BR112020003180A2 - inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso - Google Patents

inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso Download PDF

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Chunqui Lai
Frauke Pohlki
George Doherty
Katja Jantos
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Abstract

A presente divulgação fornece compostos de fórmula (I), em que A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como agentes no tratamento de doenças e afecções, incluindo câncer. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compre-endem compostos de fórmula (I).

Description

“INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE MCL-1 E MÉTODOS DE USO”
ANTECEDENTES CAMPO TÉCNICO
[001]A presente divulgação refere-se a inibidores da proteína de diferenciação celular induzida por leucemia mieloide induzida (MCL-1), em que as composições con- têm compostos descritos no presente documento e métodos de tratamento dos mes- mos.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
[002]A apoptose, um tipo de morte celular programada, é fundamental para o desenvolvimento normal e para a preservação da homeostase celular. A desregulação da apoptose é reconhecida por exercer uma importante função no desenvolvimento de várias doenças. Por exemplo, os blocos na sinalização apoptótica são uma exigên- cia comum para oncogênese, manutenção de tumores e quimiorresistência (Hanahan, D, et a/, Cell 2000, 100, 57). As vias apoptóticas podem ser divididas em duas cate- gorias, intrínseca e extrínseca, dependendo da origem do sinal de morte. A via intrín- seca ou via apoptótica mitocondrial, é iniciada por sinais intracelulares que levam à permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), ativação da caspase e morte celular.
[003]A via apoptótica mitocondrial intrínseca é altamente regulada, e as inte- rações de ligação dinâmica entre os membros da família BCL-2 pró-apoptótica (por exemplo, BAX, BAK, BAD, BIM, NOXA) e antiapoptótica (por exemplo, BCL-2, BCL- XL, MCL-1) controlam o compromisso com a morte celular (Youle, RJ et a/, Nat, Rev, Mol, Cell Biol, 2008, 9, 47). O BAK e o BAX são mediadores essenciais que, após a ativação conformacional, causam MOMP, um evento irreversível que subsequente- mente causa liberação do citocromo c, ativação da caspase e morte celular. Os mem- bros da família BCL-2 antiapoptóticos, como BCL-2, BCL-XL e MCL-1, podem se ligar e sequestrar seus equivalentes pró-apoptóticas, impedindo a ativação de BAX/BAK e promovendo a sobrevivência celular.
[004]O BCL-2 desempenha um papel dominante na sobrevivência de várias neoplasias hematológicas, em que é frequentemente superexpresso, ao passo que o BCL-XL é uma proteína de sobrevivência essencial em alguns tumores hematológicos e sólidos. A proteína antiapoptótica relacionada MCL-1 está implicada na mediação da sobrevivência celular maligna em vários tipos de tumores primários (Ashkenazi, A, et al, Nature Rev Drug Discovery 2017, 16, 273). As amplificações de go gene MCL-1 são frequentemente encontradas em cânceres humanos, incluindo câncer de mama e câncer de pulmão de células não pequenas (Beroukhim, R, et a/, Nature 2010, 463, 899), e a proteína MCL-1 medeia a sobrevivência em modelos de mieloma múltiplo (Derenn, S, et a/, Blood 2002, 100, 194) leucemia mieloide aguda ((Glaser, S, et al, Genes Dev 2012, 26, 120) e linfomas acionados por MYC (Kelly, G, et al, Genes Dev 2014, 28, 58). Os compostos específicos que inibem amplamente a transcrição gênica (por exemplo, inibidores da CDK9) exercem seus efeitos citotóxicos nas células tumo- rais, pelo menos em parte, pela regulação negativa da MCL-1 (Kotschy, A, et al, Na- ture 2016, 538, 477); alvocidib (Kim, W, et a/, Blood 2015, 126, 1.343) e dinaciclib (Gregory, G, et al, Leukemia 2015, 29, 1.437) são dois exemplos que demonstraram prova de conceito clínica em pacientes com neoplasias hematológicas. Os dados da literatura apoiam uma função do MCL-1 como o fator de resistência a terapias anti- câncer, como gencitabina, vincristina e taxol (Wertz, LE, et a/, Nature 2011, 471,110). Por conseguinte, há uma necessidade nas técnicas terapêuticas de compostos que inibem a atividade da proteína MCL-1.
SUMÁRIO
[005]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
gn JP R12 R10B S&S | Y RIA RI8 sn Rê e x NH O = Ses.
R* dO A pá PF (1) em que APÉ CR?, A É N, A é CR$9, e Aº É C; ou APÉé CR2, AP ÉN, é O ou S, e AS É C; ou APÉ CR?, A É C, É O ou Se AP É OC; ou APÉN, É C, Né O ou Se Aº é C; ou APéN, é C NMéCRE, eAaéN; Rà é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; X é O ou N(Rº); em que R* é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CH2a)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2),-CH=CH- ou -(CH2)-CH=CH-(CH2),;-; em que O, 1, 2 ou 3 grupos CH? são, cada um independentemente, substituídos por O, N(RYº), C(RY9)(RYº), C(O), NC(O)RYº ou S(O)>2; mé2,3,40u5; né 1,20u3; pé 1,2o0u3; géloude ré 1 ou 2; em que a soma de qeré 2 ou3; RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, G', C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-C6 alquenila,
C2-Cs alquinila, C1-Cs6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORYÍ, -SRY9, -S(O)aN(RYº9)(RYº) e -S(0)2-G'; e
R»º é C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila são op- cionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORY!, -SRY9, -S(O)aN(RYº)(RYº) e -S(0)2-G'; ou
RYº e R”º, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-Cz; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 grupos R* independen- temente selecionados;
Ryi, Re, RYf, e RY9, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-Cs haloalquila; em que a C1-Cs6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G!, -ORYh, -SRYh, -SO2R”" e -N(RY)(RY');
G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G* é opcionalmente substituído por 1-OR"e 0, 1,2 0ou3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenil)-G?, e R$;
G?, em cada ocorrência, é a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalque- nila monocíclica, oxetanila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1-OR" e 0, 1 ou 2 grupos R! independentemente selecionados;
R? é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
R%º, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca4 alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-GA ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente Cs6-C10 arila, Ca-C7 ciclo- alquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada Gº é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R';
Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G?, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quenila ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, e C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídos por um G?;
G3, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila, heteroarila com 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4a-C11 cicloalguenila, oxetanila, 2-oxas- piro[3,3]heptanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, 2,3-di- hidro-1,4-dioxinila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R";
AT é Nou CR”;
Aº é Nou CR$;
At? é Nou CR;
R7, R'? e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR7?, -SR7º ou -N(R7P)(R'º);
R8, R13, R14, e R15, são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8º, -SR8º, -N(Rº9)(R&º) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; ou
Rº e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca al- quila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR$9, -SRº3, -N(RºP9)(R&º) ou C3-C4 cicloalquila monoci- clica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e
R'* e R'º, junto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão liga- dos, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em ben- zeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8º, -SR& e -N(Rº)(R*º);
Rº é -OH, -O-Cr-Ca alquilay -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquil), -NHOH, cool À i
O “O; ou -N(H)S(O)2-(C1-Cs alquil);
R1%A e RB, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R1ºº e R1%B, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substi- tuída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CHs;
W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O-CHF-, -L!-CH2- ou -CH2-L!-; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1-C3 alquil);
R*! é uma Cs6-Ci10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R** é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R“ independentemente selecio- nados;
R“”', em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO>2, -OR!18, -SR118, -S(O)2R!!», -S(O)2aN(R''º)2, -C(O)R''s, -C(O)N(R*'º)2, -N(R1º)2, -N(RVO)C(O)R!!», -N(R19)S(O)2R!!?, -N(RV9C(O)O(R'!a), -N(R)IC(O)N(R!!º)2a, Gt, -(C1-C6s alquile- nil)-OR!1a, -(C1-Cs alquilenil)-OC(O)N(R!!º)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR!'9, -(C1-Cs6 alquile- nil)-S(O)2R!1?, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)aN(R11º)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R!!a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R!!º)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R!!º)2, -(C1-C6 alquile- niN-N(RVSIC(O)RIt, —“-(Cr--Cs — alquilenil-N(RV9)S(O)R'!º, +“(CrCs — alquile- nil)-N(R19)C(O)O(R!!b), -(C1-Cs alquilenil)-N(R1!)C(O)N(R!!e)2, -(C1-C6 alquilenil)-0CN ou -(C1-Cs alquileni!)-G*;
Ria e R1!º, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogê- nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR!4, -(C2-C6 alquilenil)-N(R1'º)2 ou -(C2-Cs alquilenil)-G*;
R'*b”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs6 alque- nila, C1-C6s haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR1º, -(C2-C6 alquilenil)-N(R''º)2 ou -(C2-Cs alquileni!)-Gº;
Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropira- nila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4,5]decanila, 2-0xa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3-0xa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, morfolinila, di-hidropira- nila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila, pirrolidinila, 2,3-di-hidrodioxinila, 1,3-dioxola- nila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é opcionalmente substituída por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, RY, -(C1-Cs alquilenil)-G5, -(C1-C6 alquilenil)-L2-(C1-Cs alquilenil)-G5, e -L2-(C1-C6 alquileni!)s-G5;
L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)z;
séboui;
G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, piperazina, 1,3-dio- xolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G* é opcionalmente substituído por 1 -OR" independentemente selecionado ou 0, 1, 2 ou 3 grupos R?;
Rs, Ri, Rº, R”, Ry e R2, em cada ocorrência, são, cada um independentemente,
C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO>2, P(OX)(RK)2, -OC(OJ)RK, -OC(OJN(RI)2, -SRi, -S(O)2RY, -S(O)2N(Ri)a, -C(OJRI, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(RI)C(O)RS, -N(RI)S(O)2R', -N(RI)C(0)O(RY), -N(RI)C(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORi, (C1-Cs6 alquilenil)-OC(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRi, -(C1-Cs6 alquilenil)-S(O)2RK, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Ri, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Ri)., -(C1-Cs —alquilenil)-N(Ri)o, -(C1-Cs —alquilenil)-N(RI)JC(O)RY, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)S(O)2RK, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)O(R'), -(C1-Cs alquile- nil)- N(RI)C(O)N(Ri)2 ou -(C1-Cs alquilenil)-CN; R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-Cs alquilenil)-OR! ou -(C2-C6 alquileni!)-N(Ri)2; Ryh, Rji, RWKk, R7a, R7b, R7e, Rêàa Rêb R&c R11d Re É Ri, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila; e RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-C6 haloal- quila; em que pelo menos um dentre G', G?, G3, Gº, e Gº é 2,2-dimetil-1,3-dioxola- nila, 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxe- panila ou 1,4-dioxepanila.
[006]Nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios que são passíveis de inibição de MCL-1. Tais métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de fórmula (I), isoladamente ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[007]Nas modalidades, alguns métodos se referem ao tratamento ou preven- ção do câncer. Ou seja, nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratamento ou prevenção de câncer, em que esses métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-
posto de fórmula (1), sozinho ou em combinação com um transportador farmaceutica- mente aceitável.
[008]Em modalidades, a presente divulgação se refere métodos de tratamento contra câncer em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em determinadas modali- dades, o câncer é mieloma múltiplo. Em determinadas modalidades, os métodos com- preendem ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[009]Em modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um composto de fórmula (Il), sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de afec- ções e distúrbios no presente documento divulgados, com ou sem um transportador farmaceuticamente aceitável.
[010]São fornecidas, também, composições farmacêuticas que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[011]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pn JA R12 R1oB = | v RIA Rs a e o x As O [TS
SIS "” NA PÁ Rô
(1), em que A?, A?, A, As, A, As, A”, R8, R$, Rº, RIA, RB, RU, RP, RB, R, R'8, W, X e Y são definidos acima no Sumário e abaixo na Descrição Detalhada. Além disso, são incluídas composições que compreendem esses compostos e métodos para o tratamento de afecções e distúrbios com o uso de tais compostos e composi- ções.
[012]Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas contidas no presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Além disso, as combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.
DEFINIÇÕES
[013] Observa-se que, conforme usado no presente relatório descritivo e nas em que a C destinadas, a forma singular “um”, “uma”, “o” e “a inclui o plural, salvo quando o contexto indica claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, bem como um ou mais dos mesmos ou diferentes compostos, a referência a "um veículo farmaceuticamente aceitável" signi- fica um único veículo farmaceuticamente aceitável, bem como um ou mais farmaceu- ticamente aceitável carreadores e semelhantes.
[014]Conforme usado na especificação e nas em que a C anexas, salvo quando seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
[015]O termo “alquenila”, conforme usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém de 2 a 10 carbonos e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “C2-Cs alque- nila” e “C2-Ca alquenila” significa um grupo alquenila que contém 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Os exemplos não limitativos de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5-hexenila. Os termos “alquenila”, “C2-Cs alquenila” e “C2-Ca alquenila” usado no presente documento, são não substituídos, salvo quando indicado de outra forma.
[016]O termo “alquila", conforme usado no presente documento, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química de alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, “C1-Cs6 alquila” significa um substituinte alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, “C1-C. alquila” significa um substituinte al- quila que contém 1 a 4 átomos de carbono e “C1-C;3 alquila” significa um substituinte alquila que contém 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metil- butila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetil- propila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos “al- quila", “C1-Cs alquila", “C1-Ca alquila" e "C1-C3 alquila" usados no presente documento não são substituídos, salvo indicação em contrário.
[017]O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramíificada, por exemplo, de 1 a átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (C1-Cs alquenila) ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-Ca alquilenila) ou de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilae- nila) ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-Cs alquilenila). Os exemplos de alquilenila incluem, porém sem limitação, -CH2>, -CH2CH2>, -C((CH3)))-CH2CH2CH>2- , -C((CH3)2)- CH2CH>2, -CH2CH2CH2CH>2- e -CH2CH(CH3)CH>2-.
[018]O termo “C2-Cs alquenila” e “C2>-Ca alquinila”, conforme usado no pre- sente documento, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono respectivamente e que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os exemplos represen- tativos de C2-Cs alquinila e C2-Ca alquinila incluem, porém sem limitação, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila. Os termos “alquinila”, “C2-Ce alquinila” e “C2-Ca alquinila” usado no presente documento são não substituídos, salvo quando indicado de outro modo.
[019]A “C6-C10o arila”, conforme usado no presente documento, significa um grupo fenila ou uma arila bicíclica. A arila bicíclica representa um grupo naftila ou um grupo fenila fundida com um C3-Cs cicloalquila monocíclica ou um grupo fenila fundida com um Ca-Cs cicloalquenila monocíclica. Os exemplos não limitativos dos grupos arila incluem di-hidroindenila, indenila, naftila, di-hidronaftalenila e tetra-hidronaftalenila.
[020]A “C3-C11 cicloalquila”, conforme usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto que contém 3 a 11 átomos de carbono, de zero heteroátomo e ligação dupla zero. O grupo C3-C11 cicloalquila pode ser um anel único (monocicíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclicos ou bicíclicos). Os grupos ciclo- alquila monocíclicos contêm geralmente 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-Cs ci- cloalquila monocíclica) ou de 3 a 7 átomos de anel de carbono (C3-C7 cicloalquila monocíclica) e até mesmo mais tipicamente 3 a 6 átomos de anel de carbono (C3-C6s cicloalquila monocíclica). Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os grupos cicloal- quila policíclicos contêm dois ou mais anéis e cicloalquilas bicíclicas que contêm dois anéis. Em determinadas modalidades, os grupos cicloalquila policíclica contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro ou combinações dos mesmos. Em um cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de uma cicloalquila espirocíclica é o espiro [4,5]decano. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Os exemplos de ci- cloalquilas em ponte incluem, porém sem limitação, biciclo[1,1,1]pentanila, bici- clo[2,2,2]octanila, biciclo[3,2,1]octanila, biciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptila, bici- clo[3,2,2]nonila, biciclo[3,3,1]nonila, biciclo[4,2,1]nonila, triciclo[3,3,1,037Inonila (octa- hidro-2,5-metanopentalenila ou noradamantila), triciclo[3,3,1,137]decila (adamantila) e triciclo[4,3,1,138]Jundecila (homoadamantila). Em uma cicloalquila de anel funsionado, os anéis compartilham uma ligação comum. Os exemplos de cicloalquila de anel fusi- onado incluem, porém sem limitação, decalina (deca-hidronatftila).
[021]O termo “C3-C; cicloalquila monocíclica”, conforme usado no presente documento, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[022]O “cicloalquenila Ca4-C17”, conforme usado no presente documento, se refere a um anel de hidrocarboneto um radical bicíclico ou monocíclica. A cicloalque- nila monocíclica possui quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomo. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sis- temas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas e os sis- temas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Os exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, porém sem limitação, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila. O cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fusionada a um grupo ci- cloalquila monocíclica ou uma cicloalquenila monocíclica fusionada a um grupo ciclo- alquenila monocíclica. O anel cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno que consiste, cada uma, em um, dois ou três átomos de carbono e cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema em anel. Os exemplos representativos dos grupos cicloalquenila bicíclica incluem, porém sem limitação, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenila e 1,6-di-hidro- pentaleno. As cicloalquenilas bicíclicas, incluindo exemplos de anéis monocíclica, são opcionalmente substituídas, salvo quando indicado de outro modo. A cicloalquenila monocíclica e a cicloalquenila bicíclica estão ligados à porção química molecular pa- rental através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.
[023]O termo “C3-Cs cicloalquila monocíclica”, conforme usado no presente documento, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[024]O termo “C3-Ca cicloalquila monocílica”, conforme usado no presente do- cumento, significa ciclopropila e ciclobutila.
[025]O termo “Ca-Cs cicloalquenila monocíclica”, tal como no presente docu- mento usado, significa ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila
[026]O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado no presente documento, significa CI, Br, le F.
[027]O termo “haloalquila", conforme usado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C6 haloalquila” significa um grupo C1-Cs alquila, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-Ca haloalquila” significa um grupo alquila C1- Ca, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C3 haloalquila” sig- nifica um grupo alquila C1-C3, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Os exemplos representativos de haloalquila incluem, entre outros, clorometila, 2-fluoro- etila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila. Os termos “ha- loalquila”, “C1-C6 haloalquila”, “C1-Ca haloalquila" e “C1-C3 haloalquila”, conforme usado no presente documento são não substituídos, salvo quando indicado de outra forma.
[028]O termo “heteroarila com 5 a 11 membros", conforme usado no presente documento, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A hete- roarila monocíclica é um anel de hidrocarboneto de cinco ou seis membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono é substituído por heteroátomo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S, O anel de cinco mem- bros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode ter um heteroátomo selecionado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e, opcional- mente, um oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Os exemplos de he- teroarila monocíclica incluem, porém sem limitação, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pi- razolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tienila, tienila, triazolila e triazinila. A hete- roarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fusionada a um grupo fenila ou uma heteroarila monocíclica fusionada a uma C3-Cs cicloalquila ou uma heteroarila monocíclica fusionada a C4-Cs cicloalquenila monocíclica ou um heteroarila monocí- clica fusionada a uma heteroarila monocíclica ou um heteroarila monocíclica fusionada a uma heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros. Os exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclica incluem, porém sem limitação, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di-hidropirrolo[3,4- clpirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-pirazolo [1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-1,3-ben- zotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiri- dinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-S-ila, ti- azolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-dpirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-S-ila.
[029]O termo "heterociclo de 4 a 11 membros", conforme usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 11 átomos no anel de carbono em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por áto- mos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P(= O) e
Si.
O anel de heterociclo de 4 a 11 membros pode ser um anel único (monocíclica) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em determinadas modalidades, o he- terociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto com quatro, cinco, seis ou sete membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P(= O) e Si Em determinadas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P(= O) e Si.
Um heterociclo monocíclico de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um átomo do anel de carbono substituído por um átomo selecionado do grupo que consiste em O, Ne S.
Um heterociclo monocíclico de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si.
Os exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem aqueles que contêm no anel: 10;18S;1N;1P(=0) 1 SI PN; I 1Se IN 1S,e2N 10e IN;jou10e2N, Os exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros in- cluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotie- nila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazoli- dinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila.
Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três átomos de anel de carbono substituídos por heteroátomos selecio- nados do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si.
Os exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 P(= O); 1 Si; 10;20;:1S;2S8; IN/2N;3N; 18, 10e IN 1Se IN 1Se2N18Se10;1S e20;10e1N;e10e2N Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem 1,3-oxazinanila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, 1,6-di-hidropiridazinila,
1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-hidropirimidinila, dioxanila, 1,4-ditianila hexa-hidropirimi- dinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopi- ranila, tiomorfolila, tioxanila e tritianila.
Os heterociclos monocíclicos de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, Ne S.
Os exemplos de heterociclos monocíclicos incluem, porém sem limitação azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditio- lanila, 1,3-ditianila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-hidropirimi- dinila, hexa-hidropirimidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoindolinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, 1,3-oxazinanila, oxazazinila, 1,3-oxazinanila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pir- rolidinila, 1,2-di-hidropiridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimi- dinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinolina, tiazolidinila, tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila.
Os grupos heterociclo policíclicos con- têm dois ou mais anéis e heterociclos bicíclicos contêm dois anéis.
Em determinadas modalidades, os grupos heterociclos policíclicos contêm 2 ou 3 anéis.
Os anéis dentro dos grupos heterociclo policíclico e bicíclico estão em uma orientação em ponte, funsi- onada ou espiro ou combinações dos mesmos.
Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes.
Os exemplos não limitativos de heterociclos espirocíclicos incluem 4,6-diazaspiro [2,4]heptanila, 6-azaspiro [3,4]octano, 2-0xa-6- azaspiro[3,4]octan-6-il e 2,7-diazaspiro[4,A]Jnonano.
Em um heterociclo de anel fusio- nado, os anéis compartilham uma ligação comum.
Exemplos de heterociclos bicíclicos fusionados são um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fusionados a um grupo fenila ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fusionados a uma C3-Cs ciclo- alquila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fusionados a um Ca4-C6 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 fusionados com um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros.
Os exemplos de heterocíclicos fusionados incluem, porém sem limitação, hexa-hidropirano[3,4-b][1,4]Joxazin-1(5H)- ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidro-1H-imidazo[5,1-c][1 ,4]Joxazinila, hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-climidazolila, hexa-hidrociclopenta[clpirrol-Sa(1H)-ila e 3- azabiciclo[3,1,0]hexanila. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Os exemplos de tais heterociclos em ponte in- cluem, porém sem limitação, azabiciclo[2,2,1]heptila (incluindo 2-azabici- clo[2,2,1]hept-2-il), 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, hexa- hidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3,3,1,1%7]Jde- cano) e oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3,3,1,1%7]decano).
[030]O termo "heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros", conforme usado no presente documento, significa um heterociclo monocíclico de quatro, cinco, seis ou sete membros, conforme definido acima.
[031]A fenila, as arilas, as cicloalquila, as cicloalquenila, as heteroarilas e as heterociclos, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos, salvo quando indicado de outra forma; e estão ligados à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anéis.
[032]O termo "heteroátomo", conforme usado no presente documento, signi- fica nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[033]O termo "oxo", conforme usado no presente documento, significa um grupo = O.
[034]O termo "radiomarcador" significa um composto da presente divulgação em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partícu- las energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas beta ou pósitrons. Os exem- plos de tais átomos radioativos incluem, porém sem limitação,?H (trítio), *ºC, 11C,15O, 18F, 358, 123 Ee 125,
[035]Uma porção é descrita como "substituída" quando um radical não hidro- gênio está no lugar de radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção. Assim, por exemplo, uma porção heterociclo substituída é uma porção heterociclo na qual pelo menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve-se reconhecer que, caso haja mais de uma substituição em uma porção química, cada radical que não seja hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (salvo quando for indicado de outra forma).
[036]Caso uma porção seja descrita como sendo "opcionalmente substituída", a porção pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Caso uma porção seja des- crita como opcionalmente substituída com até um número específico de radicais não hidrogênio, essa porção pode ser (1) não substituída; ou (2) substituído por até esse número específico de radicais não hidrogênio ou por até o número máximo de posi- ções substituíveis na porção química, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma porção química for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída por até 3 radicais não hidrogênio, qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis seria opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais não hidrogênio quanto o heteroarila tem posições substituíveis. A título de ilustração, a tetrazolila (que possui apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituído com até um radical não hidrogênio. A fim de ilustrar ainda mais, caso um amino nitrogênio seja descrito como opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogênio, um amino nitro- gênio primário será opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogênio, en- quanto um amino nitrogênio secundário será opcionalmente substituído com até ape- nas 1 radical não hidrogênio.
[037]Os termos "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou revogar uma doença e/ou seus sintomas associados. Em determinadas modalidades, "tratar", “tratando” e "tratamento" se referem a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda outra modali- dade, "tratar", “tratando" e "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou os dois Em uma modalidade adicional, "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a retardar a progressão da do- ença ou distúrbio.
[038]Os termos “prevenir", “prevenindo" e "prevenção" se referem a um mé- todo para impedir o aparecimento de uma doença e/ou sintomas associados dos mes- mos ou impedir que um indivíduo adquira uma doença. Conforme usado no presente documento, “prevenir", “prevenindo" e "prevenção" também incluem atrasar o início de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um indivíduo ad- quirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.
[039]A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em determinada medida, um ou mais dos sinto- mas da afecção ou distúrbio que é tratado quando administrado sozinho ou em com- binação com outro agente terapêutico para tratamento em um indivíduo em particular ou população de indivíduos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de- pendendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, saúde etc., do indivíduo a ser tratado. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um ambiente laboratorial ou clínico ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da Food and Drug Administration dos Estados Unidos ou agência estrangeira equiva- lente, para a doença e indivíduo particulares que são tratados.
[040]O termo "indivíduo" é definido no presente documento como se referindo a animais como mamíferos, incluindo, entre outros, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano. Os termos "humano", "paciente" e "indivíduo" são usados no presente documento de forma intercambiável.
COMPOSTOS
[041]Os compostos da presente divulgação têm a fórmula geral (1) como des- crito acima.
[042] Valores particulares de grupos de variáveis são os seguintes. Tais valo- res podem ser utilizados, quando apropriado, com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas no presente documento antes ou a seguir.
FÓRMULA (1)
[043]Em modalidades, a presente divulgação se refere a compostos de Fór- mula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, gn JA RR? R10B & | Y x At O - = Se. Rua LOTO>+ (1) em que APÉ CR?º, A É N, Aº* é CR$9, e AP É C; ou APÉ CR2 AP ÉN, é O ou S, e AP É C; ou APÉ CRI, AP É C, É O ou Se AP É C; ou APéN, é C, é Oou Se AS É C; ou APÉN, A Éé C, APÉ CR, e Aº É N; Rà é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3;
Xé O ou N(Rº); em que R*º é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída;
Y é (CHa)m, -CH=CH-(CH2)»n-, -(CH2),-CH=CH- ou -(CH2).-CH=CH-(CH2),;-; em que O, 1, 2 ou 3 grupos CH? são, cada um independentemente, substituídos por O, N(RYº), C(RY9)(RYº), C(O), NC(O)RYº ou S(O)z;
mé2,3,40uU5;
né 1,20u3;
pé 1,2o0u3;
gqéloude ré 1 ou 2; em que a soma de qeré 2 0u3;
RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, G!, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, C1-Cs6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORY/, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(RYº) e -S(0)2-G'; e
R»º é C2-C6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila são op- cionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORYI, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(RYº), e -S(0)2-G'; ou
RYº e R”º, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-Cz; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 grupos R* independen- temente selecionados;
Ryi, Re, RYí, e RY9, em cada ocorrência, são, cada um independentemente,
hidrogênio, G!, C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila; em que a C1-Cs6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORY', -SRY", -SO2RY" e -N(RY)(RY');
G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G* é opcionalmente substituído por 1-OR"e 0, 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenil)-G?, e Rº;
G?, em cada ocorrência, é a C3-C; cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalque- nila monocíclica, oxetanila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1 ou 2 grupos R! independentemente selecionados;
R? é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
R%º, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca4 alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-GA ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente Cg6-C10 arila, Ca-C7 ciclo- alquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada Gº é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R';
R* é independentemente hidrogênio, halogênio, G?, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quenila ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, e C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídos por um Gº;
G3, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila, heteroarila com 5 a 11 membros, C3-C1 cicloalquila, C4-C11 cicloalqguenila, oxetanila, 2-oxas- piro[3,3]heptanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, 2,3-di- hidro-1,4-dioxinila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R";
A" é Nou CR";
Aº é Nou CR;
A"? é Nou CR'*5;
R7, R'? e R1º são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR7?, -SR7º ou -N(R7P)(R'º);
R$, R13, R1º, e R1, são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8º, -SR8º, -N(Rºº)(R&º) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; ou
Rº e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca al- quila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR$9, -SRº, -N(RºP)(R%º) ou C3-C4 cicloalquila monoci- clica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e
R** e R'5, junto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão liga- dos, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em ben- zeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8, -SRº& e -N(Rº)(R*º);
Rº é -OH, -O-C1-Ca alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquila),) -NHOH, al x
O “O; ou -N(H)S(0)2-(C1-Cs alquila);
R1%A e RB, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R1ºº e R'%B, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substi- tuída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CHsz;
W é -CH=CH-, C1-C4 alquila, -O-CHF-, -L!-CH2- ou -CH2-L!-; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1-C3 alquil);
R*! é uma Cs6-Ci10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R*' é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R” independentemente selecio- nados;
R“”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO>2, -OR!18, -SR11?, -S(O)2R!!», -S(O)2aN(R''º)2, -C(O)R!'s, -C(O)N(R'º)2, -N(R1º)2, -N(RVO)C(O)R!!», -N(R119)S(O)2R!!?, -N(RV9IC(O)O(R'!8), -N(RV)IC(O)N(R!!º)2a, Gt, -(C1-C6s alquile- nil)-OR 1a, -(C1-Cs alquilenil)-OC(O)N(R!!º)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR/'9, -(C1-Cs6 alquile- nil)-S(O)2R!!?, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)aN(R11º)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R!!a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R!'º)>, -(C1-C6 alquilenil)-N(R*'º)2, -(C1-C6 alquile- nil)-N(RVSIC(O)R'It, —“-(Cr-Cs — alquilenil-N(RU9S(O)R'!º, +“(Cr-Cs — alquile- nil)-N(R1o)C(O)O(R!1b), -(C1-Cs alquilenil)-N(R1!o)C(O)N(R!!e)2, -(C1-C6 alquilenil))-CN ou -(C1-C6 alquileni!)-G*;
Ria e R1!º, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogê- nio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR!º, -(C2-C6 alquilenil)-N(R1'º)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G*;
R**º”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs6 alquila, C2-Cs alque- nila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-C6s alquilenil)-OR1º, -(C2-C6 alquilenil)-N(R''º)2 ou -(C2-Cs alquileni!)-Gº;
Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropira- nila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4,5]decanila, 2-0xa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3-0xa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, morfolinila, di-hidropira-
nila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila, pirrolidinila, 2,3-di-hidrodioxinila, 1,3-dioxola- nila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é opcionalmente substituída por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, RY, -(C1-Cs alquilenil)-G5, -(C1-C6 alquilenil)-L2-(C1-Cs alquilenil)-G5, e -L2-(C1-Cs6 alquilenil|):-G5;
L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(0O)O, S, S(O) ou S(O)z;
séboui;
G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalquenila monocíclica, piperazina, 1,3-dio- xolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G* é opcionalmente substituído por 1 -OR" independentemente selecionado ou 0, 1, 2 ou 3 grupos R?;
R$, Ri, Ru, R, R, e R2, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO>2, P(OX)(RK)2, -OC(OJ)RK, -OC(OJ)N(Ri)2, -SRi, -S(O)2RY, -S(O)2N(Ri)a, -C(OJRI, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(RI)C(O)RS, -N(RI)S(O)2R', -N(RI)C(0)O(RY), -N(RI)C(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORi, (C1-Cs6 alquilenit)-OC(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRi, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R', -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)RI, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Ri)2, -(C1-Cs alquilenil)-N(Ri)>;, -(C1-Cs alquilenil)-N(RI)C(OJ)RS, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)S(O)2RK, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)O(R'), -(C1-Cs alquile- nil)-N(RI)C(O)N(Ri)2 ou -(C1-Cs alquilenil)-CN;
R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-Cs6 alquilenil))-OR! ou -(C2-C6 alquileni!)-N(Ri)2;
Rh, Rji, RWk, R7a, R7b, R7e, R&a Rêb R&c R11d Re É Ri, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila; e
RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-Cs6 haloal- quila;
em que pelo menos um dentre G', G?, G3, Gº, e Gº é 2,2-dimetil-1,3-dioxola- nila, 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxe- panila ou 1,4-dioxepanila.
[044]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CR?º, A é N, AF É CRI, e A é C; ou A? é CR?, AC é N A é O ou S, e AP é C; ou APÉ N, A É C, º É O ou S e Aº é C; ou AP é CR?º, A é C, NM é O ou Se AP É C; ou AP ÉN, AP é OC, AF É CR, e AP É N. Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CR?, A? é N, A* é CRºº e A é C. Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CH, A? é N, Aº é CH, e Aº é C, Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CR?, A? é N, Aº é CR$, AP é C, Rº é H, e R*º é halogênio. Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CR?, A? é N, Aº é CR4º, AP É C, Ré He RH é Cl. Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CR?, A é N A é Oou Se AP É C. Em outra modalidade da Fórmula (1), A é N, A é C, Aºé O, e Aº É C. Em outra modalidade da Fórmula (1), A é N, A é C, M é Se AP É OC. Em outra modalidade da Fórmula (1), APÉéN, AP é C, Aº é CR, e Aº é N. Em outra modalidade da Fórmula (1), A? é CR?, A? é C, Mé OouSeAtéC.
[045]Em uma modalidade da Fórmula (1) RÁ é hidrogênio, CHs3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3. Em outra modalidade de fórmula (1), Ra é hidrogênio.
[046]Em uma modalidade da Fórmula (1), X é O ou N(Rº2); em que R*? é hi- drogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída. Em outra modalidade da Fór- mula (1) XÉ O.
[047]JEM uma modalidade da Fórmula (1) Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2),)-CH=CH- ou -(CH2)-CH=CH-(CH2)--; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH? são, cada um independentemente, substituídos por O, N(RYº2), C(RY9)(Rº), C(O), NC(O)RYº ou S(O)2 e m é 2, 3, 4 ou 5. Em outra modalidade da Fórmula (1), Y é (CH2)Mm; em que 1, 2 ou 3 grupos CH? são substituídos, independentemente, por O, N(RYº), C(RY9)(R»º), C(O) ou NC(O)RY?; e m é 3 ou 4. Em outra modalidade de fórmula (1), Y é (CH2)m; em que um grupo CH> é, independentemente, substituído por N(RYº); e m é 3. Em outra modalidade da Fórmula (1), Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH>2 são substituídos, cada um, independentemente por O e um grupo CH> é substituído por C(RY9)(R'?) e mé 4. ( ;
A “>? EA Em outra modalidade da Fórmula (1), Y é ou “ . Em outra modalidade / XY
IO $ N
N A o FA da Fórmula (1), Y é ou “ . Em outra modalidade da Fórmula (1), o
CG
A o vê úX.
[048]Em uma modalidade da Fórmula (1), RYº, em cada ocorrência é indepen- dentemente hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, G!, C1-Cs alquila ou C1-C6s haloalquila; em que a C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloal- quila são substituídas opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionado indepen- dentemente a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RYº9)(RYº), G1, -ORY/, -SRY9, -S(O)aN(RYI)(RYº) e -S(0)2-G'; e RYº é C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, G!, C1-Cs al- quila ou C1-Cs6 haloalquila; em que a C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes seleciona- dos independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(RYº), G!, -ORY, -SR”9, -S(O)aN(RY9)(RYº), e -S(0)2-G'; ou RYº e R»Y», junto do átomo de carbono ao qual são fixados, de um C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocií- clica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 selecionado independente- mente a partir de grupos R*; e RYº, RYºe, RY e RY9, em cada ocorrência, são indepen- dentemente hidrogênio, G!, C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila; em que a C1-Cs alquila e a C1-Cs haloalquila são substituídos opcionalmente por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G', -ORY”", -SRYh, -SO2RY" e -N(RY)(RY4). Em outra modalidade da Fórmula (1), RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 subs- tituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -N(RY9)(Ryº), G!, -ORY! ou C1-Cs alquila; e RYº é C1-Cs alquila; em que a C1-Cs6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -N(RYº)(Ryº), G', e -ORY'; e RW, Ryº, e RY/, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila; em que o C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G!, -ORY" e SO2RY" Em outra modalidade da Fórmula (1), RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; e RYº é C1-Cs alquila; em que o C1-C6 alquila é substituída por 1 G*.
[049]Em uma modalidade da Fórmula (1), G!, em cada ocorrência, é piperazi- nila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G' é opcionalmente substituída por um OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-C6 alqui- lenila) G? e Rº. Em outra modalidade da Fórmula (1), G? é piperazinila opcionalmente substituído por um -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs6 alquilenila)-G? e Rº. Em outra modali- dade da Fórmula (1), G* é piperazinila substituída por 1 Rº. Em outra modalidade da Fórmula (1), G' é piperazinila substituída por um 1 Rs; e Rº é C1-Cs6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (1), G* é piperazinila substituída por um R*; e Rº é CHsz.
[050]Em uma modalidade da Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, representa um grupo C3-Cz; cicloalquila monocíclica, Ca-C7 monocíclica cicloalquenila, oxetanila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxe- panila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1 grupo R' selecionado inde- pendentemente. Em outra modalidade da Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, é um grupo C3-C7 cicloalquila monocíclica. Em outra modalidade da Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, representa um grupo morfolinila.
[051]Em uma modalidade da Fórmula (1), R? representa, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN. Em outra modalidade da Fórmula (|), R? repre- senta, independentemente, hidrogênio.
[052]Em uma modalidade da Fórmula (1), Rºº, em cada ocorrência, é indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-Ca4 alquil-GA ou C1-Ca4 alquil-O-GA; em que cada Gº é inde- pendentemente Csg-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquila mono- cíclica ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R“. Em outra modalidade da Fórmula (1), R$º, em cada ocorrência, é independentemente halogênio.
[053]Em uma modalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; em que a C1-Cs al- quila, C2-Cs6 alquenila, e C2-Cs6 alquinila são substituídos opcionalmente por um G?; e G3, em cada ocorrência, é independentemente C6-C1o arila, heteroarila com 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, 2-oxaspiro[3,3]hepta- nila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, 2,3-di-hidro-1,4- dioxinila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos RY. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente hidrogê- nio, G? ou C2-Cs alquinila; e G?, em cada ocorrência, é independentemente C6-C1o arila ou C3-C11 cicloalquila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1, 20u 3
R"Y grupos. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente C1-Cs al- quila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por um G?; e G?, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila, heteroarila com 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, 2-oxaspiro[3,3]heptanila, 1,3-dio- xolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila ou 1,4- dioxepanila; em que cada G? é substituída opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R”. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por um G?; e G?, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é indepen- dentemente G?; e G3, em cada ocorrência, é independentemente C3-C11 cicloalquila; em que cada G* é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 Rº grupos. Em outra mo- dalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente G?; e G?, em cada ocorrência, é independentemente C4-C11 cicloalguenila; em que cada Gº? é substituído opcional- mente por 1, 2 ou 3 grupos RY. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é independen- temente G3; e G?, em cada ocorrência, é independentemente 2,3-di-hidro-1,4- dioxinila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 RY grupos.
[054]Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é independentemente G?; e G?, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R“. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é indepen- dentemente G*; e G?, em cada ocorrência, é independentemente fenila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 Rº grupos; e R“ é halogênio. Em outra modali- dade da Fórmula (1), Rº é independentemente G?; e G3, em cada ocorrência, é inde- pendentemente fenila; em que G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R; e R éF.
