SA109300358B1 - مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون - Google Patents

مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون Download PDF

Info

Publication number
SA109300358B1
SA109300358B1 SA109300358A SA109300358A SA109300358B1 SA 109300358 B1 SA109300358 B1 SA 109300358B1 SA 109300358 A SA109300358 A SA 109300358A SA 109300358 A SA109300358 A SA 109300358A SA 109300358 B1 SA109300358 B1 SA 109300358B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
dihydro
isoindol
ethyl
chloro
Prior art date
Application number
SA109300358A
Other languages
English (en)
Inventor
جوزيف كاسيولا
جيمس ايمبفيلد
جيمس فلومير
انجيلا ام هونتير
سكوت ثرونير
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA109300358B1 publication Critical patent/SA109300358B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/08—Wound clamps or clips, i.e. not or only partly penetrating the tissue ; Devices for bringing together the edges of a wound
    • A61B17/083—Clips, e.g. resilient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/08—Wound clamps or clips, i.e. not or only partly penetrating the tissue ; Devices for bringing together the edges of a wound
    • A61B17/085—Wound clamps or clips, i.e. not or only partly penetrating the tissue ; Devices for bringing together the edges of a wound with adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/10—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for applying or removing wound clamps, e.g. containing only one clamp or staple; Wound clamp magazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/10—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for applying or removing wound clamps, e.g. containing only one clamp or staple; Wound clamp magazines
    • A61B17/105—Wound clamp magazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وفقاً للصيغة I:I حيث تكون كل من R1 و R2 و R3 و R4 كما تم تعريفها في الوصف، كما يتعلق بأملاح مقبولة صيدلانياً، وطرق لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وطرق لاستخدامها.

Description

‎Y -—‏ _ مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون ‎Isoindolone metabotropic glutamate receptor potentiators‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎isoxazole‏ تعمل كمقويات لمستقبلات ‎‘glutamate receptors‏ وطرق لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج. ‎aly‏ مستقبلات ‎glutamate‏ ذات الانتحاء الأيضي ‎metabotropic glutamate receptors (mGluR)‏ © عائلة مستقبلات مقرنة ببروتين ربط ‎GTP‏ (بروتين- 6) والتي تنشط ب ‎«glutamate‏ ولها أدوار مهمة في النشاط المشبكي ‎synaptic activity‏ في الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous‏ ‎system‏ بما في ذلك قابلية التشكيل العصبي ‎neural plasticity‏ والنشوء العصبي ‎neural‏ ‎development‏ وضمور الأعصاب ‎.neurodegeneration‏ ‏يظهر تنشيط 110010115 في وحدات عصبية ثديية ‎mammalian neurons elicits‏ سليمة واحدة أو ‎٠‏ أكثر من الاستجابات_التالية: تنشيط إنزيم © ‎¢phospholipase‏ زيادات_في_التحلل ‎dl‏ ‎«phosphoinositide (PI) hydrolysis‏ إطلاق ‎calcium‏ داخل ‎«LMA‏ تنشيط إنزيم ‎phospholipase‏ ‎D‏ تنشيط أى تثبيط ‎inhibition of adenyl cyclase‏ 52430 أو التقص في تشكيل مونوفوسفات أدينوسين الحلقية ‎«cyclic adenosine monophosphate (CAMP)‏ تنشيط إنزيم ‎tguanylyl cyclase‏ الزيادة في تشكيل ‎«cyclic guanosine monophosphate (cGMP)‏ تنشيط إنزيم ‎phospholipase‏ ‎A, Vo‏ الزيادة في إطلاق ‎acid‏ 5:26100016؛ والزيادة أو النقص في نشاط القنوات الأيونية ‎ion‏ ‎channels‏ التي يتحكم فيها بالجهد الكهربي أو المركب الترابطي : ‎٠*٠ 1‏ 1
‎y —_‏ — ‎Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol.
Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem.
Int.,‏ ‎Pin et al, 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog.‏ ;24:439 ‎Neurobiol. 59:55.‏ تم تحديد ‎A‏ أنواع فرعية من ‎MGR‏ والتي يتم تقسيمها إلى ثلاث مجموعات ‎fly‏ على تشابه © المتوالية الرئيسية؛ روابط تحول الإشارات؛ والخواص الدواثية. تحتوي المجموعة ]1 على 0001011 ‎ally mGluRs‏ تنشط إنزيم © ‎alg, phospholipase‏ إشارة ‎calcium signal‏ بين خلوية. المجموعة ]1 ‎mGIuR2)‏ و ‎(mGIuR3‏ والمجموعة ‎‘mGIuR7 «mGluR6 «mGIuR4) III‏ ‎(mGIuR8‏ من ‎mGlus‏ تتوسط في تثبيط نشاط إنزيم ‎adenylyl cyclase‏ ومستويات ‎AMP‏ ‏الحلقية. للمراجعة؛ انظر )375:277-294 ‎Eur.
J.
Pharmacol,‏ ,1999 ملة ‎-(Pin et‏ ‎٠‏ يتم تضمين نشاط مستقبلات عائلة 0001018 في عدد من عمليات ‎ONS‏ الثديية؛ وتكون أهداف مهمة لمكونات معالجة مجموعة مختلفة من الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and psychiatric‏ ‎disorders‏ فيكون تنشيط ‎mGluRs‏ مطلوباً لحث تقوية قرن ‎Casal‏ طويل الأجل ‎hippocampal long-‏ ‎term potentiation‏ والاكتئاب المخي طريل الأجل ‎‘cerebellar long-term depression‏ ‎(Bashir et al., 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et‏ ‎al., 1994, Cell, 79:365 ; Aiba et al, 1994, Cell, 79:377).‏ دور تنشيط ‎MGR‏ في مستقبلات الألم ‎nociception‏ ومسكنات الألم 8 ثم أيضاً توضيحه : ‎-(Meller et al,, 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871 223)‏ بالإضافة إلى ذلك؛ ثبت أن تتشيط 0108 يلعب دوراً تنظيمياً في مجموعة مختلفة من عمليات ‎Veal‏
- $ _— طبيعية أخرى بما في ذلك النقل المشبكي ‎gall synaptic transmission‏ العصبوني ‎neuronal‏ ‏71 )موت العصبونات ‎neuronal death‏ طبقاً لدورة الخلية؛ قابلية التشكيل العصبي ‎neural‏ ‎plasticity‏ التعلم الحيزي ‎«spatial learning‏ ذاكرة الشم ‎memory‏ وماعظاه؛ التحكم المركزي في النشاط القلبي ‎central control of cardiac activity‏ الأرق ‎«waking‏ التحكم في الحركة ‎motor‏ ‎control ©‏ والتحكم في الارتجاع في دهليز ‎‘control of vestibulo-ocular reflex (pall‏ ‎(Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031 ; Pin et al, 1995, Neuropharmacology, supra;‏ ‎Knopfel et al., 1995, J.
Med.
Chem, 38:1417).‏ أثبتت حالات التقدم الأخيرة في إيضاح أدوار عصبية نفسية ل ‎mGluRs‏ أن تلك المستقبلات تكون أهداف عقارية واعدة فعالة في علاج اضطرابات عصبية ونفسية حادة ومزمنة واضطرابات ألم مزمنة ‎٠‏ وحادة. وبسبب الأهمية الفسيولوجية والمرضية الفسيولوجية ل ‎mGluRs‏ تكون هناك حاجة لعقاقير ومركبات جديدة والتي يمكن أن تعدل وظيفة ‎‘mGluR‏ ‏الوصف العام للاختراع تم تحديد فئة من المركبات التي تعدل وظيفة 000108 في إحدى السمات؛ يوفر الاختزاع مركباً له الصيغة 1» أو ملح؛ أو هيدرات؛ أو ذوابة ‎csolvate‏ أو متشاكل ‎enantiomer‏ منه مقبولة صيدلانياً. ‎٠‏ وهكذا؛ ففي أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب وفقاً لالصيغة ]: 1 ‎R 0‏ 4 م ‎R‏ . ‎R=—N )‏ ‎Xx R‏ مخ
‎Qo _‏ — حيث: يتم اختيار ‎RY‏ من والة.:0 أو ‎thalogen‏ ‏يتم اختيار 2 من ‎‘Cs.goycloalkyl sl Cshaloalkyl sf Cy salkyl‏ يتم اختيار كل من 3ج رئج في كل مرة حدوث بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أو ‎Cialkyl‏ أو ‎Cishydroxyalkyl ©‏ أو ‎Cs.scarbocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس 1616:0371 ‎Ef‏ كل من 83 و85 مع 060 الذي يلحقان به شقا حلقيا يتم: اختياره من ‎morpholino‏ أو ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎.piperazinyl‏ ‏في جانب معين؛ يوفر هذا النموذج مركبات تكون ‎R? led‏ عبارة عن 06071 له الصيغة ]: ن 8ج 4 ‎N N‏ آعم ‎R?‏ > \ ‎N—O‏ 0 [ ‎٠‏ أو مركبات تكون فيها ‎3le R?‏ عن ‎trifluoromethyl‏ أو ‎cyclopropyl‏ له الصيغة ‎«Il‏ وتكون خالية إلى حدٍ كبير من المتشاكلات ‎enantiomers‏ الأخرى: هن ‎R"‏ ‏4 ‎N 3 ,‏ تج ‎x R‏ 0 \ 0 11 حيث: ‎Youll‏
— أ" _ يتم اختيار ‎R!‏ من ‎¢chloro sl methyl‏ يتم اختيار كل من ‎R's R®‏ في كل مرة حدوث بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أى ‎methyl‏ أو ‎isopropyl‏ أى ‎«2-hydroxyethyl‏ أو ‎«cyclohexyl sf «cyclopentyl‏ أو ‎«piperidinyl‏ أو ‎¢pyrazolyl‏ ‏أو تُشكل كل من 83 و85 مع ‎nitrogen‏ الذي يلحقان به شقاً ‎Lila‏ يتم اختياره من ‎morpholino‏ أو ‎.piperazinyl sl pyrrolidinyl ©‏ في جانب معين آخرء يوفر هذا النموذج مركبات وفقاً الصيغة ‎of‏ حيث: تكون كل من أ18 و12 عبارة عن ‎tmethyl‏ ‎JS‏ كل من 83 و85 مع ‎nitrogen‏ الذي يلحقان به شقاً ‎Lala‏ يتم اختياره من ‎morpholino‏ أو ‎-pyrrolidinyl‏ ‎٠‏ في جانب معين آخر أيضاً؛ يوفر هذا النموذج مركبات وفقاً الصيغة ]1 وتكون خالية إلى حدٍ كبير من المتشاكلات ‎enantiomers‏ الأخرى؛ حيث: تكون ‎Sle R!‏ عن ‎¢chloro‏ ‏تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎scyclopropyl sf trifluoromethyl‏ يتم اختيار كل من 83 ‎RUG‏ في كل مرة حدوث ‎JS‏ مستقل من ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎.isopropyl ٠‏ في جانب آخرء يوفر هذا النموذج مركبات ‎ly‏ للصيغة ‎dE‏ وتكون خالية إلى حدٍ كبير من المتشاكلات ‎enantiomers‏ الأخرى؛ حيث: ‎Y te 1‏
ٍ ‏ا‎ ‎tchloro ‏أى‎ methyl ‏من‎ R' ‏يتم اختيار‎ ‘cyclopropyl ‏أو‎ trifluoromethyl ‏من‎ R? ‏يتم اختيار‎ ‏و‎ «methyl sl hydrogen ‏تكون 183 عبارة عن‎ ‏أو ال«عطماعن.‎ cyclopentyl ‏أو‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ R* ‏يتم اختيار‎ ‏التحديد؛ يوفر هذا النموذج المركبات الموضحة في الأمثلة الموضحة في هذه الوثيقة‎ day ‏على‎ ٠ ‏على النحو التالي:‎ 5+(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindolin-5-y1)-N- methylisoxazole-3-carboxamide; 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindolin-5-yI)-N,N- diméthylisoxazole-3 -carboxamide; 5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyc lopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5 -yl}-isoxazole- 3-carboxylic acid amide; 3-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3 -dihydro-H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid amide; -(2*Ropropyl-7-methyl- 1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3 -carboxylic acid dimethylamide; 5-[2-((S)-1 -Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid methylamide;
Y ٠٠ 1
_ A -— 5-[7-Chloro-2-((S)-1 -cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- 3-carboxylic acid amide; 5-[2-((S)-1 -Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1 -0X0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide; 7-CRloro-2-isopropyl-5-[3-(pyrrolidine-1 -carbonyl)-isoxazol-5-y1]-2,3-dihydro-isoindol- 1-one; 5-(7-Chloro-2-isopropyl-1-0x0-2,3 -dihydro- 1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3 -carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide; 5-[7-Methyl-1-0x0-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl]- isoxhzole-3-carboxylic acid dimethylamide; 5-[2-((S)-1 -Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1 -0X0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-y]- isoxazole-3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide: 5-[2-((S)-1-Cyc lopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide: 5-(7:Ch loro-2-isopropyl-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3 -carboxylic acid cyclopentylamide; 7-Chloro-2-isopropyl-5-[3 -(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-y]-2, 3-dihydro-isoindol- 1-one;
