JP2008527007A - Raf−キナーゼ阻害活性を有するシンナミドおよびヒドロシンナミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、raf−プロテインキナーゼの阻害剤として有用な式(I)の新規シンナミド化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の細胞増殖性障害を処置するためのそれらの使用を提供する。式中、環Bおよび環C、GおよびLは本明細書中に定義されるとおりである。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。
Description
(関連出願)
本出願は、2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/643,928号および2005年8月23日に出願された米国仮特許出願第60/710,635号からの利益を主張し、これらの各々は本明細書中にその全体が参考として援用される。
本出願は、2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/643,928号および2005年8月23日に出願された米国仮特許出願第60/710,635号からの利益を主張し、これらの各々は本明細書中にその全体が参考として援用される。
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特に、Raf−キナーゼの阻害剤に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の疾患の処置にこの組成物を用いる方法に関する。
(発明の分野)
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特に、Raf−キナーゼの阻害剤に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の疾患の処置にこの組成物を用いる方法に関する。
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、ヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質アクセプター上のSer、ThrまたはTyr残基にホスフェート基を移動させる、構造的に関連する酵素を含む大きなグループのファミリーである。多くの細胞内機能(DNA複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、および細胞の成長および分化を含む)は、プロテインキナーゼによって媒介される可逆的なプロテインホスホリル化事象によって制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、多くの疾患状態(癌を含む)と関連がある。今日までに知られている100を超える優性癌遺伝子の中で、多くのエンコードレセプターおよび細胞質チロシンキナーゼがヒトの癌で変異し、および/または過剰発現することが知られている(非特許文献1)。したがって、近年ではプロテインキナーゼを標的としてかなりの量の薬物が開発されており、いくつかのプロテインキナーゼ阻害剤が規制当局の許可を受けている(非特許文献2;非特許文献3にまとめられている)。
プロテインキナーゼは、ヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質アクセプター上のSer、ThrまたはTyr残基にホスフェート基を移動させる、構造的に関連する酵素を含む大きなグループのファミリーである。多くの細胞内機能(DNA複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、および細胞の成長および分化を含む)は、プロテインキナーゼによって媒介される可逆的なプロテインホスホリル化事象によって制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、多くの疾患状態(癌を含む)と関連がある。今日までに知られている100を超える優性癌遺伝子の中で、多くのエンコードレセプターおよび細胞質チロシンキナーゼがヒトの癌で変異し、および/または過剰発現することが知られている(非特許文献1)。したがって、近年ではプロテインキナーゼを標的としてかなりの量の薬物が開発されており、いくつかのプロテインキナーゼ阻害剤が規制当局の許可を受けている(非特許文献2;非特許文献3にまとめられている)。
細胞内シグナル化経路は成長因子/サイトカイン刺激に応答して活性化され、増殖、分化、および細胞死等の機能を制御することが知られている(非特許文献4)。レセプターチロシンキナーゼ活性化によって制御されるRas−Raf−MEK−ERK経路についての例がある。細胞膜でのRasタンパク質の活性化により、ホスホリル化され、アクセサリー因子およびRafが補充され、これによりホスホリル化が活性化される。Rafの活性化によりMEKおよびERKの下流での活性化が起こる。ERKはいくつかの細胞質基質および核基質を有し(ELKおよびEts−ファミリー転写因子を含む)、細胞成長、生存および移動に関与する遺伝子を調整する(非特許文献5;非特許文献6)。結果として、この経路は、腫瘍細胞増殖および血管新生の重要なメディエーターである。例えば、構造的に活性なB−Rafの過剰発現により形質転換されていない細胞で発癌事象が誘発されることがある(非特許文献7)。例えば、Ras変異および/またはRaf変異を活性化することによるこの経路の異常な活性化は、種々の腫瘍種の悪性表現型と関連があることが知られている(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12)。B−Rafの変異の活性化は黒色腫の60〜70%で見られる。変異したB−Raf−V599Eを有する黒色腫細胞が形質転換され、細胞成長、ERKシグナル化および細胞の生存能力は変異B−Rafの機能に依存する(非特許文献13)。この変異は歴史的に文献中でV599Eと呼ばれており、変異したバリンは実際には600位にある(非特許文献7)。
3種のRafイソ型A−Raf、B−RafおよびC−Raf(Raf−1)が存在し、これらはすべてRasの下流エフェクターとして作用する。これらは顕著な配列類似性を示すが、発達においてはっきりと異なる役割を示し、加えて生化学的および機能的にかなりの違いがある。特に、B−Rafの高い基礎的なキナーゼ活性は、このイソ型の変異形態のみがヒトの癌で見られるということを説明する。しかし、このイソ型は、MEK−ERKシグナル化カスケードのRasにより誘発される発癌性の活性化を容易にするという不必要な機能を示す(非特許文献14)。MEK−ERK経路を介するRafシグナル化に加え、C−Raf(B−RafおよびA−Rafでもあり得る)が抗−アポトーシスタンパク質のBH3ファミリーと相互作用することによって細胞生存に直接関与する代替経路を介してシグナル化することがあるといういくつかの証拠がある(非特許文献15)。
Blume−Jensen and Hunter,Nature,(2001)411:355−365 Fischer,Curr.Med.Chem.,(2004)11:1563 Dancey and Sausville,Nature Rev.Drug Disc,(2003)2:296 Chiloeches and Marais,In Targets for Cancer Therapy;Transcription Factors and Other Nuclear Proteins,(2002)179−206(La Thangue and Bandara,eds.,Totowa,Humana Press) Maraisら、J.Biol.Chem.,(1997)272:4378−4383 Peyssonnaux and Eychene,Biol.Cell,(2001)93−53−62 Wellbrockら、Cancer Res.,(2004)64:2338−2342 Bos,Heinatoh Pathoh,(1988)2:55−63 Downward,Nature Rev.Cancer,(2003)3:11−22 Karasaridesら、,Oncogene,(2004)23:6292−6298 Tuveson,Cancer Cell,(2003)4:95−98 Bos,Cancer Res,(1989)49:4682−4689 Karasaridesら、,Oncogene,(2004)23:6292−6298 Wellbrock,Cancer Res,(2004)64:2338−2342 Wellbrockら、,Nature Rev.:Mol.Cell Biol,(2004)5:875
Blume−Jensen and Hunter,Nature,(2001)411:355−365 Fischer,Curr.Med.Chem.,(2004)11:1563 Dancey and Sausville,Nature Rev.Drug Disc,(2003)2:296 Chiloeches and Marais,In Targets for Cancer Therapy;Transcription Factors and Other Nuclear Proteins,(2002)179−206(La Thangue and Bandara,eds.,Totowa,Humana Press) Maraisら、J.Biol.Chem.,(1997)272:4378−4383 Peyssonnaux and Eychene,Biol.Cell,(2001)93−53−62 Wellbrockら、Cancer Res.,(2004)64:2338−2342 Bos,Heinatoh Pathoh,(1988)2:55−63 Downward,Nature Rev.Cancer,(2003)3:11−22 Karasaridesら、,Oncogene,(2004)23:6292−6298 Tuveson,Cancer Cell,(2003)4:95−98 Bos,Cancer Res,(1989)49:4682−4689 Karasaridesら、,Oncogene,(2004)23:6292−6298 Wellbrock,Cancer Res,(2004)64:2338−2342 Wellbrockら、,Nature Rev.:Mol.Cell Biol,(2004)5:875
Rafキナーゼの阻害剤は、Ras−Rafシグナル化カスケードを遮断し、増殖性障害(例えば癌)を処置するための新しい方法を提供すると考えられる。そのため、Rafキナーゼ活性の新しい阻害剤が必要とされている。
(発明の説明)
本発明は、Raf−キナーゼの有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。
本発明は、Raf−キナーゼの有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。
本発明の方法に有用な化合物は、以下の式(I)で表される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
G1は、−C(Rd)(Re)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−または−N(Rf)−であり、G1は、L1に対してメタ位またはパラ位で環Aに結合しており;
L1は−[C(Rg)(Rh)]m−C(Rj)(Rk)−または−C(Rm)=C(Rn)−であり;
環Aは0〜2個のRaで置換されており;
環Bは、場合により置換された単環式または二環式の芳香族環系であり、環に1〜4個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を環に有しており;
環Cは、場合により置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に0〜3個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個のさらなるヘテロ原子を環に有しており;
Raは、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2(R4)2、−N(R4)2、−OC(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、OH、または−O(C1〜4アルキル)であり;
Reは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;またはRdおよびReは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し;
Rfは、−H、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;
Rgは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−N(R4)2、−N(R4)C(O)(C1〜4脂肪族)、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、または−C(O)N(R4)2であるか;または
RgおよびRhは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成し;
Rjは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rkは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、または−C(O)N(R4)2であるか;または
RjおよびRkは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環をなすか;または
RgおよびRjはそれぞれ、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
RhおよびRkは、これらの間に存在する炭素原子とともに3〜6員のシクロ脂肪族環を形成し;
Rmは、水素、フルオロ、−OR5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
Rnは、水素、フルオロ、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
各R4は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4が、その窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
各R5は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
各R6は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
mは1または2である〕。
本発明の化合物としては、上に一般的に記載される化合物、さらに本明細書中に開示される分類、サブグループ、および種類に示される化合物が挙げられる。本明細書中で使用される用語は、他に言及されない限り、以下に定義される意味である。
用語「Raf」および「Rafキナーゼ」は互換可能に使用され、他に特定されない限り、キナーゼ酵素のRafファミリーのうち任意のものを指し、限定されないが、イソ型であるA−Raf、B−Raf、およびC−Rafが挙げられる。これらの酵素および対応する遺伝子はまた、これらの用語を変形したものとして文献中でも示される。例えば、RAF、raf、BRAF、B−raf、b−raf。イソ型であるC−Rafはまた、Raf−1およびC−Raf−1とも称される。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、置換または非置換の直鎖、分枝、または環状のC1〜12炭化水素を意味し、完全に飽和であるか、または1つ以上の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない炭化水素である。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は、1〜12個、1〜8個、1〜6個、1〜4個、または1〜3個の炭素を含有する。
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、用語「アルキル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が飽和炭素原子である場合に使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和であってもよい。したがって、アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本発明の目的のために、用語「アルケニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部分である場合に使用される。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、1−プロペニル、1−ブテニル、1−ペンテニル、および1−ヘキセニルが挙げられる。
本発明の目的のために、用語「アルキニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部分である場合に使用される。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、1−プロピニル、1−ブチニル、1−ペンチニル、および1−ヘキシニルが挙げられる。
用語「環状脂肪族」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、約3員〜約14員の飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族環系を指し、この脂肪族環系は、場合により置換されている。いくつかの実施形態では、この環状脂肪族は、3〜8個または3〜6個の炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、環状脂肪族は、6〜12個、6〜10個、または6〜8個の環炭素原子を有する架橋二環式炭化水素または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系のそれぞれの環は3〜8員環である。
いくつかの実施形態では、環状脂肪族環の2個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された5〜6員の縮合芳香族環または3〜8員の縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「環状脂肪族」は、1つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に縮合した脂肪族環を含む。非限定例としては、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
用語「アリール」および「アラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され(例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」)、1〜3個の環を含み、それらが場合により置換されているC6〜C14の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はC6〜10アリール基である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール環上の2個の隣接する置換基が、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された5〜6員の縮合芳香族環または4〜8員の縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、アリール環が、1つ以上のヘテロアリール環、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基を含み、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」と互換可能に使用してもよい。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらは独立して場合により置換される。好ましくは、アラルキル基は、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C1〜4)アルキル、またはC6〜10アリール(C1〜3)アルキルであり、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として(例えば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」として)使用され、5〜14個の環原子、好ましくは5個、6個、9個または10個の環原子を有し、環配列にて共有の6π、10π、または14πの電子を有し、炭素原子の他に、1〜4個のへテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態を含み、塩基性窒素の四級化形態も含む。従って、ヘテロアリールの環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、酸化された窒素(例えばピリジンN−オキシド)を含む。5員環ヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、以下にさらに定義されるように置換可能でもある。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから誘導される基が挙げられる。本明細書中で使用される場合、句「〜から誘導される基」は、親化合物であるヘテロ芳香族環系から水素基を引き抜くことによって作られる一価のラジカルを意味する。そのラジカル(すなわち、分子の残りの部分にヘテロアリールを結合する点)は、親化合物であるヘテロアリール環系の任意の環上の任意の置換可能な位置で作ることができる。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された5〜6員の縮合芳香族環または4〜8員の縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ芳香族環が、1個以上のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基も含み、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリニジル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と互換可能に使用してもよく、これらの用語には、場合により置換されたものも含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合により置換される。
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、0〜6個、好ましくは0〜4個の環へテロ原子を有し、環配列にて共有の6π、10π、または14πの電子を有する、場合により置換された単環式、二環式、または三環式の基を指す。従って、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環ラジカル」および「ヘテロ環式環」は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和の、炭素原子の他に1個以上の、好ましくは1〜4個の上に定義されるようなへテロ原子を有する安定な3〜7員の単環式環、または縮合7〜10員または架橋6〜10員の二環式ヘテロ環部分を指す。ヘテロ環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素も含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個のへテロ原子を有するヘテロシクリル環で、窒素は、N(例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル)、NH(例えばピロリジニル)、または+NR(例えばN−置換ピロリジニル)であってもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるように任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合することができ、環原子は場合により置換されてもよい。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロ環上の2個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された5〜6員の縮合芳香族環または3〜8員の縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」および「ヘテロ環ラジカル」は本明細書中で互換可能に使用され、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環状脂肪族環に縮合した基を含み、例えば、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、結合ラジカルまたは結合部分はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して場合により置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環も包含することを意図するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールを包含することは意図しない。
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフッ素であるハロ脂肪族を指し、ペルフルオロ化脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2−トリフルオロエチル、1,2,2−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の2つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、原子(例えば酸素または硫黄)、単位(例えば−NH−、−CH2−、−C(O)−、−C(O)NH−)、または原子鎖(例えばアルキレン鎖)を含む。リンカー分子の分子量は、典型的に、約6個までの原子長で、約14〜200、好ましくは14〜96である。いくつかの実施形態では、リンカーはC1〜4アルキレン鎖である。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基(すなわち、−(CH2)n−)であり、ここでnは正の整数であり、好ましくは1〜6であり、1〜4であり、1〜3であり、1〜2であるか、または2〜3である。置換されたアルキレン鎖は、1つ以上のメチレン水素原子が置換基と交換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。アルキレン鎖はまた、脂肪族基または置換された脂肪族基の1つ以上の位置で置換されてもよい。
アルキレン鎖はまた、官能基によって場合により中断されていてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と交換される場合、官能基で「中断されて」いる。適切な「中断する官能基」の例としては、−C(R*)=C(R*)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、S(O)2N(R+)−、−N(R*)−、−N(R+)CO−、−N(R+)C(O)N(R+)−、−N(R+)C(=NR+)−N(R+)−、−N(R+)−C(=NR+)−、−N(R+)CO2−、−N(R+)SO2−、−N(R+)SO2N(R+)−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R+)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R+)−、−C(O)−C(O)−、−C(=NR+)−N(R+)−、−C(NR+)=N−、−C(=NR+)−O、−C(OR*)=N−、−C(R°)=N−O−、または−N(R+)−N(R+)−が挙げられる。各R+は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同じ窒素原子上の2個のR+がその窒素原子とともに5〜8員の芳香族環または非芳香族環を形成し、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有する。各R*は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
−O−で「中断された」C3〜6アルキレン鎖の例としては、−CH2OCH2−、−CH2O(CH2)2−、−CH2O(CH2)3−、−CH2O(CH2)4−、−(CH2)2OCH2−、−(CH2)2O(CH2)2−、−(CH2)2O(CH2)3−、−(CH2)3O(CH2)−、−(CH2)3O(CH2)2−、および−(CH2)4O(CH2)−が挙げられる。官能基で「中断された」アルキレン鎖の他の例としては、−CH2ZCH2−、−CH2Z(CH2)2−、−CH2Z(CH2)3−、−CH2Z(CH2)4−、−(CH2)2ZCH2−、−(CH2)2Z(CH2)2−、−(CH2)2Z(CH2)3−、−(CH2)3Z(CH2)−、−(CH2)3Z(CH2)2−、および−(CH2)4Z(CH2)−が挙げられ、ここで、Zは上に列挙されるような「中断する官能基」の1つである。
明確化のために、本明細書中で記載されるあらゆる二価の基(例えば、上述のアルキル鎖リンカーおよび変数G1、L1、T1、T2、T3、V1、およびV3)は左から右に読み、変数であらわされる式または構造もそれに対応して左から右に読む。
中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、特定の組み合わせが薬学的用途のために十分安定ではないことを当業者は理解するであろう。同様に、V1、T1およびR2bの特定の組み合わせ、およびV3、T3、およびR2dの特定の組み合わせは薬学的用途のために十分安定ではない。安定で化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内の化合物である。安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分不在下で、または他の化学的な反応条件下で、約−80℃〜約+40℃、好ましくは−20℃〜約+40℃の温度で少なくとも1週間維持されても化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者に治療目的または予防目的で投与するのに十分長い信頼性を維持している化合物である。
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと交換されることを意味するが、ただし、置換によって安定または化学的に実行可能な化合物を生じる場合に限る。用語「置換可能な」は、指定原子を参照して使用される場合、水素ラジカルが結合しており、この水素ラジカルが適切な置換基のラジカルと交換可能であることを意味する。
句「1つ以上の置換基」は、本明細書中で使用される場合、1個〜可能な結合部位の数に依存して可能な置換基の最大数までの置換基を指す。ただし、安定または化学的に実行可能な上記条件に合う場合に限る。他に言及されない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「独立して選択される」は、1個の化合物において変更可能な複数の場合に、同じかまたは異なる選択肢が選択されてもよいことを意味する。例えば、式(I)の化合物で、環Bが2個の置換基−Rbで置換される場合、それぞれの置換基はRbについて定義された選択肢の群から選択され、選択される2個の選択肢は同じであっても異なっていてもよい。
アリール基(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む)またはヘテロアリール基(ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む)は、1つ以上の置換基を含有してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロ、−NO2、−CN、−R*、−C(R*)=C(R*)2、−C≡C−R*、−OR*、−SR°、−S(O)R°、−SO2R°、−SO3R*、−SO2N(R+)2、−N(R+)2、−NR+C(O)R*、−NR+CON(R+)2、−N(R+)C(=NR+)−N(R+)2、−N(R+)C(=NR+)−R°、−NR+CO2R°、−N(R+)SO2R°、−NR+SO2N(R+)2、−O−C(O)R*、−O−CO2R*−、−OC(O)N(R+)2、−C(O)R*、−CO2R*、−C(O)−C(O)R*−、−C(O)N(R+)2、−C(O)N(R+)−OR*、−C(O)N(R+)C(=NR+)−N(R+)2、−N(R+)C(=NR+)−N(R+)−C(O)R*、−C(=NR+)−N(R+)2、−C(=NR+)−OR*、−N(R+)−N(R+)2、−N(R+)−OR*、−C(=NR+)−N(R+)−OR*、−C(R°)=N−OR*、−P(O)(R*)2、−P(O)(OR*)2、−O−P(O)−OR*、および−P(O)(NR+)−N(R+)2が挙げられ、ここで、R°は場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール基であり、R+およびR*は上に定義されるとおりであるか、または2個の隣接する置換基は、その間に存在する原子とともに、5〜6員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、N、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の原子を環に有する。
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、限定されないが、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基として上に列挙されたものおよび以下のものが挙げられる:=O、=S、=C(R*)2、=N−N(R*)2、=N−OR*、=N−NHC(O)R*、=N−NHCO2R°、=N−NHSO2R°、または=N−R*(ここで、各R*およびR°は上に定義されるとおりである)。さらに、同じ炭素原子上の2個の置換基は、これらが結合している炭素原子とともに場合により置換された3〜6員の環状脂肪族環を形成してもよい。
ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の置換可能な窒素原子上の適切な置換基としては、−R*、−N(R*)2、−C(O)R*、−CO2R*、−C(O)−C(O)R*、−C(O)CH2C(O)R*、−SO2R*、−SO2N(R*)2、−C(=S)N(R*)2、−C(=NH)−N(R*)2および−NR*SO2R*が挙げられ、各R*は上に定義されるとおりである。ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の環窒素原子は、酸化されて、対応するN−ヒドロキシまたはN−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するヘテロアリールの非限定的な例は、N−オキシドピリジルである。
用語「約」は、ほぼ、おおよそ、大体、または周辺を意味して本明細書中で使用される。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、その境界となる数値の上及び下まで広げた範囲でも含む。概して、用語「約」が本明細書中で使用される場合、記載の値の±10%の数値を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「〜を含む」は、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する。
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよいことは当業者に明らかであり、化合物のあらゆるそのような互変異性体形態は本発明の範囲内にある。他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造はまた、あらゆる幾何異性体(または構造異性体、すなわち(Z)および(E)二重結合異性体および(Z)および(E)構造異性体)、およびあらゆる立体化学形態(すなわち各不斉中心でのRおよびS配置)を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の1個の立体化学異性体およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内にある。混合物が別の立体異性体と比べて1個の立体異性体を豊富に含んでいる場合、この混合物は、少なくとも50%、75%、90%、99%、または99.5%の鏡像体過剰率(e.e.)を有していてもよい。
他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造は、1つ以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在しているということだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子を重水素または三重水素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または炭素原子を13C−または14C−が豊富な炭素に交換した以外は同じ構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
式(I)の化合物では、環Aは0、1、または2個のRaでさらに置換され、ここで、Raは上に定義されるとおりである。好ましくは、Raは、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−NO2、−CN、−CO2H、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、および−C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群より選択される。さらに好ましくは、Raは、−F、−Cl、−NO2、−CH3、−CF3、−OCH3、−SCH3、SO2CH3、−CN、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、または−C(O)N(CH3)2からなる群より選択される。特定の好ましい実施形態では、環AはRaで置換されていない。
一実施形態では、リンカーL1は、式−C(Rm)=C(Rn)−を有する2個の炭素原子を有するアルケニレン鎖であり、RmおよびRnは上に定義されるとおりである。置換基RmおよびRnは、お互いにシス配置であってもトランス配置であってもよい。いくつかの実施形態では、RmおよびRnはお互いにtransである。いくつかの実施形態では、RmおよびRnはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4フルオロ脂肪族であるか、または−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−OH、または−O(C1〜4アルキル)から選択される1個の置換基で場合により置換されたC1〜4脂肪族である。特定の実施形態では、Rmは水素であり、Rnは、水素、フルオロ、−CH3または−CH2OHである。上述のように、二価の基L1は左から右に読み、炭素原子によって環AにRmが結合され、炭素原子によってアミドカルボニルにRnが結合される。
別の実施形態では、リンカーL1は、式−[C(Rg)(Rh)]m−C(Rj)(Rk)−を有する2個または3個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Rg、Rh、Rj、Rk、およびmはそれぞれ上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、RhおよびRkはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、L1上の炭素原子は、0、1、または2個、好ましくは0または1個の水素ではない置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、L1は、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−である。上述のように、二価の基L1は左から右に読み、炭素原子によって環AにRgおよびRhが結合され、炭素原子によってアミドカルボニルにRjおよびRkが結合される。
リンカーG1は、−C(Rd)(Re)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−N(Rf)−からなる群より選択される1原子長のリンカーであり、それぞれRd、Re、およびRfは上に定義されるとおりである。リンカーG1は、L1に対してメタ位またはパラ位で環Aに結合している。L1が−C(Rm)=C(Rn)−である場合、G1は好ましくはL1に対してメタ位で環Aに結合している。
G1が炭素リンカーである場合、RdおよびReは好ましくはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族である。代替として、RdおよびReは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、好ましくはシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、RdおよびReはそれぞれ水素である。G1が窒素リンカーである場合、Rfは、好ましくは、水素、−C(O)R5、または場合により置換されたC1〜4脂肪族である。さらに好ましくは、Rfは水素である。最も好ましくは、G1は−O−または−NH−である。
本発明のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、以下の1つ以上の特徴によって特徴付けられる。
(a)各Raは独立して、−F、−Cl、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、−CF3、−O(C1〜4アルキル)、−OCF3、−S(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CO2H、−C(O)NH2、または−C(O)NH(C1〜4アルキル)であり;
(b)RhおよびRkはそれぞれ独立して水素、フルオロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルであり;
(c)L1は−C(Rm)=C(Rn)−であり、RmおよびRnはお互いにトランスであり;
(d)RmおよびRnはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4フルオロ脂肪族であるか、または−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−OH、または−O(C1〜4アルキル)から選択される1個の置換基で場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
(e)L1は、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり;