[055]Em uma modalidade da Fórmula (1), A" é N ou CR”; Aº é Nou CR$; e A'º é N ou CR". Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº, R'? e R'º são independente- mente, cada um, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR?,
-SR7º ou -N(R7P)(R7ºo); e R8, R13, RU4, e R'5, são independentemente, cada um, hidro- gênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8, -SR83, -N(R88)(R&º) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é substituída opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila. Em outra mo- dalidade da Fórmula (1), Rº, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (1), A” é CH; Aº é CR8; A” é CR'5; e R& e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila ou -OR8º, Em outra modalidade da Fórmula (1), A' é CH; Aº é CR$; A*º é CR'*; e Rº e R'º são indepen- dentemente, cada um, hidrogênio, halogênio ou C1-Ca alquila. Em outra modalidade da Fórmula (1), A é CH; Aº é CR8; A" é CR'5; e Rº e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio, Cl ou CHs.
[056]EmM uma modalidade da Fórmula (1), R$ e R'? são independentemente, cada um, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR$9, -SRºº, -N(R8P)(R$º) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é substituída opcionalmente por um ou dois substituintes independentemente seleci- onados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e R'!º e R"5, junto dos átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ci- clopentano e piridina; em que o anel monocíclico é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca4 haloalquila, -CN, -OR8&º, -SR8º e -N(Rº8)(R&º). Em outra modalidade da Fórmula (1), R$ e R'? são independentemente, cada um, hidrogênio, e R** e R'º formam, junto dos átomos de carbono aos quais são ligados, benzeno.
[057JEmM uma modalidade da Fórmula (1), Rº é -OH, -O-C1-C1 alquila, cool À -O-CH2-OC(O)(C1-Cs alquila), -NHOH, O “O; ou -N(H)S(0)2-(C1-Cs al- quila). Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº é -OH.
[058]Em uma modalidade da Fórmula (1), R!ºº e R1%B, são independente- mente, cada um, hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R'ºA e R198 formam, junto dos átomos de carbono aos quais são ligados, uma ciclopropila; em que a ciclo- propila é substituída opcionalmente por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3. Em outra modalidade da Fórmula (1), R!ºº e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio.
[059]Em uma modalidade da Fórmula (1), RA é hidrogênio; Rº é -OH; RA e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; e R7, RI? e R'6 são independentemente, cada um, hidrogênio,
[060]Em uma modalidade da Fórmula (1), W é -CH=CH-, C1-Ca1 alquila, -O-CHF-, -L1-CH2- ou -CH2-L1-; em que L? em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2aN(H), N(H) ou N(C1-C3 alquila). Em outra modalidade da Fór- mula (1), W é -O-CHF- ou -L1-CH2-; em que L' em cada ocorrência, é independente- mente O. Em outra modalidade da Fórmula (1), W é -L!-CH2-; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O.
[061]Em uma modalidade da Fórmula (1), R'º é uma Cs6-C10 arila ou uma he- teroarila com 5 a 11 membros; em que cada R'*' é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 selecionado independentemente grupos R”. Em outra modalidade da Fórmula (1), R é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*? é substituído opcionalmente por 1 ou 2 selecionados independentemente grupos R“”. Em outra modalidade da Fórmula (1), W é -O-CH2-, e R'º é pirimidinila, substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R” selecionados independentemente. Em outra modalidade da Fórmula (1), W é -O-CH2-; e R'* é pirimidinila, substituída opcional- mente por 1, 2 ou 3 grupos R“” selecionados independentemente; e R”, em cada ocor- rência, é independentemente C1-Cs alquila, -OR'!º ou Gt. Em outra modalidade da
Fórmula (1), W é -O-CH2-; e R'* é pirimidinila, substituída opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R“” selecionados independentemente; e R”, em cada ocorrência, é indepen- dentemente -OR*'º ou Gº.
[062]Em uma modalidade da Fórmula (1), R'º e R1!º, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C1-C6 halo- alquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil))-OR!9, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11º)2 ou -(C2-Cs6 alquile- nil)-Gº; e R'*?, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs6 alque- nila, C1-C6s haloalquila, Gº, -(C2-C6s alquilenil)-OR1º, -(C2-C6 alquilenil)-N(R''º)2 ou -(C2-Cs6 alquilenil)-Gº. Em outra modalidade da Fórmula (1), R11º é C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila. Em outra modalidade da Fórmula (1), R1ºº é -(C2-Cs alquilenil)-Gº.
[063]Em uma modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é indepen- dentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3a-C11 cicloalquila, Ca4-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4,5]decanila, 2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3-0xa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, piperidinila, pipera- zinila, azetidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila, pir- rolidinila, 2,3-di-hidrodioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxe- panila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em GS, R', -(C1-C6 alquilenil)-G5, -(C1-C6 alquilenil)-L2-(C1-C6 alquilenil)-G*, e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G5; L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(0); e sé 0 ou 1.
[064]Nas modalidades da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independen- temente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, = morfolinila, = 2,6-dioxa-9-azas- piro[4,5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octa- nila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila, pirro-
lidinila, 2,3-di-hidrodioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepa- nila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR"e O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que con- siste em G5, RY, -(C1-Cs5 alquilenil)-G5, -(C1-C6 alquilenil)-L2-(C1-C6 alquilenil)-G*, e -L2-(C1-Cs6 alquilenil);-G*; e L? é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)2; e s é O ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocor- rência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, = morfolinila, = 2,6-dioxa-9-azas- piro[4,5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octa- nila, pirrolidinila, 2,3-di-hidrodioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e 0, 1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs6 alquilenil)-L2-(C1-Cs alquilenil)-Gº e -L2-(C1-Cs6 alquile- nil):-G”; Lº? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila substituída opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-C6 alquilenil)-L2-(C1-C6 alquilenil)-Gº e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L? é O ou C(0)O; e s é O ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila substituída opcionalmente por -L2-(C1-Cs al- quilenil);-Gº.
Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é indepen- dentemente fenila substituída opcionalmente por -L2-(C1-Cs6 alquilenil);-G5; LLé O; e s é 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independente- mente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, piperi- dinila, piperazinila, azetidinila, morfolinila, 1,4-dioxanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs alquilenil)-L2- (C1-C6 alquilenil)-Gs, e -L2-(C1-Cs6 alquilenil):-G5; L? é O ou S(0):; e sé 0 ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R”, -(C1-Cs alqui- lenil)-L2-(C1-C6 alquilenil)-G5, e -L2-(C1-Cs6 alquilenil);-G5; L? é O ou S(0):; e sé 0 ou
1. Em outra modalidade da Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é independentemente heteroarila monocíclica; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs alquilenil)-L2-(C1-C6 alquilenil)-G* e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G*; L? é O ou S(O)2; e s é O ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), G$, em cada ocorrência, é independentemente C3-C11 cicloalquila; em que cada G*º é substituído opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs6 alquilenil)-L2-(C1-Cs6 alquilenil)-G* e -L2-(C1-Cs al- quilenil)a-G5; L? é O ou S(0):; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), G?º, em cada ocorrência, é independentemente C4-C11 cicloalquenila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs6 alquilenil)-L2-(C1-Cs alqui- lenil)-Gº e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G*; L? é O ou S(O)2; e s é O ou 1. Em outra modalidade da Fórmula (1), G$, em cada ocorrência, é independentemente piperidinila, piperazi- nila, azetidinila, morfolinila, 1,4-dioxanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é subs- tituído opcionalmente por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se- lecionado a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs6 alquilenil)-L2-(C1-Cs6 alquile- nil)-Gº e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G*; L? é O ou S(0):; e s é 0 ou 1.
[065]Em uma modalidade da Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é indepen- dentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 ci- cloalquenila monocíclica, piperazina, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G*º é substituído opcionalmente por 1 selecionado independentemente -OR" ou 0, 1, 2 ou 3 grupos Rz2. Em outra modalidade da Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é independentemente 1,3-dioxolanila substi- tuída opcionalmente por 2 grupos R? selecionados independentemente. Em outra mo- dalidade da Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila substituída opcionalmente por 2 grupos R? selecionados independentemente.
[066]Em uma modalidade da Fórmula (1), APé CH; AaéN; Até CH; AºéC; Rô é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R19A e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; e R7, RI? e R'6 são independentemente, cada um, hidrogênio.
Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; Aaéc; AtéO; AaéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1%A e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; e R7, R'1? e R'6 são independentemente, cada um, hidrogênio.
[067]Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; Aaéc;
AtéS,; AºéC; R? é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; e R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio.
Em uma modalidade da Fórmula (1), APéÉN; Aaéc; AatéS,; AºéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; RA e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH;> é substituído independentemente por N(R”º); e mé3. Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; Aaéc; AatéS,; AºéC; RA é hidrogênio; Xéo;
Rº é -OH; RA e R'º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH? são independentemente, cada um, substi- tuídos por O e 1 grupo CH? é substituído por C(RY9)(R»º); e méa.
[068]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; AaéN; A* é CH; AôºéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH>2 é independentemente substituído por N(R”Yº); mé3se G' é piperazinila substituída por 1 Rº. Em uma modalidade da Fórmula (1), APé CH; AaéN; A* é CH; AºéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH;
R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH? são independentemente, cada um, substi- tuídos por O e 1 grupo CH>2 é substituído por C(RY9)(R»º); médi;e G' é piperazinila substituída por 1 Rº.
[069]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; AaéN; A* é CH; AôºéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH>2 é independentemente substituído por N(R”Yº); mé3; G' é piperazinila substituída por 1 R*; W é -L1-CH2-; e L' é independentemente O.
[070]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; Aa éN; A* é CH; AºéC; RA é hidrogênio;
Xéo; Rº é -OH; RA e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são independentemente, cada um, substi- tuídos por O e 1 grupo CH? é substituído por C(RYº9)(R»º); mé a; G' é piperazinila substituída por 1 Rº; W é -L!-CH2-; e L' é independentemente O.
[071]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; AaéN; A* é CH; AºéC; R? é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH>2 é independentemente substituído por N(RYº); més3; G' é piperazinila substituída por 1 Rº; W é -L1-CH2-; L' é independentemente O; W é -O-CH2-, e
R*' é pirimidinila, substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R“” selecio- nados independentemente.
[072]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (|) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, em que APÉN, MéÉéC MéSenAécC; RA é hidrogênio; Xéo; Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH? são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RYº)(R»º); méa,; RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; R»º* é C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por 1 GG; G1, em cada ocorrência, é piperazinila; em que cada G' é substituído opcio- nalmente por R$*; R* é independentemente G?º; G?, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila substituída opcio- nalmente por 1 grupo R"*; A' é CR; Aº é CR$; A é CR; R7, R'? e R'6 são independentemente, cada um, hidrogênio; R3, R13, R1º e RS, são independentemente, cada um, hidrogênio, halogênio, C1-C41 alquila; Rº é -OH; R1%A e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio;
W é -L1-CH2-; em que L' é independentemente O; R*! é uma heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R'' é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos R* selecionados independentemente; R“, em cada ocorrência, é independentemente Gº; Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila substituída por -L2-(C1-C6 alquilenil):-G; LPéO; sé; G5, em cada ocorrência, é independentemente 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada G* é substitu- ído opcionalmente por 1 -OR" ou 0, 1, 2 ou 3 Rº grupos selecionados inde- pendentemente; Rs, R' e R2, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-C6s alquila; e R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-Cs6 alquilenil)-OR! ou -(C2-C6 alquileni!)-N(Ri)2.
[073]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (1) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos,
[074]em que APÉN,MéÉéC MéSenAaécC; RA é hidrogênio; Xéo; Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH? são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RYº)(R»º; méa,; RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; R»º é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por
G!; G' é piperazinila; em que cada G' é substituído opcionalmente por R$; R* é independentemente G?*; G3, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R”; A' é CR; Aº é CR; AS é CRS; R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; R3, R13, R14, e R'5, são independentemente, cada um, halogênio ou C1-C.a al- quila; Rº é -OH; R1%A e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; W é -L!-CH2; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O; R*' é heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*' é substituído opcio- nalmente por 1 grupo R“ selecionado independentemente; R“”, em cada ocorrência, é independentemente Gº; Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila ou C3-C11 cicloalquila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -(C1-Cs alquilenil)-L?2- (C1-Cs alquilenil)-G* e -L2-(C1-C6 alquilenil):-G5; L?éO; sé; G, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila; e R* e R, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-Cs alquila ou halogênio.
[075]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (1) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos,
em que
APéN, MéC NMéSenAécC;
RA é hidrogênio;
Xéo;
Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH2 são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RYa9)(R»º;
méa,;
RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio;
R»º é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por G';
G' é piperazinila; em que cada G' é substituído opcionalmente por R$;
Rº é independentemente G*;
G3, em cada ocorrência, é independentemente Ce-C10 arila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R";
AT é CR";
Aº é CR$;
A é CR;
R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio;
R8, R13, R1º, e R1º, são independentemente, cada um, halogênio ou C1-C4 al- quila;
Rº é -OH;
R1%A e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio;
W é -L'!-CH2; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O;
R*' é heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*' é substituído opcio- nalmente por 1 grupo R” selecionado independentemente;
R”, em cada ocorrência, é independentemente Gº; GA, em cada ocorrência, é independentemente fenila; em que cada Gº é subs- tituído opcionalmente por -L2-(C1-Cs alquileni!):-G*; L2éO; sé; G, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila; e R*º e R”, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-Cs alquila ou halogênio.
[076]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (1) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, em que APÉN, MéC Até Se APÉC; RA é hidrogênio; Xéo; Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH>2 são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RYº)(R»º; mé as; RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; R»º é C1-Cs6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por G'; G' é piperazinila; em que cada G'* é substituído opcionalmente por R$; Rº é independentemente G?*; G3, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R”; A' é CR; Aº é CR; A é CRS;
R7, RI? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio; R8, R13, RU4, e R'5, são independentemente, cada um, halogênio ou C1-Ca al- quila; Rº é -OH; R1ºA e R1%8 são independentemente, cada um, hidrogênio; W é -L!-CH2; em que L'? em cada ocorrência, é independentemente O; R*' é heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*' é substituído opcio- nalmente por 1 grupo R” selecionado independentemente; R“, em cada ocorrência, é independentemente Gº; Gº, em cada ocorrência, é independentemente C3-C11 cicloalquila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por -L?-(C1-Cs alquilenil):-G*; L2éO; séi; G5, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila; e R* e RY, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-Cs alquila ou halogênio.
[077]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (1) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, em que APÉN,MéÉéC MéSenAaécC; RA é hidrogênio; Xéo; Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH? são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RYº)(R»º; méa,; RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; R»º é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por
G; G' é piperazinila; em que cada G' é substituído opcionalmente por R$; R* é independentemente G?*; G3, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10 arila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1 grupos R”; A' é CR; Aº é CR$; A é CRS; R7, R'? e Rô são independentemente, cada um, hidrogênio; R3, R1?, R14, e R'5, são independentemente, cada um, halogênio ou C1-C.a al- quila; Rº é -OH; R1ºA e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio; W é -L1-CH2; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O; R*' é heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*' é substituído opcio- nalmente por 1 grupo R“ selecionado independentemente; R“, em cada ocorrência, é independentemente Gº; Gº, em cada ocorrência, é independentemente C3-C11 cicloalquila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por -(C1-Cs alquilenil)-L2-(C1-Cs alquile- nil)-G”; LPéO; sé; G5, em cada ocorrência, é independentemente 1,4-dioxanila; e R* e R”, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-Cs alquila ou halogênio.
[078]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (1) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos,
em que
APéN, MéC AMéOouSeAéC;
Rà é hidrogênio;
Xéo;
Y é (CH2)m; em que 3 grupos CH2 são independentemente, cada um, substi- tuídos por O ou C(RY29)(R»º);
méa;
RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio;
R»º é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída opcionalmente por GG;
G1, em cada ocorrência, é piperazinila; em que cada G' é substituído opcio- nalmente por 1 R*;
R5 é independentemente G* e C1-Cs6 alquila; em que a C1-Cs6 alquila é substi- tuída opcionalmente por um G*?;
G?, em cada ocorrência, é independentemente Csg-C10 arila, C3-C11 cicloal- quila, C4-C11 cicloalquenila, 1,4-dioxanila ou 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila; em que cada G? é substituído opcionalmente por 1, 3 grupos R";
A' é CR;
Aº é CR$;
AS é CRS;
R7, R'? e R'º são independentemente, cada um, hidrogênio;
R3, R13, R1º e R'5, são independentemente, cada um, hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila;
Rº é -OH;
R1ºA e R1º8 são independentemente, cada um, hidrogênio;
W é -L1-CH2-; em que L' em cada ocorrência é independentemente O;
R*' é heteroarila com 5 a 11 membros; em que cada R*' é substituído opcio- nalmente por 1 ou 2 grupos R” selecionados independentemente; R“, em cada ocorrência, é independentemente -OR**º ou G*; R''º, em cada ocorrência, é independentemente, cada um, -(C2-Cs alquile- nil)-G*; Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, morfoli- nila, 1,4-dioxanila ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é substituído opcionalmente por 1 -OR" e 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em R», -(C1-Cs6 alquilenil)-L2-(C1-Cs alquilenil)-Gº e -L2-(C1-C6 alquile- nil)s-G*; L? é O ou S(O)2; séi; G”, em cada ocorrência, é independentemente 1,3-dioxolanila ou 1,4-dioxa- nila; em que cada G* é substituído por O, 1 ou 2 R? grupos; Rs, R/, RV e R2, em cada ocorrência, são independentemente, cada um, C1-C6 alquila ou halogênio; e R" é C1-Cs alquila; em que pelo menos um dentre G?, Gº e G* é 2,3-di-hidro-1,4-dioxinila, 1,3- dioxolanila, 1,4-dioxanila ou 1,4-dioxepanila.
Os compostos exemplificativos da Fórmula (1) incluem, porém sem limitação: Ácido (7R,16R)-19,23-di-cloro-10-([2-(4-([(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il|metoxiXenil)piri- midin-4-il]Jmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-([(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(1,4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il)metoxi)-1- (4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([[2-(6-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)piridin-3- iN)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)piridin-3- iNpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-([(28)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfenil)piri- midin-4-ill|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-il])metoxi)metil)-4- fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpi- perazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|me- toxikciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxilpiperi- din-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[1-(1[(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)metil)ci- clobutil]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(12-[3-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il|metoxi>me- til)azetidin-1-il]Jpirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(f([(2R)-1,4-dioxan-2-il|metoxi>me- ti)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmeti!]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1r,4r)-4-[(1,3-dioxolan-4-il)metoxilciclo- hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)me- til]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1s,48)-4-[(1,4-dioxan-2-il)metoxilciclo- hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)me-
til]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([6-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxiXfenil)pi- razin-2-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-[[2-(4-[[(28)-1,4-dioxan-2-ilJme- toxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metil)-10-1[2-(2-metoxi- fenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil)-10-1[2-(2-metoxi- fenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(2R)-2[(1,4-dioxan-2-il)metoxilme- tilvmorfolin-4-il]pirimidin-4-ilbvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3([(2R)-1,4-dioxan-2-illmetoxiXfenil)piri- midin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(3([[(28)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfenil)piri- midin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([4-(4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfenil)piri- midin-2-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(24[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)pirimidin-4- iN)metoxi]l-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R16R)-19,23-dicloro-10-[(24[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxikpirimidin-4- iN)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[(1,4-dioxan-2-il)metanossu!lfonil]pipe- razin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5,6-di-hidro-1,4-dioxin-2-i1)-10-f[2-(2-metoxi- fenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4s)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-[(2-((1r,4r7)-4-[(1 4-dioxan-2- il)metoxilciclo-hexilpirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)me- til]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(1,4-dioxepan-6-il)pirimidin-4-illMmetoxi)- 1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cain- deno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([6-(4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfenil)piri- midin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[(2-((1r,4r)-4-[(1,4- dioxan-2-il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il) metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[[1R,4s)-4-(1[(28S)- 1,4-dioxan-2-illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-(f2-[(48)-4-(([(2R)- 1,4-dioxan-2-il]|metoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;
Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-(f2-[(48)-4-(1I(28S)-
1,4-dioxan-2-il]metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilymetoxi)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil>amino)pi- ridin-3-ilJpirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-(f2-[(1S,47)-4-((I(2S)- 1,4-dioxan-2-il]metoximetil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[[4R)-4-(1[(2S)- 1,4-dioxan-2-il]|metoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(1[(2R)-1,4-dioxan-2-ill|me- toxikmetil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilWmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4S)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2-il]me- toximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(1[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilkamino)pi- ridin-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]me- toxikmetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r7)-4-([(2S)-1,4-dioxan-2-il]|me- toxilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4S)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi)>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-ilJpirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-di- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi>metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi)>metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;
Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4R)-4-([[(2R)- 1,4-dioxan-2-il]|metoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-di-
metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(me- teno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,417)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2-il|me- toxi>metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpi- perazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|me- toxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpi- perazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]me- toxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpi- perazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-(f2-[(1R,4r)-4([(2R)-1,4-dioxan- 2-il]metoxi)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)me- ti]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([3[(2S)-1,4-dioxan-2-illmetoxi)-6-(2-meto- xifenil)piridin-2-il|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)me- til]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
FÓRMULA (II)
[079]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (lla), (1Ib), (llc), (ld) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
gro 2 Re geo. 2º R2 POE em RL, Ros 16 EN Ros 1 x Ra SA * x ' e Nos R x ' e Nos º no N Rº º nO DA RU k, s * ks CÁRIAS (Ta) ab) *º Rea AR pn AN RE PEQ es RR, o ce nO N Re nO R Re Ox. 8. (o) * (Id) em que A”, A8, AS, R5, Rº, R10A, R108, R11, R12, R13, R14, R16, W, Xe Y são, conforme descrito nas modalidades da Fórmula (1) no presente documento.
[080]Os compostos exemplificativos da Fórmula (lla), (1lb), (Ilc) e (Ild) incluem, porém sem limitação: Exemplos 1 a 53; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
FÓRMULA (II)
[081]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (llla), (Illb), (lllc), (Illd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
gr. au. W Y.
A A Ho o RZ Nas O o A Nos o nÊÔ | R º ND Ro k, PÁRA a JE (Ia) amb) *º ge. ge. Y, Y A e Ho o SÁ Ne Ho o CC Ne ANE S *Z DR ku q &R k&, 2 k, | e RÉ ano) * (UI) em que Aº, A'5, Ró, RU, R13, R1º, W e Y são conforme descrito nas modalida- des da Fórmula (1) no presente documento.
[082]Os compostos exemplificativos da Fórmula llla), (Illb), (Illc) e (Illd) in- cluem, porém sem limitação: Exemplos 1 a 53; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (IV)
[083]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Ro Ro Á, Ps v Y Ho. o Rº. A, so o ” A. o = à. CAL “ RR Ro o À, (IVa) Á, (IVb) RÃ Ro Aé A NILQ" WD (IVc) ' (IVd) em que A, A'5, R5, R13, R14, Rº e Y são conforme descrito nas modalidades da Fórmula (1) no presente documento.
[084]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), e (IVd) em que R"” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila substituída por um -L2-(C1-C6 alquilenil);-G*.
[085]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que R”' é fenila substituída por um -L2-(C1-Cs alquilenil);-G*.
[086]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que R"” é fenila, substituída por um -L2-(C1-C6 alquilenil):-G5; e Rº é 4-fluoro- fenila ou ciclopropila.
[087]Os compostos exemplificativos da Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) in- cluem, porém sem limitação: os Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42,43, 44,45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (V)
[088]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, À À, RA Ro
Y Y He o RC A. Ho o Ro a , E é Ds WILD e Ro R o Ps (Va) Á (Vb)
Y Y no o “O Ho. o bo A. As =. º Oo: Ox. k, Da. (Vc) ' (Vd) em que Aº, A'º, R5, R13, R1º, Rº e Y são conforme descrito nas modalidades da Fórmula (1) no presente documento.
[089]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (Va), (Vb), (Vc), e (Vd) em que R*” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila substituídos por um -L2-(C1-C6 alquilenil);-G*.
[090]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd) em que R"” é fenila substituída por um -L?-(C1-Cs alquilenil);-G*.
[091]Uma modalidade se refere a compostos da Fórmula (Va), (Vb), (Vc), e (Vd) em que R“ é fenila substituída por um -L?-(C1-Cs6 alquilenil);-G5; e Rº é 4-fluoro- fenila ou ciclopropila.
[092]Os compostos exemplificativos da Fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd) incluem, porém sem limitação: Exemplo 4 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[093]Os nomes do composto são atribuídos com o uso do algoritmo de nome- ação Name 2016,1,1 (Versão do Arquivo N30E41, Construção 86668) ou Name 2017,2,1 (Versão do Arquivo N40E41, Construção 96719) da Advanced Chemical De- velopment ou algoritmo de nomeação Struct=-Name como parte do CHEMDRAWO ULTRA v. 12.0.2.1076 ou Versão Profissional 15.0.0.106.
[094]Os compostos da divulgação podem existir como atropisômeros, que re- sultam de rotação impedida em torno de uma única ligação, quando as diferenças de energia devido à deformação estérica ou outros contribuintes criam uma barreia à ro- taão que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformadores individuais. Consultar, por exemplo, Bringmann, G, et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chi- ral Biary| Compounds. Angew. Chem,., Int., Edição, 2005, 44: 5.384 a 5.428. Em alguns casos, a barreira de rotação é alta o suficiente para que os diferentes atropisômeros possam ser separados e isolados, como por cromatografia em fase estacionária quiral. Deve-se entender que a estereoquímica dos atropisômeros está incluída nos nomes dos compostos apenas quando os compostos são testados como puros (pelo menos 95%) ou são predominantemente (pelo menos 80%) um isômero. Quando não há es- tereoquímica de atropisômeros observada para um composto, deve-se entender que a estereoquímica é indeterminada ou foi determinado que é uma mistura quase igual de atropisômeros. Além disso, quando houver uma discrepância entre o nome do com- posto e a estrutura encontrada na Tabela 1, prevalecerá a estrutura representada na Tabela 1.
[095]Os compostos da presente divulgação podem existir como estereoisô- meros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Esses estereoisôme- ros são "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados no presente documento são configura- ções conforme definidas nas Recomendações da IUPAC 1974 para a Seção E, Este-
reoquímica Fundamental, em Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A presente divul- gação contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e essas são incluí- das especificamente no escopo da presente divulgação. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem ser prepa- rados sinteticamente a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis que con- têm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas segui- das por métodos de resolução bem conhecidos dos versados na técnica. Esses mé- todos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiôme- ros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por preci- pitação ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Prac- tical Organic Chemistry", 5º edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM?20 2JE, England ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionária. Deve- se entender que um asterisco (*) em um determinado estereocentro em uma estrutura de um composto quiral indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquíi- mica no estereocentro. Além disso, um asterisco (*) após um descritor estereoquímico em nome de tal composto designa uma atribuição arbitrária da configuração estereo- química no estereocentro.
[096]Os compostos da presente divulgação podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem ser ligados de tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro ou em lados opostos do anel em relação um ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um único isômero ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais iniciais disponíveis comercialmente com o uso de transformações orgânicas seletivas ou preparados na forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos dos versados na técnica e podem incluir a separação de isômeros por precipitação ou cromatografia.
[097]Deve-se entender que os compostos da presente divulgação podem pos- suir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que os mesmos tam- bém constituem um aspecto da divulgação.
[098]A presente divulgação inclui todos os compostos isotopicamente marca- dos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (1), em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como *'C, 13C e CL, cloro, tais como ?6CI, flúor, tais como * F, iodo, tais como 12º| e 1251, nitrogê- nio, tal como *ºN e *SN, oxigênio, tais como 1ºO, 17O e 18O, fósforo, tais como ??P, e enxofre, tais como ?ºS. Determinados compostos da Fórmula (|) marcados isotopica- mente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em es- tudos de distribuição de fármacos e/ou substratos nos tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, ?H e carbono-14, isto é, **C, são particularmente úteis para esse fim, em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento meia vida in vivo ou exigências de dosagem reduzidos e, portanto, po- dem ser preferenciais em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emis- sores de pósitrons, como *'C, 16F, 150 e **N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissões de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
Os compostos da Fórmula (1) marcados isotopicamente podem geralmente ser prepa- rados por técnicas convencionais conhecidas pelas na técnica ou por processos aná- logos aos descritos nos Exemplos anexos, com o uso de reagentes marcados isoto- picamente apropriados no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[099]Desse modo, os desenhos de fórmula dentro do presente relatório des- critivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, geométri- cas ou estereoisoméricas. Deve-se entender que a presente divulgação abrange qual- quer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e misturas das mesmas e não deve ser limitada apenas a qualquer uma forma tautomérica, geométrica ou este- reoisomérica utilizada nos desenhos da fórmula.
[0100]Os compostos exemplificativos da Fórmula (1) incluem, porém sem limi- tação, os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo. Deve-se entender que, quando houver uma discrepância entre o nome do composto constatado no presente docu- mento e a estrutura constatada na Tabela 1, a estrutura na Tabela 1 prevalecerá. Além disso, deve ser entendido que um asterisco (*), em um determinado estereocentro de uma estrutura, indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no es- tereocentro.
TABELA 1.
EXEMPLO ESTRUTURA N N— A / O. O (o) O mu e Cc! 1 º N = HO. o
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[0101]Uma modalidade se refere ao Exemplo 2 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: o o / DN CY 4 A o = VW e HO. 2 O o Ú. $ CIDA"
À NOTE es
[0102]lsto é, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é o ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-([2-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfeni|)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0103]Uma modalidade se refere ao Exemplo 9 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
o. [No N— NO /
BRASA o O Cc! H [e o Oo º 2
N ZA
[0104]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1R,41)-4-([(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxikciclo-hexil]pirimidin-4- ilimetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0105]Uma modalidade se refere ao Exemplo 28 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: O. VA Ox x N—= NO ” O A / F N o o o Cc! 28 Cc! Ho A º =.
N NE AD N S
[0106]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4s)-4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metoxikmetil)-4-fluorociclo-he- xillpirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0107]Uma modalidade se refere ao Exemplo 39 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: F 8 (CS
RW ANO O. O OH N F —A 7 foi! >) 1 9 Xo fo 39 =N FO)
AN
[0108]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(1[(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoximetil)-4-fluorociclo-he- xillpirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)ÕMmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0109]Uma modalidade se refere ao Exemplo 44 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: o. [NNW N=— NO / b o e 44 - to AAA
O N O
NI AD N Ss
[0110]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido(7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-([(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxitciclo-hexil]pirimidin-4- ilvmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-te- tra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclonona- deca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0111]Uma modalidade se refere ao Exemplo 49 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 3 A Fo N N—
PA VA ? o N= “o CI “o O NS O ( N o Ho o O" LAs
[0112]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(f([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)metil)ciclo-hexil]pirimi- din-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0113]Uma modalidade se refere ao Exemplo 51 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: o o o. FONN= - = NO A DX j N ci o 51 o ci
VÃ º =
N DIA" Sy Ss
[0114]Ou seja, nas modalidades, o composto da Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)metil)ciclo-hexillpirimi- din-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0115]Os compostos de fórmula (1) podem ser utilizados na forma de sais far- maceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aque- les sais que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxici- dade, irritação, resposta alérgica e semelhantes e são proporcionais a uma razão be- nefício/risco razoável.
[0116]Os sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S, M, Berge et al, J, Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 a 19.
[0117]Os compostos de fórmula (|) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida ou os dois, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, com o uso de um ácido ou base adequados. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da pre- sente divulgação.
[0118]Os exemplos de sais de adição de ácido incluem, entre outros, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforado, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, cloridrato, hidroiodeto de benzeno, 2-hidroxietanos- sulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-nafta- lenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pi- valato, propionato, glicerato, succinato, tartrato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbenzenossulfônico,
ácido succínico e ácido cítrico.
[0119]Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o iso- lamento final e a purificação dos compostos desta divulgação fazendo reagir uma por- ção química contendo ácido carboxílico com uma base adequada, tal como, porém sem limitação hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um metal farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como, porém sem limitação, lítio, só- dio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e sais de amônia quaternária e amina qua- ternária semelhante e não tóxica incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e si- milares.
SÍNTESE
[0120]Os compostos no presente documento descritos, incluindo compostos de fórmula geral (1) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, atra- vés das rotas de reação descritas nos esquemas 1 a 9. As variáveis A?, A3, Aº, A6, A, AB, AS, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R15, R16, W, X e Y usadas nos esque- mas seguir têm os significados conforme apresentado nas seções Sumário e Descri- ção Detalhada, salvo quando observado de outro modo.
[0121]As abreviações que podem ser usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os significados listados na tabela abaixo. nl microlitro rs sngeeamo — E E aee EEE e awe gue N,N-di-isopropiletilamina dimetilaminopiridina e gema leno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridio-3-óxido cromatografia líquida de alta pressão Jems ourems = sspecromena de massa por cromatografia lí- N-metilpirrolidona MPa (ps)
E eng A ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano Esquema 1 o o GI HN ———— Hn 2 1) (2) (3) LP R$-B(OH)2 (6) x CC
RASNTTS RASNÕTS (4) (5)
[0122]A síntese de intermediários de tienopirimidina de fórmula (5) é descrita no Esquema 1. Tieno/2,3-d] pirimidina-4(3H)-onas da Fórmula (1), em que Rô é con- forme descrito no presente documento, pode ser tratado com ácido periódico e iodo para se obter 6-iodotieno/2,3-dJpirimidin-4(3H)-onas de fórmula (2). A reação é tipica- mente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 ºC a 70 ºC, em um sistema solvente como, porém sem limitação, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4- Cloro-6-iodotieno[2,3-apirimidinas de fórmula (3) podem ser preparadas tratando-se 6-iodotieno[2,3-0] pirimidin-4 (3H)-onas da fórmula (2) com oxicloreto de fósforo. À reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, N,N-di- metilanilina a uma temperatura elevada. 5-Bromo-4-cloro-6-iodotieno [2,3-a]pirimidi- nas de fórmula (4) podem ser preparadas pelo tratamento de 4-cloro-6-iodotieno [2,3- d] pirimidinas de fórmula (3) com N-bromossuccinimida na presença de complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, porém sem limitação, acetonitrila. Os compostos de fórmula (5) podem ser preparados por reação de 5-bromo-4-cloro-6-iodotieno [2,3- dlpirimidinas da fórmula (4) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6), em que Rº é Lô conforme descrito no presente documento, sob afec- ções de acoplamento de Suzuki descrito no presente documento, conhecidos pelas pessoas versadas na técnica ou amplamente disponíveis na literatura.
Esquema 2 a o | cc HN NOT 2 RO Ss Io KO (1) (7) (8) cc
RASNÕOS (9)
[0123]A síntese de intermediários de tienopirimidina de fórmula (9) é descrita no Esquema 2. Tieno/2,3-dJpirimidina-4(3H)-onas da fórmula (1), em que Rô é con- forme descrito no presente documento pode ser tratado com ácido periódico e iodo para proporcionar 5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas da fórmula (7). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 ºC a 100 ºC, em um sistema solvente como, porém sem limitação, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-Cloro-5,6-di-iodotieno [2,3-d]pirimidinas de fórmula (8) podem ser preparadas tratando-se 5,6-di-iodotieno [2,3-0] pirimidin-4(3H)-onas de fórmula (7) com oxicloreto de fósforo. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limi- tação, N,N-dimetilanilina a uma temperatura elevada. As 4-cloro-5,6-di-iodotieno [2,3- dlpirimidinas da fórmula (8) podem ser tratadas com cloreto de terc-butilmagnésio para fornecer os compostos de fórmula (9). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura baixa em um solvente, como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano.
Esquema 3 x 3 Rº-B(OH)2 (6) 3 Fes — O OQ (10) (11) (12) Cc e Ud 13)
[0124]O esquema 3 descreve a síntese de intermediários de furanopirimidina de fórmula (13). 4-Clorofuro/2, 3-dJpirimidinas (10), em que RA é, conforme descrito no presente documento, podem ser tratadas com di-isopropilamida de lítio, seguido pelo iodo, em um solvente tal como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano para fornecer 4-cloro-6-iodofuro [2,3-d]pirimidinas de fórmula (11). A reação é tipicamente realizada incubando-se primeiramente um composto de fórmula (10) com di-isopropilamida de lítio a uma temperatura baixa, tal como -78 ºC, seguido pela adição de iodo e aqueci- mento subsequente à temperatura ambiente. Os compostos da fórmula (12) podem ser preparados por reação de 4-cloro-6-iodofuro [2,3-0pirimidinas da fórmula (11) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6) sob condições de Acoplamento Suzuki descritas no presente documento, conhecidas pelas pessoas versadas na técnica ou amplamente disponível na literatura. Os compostos de fórmula (12) podem ser tratados com N-bromossuccinimida para proporcionar os compostos de fórmula (13). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um sol- vente, tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida.
Esquema 4
H R5-B(OH), " " N o N o N O Br (14) OMe Ré (15) OMe Ré (16) NHa . A o OCH R Rê 3 GA Br Hsco Po As
Í (16A) NOQo > N OH ———
DA O Ran Ne né O
RA As Cl e | Í Nó 2 N 5 NTE 5 / (9 (20) CI (21) CI
RÉ Fr |
NE o Rº (22) CI
[0125]O Esquema 4 descreve a síntese de intermediários de pirrolpirazina da fórmula (22), em que Rº e Rº são conforme descrito no presente documento. Os com- postos da fórmula (15) podem ser preparados por reação de 4-bromo-1H-pirrol-2-car- boxilato de metila (14) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6) nas condições de Acoplamento Suzuki descritas no presente documento, conhecido pelas pessoas versadas na técnica ou amplamente disponíveis na litera- tura. Os compostos de fórmula (15) podem ser aquecidos na presença de uma solu- ção aquosa de hidróxido de amônio para fornecer os compostos de fórmula (16). Os compostos da fórmula (17) podem ser preparados por tratamento de pirroles da fór- mula (16) com 2-bromo-1,1-dimetoxietano na presença de uma base tal como, porém sem limitação, carbonato de césio. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas variando de 80 ºC a 90 ºC. Os compostos de fórmula (17) podem ser tratados com cloreto de hidrogênio em um solvente tal como, porém sem limitação, diclorometano para forne-
cer os compostos da fórmula (18). Os compostos da fórmula (19) podem ser prepara- dos reagindo-se intermediários (18) com oxicloreto de fósforo na presença de uma base tal como, porém sem limitação, N,N-di-isopropiletilamina. A reação é realizada tipicamente a temperaturas elevadas, tais como variando de 100 ºC a 115 ºC. Os compostos de fórmula (19) podem ser tratados com N-clorossuccinimida em um sis- tema solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano para fornecer compostos de fórmula (20). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada. Os compostos da fórmula (21) podem ser preparados reagindo-se compostos de fórmula (20) com N-iodossuccinimida a uma temperatura elevada em um solvente tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida. Os compostos de fórmula (21) podem ser tratados com fluoreto de tetrametilamônio para fornecer compostos de fórmula (22). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida.
Esquema 5
H H cHOo cHO — ———— . o ——— o 4d — OH SU de cHo i CO2CH3CHa (23) es o (25) 4 (26) og Jd
RÚ RI OH “o or XCOSCHsCHa o Ie (31) > ACOLHAUI o. Y y 2UH20Ha 5) Lute 6 (29) 04 o Y Ss Í em O. d de 8
RÚ he COZCH3CH:
OH (o) 4
[0126]O esquema 5 descreve a síntese de intermediários de propanoato da fórmula (30). O 2,5-di-hidroxibenzaldeído (23) pode ser tratado com terc-butilclorodi- metilsilano para fornecer o intermediário monossililado (24). A reação é tipicamente conduzida à temperatura ambiente na presença de uma base como, porém sem limi- tação, imidazol em um solvente como, porém sem limitação, diclorometano.
O inter- mediário monossililado pode ser reagido com brometo de benzila para fornecer 2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25). A reação é tipicamente reali- zada na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de potássio e em um solvente como, porém sem limitação acetona, N,N-dimetilformamida ou mistu- ras dos mesmos.
