化，脱苄基保护后得到化合物1和化合物2；或者以3a为原料，对其进行苄基保护，脱甲基化反应，再与***二酚酯化，脱苄基保护后得到化合物3；
路线2：
Figure FDA0004158454900000021
化合物4a和5a分别通过与3,4-二氢吡喃反应，保护其羟基，再分别与***二酚反应得到中间产物4c和5c，最后通过2-四氢吡喃脱保护得到化合物4和化合物5；
路线3：
Figure FDA0004158454900000022
在CMPI和DMAP的作用下，***二酚分别与6a和7a反应，分别得到化合物6和化合物7。
3.权利要求1所述***二酚衍生物在制备抗肺癌、人乳腺癌、鼻咽癌药物中的应用。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN114349695B (zh) * 2022-03-07 2022-05-20 中国农业科学院农产品加工研究所 一种***二酚-2-烟酸酯及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543647A (fr) * 1966-11-04 1968-10-25 Procédé de préparation de dérivés de résorcinol substitués en position 2
US3562312A (en) * 1966-11-04 1971-02-09 Albert Eschenmoser Manufacture of 2-substituted resorcinol derivatives
US6017919A (en) * 1996-02-06 2000-01-25 Japan Tobacco Inc. Compounds and pharmaceutical use thereof
CN101198324A (zh) * 2005-06-16 2008-06-11 欧洲凯尔特公司 用于改进剂型的***素活性药物成分

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009019322A1 (de) * 2009-04-30 2010-11-11 The Health Concept Gmbh Verfahren zur Herstellung von Synthetischen Cannabinoiden
US11946059B2 (en) * 2017-07-11 2024-04-02 Trait Biosciences, Inc. In vivo generation of water-soluble cannabinoids in plant cell suspension cultures

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543647A (fr) * 1966-11-04 1968-10-25 Procédé de préparation de dérivés de résorcinol substitués en position 2
US3562312A (en) * 1966-11-04 1971-02-09 Albert Eschenmoser Manufacture of 2-substituted resorcinol derivatives
US6017919A (en) * 1996-02-06 2000-01-25 Japan Tobacco Inc. Compounds and pharmaceutical use thereof
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