Yell
_ q _ 2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-5-[3-(piperazine-1 -carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3- dihydro-isoindol-1-one; 5-[7-Chloro-1-0x0-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide; 5-[7°Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1 -0Xx0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- 3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide; 5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3 -dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole-
3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide; 7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-5-[3 -(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3- dihyYro-isoindol-1-one, and 7-Chloro-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5 -y1]-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl- ethyl)-2,3-dihydro-isoindol-1-one. .1] ‏كما يوفر الاختراع كذلك عمليات لتحضير مركبات لها الصيغة 1 أو الصيغة‎ ‏يوفر الاختراع كذلك تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة 1 أو الصيغة ]1 مع مادة‎ ‏مقبولين صيدلانياً.‎ excipient ‏حاملة أو سواغ‎ Vo ‏في نموذج آخرء يتم توفير طريقة لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات_ العصبية والنفسية‎ ‏حي يكون‎ GIS ‏في‎ glutamate ‏المصاحبة لخلل وظيفة‎ neurological and psychiatric disorders ‏في حاجة لمثل هذا العلاج. تشتمل الطريقة على خطوة إعطاء الكائن الحي كمية فعالة من الناحية‎ ‏العلاجية من مركب له الصيغة 1 أو الصيغة ]1 أو تركيبة صيدلانية تشتمل على تلك الكمية.‎ ‏ال‎
‎Va. =‏ - يوفر الاختراع أيضاً استخدام مركب طبقاً للصيغة 1 أو 11 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولين صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء لعلاج الحالات المذكورة هنا. علاوةً على ذلك؛ فإن الاختراع يوفر مركباً له الصيغة 1 أو ‎oll‏ أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولين صيدلانياً منه؛ للاستخدام في العلاج. © تظهر المركبات الموصوفة هنا نشاطاً كمعدلات مستقبلات جلوتامات ذات انتحاء أيضي ‎modulators of metabotropic glutamate receptors‏ وبشكل أكثر تحديداً تظهر نشاطاً كمقويات مستقبل 0101082 يتوقع أن تكون المركبات مفيدة في العلاج كأدوية صيدلانية؛ بشكل محدد؛ لعلاج الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and psychiatric disorders‏ المصاحبة لخال وظيفة ‎-glutamate‏ ‎٠‏ الوصف التفصيلي ْ تعريفات: ما لم يذكر خلاف ذلك داخل الوصف الكامل؛ فإن التسميات المستخدمة في هذا الوصف الكامل تتبع بشكل عام الأمثلة والقواعد الواردة في : ‎Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press,‏ ‎OxfORi, 1979,‏ والتي يتم تضمينها هنا كمرجع بالنسبة لأسماء الصيغ البنائية الكيميائية النموذجية الخاصة بها وكذلك قواعد تسمية الصيغ البنائية الكيميائية. بشكل اختياري؛ يمكن توليد اسم المركب باستخدام برنامج التسمية الكيميائي: ‎Yel‏
ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development,
Inc., Toronto, Canada. ‏بسلسلة مستقيمة أو متفرعة أو‎ hydrocarbon ‏كما هو مستخدم هنا شق‎ " Cpaalkyl’ ‏يعني التعبير‎ : ‏واحدة على لأقل ويحتوي على‎ halo ‏ذرات كربون؛ وبه مجموعة استبدال‎ Y ‏إلى‎ ١ ‏حلقي به من‎ fluofomethoxyl, trifluoromethoxyl, fluoroethoxyl, trifluoropropyloxyl, fluoroisopropyloxy ‏وما شابه.‎ 0000 «bromo «chloro «fluoro ‏ويحتوي على‎ halogen Ua ‏يعني التعبير "1810" كما هو مستخدم‎ -non-radioactive ‏وغير مشعة‎ radioactive forms ‏في صور مشعة‎ ‏عند استخدامه هنا التسخين أو تسليط الحرارة.‎ A ‏يعني الرمز‎ ‏أو ملح إضافة‎ acidic addition salt ‏يعني التعبير "ملح مقبول صيدلانياً" إما ملح إضافة حمضي‎ ٠ ‏مهياً للإعطاء للمرضى.‎ basic addition salt ‏قاعدي‎ ‏أي ملح إضافة حمضي‎ "WY aa ‏مقبول‎ acidic addition salt ‏يعني التعبير "ملح إضافة حمضي‎ ‏تحتوي‎ I ‏غير سام عضوي أو غير عضوي لمركب ممثل بالصيغة‎ acidic addition salt ‏التي تكون أملاح مناسبة على‎ Tlustrative inorganic acids ‏الأحماض غير العضوية التوضيحية‎ ‏وأملاح معدنية حمضية‎ phosphoric ‏كبريتيك مسقلسي‎ chydrobromic «hydrochloric acid ٠ sodium monohydrogen ‏مثل أورثو فوسفات الصوديوم أحادية الهيدروجين‎ acid metal salts ‏تحتوي الأحماض العضوية‎ potassium hydrogen sulfate ‏وبيكبريتات‎ orthophosphate mono- ‏التي تشكل أملاح مناسبة على أحماض أحادية‎ Illustrative organic acids ‏التوضيحية‎ ‎: ‏تتمثل الأمثلة التوضيحية لتلك الأحماض في‎ tricarboxylic ‏وثلاثية‎ di- ‏وثنائية‎ 5 "1 LJ 1
‎١١7 -‏ - ‎acetic, glycolic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, tartaric, citric,‏ ‎ascorbic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, hydroxybenzoic, phenylacetic, cinnamic,‏ ‎salicylic, 2-phenoxybenzoic, p-toluenesulfonic acid,‏ وأحماض ‎sulfonic acids‏ أخرى مثل ‎-2-hydroxyethanesulfonic acid sy methanesulfonic acid‏ © عندما يكون ذلك ملائماً من الناحية ‎Alas‏ يمكن تشكيل أملاح حمضية أحادية ‎mono- acid‏ ‎salts‏ أو ثنائية ‎di‏ ويمكن أن تتواجد تلك الأملاح في صورةٍ مذابة ‎hydrated sles solvated‏ ‎sl solvated‏ في صورة لا مائية ‎anhydrous form‏ إلى حد كبير. بشكل عام؛ تكون أملاح الإضافة الحمضية ‎acidic addition salts‏ لتلك المركبات أكثر قابلية للذوبان في الماء وفي مذيبات عضوية آلفة للماء ‎hydrophilic organic solvents‏ متنوعة وتظهر بشكل عام درجات انصهار أعلى مقارنة ‎٠‏ بصور القاعدة الحرة لها. يمكن استخدام أملاح أخرى غير مقبولة صيدلانياً مثل ‎coxalates‏ على سبيل المثال في عزل مركبات الصيغة 1 للاستخدام المعملي أو للتحويل التالي إلى ملح إضافة حمضي مقبول صيدلانياً. يعني التعبير 'ذوابة ‎solvate‏ مركباً له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب له الصيغة 1 حيث يتم تضمين جزيئات مذيب مناسب ‎molecules of suitable solvent‏ في شبكة بلورية ‎crystal‏ ‎Lattice VO‏ ويكون المذيب المناسب متحمل فسيولوجياً ‎physiologically tolerable‏ بالجرعة التي تعطى كذوابة . وتحتوي أمثلة المذيب ‎Cisolvent‏ المناسبة على ‎ele cethanol‏ وما شابه ذلك. عندما يكون الماء هو المذيب ‎solvent‏ يشار إلى الجزيء ‎molecule‏ باسم ‎-hydrate‏ ‏يعد التعبير 'متجاسمات ‎"stereoisomers‏ تعبيراً عاماً بالنسبة لكل الأيزومرات ‎isomers‏ الخاصة بالجزيئات الفردية ‎individual molecules‏ التي تختلف فقط في الاتجاه بالنسبة لذراتها في الفراغ. ‎Ye‏ وهي تحتوي على أيزومرات متشابهة ‎mirror image isomers‏ (متشاكلات ‎«(enantiomers‏
أيزومرات هندسية ‎(cis/trans) geometric isomers‏ وأيزومرات مركبات ‎isomers compounds‏ ذات أكثر من مركز ‎chiral‏ واحد وغير المتشابهة لبعضها البعض (مزدوجات تجاسم ‎(diastereomers‏ ‏يعني التعبير "علاج" أو "معالجة' تخفيف الأعراض» أو إزالة أسباب الأعراض سواء مؤقتاً أو بشكل دائم أو تجنب أو إبطاء ظهور أعراض الاضطراب أو الحالة المحددة. © يعني التعبير "كمية فعالة من الناحية العلاجية" كمية من المركب فعالة في علاج الاضطراب أو الحالة المحددة. يعني التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً" مذيب غير سام ‎non-toxic solvent‏ أو مشتت ‎dispersant‏ أو سواغ ‎excipient‏ 4 مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو أية مادة أخرى يتم خلطها مع المكون الفعال للسماح بتشكيل تركيبة صيدلانية؛ أي صورة جرعة يمكن إعطاؤها للمريض. يتمثل ‎٠‏ أحد أمثلة تلك المادة الحاملة في زيت مقبول صيدلانياً يستخدم للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية ‎-parenteral administration‏ من المتوقع أن يقع كل من الملح أو الهيدرات ‎hydrate‏ أو الذوابة ‎solvate‏ المقبولين صيدلانياً أو توليفة منها من النماذج سابقة الذكر ضمن مجال الاختراع الحالي. يمكن تحضير الصور النشطة ضوئياً ‎optically active forms‏ من مركب الاختراع؛ على سبيل ‎JB Vo‏ من خلال الفصل الكروماتوجرافي الكيرالي للراسمات ‎chiral chromatographic separation‏ ‎cof racemate‏ أو من خلال التخليق ‎synthesis‏ من مواد بدء نشطة ‎optically active Liga‏ ‎starting materials‏ أو من خلال التخليق غير المتناسق ‎-asymmetric synthesis‏ سيدرك أصحاب المهارة في المجال إمكانية أن توجد مركبات معينة من مركبات: الاختراع الحالي في صورة مذابة ‎form‏ ل50112:6» مثل الصورة ‎chydrated form shed)‏ وصورة غير مذابة ا نا
_ 4 3 — ‎unsolvated form‏ أيضاً. كما سيدركون أن الاختراع الحالي يتضمن جميع الصور المذابة للمركبات ‎solvated forms of compounds‏ التي لها الصيغة 1 أو الصيغة ‎J‏ ‏يقع ضمن مجال الاختراع كذلك أملاح المركبات التي لها الصيغة ] أو الصيغة ]1. بوجهٍ عام؛ يتم الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي باستخدام الإجراءات القياسية © المعروفة جيداً في المجال. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ يمكن تحويل مركب له الصيغة 1 أو الصيغة ]1 إلى ملح أو ذوابة ‎solvate‏ منه مقبولين صيدلانياً مثل ‎hydrochloride‏ أى ‎hydrobromide‏ أى ‎phosphate‏ أو ‎acetate‏ ‏أو ‎fumarate‏ أو ‎maleate‏ أو ‎tartrate‏ أو ‎citrate‏ أو ‎methanesulphonate‏ أو : ‎-p-toluenesulphonate‏ ‎٠‏ عمليات لتحضير المركبات: يمكن تحضير المركبات وفقاً للصيغة 1 من خلال العمليات التخليقية ‎synthetic processes‏ الموضحة في هذه الوثيقة. ويمكن أن يؤثر اختيار سمات و/أو استبدالات بنائية معينة على تفضيل إحدى العمليات على أخرى كما يمكن أن يؤثر على الظروف التي تتم فيها العملية. وضمن هذه الإرشادات العامة؛ يمكن استخدام العمليات الموضحة في هذه الوثيقة لتحضير ‎٠‏ المركبات النموذجية لهذا الاختراع. وما لم يرد ذكر خلاف ذلك؛ فإن المتغيرات الموجودة في المخططات والعمليات الموضحة يكون لها نفس التعريفات كتلك الموضحة للصيغ 1 و]1 في هذه الوثيقة. ولتجنب الشك ‎Lal‏ فعند الإشارة ‎ang‏ عام إلى الصيغة ‎YT‏ بد من إدراك أن ذلك يعني أيضاً الإشارة إلى المركبات التي لها الصيغة ‎AI‏
دج \ -_ سيدرك أصحاب المهارة العادية في المجال إمكانية تحضير مركبات أخرى تتوافق مع الصيغة 1 من خلال إدخال تعديلات واضافات باتباع واحدة أو أكثر من العمليات الموضحة في هذه الوثيقة. سيتم توضيح الاختراع بصورة أفضل من خلال الأمثلة الواردة في هذه الوثيقة؛ التي تصف العديد من نماذج الاختراع. وقد تم عرض المخطط التخليقي ‎synthetic scheme‏ والإجراءات التخليقية © الواردة في المثالين ‎١‏ و7 لغرض التوضيح فقط ولا يجب تفسيرها على أنها تحد من مجال الاختراع. وسيتضح لأصحاب المهارة في المجال إمكانية تحضير مركبات أخرى بخلاف تلك الموضحة باتباع عمليات مماثلة لتلك التي تم توضيحها في الوثيقة. الطرق العامة: مواد البدء تكون متاحة تجارياً أو تم وصفها سابقاً فيما تم نشرهِ بهذا الصدد.