(f)G1は−O−または−NH−である。
(b)RhおよびRkはそれぞれ独立して水素、フルオロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルであり;
(c)L1は−C(Rm)=C(Rn)−であり、RmおよびRnはお互いにトランスであり;
(d)RmおよびRnはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4フルオロ脂肪族であるか、または−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−OH、または−O(C1〜4アルキル)から選択される1個の置換基で場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
(e)L1は、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり;
(f)G1は−O−または−NH−である。
式(I)の化合物では、環Bは、場合により置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり、環に1〜4個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を環に有している。環Bの置換可能な環の窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、C1〜4脂肪族、場合により置換されたC6〜10アリール、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルで好ましくは置換され、これらのアリール部分は場合により置換される。環Bの1個の環窒素原子は場合により酸化されている。いくつかの実施形態では、環Bの置換可能な環の窒素原子はすべて置換されておらず、1個の環窒素原子が場合により酸化されている。
いくつかの実施形態では、環Bは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、およびプテリジンからなる群より選択される芳香族環系から誘導されるラジカルである。任意のこのような環系は、任意の置換可能な環炭素上または環窒素原子上で場合により置換され、1個の環窒素原子が場合により酸化され、G1への環Bの結合点は、環Bが二環式環系から誘導される基である場合にはどちらの環にあってもよい。
好ましくは、環Bは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールから誘導される基であり、環Bは、任意の置換可能な環炭素上または環窒素原子上で場合により置換され、1個の環窒素原子が場合により酸化される。特定の好ましい実施形態では、環Bは、場合により置換されたピリジルまたはN−オキシドピリジルである。
環Bの置換可能な環炭素原子は、好ましくは0〜2個のRbおよび0〜2個のR8bで置換される。各R8bは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択される。各Rbは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−NC(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、各Rbは独立して、C1〜6脂肪族、C1〜6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択される。変数T1、V1、R1b、およびR2bは上述の選択肢を有する。
T1は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、N(R4)C(O)−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−C(=NR4)−O−または−C(R6)=N−O−で中断され、T1またはその一部分は、場合により3〜7員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断される。いくつかの特定の実施形態では、T1は、−F、C1〜4アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖またはC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(O)−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、または−N(R4)−C(=NR4)−で中断される。さらに特定の実施形態では、T1は、−F、C1〜4アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖である。
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)、−N(R4)CO2、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)N(R4)−O−、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−C(=NR4)−O−または−C(R6)=N−O−である。いくつかの実施形態では、V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−である。特定の好ましい実施形態では、V1は、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、または−N(R4)−C(=NR4)−である。特定の好ましい実施形態では、V1は、−N(R4x)−、−N(R4x)C(O)−、−C(O)N(R4x)−、−C(=NR4x)−N(R4x)−、または−N(R4x)−C(=NR4x)−であり、R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。さらに特定の実施形態では、V1は、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、または−C(=NH)NH−である。
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族であるか、または場合により置換されたフェニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアザゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。特定の好ましい実施形態では、R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族であるか、または場合により置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、またはピペラジニル環である。
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6−、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5である。いくつかの実施形態では、各R2bは独立して、−OR5、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)2、−N(R4)−CO2R5、−N(R4)−C(=NR4)−R5または−C(=NR4)−N(R4)2である。いくつかの実施形態では、各R2bは独立して、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5または−OR5である。
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より選択される。
各R3bは独立して、R3aまたはR7で場合により置換されたC1〜3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2個の置換基R3bは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成する。
各R4は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4が、その窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有する。
各R5は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
各R6は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
各R7は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Bの置換可能な環炭素原子は、0〜1個のRbおよび0〜2個のR8bで置換される。さらに好ましくは、環Bの置換可能な環炭素原子は、0〜1個のRbおよび0〜1個のR8bで置換される。このような実施形態では、各Rbは好ましくは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択され;ここで
T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断され;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5である。
T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断され;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5である。
式(I)の化合物では、環Cは、場合により置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に0〜3個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個のさらなるヘテロ原子を環に有している。いくつかの実施形態では、環Cの2個の隣接する置換基は、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。
いくつかの実施形態では、環Cは、場合により置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Cの1個の環窒素原子が場合により酸化されている。
環Cの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2(R4)2で置換されているか、または−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)で場合により置換されたC1〜4脂肪族、または場合により置換されたC6〜10アリール環で置換されている。環Cの1個の環窒素原子が場合により酸化されている。いくつかの実施形態では、環Cの置換可能な環の窒素原子は置換されておらず、1個の環窒素原子が場合により酸化されている。
環Cの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、0〜2個のRcおよび0〜2個のR8cで置換される。各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、R8cは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
各Rcは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−NC(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。
いくつかの実施形態では、各Rcは独立して、C1〜6脂肪族、C1〜6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1c、−R2c、−T2−R2c、および−T2−R1cからなる群より選択される。変数T2、R1c、およびR2cは以下に記載される選択肢を有する。
T2は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、N(R4)C(O)−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、または−OC(O)N(R4)−で中断され、T1またはその一部分は、場合により3〜7員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、T2は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖またはC2〜4アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、T2は、−F、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族から独立して選択される1個または2個の基で場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖である。
各R1cは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。
各R2cは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5である。いくつかの実施形態では、各R2cは独立して、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4CON(R4)2、−NR4CO2R6、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2である。
変数R3a、R3b、R4、R5、R6、およびR7は環Bについて上述の選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、環Cの置換可能な環炭素原子は、0〜2個のRcおよび0〜1個のR8cで置換され;ここで
各Rcは好ましくは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R2cおよび−T2−R2cからなる群より選択されるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
T2は、−F、C1〜4脂肪族、およびC1〜4フルオロ脂肪族から独立して選択される1個または2個の基で場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖であり;
各R2cは独立して、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4CON(R4)2、−NR4CO2R6、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2であり;
各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択される。
各Rcは好ましくは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R2cおよび−T2−R2cからなる群より選択されるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
T2は、−F、C1〜4脂肪族、およびC1〜4フルオロ脂肪族から独立して選択される1個または2個の基で場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖であり;
各R2cは独立して、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4CON(R4)2、−NR4CO2R6、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2であり;
各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、環Cの置換可能な環炭素原子は、0〜2個のRcおよび0〜1個のR8cで置換され;ここで
各Rcは独立して、ハロ、−CN、C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、−C(O)−N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または同じ窒素原子上の2個のR4xがその窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
R4yは、水素、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであるか;または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されたC6〜10アリール、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または−OR5x、−N(R4x)2、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
各Rcは独立して、ハロ、−CN、C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、−C(O)−N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または同じ窒素原子上の2個のR4xがその窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
R4yは、水素、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであるか;または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されたC6〜10アリール、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または−OR5x、−N(R4x)2、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
いくつかの実施形態では、環Cは、0〜2個のRcで置換された5員環または6員環のヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態では、各Rcは独立して、−ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、および−O(C1〜4フルオロアルキル)からなる群より選択されるか、または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有する。
特定のこのような実施形態では、環Cは以下からなる群より選択される。
式(II)の化合物では、L1は−[C(Rg)(Rh)]m−C(Rj)(Rk)−であり、G1はパラ位の−CH2−であり、環Bは、好ましくはイミダゾール以外である。
いくつかの実施形態では、式(II)中の環Cは以下からなる群より選択される。
Rc’は、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2であり;
R8cは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、またはハロであり;
変数R4x、R4y、R5x、R5y、およびR6xは式(I)について上述の選択肢を有する。
特定の実施形態では、環Cは、以下からなる群より選択される。
環Bが0〜1個のRbおよび0〜1個のR8bで置換され、環Bの1個の窒素原子が場合により酸化されており;
環A、環C、および変数G1、L1、Rb、およびR8bは式(I)および(II)について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
さらに特定的な実施形態では、本発明は式(IV)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
gは0または1であり;
hは0または1であり;
環A、環C、および変数G1、L1、Rb、およびR8bは式(I)および(II)について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は式(IV)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Rbは、ハロ、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)−OR5、−N(R4)C(O)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−C(=NR4)−N(R4)2および−C(=NR4)N(R4)−OR5からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Rbは、−N(R4)2、−C(O)N(R4)2、−N(R4)C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2または−C(=NR4)N(R4)−OR5である。
いくつかの実施形態では、Rbは、ハロ、−N(R4x)(R4z)、−CO2R5x、−C(O)−N(R4x)(R4z)、−C(O)−N(R4x)−OR5x、−N(R4x)C(O)R5x、−N(R4x)C(O)−OR5x、−N(R4x)C(O)−N(R4x)(R4z)、−N(R4x)SO2R6x、−C(=NR4x)N(R4x)(R4z)、および−C(=NR4x)N(R4x)−OR5xからなる群より選択される。特定のこのような実施形態では、Rbは、ハロ、−NH(R4z)、−N(R4x)(R4z)、−CO2R5x、−C(O)−NH(R4z)、−C(O)−N(R4x)(R4z)、−C(O)−NH−OR5x、−NHC(O)R5x、−NHC(O)−OR5x、−NHC(O)−N(R4x)(R4z)、−NHSO2R6x、−C(=NH)N(R4x)(R4z)、−C(=NH)N(R4x)(R4z)、および−C(=NH)NH−OR5xからなる群より選択される。
これらの実施形態では、各R4xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各R4zは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;またはR4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有する。いくつかの実施形態では、R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
いくつかの実施形態では、Rbは、−N(R4x)(R4z)、−C(O)−N(R4x)(R4z)、または−C(=NH)N(R4x)(R4z)であり、R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。
他の実施形態では、本発明は式(IV)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Rbは−V1−T1−R1bまたは−V1−T1−R2bであり、変数V1、T1、R1b、およびR2bは以下に記載される選択肢を有する。
V1は、−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−N(R4)SO2R6、−N(R4)C(O)−OR5、−C(O)−N(R4)−、−C(=NR4)N(R4)−、または−N(R4)−C(=NR4)−である。いくつかの実施形態では、V1は、−N(R4x)−、−N(R4x)−C(O)−、−C(O)N(R4x)−、−C(=NR4x)N(R4x)−、または−N(R4x)−C(=NR4x)−であり、R4xは、式(IV)に関連して上述の選択肢を有する。いくつかの実施形態では、V1は、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−または−C(=NH)NH−である。
T1は、−F、C1〜3アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖である。
R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。いくつかの実施形態では、R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族、または場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
R2bは、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、または−OR5である。
特定のこのような実施形態では、Rbは
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式(IV)の化合物に関し、Rbは−T1−R1bまたは−T1−R2bである。T1は、−F、C1〜3アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(O)−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、または−N(R4)−C(=NR4)−で中断される。R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。R2bは、−OR5、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)−N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)2、−N(R4)−CO2R5、−N(R4)−C(=NR4)−R5または−C(=NR4)−N(R4)2である。
いくつかのこのような実施形態では、Rbは、−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−R2y、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)s−R2y、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2yからなる群より選択され;qは、1、2、または3であり、sは2または3である。R1xは、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。R2xは−C(O)−N(R4x)(R4z)である。R2yは、−N(R4x)(R4z)、−NR4xC(O)R5x、−N(R4x)−CO2R5x、−N(R4x)−C(=NR4x)−R5xまたは−OR5xである。R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;R4zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;またはR4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。R5xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態は、Rbが−R1bである、式(IV)の化合物に関する。このような実施形態では、この化合物は式(V)を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
環Dは、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
環A、環C、および変数R8b、G1、およびL1は式(I)〜(IV)について上述の選択肢および好ましい選択肢を有し;
gは0または1である。
いくつかの実施形態では、X1およびX2それぞれCHである。
環Dのそれぞれの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2(NR4)2、場合により置換されたC6〜10アリール、またはR3またはR7で場合により置換されたC1〜4脂肪族で置換され;環Dの1個の環窒素原子は場合により酸化されている。
いくつかの実施形態では、環Dは、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。特定の実施形態では、環Dは、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。
環Dのそれぞれの置換可能な環の飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または=O、=S、=C(R5)2、=N−OR5、=N−R5、または−Rdで置換される。
環Dのそれぞれの置換可能な環の不飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Rdで置換される。
各Rdは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、環Dは0〜1個のRdおよび0〜1個のR8dで置換される。R8dは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、または−N(C1〜4脂肪族)2である。Rdは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1d、−R2d、−T3−R1d、−T3−R2d、−V3−T3−R1d、および−V3−T3−R2dからなる群より選択される。変数T3、V3、R1d、およびR2dは上述の選択肢を有する。
T3は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、T3は−(CH2)−または−(CH2)2−である。
V3は、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)C(=NR4)−である。
各R1dは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、R1dは、場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
各R2dは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5である。いくつかの実施形態では、各R2dは独立して、−OR5、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、および−C(=NR4)−N(R4)2からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、各R2dは、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、環Dは、以下からなる群より選択される。
Rvは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、−T3−C(O)N(R4)2、または場合により置換された5員または6員のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Rvは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
各Rwは独立して、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、−T3−C(O)N(R4)2、または場合により置換された5員または6員のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Rwは独立して、水素、場合により置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)s−R2y、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2x、または−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2yである。特定の実施形態では、各Rwは独立して、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)−、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
各Rxは独立して、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−N(R4)2、−T3−OR5、−T3−CO2R5、または−T3−C(O)N(R4)2である。特定の実施形態では、各Rxは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、−(CH2)r−N(R4x)(R4z)、または−(CH2)r−OR5xである。
Ryは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、または−T3−C(O)N(R4)2である。特定の実施形態では、Ryは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)である。
各Rzは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族である。
T3は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖である
各R1xは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。
各R1xは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。
各R2xは独立して−C(O)N(R4x)(R4z)である。
各R2yは独立して、−N(R4x)(R4z)、−NR4xC(O)R5x、−N(R4x)−CO2R5x、−N(R4x)−C(=NR4x)−R5xまたは−OR5xである。
各R4xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各R4zは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;またはR4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有する。
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
変数pは0、1、または2であり;qは1、2、または3であり;rは1または2であり;sは2または3である。
さらに特定的な実施形態では、環Dは、以下からなる群より選択される。
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
環Bの1個の環窒素原子が場合により酸化されており;
gは0または1であり;
hは0または1であり;
jは0または1であり;
kは0、1または2であり;
環Aおよび変数Rb、R8b、Rm、Rn、Rc、およびR8cは、式(I)〜(V)について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式(VI)の化合物に関し、
式中、
Rmは水素であり、Rnは、水素、フルオロ、−CH3または−CH2OHであり;
X1およびX2はそれぞれCHであり;
環Aは置換基Raを有しておらず;
各Rcは独立して、ハロ、−CN、−C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または同じ窒素原子上の2個のR4xが、その窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
R4yは、水素、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであるか;または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されたC6〜10アリール、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
式中、
Rmは水素であり、Rnは、水素、フルオロ、−CH3または−CH2OHであり;
X1およびX2はそれぞれCHであり;
環Aは置換基Raを有しておらず;
各Rcは独立して、ハロ、−CN、−C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を環に有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または同じ窒素原子上の2個のR4xが、その窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
R4yは、水素、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであるか;または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を環に有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されたC6〜10アリール、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)−N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキル(アリール部分が場合により置換されていてもよい)、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
本発明はさらに、式(VII)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩にも関する。
好ましい実施形態では、式(I)の化合物は以下のものではない:
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[3−シアノ−6−(1−メチルエチル)2−ピリジニル]オキシ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[5−ブロモ−4−(2−プロピニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゼンブタンアミド;
4−[(4,5−ジヒドロ−2−チアゾリル)アミノ]−N−フェニル−ベンゼンブタンアミド;
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンブタンアミド;または
4−[[4,6−ビス−(3,5−ジアミノ−1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−β−ヒドロキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンブタンアミド。
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[3−シアノ−6−(1−メチルエチル)2−ピリジニル]オキシ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[5−ブロモ−4−(2−プロピニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゼンブタンアミド;
4−[(4,5−ジヒドロ−2−チアゾリル)アミノ]−N−フェニル−ベンゼンブタンアミド;
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンブタンアミド;または
4−[[4,6−ビス−(3,5−ジアミノ−1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−β−ヒドロキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンブタンアミド。
式(I)の化合物の特定の例を以下の表1に示す。
表1 Rafキナーゼ阻害剤
化学名
A−1: 4−(4−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−2: 4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−3: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−4: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−5: N−メチル−4−[3−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−6: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]プロパンアミド
A−7: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−8: 4−[4−(4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソブチル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−9: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−10: 4−[4−(3−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−11: 4−(4−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−12: 4−[4−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−13: 4−(3−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−14: 4−[3−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−15: N−メチル−4−(3−{3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−ピリジン−2−カルボキサミド
A−16: 4−(3−{3−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−17: 4−(3−{3−[(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−18: 4−{3−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−19: 4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)安息香酸
A−20: N−[4−(3−{3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
A−21: N−(4−クロロフェニル)−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−22: 3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]プロパンアミド
A−23: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]−フェニル}プロパンアミド