A reação é tipicamente iniciada à temperatura ambiente seguida de aquecimento a uma temperatura elevada. 2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsi- li)oxi)benzaldeído (25) pode ser tratado com 2-acetoxi-2-(dietoxifosforila)acetato de etila para fornecer 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de (E)/(Z)-etila (26). A reação é tipicamente executada na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de césio em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, tolueno ou suas misturas. 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de (E)/(Z)-etila (26) podem reagir com o catali- sador (R,R)-Rh EtDuFos (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzene(1,5-ciclo-octa- dieno)ródio(I) trifluorometanosulfonato) sob uma atmosfera de gás hidrogênio em um solvente, tal como, porém sem limitação, metanol, para fornecer 2-acetoxi-3-(2-(ben- Zziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)Dropanoato de (R)-etila (27). A reação é tipica- mente realizada a 35 ºC sob 0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio.
Acetato de (R)-2- acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode ser fornecida por reação de (R)-etil 2-acetoxi-3-(2-propanoato de (benziloxi)-5 -((terc-bu- tildimetilsili)oxi)fenil)Dropanoato de (R)-etila (27) sob condições de hidrogenólise, como na presença de paládio a 5% em carbono sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio gasoso em um solvente como, porém sem limitação etanol a uma temperatura ele-
vada, tal como, porém sem limitação, 35 ºC. (R)-2-Acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsi- lil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode reagir com compostos da fórmula (31), em que R*' é, conforme descrito no presente documento, sob condições de Mit- sunobu descritas no presente documento, conhecidas pelas pessoas versadas na téc- nica ou amplamente disponíveis na literatura, para fornecer compostos da fórmula (29). Os compostos da fórmula (29) podem ser tratados com etanol na presença de uma base tal como, sem limitação, carbonato de potássio ou etóxido de sódio, para fornecer os compostos da fórmula (30). Esquema 6 OH oH Ri OH (ssa SS 31 (e) ————— O. — (32) v Br (33) Cr
RU RU À À, CS COZCHICHa See
OH Br ss É Br (35)
[0127]Esquema 6 descreve a síntese de intermediários de propanoato de fór- mula (35). 2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (32) que pode ser prepa- rado com o uso de métodos semelhantes aos descritos para os compostos da fórmula (28) no Esquema 5 ou com o uso de métodos no descritos no presente documento pode ser tratado com um agente bromador, tal como N- bromossuccinimida para for- necer 2-acetoxi-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33). A reação é ti- picamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, a uma temperatura baixa, como -30 ºC a 0 ºC, antes de aquecer até a temperatura am- biente. 2-Acetoxi-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)oropanoato de (R)-etila (33) pode reagir com os compostos da fórmula (31), em que R*' é, conforme descrito no presente do- cumento, sob condições de Mitsunobu descritas no presente documento ou na litera- tura para fornecer compostos da fórmula (34). Os compostos da fórmula (34) podem ser tratados com etanol na presença de uma base, como, porém sem limitação, car- bonato de potássio ou etóxido de sódio à temperatura ambiente para fornecer com- postos da fórmula (35). Esquema 7 Re Qu AK SS AQLO LR" pmTK=O AD o / As o Cc Re Re So NL | Re nº f S A e Rº Tso 68) % E YR + ALAÇOHR ——— REDOCT O ç, — A s Rg 6 % CooRF G7) DA CR ds
DMTF DMTF TsO TsO $ o seo AA RENA O Lo WO bo 2 O 1) Sis A REoOCT “o = RfoOc” “O = Ru (40) SS RV (39) SA VIR RA o Ss RAONÕOS Rº o DMT Rº o. — — H
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RA NÕOS RA NOS Rº Oo = To Rº o R A R' N(RY) = N A o (R2H AN DR R* O REA ao) nO —— RU RE DOT Oo EVA E = R Y RFooc” “o Ro RS R Ri RFoocT “o = N 14 (43) YR R Rê S (44) no Nó
RAONÕOS Rº O R 5
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RONÕOS
[0128]O Esquema 7 descreve a síntese de compostos macrocíclicos da fór- mula (46) que são representativos dos compostos da Fórmula (1). Os intermediários de fórmula (5) podem ser feitos reagir com compostos da fórmula (36), em que A”, R11, R'2, R$ são conforme descrito no presente documento e RF representa um grupo alquila, na presença de uma base tal como, porém sem limitação carbonato de césio, para fornecer compostos da fórmula (37). A reação é tipicamente conduzida a uma temperatura elevada, tal como, porém sem limitação 65 ºC, em um solvente tal como, porém sem limitação terc-butanol, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
Os compostos da fórmula (39) podem ser preparados reagindo-se os compostos da fór- mula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da fórmula (38) nas condições de Acoplamento Suzuki descritas no presente documento ou na litera- tura.
Os compostos da fórmula (39) podem ser tratados com fluoreto de tetrabutilamô- nio em um sistema solvente como diclorometano, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos para fornecer compostos da fórmula (40). O tratamento de compostos da fórmula (40) com uma base, como, porém sem limitação, carbonato de césio em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida, fornecerá compostos da fórmula (41). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada ou, com mais preferência, à temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (41) podem ser desprotegidos para gerar os compostos da fórmula (42) com o uso de procedimentos no descritos no presente documento ou disponíveis na literatura.
Por exemplo, os compostos da fórmula (41) podem ser tratados com ácido fórmico à temperatura am- biente em um sistema solvente como, porém sem limitação, diclorometano e metanol, para fornecer compostos da fórmula (42). Os compostos da fórmula (42) podem ser tratado com cloreto de para-toluenossulfonila na presença de uma base, tal como, porém sem limitação, trietilamina ou DABCO(1 ,4-diazabiciclo [2,2,2] octano) para pro- porcionar os compostos da fórmula (43). A reação é tipicamente realizada a baixa temperatura antes do aquecimento até a temperatura ambiente em um solvente como,
porém sem limitação, diclorometano. Os compostos da fórmula (43) podem reagir com nucleófilos de amina da fórmula (44), em que dois RX formam opcionalmente, junto do nitrogênio ao qual estão ligados, um heterociclo, para fornecer intermediários da fór- mula (45). A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente antes do aquecimento a 35 ºC a 40 ºC. Os compostos da fórmula (46) podem ser preparados tratando-se os com- postos da fórmula (45) com hidróxido de lítio, A reação é tipicamente realizada à tem- peratura ambiente em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, me- tanol, água ou misturas dos mesmos. Esquema 8 9H AR Rs | RI2 AT O, RU OTs O REAÇO RE RESÓSRAO 7 2 DS oH E Ss | > (47) B(OH > Po RI qe WRE OH (49) : Re RooETmO NA
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[0129]O Esquema 8 descreve uma síntese alternativa de intermediários da fórmula (39). Os compostos da fórmula (48) podem ser preparados reagindo-se os compostos da fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da fórmula (47) nas condições de Acoplamento Suzuki descritas no presente docu- mento ou disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (48) podem reagir com os compostos da fórmula (49) sob afecções de Mitsunobu descritas no presente do- cumento ou disponíveis na literatura para fornecer compostos da fórmula (39). Os compostos da fórmula (39) podem ser tratados adicionalmente conforme descrito no Esquema 7 ou com o uso de métodos no descritos no presente documento para for- necer compostos macrocíclicos da fórmula (46), que são representativos dos compos- tos da fórmula (1). Esquema 9 fox [0 — Ss * ARORIS ne Ç 15 RENA SRI RI Rep SER Cc 1 Cl = Cc — ” (49) B(OH)2 > RU Ra — 2 AL ULZ Tr AULD o XIDS= 6
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[0130]O Esquema 9 descreve a síntese de compostos da fórmula (56). Os compostos da fórmula (50) podem ser preparados reagindo-se os compostos da fór- mula (9) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da fórmula (49) nas condições de Acoplamento Suzuki descritas no presente documento ou disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (50) podem ser tratados com uma base forte como, porém sem limitação di-isopropilamida de lítio, seguida pela adição de iodo para fornecer compostos da fórmula (51). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano a uma temperatura reduzida antes do aquecimento para a temperatura ambiente. Os compostos da fórmula (52) podem ser preparados reagindo-se os compostos da fórmula (51) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da fórmula (6) nas condições de Acoplamento Suzuki des- critas no presente documento ou conhecidas na literatura. Os compostos da fórmula (52) podem ser tratados com tricloreto de alumínio para fornecer os compostos da fórmula (53). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exem- plo de 60 ºC a 70 ºC, em um solvente, tal como, porém sem limitação, 1,2-dicloroetano. Os compostos da fórmula (53) podem ser tratados com compostos da fórmula (54) sob afecções de Mitsunobu descritas no presente documento ou disponíveis na litera- tura para fornecer compostos da fórmula (55). Os compostos da fórmula (55) podem reagir com os compostos da fórmula (36) na presença de uma base tal como, porém sem limitação, carbonato de césio para fornecer compostos da fórmula (56). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada em um solvente como terc-buta- nol, N,N-dimetilformamida ou suas misturas. Os compostos da fórmula (56) podem ser utilizados como descrito nas etapas subsequentes do presente documento para fornecer os compostos da fórmula (!).
[0131]Deve ser apreciado que os esquemas sintéticos e exemplos especifi- cos, conforme ilustrado na seção de exemplos sintéticos, são ilustrativos e não devem ser lidos como limitantes do escopo da presente divulgação, conforme definido nas em que a C anexas. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos estão incluídos no escopo das em que a C.
[0132]As afecções de reação e tempos de reação ideais para cada etapa in- dividual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e substi- tuintes presentes nos reagentes utilizados. Os procedimentos específicos são forne- cidos na seção Exemplos sintéticos. As reações podem ser processadas da maneira convencional, por exemplo, eliminando o solvente do resíduo e ainda purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, porém não limitadas a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. Salvo quando descrito de outro modo, os materiais iniciais e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um especialista na técnica a partir de materiais disponíveis comercialmente com o uso de métodos descritos na literatura química.
[0133]A manipulação das afecções de reação, os reagentes e a sequência da rota sintética, a proteção de qualquer funcionalidade química que não seja compatível com as afecções de reação e a desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo da presente divulgação. Os grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituin- tes com o uso de esses grupos de proteção adequados são bem conhecidos pelos especialistas na técnica; exemplos disso podem ser constatados em T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3º edição), John Wiley & Sons, NY (1999) que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totali- dade. A síntese dos compostos da presente divulgação pode ser realizada por méto- dos análogos aos descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e nos exemplos específicos.
[0134]Os materiais iniciais, caso não estejam disponíveis comercialmente, po- dem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas análogas à síntese de compostos estruturalmente seme- lhantes conhecidos ou técnicas análogas aos esquemas descritos acima ou aos pro- cedimentos descritos na seção de exemplos sintéticos.
[0135] Quando uma forma ativa de maneira óptica de um composto é neces- sária, a mesma pode ser obtida realizando-se um dos procedimentos descritos no presente documento com o uso de um material inicial opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada) ou por re- solução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários com o uso de um procedimento padrão (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).
[0136]De modo semelhante, quando é necessário um isômero geométrico puro de um composto, o mesmo pode ser preparado realizando-se um dos procedi- mentos acima, com o uso de um isômero geométrico puro como material inicial ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários com o uso de um procedimento padrão, tal como separação cromatográfica.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0137] Quando empregado como produto farmacêutico, um composto da pre- sente divulgação é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêu- tica. Uma modalidade se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combi- nação com um carreador farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farma- cêutica" se refere a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.
[0138]O termo "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, significa um material de carga não tóxico, sólido inerte, semis- sólido ou líquido, diluente, de encapsulamento ou auxiliar de formulação.
MÉTODOS DE USO
[0139]Os compostos da fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados a um indivíduo que sofre de um distúrbio ou condição associada à superexpressão de ou regulamento ascendente de MCL-1. O termo "administração" se refere ao método de colocar composto em contato com um indivíduo. Os distúrbios ou afecções associados à superexpressão ou regulação ascendente de MCL-1 podem ser tratados por profi- laxia, de maneira aguda e crônica com o uso de compostos da fórmula (1), dependendo da natureza do distúrbio ou da afecção. Tipicamente, o hospedeiro ou indivíduo em cada um desses métodos é humano, embora outros mamíferos também possam se beneficiar da administração de um composto de fórmula (1).
[0140]Um "distúrbio ou afecção mediada por MCL-1" é CARACTERIZADO pela participação do MCL-1 no início, pela manifestação de um ou mais sintomas ou marcadores de doença, manutenção, gravidade ou progressão de um distúrbio ou condição. Nas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o trata- mento de mieloma múltiplo. O método compreende a etapa de administrar a um indi- víduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (1) ou uma modalidade preferencial do mesmo, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0141]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divul- gação ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da divulgação para uso em medicina. Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da di- vulgação para uso no tratamento de doenças ou distúrbios, conforme descrito no pre- sente documento acima.
[0142]Uma modalidade é direcionada ao uso de um composto de acordo com a fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento. O medicamento pode compreender opcionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de doenças e distúrbios conforme descrito acima.
[0143]A presente divulgação também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabri- cação de um medicamento para o tratamento das doenças e distúrbios, conforme descrito no presente documento acima. O medicamento pode compreender opcional- mente pelo menos um agente terapêutico adicional.
[0144]Os compostos da fórmula (1) podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, inclu- indo outros compostos que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica se- melhante e que são determinados como seguros e eficazes para essa combinação administração. O termo "coadministrado" significa a administração de dois ou mais agentes ou tratamentos terapêuticos diferentes (por exemplo, tratamento com radia- ção) que são administrados a um indivíduo em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração concomitante de uma única composição farmacêutica que compreende dois ou mais agentes terapêuticos diferentes ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo indivíduo no mesmo momento ou em momentos diferentes.
EXEMPLOS
[0145]Os seguintes exemplos podem ser usados a título de ilustração e não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente divulgação.
[0146]Todos os reagentes eram de nível comercial e foram usados como re- cebidos sem purificação adicional, salvo quando indicado de outra forma. Os solven- tes anidros disponíveis comercialmente foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Os solventes de grau reagente foram usados em todos os outros casos, salvo quando especificado de outro modo. As comutações químicas (5) para os espectros de RMN de *H foram realizados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (5 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCI3 (5 7,27), como referência inercial. As multiplicidades foram fornecidas como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br).
EXEMPLO 1
[0147]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-
4-illmetoxi)fenil)pirimidin-4-il|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 1A tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
[0148]Uma mistura de 2-amino-3-cianotiofeno (50 g) em ácido fórmico (100 ml) e H2SO4 (22 ml) foi aquecido em um tubo vedado por 2 horas a 100 ºC. A mistura foi resfriada a 20 ºC e foi diluída com água (11), O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água duas vezes (2x1 |) e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetil sulfóxido-ds) 5 ppm 12,16 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).
EXEMPLO 1B 5,6-di-iodotieno[2,3-apirimidin-4(3H)-ona
[0149]A um frasco de 2 | de 4 gargalos gelado equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e termopar/JKEM foi adicionado ácido acético (160 ml), ácido sulfúrico (8 ml!) e água (80 ml!) com agitação. Exemplo 1A (40,0 g), ácido periódico (30,0 g) e iodeto (133 g) foram adicionados sequencialmente, e a mistura se tornou levemente endotérmica. O balde de água foi removido, e um manto de aqueci- mento foi adicionado. A mistura de reação foi elevada até 60 ºC e foi agitada por 20 minutos. A temperatura aumentou para 95 ºC. O manto de aquecimento foi removido, e a mistura de reação pôde resfriar à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi vertida em uma solução de sulfeto e sódio aquosa, filtrada e lavada com água. À camada orgânica foi seca sob vácuo para fornecer o composto titular.
EXEMPLO 1C 4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0150]Um frasco de 250 ml equipado com agitação magnética, manto de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo a um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto fosforoso (57,3 ml) e N,N-dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 1B (56,22 g) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi aquecida a 105 ºC por 30 minutos. Após o resfriamento, o material re- sultante foi rompido e transferido a um funil com heptano. O material foi lavado com heptano para remover a maioria do oxicloreto fosforoso. O material foi escavado len- tamente para agitação rápida com água gelada (600 ml) e agitado por 30 minutos. O material foi coletado por filtração, lavado com água e éter (200 ml), seco sobre Na2SO.s e filtrado para fornecer o composto titular que foi usado na próxima etapa sem purifi- cação adicional.
EXEMPLO 1D 4-cloro-5-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0151]Um frasco de 3 gargalos encamisado de 500 ml com agitação magné- tica sob nitrogênio foi carregado com o Exemplo 1C (23 g) e tetra-hidrofurano (200 ml). A suspensão resultante foi resfriada a -16 ºC com o uso de um resfriador Huber ajustado a -17 ºC. À mistura foi adicionado cloreto de terc-butilmagnésio (40,8 ml, 2 M em éter) por gotejamento durante 40 minutos, mantendo a temperatura entre -15ºC e -16 ºC. A temperatura foi elevada lentamente a O ºC e foi agitada por 30 minutos. À mistura de reação foi resfriada a -20 ºC e foi arrefecida bruscamente pela adição muito lenta por gotejamento (inicialmente cerca de 1 gota/minuto) de água (23 ml) durante minutos, mantendo a temperatura a cerca de -20 ºC e, em seguida, amornecida lentamente à temperatura ambiente durante 1 hora. A agitação foi interrompida, e o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Ao resíduo foi adicionado tetra-hi- drofurano (200 ml). A mistura foi agitada brevemente e após se estabelecer, o sobre- nadante foi decantado do resíduo restante. Isso foi repetido duas vezes. Os orgânicos combinados foram concentrados. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com cloreto de metileno isocrático. O composto titular foi precipi- tado de um mínimo de heptanos quentes.
EXEMPLO 1E 4-cloro-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-dpirimidina
[0152]A uma suspensão do Exemplo 1D (5 g), ácido (4-metoxi-2,6-dimetilfe- nil)borônico (6,07 g) e carbonato de césio (10,99 g) em tolueno desgaseificado (50,0 ml) e água (12,5 ml) foi adicionado bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro- paládio(ll) (597 mg), A mistura foi aquecida a 100 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco eluindo O a 20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 6H). MS (ESI) m/z 305,1 (M+H)*.
EXEMPLO 1F 4-cloro-6-iodo-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-dapirimidina
[0153]A uma mistura de di-isopropilamina (4,15 ml!) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriado a -78 ºC foi adicionado lítio de n-butila (9,71 ml, 2,5 M em hexanos) por gotejamento. A mistura foi agitada por 1 minuto antes do Exemplo 1E (3,7 g) foi adici- onada como uma mistura em tetra-hidrofurano (50 ml). A mistura resultante foi agitada a -78 ºC durante 15 minutos. lodo (6,16 g) foi adicionado em uma porção, e a mistura foi amornecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida brusca- mente com mistura de cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas se- quencialmente com uma mistura de tiossulfato de sódio e salmoura, secas sobre sul- fato de sódio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cro- matografia instantânea em uma coluna de gel de sílica eluindo com O a 20% de acetato de etila em heptanos forneceu um produto cru, que foi triturado com heptanos para obter o composto titular. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) à ppm 8,82 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)*.
EXEMPLO 1G 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-Mpirimidina
[0154]A uma mistura do Exemplo 1F (3,3 g) ácido (4-fluorofenil)borônico (2,144 g) di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,179 g) e fosfato de potássio tribásico (3,25 g) em tetra-hidrofurano desgaseificado (60 ml) e água (15 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (0,175 g). A mistura foi aquecida a 60 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em uma coluna de gel de sílica eluindo com O a 20% de acetato de etila em heptanos para fornecer produto cru, que foi triturado com hep- tanos para obter o composto titular. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) 5 pom 8,84 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (d, 6H). MS (ESI) m/z 399,1 (M+H)*.
EXEMPLO 1H 4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pi- rimidina
[0155]A uma suspensão do Exemplo 1G (2,13 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (2,85 g). A mistura foi aquecida até refluxo por 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com salmoura, seca sob sulfato de sódio, filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO& Teledyne Isco eluindo O a 10% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,89 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,08- 6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,02 (s, 6H). MS (ESI) m/z 469,1
(M+H)*.
EXEMPLO 11 2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-5-il)-3,5-dimetilfenol
[0156]Ao Exemplo 1H (5 g) em 1,2-dicloroetano (200 ml) foi adicionado triclo- reto de alumínio (4,28 9), e a mistura foi aquecida a 68 ºC por 6 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. NaHCO; saturado aquoso (3 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 minutos. NHaCI aquoso saturado (15 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2S0O:, filtradas, e concentradas para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,10 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 452,9 (M-H)-.
EXEMPLO 1J (R)-3-(aliloxi)propano-1,2-diol
[0157]A um fundo redondo de 250 ml que contém (S)-4-((aliloxi)metil)-2,2-di- metil-1,3-dioxolano (7,08 g) foi adicionado metano! (100 ml!) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,782 g). A mistura foi aquecida a 50 ºC por 18 horas, e a 60 ºC por 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e carbonato de potássio (1,704 g) e MgSO: (5 g) foram adicionados. O material foi filtrado e lavado com acetato de etila. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com o uso de 20 a 80% de acetato de etila em heptanos como eluente para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetil sulfóxido-ds) ô ppm 5,87 (tdd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,94 (ddd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,30 (m, 3H).
EXEMPLO 1K (S)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-ol
[0158]A uma mistura de Exemplo 1J (225 g) e 4,4" -(cloro(fenil)]meti- leno)bis(metoxibenzeno) (DMTrCI) (6,06 g) em diclorometano (68,1 ml) resfriado a O ºC foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (3,27 ml). A mistura foi resfriada para amor- necer à temperatura ambiente e foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com mistura de cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob sulfato de sódio, filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash€& Teledyne Isco eluindo O a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,45-7,40 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 6H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 5,95-5,79 (m, 1H), 5,24 (da, 1H), 5,17 (da, 1H), 4,00 (dt, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,55 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,40 (bs, 1H). MS (ESI) m/z 457,1 (M+Na)*.
EXEMPLO 1L (R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)-3,5-di- cloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidina [01 59]Trifenilfosfina (1,561 g), Exemplo 11 (1,5 g), e Exemplo 1K (1,580 g) foi absorvida em 18 ml! de tetra-hidrofurano e di-terc-butilazodicarboxilato (1,370 g) foi adicionada, e a reação foi agitada de um dia para o outro. O material foi removido por filtração e enxaguado com acetato de éter/etila a 1:1, e os produtos orgânicos foram concentrados. O material cru foi submetido à cromatografia em gel de sílica com o uso de 1 a 40% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 891,1 (M+Na)*.
EXEMPLO 1M 2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído
[0160]Um frasco de fundo redondo de 2 | foi carregado com 2,5-di-hidroxiben- zaldeído (30 g), imidazol (29,6 g) e diclorometano (543 ml). O frasco foi colocado em um banho de água e terc-butilclorodimetilsilano sólido (32,7 g) foi adicionado.
A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, nesse ponto cro- matografia de camada fina indicou o consumo completo do material inicial.
A mistura de reação foi vertida em um funil separador com 200 ml de água.
A mistura bifásica foi agitada, e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi lavada com 100 ml de diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentradas, e o material foi usado na próxima etapa.
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 | equipado com uma sonda de temperatura interna, um condensador de refluxo e uma barra de agitação foi car- regada com 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (45 g, 178 mmol) em acetona (297 ml). K2CO; (27,1 g) sólido foi adicionado seguido por adição por goteja- mento de brometo de benzila puro (21,21 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e aquecida a 55 ºC.
A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em se- guida, vertida em água gelada (200 ml). Em seguida, a mistura foi transferida a um funil separador de 1 |. O produto cru foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e con- centradas.
O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica em uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (0 a 5% de um gradiente de eluição de acetato de etila/heptanos). As frações que contêm o produto desejado foram com- binadas, concentradas e secas sob vácuo para obter o composto titular.
RMN de *H (501 MHz, dimetil sulfóxido-de) 5 pom 10,35 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). EXEMPLO 1N 2-acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butila
[0161]Um frasco de fundo redondo encamisado de 3 | equipado com um agi- tador suspenso foi carregado com mono-hidrato de ácido glioxílico (15 g) e fosfeto de etila (20,82 ml) e foi aquecido a uma temperatura com agitação de camisa a 60 ºC. O espaço vazio do frasco foi purgado continuamente com uma varredura de nitrogênio. Após a agitação de um dia para o outro, o diclorometano (250 ml) foi adicionado, a reação foi resfriada a uma temperatura interna de 5 ºC, e a piridina (13,05 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a agitação por 1 hora à mesma temperatura, o clo- reto de acetila (11,47 ml) foi adicionado por gotejamento sobre 20 minutos. A reação foi amornecida a 20 ºC, agitada por 1,5 hora, e resfriada a 5 ºC de temperatura interna. Piridina (19,57 ml) foi adicionada lentamente. Terc-butanol (15,43 ml) foi adicionada em uma porção seguida por adição por gotejamento de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (144 ml, 50% em peso em acetato de etila) durante 20 minutos. Após a agitação durante 1 hora, a reação foi amornecida a 20 ºC e foi agitada de um dia para o outro. Em seguida, o reator foi resfriado a 5 ºC, e ácido clorídrico aquoso 1 N (200 ml) foi adicionado lentamente. A mistura bifásica foi agitada por 30 minutos a 20 ºC e foi vertido em um funil separador. O diclorometano (400 ml) e o ácido clorídrico aquoso 1 N (250 ml) foram adicionados, e a mistura foi separada. À camada aquosa foi extraída com diclorometano (400 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (300 ml) e solução de cloreto de sódio aquoso saturada (300 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O mate- rial cru foi purificado por filtração em tampão em gel de sílica eluindo com acetato de etila/heptanos a 1:1 para gerar o composto titular após a concentração sob pressão reduzida. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 5,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255,0 (M-terc-butil+2H)*.
EXEMPLO 10 2-Acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilato de (E)-terc-
butila
[0162]Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2 | seco em forno equi- pado com agitação suspensa foi carregado com cloreto de lítio anidro (5,55 g). O frasco foi purgado com uma varredura de argônio durante 10 minutos, e tetra-hidrofu- rano anidro (350 ml) foi adicionado. Uma solução do Exemplo 1 N (40,6 g) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi adicionada. Uma solução de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7- eno) (19,72 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de agitação se tornou turva e foi resfriada em um banho de água gelada a uma tem- peratura interna de 15 ºC. Uma mistura de Exemplo 1 M (32 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada durante 30 minutos. A reação foi agitada de um dia para o outro, resfriado a uma temperatura interna de 5 ºC, e arrefecido bruscamente por adição de 1% em peso de ácido cítrico aquoso (700 ml). O acetato de etila (400 ml) foi adicio- nado, e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturada (400 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um sistema Grace Reveleris com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep Gold de 330 g, eluindo com a 0 a 25% de gradiente de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto titular em uma mistura de isômeros E-e Z- a 9:1. E-isômero: RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio- d) 5 ppm 7,39 (ddt, 2H), 7,36 (ddd, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (ddd, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH)*. A esse isômero foi atribuído E por experimen- tos de NOE de 2D. Isômero Z: RMN de *H (501 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 7,74 (s, 1H), 7,45 (dat, 2H), 7,38 (ddd, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)*. A esse isômero foi atribuído Z por experimentos de RMN de 2D.
EXEMPLO 1P 2-Acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsili)oxi)fenil)Dropanoato de (R)- terc-butila
[0163]Um reator de aço inoxidável de 600 ml foi carregado com trifluorometa- nosulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo-octadieno)ró- dio(l) (1,88 g), seguido por uma solução do Exemplo 10 (34,86 g) em metanol (350 ml). O reator foi purgado com nitrogênio 3 vezes e 2 vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1.200 RPM sob 0,83 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento ex- terno por 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em heptanos/diclorometano a 5:1 (70 ml) e filtrada através de um bloco de terra diatomá- cea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em um sistema Grace Reveleris com o uso de uma coluna de ouro Teledyne I|sco Redisep de 750 g com um gradiente de acetato de etila/heptanos (0 a 25%). O composto titular foi concentrado sob pressão reduzida. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 7,45 (d, 2H), 7,42- 7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 68H). MS (DCI) m/z 518,2 (M+NH)*.
EXEMPLO 1Q 3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R) terc-butila
[0164]Um frasco de 3 gargalos de 250 ml seco em forno foi carregado com Exemplo 1P (27,46 g). O frasco foi equipado com uma barra em estrela magnética e septos de borracha e purgado a vácuo com gás nitrogênio duas vezes. Etanol anidro (274 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada. À solução de agitação foi adicionado por gotejamento etóxido de sódio (21% em peso em etanol, 1,024 ml). A reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente e foi arrefecida bruscamente por adição de ácido acético (0,3 ml). O volume dos solventes foi removido por evaporação por rotação, e o material foi diluído com acetato de etila (300 ml). O bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre MgSO:,, tratado com carvão ativado (0,5 g) e agitado por 1 hora antes da filtragem através de terra diato- mácea para gerar o composto titular após a concentração sob pressão reduzida. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10-4,99 (m, 2fH), 4,39 (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (DCI) m/z 476,2 (M+NH4)*.
EXEMPLO 1R (R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofeni|)tieno[2,3-0pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benzi- loxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)Dropanoato de terc-butila
[0165]O Exemplo 1L (14,7 g), o Exemplo 1Q (8,52 g) e o carbonato de césio (11,01 g) foram adicionados a um frasco de três gargalos equipado com um agitador suspenso e 2,2 g de microesferas de vidro de 4 mm. Terc-butanol (145 mil) foi adicio- nado, e a mistura foi aquecida a 65 ºC por 3 horas. O carbonato de césio adicional (5,50 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e foi diluída e com acetato de etila (300 ml). A solução resul- tante foi filtrada através de terra diatomácea, e lavada com acetato de etila a 200 ml. A mistura foi concentrada, absorvida em tolueno e purificada por cromatografia em gel de sílica com o uso de 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 1.293,3 (M+H)*.
EXEMPLO 1S (R)-2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfe-
nil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsi- li)oxi)fenil)propanoato de terc-butila
[0166]Exemplo 1R (17,11 g) em diclorometano (65 ml) e metanol (65 ml) foi resfriado a O ºC. O ácido fórmico (38 ml) foi adicionado, e a solução foi agitada por 15 minutos a O ºC. A mistura foi adicionada lentamente a 1 | de bicarbonato de sódio aquoso saturado agitado vigorosamente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2x 500 ml). Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura (100 ml), secos em Na>2S0O:,, filtrados e concentrados. O material cru foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica com o uso de 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 988,9 (M+H)*.
EXEMPLO 1T 2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsi- li)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0167]O Exemplo 18 (13,04 g) foi dissolvido em diclorometano (125 ml) e res- friado a O ºC, O cloreto de para-Toluenosulfonila (3,77 g) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]oc- tano (2,95 g) foram adicionados, e a reação foi agitada a O ºC por 30 minutos. A mis- tura foi diluída com 55 ml! de diclorometano e arrefecida bruscamente com NHaCI aquoso saturado de 55 ml. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de 10 a 25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 1.145,1 (M+H)*.
EXEMPLO 1U 2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-hidroxifenil)Dropanoato de (R)-terc-butila
[0168]Ao Exemplo 1T (14,15 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foram adiciona- dos ácido acético (0,779 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (13,60 ml, 1 M em tetra- hidrofurano), A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi arrefecida bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 20 ml. A mistura foi diluída 20% de acetato de etila/heptanos (150 ml). As camadas foram se- paradas, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secas em Na2SO3, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de 10 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o com- posto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,90 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). MS (ES!) m/z 1.030,7 (M+H)*.
EXEMPLO 1V (7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16- fl(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0169]Ao Exemplo 1U (11,88 g) em N,N-dimetilformamida (1.160 ml) foram adicionados carbonato de césio (18,79 g), e a reação foi agitada por 2 horas. A solução foi vertida em água (3.600 ml), e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (4x 300 ml). Os produtos orgânicos foram lavados com água (2x 800 ml), e salmoura (500 ml), secos em Naz2S0O:, filtrados e concentrados. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de 10 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 8,75 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,91 (s, 3H),
1,09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 857,0 (M+H)*.
EXEMPLO 1W (7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)- 20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0170]A solução do Exemplo 1V (8,75 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) e me- tanol (80 ml) foi desgaseificado e lavada com nitrogênio três vezes. Tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0) (1,179 g) e, em seguida, 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-tri- ona (3,98 g) foram adicionados, e a solução foi desgaseificada e lavada com nitrogê- nio uma vez. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O ácido de pirrolidina-1-carboditioico, sal de amônia (0,251 g) foi adicionado como sequestrante de paládio, e a reação foi agitada por 30 minutos. O acetato de etila (100 ml) foi adici- onado, e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea, lavando com mais acetato de etila, O material cru foi concentrado e usado sem mais purificação. MS (ESI) m/z 819,2 (M+H)*.
EXEMPLO 1X (7R,16S)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-([(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-bu- tila
[0171]O Exemplo 1W (8,09 g) em diclorometano (95 ml) foi resfriado a 0 ºC. À mistura foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (4,9 g), e 1,4-diazabici- clo[2,2,2]octano (3,9 g). A reação foi agitada a O ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com 50 ml diclorometano, e arrefecida bruscamente com NHaCI aquoso saturado a 50 ml. Água (50 ml) foi adicionada, e as camadas foram separadas. À camada orgânica foi lavada com salmoura, secas em Naz2SO:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de 10 a 35% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.
EXEMPLO 1Y (7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0172]A uma solução ambiente do Exemplo 1X (2,98 g) em N,N-dimetilforma- mida (10 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (10,20 ml). A reação foi aquecida a 40 ºC por 24 horas. Mais 2 ml de 1-metil-piperazina foram adicionados, e a reação foi aquecida a 35 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambi- ente, e os solventes foram removidos por evaporação por rotação. O material cru foi resfriado em um banho de gelo, agitado e diluído sequencialmente com acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2x 100 ml). Os produtos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura (2x 100 ml), seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno (5 ml) e foi purificado por MPLC de fase normal (BiotageO Isolera, coluna BiotageO Ultra SiO02 de 100 g), eluindo com um gradiente de O a 6% de metanol em diclorometano para for- necer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 899,4 (M+H)*.
EXEMPLO 1Z (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4-metil- piperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0173]O Exemplo 1Y (1,943 g) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionado a
5% de Pd/C (1,801 g) em um reator de pressão Barnstead Hast C de 20 ml. O reator foi purgado com gás argônio. A mistura foi agitada a 1.600 rpm sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 ºC. Após 17,3 horas, a reação foi ventilada. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno empacotada com terra diato- mácea. A mistura foi concentrada, e o material cru foi absorvido em éter e uma quan- tidade pequena de diclorometano. A mistura foi filtrada através de diatomácea, la- vando com éter/diclorometano. O solvente foi removido em um rotovap, e o material foi colocado em alto vácuo de um dia para o outro a fim de fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,67 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,22-2,50 (m, 9H), 2,18 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), MS (ESI) m/z 811,2 (M+H)*.
EXEMPLO 1AA 2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)feni!)pirimidina-4-carboxilato de metila
[0174]Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (3,57 g) e ácido 4-(terc-butildimetilsililoxi)fenilborônico (15,7 g) foi suspensa em 1,4-dioxano des- gaseificado anteriormente, (140 ml). O carbonato de potássio (10,75 g) foi solubilizado em água desgaseificada anteriormente (21,5 ml), e foi adicionado à mistura de reação. Em seguida, o complexo 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloreto dicloro- metano (2,050 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi colocada sob uma atmos- fera de argônio, em seguida, aquecido a 80 ºC por 7 horas. A mistura de reação foi diluída com 250 ml de diclorometano e 200 ml de água, e as camadas foram separa- das. A camada aquosa foi extraída com 3 x 150 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO:, filtradas e concentradas para fornecer o material cru. A purificação foi realizada por cromatografia instantânea em um cartu- cho de gel de sílica Biotage& (KPSil 340g), eluindo de 5 a 20% de acetato de etila em ciclo-hexano para fornecer o composto titular. LCMS (APCI) m/z 345,0 (M+H)*.
EXEMPLO 1AB (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)pirimidin-4-il) metano!
[0175]A uma solução do Exemplo 1AA (14,06 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) e metanol (200 ml) foi adicionado a -10 ºC boro-hidreto de sódio (5,40 g), e a reação foi agitada a O ºC por 30 minutos. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 ºC com 400 ml! de NHaCI aquoso saturado, e os solventes orgânicos foram evaporados. A mistura restante foi diluída com 300 ml de diclorometano. A camada orgânica foi coletada, e a fase aquosa foi extraída com 3 x 200 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado em uma coluna de gel de sílica eluindo com 5 a 20% de acetato de etila em ciclo-hexano para proporcionar o composto titular. LCMS (APCI) m/z 317,0 (M+H)*.
EXEMPLO 1AC 4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)feno!
[0176]A uma solução ambiente do Exemplo 1AB (1,5 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5,21 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano) por meio de uma seringa. A reação foi agitada de um dia para o outro e foi arrefecida bruscamente pela adição de metano! (30 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (50 g), eluindo com um gradiente de O a 5% de metano! em diclorometano para fornecer o composto titular. RMN de *H (300 MHz, dimetil sulfóxido-ds) 5 ppm 9,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 5,62 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
EXEMPLO 1AD (S)-(2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il) metano]
[0177]A uma solução do Exemplo 1AC (238 mg) em N,N-dimetilformamida (3,5 ml) foram adicionados (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4-metilbenzenosul- fonato (371 mg) e carbonato de césio (460 mg). A mistura foi agitada a 50 ºC por 24 horas. O acetato de etila foi adicionado, e a solução foi lavada com água, seca em
Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia instan- tânea em gel de sílica (Biotage& 25 g coluna de gel de sílica, eluindo com 30 a 80% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto titular.
EXEMPLO 1AE (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]me- toxiXfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0178]Um frasco de 4 ml, equipado com uma barra de agitação, foi carregado com Exemplo 1Z (100 mg), Exemplo 1AD (78 mg), trifenilfosfina (68,0 mg) e di-terc- butilazodicarboxilato (56,9 mg). O frasco foi tampado com septo, em seguida, evacu- ado e cheio novamente com gás nitrogênio. O tolueno (1,2 ml) foi adicionado, e o frasco foi evacuado e cheio novamente com gás nitrogênio novamente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, e a purificação por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%ºº (cartucho de gel de sílica de 10 g (eluindo com O a 8% metanol/diclorometano)) proporcionou o composto titular. MS (ES!) m/z 1.107,4 (M+H)*.
EXEMPLO 1AF
[0179]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[(2R)-2,3-di-hidroxipropoxi]fe- nil)pirimidin-4-il)]metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0180]A uma solução do Exemplo 1AE (120 mg) em diclorometano (0,7 ml) foi adicionado ácido trifluoacético (TFA) (0,700 ml). A mistura foi agitada por 4 horas, concentrada in vacuo, e dissolvida em acetonitrila. A solução se tornou básica com NaHCO; aquoso saturado, e foi filtrada para remover sólidos. O filtrado foi purificado por LC preparativa de fase reversa com o uso de um sistema Gilson 2020 (Luna C-
18, coluna 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% de TFA em água; B: acetonitrila; 20 a 75% de um gradiente de B para A a 70 ml/minuto) para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,92-3,08 (m, 8H), 2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.011,4 (M+H)*.
EXEMPLO 1AG
[0181]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-([(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-illmetoxisfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0182]A uma solução do Exemplo 1AF (36 mg) e 2,2-dimetoxipropano (30,2 mg) em diclorometano (1,2 ml) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfô- nico (5,52 mg). A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi purificada por LC prepa- ratória de fase reversa com o uso de um sistema Gilson 2020 (Luna C-18, 250 x 50 mm coluna, fase móvel A: 0,1% de TFA em água; B: acetonitrila; gradiente de 20 a 75% de B a A a 70 mi/minuto) para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,82 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,20 (q, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,08 (dd, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,88-3,12 (m, 10H), 2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.051,3 (M+H)*.