Bruker DPX400 ‏أى‎ Bruker 300 ‏سواء على مقاييس أطياف‎ 3C NMR 5 'H ‏ثم تسجيل أطياف‎ ٠ ‏على التوالي؛ باستخدام‎ THNMR ‏هرتز ل‎ base 000 5 ‏و40‎ 3٠١ ‏تعمل عند‎ Varian +400 ‏أو‎ ‏كمرجع؛ في كلوروفورم معالج بالديوتيريوم‎ 45a) solvent signal ‏المذيب‎ al ‏أو‎ 5 ‏كمذيب ما لم يذكر عكس ذلك. تم التعبير عن كل الإزاحات الكيميائية‎ deuterated chloroform ‏والاتقسام الدقيق للإشارات‎ cdelta-scale ‏المسجلة بجزء في المليون على نطاق‎ chemical shifts ‎fine splitting of signals ٠‏ كما هو موضح في السجلات ‎is)‏ فردي؛ 8 :5: فردي واسع؛ ‎id‏ زوجي؛ ‎‘m (=) iq ¢ SOU Hi‏ متعدد). تم تسجيل عمليات الفصل الكروماتوجرافي التحليلي المباشر ‎analytical in-line liquid‏ ‎chromatography separations‏ في سائل يليها عمليات كشف الأطياف الكتلية ‎mass spectra‏ ‎«detections‏ على ‎Waters LCMS‏ يتكون من مقياس أطياف كتلة ‎ZQ Alliance 2795 (LC)‏ ‎Yo.‏ فردي رباعي الأقطاب. ‎Yeu‏
تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي ‎mass spectrometer‏ بمصدر أيونات بالرش الإلكتروني ‎electrospray ion source‏ يعمل في وضع أيون موجب و/أو سالب. وكان جهد الرش الأيوني ‎ion‏ ‎spray voltage‏ + ¥ كيلو فولت وتم مسح مقياس الطيف الكتلي من 100-700 ‎m/z‏ عند زمن مسح يبلغ 8 _ثانية. ‎ly‏ العمود ‎pe 06 XY) 02-1608 MS, Waters, C8‏ 7,9 ممء تم © تسليط تدرج خطي ‎linear gradient from‏ 75 إلى ‎acetonitrile 7٠٠١‏ في ‎ammonium acetate‏ ‎٠‏ ملي مولار (مائية)؛ أو من ‎٠,05‏ إلى ‎١‏ من ‎formic acid‏ (مائي) . تم إجراء ‎dan‏ المنتجات باستخدام خرطوشات ‎cat # FLH-) Silicycle SilicaFlash Catridges‏ ‎(R10030B‏ على نظام كروماتوجراف وميضي تلقائي ‎ISCO automated flash chromatography‏ ‎(system‏ أو بكروماتوجراف ‎flash chromatography (oases‏ في أعمدة زجاجية مملوءة ب ‎silica‏ ‎0٠‏ ثم إجراء تسخين بالميكروويف في فرن ميكروويف من نوع ‎Emrys Optimizer Single-mode‏ يعطي إشعاع مستمر عند تردد ‎YEO.‏ ميجاهرتز ‎-(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)‏ ظروف ‎:LC-MS HPLC‏ الطريقة (أ): العمود: ‎١١١ (Waters Acquity UPLC BEH-CI8‏ ميكرو مترء بقطر داخلي ‎7,١‏ مم ‎٠0 *‏ ممء التدفق: ‎١‏ مل/دقيقة. التدرج: من 7405 إلى 740 ب على مدار فترة احتجاز قدرها 1.؛ ‎Vo‏ دقيقة وانخفاض ‎١,7 sad‏ دقيقة حتى 795 أ على مدار ‎١.١‏ دقيقة باتباع تدرج خطي قياسي. عندما تكون أ = 77 من ‎acetonitrile‏ في ماء مع 01 من ‎formic acid‏ وب = ‎LY‏ من ماء في ‎acetonitrile‏ مع + من ‎formic acid‏ وكان ‎UV-DAD‏ من ‎7٠١‏ إلى ‎4٠6٠0‏ نانو متر. الطريقة (ب): العمود: 58-08 ‎Zorbax‏ ا«دعانهه؛ © ميكرو مترء؛ بقطر داخلي ‎7,١‏ مم ‎X‏ 90 مم؛ التدفق: ‎٠,4‏ مل/دقيقة. التدرج: من 798 1 إلى 745 ب على مدار فترة احتجاز قدرها ؟ دقائق
وانخفاض لمدة دقيقة حتى 745 أ على مدار دقيقة باتباع تدرج خطي قياسي. عندما تكون أ = ‎IY‏ ‏من ‎acetonitrile‏ في ماء مع 01 من ‎formic acid‏ وب = ‎IY‏ من ماء في ‎acetonitrile‏ مع ‎٠ +٠‏ من ‎formic acid‏ وكان ‎UV-DAD‏ من ‎7٠١‏ إلى ‎Eee‏ نانو متر. لقد تم عرض الأدوات والطرق والظروف الموضحة في هذه الوثيقة على سبيل التوضيح ولا يجب © تفسيرها على أنها تحد من مجال الاختراع. سيدرك أصحاب المهارة في المجال إمكانية استخدام أدوات وطرق أخرى لأخذ القياسات أو لتحقيق عمليات الفصل الموضحة. العمليات التخليقية ‎:synthetic processes‏ يوضح المخطط ‎١‏ تذخ تخليقاً تمت ‎ia‏ : ‎4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ 43 استبدال عند الموضع + من المواد ‎٠‏ المنتجة المتاحة تجارياً ‎us‏ تشتمل خطوات التفاعل الخاصة على النحو التالي: ‎(a) NaNO, aq.
HCI; (b) NaCN, CuCN and HCI; (c) NaOH; (d) nitrososulphuric acid; (e)‏ ‎Mel and K,COs3, and (f) NBS and (PhCO,),.‏ باختصار؛ تم إدخال مجموعة ‎diazotized‏ على ‎4-bromo-aniline‏ في ظل ظروف تفاعل ‎«Sandmeyer‏ متبوعةٌ بالتحويل إلى ‎nitrile‏ باستخدام ‎copper cyanide 5 sodium cyanide‏ يمكن ‎١٠‏ إجراء التحلل ‎hydrolysis hall‏ بعد ذلك لل ‎nitrile‏ للحصول على ‎amide‏ من خلال التحلل المائي القاعدي ‎basic hydrolysis‏ يمكن تحليل ‎amide‏ بعد ذلك بالماء باستخدام ‎nitrososulphuric acid‏ للحصول ‎acid‏ ©0201 يتم تحويله إلى ‎methyl ester‏ في ظل ظروف قياسية. يمكن إدخال يدم في مجموعة ‎monobrominated‏ إلى ‎benzylic methyl ic gana‏ ب ‎N-bromosuccinimide‏ باستخدام ‎benzoyl peroxide‏ كبادئ شقي ‎radical initiator‏ للحصول ‎٠٠‏ على ‎4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid J methyl ester‏ به استبدال عند الموضع ‎.١‏ ‎Youll‏
المخطط ‎:١‏ ‏- 0 أ" 0 أ ‎R' R'‏ ‎Cn re bm‏ ‎Br Br Br Br‏ ‎R' 0 R' 0‏ ‎OC OC‏ = ‎Br Br Br‏ مكن تحويل ‎methyl ester‏ ل ‎4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid‏ به استبدال عند الموضع ‎١‏ إلى مركب حلقي 01 للحصول على 19010001006 باستخدام ‎amine‏ أو ‎chiral amine‏ في © حالة الرغبة في الحصول على مركب ‎chiral‏ : م11:01 (ع) و,0©يكا « ‎B(OH);‏ ¢ كما هو موضح في مخطط ؟. المخطط ¥: هن 8ع نم 8ج هم يج نحي مدر ‎Cu‏ ‎N or N‏ ‎CO Br R® Br ~.‏ ‎Br .‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة 1 (أو الصيغة ‎(IT‏ من ‎isoindolone‏ من خلال سلسلة من خطوات ‎٠‏ التفاعل كما هو موضح في مخطط ‎oF‏ على النحو التالي: ‎PPh; «Cu(OAc), «TMS-= «Pd(BnCN),Cl, (h)‏ في ‎diisopropyl amine‏ مع التسخين الخفيف لمدة ساعتين؛ ‎(EIOH/H0 KOH (i)‏ لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة : ‎ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate‏ (» و1700 ‎١١ EA/H,0‏ ساعة عند ‎dap‏ حرارة الغرفة 5 ‎(MeOH/H,0 NaOH (k)‏ لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ متبوعة ب : ‎Vv +a 1‏
: ‏عند -١7م. باختصار؛ يمكن أن يتفاعل‎ THF ‏في‎ 282871077 04004 BCE (I) ‏محمي. وسينتج عن نزع‎ acetylene as Sonagashira ‏في ظل ظروف‎ 4-bromo-isoindolone ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate ‏بقاعدة؛ متبوعاً بالتفاعل مع‎ acetylene ‏حماية‎ ‎hydrolysis of ester ‏سينتج عن التحليل المائي لل‎ daly isoxazole ester ‏الحصول على‎ : ‏و‎ disobutylchloroformate ‏باستخدام‎ amidation ‏للحصول على حمض وإدخال مجموعة‎ © ‏المطلوب. وعلى نحو بديل؛‎ amide ‏المناسب؛ الحصول على‎ amine 3 N-methyl morpholine ‏عن طريق التفاعل‎ (m) ‏بشكل مباشر من خلال الخطوة‎ isoxazole ester ‏عبر‎ amide ‏يمكن إنتاج‎ ‏والتسخين.‎ cethanol ‏في‎ R’R*NH «amine ‏مع‎ ‏المخطط ؟:‎ ‏م 8ج‎ R" ‏نم‎ Ro 0) 0 ‏ل‎ ‎5 ‏توي‎ Z 8
H
‏هن #8 نم 8ج‎ (k)
N —— N ‏م<‎ = ~. H-° ~~ ~, \ 4 \ 4 oc NM o N° (m) 1 ‏او‎ ‎" ‏م‎ ‎oO ‎rN <> R?