A−24: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−25: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−26: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−27: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−28: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−29: 3−[4−({2−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−30: 3−[4−({2−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−31: 3−[4−({2−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−32: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルニコチンアミド
A−33: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−34: 4−[2−クロロ−4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−35: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−36: 3−(4−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−37: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸
A−38: 3−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−39: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド
A−40: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド
A−41: 3−(4−{[5−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−42: 3−(4−{[5−(アミノメチル)イソオキサゾール−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−43: 3−(4−{[2−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−44: N−メチル−4−{4−[3−オキソ−3−(キノキサリン−2−イルアミノ)プロピル]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド
A−45: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−46: 4−{4−[3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−47: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−48: 4−(4−{3−[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−49: 4−(4−{3−[(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−50: 4−[3−(3−{[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−51: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−52: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−53: N−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−54: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−{5−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−55: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−56: 3−(4−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−57: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−58: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−59: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−60: 2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−61: N−(3−tert−ブチル−4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−62: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−63: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−64: 4−(4−{3−[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−65: 4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N,N−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−66: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)−プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−67: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−68: tert−ブチル(1−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)カルバメート
A−69: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−70: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−71: N−メチル−4−(4−{3−[(3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−72: N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−73: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−74: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−75: 3−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピオン酸
A−76: N−(3−シクロプロピルフェニル)−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−77: tert−ブチル{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルバメート
A−78: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−79: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−80: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−81: 4−(3−{3−[(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−82: 3−{3−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−83: 4−(3−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−84: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]プロパンアミド
A−85: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−86: 3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−87: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−88: 4−{4−[3−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−89: N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル}プロパンアミド
A−90: 4−(3−{3−[(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−91: N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル}プロパンアミド
A−92: 3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−93: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−エチルフェニル)プロパンアミド
A−94: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)プロパンアミド
A−95: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−エチルフェニル)プロパンアミド
A−96: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド
A−97: 3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−98: N−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−99: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−100: 3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−101: N−[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−102: 5−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
A−103: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−104: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロパンアミド
A−105: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−106: N−(4−クロロフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−107: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−108: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−109: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−110: エチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
A−111: N−(4−ブロモ−3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−112: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4({2−[(エチルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−113: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
A−114: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−115: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−116: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−117: N−[3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}オキシ]フェニル)プロパンアミド
A−118: 3−(3−{[2−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−119: N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−120: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−121: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4−メチルフェニル)プロパンアミド
A−122: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4S)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−123: メチル[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
A−124: 3−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−125: tert−ブチル({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−126: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−127: 3−(3−クロロ−4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−128: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−129: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−130: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド
A−131: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−132: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ブタンアミド
A−133: 4−[4−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−134: 4−(3−{3−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−135: 3−(4−クロロ−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−136: [({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
A−137: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−ヒドロキシ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−138: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパンアミド
A−139: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−140: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−141: N−メチル−4−[3−(3−{[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−142: 2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
A−143: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸
A−144: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−145: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−146: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−147: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−148: N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−149: 4−(3−{3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−150: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(モルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−151: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−152: tert−ブチル({4−[3−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−153: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−({[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−154: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−155: エチル4−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ブタノエート
A−156: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
A−157: N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−158: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−159: 3−[4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸
A−160: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N,3−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド
A−161: N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−162: N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−163: 4−(4−{3−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−164: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−165: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−166: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
A−167: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−168: N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−169: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド
A−170: メチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
A−171: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
A−172: 3−[3−({2−[(ベンジルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−173: tert−ブチル({4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−174: 4−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸
A−175: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,5−ジメトキシフェニル)プロパンアミド
A−176: N−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−177: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)プロパンアミド
A−178: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−179: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−180: メチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
A−181: tert−ブチル({4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−182: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イルフェニル)プロパンアミド
A−183: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−184: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−185: N−[4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−186: N−[3−(アミノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−187: 2−{4−[3−(3−([4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−188: tert−ブチル4−{[({4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
A−189: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−190: 3−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−191: 3−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−192: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−193: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−194: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−ヨードフェニル)プロパンアミド
A−195: 3−(3−{(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)オキシ}フェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−196: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−197: 4−(4−{3−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−198: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロパンアミド
A−199: 3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−200: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−201: 4−[3−(3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−202: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−203: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−204: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−205: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−206: 3−{4−[(2−{[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−207: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−208: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
A−209: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−210: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパンアミド
A−211: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−212: N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−213: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−214: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−215: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
A−216: メチル4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
A−217: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−218: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−219: N−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−220: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−221: イソブチル{4−[3−(3−([4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルバメート
A−222: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド
A−223: N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−224: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−225: 4−[4−(3−{[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−226: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−227: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−{イミノ[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−228: 3−[3−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−229: N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−230: N−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−231: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−232: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−233: N−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−234: メチル3−[4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
A−235: メチル3−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパノエート
A−236: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−237: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−238: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−239: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−240: 3−アミノ−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−241: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド
A−242: N−(4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−243: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−244: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−245: 3−[4−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−246: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−247: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)プロパンアミド
A−248: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4S)−4−(メトキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−249: N−(3−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−250: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−251: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−([2−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−252: 4−(4−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−253: 3−{3−[(6−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−254: N−(3−ブロモフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−255: N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−256: メチル3−({3−[3−({2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)ベンゾエート
A−257: N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−258: 4−[3−(3−{[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−259: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−260: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−261: 3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−(3−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド
A−262: 4−{3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−263: 4−(4−{3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−264: N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−265: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−266: N−{4−[3−(3−{[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−267: N−{4−[3−(3−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−268: N−{4−[3−(3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−269: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]プロパンアミド
A−270: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−271: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド。
A−1: 4−(4−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−2: 4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−3: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−4: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−5: N−メチル−4−[3−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−6: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]プロパンアミド
A−7: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−8: 4−[4−(4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソブチル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−9: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−10: 4−[4−(3−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−11: 4−(4−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−12: 4−[4−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−13: 4−(3−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−14: 4−[3−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−15: N−メチル−4−(3−{3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−ピリジン−2−カルボキサミド
A−16: 4−(3−{3−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−17: 4−(3−{3−[(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−18: 4−{3−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−19: 4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)安息香酸
A−20: N−[4−(3−{3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
A−21: N−(4−クロロフェニル)−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−22: 3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]プロパンアミド
A−23: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]−フェニル}プロパンアミド
A−24: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−25: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−26: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−27: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−28: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−29: 3−[4−({2−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−30: 3−[4−({2−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−31: 3−[4−({2−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−32: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルニコチンアミド
A−33: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−34: 4−[2−クロロ−4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−35: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−36: 3−(4−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−37: 4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸
A−38: 3−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−39: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド
A−40: 5−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド
A−41: 3−(4−{[5−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−42: 3−(4−{[5−(アミノメチル)イソオキサゾール−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−43: 3−(4−{[2−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−44: N−メチル−4−{4−[3−オキソ−3−(キノキサリン−2−イルアミノ)プロピル]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド
