CN114853619A - 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种适于工业化生产的N‑甲基酪胺盐酸盐的制备方法，包括制备步骤：将4‑羟基苯乙胺和甲酰化试剂在密闭体系下反应，待4‑羟基苯乙胺反应完全后进行降温至室温，加入正庚烷，经减压浓缩进行溶剂置换后析出固体，然后过滤，淋洗，干燥，得到N‑(4‑羟基苯乙基)甲酰胺；将获得的N‑(4‑羟基苯乙基)甲酰胺、还原试剂、溶剂和路易斯酸升温反应，待反应完全后加水淬灭；调节pH至7.5～8.5后进行盐过滤，滤液经分液、洗涤后将有机层浓缩，并以异丙醇共沸除水后，通氯化氢气体成盐；继续加入正庚烷，于低温下析晶，过滤，淋洗，干燥，得到产物N‑甲基酪胺盐酸盐；通过上述方式，本发明不仅操作方便，成本明显降低，同时污染小，适合工业放大。

Description

一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，特别是涉及一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
N-甲基酪胺盐酸盐广泛应用于食品或者化妆品的添加剂方向，同时也是用于合成药物加兰他敏的中间体，其结构式如下所示：
Figure BDA0003651308660000011
现有技术中对于N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法主要由以下几种：
1、如专利(公开号：CN103755576A)公开的合成方法，如下：
Figure BDA0003651308660000012
在该合成方法中，需要用到贵金属钯作为催化剂，且涉及高压加氢反应，对设备和安全方面有较高的要求。
2、如专利(国际公布号：WO2008127560A1)采用的合成路线如下：
Figure BDA0003651308660000013
该方法采用氢溴酸溴化后，再以甲氨亲核取代，但氢溴酸刺激性较强，中间体溴化物对皮肤敏感，反应产物中含有甲胺溴化氢盐，较难移除，且整个合成过程成本稍高。
3、如专利(公开号：CN106977411A)公开的合成方法如下：
Figure BDA0003651308660000021
该方法以4-羟基-苯乙酸为原料，经氯化亚砜制备成酰氯后，与甲氨缩合成酰胺后，再以路易斯酸催化下经金属硼氢化物还原，该路线中制备酰胺时用到的氯化亚砜对设备腐蚀较大。
上述对于N-甲基酪胺盐酸盐的制备，要么成本偏高，要么对设备要求高，要么存在刺激性或者腐蚀性强的溶剂，对于工业放大生产，具有较大的挑战，难以推广。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，不仅操作方便，而且成本明显降低，同时污染小，适合工业放大。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，包括如下制备步骤：
1、N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成：
(a)将4-羟基苯乙胺和甲酰化试剂在密闭体系下反应，通过HPLC检测4-羟基苯乙胺反应完全，进行降温；
(b)待降至室温后，加入正庚烷，经减压浓缩进行溶剂置换后析出固体，然后过滤，淋洗，干燥，得到N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺；
2、N-甲基酪胺盐酸盐的合成：
(c)在低温条件下，将上述第(b)步获得的N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺加入反应瓶中，同时加入还原试剂、溶剂和路易斯酸，升温反应，通过HPLC检测反应完全后加水淬灭；
(d)调节pH至7.5～8.5后进行盐过滤，滤液经分液、洗涤后将有机层浓缩，并以异丙醇共沸除水后，通氯化氢气体成盐；
(e)继续加入正庚烷，于低温下析晶，过滤，淋洗，干燥，得到产物N-甲基酪胺盐酸盐；
上述过程的反应原理如下：
Figure BDA0003651308660000031
优选的，上述第(a)步中的密闭体系内加入4-羟基苯乙胺和甲酰化试剂后，体系温度升至50～80℃进行反应，反应时间介于12～16h，反应压力介于0.1～0.5Mpa。
优选的，所述甲酰化试剂为甲酸、1～4个碳的甲酸酯类中的任意一种或者多种组合。
优选的，所述甲酰化试剂优选为甲酸甲酯或者甲酸乙酯，所述甲酰化试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～10倍。
优选的，上述第(c)步中的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种或者多种组合，所述还原试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～4倍。
优选的，上述第(c)步中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任意一种或者多种组合。
优选的，上述第(c)步中路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铁、无水三氯化铝、三氯化铈、三氟化硼***、三氟化硼四氢呋喃中的一种或者多种组合，所述路易斯酸的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的0.5～4倍。
优选的，上述第(c)步中的反应温度区间为-5～40℃，反应时间为2～12h。
优选的，上述第(d)步中的调节pH过程为使用37％盐酸调节至pH至2～3搅拌1h，然后使用15％氢氧化钠溶液调节至pH至7.5～8.5。
优选的，上述第(d)步中的盐过滤过程为加入饱和食盐水搅拌1～2h，加入硅藻土进行过滤。
本发明的有益效果是：