Nr 0 N Yo ‏أ‎ ٠٠. 1
- ١ ‏الأمثلة:‎ ‎:١ ‏مثال‎ ‎5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-y1)-N,N- ‎dimethylisoxazole-3-carboxamide. ‎cto ‎/ ‎—N N ~ \ 0 N—O ° : ‏ثمت معالجة محلول مكون من‎ ethyl 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)isoxazole-3-carboxylate ‏باستخدام 777 من محلول مكون من‎ (Je 04+) ethanol ‏مللي مول) في‎ 74:54 can Y4,04) ‏مول). تمت تدفئة المحلول الأخضر الفاتح‎ (Ale 197,1 ‏مل‎ YOY) ethanolic dimethylamine ‏م‎ #٠8 ‏مع التسخين الكافي للحفاظ على المحلول صافياً (عند‎ clips ‏الناتج بسلاسة لمدة 7 ساعات‎ ٠ ‏تقريباً). تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وإزالة المواد المتطايرة عند ضغط منخفض.‎ ‏مع‎ silica gel ‏على‎ flash chromatography ‏تمت تتقية المادة بواسطة الكروماتوجراف الوميضي‎ methylene ‏في‎ ethyl acetate ‏بتدرج من صفر إلى 7850 من‎ eluting ‏إجراء الفصل التتابعي‎ ‏للحصول على المركب المطلوب. تم إخضاع المنتج المعزول بعد ذلك إلى خطوة تنقية‎ chloride : ‏تمت إذابة‎ ethanol ‏في‎ crystallization ‏أخرى من خلال البلورة‎ purification step ٠ 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-oxoisoindolin-5-y1)-N,N-dimethylisoxazole-3- carboxamide,
(4,؛ ‎can‏ 9,70 مللي ‎(Use‏ في ‎YOu‏ مل تقريباً من ‎ethanol‏ تمت تدفئته حتى 80-10 م حتى تمت إذابة جميع المنتج. تم ترشيح المحلول بسرعة عبر مزيج تزجيج متوسط ‎medium glass‏ ‎frit‏ وتدفئته ‎Bye‏ أخرى حتى لأسي م وترشيحه عبر مرشح ورقي ‎-(Whatman #1) paper filter‏ تم تسخين ناتج الترشيح مرة أخرى حتى 80-70 م لضمان الحصول على محلول صاف وتركه © ليبرد ببطء حتى درجة حرارة الغرفة (كان الحجم النهائي للمذيب ‎solvent‏ +55 مل). وبعد التقليب طوال الليل؛ تكونت بلورات دقيقة ‎fine crystals‏ من المنتج المذكور في العنوان. تم تبريد الخليط في مبرد لمدة ساعتين أخريين ‎٠‏ وتم عزل البلورات بالترشيح؛ وغسلها ب ‎ethanol‏ بارد ثم تجفيفها تحت ضغط شديد الانخفاض عند درجة حرارة الغرفة للحصول على بلورات بيضاء شبيهة بالإبر الصغيرة (77,71 جم ‎(VA‏ نقطة الانصهار: ‎١67,5‏ م. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) § ppm 0.21 - 0.32 (m, 1 H) 0.35 - 0.50 (m, 2 H) 053-000٠‏ ‎(m, 1 H) 1.16 (dd, 1 H) 1.30 (d, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.59 (dd, 1 H) 4.62‏ 0.67 ‎(s,2H) 7.50 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H). MS ESI, m/z = 374 (M+H).‏ ‎HPLC‏ للطريقة ب ‎Ye‏ دقيقة. ‎Vo‏ { : ‎Ethyl 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)isoxazole-3-carboxylate‏ تمت إذابة ‎7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-5-ethynylisoindolin-1-one‏ (13ر 7 ‎«a>‏ ‎٠0‏ مللي مول) 5 ‎٠١١,46 can VY +) potassium hydrogen carbonate‏ مللي مول) في محلول يتألف من ‎١7٠١‏ مل من ‎ethyl acetate‏ و0٠40‏ مل من الماء. والى هذا المحلول تمت ‎Youll‏
إضافة ‎an 17,3) ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate‏ 41,746 ؛_مللي _مول). تمت إضافة ‎ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة في صورة محلول في ‎٠٠‏ مل من ‎ethyl acetate‏ عبر مضخة محقنة عند معدل 0 مل/ساعة ‎٠.‏ وعقب إضافة : ‎cethyl 2-chloro-2 (hydroxyimino)acetate‏ تم الاستمرار في تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة © الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة أخرى. وتم استخلاص طبقة ‎ethyl acetate‏ في قمع منفصل»؛ وتجفيفها بواسطة كبريتات ‎sulfate‏ 0180651001 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع إجراء الفصل التتابعي 8 باستخدام تدرج من صفر إلى 7759 من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )0 ‎VV,‏ جم؛ ‎£y, Y‏ 7( ‎ppm 0.36 - 0.53 (m, 3 H) 0.63 - 0.73 (m, 1 H) 0.98 - 1.12‏ ة ‎TH NMR (300 MHz, CDCls)‏ ‎(m, 1 H) 1.38 (d, 3 H) 1.47 ) 3 H) 3.80 (dq, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 4 H) 7.05 (s, 1 H) 7.83‏ ‎(s, 2 H). MS ESI, m/z = 375 (M+H).‏ ‎HPLC‏ الطريقة ب: ‎AY‏ ,+ دقيقة. ب ‎7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-5-ethynylisoindolin-1-one‏ ‏5 تمت إذابة : ‎7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethynyl)isoindolin-1-one‏ ‎€14,AA)‏ جمء ‎١77,١١7‏ مللي ‎(Use‏ في ‎YOu‏ مل من ‎ethanol‏ وتقليبه عند درجة ‎ha‏ الغرفة. والى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول من ‎ax +) +) potassium hydroxide‏ 1,85 مللي
مول) في ‎Yo‏ مل من الماء. تحول خليط التفاعل على الفور إلى اللون الأسود وتم الاستمرار في تقليبه لمدة ‎9٠0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض وتمت 480 المنتج بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع إجراء الفصل التتابعي ‎eluting‏ باستخدام تدرج من صفر إلى 740 من ‎ethyl acetate‏ في ‎-hexane‏ ‏8 انتج عن ذلك للحصول على المنتج المطلوب في صورةٍ مادة صلبة لونها نحاسي فاتح (0,78؟ ‎VASAT‏ ‎ppm 0.34 - 0.50 (m, 3 H) 0.58 - 0.69 (m, 1 H) 0.93 - 1.07‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCls)‏ ‎(m. 1 H) 1.34 (d,3 H) 3.22 (5, 1 H) 3.76 (dq, 1 H) 4.31 - 4.54 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.51‏ ‎(s, 1 H). MS ESI m/z = 260 (M+H),‏ ‎٠‏ | 11016 الطريقة ب: ‎A‏ دقيقة. ‎7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethynyl)isoindolin-1-one (‏ تم وضع ‎١9,84 (aa 0) 5-bromo-7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)isoindolin-1-one‏ مللي ‎(Use‏ في دورق به ؟ فوهات؛ مجهز بزوج حراري داخلي ومذاب في ‎YOu‏ مل من ‎diisopropyl‏ ‎amine‏ منزوع الغاز. وإلى هذا المحلول؛ تمت إضافة ‎copper (II) acetate‏ )£ )+ جي 5 ‎Vo‏ مللي مول) ‎٠,994 can +, VV) triphenylphosphine‏ مللي مول) و : ‎١,74 can 7 ١( bis(benzonitrile)dichloropalladium (IT)‏ مللي مول). ‎daly‏ تمت إضافة ‎ethynyltrimethylsilane‏ (4/,؛ ‎Ja‏ 4,976 ؟ ‎Ale‏ مول) بالتنقيط على مدار فترة زمنية تقدر ب ‎Ye‏ دقيقة. وبعد اكتمال إضافة ‎silane‏ تم تسخين خليط التفاعل والإبقاء عليه عند 16 م حتى تم استهلاك المادة البادئة ‎starting material‏ (كما تمت مراقبته بواسطة ‎(LC/MS‏ تم ترك خليط
‎Y $ -_‏ _ التفاعل ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. وتم ترشيح المادة عبر مزيج تزجيج وتم شطف المواد الصلبة المتبقية الموجودة في مزيج التزجيج باستخدام ‎diethyl ether‏ تمت إزالة المواد المتطايرة ‎55a‏ أخرى تحت ضغط منخفض وتمت تتقية المادة المتبقية المركزة بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع إجراء © الفصل التتابعي ‎eluting‏ باستخدام تدرج من صفر إلى 746 من ‎acetate‏ الإطاء في ‎-hexane‏ نتج عن ذلك الحصول على المركب المذكور في ‎Olga)‏ في صورة مادة صلبة نحاسية ) 4 ‎١‏ 4 جم؛ 17). ‎ppm 0.18 - 0.22 (m, 9 H) 0.29 - 0.43 (m, 3 H) 0.53 - 0.62‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCls)‏ ‎(m, 1 H) 0.88 - 1.01 (m, 1 H) 1.27 (d, 3 H) 3.69 (dq, 1 H) 4.33 (q,2 H) 7.35 (d, 1 H) 7.42‏ ‎(s, YH). MS ESI, m/z = 332 (M+H). :‏ ‎HPLC‏ الطريقة أ: ‎٠,١5‏ دقيقة. مثال ؟: ‎5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl)-N-‏ ‎methylisoxazole-3-carboxamide.‏ ‎Cl 0‏ / ‎N N‏ ~ \ : ‎N—O vo‏ 0 ثم وضع : ‎ethyl 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)- 1-oxoisoindolin-5-yl)isoxazole-3-carboxylate‏ ‎Yel‏
_ Y oo —
)£ جم؛ ‎٠١,17‏ مللي مول) في ‎٠٠0٠0‏ مل من ‎clog‏ ضغط متبوعاً بإضافة ‎(Je Y+) ethanol‏ ‎yy‏ من محلول من ‎77٠١1 (Ja 0V,Y) ethanolic methylamine‏ مللي مول). تمت تدفئة المحلول إلى الخليط والإبقاء عليه عند 00 م لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. تم تجميع ناتج الترسيب المتكون بالترشيح وتخفيفه طوال الليل في فرن تفريغي درجة حرارته 50 م.
© تمت إزالة ‎ethanol‏ المتبقي من المنتج المعزول من خلال إذابة المواد الصلبة في كمية طفيفة من ‎de pie methylene chloride‏ بإزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان )87 ,¥ جمء؛ 90( نقطة الانصهار: ‎7١7,7‏ م. ‎ppm 0.28 - 0.46 (m, 3 H) 0.54 - 0.64 (m, 1 H) 0.90 - 1.02‏ ة لوط ‎MHz,‏ 300( 1111/4178[ ‎(m, 1 H) 1.30 (d, 3 H) 2.98 (d, 3 H) 3.64 - 3.80 (m, 1 H) 4.35 - 4.57 (m,2 H) 6.76 ) 1‏
11 700 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H). MS APCL m/z = 360 (M+H). ‏دقيقة.‎ Y,14 ‏الطريقة ب:‎ HPLC ‏وفقاً للعمليات‎ ١ ‏الموضحة في جدول‎ 7١ ‏تم تخليق المركبات الواردة في الأمثلة من “ إلى‎ ‏الموضحة في هذه الوثيقة باستخدام المركبات الوسيطة المناسبة.‎ ‏مثال ؟:‎ 5-[7}@hloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- 3-carboxylic acid amide. :6 ‏مثال‎
_ Y ht —_ 5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- isoxazole-3-carboxylic acid amide
‏مثال‎ ‎5-(2-Isopropyl-7-methyl-1-o0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3-carboxylic ‎acid®dimethylamide.
:١ ‏مثال‎ ‎5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ‎isoxazole-3-carboxylic acid methylamide
:7 ‏مثال‎ ‎5-[7*Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- ‎3-carboxylic acid amide.
‘A ‏مثال‎ ‎5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ‎isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide.
:4 ‏مثال‎ ٠ 7-Chloro-2-isopropyl-5-[3-(pyrrolidine-1-carbony!)-isoxazol-5-yl]-2,3-dihydro-isoindol- 1-one.
:٠١ ‏مثال‎
_ Y 7 _ 5-(7-Chloro-2-isopropyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide. :١١ ‏مثال‎ ‎5-[7-Methyl-1-0x0-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-y1]- ‎isox8zole-3-carboxylic acid dimethylamide.
NY ‏مثال‎ ‎5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ‎isoxazole-3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide.
AY ‏مثال‎ ‎5-[2((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ‎isoxazole-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide.
Ve ‏مثال‎ ‎5-(7-Chloro-2-isopropyl-1-o0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3-carboxylic ‎acid cyclopentylamide.