A−45: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−46: 4−{4−[3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−47: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−48: 4−(4−{3−[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−49: 4−(4−{3−[(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−50: 4−[3−(3−{[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−51: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−52: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−53: N−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−54: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−{5−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−55: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−56: 3−(4−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−57: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−58: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−59: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−60: 2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−61: N−(3−tert−ブチル−4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−62: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−63: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−64: 4−(4−{3−[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−65: 4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N,N−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−66: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)−プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−67: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−68: tert−ブチル(1−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)カルバメート
A−69: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−70: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−71: N−メチル−4−(4−{3−[(3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−72: N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−73: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−74: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−75: 3−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピオン酸
A−76: N−(3−シクロプロピルフェニル)−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−77: tert−ブチル{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルバメート
A−78: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−79: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
A−80: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−81: 4−(3−{3−[(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−82: 3−{3−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−83: 4−(3−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−84: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]プロパンアミド
A−85: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−86: 3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−87: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−88: 4−{4−[3−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−89: N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル}プロパンアミド
A−90: 4−(3−{3−[(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
A−91: N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル}プロパンアミド
A−92: 3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−93: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−エチルフェニル)プロパンアミド
A−94: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)プロパンアミド
A−95: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−エチルフェニル)プロパンアミド
A−96: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド
A−97: 3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−98: N−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−99: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−100: 3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−101: N−[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−102: 5−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
A−103: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−104: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロパンアミド
A−105: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−106: N−(4−クロロフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−107: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−108: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−109: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−110: エチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
A−111: N−(4−ブロモ−3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−112: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4({2−[(エチルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−113: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
A−114: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−115: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−116: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−117: N−[3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}オキシ]フェニル)プロパンアミド
A−118: 3−(3−{[2−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−119: N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(4−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−120: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−121: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4−メチルフェニル)プロパンアミド
A−122: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4S)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−123: メチル[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
A−124: 3−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−125: tert−ブチル({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−126: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−127: 3−(3−クロロ−4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−128: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−129: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−130: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド
A−131: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−132: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ブタンアミド
A−133: 4−[4−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−134: 4−(3−{3−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−135: 3−(4−クロロ−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−136: [({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
A−137: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−ヒドロキシ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−138: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパンアミド
A−139: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−140: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−141: N−メチル−4−[3−(3−{[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−142: 2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
A−143: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸
A−144: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−145: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−146: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−メチルフェニル)プロパンアミド
A−147: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−148: N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−149: 4−(3−{3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−150: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(モルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−151: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−152: tert−ブチル({4−[3−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−153: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−({[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−154: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−155: エチル4−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ブタノエート
A−156: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
A−157: N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−158: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−159: 3−[4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸
A−160: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N,3−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド
A−161: N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−162: N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−163: 4−(4−{3−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−164: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−165: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−166: N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
A−167: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−168: N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−169: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド
A−170: メチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
A−171: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
A−172: 3−[3−({2−[(ベンジルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−173: tert−ブチル({4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−174: 4−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸
A−175: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,5−ジメトキシフェニル)プロパンアミド
A−176: N−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−177: 3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)プロパンアミド
A−178: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−179: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−180: メチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
A−181: tert−ブチル({4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)カルバメート
A−182: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イルフェニル)プロパンアミド
A−183: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−184: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−185: N−[4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−186: N−[3−(アミノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−187: 2−{4−[3−(3−([4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−188: tert−ブチル4−{[({4−[4−(3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
A−189: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−190: 3−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−191: 3−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A−192: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−193: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−194: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−ヨードフェニル)プロパンアミド
A−195: 3−(3−{(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)オキシ}フェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−196: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−197: 4−(4−{3−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−198: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロパンアミド
A−199: 3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−200: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−201: 4−[3−(3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−202: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−203: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−204: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−205: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−206: 3−{4−[(2−{[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−207: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−208: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
A−209: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−210: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパンアミド
A−211: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−212: N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−213: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−214: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
A−215: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
A−216: メチル4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
A−217: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−218: N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−219: N−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−220: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−221: イソブチル{4−[3−(3−([4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルバメート
A−222: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド
A−223: N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−224: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−225: 4−[4−(3−{[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−226: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−227: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−{イミノ[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
A−228: 3−[3−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−229: N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−230: N−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−231: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−232: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−233: N−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−234: メチル3−[4−{[3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
A−235: メチル3−[({4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパノエート
A−236: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−237: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−238: N−メチル−4−[4−(3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
A−239: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−240: 3−アミノ−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−241: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド
A−242: N−(4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−243: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−244: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−245: 3−[4−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−246: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
A−247: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)プロパンアミド
A−248: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4S)−4−(メトキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−249: N−(3−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−250: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−251: N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−([2−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル]プロパンアミド
A−252: 4−(4−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−253: 3−{3−[(6−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−254: N−(3−ブロモフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−255: N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−256: メチル3−({3−[3−({2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)ベンゾエート
A−257: N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−258: 4−[3−(3−{[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−259: 2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
A−260: 4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
A−261: 3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−(3−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド
A−262: 4−{3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−3−オキソプロピル]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−263: 4−(4−{3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
A−264: N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド
A−265: 3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−266: N−{4−[3−(3−{[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−267: N−{4−[3−(3−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−268: N−{4−[3−(3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
A−269: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]プロパンアミド
A−270: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
A−271: 3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド。
式(I)の化合物のさらなる特定的な例を以下の表2に示す。
化学名
B−1: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ブタ−2−エンアミド
B−2: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド
B−3: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]−アクリルアミド
B−5: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−6: 4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−7: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−8: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジリデン)ブタンアミド
B−9: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−10: (2E)−N−(3−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−11: (2Z)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フルオロアクリルアミド
B−12: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルアクリルアミド
B−13: (2E)−N−(4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−14: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−15: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−16: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−17: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−18: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−19: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−20: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−21: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−22: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−23: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−24: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−25: 4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−26: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−27: (2E)−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アクリルアミド
B−28: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アクリルアミド
B−29: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アクリルアミド
B−30: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アクリルアミド
B−31: (2E)−N−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−32: (2E)−N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−33: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−34: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−35: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−36: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−37: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−38: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−39: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−40: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−41: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−{3−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル}アクリルアミド
B−42: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−43: (2E)−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)−N−[3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−44: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−45: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−46: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−47: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−48: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−49: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル)アクリルアミド
B−50: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−51: N−メチル−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−52: 4−[3−((1E)−3−{[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−53: 4−[3−((1E)−3−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−54: N−メチル−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−55: 4−[3−((1E)−3−{[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−56: 4−[3−((1E)−3−{[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−57: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−58: (2E)−3−(3−{[2−(5−ヒドロキシ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−59: (2E)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−60: 5−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
B−61: 2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−62: 4−[3−((1E)−3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−63: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−64: 2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
B−65: (2E)−N−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−66: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−ヨードフェニル)アクリルアミド
B−67: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(エチルアミノ)−(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−68: (2E)−3−[3−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−69: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−70: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−71: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5R)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−72: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(モルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−73: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{イミノ[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−74: 4−(3−{(1E)−3−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
B−75: (2E)−3−[3−({2−[(ベンジルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−76: (2E)−3−(2−クロロ−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−77: N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−78: N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−79: (2E)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)アクリルアミド