EXEMPLO 2
[0183]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[2-(4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il|metoxiXfe- nil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 2A
[0184](R)-2-(4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano
[0185](S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol (160 mg) foi dissolvido em diclorometano (6 ml). A mistura foi resfriada a O ºC. Trietilamina (0,217 ml) foi adicionada. Em seguida, o cloreto de metanosulfonila (0,116 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi resfriada para amornecer à temperatura ambiente. Após duas horas, bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas, e a porção orgânica foi lavada com salmoura (5 ml). As porções aquosas foram combinadas e submetidas à extração reversa com diclorometano (10 ml). As porções orgânicas fo- ram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O solvente foi remo- vido sob vácuo. A esse material foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenol (200 mg) e N,N-dimetilformamida (5 ml). O carboanto de césio (592 mg) foi adicionado, e as mistura foram aquecidas a 90 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada, e o cloreto de amônio aquoso saturado (2 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml!) e lavada com água (10 ml) duas vezes. A porção orgânica foi lavada com salmoura (10 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, a mistura foi concentrada sob vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna instantânea em gel de sílica com o uso de um gradiente de 30 a 60% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dime- tilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,60 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,88-3,74 (m, 3H), 3,68- 3,59 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 1,27 (s, 12H). MS (ESI) m/2 221,3 (carboxilato de M-terc-butila)*.
EXEMPLO 2B
[0186](R)-(2-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il) metano!
[0187]O Exemplo 2A (138 mg) e (2-bromopirimidin-4-il)metanol (94 mg) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml). O carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,65 ml) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes. O aduto de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (35 mg) foi adici- onado, e a mistura foi desgaseificada e lavada com nitrogênio uma vez. A mistura foi agitada a 75 ºC por 16 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com água (10 ml), lavada com salmoura (10 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantã- nea em gel de sílica com o uso de um gradiente de 30 a 60% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) õ ppm 8,81 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303,2 (M+H)*.
EXEMPLO 2C
[0188](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(44[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfenil)piri- midin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0189]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 2B pelo Exemplo 1AD no Exemplo 1AE. MS (ESI) m/z 1093,1 (M+H)*.
EXEMPLO 2D
[0190]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfe- nil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico
[0191]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 2C pelo Exemplo 1AE no Exemplo 1AF. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 9,42
(bs, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,71-3,62 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,12-2,91 (m, 6H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), MS (ESI) m/z 1.037,1 (M+H)*.
EXEMPLO 3
[0192]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-([(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il]metoxilfenil)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 3A
[0193](S)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)|metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[0194]A uma solução de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.000 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxo- lan-4-il)]|metil-4-metilbenzenosulfonato (1.431 mg) e carbonato de césio (1.777 mg). À mistura foi agitada a 120 ºC por 24 horas, resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO:s, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (Biotage& 25 g coluna de gel de sílica, eluindo com 30 a 80% de acetato de etila em hexanos) a fim de fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 1,34 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
EXEMPLO 3B
[0195](S)-(2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil )pirimidin-4-il)meta- nol
[0196]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il) metano! (143 mg) e Exemplo 3A
(330 mg) em uma mistura de tetra-hidrofurano (5,712 ml) e uma solução de bicarbo- nato de sódio aquoso saturado (3,26 ml) foi adicionado Pd(PPh3)a (114 mg). A reação foi aquecida a 75 ºC de um dia para o outro. Em seguida, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com água (20 ml) e diclorometano (20 ml). As ca- madas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2x 25 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio ani- dro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por MPLC (BiotageO Isolera, coluna de sílica de 10 g, fluxo de 37 mi/min), eluindo com um gradiente de O a 50% de acetato de etila em heptano durante 20 minutos para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 317,2 (M+H)*.
EXEMPLO 3C
[0197](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(24[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0198]Uma solução do Exemplo 1Z (100 mg), do Exemplo 3B (117 mg), de trifenilfosfina (97,0 mg) e di-terc-butilazodicarboxilato (85 mg) em tolueno (2 ml) foi agitada de um dia para o outro. A solução foi purificada diretamente por MPLC (Bio- tageO Isolera, sílica a 10 g, fluxo de 36 ml/min), eluindo com um gradiente de O a 6% de CH3OH em diclorometano durante 25 minutos para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 1.107,5 (M+H)*.
EXEMPLO 3D
[0199]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-[2-[(2R)-2,3-di-hidroxipropoxi]fe- nil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0200]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 3C pelo
Exemplo 1AE no Exemplo 1AF. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 9,43 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 6H), 7,09 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,77 (p, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 3,13 - 2,94 (m, 8H), 2,85 (qd, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.011,3 (M+H)*.
EXEMPLO 3E
[0201]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(24[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpipera- zin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0202]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 3D pelo Exemplo 1AF no Exemplo 1AG. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,44 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 6H), 7,08 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 2H), 4,98 - 4,90 (m, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,13 - 2,94 (m, 8H), 2,91 - 2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), MS (ES!) m/z 1.051,4 (M+H)*.
EXEMPLO 4
[0203]JÁcido — (7R,16R,21S)-19-cloro-10-f[2-(1,4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il)me- toxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdin- deno-7-carboxílico EXEMPLO 4A 6-iodotieno[2,3-apirimidin-4(3H)-ona
[0204]Ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) foram combinados com agitação. Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (50 g), ácido periódico (37,4 g) e iodeto (75 g) foram adicionados sequencialmente, e a e mistura se tornou levemente endotérmica. Um manto de aquecimento foi adicionado, e a mistura de re- ação foi elevada até 60 ºC. No meio do processo, temperatura foi elevada para 68 a 69 ºC. O manto de aquecimento foi removido, e a temperatura foi mantida a 70 ºC por autoaquecimento durante cerca de 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com ácido acé- tico:água a 5:1 (três vezes) e lavado com éter dietílico (cinco vezes) para fornecer o composto titular que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 12,80-12,41 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 277,9 (M-H)- EXEMPLO 4B 4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0205]Oxicloreto fosforoso (37 ml) e N,N-dimetilanilina (11,5 ml) foram combi- nados, e o Exemplo 4A (25 g) foi adicionado em alguns minutos. A mistura de reação foi agitada a 105 ºC por 1,5 hora. A suspensão foi resfriada a 5 a 10 ºC, filtrada e lavada com heptanos. O bolo de filtro cru foi imerso em água gelada com agitação rápida. A mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos, filtrada e lavada com três vezes com água e três vezes times com éter dietílico. O material foi seco no leito de filtro de um dia para o outro para fornecer o composto titular que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
EXEMPLO 4C 5-bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3-dpirimidina
[0206]O Exemplo 4B (20,5 g) foi absorvido em acetonitrila (173 ml), e N-bro- mosuccinimida (13,54 g) foi adicionado seguido pelo complexo ácido tetrafluorobórico-
éter dimetílico (2 ml). Embora a mistura de reação estivesse em agitação, a tempera- tura subiu lentamente, atingindo 25,5 ºC após 30 minutos. A mistura de reação pôde ser agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Mais 0,4 equivalente de N-bromosuccinimida foi adicionado seguido pelo complexo ácido tetrafluorobórico- éter dimetílico (2 ml), e a mistura de reação foi agitada por mais 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo a cerca de 5 ºC (interno) e foi filtrado. O material foi lavado com acetonitrila (duas vezes) e seco no leito de filtro de um dia para o outro. O composto titular foi usado na próxima etapa sem mais purificação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,93 (s, 1H).
EXEMPLO 4D 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidina
[0207](Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0)) (7,32 g), di-terc-butil(2',4',6'-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-i)fosfina (7,47 g), trifosfato de potássio (181 g), ácido (4-fluo- rofenil)borônico (89 g) e o Exemplo 4C (200 g) foram combinados em um frasco de fundo redondo de 5 | de três gargalos, equipado com um condensador de água, ter- mopar/JKEM, agitação suspensa e uma entrada de gás argônio. O material foi lavado com argônio por 40 minutos. Tetra-hidrofurano (1.705 ml) e água (426 ml) foram com- binados em um frasco de fundo redondo de 3 |. O teor foram aspergidos com argônio durante 30 minutos. Uma mistura de solvente foi colocada em cânula no frasco que contém os sólidos. Um aumento acentuado de temperatura até 37 ºC foi observado. A temperatura foi definida a 64 ºC (interna), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro (16 horas) a 64 ºC sob um fluxo de luz positiva de argônio. A mistura de reação foi resfriada a 38 ºC, e 200 ml de água foram adicionados com agitação (suspensa). A agitação continuou por 2 horas, e o material foi filtrado e lavado com água. Uma segunda cultura foi obtida do filtrado, e foi combinada com a primeira cul- tura. O material combinado foi absorvido em tetra-hidrofurano quente (2 |), agitado com 20 g de tiogel de sílica e 20 g de carvão por 30 minutos e filtrado através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,86 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 2H), 7,22 (t, 2H), MS (ESI) m/z 344,8 (M+H)*.
EXEMPLO 4E 3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-((5-bromo-6-(4-fluorofe- nil)tieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-terc-butila
[0208]Um frasco de 1 | que contém Exemplo 1Q (24,03 g) e o Exemplo 4D (19,08 g) foi equipado com uma barra de agitação, termopar para monitoramento de temperatura interna e vedado com um septo de borracha. O frasco foi lavado com argônio, e terc-butanol quente (262 ml) foi adicionado por meio da cânula. Carboanto de césio (51,2 g) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida a uma tempe- ratura interna de 65 ºC. Após quatro horas a 65 ºC, a reação pôde resfriar à tempera- tura ambiente, diluída com terc-butil éter metílico (100 ml) e filtrado através de um bloco de terra diatomácea. O bloco de filtro foi lavado com acetato de etila (2 x 100 ml). Os solventes foram evaporados, e o material cru foi dissolvido em acetato de etila (500 ml). A mistura foi lavada com água (300 ml) e a solução de cloreto de sódio aquoso saturada (300 ml), seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado em um instrumento Grace Reveleris com o uso de uma coluna Teledyne Isco Redisep& Gold de 750 g, eluindo com um gradiente de O a 30% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para forn fornecer o composto titular. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,49 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,91 (d 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 765,2 (M+H)*.
EXEMPLO 4F Ácido (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)borônico
[0209]Um frasco encamisado de 3 gargalos de 5 | equipado com agitação sus- pensa e um termopar para monitoramento de temperatura interna foi carregado com Exemplo 1R (50 g), cloro[(tri-terc-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paládio(lI) (5,78 g), te- tra-hidroxidiboron (60,7 g), e acetato de potássio (55,4 g) que foi seco de um dia para o outro sob vácuo a 50 ºC. O frasco foi purgado por fluxo com um uma varredura de gás N. por 2 horas e resfriado até que a temperatura interna do material atingisse -6 ºC. Um frasco de fundo redondo de 2 | seco em forno foi carregado com metanol anidro (1.129 ml) e etilenoglicol anidro (376 ml). Os solventes de agitação foram desgaseifi- cados por aspersão de sub-superfície com gás nitrogênio por duas horas e foram res- friadas a -8 ºC em um banho de gelo/etanol. A mistura de solvente foi transferida ao frasco de reação por meio de cânula durante 10 minutos. A reação foi agitada a -7 ºC por 2,5 horas, arrefecida bruscamente por adição da água (1 |) e pôde ser agitada a O ºC por 1 hora. A mistura foi filtrada através de um grande bloco de terra diatomácea, e o bloco de filtro foi lavado com água/metanol a 1:1 (2 x 500 ml). O filtrado foi con- centrado em um evaporador giratório até que aproximadamente 1,5 | do solvente te- nha sido removido. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1 |). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi tratado com diclorometano (200 ml), e o composto titular foi coletado por filtração. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds /óxido de deutério) 5 ppm 7,19 (d, 1H), 6,75 (d1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412,9 (M-H).
EXEMPLO 4G
[0210]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-(((1S)-5-(3-cloro-4- hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)Ppropanoato de (R)- terc-butila
[0211]Um frasco de 3 gargalos de 1 | equipado com agitação suspensa foi carregado com Exemplo 4E (30,2 g), 4-(di-terc-butilfosfino)-N, N-dimetilanilina (1,159),
(tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)) (1,806 g) e o Exemplo 4F (14,70 g). O frasco foi vedado com um septo de borracha e foi lavado com argônio por 15 minutos. Um frasco de fundo redondo de 500 ml separado equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com carbonato de césio (25,7 g) e foi vedado com um septo. O frasco foi lavado com argônio por 10 minutos e água (46,9 ml) e 1,4-dioxano (235 ml) foram adicionados. O frasco foi desgaseificado por aspersão de sub-superfície com agitação por 30 minutos, e o teor foi transferido ao frasco de reação por meio da cânula. A reação foi agitada por 60 horas e foi arrefecida bruscamente por adição de pirrolidina-1-carboditioato de amônio (1,296 g). A reação foi agitada por 1 hora, nesse ponto o acetato de etila (200 ml) e água (100 ml) foram adicionados. A mistura bifásica foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, lavando com acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secas em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea com o uso de um sistema Grace Reveleris com o uso de uma coluna Teledyne Isco Redisep& Gold de 750 g eluindo com um gradi- ente de acetato de etila/heptanos a O a 30%. As frações puras foram coletadas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 10,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36- 7,24 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, Hz, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,34 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 827,1 (M+H)*.
EXEMPLO 4H 4-metilbenzenosulfonato de (S)-3-(aliloxi)-2-hidroxipropila
[0212]Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 1 | equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com uma solução do Exemplo 1J (45,8 g)
em diclorometano (500 ml). 4-Dimetilaminopiridina (0,572 g) e N-etil-N-isopropilpro- pan-2-amina (60,3 ml) foram adicionados sequencialmente. O cloreto de 4-metilben- zeno-1-sulfonila sólido (33 g) foi adicionado em porções, e a reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40 ºC de um dia para o outro. Mediante o resfriamento à temperatura ambiente, uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicio- nada (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com a solução de cloreto de sódio saturado (200 ml), secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cro- matografia em coluna instantânea em um Sistema Grace Reveleris com o uso de uma coluna de Teledyne Isco Redisep& Gold de 750 g eluindo com um gradiente de ace- tato de etila/heptanos a O a 40% para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,82 (ddt, 1H), 5,22 (da,), 5,16 (da, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,94 (dt, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) m/z 304,0 (M+NH)*.
EXEMPLO 41
[0213]2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetil- sili)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0214]Um frasco com 3 gargalos de 250 ml! seco em forno foi carregado com Exemplo 4H (3,11 g) e Exemplo 4G (5,0 g). O frasco foi equipado com uma barra de agitação magnética, vedado com septos de borracha e purgado com uma varredura de argônio durante 15 minutos. O tolueno (30 ml) foi adicionado e, mediante dissolu- ção, o frasco foi resfriado em um banho de gelo a uma temperatura interna de 5 ºC. Trifenilfosfina (3,17 g) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos, nesse ponto azodicarboxilato de di-terc-butila (2,78 g) foi adicionado. Após 30 minu- tos, o banho de resfriamento foi removido, e o frasco pôde ser amornecido à tempe- ratura ambiente e foi agitado de um dia para o outro. A mistura de reação foi carregada em um funil Buchner de 400 ml! empacotado com gel de sílica que foi equilibrado com heptanos. O tampão de gel de sílica foi eluído com uma mistura de 1:3 acetato de etila/heptanos (600 ml), que foi concentrada. O produto cru foi purificado por croma- tografia em coluna instantânea em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 220 g. As frações puras foram combinadas e concentradas para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, di- metilsulfóxido-ds) & ppm 8,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,33 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (ddt, 1H), 5,31 (dd, 1H), 5,06-4,99 (m, 3H), 4,97 (da, 1H), 4,69 (dt, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,73 (da, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,58 (qd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.095,3 (M+H)*.
EXEMPLO 4J
[0215]2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-hidroxifenil)pro- panoato de (R)-terc-butila
[0216]Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com Exemplo 41 (3,58 g), vedado com um septo e purgado com gás nitrogênio durante 10 minutos. O tetra-hidrofurano (23 ml) foi adicionado seguido por ácido acético (0,3 ml). A solução homogênea de agitação foi resfriada em um banho de gelo a uma temperatura interna a 5ºC, e uma solução de fluoreto de tetra-N-butilamônio (4,75 ml, 1 M) em tetra-hidro- furano foi adicionada por gotejamento. Após 1 hora, a reação foi arrefecida brusca- mente por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 ml), e diluída com éter terc-butil metílico (160 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, em seguida, secas em sulfato de mag- nésio, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em co- luna instantânea em um instrumento de Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 80 g eluindo com um gradiente de ace- tato de etila/heptanos a O a 60%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfó- xido-ds) ô ppm 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40- 7,33 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,63 (ddt, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,04 (da, 1H), 4,98 (ddt, 3H), 4,73 (dt, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,19 (dd, Hz, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,48 (d, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). MS (ESI) m/z 981,1 (M+H)*.
EXEMPLO 4K
[0217](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(aliloximetil)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0218]Um frasco de fundo redondo de 500 ml! com 3 gargalos seco em forno foi carregado com Exemplo 4J (3,13 g), e equipado com uma barra de agitação mag- nética e vedada com septos de borracha. O frasco foi purgado com um fluxo de argô- nio durante 10 minutos. N,N-Dimetilformamida (319 ml) foi adicionada, e o material foi dissolvido com agitação à temperatura ambiente. Carbonato de césio (5,19 g) foi adi- cionado, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O acetato de etila (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através de um bloco de terra dia- tomácea. Os solventes foram concentrados sob vácuo, e o resíduo cru foi tratado com acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). Uma solução aquosa 1 M de cloreto de lítio foi adicionado (50 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um instrumento de Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSepO Gold de 120 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a O a 50%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para fornecer o com- posto titular. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,70 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 6H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,89 (ddt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,27 (da, 1H), 5,16 (da, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,50 (hept, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,06- 3,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 809,1 (M+H)*, EXEMPLO 4L
[0219](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0220]Um frasco de fundo redondo de 100 ml seco em forno foi carregado com o Exemplo 4K (2,23 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,318 g), 1,3-dimetilpiri- midina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (0,946 g) e com uma barra de agitação magnética e foi vedado com um septo O frasco foi purgado com um fluxo de argônio por 15 minutos. Uma mistura de tetra-hidrofurano (18 ml) e metanol (9 ml), que foi desgaseificada por aspersão de sub-superfície com argônio durante 30 minutos, foi adicionada por meio de cânula. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 horas, nesse ponto, pirrolidina-1-carboditioato de amônio (0,181 g) foi adicionado e a agitação foi continu- ada por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de terra diato- mácea, e o bloco de filtro foi lavado com acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). As camadas filtradas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por croma- tografia em coluna instantânea em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RbbediSepO Gold de 80 g eluindo com um gradi- ente de acetato de etila/heptanos a O a 50%. As frações puras foram coletadas, com- binadas e concentradas para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dime- tilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,70 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,98 (q, 2H), 4,48-4,31 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,69 (ddd,1H), 3,56 (dt, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (s, 9H). MS (ESI) m/z 769,2 (M+H)*.
EXEMPLO 4M
[0221](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-f[(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-bu- tila
[0222]Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com Exemplo 4L (1,81 g) e com uma barra de agitação magnética. O diclorometano foi adicionado (16 ml), e a mistura foi agitada até dissolução. 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]Joctano (0,660 g) e cloreto de p-toluenosulfonila (0,673 g) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e arrefecida bruscamente por adição de etilenodiamina (0,079 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi diluída com diclorometano (20 m!). Uma solução de fosfato de di-hidrogênio de sódio 1,0 M NaH2PO. (30 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto titular que foi usado sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dime- tilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,70 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,46 (ddd, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 3H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,39- 4,32 (m, 3H), 4,29 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s,
3H), 1,01 (s, 9H). MS (ES!) m/z 923,0 (M+H)*.
EXEMPLO 4N
[0223](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0224]Um frasco de fundo redondo de 100 ml seco em forno foi carregado com Exemplo 4M (2,17 g) e uma barra de agitação magnética, em seguida, vedado com septo de borracha. O frasco foi purgado com uma varredura de gás nitrogênio por 10 minutos. Dimetilformamida (8 ml) e 1-metilpiperazina (8 ml) foram adicionadas sequencialmente. A reação foi agitada por 60 horas à temperatura ambiente e 16 ho- ras a 30 ºC. A reação foi resfriada em um banho de gelo e diluída com acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A reação pôde amornecer à temperatura ambiente e foi diluída adicionalmente com água (80 ml) e acetato de etila (80 ml). As camadas foram sepa- radas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas firam lavadas sequencialmente com água e uma solução aquosa a 0,5 M de cloreto de lítio, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concen- tradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSepO Gold de 80 g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a O a 10% para render o composto titular. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,71 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 5H), 6,93 (d, Jy = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,01 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=13,0,8,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 16,7, 5,9 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 29,0 Hz, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ES!) m/z 851,0 (M+H)*.
EXEMPLO 40
[0225](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20-metil-16-[(4-me- tilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0226]Um reator Barnstead Hastelloy C de 20 ml foi carregado com paládio em carbono (0,55 g, paládio a 5% em peso, molhado). Uma solução do Exemplo 4N em tetra-hidrofurano (2,5 ml) foi adicionada, e o reator foi purgado com argônio. À mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 ºC por 48 horas. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em co- luna instantânea em um instrumento Teledyne Isco Combiflash&O Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 40 g eluindo com um gradiente metanol/di- clorometano a O a 10% para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dime- tilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,32-7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,78- 6,51 (m, 2H), 5,91 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 761,5 (M+H)*.
EXEMPLO 4P 1,4-dioxano-2-carboxamida
[0227]Em um frasco de recuperação de 1 1, ácido 1,4-dioxano-2-carboxílico (11,0 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) foi resfriado a 3 ºC, e di(1H-imidazol-1-il)meta- nona (16 g) foi adicionada toda de uma vez. A mistura foi agitada a frio por 5 minutos e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada por 15 minutos, hidróxido de amônio concentrado (16 ml) foi adicionado, e a reação foi agitada por 1 hora. O banho frio foi removido, e a reação foi agitada por mais 1 hora. A mistura foi concentrada e deixa sob alto vácuo de um dia para o outro. O material foi absorvido em 150 ml acetato de etila e 40 ml HCI aquoso 6N. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com 4 x
200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi realizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 4Q 1,4-dioxano-2-carbimidato de metila
[0228]O Exemplo 4P (12,0 g) foi adicionado a diclorometano (225 ml) e a mistura foi resfriada com o uso de um banho de água gelada durante 15 minutos. Tetrafluoroborato de Trimetilaxônio (12,0 g) foi adicionado de uma vez. A reação pôde ficar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (240 ml) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 180 ml). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi rea- lizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 4R 1,4-dioxano-2-carboximidamida, sal de cloridrato
[0229]O Exemplo 4Q (7,8 g) foi dissolvido em metanol (115 ml), e resfriado com o uso de um banho de água gelada durante 15 minutos. Cloridrato de amônio (4,5 g) foi adicionado. A reação foi agitada fria por cinco minutos, à temperatura am- biente por 30 minutos e, por fim, a 70 ºC de um dia para o outro, A reação foi resfriada e concentrada, e o resíduo foi agitado em diclorometano (50 ml) durante 45 minutos, e filtrado através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado para fornecer o com- posto titular que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (DCI) m/z 131,0 (M+H)*, EXEMPLO 4S (4-(dimetoximetil)-2-(1,4-dioxano-2-il)pirimidina
[0230]A uma mistura do Exemplo 4R (4,6 g) em etanol (115 ml) foi adicionado (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (5,4 g) e etóxido de sódio (21 % em peso, 21 ml), e a mistura foi agitada a 70 ºC por 18 horas, A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (150 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (70 ml), as cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto titular, que foi submetido à cromato- grafia em gel de sílica com o uso de 15% de acetato de etila em heptanos como o eluente para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,81 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,42 (s, 6H).
EXEMPLO 4T (2-(1,4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il) metano!
[0231]Uma mistura de Exemplo 48 (2,4 gd) em 2M HCI/ em 1,4-dioxano (1:1, 80 ml) foi aquecida a 50 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC, e hidróxido de sódio concentrado (4,5 ml) foi adicionada para ajustar o pH a 8. O boro- hidreto de sódio (0,75 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por uma hora a 0 ºC. À mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluindo com 0,5 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,72 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,89 (dd, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 3H), 3,48 (dd, 1H).
EXEMPLO 4U
[0232]Metanosulfonato de (2-(1,4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il)]metila
[0233]Ao Exemplo 4T (65 mg) em diclorometano (1,6 ml) foi adicionada trieti- lamina (60 ul), e a mistura foi resfriada em um banho de água gelada durante 15 mi- nutos, Cloreto de metanossulfonila (33 ul) foi adicionado por gotejamento, A mistura de reação foi agitada fria por 5 minutos, e à temperatura ambiente por 2 horas, À solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada, e a solução foi ex- traída duas vezes com diclorometano. Os extratos foram lavados com salmoura, se- cos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi realizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 4V
[0234](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(1 4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il)metoxi)-1- (4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila
[0235]Ao Exemplo 4U (59 mg) em dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionado o Exemplo 40 (120 mg), seguido por carbonato de césio (103 mg), e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura crua foi submetida à cromatografia em uma LC preparativa Reveleris com uma coluna Luna"" de 250 x 50 mm com o uso de 10 a 80% de acetonitrila em 0,1% de TFA aquoso durante 30 minutos para gerar o com- posto titular como uma mistura de diastereômeros. MS (ESI) m/z 939,5 (M+H)*.
EXEMPLO 4W
[0236]Ácido — (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(1,4-dioxan-2-il)pirimidin-4-il)me- toxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdin- deno-7-carboxílico
[0237]Ao Exemplo 4V (68 mg) em diclorometano (700 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (700 ul), A reação foi agitada por 5 horas, A solução foi concentrada, dissolvida em 1 ml de dimetilformamida e 0,5 ml água, e purificada por cromatografia líquida preparativa em uma coluna Luna'Y de 250 x 50 mm, com o uso de 5 a 75% de acetonitrila em 0,1% de TFA aquoso durante 30 minutos, a fim de fornecer o composto titular como uma mistura de dois diastereômeros. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfó- xido-ds) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,19 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,20 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,98-3,75 (m, 6H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,90 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 883,3 (M+H)*.
EXEMPLO 5
[0238]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6[[(2R)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)pi- ridin-3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico EXEMPLO 5A 2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-S5-bromopiridina
[0239]A uma solução de (1, 4-dioxan-2-il) metanol (2,4 g) em dimetilsulfóxido (24 ml) foi adicionada 5-bromo-2-cloropiridina (3,91 g) e hidreto de sódio (0,81 g) a 20 ºC sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi diluída com água (40 ml) a 25 ºC e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 x 20 ml) e secas em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi con- centrado para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 20:1) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,15 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H) 4,38-4,49 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,52 (dd, 2H), 3,35 (s, 3H).
EXEMPLO 5B
[0240]Ácido (6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)piridin-3-il)borônico
[0241]A uma solução do Exemplo 5A (4 g) em 1,4-dioxano (200 mil) foi adici- onado acetato de potássio (2,58 g), 1,1'-é(difenilfosfino) ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (2,15 g) e 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil -2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (5 g) a 20 ºC sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de terra diatomácea. A filtração foi concentrada para fornecer o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,51 (br s, 1H), 7,92 (br d, 1H), 6,77 (br d, 1H), 4,35 (br s, 2H), 4,06-3,76 (m, 5H), 3,62-3,45 (m, 2H).
EXEMPLO 5C
[0242]Ácido 2-(6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxílico
[0243]A uma solução de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (0,81 gd) em 1,4- dioxano (120 ml) e água (60 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,85 g), tetra- cis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,58 g) e o Exemplo 5B (8,1 g) a 20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 12 horas, resfriada a 20 ºC e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 ppm 8,39 (br s, 1H), 7,70-7,43 (m, 2H), 6,85 (br s, 1H), 4,36-3,38 (m, 9H).
EXEMPLO 5D
[0244]2-(6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxilato de me- tila
[0245]A uma solução do Exemplo 5C (2,8 g) em metanol (84 ml) foi adicionado H2SO4 (0,7 ml) a 23 ºC. A reação foi agitada a 80 ºC por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio, resfriada, diluída com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 10:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 9,27 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 4 H), 3,94-3,63 (m, 5H), 3,55
(dd, 1H).
EXEMPLO 5E
[0246](R)-(2-(6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-i) metano!
[0247]A uma solução do Exemplo 5D (1,8 g) em dimetil formamida (27 ml)/me- tanol (27 ml)/água (2,7 ml) foi adicionado o boro-hidreto de sódio (0,14 g) a 0 ºC sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi arrefecida bruscamente por adição de água (30 ml) e ex- traída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna em gel de sílica (eluídas com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 para 100:13) para fornecer uma mistura de dois enantiômeros. A mistura enan- tiomérica foi separada em um instrumento de SFC preparativa Thar SFC80 (Coluna: Chiralpak AD-H 250 * 30 mm i.d. 5 um, Fase móvel: A para CO? e B para etanol (0,1% de hidróxido de amônio); Gradiente: B%=45%; Taxa de fluxo:85 g/minuto; Compri- mento de onda:220 nm; Temperatura de Coluna: 40 ºC; Contrapressão do sistema: 100 bar; Tempo do ciclo: 20 minutos; Quantidade de injeção: 25 mg por injeção) para fornecer o composto titular. A estereoquímica do composto titular foi atribuído arbitra- riamente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,23 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,81 (br s, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 4,05 (dtd, 1H), 3,94- 3,64 (m, 5H), 3,61-3,54 (m, 2H).
EXEMPLO 5F
[0248](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)piridin-3- iN)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0249]Uma mistura de Exemplo 1Z (40 mg), Exemplo 5E (30 mg) e Ph3P (38,9 mg) em um frasco de 4 ml foi purgada com gás nitrogênio por 20 minutos. O tetra-
hidrofurano (1 ml) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 2 minutos e submetid à sonicação por 2 minutos. Tolueno (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 minutos e (E)-N',N', Nº Nº-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (29,8 mg) foi adicio- nada. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC de um dia para o outro, resfriada, diluída com diclorometano, carregada em uma coluna de gel de sílica e eluída com O a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto titular.
EXEMPLO 5G
[0250]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6[(2R)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)pi- ridin-3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico
[0251]O Exemplo 5F (48 mg) em diclorometano (4,5 ml) foi tratado com ácido trifuluoroacético (1,5 ml) de um dia para o outro e concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio e água e sal- moura/água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O resí- duo foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep HP125 (Co- luna: Luna?Y 10 um C18(2) 0,01 um (100 À), 250 x 50 mm), eluindo com 40 a 70% de acetonitrila em 5 mM de acetato de amônio para fornecer o composto titular. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 9,11 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25-7,08 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,30-5,13 (m, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,49-4,26 (m, 4H), 3,90 (ddt, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,70-3,58 (m, 3H), 3,56-3,46 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 5H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,47-2,24 (m, 3H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (d, 5H). MS (ESI) m/z 1.036,0 (M-H), EXEMPLO 6
[0252]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)pi- ridin-3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 6A
[0253](S)-(2-(6-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)metano!
[0254]A uma solução do Exemplo 5D (1,8 g) em dimetilformamida (27 ml)/me- tanol (27 ml)/água (2,7 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,14 g) a O ºC sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi arrefecida bruscamente por adição de água (30 ml) e ex- traída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 100: 1a 100:13) para fornecer a mistura de dois enantiômeros. A mistura enantiomérica foi separada em um instrumento de SFC preparativa Thar SFC80 (Coluna: Chiralpak AD- H 250 * 30 mm id. 5 um; fase móvel: A para CO> e B para acetato de etila (0,1% de hidróxido de amônio); Gradiente: B%=45%; taxa de fluxo: 85 g/uminute; Comprimento de onda: 220 nm; Coluna temperatura: 40 ºC; Contrapressão de sistema: 100 bar; Tempo do ciclo: 20 minutos; Quantidade de Injeção: 25 mg por injeção) para fornecer o composto titular. A estereoquímica do composto titular foi atribuído arbitrariamente. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,23 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,49-4,37 (m, 2H), 4,05 (dtd, 1H), 3,95-3,63 (m, 5H), 3,61-3,54 (m, 2H).
EXEMPLO 6B
[0255](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(6f[(2S)-1,4-dioxan-2-illmetoxilpiridin-3- iN)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0256]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 6A.
EXEMPLO 6C
[0257]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(6-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)pi- ridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-dia- zaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0258]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 6B. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfó- xido-ds) ô ppm 9,03 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,06 (ddd, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,79 (p, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,24 (qd, 2H), 3,83 (dddd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,63-3,51 (m, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,37 (s, 7H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (d, 6H).
EXEMPLO 7
[0259]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(44[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxiXfe- nil)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 7A
[0260](S)-2-(4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano
[0261]O composto titular foi preparado substituindo-se (R)-(1,4-dioxan-2- il)metano!l para (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol no Exemplo 2A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 7,59 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,87-3,73 (m, 3H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 1,26 (s, 12H). MS (ESI) m/z 338,1 (M+NH4)*.
EXEMPLO 7B
[0262](S)-(2-(4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-i) metano!
[0263]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 7A pelo Exemplo 2A no Exemplo 2B. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,81 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303,2 (M+H)*.
EXEMPLO 7C
[0264](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4f[(2S)-1,4-dioxan-2-il|metoxiXYfenil)piri- midin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0265]O Exemplo 1Z (50 mg), o Exemplo 7B (37 mg) e trifenilfosfina (49 mg) foram dissolvidos em tolueno (0,3 ml) e tetra-hidrofurano (0,3 ml). (E)-N',N', Nº, Nº- tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (32 mg) foi adicionada, e a solução foi agitada e aquecida a 50 ºC por 90 minutos. A solução foi resfriada, e o solvente foi removido sob vácuo. O material foi realizado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.093,5 (M+H)*.
EXEMPLO 7D
[0266]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metoxixfe- nil)pirimidin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaci- clononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0267]Exemplo 7C (66 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,3 ml). Ácido trifluoroacético foi adicionado (0,35 ml), e a solução foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo. O material foi absorvido em dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml). A solução foi neutralizada com NaOH aquoso 1 M mínimo e foi purificada por fase reversa com o uso de 30 a 100% de acetonitrila em água (w/10 mM de acetato de amônio) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipada com uma coluna Luna'Y: C18(2), 100 A, 250 x 50 mm. As frações de produto foram agru- padas, congeladas e colocadas em um liofilizador. RMN de *H (500 MHz, dimetilsul- fóxido-ds) 5 ppm 8,81 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,19 (q, 2H), 4,92 (m, 1H) 4,48-4,38 (m, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 3H), 3,53-3,45 (m, 2H), 2,96 (d, 2H), 2,71- 2,62 (m, 3H), 2,46 (m, 2H) 2,36 (m, 4H) 2,15 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,6 (M+H)', EXEMPLO 8
[0268]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|me- toxi)>metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 8A
[0269]4-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
[0270]A uma solução de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) em dimetilformamida (2,8 ml) a O ºC foi adicionado hidreto de sódio (43 mg, 60% de dispersão em óleo), e a reação pôde ser agitada durante 15 minutos. (S)-(1,4-dioxan-2-il)]metil 4-metilbenzenosulfonato (410 mg) foi adicionado, e a reação pôde se amornecida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A rea- ção foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com ace- tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 24 g Teledyne Isco
Combiflash& Rf+ eluindo com O a 45% de acetato de etila em heptanos para gerar o composto titular. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 3,82-3,36 (m, 12H), 3,26 (dd, 1H), 2,99 (br s, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
EXEMPLO 8B [027 1])(S)-4-(((1 ,4-dioxan-2-il)metoxi)mMmetil)-4-fluoropiperidina
[0272]A uma solução do Exemplo 8A (90 mg) em diclorometano (500 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (260 ul), e a reação pôde continuar por 2 horas. À reação foi concentrada para gerar o composto titular que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 8C
[0273](S)-(2-(4-(((1 4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)pirimidin- 4-il)]metanol
[0274]A solução do Exemplo 8B (89 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (30 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (190 ul) em acetonitrila (540 ul) foi agitada a 80 ºC por 2,5 horas e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 10 a 80% de acetato de etila em diclorometano para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 ppm 8,33 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 4,47-4,31 (m, 4H), 3,74-3,37 (m, 10H), 3,30-3,13 (m, 3H), 1,86-1,73 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 2H).
EXEMPLO 8D
[0275](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)metil)-4- fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0276]A um frasco que contém o Exemplo 1Z (40 mg), Exemplo 8C (25 mg) e trifenilfosfina (39 mg) em tolueno (120 ul) e tetra-hidrofurano (120 ul) foi adicionada N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg), e a reação pôde ser atigada a 50 ºC por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com O a 7% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular, RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,74 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 6,92-6,77 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,67 (dd, 1H), 5,03-4,83 (m, 2H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,53-4,34 (m, 3H), 3,75-3,35 (m, 12H), 3,29-3,17 (m, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,43-2,21 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 8E
[0277]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(12-[4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0278]A uma solução do Exemplo 8D (44 mg) em diclorometano (190 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (190 ul), e a reação pôde ser agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,25-6,17 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,01-4,81 (m, 3H), 4,49-4,35 (m, 4H), 3,73-3,36 (m, 12H), 3,30-3,17 (m, 5H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 3H), 2,59-2,33 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (s,
6H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,71-1,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.074,1 (M-H).
EXEMPLO 9
[0279]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)ciclo-hexil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 9A fenil(vinil)selano
[0280]A uma solução de 1,2-difenildiselano (7 g) em tetra-hidrofurano (75 ml) a 0 ºC foi adicionado brometo de vinilmagnésio (49,3 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) durante 25 minutos, e a reação pôde se amornecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi diluída lentamente com água com banho de água resfriamento e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 120 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com heptanos para gerar o composto titular. RMN de *H (500 MHz, CDCI3) à ppm 7,57-7,49 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 6,91-6,79 (m, 1H), 5,83-5,75 (m, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H).
EXEMPLO 9B (vinilselenonil)benzeno
[0281]A uma solução do Exemplo 9A (1,2 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado fosfato de potássio dibásico (3,4 g) e monoperoxiftalato hexa-hidrato de magnésio (8,1 g), e a reação pôde ser agitada 3 horas, A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 10% de carbonato de sódio aquoso seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto titular que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, CDCI3) à ppm 8,01-7,91 (m, 2H), 7,74-
7,60 (m, 3H), 7,08-6,90 (m, 1H), 6,76-6,68 (m, 1H), 6,48-41 (m, 1H).
EXEMPLO 9C
[0282]2-((1r,417)-4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)|Metil)pirimidina
[0283]A uma solução do Exemplo 14G (480 mg) em diclorometano (6,1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (66 mg, 60% de dispersão em Óleo), e a reação pôde ser agitada 10 minutos. A solução do Exemplo 9B (400 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionada, e a reação pôde ser agitada 5 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 24 g eluindo Teledyne Isco Combiflashê Rf+ com 20 a 75% de acetato de etila em heptanos para gerar o composto titular como uma mistura de isômeros. RMN de '*H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (d, 1H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,51-7,38 (m, 7H), 4,72 (s, 2H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,64-3,50 (m, 3H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,74- 2,63 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).
EXEMPLO 9D
[0284](2-((1R,417)-4-(((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metano|
[0285]A uma solução do Exemplo 9C (370 mg) em tetra-hidrofurano (2,2 ml) e metanol (1,1 ml) foi adicionado fluoreto de césio (500 mg), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, filtrado em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com O a 6,5% de metanol em diclorometano para fornecer a mistura de enantiômeros (160 mg). A mistura foi purificada por SFC quiral com o uso de uma coluna Chiralpak AD-H (30 x 250 mm, 5 mícrons) para gerar o composto titular em alto excesso enantiomérico (>95%). SFC analítica do composto titular com o uso de uma coluna Chiralpak AD-H (5 a 50% de metanol em 10 minutos) forneceu um empo de retenção de 4,43 minutos. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,49-3,34 (m, 3H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,33-1,18 (m, 2H). [alo = -7º (c 1,0, CHCIs).