Yo ‏مثال‎ Vo 7-Chloro-2-isopropyl-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3-dihydro-isoindol- 1-one. مثال $1
_ Y A —_ 2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-5-[3-(piperazine- 1-carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3- dihydro-isoindol-1-one.
WY ‏مثال‎ ‎5-[7-Chloro-1-ox0-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl1}- ‎isox8zole-3-carboxylic acid dimethylamide.
OA ‏مثال‎ ‎5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- ‎3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide. 4 ‏مثال‎ ‎5-[7)Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoxazole- ‎3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide. :٠١ ‏مثال‎ ‎7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-yl1]-2,3- ‎dihydro-isoindol-1-one.
YY ‏مثال‎ Vo 7-Chloro-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-y1}-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl- ethyl)-2,3-dihydro-isoindol-1-one. ١ ‏جدول‎
Youll
_ Ya —_
RT | M+H | Mw ‏قم الصيغة البنائية‎ (HPLC) ‏و با امد‎ ‏المثال‎ ‎© ‏هم‎ ‏ل‎ FVEY | ‏ماك‎ ١ — N 3 0 \—0 ‏ور‎ | FI.) | Tod A 7 ‏م‎ Y
N N ey 0 \—0
Cl 1,9) ‏7ق ا ال‎ 0 v
N N— ~~ : 0 ٠_0 71١ ‏لرحكت‎ | 4 0 1 0 N
HN. NC
N—©O ‏كي الغ | كنا‎ 0 2 ~~ 7 ‏ملا‎ ‎YY [VEY ١ 54 7 1
N
I
0 ‏ف‎ ‎Cl ‎7,٠١ ‏نرت‎ YEO,A 0 7 0 N
N {= \—O
Y ٠*٠ 1 a
Y,Y4 Yost | 4 0 A / —N N ~ < 0 \-0 ci 0 ‏ما | العلا | اللا‎ q
CO — ~ 0 ٠“
VAY | ‏رات‎ | TYY,A 7 ‏م‎ Ve 0 ‏د‎ ‎0 ‏يراص‎ > : ‏ورا أ‎ ‏كرام ارب | الغا‎ 0 ١١
I ~ ~ ~~ F
N
\-0 FF ‏ارما‎ ١ YYAY | ‏درام‎ 0 VY 0 at ~ ~
N wo
YAY | ‏ا لاك‎ PAYS 2 0 N
On CS
N—O
Yo. | TAA | FAVA 90 5 0 V4
SC " ~— 7 ‏ذلا‎ ‎YAY | ‏.ريو‎ FARA 8 9 ‏م‎ yo ‏ب‎ — ~~ 0 ٠“
AR ‏م46 | ارمق‎ 7 1 0 N ~~ ‏نج"‎ ‏ل«‎ NO
‎VY‏ 0 "9 ها | ملام | الل 1 مر { ) ‎F‏ > ‎FF‏ م 0 هم © ‎Y, oF | 7,7١ £43,8 YA‏ ~~ ~ ‎N‏ ‏فسا ‎PY‏ ‏هم © ‎٠١0 6767 1 43‏ ‎N‏ 0 = \ لب<-0 ‎N-O‏ ‏م © ‎0-١ Y.‏ 4 | ),11§ ,أ ‎C ) <‏ ‎I‏ ‏0-\ 0 ‎1١‏ م "9 ° ‎YX | 88,0 | EEA‏ ‎J LD 4‏ 5 ‎F‏ > ‎FF‏ 0-\ 7 ‎Ble MW‏ عن الوزن الجزيئي المحسوب 4 عبارة عن الكتلة كما تم قياسها ‎RT‏ عبارة عن زمن الاحتجاز في ‎HPLC‏ معبر عنه بالدقائق. تم استخدام الطريقة أ مع المثال ‎١‏ ‏والطريقة ب مع الأمثلة من ؟ إلى ‎YY‏ ‎o‏ ‎Youd‏
التركيبات الصيدلانية
يمكن صياغة المركبات الموضحة في هذه الوثيقة بوجهِ عام في صورة تركيبة صيدلانية تشتمل
على مركب له الصيغة ] أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة ‎solvate‏ منه؛ مع مادة حاملة ‎carrier‏ أو
سواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً. يمكن أن تكون المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً لما مادة صلبة
© أو سائلة. تشتمل المستحضرات التي تتخذ الصورة الصلبة؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ على
المساحيق والأقراص والحبيبات ‎ALi‏ للتشتت ‎dispersible granules‏ والكبسولات والبرشام
والتحاميل.
يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة عبارة عن واحدة أو أكثر من المواد؛ التي يمكن أن تعمل
أيضاً في صورةٍ مواد مخففة ‎diluents‏ أو عوامل إكساب طعم ‎flavoring agents‏ أو مذيبات أو ‎٠‏ مزلقات ‎lubricants‏ أو عوامل تعليق ‎suspending agents‏ أو مواد رابطة ‎binders‏ أو عوامل تفكيك
قرص ‎table disintegrating agents‏ قد تكون المادة الحاملة أيضاً عبارة عن مادة مكبسلة
.encapsulating material
في المساحيق»؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة صلبة مجزأة بصورة ناعمة؛ والتي تكون في
خليط مع المكون الفعال للمركب المجزاً بصورة ناعمة. في الأقراص؛ يتم خلط المكون الفعال مع ‎Yo‏ المادة الحاملة ‎carrier‏ ذات خصائص الربط الضرورية ينسب مناسبة ودمجها في الشكل والحجم
المرغوبين.
بالنسبة لتحضير تركيبات تحاميل؛ يتم أولاً صهر شمع منخفض درجة الانصهار ‎low-melting‏ cocoa butter ‏وزبدة كاكاى‎ fatty acid glycerides ‏خليط من جليسريدات حمض دهني‎ Jie wax
‎Aus‏ تشتيت المكون الفعال ‎cad‏ على سبيل المثال؛ بواسطة التقليب ‎٠‏ يتم؛ عندتذء صب الخليط ‎٠‏ المتجانس المتصهر في قوالب بحجم مناسب والسماح بالبرودة والتصلب.
‏ال
تشتمل المواد الحاملة المناسبة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء؛ على ‎«magnesium carbonate‏ ‎«magnesium stearate s‏ رعلقا ‎«sugar Say lactose‏ رمصتامعم ‎cdextring‏ رشا ‎«starch‏ ‏وصمغ عربي ‎sodium carboxymethyl celluloses «methyl cellulose 5 ¢tragacanth‏ وشمع منخفض درجة الانصهار ‎<low-melting wax‏ وزبدة كاكاو ‎cocoa butter‏ وما شابه ذلك. © يقصد أن يشتمل التعبير تركيبة أيضاً على صيغة المكون الفعال مع مادة كبسلة ‎encapsulating‏ ‎material‏ كمادة حاملة ‎carrier‏ توفر كبسولة تتم فيها إحاطة المكون الفعال (مع أو بدون مواد حاملة أخرى) بواسطة مادة حاملة والتي تكون في ارتباط معها. بالمثتل؛ فهي تتضمن البرشام. يمكن أن يتم استخدام أقرارص؛ ومساحيق؛ وبرشام؛ وكبسولات على هيئة صور جرعات مناسبة للإعطاء عن طريق الفم ‎-oral administration‏
Glemulsion ‏ومستحلب‎ suspensions ‏تشتمل تركيبات الصورةٍ السائلة على محاليل؛ ومعلقات‎ ٠ ‏أو محاليل بروبيلين جليكول‎ sterile water ‏على سبيل المثال؛ قد يكون ماء معقم‎ . 5 ‏للمركبات الفعالة مستحضرات سائلة مناسبة للإعطاء‎ water propylene glycol solutions ‏مائية‎ ‏ل087©018:2. يمكن أن تتم أيضاً صياغة التركيبات السائلة‎ administration ‏عن طريق غير معوي‎ -aqueous polyethylene glycol solution (Sle ‏في محلول في محلول بولي بروبلين جليكول‎ ‎VO‏ يمكن تحضير محاليل مائية ‎aqueous solutions‏ للإعطاء عن طريق الفم بواسطة إذابة المكون الفعال في ‎ele‏ واضافة مواد ملونة ‎«colorants‏ وعوامل إكساب نكهة ‎flavoring agents‏ ومثبتات ‎«stabilizers‏ وعوامل تغليظ ‎thickening agents‏ مناسبة حسب الرغبة. يمكن عمل معلقات مائية ‎aqueous suspensions‏ _للاستخدام عن طريق_ الفم بواسطة تشتيت المكون الفعال المجزأ بصورة ‎deel‏ في ‎cle‏ مع مادة لزجة ‎Jie‏ أصماغ طبيعية وصناعية؛ وراتتجات ‎resins‏ ‎Y ' 1
— $ 7 _ ‎¢sodium carboxymethyl cellulose 5 «methyl cellulose‏ وعوامل تعليق ‎suspending agents‏ أخرى معروفة في مجال الصياغة الصيدلاني. قد تحتوي تركيبات مثالية مقصودة للاستخدام عن طريق الفم على عامل واحد أو أكثر من تلوين و/أو تحلية و/أو إكساب نكهة و/أو حافظة. اعتماداً على أسلوب الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية على من حوالي 70.05 بالوزن © إلى حوالي 744 بالوزن» وبصفة خاصة أكثر» من حوالي ‎70,٠١‏ بالوزن إلى حوالي ‎٠‏ 5 بالوزن؛
من مركب الاختراع» وتكون كل النسب ‎Asal‏ بالوزن على أساس الوزن الكلي للتركيبة. يمكن تحديد كمية فعالة من الناحية العلاجية لممارسة الاختراع الحالي بواسطة شخص بمهارة عادية في المجال باستخدام معايير معروفة بما في ذلك السن والوزن واستجابة المريض كل على حده؛ وتفسيرها داخل سياق المرض الذي يتم علاجه أو الذي تتم الوقاية منه.
‎٠‏ الاستخدامات الطبية تبدي المركبات الموضحة في هذه الوثيقة نشاطاً كمعدلات لمستقبلات جلوتامات ذات انتحاء أيضي؛ وتبدي؛ بصفة خاصة؛ نشاطاً كمقويات لمستقبل ‎MGIIR2‏ ومن المتوقع أن تكون هذه المركبات مفيدة في العلاج كمستحضرات صيدلانية؛ ‎Lally‏ لعلاج اضطرابات عصبية ونفسية مرتبطة بقصور وظيفة ‎glutamate‏ في كائن حي وخاصةٌ الإنسان.