B−80: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−81: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−82: (2E)−3−(3−{[2−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−83: (2E)−N−(3−エチルフェニル)−3−(3−([2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)−フェニル)アクリルアミド
B−84: メチル2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
B−85:メチル2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
B−86: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(ヒドロキシアミノ)−(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−87: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(メトキシアミノ)−メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−88: 2−[4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸
B−89: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5S)−5−(メトキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−90: (2E)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−91: (2E)−N−(3−クロロフェニル)−3−[3−({2−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−92: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(メチルスルファニル)フェニル]アクリルアミド
B−93: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−94: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−95: (2E)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−({[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル}アクリルアミド
B−96: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−97: (2E)−N−[4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−98: 4−{3−[(1E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−99: tert−ブチル[(4−(3−[(1E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ)ピリジン−2−イル)メチル]カルバメート
B−100: (2E)−3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリルアミド
B−101: (2E)−N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−102: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−103: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−104: (2E)−N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−105: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−106: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−107: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−108: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−109: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル)アクリルアミド
B−110: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−111: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−112: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシベンジル)−アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−113: (2E)−3−(3−{[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−114: (2E)−3−{3−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−115: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−116: (2E)−3−(4−クロロ−3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−117: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−118: (2E)−3−[3−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−119: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−120: (2E)−3−[3−({2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−121: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−122: (2E)−3−(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−123: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−124: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−125: tert−ブチル(1−{4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)カルバメート
B−126: (2E)−3−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−127: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−128: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−129: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−130: メチル[({4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
B−131: [({4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
B−132: N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−133: 4−(3−{(1E)−3−[(3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−134: 4−(3−{(1E)−3−[(3−エチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−135: 4−(3−{(1E)−3−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−136: 4−(3−{(1E)−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−137: 4−(3−{(1E)−3−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−138: 4−(3−{(1E)−3−[(4−クロロ−3−シアノフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−139: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルアクリルアミド
B−140: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−(ヒドロキシメチル)アクリルアミド
B−141: 4−[3−((1E)−3−{[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−142: 4−[3−((1E)−3−{[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−143: (2E)−N−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−144: 4−[3−((1E)−3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−145: (2E)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−146: (2E)−N−[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−147: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]メチル}フェニル)アクリルアミド
B−148: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]スルファニル}フェニル)アクリルアミド
B−149: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド
B−150: N−{4−[3−((1E)−3−{[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−151: N−{4−[3−((1E)−3−([4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−152: N−{4−[3−((1E)−3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−153: N−[4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
B−154: N−{4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−155: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−156: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−157: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−158: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−アクリルアミド
B−159: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド。
B−1: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ブタ−2−エンアミド
B−2: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド
B−3: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]−アクリルアミド
B−5: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−6: 4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−7: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−8: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジリデン)ブタンアミド
B−9: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−10: (2E)−N−(3−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−11: (2Z)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フルオロアクリルアミド
B−12: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルアクリルアミド
B−13: (2E)−N−(4−クロロフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−14: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−15: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−16: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−17: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−18: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−19: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−20: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−21: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−22: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−23: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−24: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−25: 4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−26: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−27: (2E)−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アクリルアミド
B−28: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アクリルアミド
B−29: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アクリルアミド
B−30: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アクリルアミド
B−31: (2E)−N−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−32: (2E)−N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−33: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−34: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−35: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−36: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−37: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−38: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−39: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−40: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−41: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−{3−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル}アクリルアミド
B−42: 3−{[(2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
B−43: (2E)−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)−N−[3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−44: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−45: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−46: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−47: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−48: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−49: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル)アクリルアミド
B−50: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−51: N−メチル−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−52: 4−[3−((1E)−3−{[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−53: 4−[3−((1E)−3−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−54: N−メチル−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−55: 4−[3−((1E)−3−{[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−56: 4−[3−((1E)−3−{[4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−57: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−58: (2E)−3−(3−{[2−(5−ヒドロキシ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−59: (2E)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−60: 5−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
B−61: 2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−62: 4−[3−((1E)−3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−63: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−64: 2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
B−65: (2E)−N−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−66: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−ヨードフェニル)アクリルアミド
B−67: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(エチルアミノ)−(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−68: (2E)−3−[3−({2−[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−69: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−70: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−71: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5R)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−72: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(モルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−73: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{イミノ[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−74: 4−(3−{(1E)−3−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
B−75: (2E)−3−[3−({2−[(ベンジルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−76: (2E)−3−(2−クロロ−3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−77: N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−78: N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−79: (2E)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−([2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル)アクリルアミド
B−80: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−81: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−82: (2E)−3−(3−{[2−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−83: (2E)−N−(3−エチルフェニル)−3−(3−([2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ)−フェニル)アクリルアミド
B−84: メチル2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
B−85:メチル2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
B−86: (2E)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(ヒドロキシアミノ)−(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−87: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[イミノ(メトキシアミノ)−メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−88: 2−[4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸
B−89: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(5S)−5−(メトキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−90: (2E)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−91: (2E)−N−(3−クロロフェニル)−3−[3−({2−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−92: (2E)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(メチルスルファニル)フェニル]アクリルアミド
B−93: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−94: 2−{4−[3−((1E)−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
B−95: (2E)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(3−{[2−({[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−4−イル]オキシ)フェニル}アクリルアミド
B−96: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−97: (2E)−N−[4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−98: 4−{3−[(1E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−99: tert−ブチル[(4−(3−[(1E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ)ピリジン−2−イル)メチル]カルバメート
B−100: (2E)−3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリルアミド
B−101: (2E)−N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−102: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−103: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−104: (2E)−N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−105: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−106: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−107: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−108: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−109: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル)アクリルアミド
B−110: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−111: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−112: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシベンジル)−アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−113: (2E)−3−(3−{[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−114: (2E)−3−{3−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−115: (2E)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−116: (2E)−3−(4−クロロ−3−{[2−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−117: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−118: (2E)−3−[3−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−119: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−120: (2E)−3−[3−({2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−121: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−122: (2E)−3−(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−123: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−124: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]アクリルアミド
B−125: tert−ブチル(1−{4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)カルバメート
B−126: (2E)−3−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−127: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−128: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アクリルアミド
B−129: 4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド
B−130: メチル[({4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
B−131: [({4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
B−132: N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−[3−((1E)−3−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
B−133: 4−(3−{(1E)−3−[(3−メチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−134: 4−(3−{(1E)−3−[(3−エチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−135: 4−(3−{(1E)−3−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−136: 4−(3−{(1E)−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−137: 4−(3−{(1E)−3−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−138: 4−(3−{(1E)−3−[(4−クロロ−3−シアノフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
B−139: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−メチルアクリルアミド
B−140: (2E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−(ヒドロキシメチル)アクリルアミド
B−141: 4−[3−((1E)−3−{[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−142: 4−[3−((1E)−3−{[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−143: (2E)−N−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−144: 4−[3−((1E)−3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
B−145: (2E)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−146: (2E)−N−[4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アクリルアミド
B−147: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]メチル}フェニル)アクリルアミド
B−148: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]スルファニル}フェニル)アクリルアミド
B−149: (2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド
B−150: N−{4−[3−((1E)−3−{[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−151: N−{4−[3−((1E)−3−([4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−152: N−{4−[3−((1E)−3−{[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−153: N−[4−(3−{(1E)−3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
B−154: N−{4−[3−((1E)−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
B−155: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−156: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−157: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
B−158: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−アクリルアミド
B−159: (2E)−3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド。
一般的な合成方法論
本発明の化合物を、当業者に既知の方法によって、および/または以下に示すスキームおよび以下に示す合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキームおよび実施例に記載する。
本発明の化合物を、当業者に既知の方法によって、および/または以下に示すスキームおよび以下に示す合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキームおよび実施例に記載する。
G1が−O−、−S−、または−NH−である式(I)の化合物を以下のスキーム1に概説するように調製してもよい。
代替アプローチでは、最初に、炭酸セシウムまたは別の塩基存在下で酸iと4−クロロピリジン誘導体とをDMF中で反応させることによりビアリールエーテル結合を作ることができる。これにより酸ivを得て、次いで、カップリング剤存在下で酸ivをアリールまたはヘテロアリールアミンと反応させ、所望のアミドiiiを得る。いくつかの場合では、所望の酸iは市販されていないが、対応するメチルエーテルvが市販されている。この場合には、標準的な条件下で酸vをアミドに変換し、次いで、塩化メチレン中の三臭化ホウ素で処理して、フェノールを脱プロトン化し、アミドviを得る。次いで、上に記載されるようにエーテルを生成させ、ビアリールエーテルiiiを得る。
所望のケイ皮酸アミドが市販されていない場合、スキーム2に示されるように調製することができる。
L1が飽和であり、環BがAr’で表されるヘテロ芳香族環である式(I)の化合物を、スキーム3に示されるようにパラジウムおよび水素存在下でケイ皮酸アミドiiiを還元することによって調製することができる。
G1が−CH2−である式(I)の化合物をスキーム5に示すように調製することができる。
G1が−CH2−である式(I)の化合物をスキーム6に示すように調製することもできる。
式(I)のさらなる化合物を、出発物質または試薬を変えることによって、スキーム1〜6に記載の方法と類似の方法で調製してもよいことを当業者は理解するであろう。
使用、処方物、および投与
上に議論されるように、本発明は、Rafキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。本化合物を、Rafキナーゼに結合する能力および/またはRafキナーゼを阻害する能力についてインビトロまたはインビボで評価することができる。インビトロアッセイとしては、キナーゼが基質であるタンパク質またはペプチドをホスホリル化する能力の阻害を評価するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、本化合物がキナーゼに結合する能力を定量化する。結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって阻害剤の結合を測定してもよい。代替的には、新しい阻害剤を既知の放射能リガンドに結合したキナーゼとともにインキュベーションする競争実験を行なうことによって阻害剤の結合を決定してもよい。本化合物はさらに、プロテインキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を与える能力についてアッセイすることもできる。これらの活性それぞれについてのアッセイは、実施例に記載され、および/または当該技術分野で既知である。
上に議論されるように、本発明は、Rafキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。本化合物を、Rafキナーゼに結合する能力および/またはRafキナーゼを阻害する能力についてインビトロまたはインビボで評価することができる。インビトロアッセイとしては、キナーゼが基質であるタンパク質またはペプチドをホスホリル化する能力の阻害を評価するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、本化合物がキナーゼに結合する能力を定量化する。結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって阻害剤の結合を測定してもよい。代替的には、新しい阻害剤を既知の放射能リガンドに結合したキナーゼとともにインキュベーションする競争実験を行なうことによって阻害剤の結合を決定してもよい。本化合物はさらに、プロテインキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を与える能力についてアッセイすることもできる。これらの活性それぞれについてのアッセイは、実施例に記載され、および/または当該技術分野で既知である。
そのために、別の態様では、本発明は、Rafキナーゼを阻害することが好ましい細胞と式(I)の化合物とを接触させる工程を含む、細胞におけるRafキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、細胞中で2種類以上のRafキナーゼ酵素と相互作用し、活性を下げる。例として、B−RafおよびC−Rafについてアッセイされる場合、いくつかの式(I)の化合物が両方の酵素を阻害する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は選択的である、すなわち、あるRafキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物の濃度が低く、好ましくは、別のRafキナーゼ酵素を阻害するのに必要な濃度の少なくとも2分の1、5分の1、10分の1、または50分の1であることが示される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、他の無関係のキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物濃度よりも低い濃度で1つ以上のRafキナーゼ酵素を阻害する。いくつかの他の実施形態では、Rafキナーゼの阻害に加えて、式(I)の化合物が1つ以上の他のキナーゼ酵素、好ましくは、腫瘍細胞増殖に関与する他のキナーゼをも阻害する。
本発明は、細胞増殖を阻害することが好ましい細胞と式(I)の化合物とを接触させる工程を含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。句「細胞増殖を阻害する」は、式(I)の化合物が、接触した細胞において細胞数または細胞成長を阻害する能力を阻害剤と接触していない細胞と比べて示すために使用される。細胞増殖の評価は、細胞計測器を用いて細胞を計数することにより、または細胞生存能力をアッセイする(例えば、MITまたはWSTアッセイ)ことによって行なうことができる。細胞が固体成長(例えば、固体腫瘍または臓器)である場合、このような細胞増殖の評価は、例えばカリパスを用いて成長を測定し、接触した細胞と接触していない細胞とで成長サイズを比較することによって行なうことができる。