本发明提供的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，以价格低廉的4-羟基苯乙胺为起始原料，甲酰化后以路易斯酸加入金属硼氢化物还原后，以氯化氢气体酸化成盐，不仅操作方便，而且成本明显降低，目前市售的N-甲基酪胺盐酸盐的成本在1200元/公斤，通过本发明的制备方法，其制造成本仅为600～700元/公斤，有效降低了生产成本，同时本方法污染小，有效弥补了市场上适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法空白，具有非常好的市场推广价值。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，包括如下制备步骤：
首先，N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成：
(a)将4-羟基苯乙胺和甲酰化试剂在密闭体系下反应，体系温度升至50～80℃进行反应，反应时间介于12～16h，反应压力介于0.1～0.5Mpa，通过HPLC检测4-羟基苯乙胺反应完全，进行降温；
其中用到的甲酰化试剂为甲酸、1～4个碳的甲酸酯类中的任意一种或者多种组合，进一步的，甲酰化试剂优选为甲酸甲酯或者甲酸乙酯，所述甲酰化试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～10倍。
(b)待降至室温后，加入正庚烷，经减压浓缩进行溶剂置换后析出固体，然后过滤，淋洗，干燥，得到N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺。
其次，N-甲基酪胺盐酸盐的合成：
(c)在低温条件下，将上述第(b)步获得的N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺加入反应瓶中，同时加入还原试剂、溶剂和路易斯酸，升温反应，通过HPLC检测反应完全后加水淬灭；
其中：还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种或者多种组合；溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任意一种或者多种组合，进一步的，还原试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～4倍；路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铁、无水三氯化铝、三氯化铈、三氟化硼***、三氟化硼四氢呋喃中的一种或者多种组合；反应温度区间为-5～40℃，反应时间为2～12h，进一步的，路易斯酸的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的0.5～4倍。
(d)调节pH至7.5～8.5后进行盐过滤，滤液经分液、洗涤后将有机层浓缩，并以异丙醇共沸除水后，通氯化氢气体成盐；
进一步的，调节pH过程为使用37％盐酸调节至pH至2～3搅拌1h，然后使用15％氢氧化钠溶液调节至pH至7.5～8.5，盐过滤过程为加入饱和食盐水搅拌1～2h，加入硅藻土进行过滤。
(e)继续加入正庚烷，于低温下析晶，过滤，淋洗，干燥，得到产物N-甲基酪胺盐酸盐。
本发明的反应原理如下：
Figure BDA0003651308660000061
如下针对第1步N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成和第2步N-甲基酪胺盐酸盐的合成分别给出两组实施例，其中每组实施例收率的计算方式为实际合成量与理论合成量的比值。
N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成：
实施例1：
向反应瓶中加入4-羟基苯乙胺(55g，0.4mol)和甲酸乙酯(152g，2.5mol)，在密闭体系下升温至77℃，反应压力0.138Mpa，搅拌12h，通过HPLC检测反应完全后降温至25℃；
加入正庚烷(165ml)减压浓缩至110ml，再次加入正庚烷(165ml)减压浓缩至110ml，过滤，通过正庚烷(55ml)淋洗后于45℃真空干燥，得到59.7g的N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，收率为90.5％。
实施例2：
向反应瓶中加入4-羟基苯乙胺(6g，0.44mol)和甲酸乙酯(16.5g，0.28mol)，在密闭体系下升温至50℃，反应压力0.11Mpa，搅拌16h，通过HPLC检测反应完全后降温至25℃；
加入正庚烷(18ml)减压浓缩至12ml，再次加入正庚烷(18ml)减压浓缩至12ml，过滤，通过正庚烷(6ml)淋洗后于45℃真空干燥，得到6.96g的N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，收率为96.4％。
根据本发明制备N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成方法，其收率范围均保持在90％以上。
N-甲基酪胺盐酸盐的合成：
实施例3：
向反应瓶中加入N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺(10g，0.061mol)，硼氢化钠(4.6g，0.121mol)和四氢呋喃(80ml)搅拌溶解，冷却至5℃，加入三氟化硼四氢呋喃(17g，0.121mol)，升温至40℃，搅拌2h，通过HPLC检测反应完全，冷却至室温，加入水(5ml)，使用37％盐酸调节pH为2.5搅拌1h，使用15％氢氧化钠溶液调节pH为8，加入饱和食盐水(40ml)搅拌1h，加入硅藻土过滤，分液，使用饱和食盐水(40ml)洗有机相，分液；