‎«neurological and psychiatric disorders ‏وأكثر تحديداً تشتمل الاضطرابات العصبية والنفسية‎ ١٠ ‏على سبيل المثال وليس الحصرء على اضطرابات مثل القصور المخي التالي لجراحة التحويل‎ ‏والسكتة‎ «cerebral deficit subsequent to cardiac bypass surgery and grafting ‏القلبي والترقيع‎ : ‏و‎ «cerebral ischemia ‏وفقر الدم الاحتباسي المخي‎ estroke ‏الدماغية‎
‏لان نا
‎vo -‏ — جرح الحبل الشوكي ‎«spinal cord trauma‏ وجرح الرأس ‎chead trauma‏ ونقص الأكسجة قبل الولادة ‎lilly cardiac arrest alll gis «perinatal hypoxia‏ العصبي_المدنّي لسكر ‎all‏ ‎<hypoglycemic neuronal damage‏ والعته ‎dementia‏ (بما في ذلك العته المحدث بواسطة الإيدز ‎«(AIDS-induced dementia‏ ومرض ‎<Alzheimer’s disease‏ ورقص ‎«Huntington’s Chorea‏ © والتصلب الجانبي المتعلق بضمور العضل ‎camyotrophic lateral sclerosis‏ والتلف العيني ‎ocular‏ ‎«damage‏ والاعتلال الشبكي ‎cretinopathy‏ واضطرابات المعرفة ‎ayes «cognitive disorders‏ باركنسون مجهول السبب والمحدث بواسطة العقار ‎idiopathic and drug-induced Parkinson’s‏ 6 والتشنجات العضلية ‎muscular spasms‏ واضطرابات مرتّبطة بالتشنج العضلي ‎disorders‏ ‎associated with muscular spasticity‏ بما في ذلك حالات الرعاش ‎ctremors‏ والصرع ‎«epilepsy‏ ‎٠‏ وحالات التشنج ‎convulsions‏ وحالات القصور المخي التالية لحالة صرعية طويلة ‎cerebral‏ ‎«deficits secondary to prolonged status epilepticus‏ وألم نصف الرأس ‎migraine‏ (بما في ذلك الصداع النتصفي ‎(migraine headache‏ والسلس البولي ‎urinary incontinence‏ وتحمل المادة ‎substance tolerance‏ وانسحاب المادة ‎csubstance withdrawal‏ والتشوش النفساني ‎«psychosis‏ ‏وانفصام الشخصية ‎«schizophrenia‏ والقلق ‎anxiety‏ (بما في ذلك اضطراب القلق العام ‎cgeneralized anxiety disorder ٠‏ واضطراب الفزع ‎panic disorder‏ والخوف الاجتماعي ‎social‏ ‎«phobia‏ واضطراب الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorder‏ واضطراب الإجهاد بعد الجرحي ‎«(post-traumatic stress disorder (PTSD)‏ واضطرابات المزاج ‎mood disorders‏ (بما في ذلك الاكتئاب ‎«depression‏ والهوس ‎cmania‏ والاضطرابات ثنائية القطبية ‎«(bipolar disorders‏ واضطرابات النظم اليومي ‎Ly) circadian rhythm disorders‏ في ذلك تخلف الدفق ‎lag‏ أ وعمل ‎¢(shift work daly! Ye‏ ووجع العصب الثلاثي ‎«trigeminal neuralgia‏ وفقد السمع ‎chearing loss‏ والطنين ‎ctinnitus‏ والتنكس البقعي ‎cmacular degeneration of eye (pall‏ وقيء الحمل ‎cemesis‏ ‏9.7
وس
وأوديما المخ ‎<brain edema‏ والألم ‎pain‏ (بما في ذلك حالات الألم الحاد والمزمن 800 ‎acute‏
‎«chronic pain states‏ والألم الخطير ‎«severe pain‏ والألم ‎Jala‏ القناة ‎cintractable pain‏ وألم
‏الاعتلال العصبي ‎«neuropathic pain‏ والألم الالتهابي ‎«inflammatory pain‏ والألم بعد الجرح
‎sleep ‏واضطرابات النوم‎ ctardive dyskinesia ‏وخلل الحركة المتأخرة‎ «(post-traumatic pain attention deficit ‏الانتباه‎ sal ‏واضطراب‎ «(narcolepsy ‏في ذلك السّنة‎ lay) disorders ©
‎.conduct disorder ‏واضطراب السلوك‎ chyperactivity ‏النشاط‎ Ja j$/disorder
‏وبالتاليء؛ يوفر الاختراع استخدام أي من المركبات وفقاً للصيغة )1( أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏
‏مقبولين صيدلانياً منهاء لتصنيع دواء لعلاج أي من الحالات الموضحة أعلاه.
‏بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج ‎Ala‏ مرضية تعاني من أي من الحالات الموضحة ‎٠‏ أعلاه؛ يتم بموجبها إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولين
‏صيدلانياً منه إلى مريض في حالة إلى مثل هذا العلاج. يوفر الاختراع كذلك مركباً له الصيغة ]
‏أو ملح أو ذوابة 68 مقبولين صيدلانياً منه كما تم تحديده من قبل في هذه الوثيقة لاستخدامه
‏في العلاج.
‏في سياق الوصف الحالي؛ يحتوي التعبير 'علاج” على "الوقاية' ما لم يشر إلى عكس ذلك. يجب ‎٠‏ تفير التعبيران "علج ‎"therapeutic‏ و"علاجي ‎‘therapeutically‏ طبقاً لذلك. يتضمن التعبير
‏"علاج" أيضاً ضمن سياق الاختراع الحالي إعطاء كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي» لتخفيف
‎Alla Wl‏ مرضية موجودة مسبقاً حادة أو مزمنة؛ أو تخفيف حالة نكسة. يتضمن التعريف أيضاً
‏العلاج الوقائي للوقاية من حالات النكسة والعلاج المستمر للاضطرابات المزمنة ‎chronic‏
‎.disorders
‎vy —‏ في الاستخدام للعلاج في الكائنات الحية ذات الدم الحار ‎Jie warm blooded animal‏ الإنسان؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في صورةٍ تركيبة صيدلانية تقليدية بأي طريقة إعطاء بما في ذلك عن طريق_ ‎je corally ad‏ الغشاء المخاطي ‎cintramuscularly‏ تحت الجلد ‎subcutaneously‏ موضيياً ‎«topically‏ في الأنف ‎cintranasally‏ 8 الغشاء البريتوني ‎cintraperitoneally ©‏ في الصدر ‎cintrathoracically‏ في الوريد ‎cintravenously‏ فوق الأم الجافية ‎cepidurally‏ في الغمد ‎cintrathecally‏ في البطين المخي ‎intracerebroventricularly‏ وبالحقن في المفاصل ‎injection into joints‏ في نماذج مفضلة طبقاً للاختراع؛ يكون الإعطاء عن طريق ‎All‏ ‎«oral administration‏ في الوريد ‎«intravenous‏ أو في العضل ‎.intramuscular‏ ‏سوف تعتمذ الجرعة على طريقة الإعطاء؛ خطورة المرض؛ عمر ووزن المريض وعوامل أخرى ‎٠‏ يأخذها الطبيب المعالج في الاعتبار والذي يقوم بتحديد طرقة الإعطاء ومستوى الجرعة لكل مريض على حدة. كما تم ذكر ذلك عاليه؛ يمكن توفير أو نقل المركبات التي تم وصفها هنا في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل المثال؛ في صورة قرص ‎ctablet‏ قرص استحلاب ‎lozenge‏ ‏كبسولة صلبة أو ‎did‏ محلول ماي ‎caqueous solution‏ محلول زيتي ‎coily solution‏ مستحلب ‎emulsion ٠‏ ومعلق ‎suspension‏ بشكل بديل؛ يمكن صياغة المركبات لإعطاء موضعي؛ على سبيل المثال» في صورة كريم» مرهم؛ جل؛ رذاذ؛ أو محلول مائي ‎caqueous solution‏ محلول زيتي ؛ مستحلب ؛ أو ‎Ble‏ . يمكن أيضاً توفير المركبات الموصوفة هنا في صورة مناسبة للإعطاء في الأتف ‎«nasal administration‏ على سبيل المثال» ‎MK‏ أنفي ‎«nasal spray‏ نقط للأنف ‎nasal‏ ‎«drops‏ أو مسحوق جاف. يمكن إعطاء المركبات في المهبل ‎vagina‏ أو المستقيم ‎rectum‏ ‎"٠‏ صورة تحاميل ‎suppository‏ يمكن أيضاً إعطاء المركبات التي تم وصفها هنا عن غير ‎Gok‏
رم —
القناة الهيضمية ‎parenteral administration‏ على سبيل ‎«JB‏ بالحقن أو التسريب في الوريد
‎«intravenous injection‏ في الوعاء +00276510018 تحت الجلد ‎«subcutaneous‏ أو في العضل
‎intramuscular‏ يمكن إعطاء المركبات بالاستتشاق ‎Je) insufflation‏ سبيل المثال كمسحوق
‏مفتت بشكل دقيق). يمكن أيضاً إعطاء المركبات عبر الأدمة ‎transdermally‏ أو تحت اللسان ‎-sublingually ©‏
‏بالإضافة إلى استخدامها في العلاج الطبي؛ فإن مركبات الصيغة 1 أو أملاحهاء تكون مفيدة
‏كأدوات صيدلانية في تطوير نظم الاختبار في المعمل وفي الكائن الحي وجعلها مثالية لتقييم
‏تأثيرات المثبطات الخاصة بالنشاط المتعلق ب 001018 في حيوانات معامل ‎aS‏ من البحث عن
‏عوامل علاجية جديدة. وتحتوي بعض الحيوانات على سبيل المثال؛ على القطط» الكلاب؛ الأرانب؛ ‎٠‏ القرود؛ الجرذان والفئران. .
‏يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ أو إستر قابل للتحلل في الماء
‎hydrolysable ester‏ مقبولين صيدلانياً منها الماء في الكائن الحي؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية
‏تشتمل على مركب له الصيغة ‎T‏ بالتزامن؛ أو في نفس الوقت؛ أو تتابعياً أو على نحو منفصل مع
‏مركب أو مركبات فعالة صيدلانيا يتم انتقاؤها من التالي:
‎: Jie antidepressants ‏مضادات الاكتئاب‎ ٠ amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin duloxetine, elzasonan, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone, imipramine, ipsapirone, maprotiline, nortriptyline, nefazodone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, reboxetine, robalzotan, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazddone, trimipramine, venlafaxine.
‎Yoel
‎Ya —‏ — ومكافئات ‎equivalents‏ وأيزومر (أيزومرات) ‎Jud isomer(s)‏ صيدلانيا وناتج (نواتج) الأيض ‎metabolite(s)‏ منها؛ تشمل مضادات الذهان اللانمطية ‎atypical antipsychotics‏ على سبيل ‎quetiapine «JU‏ وأيزومر (أيزومرات) ‎isomer(s)‏ فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض ‎metabolite(s)‏ منهاء © تشمل مضادات الذهان ‎antipsychotics‏ على سبيل المثال : ‎amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapine, divalproex, duloxetine, eszopiclone, haloperidol, iloperidone, lamotrigine, loxapine, mesoridazine, olanzapine, paliperidone, perlapine, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, suriclone, thioridazine, ‎trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, ziprasidone ‏ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛‎ : ‏على سبيل المثال على‎ anxiolytics ‏وتشتمل مضادات القلق‎ alnespirone, azapirones,benzodiazepines, barbiturates such as adinazolam, alprazolam, bale¥€pam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, diphenhydramine, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, ‎trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam,
Yoo
م ومكافئات ‎equivalents‏ منهاء وأيزومر (أيزومرات) ‎isomer(s)‏ فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض ‎metabolite(s)‏ منها؛ وتشتمل مضادات التشنجات ‎anticonvulsants‏ على سبيل المثال على : ‎carbamazepine, valproate, lamotrogine, gabapentin‏ ومكافئات ‎«Leia‏ وأيزومر (أيزومرات) © فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛
وتشتمل مواد علاج الزهايمر ‎Alzheimer's therapies‏ على سبيل المثال على ‎donepezil,‏ ‎cmemantine, tacrine‏ ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) ‎Jui‏ صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛ وتشتمل مواد علاج مرض ‎Parkinson’s therapies‏ على سبيل المثال على ‎«deprenyl‏ و ‎L-dopa,‏
‎crasagiline s selegine Jie MAOB lias «Requip, Mirapex ٠‏ ومقبطات ‎comP‏ مقل ‎«Tasmar‏ ومثبطات ‎<A-2‏ ومثبطات ‎sale)‏ امتصاص ‎«dopamine reuptake inhibitors‏ ومضادات ‎(NMDA‏ ومساعدات ‎¢nicotine‏ ومساعدات ‎dopamine agonists‏ ومثبطات إنزيم سينتثاز نيتريك عصبي ‎inhibitors of neuronal nitric oxide synthase‏ ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيد ‎Ly‏ وناتج (نواتج) ا لأيض منها ¢
‎: ‏على سبيل المثال‎ migraine therapies ‏وتشتمل مواد علاج الصداع النصفي‎ VO almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan,
‎ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan,
_ أ $ _
ومكافئات ‎equivalents‏ منهاء وأيزومر (أيزومرات) ‎isomer(s)‏ فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض
‎metabolite(s)‏ منها؛
‏وتشتمل مواد علاج السكتة الدماغية ‎stroke therapies‏ على سبيل المثال ‎«abciximab‏ وانزيم
‎«citicoline, crobenetine, desmoteplase,repinotan, traxoprodil 3 « NXY-059 5 sactivase ‏ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛‎ ©
‏وتشتمل مواد علاج سلس البول الناتج عن النشاط المفرط للمثانة ‎urinary incontinence therapies‏
‏على سبيل المثال :
‎darafenacin, falvoxate, oxybutynin, propiverine, robalzotan, solifenacin, tolterodine
‏ومكافئات منها؛ وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛
‎٠‏ وتشتمل مواد علاج الألم الناتج عن الاعتلال العصبي ‎neuropathic pain therapies‏ على سبيل المثال على ‎¢lidoderm 5 ¢gabapentin‏ وصناطاقعم؛ ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛ وتشتمل مواد علاج الألم المؤذي ‎nociceptive pain‏ على سبيل المثال : ‎celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen,‏
‎naproXen, paracetamol ‏ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها؛‎ : ‏على سبيل المثال‎ insomnia therapies ‏وتشتمل مواد علاج الأرق‎ allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral, cloperidone, clorethate, dexclamol, ethchlorvynol, etomidate, glutethimide, halazepam, 7١.١١ hydroxyzine, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, nisobamate, pentobarbital, phenobarbital, propofol, roletamide, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem, ‏فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض‎ isomer(s) ‏منهاء؛ وأيزومر (أيزومرات)‎ equivalents ‏ومكافئات‎ ‏منها؛ أو‎ metabolite(s) © : ‏على سبيل المثال على‎ mood stabilizers ‏تشتمل مثبتات الحالة المزاجية‎ carbamazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, valproate, valproic acid, verapamil, ‏ومكافئات منهاء وأيزومر (أيزومرات) فعال صيدلانياً وناتج (نواتج) الأيض منها.‎
‎٠‏ وتستخدم مثل هذه التوليفات مركب هذا الاختراع في نطاق مدى من الجرعات التي تم وصفها في الطلب والمركب أو المركبات الأخرى الفعالة صيدلانياً في نطاق قيم مدى الجرعات المعتمدة و/ أو الجرعات التي تم وصفها في المراجع المنشورة. الاختبارات الحيوية: يمكن تحليل الخواص الدوائية لمركبات الاختراع باستخدام اختيارات قياسية للنشاط الوظيفي. تعرف
‎٠‏ أمظة اختبارات مستقبل جلوثامات ‎glutamate receptor assays‏ جيداً في هذا المجال كما تم وصفه؛ على سبيل المثال؛ في : ‎Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al.,‏
‎J.
Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J.
Neurochemistry, 1997,69:151.‏ ,1995 لقد تم تضمين الطرق الموصوفة في النشرات السابقة كمرجع. بشكل ملائم؛ يمكن دراسة مركبات
‎Ye‏ الاختراع بواسطة اختبار يتم فيه قياس حركة 161008 داخل ‎[Ca¥] WDA‏ في ‎WA‏ تعبر عن
‎-mGluR2 ‎Yoel
دسم - تم تقييم نشاط ‎hERG‏ باستخدام الطريقة الموصوفة بواسطة : ‎Bridgland-Taylor, M.H., et al, J.
Pharm.
Tox.
Methods 54 (2006) 189-199.‏ تم تحديد قابلية الذوبان في محلول منظم ب ‎phosphate‏ عند ‎pH‏ 7,4 للتوازن لمدة 4 ؟ ساعة عند ‎YO‏ وتم استخدام ‎LC-MS MS 5 UPLC-UV‏ لتحديد الكمية. © تم استخدام اختبار ربط 75 ‎[PS]-GTP‏ للاختبار الوظيفي لنشاط مستقبل ‎MGR?‏ تم قياس النشاط المعزز بشكل حيزي مغاير للمركبات عند مستقبل 61082 بشري باستخدام اختبار ربط ‎[P°S]-GTP 65‏ مع أغشية محضرة من خلايا ‎lly CHO‏ تعبر بشكل ثابت عن 00010182 بشري. يعتمد الاختبار على مبدأ أن العوامل المساعدة تربط مستقبلات إقران ‎G-protein coupled‏ ‎receptors‏ لحث ‎GDP-GTP Joli‏ عند ‎.G-protein‏ وبما أن 175 ‎[PS]-GTP‏ هو نظير ‎GTP‏ غير ‎٠‏ قابل للتحلل؛ ‎(Sad‏ استخدامه لتوفير مؤشر لتبادل ‎«GDP-GTPK‏ وبالتالي تنشيط المستقبل. وبالتالي؛ فإن اختبار ربط 01775 يوفر مقياساً كمياً لتنشيط المستقبل. تم تحضير أغشية من خلايا ‎CHO‏ منقول إليها عدوى 00010182 البشري بصورة ثابتة. تم تحضين ‎TH)‏ ميكرو جرام بروتين) أغشية مع مركب اختبار (© نانو مولار إلى ‎"٠0٠‏ نانو مولار) لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة قبل إضافة ‎١‏ ميكرو مولار جلوتامات؛ وتحضينها لمدة ‎Te‏ دقيقة في ‎٠‏ درجة 70م في ‎٠0‏ ميكرو لتر من محلول منظم للتجربة ‎V+)‏ ملي مولار 108888 ‎٠٠١‏ مللي مولار ‎٠١ «NaCl‏ مللي مولار ‎«(MgCl‏ يحتوي على ‎Vo‏ ميكرو مولار ‎GDP‏ و١١‏ نانو مولار ‎١٠١( [PS]-GTPS‏ كوري/مللي مول). تم تنفيذ التفاعلات على ثلاث مرات في أطباق ‎polypropylene‏ بها 917 عين وسعتها ؟ مل. تم إنهاء التفاعلات بواسطة ترشيح فراغي ‎vacuum‏ ‏0 باستخدام حاصد ‎Packard‏ به 97 عين 5 ‎<Unifilter-96‏ وأطباق ترشيح دقيقة 017/8. تم ‎٠٠‏ غسل أطباق الترشيح 1,574 مل بواسطة منظم غسل مبرد بالثلج (منظم ‎٠١ sodium phosphate‏ ‎Toot‏
PP
مللي مولارء ‎pH‏ 7.4). تم تجفيف أطباق الترشيح وتمت إضافة ‎TO‏ ميكرو لتر سائل وميض ‎(Microscint 20)‏ إلى كل عين. تم تحديد كمية النشاط الإشعاعي ‎radioactivity bound siya}‏ بواسطة أطباق عد على ‎Packard TopCount‏ تم تحليل البيانات باستخدام ‎«GraphPad Prism‏ وتم حساب قيم ‎Eras ECso‏ (بالنسبة لتأثير جلوتامات الأقصى) باستخدام ارتداد غير خطي. © كما هو موضح في جدول ‎oF‏ أدناه؛ ‎das‏ عام؛ فإن المركبات الموضحة في هذه الوثيقة تتمتع بذوبانية مفضلة؛ مع انخفاض قدرتها على تنشيط قناة أيونات ‎hERG ion channel‏ كما أنها كانت عالية الفعالية في الاختبارات التي تم وصفها هنا لنشاط معدل 610182 ولها قيم ‎ECso‏ ‏كالموضحة.
Youll
دو - جدول ‎١‏ ‏رقم المثال | 01085812050 10 | متوسط التأثير .| الذوبانية (ميكرو | متوسط 11050 )54 مولار) الأقصى ل ‎Hu‏ أ ملار) ‎hERG‏ (مولار) ‎GTPgS‏ )%( ‎ow ee |e‏ ادامتعا ‎Fo‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب وفقاً للصيغة ]: هن 8ج ~ نر ‎R—N )‏ ‎R‏ > \ ‎N—O‏ 0 1 حيث: ‎At‏ اختيار ‎RY‏ من 1بوللقم أو ‎thalogen‏ ‏م يتم اختيار ‎R?‏ من ‎Cisalkyl‏ أى ‎¢Cs.scycloalkyl si Cishaloalkyl‏ > يتم اختيار كل من 83 و18 في كل ‎5a‏ حدوث بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أو : ‎ v‏ اوللقين ‎Cishydroxyalkyl of‏ أو 1اء0:..68:000 أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl A‏ أو أريل غير متجانس ‎JS SE cheteroaryl‏ من ‎Rj R®‏ مع ‎nitrogen‏ ‏الذي يلحقان به شقاً حلقياً يتم اختياره من ‎morpholino‏ أو ‎pyrrolidinyl‏ أى ‎.piperaziny!‏ ‎١‏ ؟- مركب ‎las,‏ لعنصر الحماية ‎a ٠‏ للصيغة 1 حيث ‎R?‏ تكون ‎«methyl‏ ‎١‏ أو ¥ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎R?‏ تكون عبارة عن ‎cyclopropyl Jf trifluoromethyl‏ ‎Af‏ الصيغة ‎qf‏ ‏1 ‏0 " 4 م ~ ‎R?‏ ‎R‏ > \ ‎N—O‏ 0 ‎II‏
    لا — 1 حيث: ‎١‏ يتم اختيار أ من ‎tchloro sl methyl‏ ‎A‏ يتم اختيار كل من 83 و85 في كل مرة حدوث بشكل مستقل من ‎methyl sl hydrogen‏ ‎q‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎«2-hydroxyethyl‏ أو ‎«cyclopentyl‏ أو ‎«cyclohexyl‏ أو ‎«piperidinyl‏ ‎٠‏ أو ‎epyrazolyl‏ أو تُشكل كل من 83 و85 مع ‎nitrogen‏ الذي يلحقان به شقاً حلقياً يتم ‎١‏ اختياره من ‎morpholino‏ أو ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎.piperazinyl‏ ‎١‏ *- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ وفقاً للصيغة 1 حيث: ‎Y‏ تكون كل من ‎RPGR!‏ عبارة عن ‎¢methyl‏ ‎Y‏ تُشكل كل من ‎RGR‏ مع ‎nitrogen‏ الذي يلحقان به شقاً حلقياً يتم اختياره من ؛ ‎morpholino‏ أو ‎.pyrrolidinyl‏ ‎١‏ 4- مركب وفقاً لعنصر الحماية 7 وفقاً للصيغة 11 حيث: " تكون أج عبارة عن ‎¢chloro‏ ‎YF‏ تكون ‎R?‏ عبارةٍ عن ‎trifluoromethyl‏ أو ‎tcyclopropyl‏
    ‏؛ .يتم اختيار كل من 18 و85 في كل مرة حدوث بشكل مستقل من ‎methyl sl hydrogen‏ ° أو ‎-isopropyl‏ ‎١‏ 0— مركب وفقاً لعنصر الحماية ؟ وفقاً للصيغة ‎TT‏ حيث: "يتم اختيار ‎R'‏ من ‎methyl‏ أو ‎¢chloro‏ ‏يتم اختيار ‎R?‏ من ‎trifluoromethyl‏ أو ‎tcyclopropyl‏ ‏؛ تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎«methyl‏ و © يتم اختيار ‎R*‏ من ‎.cyclohexyl si cyclopentyl 5 methyl sl hydrogen‏ Youll
    م -
    ‎١‏ +- مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية ١؛‏ يتم اختياره مما يلي:
    ‎5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl)- Y N-methylisoxazole-3-carboxamide; ¥ 5-(7-chloro-2-((S)-1-cyclopropylethyl)-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl)- ¢ N,N-dimethylisoxazole-3-carboxamide; ° 5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- 1 isoxazole-3-carboxylic acid amide; ‏ل‎ ‎5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- A isoxazole-3-carboxylic acid amide; 1 5-(2-Isopropyl-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3- ٠١ carboxylic acid dimethylamide; ١ 5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- WY isoxazole-3-carboxylic acid methylamide; ‏ب‎ ‎5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ~~ * isoxazole-3-carboxylic acid amide; ‏ب‎ ‎5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ١١ isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide; VY 7-Chloro-2-isopropyl-5-[3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3-dihydro- A isoindol-1-one; 14 5-(7-Chloro-2-isopropyl-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3- v carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide; 7 5-[7-Methyl-1-0x0-2-((S)-2,2,2-trifluoro- 1-methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H- vy
    - $9 — isoindol-5-yl]-isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide; 7" 5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ~~ Y¢ isoxazole-3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide; Yo ! 5-[2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]- ١ isoxazole-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide; Yv . 5-(7-Chloro-2-isopropyl-1-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-isoxazole-3- YA carboxylic acid cyclopentylamide; Yq 7-Chloro-2-isopropyl-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-yl]-2,3-dihydro- ٠ isoindol-1-one; A 2-((S)-1-Cyclopropyl-ethyl)-7-methyl-5-[3-(piperazine-1-carbonyl)-isoxazol-5- YY yl]-2,3-dihydro-isoindol-1-one; ry 5-[7-Chloro-1-0x0-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H- ve isoindol-5-yl]-isoxazole-3-carboxylic acid dimethylamide; vo 5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}- ~~ 3 isoxazole-3-carboxylic acid isopropyl-methyl-amide; ‏ا‎ ‎7 5-[7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-1-ox0-2,3-dihydro- H-isoindol-5-yl]- ~~ ¥A isoxazole-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide; vq 7-Chloro-2-((S)-1-cyclopropyl-ethyl)-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5- ٠ yl]-2,3-dihydro-isoindol-1-one, or ١ 7-Chloro-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)-isoxazol-5-yl}-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1- ‏؛‎ ‎methyl-ethy!)-2,3-dihydro-isoindol-1-one. 3
    ‎١‏ 7- مركب ‎iy‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ أو ؟ أو ؛ أو © أو 1 في صورة ملح
    ‎Joe‏ صيدلانياً.