EXEMPLO 9E
[0286]O composto titular foi obtido da separação por SFC descrita no Exemplo 9D. A SFC analítica do composto titular com o uso de uma coluna Chiralpak AD-H (5 a 50% de metanol em 10 minutos) forneceu um tempo de retenção de 4,93 minutos. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,49-3,20 (m, 5H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 2H).
EXEMPLO 9F
[0287](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxikciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0288]O Exemplo 9D (30 mg) e o Exemplo 1Z (26 mg) foram submetidos à axeotropia com tolueno/tetra-hidrofurano três vezes. O resíduo foi absorvido em tolueno (80 ul), e tetra-hidrofurano (80 ul) e trifenilfosfina (25 mg) seguidos por N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (17 mg) foram adicionados. A reação foi aquecida a 50 ºC por 7 horas e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 1,5 a 10% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 1.099,6 (M+H)*.
EXEMPLO 9G
[0289]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0290]A uma solução do Exemplo 9F (33 mg) em diclorometano (150 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (150 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada by RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém 10 mM de acetato de amônio) para fornecer um material cru após liofilização. O material cru foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 10 a 25% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-da) 5 8,66 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,16 — 7,07 (m, 2H), 7,04 — 6,94 (m, 2H), 6,76 — 6,63 (m, 2H), 6,17 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,10 (s, 3H), 4,59 — 4,48 (m, 3H), 4,36 (d, 1H), 3,81 — 3,74 (m, 2H), 3,73 — 3,63 (m, 4H), 3,61 -— 3,43 (m, 3H), 3,42 — 3,33 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,93 — 2,67 (m, 9H), 2,57 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 5H), 2,06 — 1,97 (m, 5H), 1,79 — 1,66 (m, 2H), 1,42 — 1,27 (m, 2H), CO2H passível de troca não fio observado. MS (ESI) m/z 1.041,0 (M-H), EXEMPLO 10
[0291]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[2-(4-[[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 10A
[0292](R)-4-((1 ,4-dioxan-2-il)metoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0293](S)-(1,4-Dioxan-2-il)metanol (160 mg) foi dissolvido em diclorometano (6 ml). A mistura foi resfriada a O ºC. Trietilamina (0,217 ml) foi adicionada. O cloreto de metanosulfonila (0,116 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi resfriada para amornecer à temperatura ambiente. Após duas horas, bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas, e as camada orgânica foi lavadas com salmoura (5 ml). As camadas aquosas foram combinadas e submetidas à extração reversa com diclorometano (10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O solvente foi removido sob vácuo. O material foi absorvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e adicionado a uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3800 mg) e hidreto de sódio (60%, 71,5 mg) que foi pré-agitado durante 15 minutos em tetra-hidrofurano (7 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e arrefecida bruscamente com algumas gotas de cloreto de amônio aquoso saturado. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (10 ml), lavado com água (2 ml), lavado com salmoura (2 m!), seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O material foi usado sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 4,70 (d, 1H), 4,19 (q, 1H), 3,814-3,74 (m, 2H), 3,68- 3,59 (m, 4H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,28- 1,20 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,41 (m, 1H).
EXEMPLO 10B
[0294](R)-4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)piperidina
[0295]O Exemplo 10A (448 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 ml). O ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido sob vácuo, e o material foi realizado na próxima etapa como o sal de ácido trifuluoroacético sem purificação.
EXEMPLO 10C
[0296](R)-(2-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il) metano]
[0297](2-Chloropirimidin-4-il)metanol (170 mg), o Exemplo 10B (469 mg) e a trietilamina (595 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (6,5 ml). A solução foi aquecida a 80 ºC por quatro horas. A solução foi resfriada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea em gel de sílica com o uso de um gradiente de 30 a 100% de acetato de etila em heptanos. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,70 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,26 (dt, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 310,3 (M+H)', EXEMPLO 10D
[0298](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(44f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il])metoxi)-1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0299]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 10C pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.100,3 (M+H)*, EXEMPLO 10E
[0300]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0301]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 10D pelo Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,69 (bs, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,79-6,64 (m, 4H), 6,13 (m, 1H), 5,88 (bs, 1H), 4,92 (m, 4H), 4,43 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,71 (m 2H), 3,65-
3,58 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,40-2,28 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,92-1,90 (m, 4H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.044,2 (M+H)*.
EXEMPLO 11
[0302]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-[1-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 11A
[0303] 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|metil)ciclobutanocarbonitrila
[0304]1-(Hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila (2 g) foi dissolvida em diclorometano (36 ml), e imidazol (2,45 g) e terc-butildimetilclorosilano (3,53 g) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À mistura foi concentrada em gel de sílica e foi purificada por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne I|sco RediSep& Rf de 80 g (eluindo com O a 15% de acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto titular, MS (APCI) m/z 226,5 (M+H)*.
EXEMPLO 11B
[0305] 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)ciclobutanocarboximidamida
[0306]Uma solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno (15,37 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão magneticamente agitada de cloreto de amônio (1,645 g) em tolueno (38,0 ml) a 0 ºC. Após a adição, o banho de água gelada foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas até que a evolução tenha cessado. O Exemplo 11A (3,85 g) foi adicionado como um tolueno (20 ml) solução, e a mistura foi agitada a 80 ºC sob nitrogênio por 12 horas, resfriado com um banho de água gelada, arrefecido bruscamente cuidadosamente com 100 ml de metanol e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O material foi removido através de filtração e lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer o composto titular cru. MS (APCI) m/z 243,4 (M+H)*.
EXEMPLO 11C
[0307]2-(1-(((terc-butildimetilsili)oxi)mMetil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[0308]O Exemplo 11B (4,12 g) e 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (5,89 g) foram absorvidos em etanol (24 ml) e 21% de etanol solução de etóxido de sódio (33,1 g) foi adicionado que amorneceu a reação de maneira branda. A mistura foi aquecida a 80 ºC por 15 horas e resfriada de volta à temperatura ambiente. À mistura foi concentrada, o bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado (150 ml) e a mistura foi agitada por 2 minutos. A mistura foi vertida em um funil separador de 250 ml e foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, e a solução resultante foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica de outro de 40 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 5 a 80% de acetato de etila/heptanos) fornecei o composto titular. MS (APCI) m/z 353,4 (M+H)*.
EXEMPLO 11D
[0309](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclobutil)metano!
[0310]A uma mistura de agitação de Exemplo 11C (11,3 g) em 100 ml de tetra- hidrofurano foram adicionados 96 ml de tetra fluoreto de n-butilamônio a 1 mol, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e a purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica de outro de 220 g Teledyne I|sco RediSep&O Rf (eluindo com 30 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 239,4 (M+H)*.
EXEMPLO 11E
[031 1]Metanosulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)]metila
[0312]Uma mistura de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol! (500 mg) e trietilamina (1,7 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a O ºC, e cloreto de metanosulfonila (0,5 ml) foi adicionado por gotejamento. Após a conclusão da adição, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e a purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash&O Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica de outro de 40 g Teledyne Isco RediSepO Rf (eluindo com 30 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 4,24-4,13 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,19 (s, 3H).
EXEMPLO 11F
[0313](S)-2-(1-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[0314]A uma solução de agitação do Exemplo 11D (400 mg) e Exemplo 11E (659 mg) em 16 ml de acetonitrila foi adicionado lentamente hidreto de sódio (81 mg, 60% em óleo mineral), e a mistura foi agitada a 45 ºC de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, algumas gotas de cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionadas, e a mistura foi concentrada em ge! de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica de outro de 40 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 339,4 (M+H)*.
EXEMPLO 11G
[0315](S)-2-(1-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclobutil)pirimidina-4- carbaldeído
[0316]A uma mistura de agitação de Exemplo 11F (480 mg) em tetra-
hidrofurano (9 ml) foi adicionado HCI aquoso a 6 mol (8,5 ml), e a mistura foi agitada a 55 ºC por 5 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em um funil separador que contém bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com cinco porções de diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de a coluna de gel de sílica Gold de 24 g Teledyne Isco RediSep&O Rf (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 293,3 (M+H)*.
EXEMPLO 11H
[0317](S)-(2-(1-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclobutil)pirimidin-4-il)metano!
[0318]Ao Exemplo 11G (315 mg) em 7 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado boro-hidreto de sódio (82 mg) em uma porção seguida por 2 ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e arrefecida bruscamente por adição cuidadosa de 5 ml! de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e agitada por mais 15 minutos. A mistura resultante foi vertida em um funil separador que contém 15 ml de água e foi extraída com 3 porções de diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Gold de 24 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1; solvente B = heptano, 10 a 80% de A a B) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 295,3 (M+H)*.
EXEMPLO 111
[0319](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[1-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0320]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 11H (54,5 mg), Exemplo 1Z (75 mg) e trifenilfosfina (51,0 mg). O frasco foi tampado com um septo e evacuado e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. O tolueno (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. À mistura de agitação, o diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (42,7 mg) foi adicionado em uma porção. O frasco foi tampado com um septo, e a mistura de agitação foi evacuada e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. A agitação continuou a 0 ºC por 10 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura pôde ser agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e a purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Gold 12 g Teledyne Isco RediSepO Rf (eluindo com O a 20% de metanol/diclorometano) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 1.087,4 (M+H)*.
EXEMPLO 11J
[0321]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[1-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0322]A uma solução do Exemplo 111 (77 mg) em diclorometano (0,75 ml) foi adicionado ácido trifuluoroacético (0,75 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e concentrada. O resíduo cru foi dissolvido novamente em 2 ml de acetonitrila e purificada diretamente por LC preparativa de fase reversa com o uso de um sistema Gilson 2020 (Luna'"Y, coluna C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% de ácido trifuluoroacético em água; B: acetonitrila; 5 a 75% de um gradiente de B a A a 75 ml/minuto, gradiente de 30 minuto) para fornecer o composto titular como um sal de ácido trifuluoroacético. O material obtido foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano e vertido em um funil separador. A mistura foi particionada entre as duas fases. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com duas ou mais porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para obter o composto titular. MS (APCI) m/z 1.029,3 (M+H)*. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,08 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,67-3,45 (m, 5H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, 2H), 2,57-2,36 (m, 11H), 2,24 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 2H), 2,04-1,89 (m, 7H), 1,87-1,69 (m, 1H).
EXEMPLO 12
[0323]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(12-[3-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 12A
[0324](S)-3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[0325]3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) e resfriado a O ºC. O hidróxido de sódio (123 mg, 50%) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 hora. 4- Metilbenzenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)]metila (873 mg) dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura pôde ser amornecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. À mistura foi diluída com água e diclorometano. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo foi realizada em uma coluna de gel de sílica
(12 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 232,1 (M-terc-Bu)*.
EXEMPLO 12B
[0326]2,2,2-trifluoroacetato de (S)-3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)azetidina
[0327]O Exemplo 12A (178 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e o ácido trifuluoroacético (0,48 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Uma alíquota foi analisada por LC/MS indicando conversão completa. A mistura de reação foi concentrada à temperatura ambiente e codestilada com três vezes diclorometano para fornecer o composto titular cru, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 4,54 (d, 1H), 4,39-4,31 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 5H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,54-3,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z 188,2 (M+H)*.
EXEMPLO 12C
[0328](S)-(2-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)azetidin-1-il)pirimidin-4- iN)metano!
[0329]O (2-Cloropirimidin-4-il)metano! (50 mg), o Exemplo 12B (98 mg) e a trietilamina (0,19 ml) foram dissolvidos em dioxano (4 ml). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 80 ºC e agitada por 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 20% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,23 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,23 (dd, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,81-3,68 (m, 8H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H). MS (ESI) m/z 296,2 (M+H)*.
EXEMPLO 12D
[0330]Metanosulfonato de (S)-(2-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)azetidin-1- iDpirimidin-4-il)]metila
[0331]O Exemplo 12C (0,03 g) e a trietilamina (0,04 ml) foram dissolvidos em diclorometano (0,90 ml) e resfriados a O ºC por um banho de gelo. O cloreto de metanossulfonila (8,27 ul) foi adicionado, e a mistura de reação pôde ser amornecida à temperatura ambiente e foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com diclorometano, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o composto titular cru, que foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) m/z 374,1 (M+H)*.
EXEMPLO 12E
[0332](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0333]O Exemplo 12D (33 mg), o Exemplo 1Z (40 mg), o carbonato de césio (36 mg) e a N, N-dimetilformamida (200 ul) foram combinados sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado por gotejamento solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%) e diclorometano. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 20% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 1.087,4 (M+H)*.
EXEMPLO 12F
[0334]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(12-[3-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0335]O Exemplo 12E (51 mg) foi dissolvido em diclorometano (470 ul), e ácido trifuluoroacético (470 ul) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em metanol, diluída com água e liofilizada. O material cru foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila+0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,12 (m, 4H), 6,80-6,71 (m, 3H), 6,16 (b, 1H), 5,83 (b, 1H), 4,97-4,86 (m, 3H), 4,46-4,40 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,75-3,17 (m, 16H), 2,95-2,85 (m, 3H), 2,72-2,36 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.030,3 (M+H)*.
EXEMPLO 13
[0336]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 13A
[0337](R)-3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[0338]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 12A substituindo-se 4-metilbenzenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)]metila por 4 metilbenzenosulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metila. MS (ESI) m/z 232,1 (M-terc- Bu)*.
EXEMPLO 13B
[0339]2,2,2-trifluoroacetato de (R)-3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)azetidina
[0340]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 12B substituindo-se o Exemplo 13A pelo Exemplo 12A. MS (ESI) m/z 188,1 (M+H)*.
EXEMPLO 13C
[0341]((R)-(2-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)azetidin-1-il)pirimidin-4- il)metano|
[0342]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 12C, substituindo-se o Exemplo 13B pelo Exemplo 12B. RMN de *H (600 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,24 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,23 (dd, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,81- 3,67 (m, 8H), 3,61 (ddd, 1H), 3,53—3,49 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,01- 2,95 (m, 1H). MS (ESI) m/z 296,4 (M+H)*.
EXEMPLO 13D
[0343]Metanosulfonato de (R)-(2-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)azetidin-1- iN)pirimidin-4-il)metila
[0344]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 12D, substituindo-se o Exemplo 13C pelo Exemplo 12C. MS (ES!) m/z 374,4 (M+H)*.
EXEMPLO 13E
[0345](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0346]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 12E, substituindo-se o Exemplo 13D pelo Exemplo 12D. MS (APCI) m/z 1.086,4 (M+H)*.
EXEMPLO 13F
[0347]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0348]O Exemplo 13E (35 mg) foi dissolvido em diclorometano (325 ul) e o ácido trifuluoroacético (325 ul) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e liofilizado. O material cru foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,12 (m, 4H), 6,80-6,71 (m, 3H), 6,17 (b, 1H), 5,82 (b, 1H), 4,97-4,86 (m, 3H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,75- 3,16 (m, 16H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,54-2,32 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.030,3 (M+H)*.
EXEMPLO 14
[0349]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f(1r,4r)-4-[(1,3-dioxolan-4- il)metoxilciclo-hexilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 14A
[0350]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)mMetil)-2-cloropirimidina
[0351]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (3,8 g) e terc- butilclorodifenilsilano (7,23 g) em N, N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionado imidazol (3,58 g). A mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (50 ml) e acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. À filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto cru que foi carregado em uma coluna RediSep& Gold de 220 g e eluída com 20% de acetato de etila em heptano para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 383,2 (M+H)*.
EXEMPLO 14B
[0352]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Mmetil)-2-(1 4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8- iDpirimidina
[0353]A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8- i1)-1,3,2-dioxaborolano (7,30 g) e Exemplo 14A (10,5 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)«a (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 1,58 g) e NaHCO;s saturada aquoso (60 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 ºC de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o produto cru que foi carregado em uma coluna 2G RediSep€O Gold de 220 g e eluída com 20% de acetato de etila em heptano para gerar o produto de 11,8 gq. MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)*.
EXEMPLO 14C
[0354]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- iDpirimidina
[0355]A uma solução do Exemplo 14B (10 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 1,5 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio 0,17 MPa (25 psi) à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 489,2 (M+H)*.
EXEMPLO 14D
[0356]4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)|Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanono
[0357]A uma solução do Exemplo 14C (10 g) em acetona (70 ml) e água (30 mil) foi adicionado toluenosulfonato de piridínio (1,5 g). A mistura foi agitada a refluxo por 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação do solvente forneceu o produto cru que foi carregado em uma coluna RediSepO Gold de 220 g e eluída com 20% de acetato de etila em heptano para gerar o composto titular. MS (ES!) m/z 445,3 (M+H)*.
EXEMPLO 14E
[0358](1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexano!l
[0359]A uma solução do Exemplo 14D (2,2 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,56 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente for 3 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e acetato de etila (300 ml), A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação do solvente forneceu o produto cru que foi carregado em uma coluna RediSepO Gold de 120 g e eqluída com 40% de acetato de etila em heptano para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 447,3 (M+H)*.
EXEMPLO 14F
[0360]2-((1r,4r)-4-(aliloxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)|metil)pirimidina
[0361]A uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo, 660 mg) em tetra-hidrofurano (20 ml), uma solução do Exemplo 14E (600 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionada por gotejamento à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob nitrogênio. À mistura, alilbromida (406 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (3800 ml), lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação da solvente forneceu o produto cru que foi carregado em uma coluna RediSep& Gold de 40 g e eluída com 20% de acetato de etila em heptano para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 487,0 (M+H)*.
EXEMPLO 14G
[0362]3-(((1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi) meti! )pirimidin-2-il)ciclo-
hexil)oxi)propano-1,2-diol
[0363]A uma solução do Exemplo 14F (340 mg) em terc-butanol (5 ml) e água (5 ml) a 0 ºC foi adicionado AD-Mix-alfa (1,4 9). A suspensão resultante foi agitada a O ºC por 4 horas, e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida bruscamente com sódio sulfite e extraída com acetato de etila (três vezes, 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio. A filtração e evaporação do solvente forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 521,2 (M+H)*.
EXEMPLO 14H
[0364]2-((1r,4r)-4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)]Metil)pirimidina
[0365]A uma solução do Exemplo 14G (460 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado dimetoximetano (672 mg) e hidrato de ácido para-toluenossulfônico (168 mg), A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 ml), lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação da solvente forneceu o produto cru que foi carregado em uma coluna RediSepO Gold de 40 g e eluída com 20% de acetato de etila em heptano para gerar o composto titular. MS (ES!) m/z 533,2 (M+H)*.
EXEMPLO 141I
[0366](2-((1r,4r)-4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il)metano!
[0367]A uma solução do Exemplo 14H (50 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado fluoreto de césio (120 mg) e metanol (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi triturado com heptano (30 ml) para se livrar do material não polar. O resíduo foi triturado com acetato de etila (30 ml). A evaporação do solvente forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 295,3 (M+H)*.
EXEMPLO 14J
[0368](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1r7,4r)-4-[(1,3-dioxolan-4-il)metoxi]lciclo- hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0369]A um frasco de 4 ml que contém Exemplo 1Z (50 mg), o Exemplo 141 (28 mg) e trifenilfosfina (52,5 mg) foi adicionado tolueno (500 ul) e tetra-hidrofurano (500 ul) seguido por (E)-N',N', Nº Nºt-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (34,5 mg). A mistura foi purgada com argônio por 3 minutos e foi agitada a 50 ºC for 4 horas. À mistura foi diluída com diclorometano (10 ml), carregada em uma coluna 40 g, e eluída com 30% de acetato de etila em heptano (1 1) seguido por 5% (amônia a 7 N em metanol) em diclorometano (1 |) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 1.085,5 (M+H)*.
EXEMPLO 14K
[0370]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f(1r,4r)-4-[(1,3-dioxolan-4- il)metoxilciclo-hexilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0371]A uma solução do Exemplo 14J (89 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifuluoroacético (3 m!). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 ml) e carregado em HPLC (sistema Gilson 2020, coluna Luna'"Y C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% ácido trifuluoroacético em água; B: acetonitrila; a 75% de gradiente B a A a 70 ml/minuto em 35 minuto) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (dtt, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,05 (q, 3H), 4,85 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,40 (d, 3H), 4,07 (p, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,79-2,58 (m, 4H), 2,18 (s, 4H), 2,08-2,01 (m, 3H), 1,57 (qd, 3H), 1,25 (qd, 3H).
MS (ESI) m/z 1.029,3 (M+H)*.
EXEMPLO 15
[0372]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1s,48)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 15A
[0373]2-((1r,4r)-4-((1 4-dioxan-2-il) metoxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[0374]A uma solução agitada do Exemplo 14G (740 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado NaH (102 mg) a O ºC. A mistura foi agitada por 10 minutos. À solução do Exemplo 9B (400 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 3 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (duas vezes, 200 ml), lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação do solvente forneceu o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 20% acetato de etila em heptano, para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 547,3 (M+H)*.
EXEMPLO 15B
[0375](2-((1r,417)-4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il) metano!
[0376]A uma solução do Exemplo 15A (430 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado metanol (5 ml) e fluoreto de césio (0,6 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados sob vácuo, e o resíduo foi triturado primeiramente com 50 ml de heptano e com acetato de etila (3 x 30 ml). Os extratos de acetato de etila combinados foram concentrados sob vácuo para fornecer o produto que foram carregados em uma coluna RediSepO Gold de 220 g e eluído com 5% de metanol em diclorometano (500 ml) para gerar o composto titular. MS (ES!) m/z 309,2 (M+H)*.
EXEMPLO 15C
[0377](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1s,4s)-4-[(1,4-dioxan-2-il)metoxilciclo- hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0378]A um frasco de 4 ml que contém Exemplo 1Z (50 mg), o Exemplo 15B (28 mg) e a trifenilfosfina (52,5 mg) foi adicionado tolueno (500 ul) e tetra-hidrofurano (500 ul) seguido por (E)-N',N', Nº Nº-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (34,5 mg). A mistura foi purgada com argônio por 3 minutos e foi agitada a 50 ºC for 4 horas. À mistura foi diluída com diclorometano (10 ml), carregada em uma coluna 40 g e eluída com 30% de acetato de etila em heptano (1 1) seguida por 5% (amônia a 7 Nem metanol) em diclorometano (1 |) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 1.099,5 (M+H)*.
EXEMPLO 15D
[0379]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-((1s8,48)-4-[(1,4-dioxan-2- i)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0380]A uma solução do Exemplo 15C (82 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifuluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 ml) e carregado em HPLC (sistema Gilson 2020, coluna Luna'Y" C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% ácido trifuluoroacético em água; B: acetonitrila; a 75% de gradiente B a A a 70 ml/minuto em 35 minuto) para fornecer o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69-8,59 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20-7,01 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,02
(q, 2H), 4,88-4,76 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,52 (dddd, 4H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,77-2,57 (m, 2H), 2,36 (d, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,98 (dd, 2H), 1,52 (gd, 2H), 1,29-1,08 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.043,5 (M+H)*.
EXEMPLO 16
[0381]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirazin-2-ill|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 16A
[0382](R)-2-(4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0383]A (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (418 mg) e ao 4- metilbenzenosulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)]Mmetila (724 mg) dissolvidos em dimetilformamida (6,3 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,24 g), e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, por 5 horas a 80 ºC. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de cloridrato de amônio (5 ml), e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura, seca em MgSO:, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-Combiflash& (eluindo com O a 30% de acetato de etila em n- heptano) para gerar o composto titular. MS (APCI) m/z 321,2 (M+H)*.
EXEMPLO 16B
[0384](R)-(6-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirazin-2-il) metano!
[0385]Uma mistura de (6-cloropirazin-2-il) metanol (52,6 mg), do Exemplo 16A (106 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3 mg), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7- tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8 fosfaadamantano (2,9 mg) e fosfato de potássio tribásico (141 mg) foi purgada com argônio for 30 minutos. Uma solução de tetra-
hidrofurano (1,25 ml) e água (0,3 ml) foi desgaseificada e adicionados. A mistura de reação foi agitada em uma unidade de micro-ondas Biotage€& por 8 horas a 65 ºC. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi filtrada por meio de um bloco de terra diatomácea. Ao filtrado foram adicionados acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e, em seguida, secos em MgSO:, filtrados e subsequentemente concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash€& (eluindo com 40 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 303,2 (M+H)*.
EXEMPLO 16C
[0386](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-f[[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirazin-2-il]metoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0387]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo 1Z (40 mg), com o Exemplo 16B (17,9 mg) com trifenilfosfina (25,9 mg) e com tetrametilazodicarboxamida (17 mg), e a mistura foi purgada durante 15 minutos com argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (0,5 ml) e tolueno (0,5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. O material na mistura de reação foi removido por filtração e à fase orgânica foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura solução. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filttada e concentrada subsequentemente in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash& (eluindo com 10 a 35% de etanol em acetato de etila) para gerar o composto titular. MS (APCI) m/z 1.093,4 (M+H)*.
EXEMPLO 16D
[0388]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirazin-2-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0389]A uma solução do Exemplo 16C (35 mg) em diclorometano (250 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (99 ul). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, e uma solução saturada aquosa de NaHCO; foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas e por meio de DryDisk6 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,84 (m, 1H) 3,77 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,55—2,25 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ES!) m/z
1.037,3 (M+H)*.
EXEMPLO 17
[0390]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-f[2-(4-([(2S)-1,4-dioxan- 2-il]|metoxilfenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 17A
[0391]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-dpirimidina
[0392]A uma suspensão do Exemplo 1E (4 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (3,86 g) e complexo ácido tetrafluorobórico e éter dietílico (4,68 g). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída três vezes com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila de 200:1 a 20:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
EXEMPLO 17B
[0393]6-bromo-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- dlpirimidina
[0394]A uma solução do Exemplo 17A (3,0 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriado a -78 ºC, foi adicionado di-isopropilamida de lítio (PM em tetra- hidrofurano/heptano/etilbenzeno, 6,02 ml) e a mistura foi agitada a -78 ºC por 90 minutos. 1,2-Dibromotetracloroetano (3,14 g) foi adicionado em três porções durante minutos, e a agitação foi continuada a -78 ºC por 1 hora. A mistura pôde ser amornecida a -30 ºC, água (60 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashê Companion (coluna de 10 g ChromabondQG, eluindo com O a 20% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido- ds) ô ppm 10,22 (bs, 1H), 9,00 (s, 1H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 450,95 (M+H)*.
EXEMPLO 17C
[0395]4-(6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-i1)-2,6-dicloro-3,5-dimetilfeno!
[0396]A uma solução do Exemplo 17B (4,35 g) em 1,2-dicloroetano (60 ml) a ºC foi adicionado AICI3 (3,84 g) em três porções durante 5 minutos, e a mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. O tricloreto de boro (1 M em diclorometano-24,03 ml) foi adicionado por gotejamento durante 5 minutos, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura pôde ser amornecida a 5 ºC, e a água (50 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (40 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavadas duas vezes com HCl (solução aquosa a 1 M de ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 436,8 (M+H)*.
EXEMPLO 17D
[0397](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromo-4-clorotieno[2,3-apirimidina,
[0398]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1L, substituindo-se o Exemplo 17C pelo Exemplo 11. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,85 (s, 1H), 7,47—7,41 (m, 2H), 7,36—7,30 (m, 5H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,23- 7,15 (m, 1H), 5,82 (ddt, 1H), 5,19 (da, 1H), 5,11 (da, 1H), 4,74 (p, 1H), 3,97 (dt, 2H), 3,86—3,81 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,59—3,49 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ES!) m/z 877,0 [M+H]*.
EXEMPLO 17E
[0399]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-&-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0400]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1R, substituindo-se o Exemplo 17D pelo Exemplo 1L. RMN de !H (501 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,39—7,32 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,28- 7,22 (m, 2H), 7,22—7,15 (m, 1H), 6,83—-6,75 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,77 (ddt, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,13 (dq, 1H), 5,07 (da, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (p, 1H), 3,90 (ddt, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,83—3,72 (m, 2H), 3,59—-3,50 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,31 (s, 1H), 1,35—1,23 (m, 1H), 1,28 (s, 2H),
1,26 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.275 [M+H]*.
EXEMPLO 17F
[0401]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0402]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1S, substituindo-se o Exemplo 17E pelo Exemplo 1R. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,47 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31—7,23 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,78 (ddt, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,16 (dt, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,53—4,44 (m, 1H), 3,91 (dddd, 3H), 3,81 (ddd, 1H), 3,79—3,70 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). MS (DCI) m/z 973,2 [M+H]*.
EXEMPLO 17G
[0403]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0404]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 17, substituindo o Exemplo 17F pelo Exemplo 18. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,46 (s, 1H), 7,77—7,68 (m, 2H), 7,36—7,28 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,75-5,61 (m, 1H), 5,35 (t, 1H), 5,13—5,00 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,51 (p, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,87—3,73 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.127,3 [M+H]*.
EXEMPLO 17H
[0405]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)Dropanoato de (R)-terc-butila
[0406]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1U, substituindo o Exemplo 17G pelo Exemplo 1T. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 7,82—7,75 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,37—7,29 (m, 4H), 7,32—7,25 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,76 (ddt, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5,16 (da, 1H), 5,12 (dt, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,69—4,61 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.112,8 [M+H]*.
EXEMPLO 171
[0407](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16- fl(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0408]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1V, substituindo-se o Exemplo 17H pelo Exemplo 1U. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,59 (s, 1H), 7,47—7,40 (m, 2H), 7,42—7,34 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 6,80 6,70 (m, 2H), 6,03—5,88 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,35 (da, 1H), 5,24 (dg, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 5,04—4,94 (m, 2H), 4,63 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,23—,07 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ES!) m/z 841,1 [M+H]*.
EXEMPLO 17J
[0409](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)-20,22- dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0410]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1W, que substitui o Exemplo 171 pelo Exemplo 1V. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,57 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,37 (ddd, 2H), 7,35-7,26 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,12 (dddd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,97 (d, 1H),
4,61 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,06 (ddd, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS (ES!) m/z 801,0 [M+H]*.
EXEMPLO 17K
[0411](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-([(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0412]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1X, substituindo o Exemplo 17J pelo Exemplo 1W. RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d) 8,57 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 955,0 [M+H]*.
EXEMPLO 17L
[0413](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-([(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0414]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1Y, substituindo o Exemplo 17K pelo Exemplo 1X. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,68 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,70 (tt, 1H), 4,514,38 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,66 (d, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). MS (ESI) m/z 883,4 [M+H]".
EXEMPLO 17M
[0415](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-i1)-10-hidroxi-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0416]O Exemplo 17L (400 mg), o complexo 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (35,4 mg), pianol éster de ácido 1-ciclo-hexen-il- borônico (160 mg) e carbonato de césio foram combinados sob uma atmosfera de argônio em dioxano/água (desgaseificado, 4 ml/8 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (12 g, O a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (ES!) m/z 885,3 (M+H)*.
EXEMPLO 17N
[0417](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0418]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1Z, substituindo o Exemplo 17M pelo Exemplo 1Y. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 ppm 9,06 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,68 (q, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,51-2,25 (m, 9H), 2,17 (bs, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (d, 1H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H). MS (ESI) m/z 797,3 (M+H)*.
EXEMPLO 170
[0419](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-f[2-(4f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0420]O Exemplo 17N (29 mg), o Exemplo 7B (35 mg), trifenilfosfina (46 mg) e o N,N,N' ,N-tetrametilazodicarboxamida (30 mg) foram combinados e lavados com argônio durante 15 minutos. O tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) foram misturados, lavados com argônio durante 15 minutos e misturados com os reagentes sólidos. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 1.081,4 (M+H)*.
EXEMPLO 17P
[0421]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-f[2-(4-([(2S)-1,4-dioxan- 2-illmetoxilYfenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0422]O Exemplo 17 O (43 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml!) e ácido trifuluoroacético (0,5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e liofilizado. A purificação por HPLC (coluna Waters X- Bridge C8 19 x 150 mm 5 um, gradiente 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto titular. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,81 (d, 1H),8,63 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,21 (b, 1H), 5,84 (b, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,89-4,88 (m, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,06-4,02 (m,
2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 3H), 3,51 (td, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,56-2,47 (m, 8H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 3H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,21-1,05 (m, 3H). MS (APCI) m/z
1.025,1 (M+H)*.
EXEMPLO 18
[0423]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-([(2R)-1,4-dioxan-2-ilJmetil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 18A
[0424]6-bromo-4-cloro-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri- isopropilsilil)oxi)fenil)tieno[2,3-apirimidina
[0425]Uma mistura de Exemplo 17C (4,18 g) e di-isopropiletilamina (4,16 ml) em diclorometano (50 ml) foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. Após o resfriamento a 15 ºC, tri-isopropilclorosilano (2,83 ml) foi adicionado, e a agitação continuou à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, a água (40 ml) e NaHCO; (solução aquosa saturada, 10 ml) foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A precipitação do etanol (20 ml) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 593,1 (M+H)*.
EXEMPLO 18B
[0426]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)Dropanoato — de (R)-terc-butila
[0427]O Exemplo 1P (4,5 g) em etanol (30 ml) foi adicionado a 5% de Pd/C (JM nº 9 molhado) (0,22 g) em uma garrafa de pressão de 100 ml. A mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio (g) a 35 ºC for 10 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 6,70 (d, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (d, 6H). MS (ESI) m/z 427,8 [M+NH,4]* EXEMPLO 18C
[0428]Cloridrato de 2-metoxibenzimidamida
[0429]Um frasco de cinco gargalos de 12 | equipado com um agitador mecânico, uma entrada de gás com tubulação que leva a um regulador de nitrogênio, um adaptador de entrada de gás com tubulação que leva a um borbulhador e uma sonda de temperatura interna (controlado por J-KEM) foi carregado com cloreto de amônio (86 g). O material foi misturado sob nitrogênio com tolueno anidro (21). À mistura foi resfriada a -12,3 ºC em um banho de gelo/metanol. À mistura foi adicionada, por meio da cânula, trimetilalumínio 2,0 M em tolueno (800 ml). Após a adição do trimetilalumínio, a mistura começou a emanar fumaça imediatamente, e o estava envolvido. A temperatura da mistura de reação elevou para uma alta de -0,4 ºC durante a adição, e a adição levou cerca de 60 minutos. Após todos o trimetilalumínio ter sido adicionado, a mistura pôde de ser agitada a 23 ºC por 3 horas. À mistura foi adicionada 2-metoxibenzonitrila (107 g) como um líquido (foi fundida em um banho a cerca de 45 ºC). Após a 2-metoxibenzonitrila ter sido adicionada, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC de um dia para o outro com o uso de um manto de aquecimento controlado por um J-KEM. A frasco de reação foi ajustada com um condensador de vigreux. A cromatografia de camada fina em acetato de etila/heptano a 50% indicou um produto de linha de base principal. A mistura de reação foi resfriada a -8,7 ºC em um banho de gelo/metanol, e à mistura fria foi adicionado 4 | de metanol, por gotejamento por meio de um funil de adição. A adição envolveu o gás e foi exotérmica. A temperatura da mistura de reação atingiu uma alta de 7,9 ºC, e a adição levou, no total, cerca de uma hora. Após todo o metanol ter sido adicionado, a mistura pôde ser agitada por três horas a 23 ºC. A mistura de reação foi filtrada através de papel de filtro em um filtro de bancada. O material coletado foi lavado com metanol adicional (21). O filtrado foi concentrado. O material cru foi misturado com 500 ml de acetato de etila. A mistura foi submetida à sonicação por 30 minutos e foi agitada por mais 30 minutos. O material sólido foi removido por filtração e lavado com mais acetato de etila. O material coletado foi seco a ar por uma hora e, em seguida, seco sob vácuo por duas horas para fornecer o composto titular. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 9,23 (bs, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (DCI) m/z 151,0 (M+H)*.
EXEMPLO 18D
[0430]4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina
[0431]Um frasco de três gargalo de 5 | seco em forno equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio em um condensador de refluxo e saída para um borbulhador, e uma sonda de temperatura interna (controla por J-KEM) foi carregado com Exemplo 18C (126,9 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2- ona (177 g). O metanol anidro (1360 ml) foi adicionado. À mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio sólido (257 g) em porções durante 20 minutos. A temperatura da reação elevou de 18,6 ºC a 35,7 ºC durante a adição. Após a reação exotérmica ter sido interrompida, a mistura de reação foi aquecida a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi misturado com acetato de etila (800 ml), e a água (1 L) foi adicionada cuidadosamente. A mistura de duas fases foi submetida à sonicação por cerca de 30 minutos para dissolver todo o material. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com mistura de NHJCI aquoso saturado. Os extratos aquosos combinados foram extraídos uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S0O:, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano ml) e carregado em um tampão 2,0 | de sílica em um funil Buchner 3 | que foram equilibrados com 40% de acetato de etila/heptano. O produto desejado foi eluído com 40% a 50% de acetato de etila/heptano. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e foram concentradas para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,93 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 6H). MS (DCI) m/z 261,0 (M+H)*.
EXEMPLO 18E
[0432](2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano!
[0433]A mistura de Exemplo 18D (14,7 g) em 110 ml de HCl em dioxano (mistura 4M) e 110 ml água foi aquecido a 50 ºC por 14 horas. A mistura foi resfriada a 0 ºC, e o NaOH triturado (17,60 g) foi adicionado em porções. O pH foi ajustado a 8 com o uso de 10% de mistura aquosa de K2CO;3. O boro-hidreto de sódio (4,27 g) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos. A mistura foi arrefecida bruscamente cuidadosamente com NHaCI aquoso saturado de 150 ml e foi agitado a O ºC por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 150 ml), lavada com salmoura, seca em MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em 30 ml de etanol para fornecer uma primeira cultura do composto titular. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (1209, 55 a 100% de acetato de etila em heptanos, carga seca) para gerar uma segunda cultura do composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,84 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,44 (ddd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (DCI) m/z 217,0 (M+H)*.
EXEMPLO 18F
[0434]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0435]A um frasco de fundo redondo de 500 ml seco em forno foi adicionado Exemplo 18B (14,7 g), trifenilfosfina (27,4 g), Exemplo 18E (20 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). A frasco de reação foi resfriada em um banho de gelo. A (E)- NN,N'N- tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida sólida (18 g) foi adicionada e a mistura de reação pôde ser amornecida à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. À mistura foi filtrada, e o bolo de filtro foi lavado com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi absorvido em 200 ml! de 15% acetato de etila em heptanos, agitado e filtrado através de gel de sílica de 200 g. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema Grace Reveleris X2 MPLC com o uso de uma Coluna de Sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 330 g com 20 a 50% de acetato de etila/heptanos. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto titular. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,09 (tt, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,79—-6,73 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,20 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 609,2 [M+H]*.
EXEMPLO 18G
[0436]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butila
[0437]A uma mistura de Exemplo 18F (24,4 g) em etanol anidro (210 ml) foi adicionada a uma solução de etóxido de sódio (21% de em etanol, 0,78 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Ácido acético (0,24 ml) foi adicionado, e a solução foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica em um sistema Grace Reveleris X2 MPLC com o uso de uma coluna de sílica Teledyne Isco RediSep&6 Rf gold de 330 g com 30 a 60% de acetato de etila/heptanos. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto titular. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 7,70
(dd, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,44 (ddd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 567,2 [M+H]*.
EXEMPLO 18H
[0438](R)-2-((6-bromo-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri- isopropilsilil)oxi)feni!)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc-butila
[0439]Uma mistura de Exemplo 18A (5,3 g), o Exemplo 18G (264 g) e o carbonato de césio (6,62 g) em terc-butanol (75 ml) foi agitada a 70 ºC por 7 horas. Após o resfriamento a 10 ºC, a água (200 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. À purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashê Companion (coluna de 220 g ChromabondO, eluindo com O a 60% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido- ds) à ppm 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,39 (h, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,05 (dd, 18H), 0,98 (d, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,90 (d, 1H), 0,10 (d, 6H).