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の成長は、接触していない細胞の成長と比較して少なくとも約50%まで遅れる。種々の実施形態では、接触した細胞の細胞増殖は、接触していない細胞と比較して、少なくとも約75%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%阻害される。いくつかの実施形態では、句「細胞増殖を阻害する」は、接触していない細胞と比較して、接触した細胞の数が減ることを含む。そのために、接触した細胞で細胞増殖を阻害するキナーゼ阻害剤は、接触した細胞の成長を遅らせ、成長を阻み、プログラム細胞死(すなわちアポトーシス)させ、または細胞を壊死させる。
別の態様では、本発明は、上に定義されるような式(I)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物で使用される場合、塩は好ましくは無機酸または有機酸および塩基から誘導される。適切な塩の総説としては、例えば、Bergeら、,,Pharm.Sci.66:1−19(1977)およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000を参照。
適切な酸付加塩の非限定例としては、以下のものが挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩(lucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
適切な塩基付加塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩との塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルタミン塩)、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)との塩が挙げられる。
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物、ジアルキルサルフェート、例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル、およびその他のもの等の薬剤で四級化されてもよい。それにより、水溶性または油溶性または分散性の製品が得られる。
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、受容者となる被検体、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに適合性であり、活性薬剤の活性がなくなる前に標的部位に活性薬剤を送達するのに適した材料を指すために本明細書中で使用される。キャリアに関連して毒性または副作用が存在する場合には、活性薬剤を目的の用途で使用するための合理的なリスク/ベネフィット比に見合うように使用する。
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、特に従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスで製造することができる。組成物は、種々の形態で製造されてもよく、形態としては、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末(凍結乾燥した粉末、回転乾燥した粉末またはスプレー乾燥した粉末、アモルファス粉末を含む)、錠剤、カプセル、シロップ、座剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁液または溶液が挙げられる。処方物は、場合により、安定化剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。
薬学的処方物は、液体、例えば、限定されないが、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いて液体懸濁物または溶液として調製されてもよい。薬学的に適切な界面活性剤、縣濁化剤、または乳化剤を経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。懸濁物は、オイル、例えば、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでもよい。縣濁調製物はまた、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有してもよい。縣濁処方物は、アルコール、例えば、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、限定されないが、ポリ(エチレングリコール)、石油炭化水素、例えば、鉱物油および石油;および水をさらに懸濁処方物中で使用してもよい。
これらの組成物中で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー基質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。このような本発明の薬学的組成物は、経口、被経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内で、経鼻で、口腔で、経膣で、または移植した容器を介して投与されてもよい。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術が挙げられる。好ましくは、本組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される。本発明の処方物は、短期間で作用するように、迅速に放出されるように、または長期間作用するように設計されてもよい。さらに、本化合物は、全身投与よりも局所投与することができ、例えば、腫瘍部位に投与(例えば注射によって)することができる。
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の縣濁液であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って処方してもよい。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液で、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液としてあってもよい。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ringer溶液および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。それに加えて、従来から溶媒または懸濁媒体として滅菌の不揮発性油を使用する。この目的のために、任意のブランドの不揮発油を使用してもよく、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化物を天然の薬学的に受容可能なオイルとして注射可能な調製物に使用できる。これらのオイル溶液または懸濁物はさらに、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態(エマルションおよび懸濁物を含む)の処方物で一般的に使用される類似の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤は、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用され、また、処方の目的で使用することもできる。本化合物は、注射(例えば、ボーラス注射)または連続吸入によって非経口投与するために処方されてもよい。注射のために単位投薬形態は、アモルファスまたは複数投薬用容器であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。この投薬形態は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。さらに滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途のために水性懸濁物が必要な場合、活性成分は、乳化剤および縣濁化剤と混合される。必要な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与されてもよい。この座剤形態は、薬剤と、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で薬物が溶け出して放出するような適切な非刺激性腑形剤とを混合することによって調製されてもよい。このような材料としては、ココアバター、ハチミツおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はさらに、特に、処置標的が局所適用によって容易に投与可能な領域または臓器(眼、皮膚の疾患、または下部消化管を含む)を含む場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらそれぞれの領域または臓器について容易に調製される。
下部消化管のための局所適用は、直腸座剤処方物(上を参照)または適切な浣腸処方物を用いて行なわれてもよい。局所的な経皮パッチを使用してもよい。局所適用のために、薬学的組成物は、1つ以上のキャリアに懸濁または溶解した1つ以上の活性成分を含有する適切な軟膏で処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替的には、本薬学的組成物は、1つ以上のキャリアに懸濁または溶解した1つ以上の活性成分を含有する適切なローションまたはクリームとして処方されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼への使用のために、本薬学的組成物は、等張性のpH調整した滅菌食塩水中の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張性のpH調整した滅菌食塩水の溶液として処方されてもよい。防腐剤(例えばベンジルアルコニウムクロリド)は含んでも含まなくてもよい。代替的には、眼への使用のために、本薬学的組成物は、軟膏(例えばペトロラタム)として処方されてもよい。
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与されてもよい。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する食塩水の溶液として調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、Rafキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者に投与するために処方される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与のために処方される。しかし、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する上述の投薬形態のいずれもが通常の実験の範囲内であり、そのために、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、このような他の治療薬剤は、処置される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
「治療的に有効量」は、プロテインキナーゼ活性またはRafキナーゼにより媒介される障害の重篤度を検出可能なレベルまで減少させるのに十分な量を意味する。必要とされるRafキナーゼの量は、所与の細胞種に対する阻害剤の有効度および障害を処置するのに必要な時間に依存する。任意の特定の患者のための特定の投薬方法および処置方法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置する外科医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬剤の量は、典型的に、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物を投与する場合の通常量を超えない量である。好ましくは、さらなる治療薬剤の量は、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜約100%である。
別の態様では、本発明は、Rafキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「Rafキナーゼにより媒介される障害」としては、Rafキナーゼ発現またはRafキナーゼ活性の増加によって生じるか、または特徴付けられるか、またはRafキナーゼ活性が必要な任意の障害、疾患または状態が挙げられる。用語「Rafキナーゼにより媒介される障害」としては、Rafキナーゼの阻害が有益である任意の障害、疾患または状態も挙げられる。
本発明のRafキナーゼ阻害剤は、例えば、増殖性障害の被検体で有利な治療効果または予防効果を達成するために使用することができる。増殖性障害の非限定例としては、慢性炎症性増殖障害、例えば、乾癬および関節リウマチ;増殖性眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症;良性増殖性障害、例えば、血管腫;および癌が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、制御できないかまたは調整できない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を襲う不適切な能力、および/または転移部位で新たに成長する能力によって特徴付けられる細胞性障害を指す。用語「癌」としては、限定されないが、固体腫瘍および血液感染性腫瘍が挙げられる。用語「癌」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性癌および転移性癌も包含する。
開示されたRafキナーゼ阻害剤で処置可能な固体腫瘍の非限定例としては、膵臓癌;膀胱癌;直腸結腸癌;乳癌(転移性乳癌を含む);前立腺癌(アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む);腎臓癌(例えば転移性腎臓細胞癌腫を含む);肝細胞癌;肺癌(例えば非小細胞肺癌(NSCLC)、細気管支肺胞腫瘍(BAC)、および肺の腺癌を含む);卵巣癌(例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む);頚部癌;胃癌;食道癌;頭部および頚部の癌(例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌を含む);皮膚癌(例えば、悪性黒色腫;神経内分泌癌(転移性神経内分泌腫瘍を含む);脳腫瘍(例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星状細胞腫を含む);骨癌;軟部組織の肉腫;および甲状腺癌腫が挙げられる。
開示されたRafキナーゼ阻害剤で処置可能な血液悪性腫瘍の非限定例としては、急性脊髄白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML)(移行期CMLおよびCML急性転化期(CML−BP)を含む);急性リンパ芽球性白血病(ALL);慢性白血病(CLL);ホジキン病(HD);非ホジキンリンパ腫(NHL)(濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む);B細胞リンパ腫;T細胞リンパ腫;多発性骨髄腫(MM);ヴァルデンストレームマクログロブリン血症;骨髄異形成症候群(MDS)(不応性貧血(RA)、鉄芽球性不応性貧血(RARS)、芽球増加型不応性貧血(RAEB)、および形質転換中のRAEB(RAEB−T)を含む);および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
式(I)の化合物は、Ras−Raf−MEK−ERK経路の異常な活性化によって特徴付けられる癌または細胞種(限定されないが、Ras変異および/またはRaf変異を活性化することによって特徴付けられる)を処置するのに特に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、黒色腫、直腸癌、肺癌、胸部癌、卵巣癌、肉腫および甲状腺癌からなる群より選択される癌が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置するために使用される。特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
いくつかの実施形態では、本発明のRafキナーゼ阻害剤は、別の治療薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、他の治療薬剤は、処置される疾患または状態の患者に普通に投与されるものである。本発明のRafキナーゼ阻害剤は、1個の投与形態または別個の投与形態で他の治療薬剤とともに投与されてもよい。別個の投与形態として投与される場合、他の治療薬剤は、本発明のプロテインキナーゼ阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、式(I)のRafキナーゼ阻害剤は、抗癌剤とくみあわせて投与される。本明細書中で使用される場合、用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために、癌被検体に投与される任意の薬剤を指す。抗癌剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる:放射線治療;免疫治療;DNAを損傷する化学療法剤;および細胞複製を中断させる化学療法剤。
DNAを損傷する薬剤の非限定例としては、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびそのアナログまたは代謝物、およびドキソルビシン);トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン);アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン(decarbazine)、メトトレキサート、マイトマイシンC、およびシクロホスファミド);DNA挿入剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン);DNA挿入剤および遊離ラジカル発生剤(例えばブレオマイシン);およびヌクレオシド模倣物(例えば、5−フルオロウラシル、カペシチビン(capecitibine)、ジェムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア)が挙げられる。
細胞複製を中断させる化学療法剤としては、以下のものが挙げられる。パクリタキセル、ドセタキセル、および関連するアナログ;ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連するアナログ;サリドマイドおよび関連するアナログ(例えば、CC−5013およびCC−4047);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ);プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ);NF−kB阻害剤(IkBキナーゼの阻害剤を含む);癌中に過剰発現するタンパク質に結合し、細胞複製を下方制御する抗体(例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブ);および癌中で上方制御し、過剰発現させるかまたは活性化させることが知られているタンパク質または酵素を阻害することで細胞複製を下方制御する他の阻害剤。
本発明をさらに完全に理解するために、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を製造し、試験する方法を説明するが、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
(定義)
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
ATP アデノシン三リン酸
BCA ビシンコニン酸
BSA ウシ血清アルブミン
Boc tert−ブトキシカルボニル
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DTT ジチオスレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
FA ギ酸
FBS 胎児ウシ血清
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOt−Bu カリウムtert−ブトキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
MeOH メタノール
MTT メチルチアゾールテトラゾリウム
MWI マイクロ波照射
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PBS リン酸緩衝化食塩水
PKA cAMP依存性プロテインキナーゼ
p−TSA パラトルエンスルホン酸
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBTU O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFFH フルオロ−N,N,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF テトラヒドロフラン
TMB 3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン
WST (4−[3−(4−ヨードフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホネートナトリウム塩)
h 時間
min 分
rt 室温
m/z 質量電荷比
MS マススペクトル
LCMS 液体クロマトグラフィーマススペクトル
HRMS 高分解能マススペクトル。
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
ATP アデノシン三リン酸
BCA ビシンコニン酸
BSA ウシ血清アルブミン
Boc tert−ブトキシカルボニル
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DTT ジチオスレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
FA ギ酸
FBS 胎児ウシ血清
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOt−Bu カリウムtert−ブトキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
MeOH メタノール
MTT メチルチアゾールテトラゾリウム
MWI マイクロ波照射
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PBS リン酸緩衝化食塩水
PKA cAMP依存性プロテインキナーゼ
p−TSA パラトルエンスルホン酸
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBTU O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFFH フルオロ−N,N,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF テトラヒドロフラン
TMB 3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン
WST (4−[3−(4−ヨードフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホネートナトリウム塩)
h 時間
min 分
rt 室温
m/z 質量電荷比
MS マススペクトル
LCMS 液体クロマトグラフィーマススペクトル
HRMS 高分解能マススペクトル。
LC−MC分析法
LCMS条件
Hewlett−Packard HP1100でPhenominex Luna 5μm C18 50×4.6mmカラムを使用し、2.5mL/minで3分間、以下の勾配を用いてスペクトルを得た。
LCMS条件
Hewlett−Packard HP1100でPhenominex Luna 5μm C18 50×4.6mmカラムを使用し、2.5mL/minで3分間、以下の勾配を用いてスペクトルを得た。
ギ酸(FA)法:ギ酸0.1%を含有する水0〜100%を含有するアセトニトリル
極性酢酸アンモニウム(PAA)法:酢酸アンモニウム10mMを含有する水0〜50%を含有するアセトニトリル
酢酸アンモニウム(AA)法:酢酸アンモニウム10mMを含有する水0〜100%を含有するアセトニトリル
実施例1:フェノール類およびフェノール等価体の調製
3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
極性酢酸アンモニウム(PAA)法:酢酸アンモニウム10mMを含有する水0〜50%を含有するアセトニトリル
酢酸アンモニウム(AA)法:酢酸アンモニウム10mMを含有する水0〜100%を含有するアセトニトリル
実施例1:フェノール類およびフェノール等価体の調製
3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
アルゴン雰囲気下、1−メトキシ−3−ビニルベンゼン(3.10g、23.1mmol)およびジオキソメタン−ジヘプチルロジウム(4:2)(0.090g、0.12mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、ジアゾ酢酸エチル(1.22mL、11.6mmol)のDCM(6mL)溶液をrtでシリンジを介して滴下した。反応混合物をrtで2h攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(1.63g)をシスおよびトランスの異性体混合物として得て、同時に出発物質(1.50g)を回収した。LCMS:(FA)ES+221.2(M+1)。
ステップ2:2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸の調製
エチル2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.63g、7.4mmol)の3N NaOH(35mL)およびMeOH(35mL)中の溶液を60℃で1h加熱した。rtまで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を1N HClに溶解し、DCMで抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物(1.23g、87%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。シス異性体およびトランス異性体を後の段階のアナログ合成で分割した。LCMS:(FA)ES−191.3(M+1)。
エチル2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.63g、7.4mmol)の3N NaOH(35mL)およびMeOH(35mL)中の溶液を60℃で1h加熱した。rtまで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を1N HClに溶解し、DCMで抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物(1.23g、87%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。シス異性体およびトランス異性体を後の段階のアナログ合成で分割した。LCMS:(FA)ES−191.3(M+1)。
2−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES−191.3(M−1)。
2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES−191.3(M−1)。
3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパンアミド
アニリン(0.655g、3.3mmol)のDCM(35mL)攪拌溶液に、TEA(0.604mL、4.4mmol)および塩化アクリロイル(0.286mL、3.5mmol)をrtで添加した。20min後、水を添加して反応をクエンチし、混合物をDCMで抽出した。混合した有機溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアミド(0.535g、65%)を白色固体として得た。LCMS:(FA)ES+250.2(M+1)、ES−248.4(M−1)。
ステップ2:(2E)−3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミドの調製
K2CO3(0.936g、6.77mmol)およびn−Bu4NCl(0.753g、2.71mmol)のDMF中の懸濁液に4−ブロモ−1−クロロ−2−メトキシベンゼン(0.600g、2.71mmol)、ステップ1のアミド(0.809g、3.25mmol)およびモレキュラーシーブをアルゴン雰囲気下で添加した。混合物をrtで10min攪拌した後、PPh3(0.071g、0.271mmol)およびPd(OAc)2(0.0304g、0.135mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、セライトでろ過した。ろ液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、および食塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアクリルアミド(0.755g、72%)を得た。
K2CO3(0.936g、6.77mmol)およびn−Bu4NCl(0.753g、2.71mmol)のDMF中の懸濁液に4−ブロモ−1−クロロ−2−メトキシベンゼン(0.600g、2.71mmol)、ステップ1のアミド(0.809g、3.25mmol)およびモレキュラーシーブをアルゴン雰囲気下で添加した。混合物をrtで10min攪拌した後、PPh3(0.071g、0.271mmol)およびPd(OAc)2(0.0304g、0.135mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、セライトでろ過した。ろ液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、および食塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアクリルアミド(0.755g、72%)を得た。
ステップ3:3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドの調製
ステップ2のアルケン(0.755g、1.80mmol)をMeOHに懸濁させた。この縣濁液に、Pd/C(10wt%)を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下におき、rtで3h攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.546g、72%)を得た。LCMS:(FA)ES+392.0(M+1)、ES−390.0(M−1)。
ステップ2のアルケン(0.755g、1.80mmol)をMeOHに懸濁させた。この縣濁液に、Pd/C(10wt%)を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下におき、rtで3h攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.546g、72%)を得た。LCMS:(FA)ES+392.0(M+1)、ES−390.0(M−1)。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−プロパンアミド
N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−アクリルアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+358.2(M+1)、ES−356.3(M−1)。
N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−アクリルアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+358.2(M+1)、ES−356.3(M−1)。
実施例2:ピリジン類の調製
4−クロロ−N,3−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−N,3−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+241.9(M+1)。
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+241.9(M+1)。
4−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+270.0(M+1)。
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+270.0(M+1)。
実施例3:アニリン類の合成
2−{2−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2−{2−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g、4.17mmol)およびACN(40mL)の脱気した溶液に、Pd(OAc)2(0.46g、0.20mmol)、ビス(2−メチルフェニル)(3−メチルフェニル)ホスフィン(0.13g、0.40mmol)、およびTEA(1.15mL、8.25mmol)を添加した。1h攪拌した後、2−ビニル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.72g、4.17mmol)を添加した。この溶液を還流下で20h加熱し、次いでrtまで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.90g、62%)。LCMS:(FA)ES+333.2(M+1)。
ステップ2:2−{2−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの調製
Pd/C(10wt%、0.090g)を、2−{(E)−2−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.900g、2.71mmol)のEtOH(56mL)およびTHF(40mL)脱気溶液に添加した。LC/MSによって反応が終了したことが確認されるまで、混合物をrtで水素化した(50psi)。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(0.371g、40%)。LCMS:(FA)ES+335.3(M+1)。
Pd/C(10wt%、0.090g)を、2−{(E)−2−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.900g、2.71mmol)のEtOH(56mL)およびTHF(40mL)脱気溶液に添加した。LC/MSによって反応が終了したことが確認されるまで、混合物をrtで水素化した(50psi)。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(0.371g、40%)。LCMS:(FA)ES+335.3(M+1)。
3−tert−ブチル−4−クロロアニリン
2−tert−ブチルアニリン(2.0g、2.1mL、13.4mmol)およびTEA(2.8mL、20.1mmol)のDCM(100mL)溶液を0℃まで冷却した。塩化アセチル(1.0mL、14.7mmol)を滴下した。得られた溶液を攪拌し、rtまで2hかけて加温した。反応混合物を水およびDCMで希釈した。有機相を1N HClおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(2.73g、>100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 − 7.53 (m, 1H), 7.39 − 7.41 (m, 1H), 7.14 − 7.24 (m, 2H), 2.21 (s, 2.2H), 1.92 (s, 0.9H), and 1.41 (s, 9H)。
ステップ2:N−(2−tert−ブチル−4−ニトロフェニル)アセトアミドの調製
濃硫酸(30mL)を0℃まで冷却し、固体のN−(2−tert−ブチルフェニル)アセトアミド(1.0g、5.2mmol)を数回にわけて添加した。得られた溶液にKNO3(578mg、5.7mmol)を添加した。反応混合物を2hかけてrtまで加温し、rtで一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぐと、白色沈殿が生成した。この沈殿をろ過によって単離した(1.04g、84%)。LCMS:(FA)ES+237.2(M+1)、ES−235.1(M−1)。
濃硫酸(30mL)を0℃まで冷却し、固体のN−(2−tert−ブチルフェニル)アセトアミド(1.0g、5.2mmol)を数回にわけて添加した。得られた溶液にKNO3(578mg、5.7mmol)を添加した。反応混合物を2hかけてrtまで加温し、rtで一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぐと、白色沈殿が生成した。この沈殿をろ過によって単離した(1.04g、84%)。LCMS:(FA)ES+237.2(M+1)、ES−235.1(M−1)。
ステップ3:2−tert−ブチル−4−ニトロアニリンの調製
N−(2−tert−ブチル−4−ニトロフェニル)アセトアミド(840mg、3.57mmol)を濃HBr(48%、20mL)に溶解した。得られた溶液を110℃で3h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。有機相を飽和NaHCO3溶液および食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄緑色油状物として得た(710mg、>100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), and 1.42 (s, 9H)。
N−(2−tert−ブチル−4−ニトロフェニル)アセトアミド(840mg、3.57mmol)を濃HBr(48%、20mL)に溶解した。得られた溶液を110℃で3h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。有機相を飽和NaHCO3溶液および食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄緑色油状物として得た(710mg、>100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), and 1.42 (s, 9H)。
ステップ4:2−tert−ブチル−クロロ−4−ニトロベンゼンの調製
標題化合物をNguyen,P.ら、.J.Org.Chem.2003,63,10195に記載されるように調製した。
標題化合物をNguyen,P.ら、.J.Org.Chem.2003,63,10195に記載されるように調製した。
ステップ5:3−tert−ブチル−4−クロロアニリンの調製
2−tert−ブチル−クロロ−4−ニトロベンゼン(505mg、2.36mmol)のEtOAc(25mL)溶液に、SnCl2水和物(906mg、3.55mmol)を添加した。この混合物を還流するまで加熱し、固体を溶解させた。2h後、さらなるSnCl2水和物(906mg、3.55mmol)を添加し、この溶液を還流下でさらに2h加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/Hex)で精製して、標題化合物210mgを黄色油状物として得た(48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.68 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), and 0.92 (s, 9H)。
2−tert−ブチル−クロロ−4−ニトロベンゼン(505mg、2.36mmol)のEtOAc(25mL)溶液に、SnCl2水和物(906mg、3.55mmol)を添加した。この混合物を還流するまで加熱し、固体を溶解させた。2h後、さらなるSnCl2水和物(906mg、3.55mmol)を添加し、この溶液を還流下でさらに2h加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/Hex)で精製して、標題化合物210mgを黄色油状物として得た(48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.68 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), and 0.92 (s, 9H)。
3−tert−ブチル−4−ブロモアニリン
3−tert−ブチル−4−クロロアニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, 1H), 7.01−7.06 (m, 1H), 7.60−7.67 (m, 1H), and 1.46 (s, 9H)。
3−tert−ブチル−4−クロロアニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, 1H), 7.01−7.06 (m, 1H), 7.60−7.67 (m, 1H), and 1.46 (s, 9H)。
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルエーテル(20.0g、0.090mol)のHBr(74.7mL、1.38mmol)およびHOAc(279.8mL、4.92mol)溶液を、LCMSで反応が終了したと判断されるまで、還流させながら加熱した。この反応物を黄褐色固体になるまで濃縮し、所望の生成物(18.7g、収率96%)を得た。LCMS:(FA)ES−206.2(M−1)。
ステップ2:N,N−ジメチル−2−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−エタンアミンの調製
2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン(0.355g、2.66mmol)、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(0.500g、2.41mmol)およびCs2CO3(2.36g、7.24mmol)のDMF(19mL)中の混合物をTLC(EtOAc:Hexane=1:1)で反応が終了したと確認されるまでrtで攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を褐色油状物として得た(0.490g、63%)。LCMS:(FA)ES+304.3(M+1)。