    ‎١‏ +- طريقة لتصنيع مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7ا؛ تشتمل على
    ‎ "‏ الآتي:
    ‏؟" تحويل ‎4-bromo-aniline‏ إلى ‎nitrile‏ مناظر في ظل ظروف تفاعل ‎tSandmeyer‏
    ‏€ تحويل ‎nitrile‏ إلى ‎amide‏ باستخدام التحلل المائي ‎hydrolysing‏ بقاعدة؛
    ‏© إدخال مجموعة ‎diazotizing‏ إلى ‎amide‏ ثم تحليله بالماء ‎nitrososulphuric acid‏ 1 للحصول على ‎tbenzoic acid‏
    ‎smethyl ester 8 3a ‏في‎ benzioc acid ‏حماية‎ V
    ‎: ‏ب‎ benzylic methyl ‏إلى مجموعة‎ monobrominated ‏إدخال مجموعة‎ A
    ‎radical initiator ‏كبادئ شقي‎ benzoyl peroxide ‏باستخدام‎ N-bromosuccinimide 4 ‏به استبدال‎ 4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid ‏ل‎ methyl ester ‏للحصول على‎ ٠ ‏عند الموضع 6؛‎ ١
    ‎VY‏ تحويل ‎methyl ester‏ ل ‎4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid‏ به استبدال عند ‎NY‏ الموضع ‎١‏ إلى مركب حلقي ‎cyclized‏ للحصول على 15010001006 ‎4-bromo‏ باستخدام ‎tamine ٠4‏ ‎٠‏ تفاعل ‎4-bromo-isoindolone‏ في ظل ظروف 328 مع ‎acetylene‏ محمي؛ ‎١‏ نزع حماية ‎acetylene‏ باستخدام قاعدة؛ ‎VV‏ تفاعل ‎acetylene‏ منزوع الحماية مع ‎ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate‏ لإنتاج ‎«isoxazole ester YA‏ و 4 تحليل الإستر بالماء ‎hydrolysing ester‏ للحصول على حمض والمعالجة بالأميد ‎amidating ٠‏ باستخدام ‎N-methyl morpholine 3 isobutylchloroformate‏ وعصنصه مناسب
    ‎Yoel
    — 3 0 -— ‎١‏ الإنتاج ‎amide‏ له الصيغة ‎od‏ ‎YY‏ إنتاج ‎amide‏ له الصيغة 1 من ‎isoxazole ester‏ من خلال التفاعل مع ‎amine‏ والتسخين. ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ أو ؟ أو ‎Y‏ 3 أو ‎o‏ أو 1 أو 7 ومادة حاملة أو سوا ¢ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً واحد على } ‎JN‏ . ‎v‏ ‎١‏ ١٠-مركب‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؛ أو © أو + أو 7 لاستخدامه كدواء. ‎-١١ ١‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؛ أو © أو ‎١‏ أو ‎Y‏ لا في تصنيع دواء لعلاج الاضطرابات النفسية والعصبية ‎therapy of neurological and‏ ‎psychiatric disorders 7‏ المصاحبة لقصور وظائف ‎.glutamate dysfunction‏ ‎-١١ ١‏ الاستخدام ‎Lay‏ لعنصر الحماية ‎OY‏ حيث يكون الاضطراب ‎le‏ عن انفصام " الشخصية ‎.schizophrenia‏
    Y ٠.١٠ ١
SA109300358A 2008-06-06 2009-06-03 مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون SA109300358B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5948508P 2008-06-06 2008-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300358B1 true SA109300358B1 (ar) 2012-11-03

Family

ID=41398335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300358A SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2009-06-03 مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون

Country Status (40)

Country Link
US (4) US7790760B2 (ar)
EP (2) EP2303872B1 (ar)
JP (2) JP5476371B2 (ar)
KR (1) KR20110020797A (ar)
CN (1) CN102105466B (ar)
AR (1) AR072016A1 (ar)
AU (1) AU2009255784B2 (ar)
BR (1) BRPI0913585A2 (ar)
CA (1) CA2726925A1 (ar)
CL (1) CL2010001348A1 (ar)
CO (1) CO6321239A2 (ar)
CR (1) CR11826A (ar)
CU (1) CU23883B1 (ar)
CY (1) CY1115301T1 (ar)
DK (1) DK2303872T3 (ar)
DO (1) DOP2010000375A (ar)
EA (2) EA201300342A1 (ar)
EC (1) ECSP10010662A (ar)
ES (1) ES2469837T3 (ar)
GT (1) GT201000342A (ar)
HK (2) HK1155744A1 (ar)
HN (1) HN2010002582A (ar)
HR (1) HRP20140451T1 (ar)
IL (1) IL209622A0 (ar)
MX (1) MX2010012949A (ar)
MY (1) MY156552A (ar)
NI (3) NI201000209A (ar)
NZ (1) NZ590344A (ar)
PE (1) PE20110028A1 (ar)
PL (1) PL2303872T3 (ar)
PT (1) PT2303872E (ar)
RS (1) RS53392B (ar)
SA (1) SA109300358B1 (ar)
SI (1) SI2303872T1 (ar)
SV (1) SV2010003751A (ar)
TW (3) TW201514173A (ar)
UA (1) UA107649C2 (ar)
UY (1) UY31870A (ar)
WO (1) WO2009148403A1 (ar)
ZA (1) ZA201008611B (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ATE496906T1 (de) 2007-09-14 2011-02-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US7790760B2 (en) * 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN109999025A (zh) 2014-01-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
WO2015157187A1 (en) 2014-04-06 2015-10-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulators (pams) and uses thereof
KR101663662B1 (ko) * 2015-06-17 2016-10-14 한국과학기술연구원 대사성 글루타메이트 수용체 1에 활성을 지닌 신규 아릴 아이소옥사졸 유도체
US20170145002A1 (en) * 2015-11-25 2017-05-25 Astrazeneca Ab Deuterated isoxazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US10807680B2 (en) 2016-10-21 2020-10-20 National Tsing Hua University Mooring system and method for power generation systems and other payloads in water flows
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11396502B2 (en) 2018-11-13 2022-07-26 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE620654C (de) 1933-04-29 1935-10-24 Smith & Sons Ltd S Geschwindigkeitsanzeiger
US3993617A (en) * 1975-10-30 1976-11-23 Morton-Norwich Products, Inc. Antifungal 2-substituted phthalimidines
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
WO1992017448A1 (en) 1991-04-01 1992-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 3-methyleneisoindolin-1-one derivative
TW219935B (ar) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
EP0602814A1 (en) 1992-12-18 1994-06-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystal forms of optically active isoindolines and their use
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP0887340A4 (en) * 1996-02-06 2000-03-29 Japan Tobacco Inc CHEMICAL COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE
EP0999208A4 (en) 1997-05-30 2001-08-08 Meiji Seika Kaisha NITROGEN-BASED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND MEDICINES FOR TREATING HYPERLIPEMIA THAT CONTAIN THEM
CN1554649A (zh) 1997-11-21 2004-12-15 NPSҩ�����޹�˾ 用于治疗中枢神经***疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
AU3417501A (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Mitsubishi Tokyo Pharm Inc Novel cyclic amide derivatives
MXPA03000923A (es) 2000-07-31 2003-06-09 Smithkline Beecham Plc Compuestos de carboxamida y su uso como antagonistas de un receptor 11cby humano.
PL368129A1 (en) 2001-08-09 2005-03-21 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
AU2003226927A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0223232D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
AU2004226450A1 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0308025D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Compounds
US7129260B2 (en) * 2003-06-02 2006-10-31 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
WO2005040157A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
US20080275062A1 (en) 2004-01-30 2008-11-06 David Harold Drewry Chemical Compounds
WO2005080397A2 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Fused hetrocyclic compounds and their use as metabotropic receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JPWO2005085214A1 (ja) 2004-03-05 2008-01-17 萬有製薬株式会社 ジアリール置換複素５員環誘導体
SE0400970D0 (sv) 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006047237A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
AU2006216917A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0611423A2 (pt) 2005-05-18 2010-09-08 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de oxadiazol substituìdos como moduladores alostéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópicos e seus usos
GB0510142D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200728277A (en) 2005-06-29 2007-08-01 Palau Pharma Sa Bicyclic derivatives as P38 inhibitors
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
CN101309905A (zh) * 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) * 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
US7790760B2 (en) * 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286

Also Published As

Publication number Publication date
HK1155744A1 (en) 2012-05-25
US7888353B2 (en) 2011-02-15
US20090306158A1 (en) 2009-12-10
CA2726925A1 (en) 2009-12-10
BRPI0913585A2 (pt) 2015-10-27
ECSP10010662A (es) 2011-01-31
JP2014114312A (ja) 2014-06-26
NZ590344A (en) 2012-07-27
TWI382027B (zh) 2013-01-11
US20100022545A1 (en) 2010-01-28
MY156552A (en) 2016-02-26
EA018412B1 (ru) 2013-07-30
AU2009255784B2 (en) 2012-08-16
SV2010003751A (es) 2011-04-14
EA201001724A1 (ru) 2011-08-30
CU20100238A7 (es) 2011-11-15
CY1115301T1 (el) 2017-01-04
US20100317662A1 (en) 2010-12-16
CO6321239A2 (es) 2011-09-20
TW201002699A (en) 2010-01-16
UY31870A (es) 2010-01-29
CN102105466A (zh) 2011-06-22
EP2303872A4 (en) 2012-03-21
CL2010001348A1 (es) 2011-03-25
ES2469837T3 (es) 2014-06-20
DK2303872T3 (da) 2014-06-16
EA201300342A1 (ru) 2014-02-28
ZA201008611B (en) 2012-05-30
CN102105466B (zh) 2014-10-15
JP2011522816A (ja) 2011-08-04
JP5476371B2 (ja) 2014-04-23
AR072016A1 (es) 2010-07-28
EP2772492A1 (en) 2014-09-03
NI201002091A (es) 2012-11-07
NI201000209A (es) 2012-11-07
US20100324044A1 (en) 2010-12-23
PE20110028A1 (es) 2011-02-11
IL209622A0 (en) 2011-02-28
AU2009255784A1 (en) 2009-12-10
EP2303872A1 (en) 2011-04-06
WO2009148403A1 (en) 2009-12-10
PL2303872T3 (pl) 2014-08-29
GT201000342A (es) 2015-02-16
CU23883B1 (es) 2013-04-19
HN2010002582A (es) 2012-08-27
HRP20140451T1 (hr) 2014-08-01
MX2010012949A (es) 2010-12-15
EP2303872B1 (en) 2014-04-16
NI201002092A (es) 2012-11-07
TW201247658A (en) 2012-12-01
SI2303872T1 (sl) 2014-06-30
KR20110020797A (ko) 2011-03-03
HK1201255A1 (en) 2015-08-28
EP2772492B1 (en) 2016-08-17
US7790760B2 (en) 2010-09-07
JP5815765B2 (ja) 2015-11-17
PT2303872E (pt) 2014-06-23
UA107649C2 (uk) 2015-02-10
CR11826A (es) 2011-02-04
TWI477499B (zh) 2015-03-21
DOP2010000375A (es) 2010-12-31
RS53392B (en) 2014-10-31
US8148372B2 (en) 2012-04-03
US7781434B2 (en) 2010-08-24
TW201514173A (zh) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA109300358B1 (ar) مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
US20090149505A1 (en) Metabotropic Glutamate Receptor-Potentiating Isoindolones
WO2007021308A1 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
JPH11504051A (ja) オキサ―及びチア―ジアゾールムスカリン受容体アンタゴニスト
EP0635505B1 (de) 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate
TW200951119A (en) Novel compounds-300
JP5491524B2 (ja) エタンアミン化合物及びうつ病を処置するためのその使用
AU2012251943B2 (en) Isoxazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
AU2014282977B2 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
JPH07508517A (ja) 新規ニコチン酸エステル
WO2018079862A1 (en) Mglur7 modulators