EXEMPLO 181
[0440](R)-2-((6-bromo-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)oropanoato
[0441]A uma solução do Exemplo 18H (9,3 g) em N,N-dimetilformamida (70 ml) resfriado a 15 ºC, o carbonato de potássio (0,077 g) dissolvido em 3,7 ml de água foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A água (100 ml) e o NaHCO; (solução aquosa saturada, 30 ml) foram adicionadas, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila (80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashê Companion (coluna de 220 g ChromabondO, eluindo com 5 a 70% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 967,2 (M+H)*.
EXEMPLO 18J
[0442]4-metilbenzenosulfonato de (S)-2,3-di-hidroxipropila
[0443]A uma mistura de agitação de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenosulfonato (9 g) em 36 ml de metanol foram adicionados lentamente 42 ml de uma mistura de HCI aquoso de 1 M, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do metanol. A mistura foi vertida cuidadosamente em 225 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado mistura. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 330 g coluna de gel de sílica (eluindo com 10 a 80% de acetato de etila:etanol a 2:1 em heptano) forneceu o composto titular, que rapidamente realizada através até a próxima etapa antes de solidificar. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 2,42 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,61 (ttd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H). LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M+H)*.
EXEMPLO 18K
[0444]4-metilbenzenosulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- hidroxipropila
[0445]A uma mistura de agitação de Exemplo 18J (6,3 g) em 128 ml de diclorometano a O ºC, foi adicionado cloreto de 4,4'-dimetoxitritila (9,10 gd) em uma porção. À mistura foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,69 ml) por gotejamento durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a O ºC por uma hora e foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com duas porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 330 g (eluindo O a 50% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,76- 3,81 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,12- 7,18 (m, 4H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,28 (d, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,71-7,79 (m, 2H).
EXEMPLO 18L
[0446](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc- butila
[0447]Exemplo 181 (7,3 g), Exemplo 18K (4,55 g), trifenilfosfina (2,96 g) e azodicarboxilato de di-terc-butila (2,6 g) foram adicionados juntos em um frasco de reação e lavado por 10 minutos com nitrogênio. Tolueno recentemente desgaseificado (60 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada um Sorvente Volumoso Telos e foi purificada duas vezes por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma coluna ISCO
CombiFlashê Companion MPLC (330 g RediSepO Gold e 120 ChromabondGO, eluindo com O a 70% heptano/acetato de etila) fornecendo o composto titular. MS (ES!) m/z
1.497,4 (M+H)*.
EXEMPLO 18M
[0448](R)-2-((5-(4-((R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- ((tosiloxi)metil)propil)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-&6-bromotieno[2,3-apirimidin-4- il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc- butila
[0449]O Exemplo 18L (2,24 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) resfriado a 5 ºC foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 3 ml) por 20 minutos. A água (60 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filttados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashê Companion (coluna de 80 g ChromabondO, eluindo com O a 100% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 1.383,2 (M+H)*.
EXEMPLO 18N
[0450](7R,16S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil) metoxilmetil)-1-bromo-19,23- dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0451]Uma mistura de Exemplo 18M (2,0 g) e carbonato de césio (2,35 g) em dimetilformamida (150 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após o resfriamento a 5 ºC, a mistura de reação foi vertida em água (300 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashO Companion (coluna de 40 g ChromabondG, eluindo com O a 70% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido- ds) & ppm 8,90 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95-6,87 (m, 5H), 6,05 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,75 (s, 9H), 3,63 (dd, 1H), 3,45-3,30 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.211,4 (M+H)*.
EXEMPLO 180
[0452](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0453]A uma solução do Exemplo 18N (856 mg) in metanol (3 ml) e diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido fórmico (2,2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 5 ºC, a água (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; (solução aquosa saturada, 30 ml!) e água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. À purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlash& Companion (coluna de 25 g ChromabondG&6, eluindo com O a 100% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 909,2 (M+H)*.
EXEMPLO 18P
[0454](7R,16S)-1-bromo-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0455]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1X substituindo o Exemplo 180 pelo Exemplo 1W. MS (ESI) m/z 1.063,2 (M+H)*.
EXEMPLO 18Q
[0456](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila
[0457]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 1Y substituindo o Exemplo 18P pelo Exemplo 1Y. MS (ESI) m/z 1.063,2 (M+H)*.
EXEMPLO 18R
[0458](7R,16R)-19,23-dicloro-1-[[(2R)-1,4-dioxan-2-illmetil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0459]Uma solução-mãe de pré-catalisador foi preparada com o uso de um frasco de micro-ondas seco carregado com um aduto de dimetoxietano de NiCl2 (1,107 mg), 4,4” -di-terc-butil-2,2 -bipiridina (1,35 mg) e dimetoxietano (0,5 ml), e a solução foi submetida à sonicação por 5 minutos. A um frasco de micro-ondas de 5 ml seco, que foi seco por 24 horas a 70 ºC sob vácuo e armazenado em uma caixa de luvas foi adicionado o Exemplo 18Q (50 mg), (S)-2-bromometil)-1,4-dioxano (40 mg), IrldF(CF3)ppy]l2(dtbbpy) (5,65 mg) e Na2COs (8 mg) em uma caixa de luvas. O dimetoxietano seco (0,5 ml! desgaseificado com nitrogênio) e tris(trimetilsilil)silano (20 ul) foi adicionado, a solução-mãe de pré-catalisador (0,5 ml) foi injetada por seringa no frasco, e a mistura de reação foi exposta à luz azul (34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem'" PhotoRedOx Box) sob agitação a 25 ºC por 20 horas. A água (5 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia com o uso de um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de gel de sílica ChromabondO de 4 9, eluindo com O a 10% diclorometano/metanol) forneceu uma mistura do composto titular e o análogo de des-bromo correspondente. MS (ESI) m/z 1.013,4 (M+H)*.
EXEMPLO 18S
[0460]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-([(2R)-1,4-dioxan-2-ilJmetil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0461]A uma solução do Exemplo 18R (120 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifuluoroacético (0,1 ml). A mistura foi agitada por 20 horas e concentrada in vacuo. A purificação por coluna de HPLC (Gemini NX C18 21,2 x 150 mm 5 um, gradiente 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,1% de hidróxido de amônio) forneceu o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,0 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,19 (sb, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 8H), 3,08 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.
EXEMPLO 19
[0462]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-14[(28)-1,4-dioxan-2-ilJmetil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 19A
[0463](7R,16R)-19,23-dicloro-1-([(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0464]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 18R substituindo-se (S)-2-bromometil)-1,4-dioxano com (R)-2-bromometil)-1,4-dioxano. MS (ESI) m/z 1.013,4 (M+H)*.
EXEMPLO 19B
[0465]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-14[(2S)-1,4-dioxan-2-ilJmetil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0466]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 188, substituindo-se o Exemplo 18R com Exemplo 19A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 5H), 3,42-3,25 (m, 7H), 3,09 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,55,-2,35 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). MS (ES!) m/z 957,4 (M+H)*.
EXEMPLO 20
[0467]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(2R)-2K[(1,4-dioxan-2- il)metoxilmetilymorfolin-4-il]pirimidin4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 20A
[0468](R)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)]Mmorfolin-2- il)metano!
[0469]Uma solução de (R)-morfolin-2-ilmetanol, ácido trifuluoroacético (210 mg), 4í(((terc-butildimetilsili)oxi)]Metil)-2-cloropirimidina (200 mg) e NNdi isopropiletilamina (800 ul) em acetonitrila (1,9 ml) foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com O a 70% de acetato de etila em diclorometano para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,38 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 3H), 4,43-4,34 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 20B
[0470](R)-2-((aliloxi)metil)-4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2- il)morfolina
[0471]A uma solução do Exemplo 20A (200 mg) e 3-bromoprop-1-eno (100 ul) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (48 mg, 60% dispersão em óleo), e a reação foi amornecida a 40 ºC após a borbulhamento ter diminuído. Após a 4 horas, a reação foi resfriada, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflashê Rf+ eluindo com O a 25% de acetato de etila em diclorometano para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,38 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,97-5,81 (m, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,62- 3,38 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 20C
[0472]3-(((R)-4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)meti|)pirimidin-2-il)morfolin-2- il)metoxi)propano-1,2-diol
[0473]A uma solução do Exemplo 20B (190 mg) em terc-butanol (2,5 ml) e água (2,5 ml) a 0 ºC foi adicionado AD-Mix alfa (1,1 g), e a reação foi agitada por 4 horas a O ºC. A reação foi amornecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com sulfeto de sódio sólido, diluído com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto titular como uma mistura de diastereômeros que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 20D
[0474](2R)-2-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-(4-(((terc- butildimetilsilil)oxi) meti! )pirimidin-2-il)mnorfolina
[0475]A uma solução do Exemplo 20C (210 mg) em diclorometano (3,3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (36 mg, 60% de dispersão em Óleo), e a reação pôde ser agitada 10 minutos. Uma solução do Exemplo 9B (220 mg) em diclorometano (1,7 ml) foi adicionada, e a reação pôde ser agitada 5 horas. À reação foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com O a 50% acetato de etila em diclorometano para gerar o composto titular como uma mistura de diastereômeros. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,38 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 2H), 3,76-3,35 (m, 11H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 20E
[0476](2-((2R)-2-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)Mmetil)morfolino)pirimidin-4- il)metano!
[0477]A uma solução do Exemplo 20D (110 mg) em tetra-hidrofurano (860 ul) e metanol (430 ul) foi adicionado fluoreto de césio (200 mg), e a reação pôde ser agitada 5,5 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila com sonicação, filtrados sobre terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 10 a 100% acetato de etila em diclorometano para gerar o composto titular como uma mistura de diastereômeros. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,35 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,45-5,36 (m, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,41-4,32 (m, 3H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,74-3,36 (m, 12H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H).
EXEMPLO 20F
[0478](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(2R)-2-([(1,4-dioxan-2- i)metoxilmetilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0479]Um frasco que contém Exemplo 20E (42 mg), Exemplo 12 (35 mg), trifenilfosfina (34 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) pôde ser agitado a 50 ºC por 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 0,5 a 9% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular como uma mistura de diastereômeros. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74, (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,29-7,12 (m, 5H), 6,90-6,74 (m, 3H), 6,06-5,99 (m, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,79-4,68 (m, 1H), 4,56-4,34 (m, 4H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,75-3,36 (m, 14 H), 3,30- 3,21 (m, 1H), 3,02-2,57 (m, 8H), 2,44-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 20G
[0480]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(2R)-2[(1,4-dioxan-2- i)metoxilmetilymorfolin-4-il]pirimidin4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0481]A uma solução do Exemplo 20F (41 mg) em diclorometano (190 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (190 ul), e a reação pôde ser agitada por 4 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y“ (250 x 50 mm, 10 mm, 5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio 10 mM) para gerar o composto titular após liofiização como uma mistura de diastereômeros. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,83-6,68 (m, 3H), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,85-5,77 (m, 1H), 5,03-4,81 (m, 3H), 4,54-4,33 (m, 3H), 3,95- 3,86 (m, 1H), 3,74-3,22 (m, 11H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 6H). MS (ES!) m/z 1.060,4 (M+H)*.
EXEMPLO 21
[0482]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfeni!)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 21A
[0483](R)-2-(3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0484]O composto titular foi preparado substituindo-se 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol para 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em Exemplo 2A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,30 (m, 1H), 7,26
(d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,50 (td, 1H), 3,42 (t, 1H), 1,29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 338,1 (M+NHa)*.
EXEMPLO 21B
[0485](R)-(2-(3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metano|
[0486]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 21A pelo Exemplo 2A no Exemplo 2B. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,91-3,77 (m, 3H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,45 (t, 1H). MS (ESI) m/z 303,1 (M+H)*.
EXEMPLO 21C
[0487](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(3-f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0488]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 21B pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.095,4 (M+H)*.
EXEMPLO 21D
[0489]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3-[[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0490]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 21C pelo Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,89 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,23-7,10 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,69-3,61 (m,
3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,73-2,61 (m, 3H), 2,48-2,28 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,5 (M+H)*.
EXEMPLO 22
[0491]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(3([(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 22A
[0492](S)-2-(3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0493]O composto titular foi preparado substituindo-se 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol e (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanol por (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol no Exemplo 2A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50 (td, 1H), 3,42 (t, 1H), 1,29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 337,9 (M+NH.)*.
EXEMPLO 22B
[0494](S)-(2-(3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)feni!)pirimidin-4-il) metano!
[0495]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 22A pelo Exemplo 2A no Exemplo 2B. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,67 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,91-3,82 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,45 (t, 1H). MS (ESI) m/z 303,1 (M+H)*.
EXEMPLO 22C
[0496](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(34[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0497]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 22B pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.093,3 (M+H)*.
EXEMPLO 22D
[0498]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(3-([(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0499]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 22C pelo Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,22-7,12 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,23 (q, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,45 (bs, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,73-2,61 (m, 3H), 2,48-2,31 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,5 (M+H)*.
EXEMPLO 23
[0500]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([4-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilYfenil)pirimidin-2-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 23A
[0501](R)-(4-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-2-il) metano!
[0502]Uma mistura de (4-cloropirimidin-2-il) metano! (36,6 mg), Exemplo 16A (70 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2 mg), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7- tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8 fosfaadamantano (1,9 mg) e fosfato de potássio tribásico (93 mg) foram purgados com argônio por 30 minutos. Uma solução de tetra- hidrofurano (0,87 ml) e água (0,22 ml) foi desgaseificada e adicionada. A mistura de reação foi agitada em uma unidade de micro-ondas BiotageO Initiator por 8 horas a 65 ºC. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi filtrada por meio de um bloco de terra diatomácea. Ao filtrado foram adicionados acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e, em seguida, secos em sulfato de magnésio, filtrados e subsequentemente concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiflashO&O (eluindo com 40 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 303,2 (M+H)*.
EXEMPLO 23B
[0503](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-f[[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirimidin-2-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0504]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1Z (35 mg), com o Exemplo 23A (15,7 mg), trifenilfosfina (22,7 mg) e tetrametilazodicarboxamida (14,9 mg) e purgado por 30 minutos com argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (0,5 ml) e tolueno (0,5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados trifenilfosfina (11,3 mg) e tetrametilazodicarboxamida (7,5 mg), e a agitação continuou por 28 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados trifenilfosfina (11,3 mg) e tetrametilazodicarboxamida (7,5 mg) e a agitação continuou por 17 horas à temperatura ambiente. O material na mistura de reação foi removido por filtração e à fase orgânica foi adicionado diclometano. O material foi lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura solução. A fase orgânica foi seca por meio de DryDisk6 e concentrada subsequentemente in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiflashO (eluindo com O a 20% de metano! em diclorometano) para gerar o composto titular. MS (APCI) m/z 1.093,3 (M+H)*.
EXEMPLO 23C
[0505]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([4-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-2-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0506]A uma solução do Exemplo 23B (38 mg) em diclorometano (270 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (268 ul). A mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, e uma solução saturada aquosa de NaHCO; foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas e por meio de DryDisk8 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,84 (m, 1H) 3,77 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,63 (m, 2H),2,55-2,25 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,1 (M+H)*.
EXEMPLO 24
[0507]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(21[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
EXEMPLO 24A
[0508](S)-2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-4-(((terc- butildimetilsili)oxi)ÕMetil)pirimidina
[0509](R)-(1,4-Dioxan-2-il)metanol (91 mg), 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Mmetil)- 2-cloropirimidina (200 mg), e trietilamina (0,4 ml) foram dissolvidos em acetonitrila (2,5 ml) e aquecidos a 80 ºC por 3 horas. O hidreto de sódio (111 mg, 50%) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (49, O a 20% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 341,2 (M+H)*.
EXEMPLO 24B
[0510](S)-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)pirimidin-4-il) metano!
[0511]Exemplo 24A (66,5 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) e resfriada a O ºC por um banho de gelo. O flureto de tetrabutilamônio (1 M em tetra- hidrofurano, 0,39 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas a 0 ºC. À mistura de reação foi particionada entre o acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. À purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 50% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 227,1 (M+H)*.
EXEMPLO 24C
[0512](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(24[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxikpirimidin-4- il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0513]O Exemplo 24B (42 mg), o Exemplo 1Z (25 mg), trifenilfosfina (32 mg) e a NN,N' ,N-tetrametilazodicarboxamida (21 mg) foram combinados e lavados com argônio durante 15 minutos. O tetra-hidrofuran (0,2 ml) e tolueno (0,2 ml) foram misturados, lavados com argônio durante 15 minutos e adicionados aos reagentes sólidos. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 1.017,3 (M+H)*.
EXEMPLO 24D
[0514]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(21[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofeni|l)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0515]O Exemplo 24C (70 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e ácido trifuluoroacético (0,24 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a 25 ºC. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e liofilizado. O material cru foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19x150 mm de 5um, gradiente de 5% de 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,19 (b, 1H), 5,81 (b, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,78 (ddd, 2H), 3,67-3,57 (m, 3H), 3,49 (td, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
MS (APCI) m/z 961,3 (M+H)*.
EXEMPLO 25
[0516]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 25A
[0517]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 24A substituindo-se (S)-(1,4-dioxan-2-il) metano! for (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanol. MS (ESI) m/z 341,2 (M+H)*.
EXEMPLO 25B
[0518](R)-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)metano!
[0519]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 24B, substituindo-se o Exemplo 25A pelo Exemplo 24A. MS (ESI) m/z 227,1 (M+H)*.
EXEMPLO 25C
[0520](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2([(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)pirimidin-4- iNmetoxil-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0521]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 24C substituindo-se Exemplo 25B pelo Exemplo 24B. MS (APCI) m/z 1.017,3 (M+H)*.
EXEMPLO 25D
[0522]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0523]O Exemplo 25C (67 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e ácido trifuluoroacético (0,23 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a 25 ºC. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e liofilizado. O material cru foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido- ds) à ppm 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,19 (b, 1H), 5,81 (b, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,78 (ddd, 2H), 3,67-3,56 (m, 3H), 3,49 (td, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,72- 2,63 (m, 2H), 2,55-2,42 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 961,2 (M+H)', EXEMPLO 26
[0524]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f4-[(1,4-dioxan-2- imetanosulfonil]piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico EXEMPLO 26A
[0525]4-(((1 ,4-dioxan-2-il)metil)|sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0526]Piperazina-1-carboxilato de terc-butila (102 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). A trietilamina (151 mg) foi adicionada, seguida por cloreto de (1,4-dioxan-2-il)metanosulfonila (100 mg). A solução foi misturada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (10 ml). A solução foi lavada com HCI aquoso 0,1 M (3 ml). A solução foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo, e o material foi transportado sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 3,94 (m, 1H), 3,80 (d, 2H),
3,74-3,63 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS (ESI) m/z 251,2 (carboxilato de M-terc-butila)*.
EXEMPLO 26B
[0527] 1-(((1 ,4-dioxan-2-il)metil)sulfonil)piperazina
[0528]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 26A pelo Exemplo 10A no Exemplo 10B. O material foi isolado como o sal de ácido trifuluoroacético e foi transportado para a próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 26C
[0529](2-(4-(((1 4-dioxan-2-il)]Metil)sulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il) metano!
[0530]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 26B pelo Exemplo 10B no Exemplo 10C. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,37 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 7H). MS (ESI) m/z 359,2 (M+H)*: EXEMPLO 26D
[0531](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[(1,4-dioxan-2- i)metanosulfonil]piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0532]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 26C pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.149,5 (M+H)*.
EXEMPLO 26E
[0533]O ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f4-[(1,4-dioxan-2- il)metanosulfonil]piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil|)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0534]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 26D pelo
Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,72 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,22-7,11 (m, 4H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,95 (q, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,76-3,68 (m, 3H), 3,65-3,53 (m, 6H), 3,49-3,44 (m, 4H), 2,96 (d, 2H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (bs, 6H). MS (ESI) m/z 1.093,4 (M+H)*.
EXEMPLO 27
[0535]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5,6-di-hidro-1,4-dioxin-2-il)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 27A
[0536](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5,6-di-hidro-1,4-dioxin-2-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0537]Um frasco de micro-ondas, equipado com barra de agitação foi carregado com Exemplo 18Q (50 mg), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2,3-di-hidro-1,4-dioxine (20 mg), complexo de dicloreto de 1 -bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno-paládio diclorometano (3 mg) e CsSCO; (45 mg) e degaseificado por 10 minutos com nitrogênio. O dioxano recentemente desgaseificado (0,8 ml) e água (0,2 ml) foram adicionados. O frasco foi tampado, e a mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas Biotage€& Initiator a 90 ºC por 90 minutos. Água (2 ml) e diclorometano (4 ml) foram adicionadas, a camada orgânica separada por meio do cartucho Chromabond&O PTS, a camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (2 ml), e as camadas orgânicas combinadas concentradas in vacuo. À purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de MPLC ISCO CombiFlashO
Companion (coluna de 5 g ChromabondO, eluindo com O a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto titular. MS (ES!) m/z 997,4 (M+H)*.
EXEMPLO 27B
[0538]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5,6-di-hidro-1,4-dioxin-2-i1)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0539]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 188, substituindo-se o Exemplo 18R com Exemplo 27A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55,-2,45 (m, 6H), 2,39 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 941,4 (M+H)+t.
EXEMPLO 28
[0540]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,45)-4-(1[(28)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti!]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 28A
[0541](S)-8-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-8-fluoro-1,4- dioxaspiro[4,5]decano
[0542]A uma solução do Exemplo 39D (1,7 g) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (1,1 g, 60% de dispersão em óleo) a 0 ºC sob nitrogênio. Após 10 minutos, uma solução de 4-metilbenzenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2- il)metila (3,8 g) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionada à reação. A reação foi agitada a 50 ºC por 12 horas. Duas reações adicionais foram preparadas conforme acima. Todas as três reações foram combinadas. A reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 20:3) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 4,03-3,87 (m, 4H), 3,85-3,66 (m, 5H), 3,65-3,37 (m, 6H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,79-1,55 (m, 4H).
EXEMPLO 28B
[0543](S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo-hexanona
[0544]A uma solução do Exemplo 28A (1,8 g) em tetra-hidrofurano (54 ml) foi adicionado HCI aquoso (54 ml, 6 M) a 0 ºC. A reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas sob a nitrogênio atmosfera. Duas reações adicionais foram preparadas conforme acima. Todas as três reações foram combinadas. O pH da mistura combinada foi ajustado a 8 por adição de NaOH sólido a 0 ºC, e a mistura foi extraída com acetato de etila oito vezes. Os produtos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,89-3,20 (m, 11H), 2,76-2,57 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 4H), 1,99- 1,77 (m, 2H).
EXEMPLO 28C
[0545]Trifluorometanosulfonato de 4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)Mmetoxi)mMetil)-4- fluorociclo-hex-1-en-Í1-ila
[0546]A uma solução agitada de di-isopropilamina (1,8 g) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) foi adicionado lítio de n-butila (7,3 ml, 1 M) a 0ºC sob fluxo de nitrogênio. Após 5 minutos, uma solução do Exemplo 28B (3 g) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada por 15 minutos a 0 ºC. Uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida
(5,6 g) em tetra-hidrofurano (150 ml) foi adicionada à mistura a -78 ºC sob atmosfera de nitrogênio, e a reação foi amornecida a 20 ºC e agitada por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila=3:1 a 1:1) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI) à ppm 5,68 (br s, 1H), 3,86-3,37 (m, 11H), 2,70-2,27 (m, 4H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 1H).
EXEMPLO 28D
[0547]2-(4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0548]A uma solução do Exemplo 28C (3,4 g) em 1,4-dioxano (102 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (2,9 g), acetato de potássio (1,6 g) e cloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,7 g) a 23 ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas. A reação foi resfriada a 20 ºC. Um frasco adicional foi preparado conforme descrito acima e ambas as misturas foram combinadas. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 20:1) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCIs) à ppm 6,44 (br d, 1H), 3,85-3,36 (m, 11H), 2,42-2,11 (m, 5H), 1,95- 1,84 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 15 H).
EXEMPLO 28E
[0549](2-(4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMmetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- iN)pirimidin-4-il) metano!
[0550]A uma solução do Exemplo 28D (1,9 g) e (2-cloropirimidin-4-il) metanol (0,6 g) em dioxano (30 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,2 g) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) a 15 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura foi agitada sob nitrogênio a 100 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada, extraída com acetato de etila três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma HPLC semipreparativa Gilson 281 com o uso de uma coluna Nano-micro Kromazil C18 (100 x 30 mm, 5 mícrons) eluindo com acetonitrila (14 a 100% durante 10 minutos) em água que contém 0,075% de ácido trifuluoroacético para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,91-3,38 (m, 12H), 2,79 (br d, 2H), 2,70-2,45 (m, 2H), 2,14 (gd, 1H), 1,98-1,81 (m, 1H).
EXEMPLO 28F
[0551](2-((1R,48)-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)-4-fluorociclo- hexil)pirimidin-4-il) metano!
[0552]A uma solução do Exemplo 28E (0,35 g) e trietilamina (0,2 ml) em tetra- hidrofurano seco (10 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (0,1 g), e a suspensão foi agitada por 16 horas sob hidrogênio 0,1 MPa (15 psi) a 25 ºC. Uma reação adicional foi preparada conforme definido acima. Ambas as reações foram combinadas. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o produto cru. O material cru foi purificado por SFC quiral em uma SFC preparativa Thar SFC80 com o uso de uma coluna Chiralpak AS-H (250 x 30 mm, 5 mícrons) com isopropanol que contém 0,1% de hidróxido de amônio para gerar o composto titular. A SFC analítica do Exemplo 28F em uma SFC analítica Thar com o uso de uma coluna Chiralpak AS-3 (0,46 x 10 cm, 3 mícrons) com isopropanol que contém 0,05% de isopropilamina de 5 a 40% em 5 minutos e uma taxa de fluxo de 4,0 ml/minuto proporcionou um tempo te retenção de 1,31 minuto. RMN *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,63 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,88- 3,38 (m, 11H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 7H), 1,69-1,44 (m, 2H).
EXEMPLO 28G
[0553](2-((1R,48)-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)-4-fluorociclo- hexil)pirimidin-4-il) metano]
[0554]O composto titular foi obtido da separação de SFC no Exemplo 28F. À SFC analítica do Exemplo 28G em uma SFC analítica Thar com o uso de uma coluna Chiralpak AS-3 (0,46 x 10 cm, 3 mícrons) com isopropanol que contém 0,05% de isopropilamina de 5 a 40% em 5 minutos e uma taxa de fluxo de 4,0 ml/minuto proporcionou um tempo te retenção de 1,05 minuto. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 8,69-8,57 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,87-3,36 (m, 11H), 3,16-3,00 (m, 1H), 2,17-1,51 (m, 8H).
EXEMPLO 28H
[0555](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,48)-4-(f1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0556]Um frasco que contém o Exemplo 28F (50 mg), o Exemplo 1Z (40 mg), trifenilfosfina (39 mg) e N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (120 ul) e tetra-hidrofurano (120 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. À reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com O a 9,05% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 281
[0557]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,48)-4-(1[(28)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-
6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0558]A uma solução do Exemplo 28H (56 mg) em diclorometano (250 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (250 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro, A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'"Y (250 x 50 mm, 10 mm, 5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio 10 mM) para gerar o composto titular após a liofiização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75-8,67 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,24-7,08 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,76-6,66 (m, 1H), 6,25-6,14 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,94-4,80 (m, 1H), 4,50-4,37 (m, 2H), 3,76- 3,22 (m, 10H), 3,00-2,77 (m, 4H), 2,75-2,58 (m, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,03- 1,74 (m, 12H), 1,69-1,40 (m, 4H). MS (ESI) m/z 1.073,0 (M-H).
EXEMPLO 29
[0559]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-[(2-[(1r,47)-4-[(1,4-dioxan- 2-il)]Mmetoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 29A
[0560](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0561]A um frasco de micro-ondas de 5 ml, que foi seco por 24 horas a 70 ºC sob vácuo e armazenado em uma caixa de luva foi adicionado Exemplo 17L (200 mg), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (80 mg), Cs2CO;3 (150 mg), [Ni(dtbbpy)]Cl2 (9 mg) e IrldF(CF3)ppy]2(dtbbpy) (25 mg) em uma caixa de luvas. Dioxano recentemente desgaseificado (1 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi exposta à luz azul (34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem Ty PhotoRedOx Box) com agitação a 25 ºC por horas. A mistura de reação foi concentrada, a água (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO:, filtrados e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC ISCO CombiFlash& Companion (4 g coluna de gel de sílica ChromabondO, eluindo com O a 10% de diclorometano/metanol) e purificação subsequente por SFC (coluna Viridis PFP 250 x 19 mm de 5 um; gradiente 5 a 50% de CO?» líquido em metanol + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto titular. MS (ES!) m/z 859,3 (M+H)*.
EXEMPLO 29B
[0562](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0563]Um reator de aço Tinyclave (Buechi) foi carregado com Exemplo 29A (165 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e Pd/C (50% molhado com água, 50 mg) foi adicionado. O reator foi purgado com gás hidrogênio três vezes, e agitado sob hidrogênio primeiramente com uma pressão de 0,34 MPa (50 psi) por 24 horas e, sem seguida, sob uma pressão de 0,69 MPa (100 psi) por 96 horas. A reação foi ventilada, a mistura filtrada sobre um funil de filtro empacotada com terra diatomácea, e o filtrado, em seguida, concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de um MPLC ISCO CombiFlash& Companion (coluna de gel de sílica de 4 g ChromabondG, eluindo com O a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 769,3 (M+H)*.
EXEMPLO 29C
[0564]Metanosulfonato de (2-((1R,4r)4-(((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metila
[0565]A uma solução do Exemplo 9D (45 mg) em diclorometano (1 ml) a uma temperatura de 5 ºC foi adicionada trietilamina (0,06 ml) e cloreto de metanosulfonila
(0,017 ml). A reação pôde ser amornecida à temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. Diclorometano (3 ml) e água (4 ml) foram adicionados, a camada orgânica separada por meio do cartucho Chromabond& PTS, a camada aquosa extraída novamente com diclorometano (2 ml)) e as camadas orgânicas combinadas concentradas in vacuo para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 387,2 (M+H)*.
EXEMPLO 29D
[0566](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-[(2-((1r,4r)-4-[(1 4-dioxan-2- il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0567]A uma solução do Exemplo 29B (57 mg) e Exemplo 29C (40 mg) em N N-dimetilformamida, (1 ml) CsCO;3 (61,5 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O acetato de etila (10 ml) e água (20 ml) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do produto cru por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC ISCO CombiFlashO& Companion MPLC (coluna de ge! de sílica de 4 g ChromabondO, eluindo com O a 10% diclorometano/metanol) forneceu o composto titular. MS (ESI) m/z 1.059,4 (M+H)*.
EXEMPLO 29E
[0568]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-[(2-((1r,4r)-4-[(1,4-dioxan- 2-il)]Mmetoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0569]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 18S substituindo-se o Exemplo 18R pelo Exemplo 29D. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,70 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,75
(dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 5H), 3,17 (t, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,55,-2,45 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.003,4 (M+H)*.
EXEMPLO 30
[0570]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(1 4-dioxepan-6-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 30A
[0571]1,1,2,2,3,3,4,4 4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 3,5-di-hidro-2H-1,4- dioxepin-6-ila
[0572]A uma solução de 1,4-dioxepan-6-ona (300 mg) e fluoreto de nonafluorobutanosulfonila (900 mg) em dimetilformamida seca (5 ml) foi adicionado 2- metil-N-(tri(pirrolidin-1-il) fosforanilideno)- propan-2-amina (930 mg) por gotejamento a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 horas. Dois frascos adicionais foram preparados conforme descrito acima. Todas as três reações foram combinadas, e a mistura foi arrefecida bruscamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com éter de petróleo três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, sec em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto titular que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 6,93 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,21-4,15 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,27- 3,15 (m, 1H).
EXEMPLO 30B
[0573]2-(2,3-di-hidro-5H-1,4-dioxepin-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolano
[0574]A uma solução do Exemplo 30A (400 mg) em dimetoxietano (5 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (280 mg), acetato de potássio (300 mg), (1,1'-bis(difenilfosfino) complexo ferrocenodicloro paládio(Il) diclorometano) (37 mg) e (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) (28 mg) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Dois outros frascos foram preparados, conforme descrito acima. Todas as três reações foram combinadas, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular que foi usado diretamente na próxima sem purificação adicional.
EXEMPLO 30C
[0575](2-(3,5-di-hidro-2H-1,4-dioxepin-6-il)pirimidin-4-il) metano]
[0576]A uma solução do Exemplo 30B (680 mg) e (2-cloropirimidin-4- il)metano! (400 mg) in 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionado tetracis[trifenilfosfina]paládio(0) (140 mg) e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (1 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 110 ºC por 12 horas. O líquido de reação foi resfriado a 25 ºC e filtrado O filtrado foi extraído com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura duas vezes. À fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluída com diclorometano:metanol| =1:5 a 1:3) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCIs) à ppm 8,52 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,69 (br d, 2H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,49 (br s, 1H).
EXEMPLO 30D
[0577](2-(1,4-dioxepan-6-il)pirimidin-4-il) metano!
[0578]A uma mistura de 10% de Pd/C (153 mg) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado o Exemplo 30C (300 mg). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC sob 0,1 MPa (15 psi) de H2 por 12 horas. A reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 60:40 a 40:60) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,69 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,23-4,13 (m, 4H), 3,87-3,79 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 1H).
EXEMPLO 30E
[0579](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(1,4-dioxepan-6-il)pirimidin-4-il]metoxi)- 1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0580]Um frasco que contém o Exemplo 30D (31 mg), o Exemplo 1Z (40 mg), trifenilfosfina (39 mg) e N,N,N' , N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (120 ul) e tetra-hidrofurano (120 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. À reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflashê Rf+ eluindo com 1,5 a 10% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 30F
[0581]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(1,4-dioxepan-6-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0582]A uma solução do Exemplo 30E (45 mg) em diclorometano (230 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (230 ul), e a reação pôde ser agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,78-8,68 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,26-7,08 (m, 5H), 6,85 (d, 1H), 6,79-6,68 (m, 1H), 6,27-6,17 (m, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,93-4,80 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 2H), 4,17-4,02 (m, 4H), 3,81-3,53 (m, 8H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 2H), 2,49-2,37 (br s, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (ESI) m/z 944,25 (M-H).
EXEMPLO 31
[0583]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxilfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 31A
[0584](R)-(6-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il) metano!
[0585]A mistura de (6-cloropirimidin-4-il)metanol (102 mg), Exemplo 16A (200 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5,7 mg) (1SS3SR5R,7S)1,3,5,7- tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8 fosfaadamantano (5,5 mg) e fosfato de potássio tribásico (265 mg) foram purgados com argônio for 30 minutos. Uma solução de tetra- hidrofurano (2,5 ml) e água (0,62 ml) foi desgaseificada e adicionada. A mistura de reação foi agitada em uma unidade de micro-ondas BiotageO Initiator por 3 horas a 65 ºC. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi filtrada por meio de um bloco de terra diatomácea. Ao filtrado foram adicionados acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e, em seguida, secos em sulfato de magnésio, filtrados e subsequentemente concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiflashO&O (eluindo com 40 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 303,2 (M+H)*.
EXEMPLO 31B
[0586](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiXfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0587]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1Z (35 mg), com o Exemplo 31A (15,7 mg), trifenilfosfina (22,7 mg) e tetrametilazodicarboxamida (14,9 mg) e purgado por 30 minutos com argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (0,5 ml) e tolueno (0,5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados trifenilfosfina (22,7 mg) e tetrametilazodicarboxamida (14,9 mg) e a agitação continuou por 21 horas à temperatura ambiente. O material na mistura de reação foi removido por filtração e à fase orgânica foi adicionado diclometano. O material foi lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura solução. A fase orgânica foi seca por meio de DryDisk6 e concentrada subsequentemente in vacuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiflashO (eluindo com O a 20% de metanol em diclorometano) para gerar o composto titular. MS (APCI) m/z 1.093,3 (M+H)*.
EXEMPLO 31C
[0588]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[6-(4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxiYfenil)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0589]A uma solução do Exemplo 31B (44 mg) em diclorometano (270 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (310 ul). A mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas e por meio de DryDisk6 e concentradas in vacuo. O reíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm de 5 um, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,14 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,84 (m, 1H) 3,77 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 2H),2,55-2,25 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,4 (M+H)*.
EXEMPLO 32
[0590]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[(2Á(1r,47)-4- [(1 4-dioxan-2-il)metoxi]lciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico EXEMPLO 32A
[0591]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)Dropanoato — de (R)-terc-butila
[0592]A uma solução do Exemplo 1P (12 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) foi adicionado Pd/C (0,210 g) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 50 ºC por 10 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 100:5) para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) à ppm 6,71-6,69 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,19-5,15 (dd, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,12 (s, 3H),
1,43 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
EXEMPLO 32B
[0593]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (trimetilsili)etoxi)]Metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0594]A uma solução do Exemplo 32A (8,8 g) em tetra-hidrofurano (280 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,120 g, 60% de dispersão) a O ºC. Após 15 minutos, (2-(clorometoxi)etil)-trimetilsilano (0,810 g) foi adicionado na mistura por gotejamento. A reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas sob a atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi preparado, conforme descrito acima e ambas as duas misturas foram combinadas. A reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 100:5) para gerar o composto titular. RMN de *H (400MHz, CDCI3) 5 ppm 6,97-6,95 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,20-5,12 (m, 3H), 3,79- 3,75 (m, 2H), 3,20-3,15 (dd, 1H), 2,97-2,91 (dd, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,99- 0,94 (m, 11H), 0,17-0,16 (m, 6H), 0,03-0,00 (m, 9H).
EXEMPLO 32C
[0595]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-2- hidroxipropanoato de (R)-terc-butila
[0596]A uma solução do Exemplo 32B (9 g) em álcool etílico (280 ml) foi adicionado etanolato de sódio (6,3 mg) a O ºC sob fluxo de nitrogênio. Após 15 minutos, a mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 1 hora. A reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a
100:5) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 6,96 (d, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,99 - 0,95 (m, 11H), 0,17 (s, 6H), 0,04-0,01 (m, 9H).
EXEMPLO 32D
[0597]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-Mpirimidina
[0598]A uma suspensão do Exemplo 1E (25 g) em acetonitrila (800 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (24 g) e HBFa Et2O (29 g). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Outra reação foi preparada conforme acima, e as duas misturas de reação foram combinadas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filttadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (petróleo:acetato de etila de 200:1 a 20:1) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
EXEMPLO 32E
[0599]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-iodotieno[2,3- dlpirimidina
[0600]A uma suspensão do Exemplo 32D (20 g) em tetra-hidrofurano (200 ml!) foi adicionado di-isopropilamida de lítio (388,1 ml, 2M) a -78 ºC sob nitrogênio, e a reação foi agitada por 0,5 horas. O iodo (19,4 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada ao mesmo temperatura por 0,5 horas. A mistura de reação foi amornecida a 15 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora. Dois outros frascos foram preparados, conforme descrito acima. As três reações foram combinadas, e a mistura resultante foi tratada com tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila de 100:1 a 40:1) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,96 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
EXEMPLO 32F
[0601]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-iodotieno[2,3-apirimidin-5-il)-3,5-dimetilfenol
[0602]A uma solução do Exemplo 32E (7,5 g) em dicloroetano (100 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (6,0 g) a O ºC e aquecido a 68 ºC por 6 horas. Dois frascos adicionais foram preparados conforme descrito acima. As três reações foram combinadas, e a mistura resultante foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de amônio aquoso saturado a O ºC. A mistura foi extraída com acetato de etila/tetra-hidrofurano = 1:1 três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila/tetra-hidrofurano = 20:1:1 a 10:1:1) para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,85 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 2,00 (s, 6H).