2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン(0.355g、2.66mmol)、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(0.500g、2.41mmol)およびCs2CO3(2.36g、7.24mmol)のDMF(19mL)中の混合物をTLC(EtOAc:Hexane=1:1)で反応が終了したと確認されるまでrtで攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を褐色油状物として得た(0.490g、63%)。LCMS:(FA)ES+304.3(M+1)。
ステップ3:3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリンの調製
N,N−ジメチル−2−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−エタンアミン(490mg、1.61mmol)およびPd/C(10wt%、49mg)のEtOAc(15mL)中の混合物をLCMSで反応が終了したと判断されるまで水素雰囲気下で攪拌した。この混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。ろ液を濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得た(329mg、71%)。LCMS:(FA)ES+275.2(M+1)。
N,N−ジメチル−2−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−エタンアミン(490mg、1.61mmol)およびPd/C(10wt%、49mg)のEtOAc(15mL)中の混合物をLCMSで反応が終了したと判断されるまで水素雰囲気下で攪拌した。この混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。ろ液を濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得た(329mg、71%)。LCMS:(FA)ES+275.2(M+1)。
3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。
LCMS:(FA)ES+291.2(M+1)。
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。
LCMS:(FA)ES+291.2(M+1)。
3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+275.2(M+1)。
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+275.2(M+1)。
2−(3−アミノフェニル)プロパン−2−オール
3−ブロモアニリン(2.50mL、23.0mmol)の少量のp−TSAを含有するアセトニルアセトン(3.00mL、25.6mmol)溶液を、Dean Starkトラップおよび還流コンデンサを取り付けた丸底フラスコで還流させながら5h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcで希釈した。この溶液を1N HClおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体として得て(5.5g、96%)、さらに精製することなく使用した。LCMS:(FA)ES+260.0(M+1)。
ステップ2:2−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オールの調製
1−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(1.50g、6.00mmol)のTHF(25mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃まで冷却した。この溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.50M、2.76mL、6.90mmol)をシリンジを介して滴下した。30min後、アセトン(0.572mL、7.8mmol)をこの冷した溶液にシリンジを介して滴下した。10min後、冷却浴をはずし、反応混合物をrtまで加温した。5.5h後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.84g、61%)を得た。LCMS:(FA)ES+230.1(M+1)。
1−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(1.50g、6.00mmol)のTHF(25mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃まで冷却した。この溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.50M、2.76mL、6.90mmol)をシリンジを介して滴下した。30min後、アセトン(0.572mL、7.8mmol)をこの冷した溶液にシリンジを介して滴下した。10min後、冷却浴をはずし、反応混合物をrtまで加温した。5.5h後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.84g、61%)を得た。LCMS:(FA)ES+230.1(M+1)。
ステップ3:2−(3−アミノフェニル)プロパン−2−オールの調製
塩酸ヒドロキシルアミン(7.42g、107mmol)および水酸化カリウム(5.41g、82.0mmol)のエタノール(65mL)および水(30mL)溶液に、2−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オール(0.840g、3.66mmol)を添加した。不均一な混合物を120℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.55g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11−7.15 (m, 1H), 6.85−6.87 (m, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.58 (ddd, 1H),および1.55 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 152.0 (M+1)。
塩酸ヒドロキシルアミン(7.42g、107mmol)および水酸化カリウム(5.41g、82.0mmol)のエタノール(65mL)および水(30mL)溶液に、2−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オール(0.840g、3.66mmol)を添加した。不均一な混合物を120℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.55g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11−7.15 (m, 1H), 6.85−6.87 (m, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.58 (ddd, 1H),および1.55 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 152.0 (M+1)。
3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00g、0.42mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、2−メトキシエタンアミン(0.41mL、0.47mmol)、DMAP(620mg、0.51mmol)およびEDCI(900mg、0.47mmol)を添加した。反応混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(780mg、63%)。LCMS:(FA)ES+293.2(M+1)、ES−291.2(M−1)。
ステップ2:3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
N−(2−メトキシエチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(760mg、0.26mmol)のEtOAc(20mL)溶液にPd/C(10wt%、76mg)を添加した。この混合物を水素雰囲気下rtで一晩攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(630mg、92%)。LCMS:(FA)ES+263.2(M+1)。
N−(2−メトキシエチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(760mg、0.26mmol)のEtOAc(20mL)溶液にPd/C(10wt%、76mg)を添加した。この混合物を水素雰囲気下rtで一晩攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(630mg、92%)。LCMS:(FA)ES+263.2(M+1)。
3−アミノ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+276.23(M+1)。
3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES+276.23(M+1)。
4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
3−クロロ−6−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(1.00g、4.14mmol)、炭酸セシウム(4.05g、12.4mmol)、およびヨードメタン(465μL、7.45mmol)のDMF(20mL)中の混合物をrtで一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水に注いだ。この混合物をEtOAcで3回抽出し、有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中のEtOAc)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),および3.97 (s, 3H)。
ステップ2:4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリンの調製
1−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.73g、6.74mmol)のEtOAc(40mL)溶液に、塩化スズ二水和物(3.04g、13.5mmol)を添加した。反応混合物を還流下で3h加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中のEtOAc)で精製して、標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES+226.0(M+1)。
1−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.73g、6.74mmol)のEtOAc(40mL)溶液に、塩化スズ二水和物(3.04g、13.5mmol)を添加した。反応混合物を還流下で3h加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中のEtOAc)で精製して、標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES+226.0(M+1)。
6−アミノ−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール
4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(ステップ2)について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES−210.3(M−1)。
4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(ステップ2)について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。LCMS:(FA)ES−210.3(M−1)。
4−クロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(ステップ2)について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 (s, 3H),および1.55 (s, 1H)。
4−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(ステップ2)について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 (s, 3H),および1.55 (s, 1H)。
[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(5.00g、21.6mmol)のMeOH(30mL)溶液を0℃で冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中の2.0M、31.9mL、63.8mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物をrtまで加温した。溶媒を除去し、白色粉末をEtOAcに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES−249.1(M−1)。
ステップ2:メチル4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの調製
メチル4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.20g、20.9mmol)をEtOAc(100mL)に溶解し、塩化スズ二水和物(9.41g、41.7mmol)を反応混合物に添加した。反応物を還流下で2h加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES−218.4(M−1)。
メチル4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.20g、20.9mmol)をEtOAc(100mL)に溶解し、塩化スズ二水和物(9.41g、41.7mmol)を反応混合物に添加した。反応物を還流下で2h加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES−218.4(M−1)。
ステップ3:[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(AN−13)の調製
標題化合物をJ.Med.Chan.2002,45(15),3280−3285に記載されるようにメチル4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから合成した。LCMS:(FA)ES+192.2(M+1)。
標題化合物をJ.Med.Chan.2002,45(15),3280−3285に記載されるようにメチル4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから合成した。LCMS:(FA)ES+192.2(M+1)。
実施例4:さらなる反応剤の合成
(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩
(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩
メチル(2S)−2−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−プロパノエート塩酸塩(3.00g、11.8mmol)およびTEA(330mL、23.6mmol)のDCM(60mL)溶液に(Boc)2O(3.08g、14.1mmol)を添加した。反応物を18h攪拌し、DCMで希釈し、1N HClおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(4.10g、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.42 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54−3.48 (m, 2H),および1.44 (s, 18H)。
ステップ2:ジ−tert−ブチル[(2S)−3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバメートの調製
メチル(2S)−2,3−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−プロパノエート(3.57g、11.2mmol)のTHF(60mL)溶液に、塩化リチウム(523mg、12.3mmol)を0℃で添加し、水素化ホウ素ナトリウム(467mg、12.3mmol)を滴下した。エタノール(30mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をrtまで加温し、18h攪拌した。酢酸(0.707mL、12.3mmol)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.35g、72.2%)。LCMS:(FA)ES+291.2(M+1)。
メチル(2S)−2,3−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−プロパノエート(3.57g、11.2mmol)のTHF(60mL)溶液に、塩化リチウム(523mg、12.3mmol)を0℃で添加し、水素化ホウ素ナトリウム(467mg、12.3mmol)を滴下した。エタノール(30mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をrtまで加温し、18h攪拌した。酢酸(0.707mL、12.3mmol)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.35g、72.2%)。LCMS:(FA)ES+291.2(M+1)。
ステップ3:ジ−tert−ブチル[(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジイル]−ビスカルバメートの調製
ジ−tert−ブチル[(2S)−3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバメート(2.45g、8.10mmol)のTHF(80mL)溶液に、NaH(60%、357mg、8.91mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で30min攪拌し、ヨウ化メチル(0.556mL、8.91mmol)を滴下した。反応物を0℃で1h攪拌し、rtまで加温し、3h攪拌した。水を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(895mg、36%)。LCMS:(FA)ES+305.2(M−1)。
ジ−tert−ブチル[(2S)−3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバメート(2.45g、8.10mmol)のTHF(80mL)溶液に、NaH(60%、357mg、8.91mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で30min攪拌し、ヨウ化メチル(0.556mL、8.91mmol)を滴下した。反応物を0℃で1h攪拌し、rtまで加温し、3h攪拌した。水を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(895mg、36%)。LCMS:(FA)ES+305.2(M−1)。
ステップ4:(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩の調製
ジ−tert−ブチル[(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバメート(895mg、2.94mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Et2O中の2N HCl(15mL、29.4mmol)を添加した。反応物をrtで18h攪拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(478mg、92%)。LCMS:(FA)ES+105.0(M+1)。
ジ−tert−ブチル[(2S)−3−メトキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバメート(895mg、2.94mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Et2O中の2N HCl(15mL、29.4mmol)を添加した。反応物をrtで18h攪拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(478mg、92%)。LCMS:(FA)ES+105.0(M+1)。
実施例5:4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−9)
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(4×250mg、合計24.1mmol)、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(4×190mg、合計15.5mmol)およびHATU(4×0.58g、合計24.1mmol)の混合物を4個の耐マイクロ波性を有するバイアルに添加した。各バイアルに、NMP(5mL)およびDIPEA(0.425mL、9.7mmol)を添加した。バイアルを密閉し、220℃で15min、MWIに供した。反応容器を開け、混合物を合わせ、EtOAcで希釈した。有機溶液を1N HClおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄色油状物960mgを得て、これをDCMにさらすして固化させた(47%、純度<95%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (br dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz), and 2.65 (t, J = 7.4 Hz)。
ステップ2:4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−9)の調製
DMPU(0.7mL)およびDMF(2.8mL)の混合物に、N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(600mg、1.75mmol)および4−クロロ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(Bankston,D.ら、.Organic Process Research and Development 2002,6,777−781に記載されるように調製;328mg、1.92mmol)を添加した。この溶液にKOt−Bu(590mg、5.25mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18h攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcおよびDCMで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体100mgを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.11 (br s, 0.34H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (br dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 0.84H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz), 2.92 (s, 3H),および2.71 (t, J = 7.5 Hz)。
DMPU(0.7mL)およびDMF(2.8mL)の混合物に、N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(600mg、1.75mmol)および4−クロロ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(Bankston,D.ら、.Organic Process Research and Development 2002,6,777−781に記載されるように調製;328mg、1.92mmol)を添加した。この溶液にKOt−Bu(590mg、5.25mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18h攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcおよびDCMで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体100mgを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.11 (br s, 0.34H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (br dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 0.84H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz), 2.92 (s, 3H),および2.71 (t, J = 7.5 Hz)。
実施例5の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例6の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例5のステップ1に記載されるように、4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを用いてN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタンアミドを調製した。LCMS,AA:Rt=2.17min,[MH−370.1]。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタンアミドの調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−メトキシフェニル)ブタンアミド(460mg、1.23mmol)のDCM(6mL)溶液に、BBr3(DCM中1.0M、0.40mL、0.4mmol)を0℃で滴下した。溶液をrtまで加温した。反応が終了したら、溶液を氷に注ぎ、NH4OHで中和した。黄色固体をろ別し、ヘキサンおよびEt2Oで洗い、生成物を白色固体として得た(356mg、81%)。LCMS,AA:Rt=1.94min,[MH−356.1]。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−メトキシフェニル)ブタンアミド(460mg、1.23mmol)のDCM(6mL)溶液に、BBr3(DCM中1.0M、0.40mL、0.4mmol)を0℃で滴下した。溶液をrtまで加温した。反応が終了したら、溶液を氷に注ぎ、NH4OHで中和した。黄色固体をろ別し、ヘキサンおよびEt2Oで洗い、生成物を白色固体として得た(356mg、81%)。LCMS,AA:Rt=1.94min,[MH−356.1]。
ステップ3.4−[4−(4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソブチル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−8)の調製
標題化合物を実施例6に記載されるように調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.38 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.66−7.73 (m, 1 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.23−7.32 (m, 2 H), 6.92−7.03 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.68 (t, 2 H), 2.37 (t, 2 H),および1.91−2.04 (m, 2 H). LCMS, AA: Rt = 2.10分, [MH+ 492.1]。
標題化合物を実施例6に記載されるように調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.38 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.66−7.73 (m, 1 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.23−7.32 (m, 2 H), 6.92−7.03 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.68 (t, 2 H), 2.37 (t, 2 H),および1.91−2.04 (m, 2 H). LCMS, AA: Rt = 2.10分, [MH+ 492.1]。
実施例8:4−[4−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−12)の調製
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(10.7g、64.5mmol)、4−クロロ−N−メチルピコリンアミド(10.0g、58.6mmol)および炭酸セシウム(57.3g、175.8mmol)の混合物をDMF中で攪拌し、100℃で一晩加熱した。rtまで冷却した後、混合物をろ過し、EtOAcで洗浄し、炭酸セシウムを除去した。得られた固体を最少量の水に溶解し、飽和シュウ酸溶液を滴下することによって溶液のpHを4に調整した。この溶液をDCMで抽出し、有機溶液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をEtOAcから再結晶させ、所望の生成物を淡いクリーム色の固体として得た(5.07g、37%)。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 12.13 (s, 1H), 8.70−8.78 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34−7.39 (m, 3H), 7.11−7.14 (m, 3H), 2.87 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H),および2.57 (br t, J = 7.6 Hz, 2H)。
ステップ2.4−[4−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−12)の調製
3−(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)プロピオン酸(100mg、0.33mmol)、アニリン(0.033mL、0.36mmol)、およびTBTU(117mg、0.36mmol)のDCM(5mL)中の混合物をrtで攪拌した。このスラリーにDIPEA(0.20mL、1.16mmol)を添加した。この混合物をrtで一晩攪拌し、水で希釈した。水相を分離し、DCMで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をMeOHで処理し、ろ過し、白色固体45mgを得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 9.90 (br s, 1H), 8.71−8.78 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55−7.60 (m, 2H), 7.36−7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25−7.31 (m, 2H), 7.12−7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99−7.04 (m, 1H), 2.93−2.98 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H),および2.64−2.69 (m, 2H)。
3−(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)プロピオン酸(100mg、0.33mmol)、アニリン(0.033mL、0.36mmol)、およびTBTU(117mg、0.36mmol)のDCM(5mL)中の混合物をrtで攪拌した。このスラリーにDIPEA(0.20mL、1.16mmol)を添加した。この混合物をrtで一晩攪拌し、水で希釈した。水相を分離し、DCMで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をMeOHで処理し、ろ過し、白色固体45mgを得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 9.90 (br s, 1H), 8.71−8.78 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55−7.60 (m, 2H), 7.36−7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25−7.31 (m, 2H), 7.12−7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99−7.04 (m, 1H), 2.93−2.98 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H),および2.64−2.69 (m, 2H)。
実施例8の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
3−[4−({2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−プロピオン酸(270mg、0.90mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(158mg、0.98mmol)、HATU(409mg、1.07mmol)、およびDIPEA(348mg、2.69mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、および1N HClおよび食塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、A−4を白色固体として得た(127mg、32%)。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 10.28 (s, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.75 (br d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.31−7.42 (m, 4 H), 7.08−7.19 (m, 3 H), 2.97 (t, 2 H), 2.76 (d, 3 H),および2.71 (d, 2 H). LCMS, FA: Rt = 1.89分, [MH+ 444.1]。
実施例9の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
4−クロロピリジンN−オキシド(5.0g、38.6mmol)のCAN(100mL)溶液に、トリメチルシリルシアニド(7.7g、77.2mmol)およびTEA(8.1mL、57.9mmol)を添加した。この溶液を還流下で48h攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、DCMおよび水で希釈した後、1N HClを添加した(注意!)。この混合物をDCMで抽出し、有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た(4.62g、87%)。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 8.67 (dd, J1 = 0.57 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J1 = 0.75 Hz, J2 = 2.1, 1H),および7.88 (dd, J1 = 0.2.1 Hz, J2 = 5.5 m, 1H)。
ステップ2.3−(4−{[2−(アミノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロピオン酸の調製
4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(2.0g、14.5mmol)のDMF(70mL)中の懸濁液に、炭酸セシウム(14.0g、43.5mmol)および3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(2.6g、15.9mmol)を添加した。反応混合物を還流下で一晩攪拌した。この混合物をrtまで冷却し、濃縮し、水300mLに入れた。シュウ酸を滴下することによってpHを3に調整すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過して、標題化合物を褐色固体として得た(1.2g、28%)。LCMS:FA法、Rt=1.27min、[MH+=287]。
4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(2.0g、14.5mmol)のDMF(70mL)中の懸濁液に、炭酸セシウム(14.0g、43.5mmol)および3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(2.6g、15.9mmol)を添加した。反応混合物を還流下で一晩攪拌した。この混合物をrtまで冷却し、濃縮し、水300mLに入れた。シュウ酸を滴下することによってpHを3に調整すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過して、標題化合物を褐色固体として得た(1.2g、28%)。LCMS:FA法、Rt=1.27min、[MH+=287]。
ステップ3.4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(A−3)の調製
3−(4−{[2−(アミノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロピオン酸(200mg、0.70mmol)、HATU(319mg、0.84mmol)、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)、および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(136mg、0.70mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌した。EtOAcを反応物に添加し、混合物を1N HCl、1N NaOH、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の20〜100%EtOAc)で精製した後、EtOAc/ヘキサンで再結晶させ、A−3(37mg、11%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 10.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35−7.40 (m, 3H), 7.12−7.16 (m, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H),および2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
3−(4−{[2−(アミノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロピオン酸(200mg、0.70mmol)、HATU(319mg、0.84mmol)、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)、および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(136mg、0.70mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌した。EtOAcを反応物に添加し、混合物を1N HCl、1N NaOH、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の20〜100%EtOAc)で精製した後、EtOAc/ヘキサンで再結晶させ、A−3(37mg、11%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 10.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35−7.40 (m, 3H), 7.12−7.16 (m, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H),および2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
実施例10の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(2.3g、16.6mmol)のDMF(100mL)中の懸濁液に、炭酸セシウム(16.3g、50.0mmol)および3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオン酸(3.03g、18.3mmol)を添加した。反応を50℃で3日間加熱した。この混合物をrtまで冷却し、濃縮し、水300mLに入れた。シュウ酸を滴下することによってpHを3に調整すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過して、標題化合物をクリーム色固体として得た(4.17g、95%)。LCMS:FA法、Rt=1.49min、[MH+=269]。