使用异丙醇(40ml)带水两次至有机相水分为1.5％，浓缩至20ml，过滤，通入氯化氢气体至反应完全，加入正庚烷(20ml)，降低温度至0℃，搅拌1h过滤，正庚烷(6ml)后40℃干燥得到9.2g，收率为81％。
实施例4：
向反应瓶中加入三氟化硼四氢呋喃(17g，0.121mol)，硼氢化钠(4.6g，0.121mol)和四氢呋喃(20ml)冷却至5℃，在另一个反应器中加入N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺(10g，0.061mol)和四氢呋喃(60ml)搅拌溶解，将N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺四氢呋喃溶液滴加至硼氢化钠反应液中，滴加完，升温至40℃，搅拌2h，通过HPLC检测反应完全，冷却至室温，加入水(5ml)，使用37％盐酸调节pH至2.5搅拌1h，使用15％氢氧化钠溶液调节pH至8，加入饱和食盐水(40ml)搅拌1h加硅藻土过滤，分液，使用饱和食盐水(40ml)洗有机相，分液。
使用异丙醇(40ml)带水两次次至有机相水分约1.5％，浓缩至20ml，过滤，通入氯化氢气体至反应完全，加入正庚烷(20ml)，降低温度至0℃，搅拌1h过滤，正庚烷(6ml)淋洗后40℃干燥得10.2g，收率：90％。
实施例3和实施例4除了配方含量的区别，还在于路易斯酸和N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的加料顺序不同，路易斯酸和N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的加料顺序对于最终产物的收率有一定影响，其中按照本发明制备N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成方法，其收率范围均保持在80％以上。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
1、N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成：
(a)将4-羟基苯乙胺和甲酰化试剂在密闭体系下反应，通过HPLC检测4-羟基苯乙胺反应完全，进行降温；
(b)待降至室温后，加入正庚烷，经减压浓缩进行溶剂置换后析出固体，然后过滤，淋洗，干燥，得到N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺；
2、N-甲基酪胺盐酸盐的合成：
(c)在低温条件下，将上述第(b)步获得的N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺加入反应瓶中，同时加入还原试剂、溶剂和路易斯酸，升温反应，通过HPLC检测反应完全后加水淬灭；
(d)调节pH至7.5～8.5后进行盐过滤，滤液经分液、洗涤后将有机层浓缩，并以异丙醇共沸除水后，通氯化氢气体成盐；
(e)继续加入正庚烷，于低温下析晶，过滤，淋洗，干燥，得到产物N-甲基酪胺盐酸盐；
上述过程的反应原理如下：
Figure FDA0003651308650000011
2.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(a)步中的密闭体系内加入4-羟基苯乙胺和甲酰化试剂后，体系温度升至50～80℃进行反应，反应时间介于12～16h，反应压力介于0.1～0.5Mpa。
3.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述甲酰化试剂为甲酸、1～4个碳的甲酸酯类中的任意一种或者多种组合。
4.根据权利要求3所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述甲酰化试剂优选为甲酸甲酯或者甲酸乙酯，所述甲酰化试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～10倍。
5.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(c)步中的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种或者多种组合，所述还原试剂的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的1～4倍。
6.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(c)步中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任意一种或者多种组合。
7.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(c)步中路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铁、无水三氯化铝、三氯化铈、三氟化硼***、三氟化硼四氢呋喃中的一种或者多种组合，所述路易斯酸的摩尔用量为原料4-羟基苯乙胺的0.5～4倍。
8.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(c)步中的反应温度区间为-5～40℃，反应时间为2～12h。
9.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(d)步中的调节pH过程为使用37％盐酸调节至pH至2～3搅拌1h，然后使用15％氢氧化钠溶液调节至pH至7.5～8.5。
10.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：上述第(d)步中的盐过滤过程为加入饱和食盐水搅拌1～2h，加入硅藻土进行过滤。
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