EXEMPLO 32G
[0603]2,6-dicloro4-(4-cloro-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-apirimidin-S-il)- 3,5-dimetilfeno!
[0604]A uma suspensão do Exemplo 32F (2,3 g) e 2-(ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5- tetrametila -1,3,2- dioxaborolano (1,3 g) em água (5 ml) e dioxano (50 ml) foi adicionado carbonato de césio (3 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,535 g). À mistura de reação foi aquecida a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 2 horas. À mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila=100:1 a 15:1)
para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,13 (br s, 1H), 8,71-9,01 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 2,39 (td, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 1,80 (quin, 2H).
EXEMPLO 32H
[0605](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-apirimidina
[0606]A uma suspensão do Exemplo 32G (6,6 g) e do Exemplo 1K (9,4 gd) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi adicionada trifenilfosfina (8,1 g) e diazeno1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (7,1 g) a O ºC. A mistura de reação foi amornecida a ºC e agitada por 12 horas. A reação foi concentrada para gerar um resíduo que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluída com éter de petróleo:acetato de etila = 94:6) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,79 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,35 (d, 4H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,19 (dd, 2H), 6,87-6,77 (m, 5H), 5,95 (br s, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,26-5,07 (m, 2H), 4,81-4,70 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 7H), 3,53 (d, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,19 (br t, 2H), 2,01 (d, 6H), 1,89-1,77 (m, 3H).
EXEMPLO 32]
[0607]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)- 3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsili)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)- terc-butila
[0608]A uma suspensão do Exemplo 32H (4,8 g) e do Exemplo 32C (3,3 g) em terc-butanol (60 ml) foi adicionado carbonato de césio (6,6 9) a 25 ºC sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 65 ºC por 16 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 95:5) para gerar o composto titular que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 32J
[0609]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)Xtieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsili)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0610]A uma solução do Exemplo 321I (3,5 g) em metanol (25 ml) e diclorometano (25 ml) foi adicionado ácido fórmico (4,1 ml) a 0 ºC. A reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas. Três frascos adicionais foram preparados conforme descrito acima, e todas as quatro misturas de reação foram combinadas. A mistura combinada foi vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado a O ºC e extraída com acetato de etila três vezes. As combined fases orgânicas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 97:3 a 90:10) para gerar o composto titular. RMN de *H (400MHz, CDCI3) 5 ppm 8,48 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,87-6,79 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,94-5,77 (m, 2H), 5,34 (t, 1H), 5,23 (dd, 1H), 5,19-5,09 (m, 3H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 3H), 3,92-3,79 (m, 5H), 3,78-3,70 (m, 5H), 2,58 (d, 2H), 2,51 (dd, 1H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 5H), 1,27 (s, 11H), 1,02-0,82 (m, 14 H), 0,10 (d, 6H), 0,01 (s, 9H).
EXEMPLO 32K
[0611]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi) metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0612]A uma solução do Exemplo 32J (4,6 g) e trietilamina (2,6 ml) em diclorometano (100 ml) foi adicionada cloreto de para-toluenosulfonila (2,6 g) a 0 ºC, e a reação foi agitada a 25 ºC por 40 horas. Um frasco adicional foi preparado conforme descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas e vertidas em água e extraídas com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 97:3 a 90:10) para gerar o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 pom 8,47 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,91 (br s, 1H), 5,82-5,67 (m, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,21-5,06 (m, 4H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,51- 4,37 (m, 2H), 4,14 (q, 1H), 3,94-3,79 (m, 3H), 3,78-3,66 (m, 4H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 5H), 2,23 (br t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,33- 1,15 (m, 12H), 0,93 (s, 11H), 0,10 (d, 6H), 0,00 (s, 9H).
EXEMPLO 32L
[0613]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2- (trimetilsili)etoxi)]netoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0614]A uma solução do Exemplo 32K (4,6 g) em diclorometano (46 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (5,2 ml, 1M) a 0 ºC. Após a adição, a reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi preparado conforme descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, vertidas em água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila= 100:1a 100:5) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,47 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,89 (br s,
1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 5,22-5,09 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 4,514,41 (m, 2H), 3,98-3,67 (m, 7H), 2,83 (dd, 1H), 2,49-2,34 (m, 6H), 2,28-2,15 (m, 5H), 2,00-1,81 (m, 5H), 1,33 (s, 10H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,04-0,03 (m, 9H).
EXEMPLO 32M
[0615](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-20,22-dimetil-16-f[(prop- 2-en-1-il)oxilmetil)-10-f[2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila
[0616]A uma solução do Exemplo 32L (3,6 g) em dimetilformamida (40 ml) foi adicionado carbonato de césio (5,6 g) a O ºC, e a reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi preparado conforme descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, arrefecidas bruscamente com água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 100:5) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,55 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,79-5,67 (m, 2H), 5,34 (qd, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,91-3,70 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 2,35 (dt, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,13 (s, 10H), 0,01-0,00 (m, 9H).
EXEMPLO 32N
[0617](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-16-(hidroximetil)-20,22- dimetil-10-f[2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0618]A uma solução desgaseificada do Exemplo 32M (2,3 g) em tetra-
hidrofurano (50 ml) e metanol (50 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada 1,3- dimetilpirimidina -2,4,6,(1H,3H,5H)-triona (2,5 g) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(O0) (2,3 g), e a reação foi agitada a 30 ºC por 18 horas. Um frasco adicional foi preparado conforme descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, vertidas em água e extraídas com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila=100:6 a 100:10) para gerar o composto titular que foi usado na próxima etapa diretamente.
EXEMPLO 320
[0619](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-20,22-dimetil-16-f[[(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-10[2-(trimetilsili)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0620]A uma solução do Exemplo 32N (1,3 g) e trietilamina (1,1 ml) em diclorometano (50 ml) foi adicionado cloreto de toluenosulfonila (1,2 g) sob atmosfera de nitrogênio a O ºC, e a reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. Três frascos adicionais foram preparados conforme descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, arrefecidas bruscamente com água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila= 100:1 a 100:5) para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCIs) à ppm 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,81 (dd, 1H), 5,76-5,68 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,03-4,87 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,46-4,36 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,76 (t, 3H), 3,41 (dd, 1H), 2,84 (br d, 1H), 2,47
(s, 3H), 2,36 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,98 (s, 5H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,29 (br d, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,00-0,92 (m, 3H), 0,00 (s, 9H).
EXEMPLO 32P
[0621](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-10-f[2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila
[0622]A uma solução do Exemplo 320 (1,6 g) em N,N-dimetilformamida (16 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (16 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 0 C, ea reação foi agitada a 55 ºC por 12 horas. Dois outros frascos foram preparados, conforme descrito acima. As três misturas de reação foram combinadas e concentradas a um resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura duas vezes. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila= 1:1) para fornecer o composto titular.
EXEMPLO 32Q
[0623](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-hidroxi-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti!]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0624]A uma solução do Exemplo 32P (2,1 g) em diclorometano (75 ml) foi adicionado HCI (1,1 ml, 1 M em metanol) sob atmosfera de nitrogênio a 0 Cj, ea reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. Dois frascos adicionais foram preparados conforme descrito acima. As três misturas de reação foram combinadas, arrefecidas bruscamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado a 0 ºC e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô ppm 8,57 (s, 1H), 6,76- 6,61 (m, 2H), 5,94 (dd, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,67-4,52 (m, 1H), 4,31 (br d, 1H), 3,66-3,49 (m, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,83-2,67 (m, 3H), 2,66-2,43 (m, 6H), 2,43-2,27 (m, 5H), 2,17-1,99 (m, 8H), 1,81 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
EXEMPLO 32R
[0625](2-((1r,4r)-4-((1 4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il) metano]
[0626]A uma solução agitada do Exemplo 9C (750 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado fluoreto de césio (2 g) e metanol (3 ml), e reação foi agitada por 3 dias. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica de fase normal eluindo com 30% de acetato de etila em diclorometano, em seguida, 5% de amônio 7N em metanol em diclorometano para gerar o composto titular como uma mistura de isômeros. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,60 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,77-4,66 (m, 2H), 3,86-3,67 (m, 5H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,93- 2,82 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H).
EXEMPLO 32S
[0627](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[(2((1r,47)-4-[(1,4- dioxan-2-il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0628]Um frasco que contém o Exemplo 32R (47 mg), o Exemplo 32Q (40 mg), trifenilfosfina (40 mg) e N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (130 ul) e tetra-hidrofurano (130 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne I|sco Combiflashê Rf+ eluindo com O a 10% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular como uma mistura de diastereômeros.
EXEMPLO 32T
[0629]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[(2Á(1r,47)-4- [(1, 4-dioxan-2-il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0630]A uma solução do Exemplo 32S (48 mg) em diclorometano (230 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (230 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77-6,69 (m, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 5,85-5,80 (m, 1H), 5,79-5,72 (m, 1H), 5,16-4,98 (m, 2H), 4,94-4,80 (m, 1H), 4,56- 4,39 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,65-3,19 (m, 12H), 2,92-2,61 (m, 6H), 2,45 (br s, 4H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10-1,83 (m, 10H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,36-1,15 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.013,0 (M-H).
EXEMPLO 33
[0631]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[[(1R,4s)-4- (I(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi+metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 33A
[0632](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(1R,45)-4-(f[(2S)-
1,4-dioxan-2-il]metoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato terc-butila
[0633]Um frasco que contém o Exemplo 28F (52 mg), o Exemplo 32Q (40 mg), trifenilfosfina (40 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (130 ul) e tetra-hidrofurano (130 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. À reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne I|Isco Combiflashê Rf+ eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 33B
[0634]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-((2-[(1R,4s)-4- (I(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi+metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0635]A uma solução do Exemplo 33A (46 mg) em diclorometano (210 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (210 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,70 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,55- 4,43 (m, 2H), 3,75-3,35 (m, 10H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,91-2,60 (m, 6H), 2,44 (br s, 6H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,66 (m, 9H), 1,66-1,42 (m, 4H). MS (ES!) m/z 1.044,9 (M-H).
EXEMPLO 34
[0636]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4S)-4- (I(2R)-1,4-dioxan-2-ill|metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 34A
[0637](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4S)-4-(([(2R)- 1,4-dioxan-2-illmetoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0638]Um frasco que contém o Exemplo 40A (52 mg), o Exemplo 32Q (40 mg), trifenilfosfina (40 mg) e N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (130 ul) e tetra-hidrofurano (130 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflashê Rf+ eluindo com 1 a 8,5% metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 34B
[0639]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4S)-4- GI(2R)-1,4-dioxan-2-ill|metoxi>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0640]A uma solução do Exemplo 34A (47 mg) em diclorometano (210 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (210 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (10 a 95% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,72 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,74- 6,68 (m, 1H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 5,19-5,02 (m, 2H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 2H), 3,76-3,35 (m, 12H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,91- 2,81 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 4H), 2,48-2,26 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,07-1,66 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1.045,1 (M-H).
EXEMPLO 35
[0641]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4S)-4- (I(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]Jpirimidin-4-ilYmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 35A
[0642](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-10-((2-[(4S)-4-(1[(2S)- 1,4-dioxan-2-il]metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilymetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0643]Um frasco que contém o Exemplo 45A (52 mg), o Exemplo 32Q (40 mg), trifenilfosfina (40 mg) e N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (130 ul) e tetra-hidrofurano (130 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash&O Rf+ eluindo com 0,5 a 9% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 35B
[0644]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(48)-4- (I(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi+metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0645]A uma solução do Exemplo 35A (50 mg) em diclorometano (230 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (230 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (10 a 95% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,25-6,19 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 5,20-5,04 (m, 2H), 4,90- 4,81 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 2H), 3,75-3,39 (m, 12H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 4H), 2,48-2,26 (m, 8H), 2,22 (s, 3H), 2,06-1,68 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1.043,0 (M-H).
EXEMPLO 36
[0646]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(12-[6-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetilkamino)piridin-3-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 36A
[0647](S)-N-((1,4-dioxan-2-il)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iN)piridin-2-amina
[0648]2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (325 mg) foi dissolvida em dimetilsulfóxido (5 ml). Cloridrato de (S)-(1,4-Dioxan-2-il)netanamina (246 mg) foi adicionado, seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (753 mg). À solução foi aquecida a 120 ºC por seis horas e foi resfriada. A solução foi adicionada à água (15 ml) e salmoura (3 ml). A solução foi extraída com diclorometano (20 ml) três vezes. Os extratos foram combinados, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em gel de sílica com o uso de a 0% a 10% de gradiente de metanol em diclorometano. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,22 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,73 (dd, 2H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,55 (td, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 321,3 (M+H)*, 319,1 (M-H).
EXEMPLO 36B
[0649](S)-(2-(6-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)piridin-3-il)pirimidin-4-il) metano!
[0650]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 36A pelo Exemplo 2A no Exemplo 2B. RMN de !H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,99 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,76 (td, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,48 (td, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303,1 (M+H)*.
EXEMPLO 36C
[0651](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetilkamino)piridin-3-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0652]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 36B pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.095,4 (M+H)*.
EXEMPLO 36D
[0653]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetilkyamino)piridin-3-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0654]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 36C pelo Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 9,00 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,26 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 4H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,50-2,32 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,5 (M+H)*.
EXEMPLO 37
[0655]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(1S,4r)-4- (I(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 37A
[0656](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-10-((2-[(1S,4r)-4-(([(2S)- 1,4-dioxan-2-illmetoxikmetil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila.
[0657]Um frasco que contém o Exemplo 28G (33 mg), o Exemplo 32Q (30 mg), trifenilfosfina (25 mg) e N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (17 mg) em tolueno (100 ul) e tetra-hidrofurano (100 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 12 g Teledyne Isco Combiflashê Rf+ eluindo com O a 9% metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 37B
[0658]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[[(1S,4r7)-4-
(I(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi+metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0659]A uma solução do Exemplo 37A (21 mg) em diclorometano (100 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (100 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'" (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77-6,64 (m, 1H), 6,23-6,13 (m, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 5,79-5,72 (m, 1H), 5,19-5,00 (m, 2H), 4,96-4,82 (m, 1H), 4,58- 4,37 (m, 2H), 3,74-3,21 (m, 12H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,41 (br s, 6H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,58 (m, 12H). MS (ESI) m/z 1.045,1 (M-H).
EXEMPLO 38
[0660]Ácido (7R16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4R)-4- (I(28)-1,4-dioxan-2-il]metoxi>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 38A
[0661](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4R)-4-(KI(2S)- 1,4-dioxan-2-il]metoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0662]Um frasco que contém o Exemplo 42A (52 mg), o Exemplo 32Q (40 mg), trifenilfosfina (40 mg) e N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (130 ul) e tetra-hidrofurano (130 ul) pôde ser agitado a 50 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflashê& Rf+ eluindo com 0,5 a 8,5% metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 38B
[0663]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4R)-4- (I(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi+metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]Jpirimidin-4-ilYmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0664]A uma solução do Exemplo 38A (49 mg) em diclorometano (220 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (220 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,72 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,76-6,68 (m, 1H), 6,23-6,13 (m, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 5,20-5,02 (m, 2H), 4,91- 4,82 (m, 1H), 4,56-4,40 (m, 2H), 3,78-3,38 (m, 12H), 3,33-3,24 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 4H), 2,60-2,25 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,09-1,65 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1.042,9 (M-H).
EXEMPLO 39
[0665]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-
6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 39A
[0666]8-metileno-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[0667]A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (68,6 g) em tetra- hidrofurano (200 ml) foi adicionado lítio de n-butila (77 ml, 2,5 M em tetra-hidrofurano) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -78 ºC, 30 minutos a 0 ºC e resfriada a -78 ºC. Uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (50 g) em tetra- hidrofurano (200 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 ºC e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400MHz, CDCI3) 5 ppm 4,67 (s, 2H), 3,97 (s, 4H), 2,31-2,27 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 3H).
EXEMPLO 39B
[0668]8-(bromometil)-8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[0669]A uma mistura de Exemplo 39A (10 g) e 1-bromopirrolidina-2,5-diona (13,85 g) em diclorometano (150 ml) foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (15,68 g) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 23 ºC por 2 horas, vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (500 ml) e extraída com diclorometano (500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI aquoso 0,1 M (2 x 200 ml) e 5% de solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (2 x 200 ml), seca em MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400MHz, CDCI3) 5 ppm 3,99- 3,92 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 6H).
EXEMPLO 39C
[0670](8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)macetato de etila
[0671]A uma mistura de Exemplo 39B (10 g) e iodeto de potássio (0,656 g)
em dimetilformamida (100 ml) foi adicionado acetato de potássio (38,8 gd) a 25 ºC. À mistura foi aquecida a 135 ºC por 16 horas, resfriada, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1 a 1:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400MHz, CDCI3) à ppm 4,11 (d, 2H), 3,99-3,93 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,97-1,63 (m, 8H).
EXEMPLO 39D
[0672](8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)metano!
[0673]A uma solução do Exemplo 39C (25 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) e água (100 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (6,78 gd) a 0 ºC. À mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 ºC, vertida em H2O (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluída com éter de petróleo:acetato de etila=3:1) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 3,99-3,93 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 3H), 1,68-1,63 (m, 4H).
EXEMPLO 39E
[0674](R)-8-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)-8-fluoro-1,4- dioxaspiro[4,5]decano
[0675]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28A substituindo-se 4-metilbenzenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)]metila com 4 metilbenzenosulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)]metila. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 4,01-3,89 (m, 4H), 3,84-3,67 (m, 5H), 3,65-3,38 (m, 6H), 2,03-1,83 (m, 4H), 1,80- 1,57 (m, 4H).
EXEMPLO 39F
[0676](R)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo-hexanona
[0677]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28B substituindo-se o Exemplo 28A pelo Exemplo 39E. RMN de !H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,89-3,29 (m, 11H), 2,67 (dt, 2H), 2,41-2,20 (m, 4H), 2,04-1,75 (m, 2H).
EXEMPLO 39G
[0678]Trifluorometanosulfonato de 4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)-4- fluorociclo-hex-1-en-Í1-ila
[0679]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28C substituindo-se o Exemplo 28B pelo Exemplo 39F. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 5,67 (br s, 1H), 3,87-3,32 (m, 11H), 2,68-2,26 (m, 4H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,99- 1,78 (m, 1H).
EXEMPLO 39H
[0680]2-(4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0681]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28D substituindo-se o Exemplo 28C pelo Exemplo 39G. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 6,43 (br d, 1H), 3,84-3,38 (m, 11H), 2,42-2,12 (m, 4H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,82- 1,57 (m, 1H), 1,26 (s, 17H).
EXEMPLO 391
[0682](2-(4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metano|
[0683]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28E substituindo-se o Exemplo 28D pelo Exemplo 39H. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,63 (d, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,87-3,39 (m, 11H), 2,78 (br d, 2H), 2,70-2,45 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,99-1,80 (m, 1H).
EXEMPLO 39J
[0684](2-((1R,4S)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)-4-fluorociclo- hexil)pirimidin-4-il) metano!
[0685]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28F substituindo-se o Exemplo 28E pelo Exemplo 391. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,63 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,88-3,39 (m, 11H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,20-1,92 (m, 6H), 1,69-1,42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 341,1 (M+H)*.
EXEMPLO 39K
[0686](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0687]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 39J.
EXEMPLO 39L
[0688]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,45)-4-(f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti!]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0689]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 39K. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 8,77-8,70 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,78-3,52 (m, 12H), 3,03-2,79 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97-1,78 (m, 9H), 1,16-1,14 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.075,5 (M+H)* EXEMPLO 40
[0690]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4S8)-4-(1[(2R)-1,4-dioxan-2-
illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 40A
[0691](2-((S)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metano|
[0692]O Exemplo racêmico 391 foi separado por SFC em um SFC preparativa Thar SFC80 (Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm i.d. 5 um; fase móvel: A para CO? e B para metanol (0,1% NH3-H2O0); Gradiente: % de B = 45%; taxa de fluxo: 85 g/minuto; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da Coluna: 40 “ºC; Contrapressão de sistema: 100 bar; Tempo de ciclo: 22 minutos; Quantidade de injeção: 25 mg por injeção) para fornecer o composto titular. RMN de *Hô ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,92-3,38 (m, 12H), 2,92-2,41 (m, 4H), 2,21-2,02 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 1H).
EXEMPLO 40B
[0693](2-((R)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il) metano!
[0694]O composto titular foi obtido da separação de SFC no Exemplo 40A. RMN de 1H (400MHz, CDCI3) 5 ppm 8,63 (d, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,92-3,37 (m, 12H), 2,90-2,43 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 1H).
EXEMPLO 40C
[0695](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(48)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-ilJpirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0696]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 40A. MS (ESI) m/z 1.129,5 (M+H)*.
EXEMPLO 40D
[0697]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4S)-4-(1[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0698]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 40C. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25-7,10 (m, 5H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,13 (q, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,78-3,44 (m, 15H), 2,96 (d, 2H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,44-2,27 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 14H), 1,88-1,66 (m, 2H). MS (ES) m/z 1.073,5 (M+H)*.
EXEMPLO 41
[0699]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetilkamino)piridin-3-il]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 41A
[0700](R)-N-((1,4-dioxan-2-il)mMetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-amina
[0701]O composto titular foi preparado substituindo-se cloridrato de (R)-(1,4- dioxan-2-il)metanamina para cloridrato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanamina no Exemplo 36A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,22 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,73 (dd, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,55 (td, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 321,3 (M+H)*.
EXEMPLO 41B
[0702](R)-(2-(6-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)piridin-3-il)pirimidin-4-i) metano!
[0703]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 41A pelo Exemplo 2A no Exemplo 2B. RMN de !H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,95 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,73 (td, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,54 (td, 1H), 3,44 (td, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303,3 (M+H)*.
EXEMPLO 41C
[0704](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(1[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetilkyamino)piridin-3-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0705]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 41B pelo Exemplo 7B no Exemplo 7C. MS (ESI) m/z 1.095,4 (M+H)*.
EXEMPLO 41D
[0706]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[6-(f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetilkamino)piridin-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0707]O composto titular foi preparado substituindo-se o Exemplo 41C pelo Exemplo 7C no Exemplo 7D. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,93 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15-7,04 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,40 (q, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,50 (td, 2H), 3,40 (td, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 2,90 (d, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.037,5 (M+H)*.
EXEMPLO 42
[0708]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4R)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2-
illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 42A
[0709](2-((R)-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metano|
[0710]O Exemplo racêmico 28E foi separado por SFC em um SFC preparativa Thar SFC80 (Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm i.d. 5 um; fase móvel: A para CO? e B para metanol (0,1% de hidróxido de amônio); Gradiente: % de B = 45%; Taxa de fluxo: 85 gímin; Comprimento de onda: 220 nm; Coluna temperatura: 40 ºC; Contrapressão de sistema: 100 bar; Tempo de ciclo: 22 minutos; Quantidade de injeção: 25 mg por inejção) para fornecer o composto titular. RMN de *Hô ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,92-3,38 (m, 12H), 2,92-2,41 (m, 4H), 2,21-2,02 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 1H).
EXEMPLO 42B
[0711](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0712]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 42A.
EXEMPLO 42C
[0713]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4R)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-ilJpirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0714]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 42B. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 8,74 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,20-5,06 (m, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,76-3,68 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 9H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,68 (dd, 3H), 245 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,86-1,68 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.073,5 (M+H)*.
EXEMPLO 43 [07 15]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-ilJpirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 43A
[0716](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(1[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0717]Um frasco que contém Exemplo 40B (63 mg), Exemplo 1Z (50 mg), trifenilfosfina (49 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (32 mg) em tolueno (150 ul) e tetra-hidrofurano (150 ul) pôde ser agitado a 50 ºC por 2,5 horas à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 0,5 a 9,05% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 43B [07 18]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4R)-4-(f[(2R)-1,4-dioxan-2-
illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico.
[0719]A uma solução do Exemplo 43A (49 mg) em diclorometano (300 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (300 ul), e a reação pôde ser agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC on a Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'" (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar um resíduo após liofilização que foi purificada adicionalmente por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 10 a 25% metanol em diclorometano para gerar o composto titular. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,77-8,70 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,27-6,19 (m, 1H), 5,84-5,78 (m, 1H), 5,21-5,03 (m, 2H), 4,91- 4,80 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H), 3,77-3,39 (m, 12H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 4H), 2,58-2,37 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,07-1,91 (m, 8H), 1,85-1,66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.073,1 (M-H).
EXEMPLO 44
[0720]Ácido (T7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-([(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxilciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 44A
[0721](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-([(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxikciclo-hexil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0722]O Exemplo 9E (74 mg) e o Exemplo 1Z (65 mg) foram submetidos à azeotropia com tolueno e tetra-hidrofurano três vezes. Os resíduo foram absorvidos em tolueno (200 ul) e tetra-hidrofurano (200 ul), e trifenilfosfina (63 mg) e N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (41 mg) foram avaliados. A reação foi aquecida a 50 ºC por 6 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash& Rf+ eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 44B
[0723]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxikciclo-hexil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0724]A uma solução do Exemplo 44A (85 mg) em diclorometano (390 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (390 ul), e a reação pôde agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,72-8,67 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,18- 6,11 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,17-5,00 (m, 2H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,49-4,36 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 6H), 3,48-3,22 (m, 6H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,82- 2,60 (m, 3H), 2,56-2,28 (br m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 8H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,33-1,18 (m, 2H).
EXEMPLO 45
[0725]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(4S)-4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2-
illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 45A
[0726](2-((S)-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metano|
[0727]O Exemplo racêmico 28E foi separado por SFC em umSFC preparativa Thar SFC80 (Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm i.d. 5 um; fase móvel: A para CO? e B para metanol (0,1% de NH3-H2O); Gradiente: % de B = 45%; taxa de fluxo: 85 g/minuto; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura de coluna: 40 “ºC; Contrapressão do sistema: 100 bar; Tempo de ciclo: 22 minutos; Quantidade de injeção: 25 mg por inejeção) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (br s, 2H), 3,95-3,33 (m, 12H), 2,88-2,39 (m, 4H), 2,20-2,04 (m, 1H), 1,99-1,79 (m, 1H).
EXEMPLO 45B
[0728](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4S)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0729]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 45A. MS (ESI) m/z 1.129,6 (M+H)*.
EXEMPLO 45C
[0730]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(4S)-4-(1[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-ilJpirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0731]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 45B. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,77-8,71 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25-7,10 (m, 5H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,21-5,05 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,78-3,50 (m, 11H), 2,96 (d, 2H), 2,72-2,64 (m, 3H), 2,48-2,29 (m, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (s, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,88-1,65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.073,4 (M+H)*.
EXEMPLO 46
[0732]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(([(28)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 46A
[0733](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>»metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0734]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E com Exemplo 28G. MS (ESI) m/z 1.131,54 (M+H)*.
EXEMPLO 46B
[0735]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(([(28)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0736]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 46A. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,76-8,69 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,84 (d,
1H), 6,73 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,10 (q, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,73-3,51 (m, 13H), 3,51-3,41 (m, 3H), 3,05-2,87 (m, 3H), 2,68 (t, 3H), 2,36 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,94 (dd, 9H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.073,1 (M-H)-.
EXEMPLO 47
[0737]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 47A
[0738](2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)-4-fluorociclo- hexil)pirimidin-4-il) metano!
[0739]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 28F substituindo-se o Exemplo 28E pelo Exemplo 39I.
EXEMPLO 47B
[0740](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi>metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti!]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc- butila
[0741]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5F substituindo-se o Exemplo 5E pelo Exemplo 47 A. MS (ESI) m/z 1.133,5 (M+H)*.
EXEMPLO 47C
[0742]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)-4-fluorociclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0743]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 5G substituindo-se o Exemplo 5F pelo Exemplo 47B. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,24 — 7,09 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,10 (q, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,73- 3,38 (m, 5H), 3,01-2,90 (m, 3H), 2,75-2,61 (m, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (d, 9H), 1,82 (d, 2H), 1,66 (q, 2H). MS (ESI) m/z 1.075,6 (M+H)*.
EXEMPLO 48
[0744]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-((2-[(4R)-4- (I(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi+metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 48A
[0745](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-10-((2-[(4R)-4-(([(2R)- 1,4-dioxan-2-il]metoximetil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0746]O Exemplo 40B (43 mg) e o Exemplo 32P (50 mg) foram submetidos à azeotropia com tolueno e tetra-hidrofurano três vezes. O resíduo foi absorvido em tolueno (160 ul) e tetra-hidrofurano (160 ul), e trifenilfosfina (50 mg) e N.N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (33 mg) foram avaliados. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Gold de 4 g Teledyne Isco Combiflash6& Rf+ eluindo com O a 7% de metanol em diclorometano para gerar o composto titular.
EXEMPLO 48B
[0747]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-10-((2-[(4R)-4-
(I(2R)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)metil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il]lpirimidin-4-ilmetoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0748]A uma solução do Exemplo 48A (59 mg) em diclorometano (270 ul) foi adicionado ácido trifuluoroacético (270 ul), e a mistura de reação pôde agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e absorvida em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 com o uso de uma coluna LunaO (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% de durante 30 minutos com acetonitrila em água que contém acetato de amônio a 10 mM) para gerar o composto titular após liofiização. RMN de *H (400 MHz, dimetil sulfóxido-ds) 5 ppm 8,72 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,17-7,08 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 5,20- 5,02 (m, 2H), 4,93-4,81 (m, 1H), 4,57-4,41 (m, 2H), 3,77-3,38 (m, 16H), 3,33-3,23 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 3H), 2,58-2,26 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,07-1,86 (m, 8H), 1,81-1,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.043,2 (M-H).
EXEMPLO 49
[0749]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-[(1S,4r)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 49A
[0750]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina
[0751]A um frasco que contém (2-cloropirimidin-4-il) metano! (5,00 g) em N,N- dimetilformamida (40 ml) foi adicionado terc-butilclorodifenilsilano (9,51 g) seguido por imidazol (4,71 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash2%º (cartucho de gel de sílica de 100 g, eluindo com O a 30% de acetato de etila/hexanos) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 383,2 (M+H)*.
EXEMPLO 49B
[0752]4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Mmetil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3- enecarboxilato de etila
[0753]Um frasco de 250 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo 49A (4,00 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3- enecarboxilato de etila (3,80 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (0,764 gl) e fosfato de potássio (5,54 g). O frasco foi tampado, em seguida, evacuado e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. 1,4-Dioxano (55 ml) foi adicionado seguido por água (13,75 ml) e a mistura de agitação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio mais duas vezes. A mistura foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em um funil separador que contém água e salmoura e extraída três vezes com acetato de etila. Os produtos orgânicos foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash2?%º (cartucho de gel de sílica de 100 g, eluindo com O a 30% de acetato de etila/hexanos) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 501,2 (M+H)*.
EXEMPLO 49C
[0754](4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)|Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1- il)metano!
[0755]A uma solução do Exemplo 49B (2,081 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0 ºC foi adicionado hidreto de di-isobutil-terc-butoxialumínio de lítio (0,25 M em tetra- hidrofurano/hexanos, 66,5 ml). A mistura foi agitada a O ºC por 25 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente a O ºC por adição lenta de solução de sal
Rochelle aquosa saturada (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila, e os produtos orgânicos foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash2%ºº com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf Gold de 100 g (eluindo com O a 100% acetato de etila/hexanos) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 459,4 (M+H)*.
EXEMPLO 49D
[0756]((1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)|metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil)]metano!|
[0757]O Exemplo 49C (2,095 g) e tetra-hidrofurano (14,5 ml) foi adicionada pasta fluida aquosa Ra-Ni 2800 (2,0 g) e um reator 25 ml Hast C, e a mistura foi agitada sob hidrogênio a 0,34 MPa (50 psi) por uma hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash2ºº com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold de 100 g (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto titular. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (d, 1H), 7,64 (dt, 4H), 7,43 (dddd, 7H), 4,72 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,65 (tt, 1H), 1,96—1,77 (m, 4H), 1,58—-1,31 (m, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,04—0,93 (m, 2H). MS (ES!) m/z 461,3 (M+H)*.
EXEMPLO 49E
[0758] Trifluorometanosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)]metila
[0759]Uma mistura de agitação de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanol (1,5 g) e piridina (1,078 ml) em diclorometano (52,4 ml) foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura de reação foi resfriada a -10 ºC com o uso de um banho de resfriamento com metanol/gelo. O anidrido trifluorometanosulfônico (3,76 g) foi adicionado em seguida por gotejamento como uma solução de diclorometano (7,49 ml). A agitação continuou a -10 ºC por 2 minutos. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa de HCI 1 M e salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto titular. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 4,51-4,40 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 4H), 3,63 (ddd, 1H), 3,46 (dd, 1H).
EXEMPLO 49F
[0760]2-((1R,47)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)]Metil)pirimidina
[0761]A uma mistura de agitação de Exemplo 49D (200 mg) em tetra- hidrofurano anidro (2,90 ml) foi adicionado hidreto de sódio (26,0 mg). A mistura foi agitada por 5 minutos antes de ser transferida resfriada a O ºC com um banho de gelo. Uma mistura de Exemplo 49E (272 mg) em tetra-hidrofurano (0,97 ml) foi adicionada por gotejamento. A agitação continuou a 0 ºC por 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 5 horas. A amônio solução de cloreto aquosa saturada (15 gotas) foi adicionada para arrefecer bruscamente o hidreto de sódio. A mistura foi concentrada em gel de sílica e purificada por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashê& Teledyne Isco com o uso de a coluna de gel de sílica Gold 12 g Teledyne Isco RediSep&O Rf (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para gerar o composto titular. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,76 (d, 1H), 7,69-7,61 (m, 4H), 7,52- 7,39 (m, 7H), 4,73 (d, 2H), 3,69 (dd, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,55 (td, 1H), 3,43 (td, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,22 (d, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 1,97- 1,87 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 1,05-0,96 (m, 2H). MS (APCI) m/z 561,4 (M+H)*.
EXEMPLO 49G
[0762](2-((1R,41)-4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metano!
[0763]A uma mistura de agitação de Exemplo 49F (198 mg) em tetra- hidrofurano (1,12 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (1,0 M em tetra- hidrofurano, 1,06 ml), e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi concentrada em gel de sílica e purificada por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Gold de 24 g Teledyne Isco RediSepO Rf (solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1, solvente B = heptano, eluindo com 10 a 100% de A a B) para gerar o composto titular. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69 (d, 1H), 7,36 (dt, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,51 (dd, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,56 (td, 1H), 3,44 (td, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,70 (tt, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 3H), 1,05 (qd, 2H). MS (APCI) m/z 323,2 (M+H)*.
EXEMPLO 49H
[0764](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4r)-4-(f[(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0765]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo 1Z (120 mg), Exemplo 49G (96 mg) e trifenilfosfina (82 mg). O frasco foi tampado com um septo e evacuado e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. O tolueno (1,48 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-Di-terc-butila (68,2 mg) foi adicionado em uma porção sólida, e o frasco foi tampado com septo, evacuado e cheio novamente com nitrogênio mais duas vezes. A mistura foi agitada a O ºC por 10 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura pôde ser agitada por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em um sistema AnaLogix IntelliFlash2ºº com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold de 25 g (eluindo com 1 a 20% de metanol/diclorometano durante minutos) para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 1.113,3 (M+H)*.
EXEMPLO 49!
[0766]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-[(1S,4r)-4-(([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0767]A uma solução do Exemplo 49H (107 mg) em diclorometano (0,6 ml) foi adicionado ácido trifuluoroacético (0,9 ml). A mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa de fase reversa com o uso de uma coluna PhenomenexO Luna'y C-18 250 x de 50 mm, fluxo de 70 ml/minuto, 10 a 95% de acetonitrila em acetato de amônio 10 mM em água durante 35 minutos. O composto titular foi obtido após a liofilização. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,17-4,98 (m, 2H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,46 — 4,40 (m, 2H), 7,72 — 3,68 (m, 2H), 3,67-3,17 (m, 12H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,79-2,60 (m, 3H), 2,48-2,32 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 2H), CO2H trocável não observado. MS (ES!) m/z 1.157,6 (M+H)*.
EXEMPLO 50
[0768]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,48)-4-(1[(28)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico EXEMPLO 50A
[0769]1 4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato
[0770]A uma solução de agitação de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilmetanol! (5,0 g), 4-dimetilaminopiridina (0,177 g) etrietilamina (8,09 ml) em 100 ml de diclorometano a O ºC foi adicionado cloreto de para-toluenosulfonila (6,684 gq) em uma porção. À agitação continuou a O ºC por 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada por 4 horas antes disso foi concentrada em gel de sílica. À purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de a coluna de gel de sílica Gold de 220 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10 a 60% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 327,3 (M+H)*.
EXEMPLO 50B
[0771])(S)-8-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[0772]A uma mistura de agitação de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metano! (2,71 gd) em ml de N,N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (0,55 g) em uma porção. O frasco foi tampado com septo e agitado durante 15 minutos. O Exemplo 50A (2,5 g) foi adicionado como uma solução em 2 ml de N,N-dimetilformamida. À mistura foi agitada a 45 ºC por 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida bruscamente por adição de 30 ml! de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi vertida em um funil separador, diluída com água e extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO& Teledyne Isco com o uso de a coluna de gel de sílica Gold de 220 g Teledyne I|sco RediSep&O Rf (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 273,6 (M+H)*.
EXEMPLO 50C
[0773](S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metoxi)mMetil)ciclo-hexanona
[0774]A uma solução do Exemplo 50B (1,8 g) em 20 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 30 ml de uma solução aquosa de HCl 6 mol. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi vertida em um funil separador de 125 ml e diluído com 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica de outro de 40 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo O a 60% acetato de etila/heptanosano) gerou o composto titular. MS (APCI) m/z 229,3 (M+H)*.
EXEMPLO 50D
[0775]Trifluorometanosulfonato de (S)-4-((((S)-1,4-dioxan-2- il)metoxi)mMetil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[0776]A uma solução de agitação do Exemplo 50C (1,31 g) em 35 ml de tetra- hidrofurano, a -78 ºC, foi adicionada lentamente 4,3 ml de uma solução a 2 mol de di- isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada a -78 ºC por 30 minutos, e uma solução de N, N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (2,67 g) em 18 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada lentamente durante 20 minutos. O gelo seco do banho de resfriamento foi removido para permitir que a reação fosse amornecida à temperatura ambiente. A agitação continuou à temperatura ambiente por 16 horas. À mistura de reação foi resfriada de volta a 0 ºC e arrefecida bruscamente com a adição de 20 ml do bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi vertida em um funil separador de 250 ml, diluída com água e extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash€& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 80 g (eluindo com 10 a 60% de acetato de etila/heptanos, em seguida, 100% de acetato de etila) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 360,6 (M+H)*.
EXEMPLO 50E
[0777]2-(4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-11)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0778]Um frasco de fundo redondo de 100 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo 50D (1,260 g), bis(pinacolato)diboron (1,154 9), [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,256 g) e acetato de potássio (0,686 g). O frasco foi tampado e evacuado e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. Dioxano (30 ml) foi adicionado, e a mistura de agitação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio duas vezes e agitada a 80 ºC por 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, e o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila. Em seguida, a mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash€& Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne I|sco RediSep& Rf gold de 80 g (eluindo O a 60% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 338,1 (M+H)*.
EXEMPLO 50F
[0779]2-(4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)|metil)pirimidina
[0780]Um frasco de 100 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo 14A (525 mg) Exemplo 50E (556 mg) [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (100 mg) e fosfato de potássio (727 mg). O frasco foi tampado com um septo e evacuado e cheio novamente com nitrogênio duas vezes. Dioxano (7,3 ml) foi adicionado seguido por água (1,8 ml), e a mistura de agitação foi evacuado e cheio novamente com nitrogênio mais duas vezes antes de ter sido aquecido a 80 ºC por 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em um funil separador que contém água e salmoura e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. À purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco com o uso de a coluna de gel de sílica Gold de 40 g Teledyne Isco RediSep&O Rf (eluindo com 10 a 70% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 559,4 (M+H)*.
EXEMPLO 50G
[0781]cis-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidina
[0782]O Exemplo 50F (675 mg) foi dissolvido em dissolvido em 2,5 ml! de tetra- hidrofurano e carregado em um reator de alta pressão RS10. O paládio em carbono (5%, 100 mg, molhado) foi adicionado, e o reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 RPM sob 0,31 MPa (45 psi) de hidrogênio a 40 ºC por 24 horas. Após o resfriamento de volta à temperatura ambiente, a solução obtida foi concentrada em gel de sílica, e a purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold de 80 g (eluindo 10 a 100% de acetato de etila/heptanos) gerou o composto titular que foi o cis isômero e o isômero de eluição mais rápida. Foi eluído o Exemplo 50H que foi o trans isômero, e o isômero de eluição mais lenta. MS (APCI) m/z 561,4 (M+H)*.
EXEMPLO 50H
[0783]trans-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidina
[0784]O composto titular também foi obtido, conforme descrito no Exemplo 50G. MS (APCI) m/z 561,4 (M+H)*.
EXEMPLO 501
[0785]cis-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)metil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metano!
[0786]A uma mistura de agitação de Exemplo 50G (68 mg) em tetra-
hidrofurano (0,4 ml) foi adicionada 0,4 ml! de uma solução a 1 mol de fluoreto de tetra- N-butilamônio em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de ter sido concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia instantânea em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco com o uso de uma coluna de gel de sílica Gold de 24 g Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1, solvente B = heptano, 10 a 80% de A a B) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z 323,4 (M+H)*.
EXEMPLO 50J
[0787](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1S,4s)-4-(([(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0788]O Exemplo 50J foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 111, substituindo o Exemplo 50!I pelo Exemplo 11H. MS (APCI) m/z
1.114,1 (M+H)*.
EXEMPLO 50K
[0789]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(1S,45)-4-(1[(28)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilkymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico
[0790]O Exemplo 50K foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 11J, substituindo-se o Exemplo 50J pelo Exemplo 111. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,76-8,64 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,22-7,05 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,06 (q, 2H), 4,83 (p, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,68-3,47 (m, 6H), 3,30-3,15 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 2H), 2,53-2,34 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,03-1,88 (m, 8H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.058,0 (M+H)*.
EXEMPLO 51
[0791]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-[(1R,4r)-4-(1[(28)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 51A
[0792]trans-4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metoxi)Metil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)]metano!
[0793]O Exemplo 51A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 50I, substituindo o Exemplo 50H pelo Exemplo 50G. MS (APCI) m/z 323,4 (M+H)*.
EXEMPLO 51B
[0794](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[(1R,4r)-4-(f[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)metil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0795]O Exemplo 51B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 111, substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 11H. MS (APCI) m/z
1.114,3 (M+H)*.
EXEMPLO 51C
[0796]JÁcido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(f2-[(1R,4r)-4-(([(28)-1,4-dioxan-2- illmetoximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0797]O Exemplo 51C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 11J, substituindo o Exemplo 51B pelo Exemplo 111. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24-7,16 (m,
2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,19- 5,02 (m, 2H), 4,86 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,70 (dt, 2H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,80- 2,60 (m, 3H), 2,56-2,35 (m, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 7H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 4H), 1,15-0,97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.060,0 (M+H)*.
EXEMPLO 52
[0798]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-(f2-[(1R,47)-4-([(2R)-1,4- dioxan-2-il]metoxikciclo-hexillpirimidin-4-il)Ymetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 52A
[0799]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)Dpropanoato de (R)-terc-butila
[0800]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo IR substituindo-se o Exemplo 17D pelo Exemplo 1L e substituindo o Exemplo 32C pelo Exemplo 1Q.
EXEMPLO 52B
[0801]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)]Metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butia
[0802]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 1S substituindo o Exemplo 52A pelo Exemplo 1R. MS (ESI) m/z 1.012,8 (M-H). EXEMPLO 52C
[0803]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (trimetilsili)etoxi)|Metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0804]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 1T substituindo o Exemplo 52B pelo Exemplo 18. MS (ES!) m/z 1.185,0 (M+NH)*.
EXEMPLO 52D
[0805]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2- (trimetilsili)etoxi)]netoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0806]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1U, substituindo o Exemplo 52C pelo Exemplo 1T. MS (ESI) m/z 1.051,4 (M-H).
EXEMPLO 52E
[0807](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-f[(prop-2-en-1- iN)oxilmetil)-10-([2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0808]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1V, substituindo-se o Exemplo 52D pelo Exemplo 1U. MS (ESI) m/z 880,8 (M-H).
EXEMPLO 52F
[0809](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)-20,22-dimetil-10-1[2- (trimetilsili)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0810]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1W, que substitui o Exemplo 52E pelo Exemplo 1V. MS (ESI) m/z 843,1 (M+H)*.
EXEMPLO 52G
[0811](7R,16S)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-f([(4-metilbenzeno-1- sulfonil)oxilmetil)-10-f[2-(trimetilsili )etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila
[0812]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1X,
substituindo o Exemplo 52F pelo Exemplo 1W. MS (ES!) m/z 997,0 (M+H)*.
EXEMPLO 52H
[0813](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-10-([2-(trimetilsili)etoxilmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0814]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 1Y, substituindo o Exemplo 52G pelo Exemplo 1X. MS (ESI) m/z 925,4 (M+H)*.
EXEMPLO 5121
[0815](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0816]O composto titular foi preparado, conforme descrito no Exemplo 32Q, substituindo o Exemplo 52H pelo Exemplo 32P. MS (ESI) m/z 796,0 (M+H)*.
EXEMPLO 52J
[0817](7R,16R)-19,23-dicloro-1-bromo-10-((2-[(1R,4r)-4-([(2R)-1,4-dioxan-2- illmetoxi)ciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0818]Um frasco de micro-ondas em uma caixa de luvas foi carregado com Exemplo 521 (200 mg) e Exemplo 9D (116 mg). O tetra-hidrofurano desgaseificado (1 ml) e o tolueno (1 ml) foram adicionados. Em um frasco separado N,N,N',N”- tetrametilazodicarboxamida (152 mg) e trifenilfosfina (231 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano desgaseificado (1 ml) e tolueno (1 ml). A solução resultante foi agitada por 5 minutos. As soluções foram combinadas, e a mistura agitadas por 4 horas à temperatura ambiente e por 20 horas a 50 ºC. A mistura crua foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC
ISCO CombiFlashê Companion (Coluna RediSep& Gold de 12 g, eluindo com 0 a 20% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z
1.083,3 (M+H)*.
EXEMPLO 52K
[0819](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-((2-[(1R,4r)-4-([(2R)-1,4-dioxan- 2-illmetoxilciclo-hexil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0820]Em um frasco de micro-ondas, o Exemplo 52J (45 mg) e dicloro[1,3- bis(2,6-di-3-pentilfenil)-imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio (11) (3 mg) foram desgaseificados por 10 minutos com nitrogênio. O tolueno (1 ml, desgaseificado com nitrogênio) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 5 ºC, o diciclobutilzinco (0,5 ml, 0,25 molar em tetra-hidrofurano) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A água (5 ml) foi adicionada, a mistura extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml), e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. À purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de um MPLC ISCO CombiFlash& Companion (coluna de gel de sílica de 4 g ChromabondGO, eluindo com O a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto titular. MS (APCI) m/z
1.059,4 (M+H)*.
EXEMPLO 52L
[0821]Ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-(f2-[(1R,47)-4-([(2R)-1,4- dioxan-2-il]metoxikciclo-hexillpirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0822]O composto titular foi preparado conforme descrito no Exemplo 18S substituindo-se o Exemplo 18R pelo Exemplo 52K. A purificação por HPLC (Waters
XBridge C8 150 x 19 mm, coluna de 5 um, gradiente 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,70 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,45 (bs, 1H), 5,92 (bs, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,44-3,24 (m, 6H), 2,83 (d, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,55-2,30 (m, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,11- 1,93 (m, 8H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 5H). MS (APCI) m/z 1.003,4 (M+H)*.
EXEMPLO 53
[0823]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[3-1[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metoxi)-6-(2- metoxifenil)piridin-2-il]metoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 53A
[0824]Ácido 3-hidroxi-6-(2-metoxifenil)picolínico
[0825]2-(2-Metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolane (524 mg), 6- cloro-3-hidroxipicolinato de metila (400 mg) e o complexo de 1,1- bis(difeni!fosfino)ferroceno-paládio(Il)dicloreto — diclorometano (139 mg) foram combinados e lavados com argônio por 5 minutos. 1,4-Dioxano (11 ml, desgaseificado com argônio) e uma solução de carbonato de sódio aquoso (2 M, 3,20 ml, desgaseificado com argônio) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120 ºC em um reator de micro-ondas Biotage€O Initiator por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes) e acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 M) até pH 2. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes). A camada orgânica foi seca por um cartucho PTS e concentrada para gerar o composto titular. MS (ESI) m/z 246,4 (M+H)*.
EXEMPLO 53B
[0826]3-Hidroxi-6-(2-metoxifenil)picolinato de metila
[0827]O Exemplo 53B (600 mg) foi adicionado a metanol (5,0 ml). O ácido sulfúrico (3,0 ml) foi adicionado cuidadosamente por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC em um reator de micro-ondas CEM por 16 horas. A mistura de reação foi vertida cuidadosamente em água de gelo. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (sete vezes). A camada orgânica foi seca por um cartucho PTS. À purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (ESI) m/z 260,2 (M+H)*.
EXEMPLO 53C
[0828](S)-3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-6-(2-metoxifenil)picolinato de metila
[0829]O Exemplo 53B (150 mg) e o carbonato de césio (566 mg) foram suspensos em formamida de N,N-dimetila (5,0 ml). 4-Metilbenzenosulfonato de (S)- (1,4-dioxan-2-il)metila (284 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 2 dias. Mais 4-metilbenzenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metila (284 mg) e carbonato de césio (566 mg) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes) e acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 9, O a 23% de metanol em diclorometano), seguido por uma segunda purificação (4 g, O a 50% de acetato de etila em n-heptano). As frações desejadas foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 360,2 (M+H)*.
EXEMPLO 53D
[0830](S)-(3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il) metanol
[0831]O Exemplo 53C (67 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e resfriado por um banho de gelo a O ºC. Hidreto de alumínio de lítio (IM em tetra- hidrofurano, 0,38 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos ao mesmo tempo que amornecem à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 332,1 (M+H)*.
EXEMPLO 53E
[0832](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[3-f[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi)-6-(2- metoxifenil)piridin-2-il]metoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila
[0833]O Exemplo 53D (20 mg), o Exemplo 1Z (25 mg), trifenilfosfina (28 mg) e a NN,N' ,N-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) foram combinados e lavados com argônio durante 15 minutos. O tolueno (0,7 ml, lavado com argônio) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, O a 30% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto titular. MS (APCI) m/z 1.122,2 (M+H)*.
EXEMPLO 53F
[0834]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[3-1[(28)-1,4-dioxan-2-il|metoxi)-6-(2- metoxifenil)piridin-2-il]metoxi)-1-(4-fluorofeni|)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico
[0835]O Exemplo 53E (57 mg) foi dissolvido em diclorometano, o ácido trifuluoroacético (0,39 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Todos os produtos voláteis foram evaporados, e o material cru foi purificado por HPLC (coluna Waters XSelect CSH C18 30 x 150 mm de 5 um, gradiente 5 a 100% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) para fornecer o composto titular. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,78 (b, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 2H), 4,10 (qd, 2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,80 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,52-2,29 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1066,1 (M+H)*.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS INIBIDORES DE MCL-1 EXEMPLIFICATIVOS SE LIGAM A MCL-1
[0836]A capacidade dos inibidores exemplificativos de MCL-1 dos Exemplos 1a 151 de se ligarem a MCL-1 foi demonstrada com o uso do Ensaio de Transferência de Energia de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti- GST foi comprado da Invitrogen (nº de Catálogo PV4216).
SÍNTESE DA SONDA REAGENTES
[0837]Todos os reagentes foram usados, conforme obtido do fornecedor, salvo quando especificado de outro modo. Os reagentes de síntese de peptídeos incluindo di-isopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de hexa-fluoreto de fosfato (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos da Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City ou da American Bioanalytical, Natick, MA.
[0838]Os cartuchos de aminoácidos pré-carregados com 9-
fluorenilmetilaxicarbonila (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (tBu) -OH, Fmoc-Glu (tBu) -OH, Fmoc-Fe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc- Ille-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc- Asn (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor - GInh (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Pbf) -OH, Fmoc-Ser (tBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc -Trp (Boc) -OH, Fmoc-Tyr (tBu) -OH) foram obtidos da ABI ou Anaspec, San José, CA.
[0839]A resina de síntese de peptídeos (resina Fmoc-Rink-amida-MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidas em Novabiochem, San Diego, CA.
[0840]O éster succinimidílico de 6-carboxifluoresceína de isômero único (6- FAM-NHS) foi obtido junto à Anaspec.
[0841]O ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido da Oakwood Products, West Columbia, SC.
[0842]Tioanisol, fenol, tri-isopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
[0843]Os espectros de massa de ionização por dessorção por laser auxiliada por matriz (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE- PRO MS).
[0844]Os espectros de massa por eletropulverização (ESI-MS) foram registados no Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) no modo de íon tanto positivo quanto negativo.
PROCEDIMENTO GERAL PARA SÍNTESE DE PEPTÍDEOS EM FASE SÓLIDA (SPPS)
[0845]Os peptídeos foram sintetizados com resina/recipiente Wang pré- carregado com, no máximo, 250 umol em um sintetizador de peptídeos ABI 433A com o uso de ciclos de acoplamento Fastmoc'Y em escala de 250 umol. Os cartuchos pré- carregados que contêm 1 mmol de aminoácidos-padrão Fmoc, com exceção da posição de fixação do fluoróforo, em que 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH foi colocado no cartucho, foram utilizados com o monitoramento da realimentação da condutividade. A acetilação do terminal N foi realizada com o uso de 1 mmol de ácido acético em um cartucho sob afecções de acoplamento padrão.
REMOÇÃO DE 4-METILTRITILA (MTT) DE LISINA
[0846]A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida úmida. 150 ml de ácido diclorometano:tri-isopropilsilano:trifluoroacético 95:4:1 fluíram através do leito de resina por 30 minutos. A mistura ficou bem amarela e, em seguida, desbotou para amarelo pálido. 100 ml! de N,N-dimetilformamida (DMF) foram fluidos através do leito durante 15 minutos. Em seguida, a resina foi lavada três vezes com DMF e filtrada. Os testes de ninidrina mostraram um forte sinal de amina primária.
MARCAÇÃO DE RESINA COM 6-CARBOXIFLUORESCEÍNA-NHS (6-FAM- NHS)
[0847]A resina foi tratada com 2 equivalentes de 6-FAM-NHS em DIEA/DMF a 1% e agitada ou agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Quando concluída, a resina foi drenada, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 x diclorometano e 1 x metanol) e seca para fornecer uma resina laranja negativa pelo teste de ninidrina.
PROCEDIMENTO GERAL PARA A CLIVAGEM E DESPROTEÇÃO DO PEPTÍDEO LIGADO À RESINA
[0848]Os peptídeos foram clivados da resina por agitação por 3 horas à temperatura ambiente em um coquetel de clivagem composto por 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS e 2,5% de TIS e 2,5% de EDT (1 ml/0,1 g de resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado dos filtrados, e o produto foi precipitado com éter (10 ml/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 ml/0,1 g de resina) e seco para gerar o peptídeo bruto.
PROCEDIMENTO GERAL PARA PURIFICAÇÃO DE PEPTÍDEOS
[0849]Os peptídeos brutos foram purificados em um sistema HPLC preparativa da Gilson executando o software de análise& Unipoint& (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial que contém dois segmentos de x 100 mm embalados com partículas Delta-Pak"y C18 de 15 um com tamanho de poro de 0,01 um (100 À) e eluídos com um dentre os métodos gradientes listados abaixo. Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg ml! em 90% de DMSO/água) foram purificados por injeção. Os picos que contêm o produto (ou produtos) de cada execução foram reunidos e liofiizados. Todas as corridas preparativas foram realizadas a 20 ml/min com eluentes como tampão A: 0,1% de TFA-água e tampão B: acetonitrila.
PROCEDIMENTO GERAL PARA HPLC ANALÍTICA
[0850]A HPLC analítica foi realizada em um sistema da série Hewlett-Packard 1200 com um detector de arranjo de diodos e um detector de fluorescência Hewlett- Packard 1046A que executa o software HPLC 3D ChemsStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna YMC de 4,6 x 250 mm embalada com partículas de ODS-AQ 5 um com tamanho de poro de 0,012 um (120 À) e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo após pré-calibração nas condições iniciais por 7 minutos. Os eluentes foram o tampão A: água TFA a 0,1% e o tampão B: acetonitrila. A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 mIl/minuto.
SÍNTESE DA SONDA F-BAK
[0851]A sonda de peptídeos F-bak, que se liga a MCL-1, foi sintetizada conforme descrito abaixo. A sonda F-Bak é acetilada no terminal N, amidada no terminal C e tem a sequência de aminoácidos GQVGRAQLAIIGDKINR (SEQ ID NO: 1). Esta é submetida à fluorescína no resíduo de lisina (K) com 6-FAM, A sonda F-Bak pode ser abreviado de acordo com o seguinte: aceti-GQVGRQLAIIGDK(6- FAM)INR-NH>.
[0852]A fim de produzir a sonda F-Bak, a resina MBHA de amida Fmoc-Rink foi estendida com o uso de o procedimento geral de síntese de peptídeos para fornecer o peptídeo ligado a resina protegido (1,020 g). O grupo Mit foi removido, marcado com 6-FAM-NHS e clivado e desprotegido como descrito acima para fornecer o produto bruto. Esse produto foi purificado por RP-HPLC. As frações no pico principal foram testadas por RP-HPLC analítico, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, em que o pico principal fornece o composto do título (0,0802 9); MALDI- MS m/z = 2.137, 1[((M+H)*].
SÍNTESE ALTERNATIVA DA SONDA DE PEPTÍDEOS F-BAK
[0853]Em um método alternativo, o peptídeo protegido foi montado na resina MBHA de 0,25 mmol de Fmoc-Rink amida (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeo automatizado Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento" FastmocO com o uso de cartuchos de aminoácidos pré-carregados de 1 mmol, com exceção de fluoresceína (lisina marcada com 6-FAM), em que 1 mmol de Fmoc-Lys (4-metiltritil) foi pesado no cartucho. O grupo acetila N-terminal foi incorporado colocando-se 1 mmol de ácido acético em um cartucho e acoplando-se conforme descrito acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritila foi realizada com uma solução de 95:4:1 DCM:TIS: TFA (v/v/v) que fluía através da resina por 15 minutos, seguida por extinção com um fluxo de dimetilformamida. O isômero único 6- carboxifluoresceína-NHS foi reagido com a cadeia lateral da lisina em 1% de DIEA em DMF e sua conclusão foi confirmada por testes com ninidrina. O peptídeo foi clivado da resina e das cadeias laterais desprotegidas por tratamento com TFA 80:5:5:5:2,5:2,5, TFA/águalfenol/tioanisol/tri-isopropilsilano:3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (viviviviviv), e o peptídeo bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa, e a pureza e identidade do mesmo foram confirmadas por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa analítica e espectrometria de massa por dessorção a laser assistida por matriz (m/z = 2.137,1 ((M+H)*).
ENSAIO DE TRANSFERÊNCIA DE ENERGIA POR RESSONÂNCIA DE FLUORESCÊNCIA RESOLVIDA NO TEMPO (TR-FRET)
[0854]A capacidade dos exemplos de inibidores de MCL-1 exemplificativos do Exemplo 1 ao Exemplo 3 de competir com a sonda F-Bak pela ligação de MCL-1 foi demonstrada com o uso de um Ensaio de Ligação de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência por Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET).
MÉTODO
[0855]Para o ensaio, foi utilizado um dispensador acústico para preparar séries de diluição a partir de compostos de teste de 10 mM em DMSO a 100% e transferir diretamente 160 nl para placas de ensaio de 384 poços de pouco volume. 8 pl de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foram adicionados a cada poço, resultando nas concentrações finais listadas abaixo:
[0856]Composto de teste: 11 diluições triplas a partir de 25 um Proteína: GST-MCL-1 1nM Anticorpo Tb-anti-GST 1nM Sonda: F-Bak 100 nM
[0857]As amostras foram então misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 2 horas em temperatura ambiente. Para cada placa de ensaio, uma mistura de sonda/anticorpo e proteína/anticorpo/sonda foi incluída como controle negativo e positivo, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) com o uso de um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão 520/525 (F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-his marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki) foram determinadas com o uso da equação de Wang (Wang, 1995, FEBS Lett. 360:111 a 114). O ensaio TR-FRET pode ser realizado na presença de concentrações variadas de soro humano (HS) ou soro fetal bovino (FBS). Os compostos foram testados sem HS e na presença de 10% de HS.
RESULTADOS
[0858]Os resultados dos ensaios de ligação (Ki em nanomol) são fornecidos na Tabela 2, abaixo e demonstram a capacidade dos compostos da presente descrição para se ligar à proteína de MCI-1.
TABELA 2. E e Exemplo Ki (nM) Ki (nM, 10% de HS) Bo ae e e e Jos es
17 0,090 la 1 19 0,156 0,64 122 lo.016 lo.89 0,003 0,19 26 0,104 | 1,74 27 0,008 lo.02 28 0,017 0,18 33 0,023 lo.30 34 0,030 0,54 ss
39 0,004 lo.o6 41 0,009 0,14 la lo.020 lo,16 47 0,0133 0,521 49 <0,01 lo128 o oo» 0,249 NT = não testado, NV = não válido INIBIDORES DE MCL-1 EXEMPLIFICATIVOS DEMONSTRAM EFICÁCIA /N
VITRO EM ENSAIOS DE VIABILIDADE DE CÉLULAS TUMORAIS
[0859]A eficácia in vitro de inibidores exemplificativos de MCL-1 pode ser determinada em ensaios de morte com base celular com o uso de uma variedade de linhas de células e modelos de tumor de camundongo. Por exemplo, a atividade dos mesmos na viabilidade celular pode ser avaliada em um painel de linhagens celulares tumorigênicas e não tumorigênicas cultivadas, bem como populações primárias de células de camundongo ou de seres humanos. A atividade inibidora de MCL-1 de inibidores exemplificativos de MCL-1 foi confirmada em um ensaio de viabilidade celular com linhagens celulares de tumor de mieloma múltiplo humano AMO-1 e NCI- H929.
MÉTODO
[0860]Em um conjunto exemplificativo de afecções, NCI-H929 ou AMO-1 (ATCC, Manassas, VA) 4,000 foram colocados em placa, por poço em placas de cultura de tecidos de 384 poços (Corning, Corning, NY) em um volume total de meio de cultura de tecido RPMI a 25 ul suplementado com soro bovino fetal a 10% (Sigma- Aldrich, St, Louis, MO) e tratado com uma diluição em série tripla dos compostos de interesse com um Labcyte Echo a partir de uma concentração final de 10 um a 0,0005 um. Cada concentração foi testada em duplicata pelo menos 3 vezes independentes. Um sinal luminescente proporcional ao número de células viáveis após 24 horas de tratamento composto foi determinado com o uso de o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo& de acordo com as recomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). As placas foram lidas em um Perkin Elmer Envision com o uso de um protocolo de Luminscência. A fim de gerar curvas de resposta à dose, os dados são normalizados para porcentagem de viabilidade, definindo as médias da estaurosporina (10 um) e DMSO apenas controlando-se os poços para 0% e 100% de viabilidade, respectivamente. Os valores de IC50 para os compostos são gerados ajustando-se os dados normalizados com o Accelrys Assay Explorer 3,3 a um modelo de curva sigmoide com o uso de regressão linear, Y = (100*xn)/(Kn + xn), em que Y é a resposta medida, x é a concentração do composto, n é o declive da colina e K é o IC50 e as assíntotas inferiores e superiores estão restritas a O e 100, respectivamente.
RESULTADOS
[0861]Os resultados de ensaios de viabilidade celular AMO-1 e H929 (IC5so em nanomolar) realizada na presença de 10% de FBS para inibidores exemplificativos MCI-1 são fornecidos na Tabela 3, abaixo. Os resultados demonstram a capacidade dos compostos da divulgação de inibir com eficácia o crescimento de células tumorais humanas in vitro. TABELA 3. Dados de Eficácia de Células !n Vitro de Inibidor de MCI-1 Viabilidade de AMO-1 Viabilidade H929
EXEMPLO IC5o (um, 10% de FBS) IC5o (um, 10% de FBS)
0,000156 0,000294 16 0,000245 lo,000502 18 0,00612 0,00995 0,000286 0,000513 li |o,0000488 l9,000168 24 0,000687 0,00197 26 0,00020 l9,000241 27 0,000435 0,0015 32 0,00017 [9,0002906 33 0,000222 0,000586
37 0,000187 0,00053 38 0,000267 lo.000748 40 0,000352 0,000271 0,000404 0,000356 43 lo,000346 |9,000365 4 oco lee 46 0,000579 0,000418 48 0,000641 |o,000503 49 0,000172 0,000314 NT = não testado, NV = não válido
[0862]A capacidade de certos compostos exembplificativos da presente divulgação para inibir o crescimento de células tumorais em camundongos foi demonstrada em modelos de xenoenxerto derivados de uma linhagem celular de mieloma múltiplo humano, AMO-1.
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIAM EM MÉTODOS DE MODELOS DE XENOENXERTOS
[0863]As células de AMO-1 foram obtidas da Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen (DSMZ, Braunschweig, Alemanha). As células foram cultivadas como monocamadas em um meio de cultura RPMI-1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) que foi suplementado com soro fetal de bovino a 10% (FBS, Hiclone, Logan, UT). A fim de gerar os xenoenxertos, 5x10º células viáveis foram inoculadas por via subcutânea no flanco direito de camundongos fêmea SCID/bg imunodeficientes (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), respectivamente. O volume de injeção foi de 0,2 ml e composto de uma mistura 1:1 de S MEM e Matrigel (BD, Franklin Lakes, NJ)) Os tumores foram compatíveis com tamanho a aproximadamente 200 mmº?. Os inibidores de MCL-1 foram formulados em 5% de DMSO, 20% de cremaphor EL e 75% de D5W para injeção e injetados por via intraperitoneal. O volume da injeção não excedeu 200 ul. Alternativamente, os inibidores de MCL-1 foram formulados em 5% de DMSO, 10% de cremaphor e 85% de DS5W para injeção e injetados por via intravenosa. O volume de injeção não foi superior a 200 ul, A terapia começou no prazo de 24 horas depois de harmonização do tamanho dos tumores. Os camundongos tinham um peso de aproximadamente 21 g no início da terapia. O volume do tumor foi estimado duas a três vezes por semana. As medições do comprimento (L) e largura (W) do tumor foram obtidas por meio de um paquímetro eletrônico, e o volume foi calculado de acordo com a seguinte equação: V = L x W?/2. Os camundongos foram sacrificados quando o volume do tumor atingiu 3,000 mm3 ou ocorreram ulcerações na pele. Foram alojados oito camundongos por gaiola. Alimento e água estavam disponíveis ad libitum. Os camundongos foram acostumados às instalações de animais por um período de pelo menos uma semana antes do início das experiências. Os animais foram testados na fase clara de um esquema de 12 horas de luz:12 horas de no escuro (luzes acesas às
6h).
[0864]Para se referir à eficácia de agentes terapêuticos, são utilizados parâmetros de amplitude (TGlmax), durabilidade (TGD) da resposta terapêutica. TGlmax é a inibição máxima do crescimento do tumor durante o experimento. A inibição do crescimento tumoral é calculada por 100*(1-TW/Cv) em que Tv e Cy são os volumes médios tumorais dos grupos tratado e controle, respectivamente. A TGD ou atraso no crescimento do tumor é o tempo prolongado de um tumor tratado necessário para atingir um volume de 1 cm? em relação ao grupo de controle. A TGD é calculada por 100*(T/Ct-1) em que Tt: e C: são os períodos de tempo médio para atingir 1 cm? dos grupos tratados e de controle, respectivamente.
RESULTADOS
[0865]Conforme mostrado nas Tabelas 4 a 6, os compostos da presente divulgação são eficazes em um modelo de xenoenxerto múltiplo AMO-1 de mieloma, tornando significativa a inibição do crescimento do tumor e o atraso no crescimento do tumor após a dosagem do fármaco por via intraperitoneal (IP) ou intravenosa (IV).
TABELA 4: EFICÁCIA /N VIVO DOS INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 ru fu E Jaco Tratamento Dose (mg/Kkg/dia) TGlmax (%) |TGD (%) Regime vecão o eae do o &) Formulação IP = 5% de DMSO, 20% de cremophor EL, 75% de D5W *=p<0,5 em comparação ao tratamento de controle 7 camundongos por grupo de tratamento TABELA 5: EFICÁCIA /N VIVO DOS INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO
DE XENOENXERTO AMO-1 Rota/ Tratamento Dose (mg/kg/dia) TGlmax (%) —|TGD (%) Regime (a) Formulação IP = 5% de DMSO, 20% de cremophor EL, 75% de D5W *=p<0,5 em comparação ao tratamento de controle 7 camundongos por grupo de tratamento TABELA 6: EFICÁCIA /N VIVO DOS INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Rota/ Tratamento Dose (mg/kg/dia) TGlmax (%) |TGD(%) Regime Exemplo 28 6,25 IV/QDx1 e 233* Exemplo 30 6,25 IV/QDx1 133* Exemplo 44 6,25 IV/QDx1 156* Exemplo 51 6,25 IV/QDx1 111* (a) Formulação IP = 5% de DMSO, 10% de cremphor EL, 85% de D5W *=p<0,5 em comparação ao tratamento de controle 7 camundongos por grupo de tratamento
[0866]Entende-se que a descrição detalhada e os exemplos anexos servem apenas a título de ilustração e não devem ser interpretadas como limitação do escopo da presente divulgação, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações às modalidades reveladas ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade para qualquer fim.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo gu W Jo R12 R1ºB SS | v RE e x As O = SS. RM
LO (1) CARACTERIZADO pelo fato de que APÉé CR?, AP É N, AF É CR, e AP É C; ou APÉ CR?, AP ÉN, A*é O ou S, e AP É C; ou APÉ CR?, A É C, É O ou SE A É C; APENA É C, Até O ou Se AS É C; ou APÉN, AÉ CC, APÉ CR, e Aº É N; Rô é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; Xé O, ou N(Rº); em que R* é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou ciclopropila não substituída; Y é (CHa)m, -CH=CH-(CH2)*-, -(CH2),-CH=CH-, ou -(CH2) 3-CH=CH-(CH2):-; em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH? são, cada um independentemente, substituídos por O, N(RYº), C(RYa)(RYº), C(O), NC(O)RY?, ou S(O)z; mé2,3,40u5; né 1,20uU3; pé 1,20u3; gqélouzde ré 1 ou 2; em que a soma de qeré 2 0u3;
RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, G!, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORY!, -SRY9, -S(O)aN(RYº)(RYº), e -S(0)2-G'; e
RYº é C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, G!, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila são op- cionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G!, -ORY!, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(RYº), e -S(0)2-G'; ou
RYº e R”º, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-Cz; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclicla, ou um heterociclo monocícliclo de 4 a 7 membros; em que a C3-C; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclicla, e o heterociclo monocícliclo de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e 0, 1, 2, ou 3 grupos R* indepen- dentemente selecionados;
RY4, Re, RYf, e RY9, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, G', C1-Cs alquila, ou C1-Cs haloalquila; em que a C1-Cs6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORYh, -SRYh, -SO2R”", e -N(RY)(RY');
G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetrahidropiranila, morfolinila, oxetanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, ou 1,4-dioxepanila; em que cada G'* é opcionalmente substituído por 1-OR"e 0, 1,2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenil)-G?, e R5;
G?, em cada ocorrência, é a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalque- nila monocíclicla, oxetanila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila,
1,3-dioxepanila, ou 1,4-dioxepanila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1-OR"e 0, 1, ou 2 grupos R' independentemente selecionados;
R? é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
R%º, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-GA, ou C1-Ca alquil-O-GA; em que cada Gº é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 ciclo- alquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclicla, ou heterociclo de 4 a 7 mem- bros; em que cada Gº é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, ou 3 Rº;
Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G?, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quenila, ou C2-Cs alquinila; em que as C1-Cs6 alquila, C2-Cs alquenila, e C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídos por um G?;
G?, em cada ocorrência, é independentemente Cs-C10o arila, heteroarila de cinco membros, C3-C11 cicloalguilay, Ca-C11 cicloalguenila, oxetanila, 2-oxas- piro[3.3]heptanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, 2,3-di- hidro-1,4-dioxinila, ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº? é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, ou 3 R';
A" é Nou CR”;
Aº é N ou CR;
APP é Nou CR";
R7, R'? e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR7?, -SRº, ou -N(R/P)(R”º);
R3, R13, R14, e R1º, são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8%, -SRº, -N(Rºº)(R%), ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; ou
Rº e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-Ca al- quila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8, -SR82, -N(R8º)(R8), ou C3-C4 cicloalquila mono- cíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e
R'* e R'5, junto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão liga- dos, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em ben- zeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-Ca4 haloalquila, -CN, -OR?3, -SRºº, e -N(RºP)(R*º);
Rº é OH, -O-Cr-Ca alquilay -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquilaà) NHOH, ol %
O “TO; ou -N(H)S(O0)2-(C1-Cs alquila);
R1%A e R1%B, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R1ºº e R1%B, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substi- tuída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CHsz;
W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L!-; em que L? em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2a, S(O)2AN(H), N(H), ou N(C1-C3 alquil);
R*! é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R** é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos R“ independentemente seleci- onados;
R“”', em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO>2, -OR!18, -SR118, -S(O)2R!!», -S(O)2aN(R''º)2, -C(O)R''s, -C(O)N(R*'º)2, -N(R1º)2, -N(RVO)C(O)R!!»,
-N(R119)S(O)aR!!?, -N(RV19)C(O)O(R!!8), -N(RVIC(O)N(R!!e)2a, Gt, -(C1-C6 alquile- nil)-OR!1a, -(C1-Cs alquilenil)-OC(O)N(R!!e)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR!'9, -(C1-Cs6 alquile- nil)-S(O)2R!!b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R!1º)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R!!9, -(C1-Cs6 alquilenil)-C(O)N(R!!º)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R*'º)>, -(C1-C6 alquile- niIN-N(RVSIC(O)R!!h, —“(CrCs — alquilenil)-N(RVo)S(O)LR'!, +4(CCs — alquile- nil)-N(R119)C(O)O(R!1b), -(C1-Cs —alquilenil)-N(RVo)C(O)N(R!19)2, -(C1-Cs —alquile- nil)-CN, ou -(C1-Cs alquilenil)-G?º;
Rita e R1!º, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogê- nio, C1-Cs6 alquila, C2-Cs alquenila, C1-C6s haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR!!º, -(C2-Cs alquilenil)-N(R1'º)2, ou -(C2-Cs alquileni!)-Gº;
R''*º, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alque- nila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR!1º, -(C2-C6 alquilenil)-N(R1'º)2, ou -(C2-Cs alquileni!)-Gº;
Gº, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropira- nila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-0xa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, morfolinila, dihidropira- nila, tetrahidropiridinila, dihidropirrolila, pirrolidinila, 2,3-dihidrodioxinila, 1,3-dioxola- nila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, ou 1,4-dioxepanila; em que cada Gº é opcionalmente substituída por 1 -OR" e O, 1, 2, ou 3 substituintes independente- mente selecionados a partir do grupo que consiste em Gº, RY, -(C1-Cs alquilenil)-G5, -(C1-Cs alquilenil)-L2-(C1-Cs alquileni!)-Gº, e -L2-(C1-C6 alquileni!);-G*;
L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O), ou S(O)z;
séboul;
G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalquenila monocíclicla, piperazina, 1,3-dio- xolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepanila, ou 1,4-dioxepanila; em que cada
G5 é opcionalmente substituído por 1 -OR" independentemente selecionado ou 0, 1, 2, ou 3 grupos Rº; Rs, Rt, R, R, RY, e R2, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -CN, oxo, NO>2, P(OX)(RK)2, -OC(OJ)RY, -OC(OJ)N(Ri)2, -SRi, -S(O)2RY, -S(O)2aN(Ri)a, -C(OJRI, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(RI)C(O)RI, -N(RIS(O)2RK, -N(RI)C(O0)O(RK), -N(RI)JC(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORi, (C1-Cs6 alquilenil)-OC(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRi, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2RK, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Ri, -(C1-Cs6 alquilenil)- C(O)N(Ri):, -(C1-Cs alquilenil)-N(Ri)>;, -(C1i-Cs —alquilenil)-N(RI)C(OJ)RS, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)S(O)2RK, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)O(R'), -(C1-Cs6 alquile- nil)-N(RI)C(O)N(Ri)2, ou -(C1-Cs alquilenil)-CN; R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-Cs alquilenil)-ORi, ou -(C2-C6 alquileni!)-N(Ri)2; Ryh, Ri, RWk, R7a, R7h, R7c, R&àa Rêb, Rê&c R11d Rite, é Ri, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila; e RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-Cs6 haloal- quila; em que pelo menos um dentre G!, G?, G?, Gº, e G* é 2,2-dimetil-1,3-dioxola- nila, 2,3-dihidro-1,4-dioxinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxepa- nila, ou 1,4-dioxepanila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é -OH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1ºº e R1º8 são, cada um independentemente, hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R”, R'? e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que XKé O.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio; Xéo; Rº é -OH; R1%A e R1º8 são, cada um independentemente, hidrogênio; e R7, RI? e Rô são, cada um independentemente, hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A? é CH; AaPéN; Aé CH; e AéC.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que APéN; Aéc; AéOie AºéC.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que APéN;
Aaéc; AléS;e AºéC.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que um grupo CH está, independentemente, substituído por N(RY2); e mé3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH? são, cada um independentemente, substi- tuídos por O, e 1 grupo CH? é substituído por C(RYº9)(Rº); e méa.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G' é piperazinila substituída por 1 R*.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G' é piperazinila substituída por 1 Rº.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -L!-CH2-; e L' é independentemente O.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -L1-CH2-; e L' é independentemente O.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -O-CH>2-, e R*' é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos R“ indepen- dentemente selecionados.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste no Exemplo 1 ao Exemplo 53 da Tabela 1.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Método para tratar mieloma múltiplo em um sujeito CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, a um sujeito em necessidade do mesmo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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UY37842A (es) * 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
WO2019035927A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CA3072455A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase modulators and use thereof
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
IL272909B2 (en) 2017-09-07 2024-01-01 Univ Res Inst Inc Augusta A specific AKT3 activator and its uses
WO2020236825A2 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
US11957693B2 (en) 2021-06-11 2024-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-cancer agents
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2276346T3 (en) * 2008-04-30 2017-02-27 Nat Health Research Institutes FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JO3474B1 (ar) * 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
FR3037958B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI742074B (zh) 2016-04-22 2021-10-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 Mcl-1抑制劑及其使用方法
AU2017300738A1 (en) 2016-07-22 2019-02-07 Les Laboratoires Servier Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
US10722466B2 (en) 2016-10-28 2020-07-28 Les Laboratoires Servier Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
WO2018126898A1 (zh) 2017-01-05 2018-07-12 河南美泰宝生物制药有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
WO2019035927A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
UY37842A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
UY37843A (es) * 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
CN107573360B (zh) 2017-10-27 2019-08-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法

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