ステップ2.N−(4−クロロフェニル)−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(A−21)の調製
3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸(400mg、1.49mmol)、HATU(681mg、1.79mmol)、DIPEA(0.5mL、2.98mmol)、および4−クロロアニリン(209mg、1.63mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をDCMで磨砕し、ろ過して、A−21(187mg、33%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.56 (dd, J1 = 0.50 Hz, J2 = 5.8 Hz, 1H), 7.57−7.63 (m, 3H), 7.31−7.40 (m, 4H), 7.10−7.17 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H),および2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸(400mg、1.49mmol)、HATU(681mg、1.79mmol)、DIPEA(0.5mL、2.98mmol)、および4−クロロアニリン(209mg、1.63mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をDCMで磨砕し、ろ過して、A−21(187mg、33%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.56 (dd, J1 = 0.50 Hz, J2 = 5.8 Hz, 1H), 7.57−7.63 (m, 3H), 7.31−7.40 (m, 4H), 7.10−7.17 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H),および2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
ステップ1.3−(4−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−36)の調製
A−23(65mg、0.17mmol)の7NアンモニアMeOH(10mL)溶液を5%ラネーニッケルで処理し、rtで2h水素雰囲気下においた。反応混合物を水で希釈し、MeOHを減圧下で除去した。この混合物をジオキサン中の2M HClで酸性にし、MeOHおよびDMFに入れ、セライト(登録商標)パッドでろ過し、濃縮した。混合物を水に入れ、TEAで処理すると沈殿が生成し、この沈殿をろ過し、エーテル中の2M HClで処理し、MeOHおよびエーテルから再結晶させ、A−36を得た。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−30)の調製
ACN中のA−36(1.0当量)に、ホルムアルデヒド(1.5当量)をrtで添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.1当量)を添加し、数滴の酢酸を添加した。この混合物を5h攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、この混合物をEtOAcで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、A−30を得た。
ACN中のA−36(1.0当量)に、ホルムアルデヒド(1.5当量)をrtで添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.1当量)を添加し、数滴の酢酸を添加した。この混合物を5h攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、この混合物をEtOAcで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、A−30を得た。
実施例13:1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−{4−[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]フェニル}ブタン−2−オン(A−27)の調製
実施例13の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
A−23(570mg、1.3mmol)のエタノール(2.6mL)溶液に1N KOH(2.6mL、2.6mmol)を添加した。この溶液を85℃で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を水に入れ、EtOAcで抽出し、1N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、A−37を黄色固体として得た(159mg、27%)。LCMS FA:Rt=1.48min、[MH+465.3]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28−7.35 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br t, J = 7.5 Hz, 2H),および2.75 (br t, J = 7.5 Hz, 2H)。
ステップ2.4−{4−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−オキソ−ブチル]−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド(A−26)の調製
A−37(52mg、0.1mmol)のDMF(1.1mL)溶液にTFFH(41mg、0.1mmol)およびDIPEA(280μL、0.2mmol)を添加した。rtで1h攪拌した後、2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(71μL、0.6mmol)を添加し、この溶液を12h攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−26を得た。
A−37(52mg、0.1mmol)のDMF(1.1mL)溶液にTFFH(41mg、0.1mmol)およびDIPEA(280μL、0.2mmol)を添加した。rtで1h攪拌した後、2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(71μL、0.6mmol)を添加し、この溶液を12h攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−26を得た。
実施例14の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(1.63g、4.70mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(0.883g、5.90mmol)および炭酸セシウム(2.32g、7.10mmol)の数滴のDMFを含有するTHF(60mL)溶液を還流下で一晩加熱した。rtまで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.60g、77%)を得た。LCMS、FA:Rt=1.28min、[MH+520.2]。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−224)の調製
3−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.200g、0.44mmol)のDMSO(1mL)溶液に1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン(0.056mL、0.44mmol)およびTEA(0.061mL、0.44mmol)を添加した。反応混合物を95℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−224を得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.35 (s, 1H), 8.11−8.15 (m, 1H), 8.05−8.11 (m, 1H), 7.75−7.81 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.30−7.39 (m, 1H), 7.09−7.26 (m, 2H), 7.04−7.07 (m, 1H), 6.67−7.00 (m, 4H), 6.05 (d, 1H), 4.25−4.43 (br m, 1H), 3.96−4.10 (br m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (t, 2H),および2.67 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.88 分, [MH+ 557.3]。
3−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.200g、0.44mmol)のDMSO(1mL)溶液に1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン(0.056mL、0.44mmol)およびTEA(0.061mL、0.44mmol)を添加した。反応混合物を95℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−224を得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.35 (s, 1H), 8.11−8.15 (m, 1H), 8.05−8.11 (m, 1H), 7.75−7.81 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.30−7.39 (m, 1H), 7.09−7.26 (m, 2H), 7.04−7.07 (m, 1H), 6.67−7.00 (m, 4H), 6.05 (d, 1H), 4.25−4.43 (br m, 1H), 3.96−4.10 (br m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (t, 2H),および2.67 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.88 分, [MH+ 557.3]。
ステップ3.3−{3−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−82)の調製
A−224(0.060g、0.11mmol)のTFA(1mL)溶液を80℃で4h加熱した。混合物をrtまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−82を得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.41 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11−7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 2.94 (t, 2H),および2.68 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.40 分, [MH+ 437.1]。
A−224(0.060g、0.11mmol)のTFA(1mL)溶液を80℃で4h加熱した。混合物をrtまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−82を得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.41 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11−7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 2.94 (t, 2H),および2.68 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.40 分, [MH+ 437.1]。
実施例15の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例16の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例18:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4({2−[(エチルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−112)の調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(0.500、1.12mmol)のMeOH溶液にNaOMe(0.006g、0.11mmol)を一度に添加した。反応混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4({2−[(エチルアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−112)の調製
メチル4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシイミドエート(0.150g、0.31mmol)およびエチルアミン(MeOH中2.0M、0.155mL、0.31mmol)のMeOH中の混合物を50℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−112(94mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.33 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15−7.21 (m, 1H), 7.01−7.05 (m, 1H), 6.93−6.99 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.69 (t, 2H),および1.24 (t, 3H). LCMS, FA: Rt = 1.58分, [MH+ 491.3]。
メチル4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシイミドエート(0.150g、0.31mmol)およびエチルアミン(MeOH中2.0M、0.155mL、0.31mmol)のMeOH中の混合物を50℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−112(94mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.33 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15−7.21 (m, 1H), 7.01−7.05 (m, 1H), 6.93−6.99 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.69 (t, 2H),および1.24 (t, 3H). LCMS, FA: Rt = 1.58分, [MH+ 491.3]。
実施例18の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(0.200g、0.45mmol)のMeOH溶液にNaOMe(2.4mg、0.045mmol)を一度に添加した。混合物をrtで2h攪拌し、塩化アンモニウム(35mg、0.50mmol)を添加した。反応混合物を還流下で30min加熱し、rtまで冷却し、濃縮した。残渣をEtOHから再結晶させ、A−245を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 10.39 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.58−7.82 (m, 1H), 7.70−7.74 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08−7.13 (m, 1H), 6.98−7.06 (m, 2H), 2.96 (t, 2H),および2.68 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.83分, [MH+ 463.2]。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{4−[(2−{5−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(A−54)の調製
A−245(30mg、0.06mmol)およびKHCO3(24mg、0.24mmol)のTHF(4mL)および水(1mL)溶液を還流下で加熱した。還流を維持させながら、臭素(16mg、0.06mmol)を添加した。この混合物を還流下で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−54(8mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 10.37 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.75−7.83 (m, 1H), 7.54−7.66 (m, 3H), 7.37−7.52 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 1H), 7.13−7.17 (m, 1H), 7.05−7.11 (m, 1H), 6.87−6.92 (m, 1H), 6.61−6.67 (m, 2H), 3.28−3.37 (m, 4H), 2.94−3.01 (m, 2H), 2.65−2.73 (m, 2H),および1.03−1.11 (m, 4H). LCMS, FA: Rt = 2.36分, [MH+ 634.3]。
A−245(30mg、0.06mmol)およびKHCO3(24mg、0.24mmol)のTHF(4mL)および水(1mL)溶液を還流下で加熱した。還流を維持させながら、臭素(16mg、0.06mmol)を添加した。この混合物を還流下で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−54(8mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 10.37 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.75−7.83 (m, 1H), 7.54−7.66 (m, 3H), 7.37−7.52 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 1H), 7.13−7.17 (m, 1H), 7.05−7.11 (m, 1H), 6.87−6.92 (m, 1H), 6.61−6.67 (m, 2H), 3.28−3.37 (m, 4H), 2.94−3.01 (m, 2H), 2.65−2.73 (m, 2H),および1.03−1.11 (m, 4H). LCMS, FA: Rt = 2.36分, [MH+ 634.3]。
実施例19の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
A−57(50mg、0.11mmol)およびエチル塩化オキサリル(11mg、0.11mmol)のトルエン中の混合物を還流下で2h加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LCMS、FA:[MH+561.2]。
ステップ2.5−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド(A−102)の調製
エチル5−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(100mg)のNH4OH(10mL)溶液をrtで90min攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHから再結晶させ、A−102を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 8.70 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.58−7.64 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.23−7.28 (m, 1H), 7.14−7.19 (m, 2H), 7.07−7.13 (m, 1H), 2.97 (t, 2H),および2.69 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.77分, [MH+ 532.1]。
エチル5−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(100mg)のNH4OH(10mL)溶液をrtで90min攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHから再結晶させ、A−102を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 8.70 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.58−7.64 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.23−7.28 (m, 1H), 7.14−7.19 (m, 2H), 7.07−7.13 (m, 1H), 2.97 (t, 2H),および2.69 (t, 2H). LCMS, FA: Rt = 1.77分, [MH+ 532.1]。
実施例21:4−[4−(3−{[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(A−225)の調製
実施例21の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例22の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
Boc2O(4.16g、19.08mmol)をN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(2.83g、6.35mmol)、THF(65mL)、およびTEA(4.41mL、31.75mmol)の脱気溶液に添加した。ラネーニッケル(水溶液)を添加し、この溶液を脱気した。この混合物を水素雰囲気下で24h攪拌し、セライトでろ過し、EtOHで溶出させた。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製して、A−125(0.581mg、16%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 10.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.67 (t, 2H),および1.32 (s, 9H). LCMS: (FA) ES+ 550.5 (M+1)。
ステップ2.3−(3−{[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−97)の調製
A−125(0.58g、1.06mmol)のTFA(2mL)およびDCM(10mL)溶液をrtで5h攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH:FA:DCM=10:1:89)で精製して、A−97(0.43mg、90%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (br, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04 (t, 2H),および2.71 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 516.4 (M+1)。
A−125(0.58g、1.06mmol)のTFA(2mL)およびDCM(10mL)溶液をrtで5h攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH:FA:DCM=10:1:89)で精製して、A−97(0.43mg、90%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (br, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04 (t, 2H),および2.71 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 516.4 (M+1)。
ステップ3.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−({2−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−52)の調製
A−97(0.107g、0.22mmol)、エチルエタンイミドエート塩酸塩(0.054g、0.44mmol)、およびTEA(120mL)のDMF(5mL)溶液を0℃で15min攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を85%(95%水/5%FA):15%(99%ACN:1%FA)〜20%(95%水/5%FA):15%(99%ACN:1%FA)(20分勾配)で溶出するHPLCで精製して、A−52を得た。残渣をMeOHに溶解し、Et2O中の2.0M HClを添加することによりHCl塩を調製し、濃縮して白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD; HCl salt) δ: 8.31 (d, 1H), 8.09−8.03 (m, 1H), 7.73−7.67 (m, 1H), 7.54−7.35 (m, 2H), 7.26−7.19 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.00−6.93 (m, 2H), 6.83−6.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H),および2.78 (s, 3H). LCMS: (FA) ES+ 491.2 (M+1), ES− 489.1 (M−1)。
A−97(0.107g、0.22mmol)、エチルエタンイミドエート塩酸塩(0.054g、0.44mmol)、およびTEA(120mL)のDMF(5mL)溶液を0℃で15min攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を85%(95%水/5%FA):15%(99%ACN:1%FA)〜20%(95%水/5%FA):15%(99%ACN:1%FA)(20分勾配)で溶出するHPLCで精製して、A−52を得た。残渣をMeOHに溶解し、Et2O中の2.0M HClを添加することによりHCl塩を調製し、濃縮して白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD; HCl salt) δ: 8.31 (d, 1H), 8.09−8.03 (m, 1H), 7.73−7.67 (m, 1H), 7.54−7.35 (m, 2H), 7.26−7.19 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.00−6.93 (m, 2H), 6.83−6.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H),および2.78 (s, 3H). LCMS: (FA) ES+ 491.2 (M+1), ES− 489.1 (M−1)。
実施例23の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例25:N−[3−(2−アミノエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド(A−148)の調製
A−201を実施例25の方法と類似の方法で4−[3−(3−{[3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドから調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD; HCOOH salt) δ: 8.52 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.52−7.48 (m, 1H), 7.43−7.35 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.25−7.19 (m, 1H), 7.10−7.04 (m, 1H), 7.02−6.94 (m, 2H), 3.21−3.15 (m, 2H), 3.09−2.94 (s, 4H), 2.91 (s, 3H),および2.76−2.69 (m, 2H). LCMS: (FA) ES+ 487.3 (M+1)。
実施例26:置換アミノメチルイミダゾール類の調製
A−228(150mg、0.32mmol)、1,3−ジヒドロキシアセトンダイマー(80mg、0.44mmol)およびNH4Cl(80mg、1.50mmol)のNH4OH(3mL)およびNH3 MeOH(7M、3mL)溶液を120℃で5min、MWIした。反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。残渣を逆相HPLC[20%水とACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。エーテル中の1M HClを生成物のMeOH溶液に添加し、溶媒を除去することによってA−147のHCl塩を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 517.2 (M+1)。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−{[2−(5−ホルミル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル]プロパンアミドの調製
Dess−Martinペルヨージナン(354mg、0.84mmol)をA−147(360mg、0.70mmol)のDCM(3mL)中の縣濁液にrtで添加した。得られた縣濁液をrtで30min攪拌し、NaHCO3/Na2SO3(1:1)水溶液を添加することによってクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色泡状物として得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS:(FA)ES+515.3(M+1)。
Dess−Martinペルヨージナン(354mg、0.84mmol)をA−147(360mg、0.70mmol)のDCM(3mL)中の縣濁液にrtで添加した。得られた縣濁液をrtで30min攪拌し、NaHCO3/Na2SO3(1:1)水溶液を添加することによってクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色泡状物として得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS:(FA)ES+515.3(M+1)。
ステップ3.イミダゾール類の調製
アミン(4.0当量)を適切なアルデヒド(1.0当量)のMeOH溶液にrtで添加した。反応物を2h攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.0当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。DCMを反応混合物に添加し、この混合物を食塩水で洗浄した。残渣を逆相HPLC[80%水とACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。エーテル中の1M HClを生成物のMeOH溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによってイミダゾールのHCl塩を得た。
アミン(4.0当量)を適切なアルデヒド(1.0当量)のMeOH溶液にrtで添加した。反応物を2h攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.0当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。DCMを反応混合物に添加し、この混合物を食塩水で洗浄した。残渣を逆相HPLC[80%水とACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。エーテル中の1M HClを生成物のMeOH溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによってイミダゾールのHCl塩を得た。
実施例26の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−{[2−(5−ホルミル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル]プロパンアミド(210mg、0.41mmol)の2−メチル−2−ブテン(1mL)、ACN(2mL)およびtert−ブチルアルコール(2mL)溶液を0℃まで冷却し、塩化ナトリウム(228mg、2.02mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(240mg、2.0mmol)の水(1mL)溶液を添加した。黄色溶液を0℃で一晩攪拌した。食塩水で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、A−113を白色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 6.96 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.79−5.88 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 1.46 (dd, 2H),および1.14 (22, 2H). LCMS: (FA) ES+ 531.1 (M+1), ES− 529.1 (M−1)。
ステップ2.アミド置換イミダゾール類の調製
適切なカルボン酸(1.0当量)、アミン(1.2当量)およびDMAP(1.2当量)のDCM溶液を0℃まで冷却し、EDCI(1.3当量)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌し、DCMで希釈し、食塩水で洗浄した。粗組成物を逆相HPLC[80%水とACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。エーテル中の1M HClを生成物のMeOH溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによって標題化合物のHCl塩を白色固体として得た。
適切なカルボン酸(1.0当量)、アミン(1.2当量)およびDMAP(1.2当量)のDCM溶液を0℃まで冷却し、EDCI(1.3当量)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌し、DCMで希釈し、食塩水で洗浄した。粗組成物を逆相HPLC[80%水とACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。エーテル中の1M HClを生成物のMeOH溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによって標題化合物のHCl塩を白色固体として得た。
実施例27の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
A−142(300mg、0.56mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に数滴の6N HClを添加した。この混合物をrtで5h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DMC:MeOH:H2O=90:10:1)で精製して、標題化合物(107mg、35%)を得た。LCMS:(FA)ES+547.1(M+1)、ES−545.3(M−1)。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−({2−[4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド(A−243)の調製
メチル2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(107mg、0.20mmol)のMeOH(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.22mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で45min攪拌し、rtまで加温し、18h攪拌した。その後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.22mmol)を添加し、混合物を60℃で18h加熱した。次いで、反応物をrtまで冷却し、1N HClを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を30%〜100%の0.1%FA含有水を含有するACN(20min勾配)で溶出するHPLC(250mm C18カラム)で精製して、A−243(6.0mg、5.8%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76−7.72 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41−7.38 (m, 2H), 7.11−7.08 (m, 3H), 4.45−4.35 (m, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.90−3.83 (m, 1H), 3.74−3.61 (m, 2H), 3.06 (t, 2H),および2.73 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 519.1 (M+1)。
メチル2−{4−[4−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(107mg、0.20mmol)のMeOH(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.22mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で45min攪拌し、rtまで加温し、18h攪拌した。その後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.22mmol)を添加し、混合物を60℃で18h加熱した。次いで、反応物をrtまで冷却し、1N HClを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を30%〜100%の0.1%FA含有水を含有するACN(20min勾配)で溶出するHPLC(250mm C18カラム)で精製して、A−243(6.0mg、5.8%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76−7.72 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41−7.38 (m, 2H), 7.11−7.08 (m, 3H), 4.45−4.35 (m, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.90−3.83 (m, 1H), 3.74−3.61 (m, 2H), 3.06 (t, 2H),および2.73 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 519.1 (M+1)。
実施例28の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
A−216(900mg、1.76mmol)と水酸化リチウム(84.0mg、3.51mmol)とをTHF(15mL)および水(200μL)中で72h還流させることによりA−19を調製した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC[水と20%ACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 10.36 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75−7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09−7.01 (m, 3H), 3.69 (s, 4H), 2.96 (t, 2H),および2.68 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 499.3 (M+1)。
ステップ2.3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−69)の調製
A−19(100mg、0.20mmol)と塩化オキサリル(60μL、0.66mmol)およびDMF(100μL)とを塩化メチレン(3mL)中rtで処理することによってA−69を調製した。1h攪拌した後、ピペラジン(125mg、1.45mmol)を添加した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC[水と5%ACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD; HCl salt) δ: 8.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12−7.08 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.94−3.80 (m, 2H), 3.40−3.32 (m, 2H), 3.18−3.11 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.02−2.90 (m, 2H),および2.75 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 567.0 (M+1)。
A−19(100mg、0.20mmol)と塩化オキサリル(60μL、0.66mmol)およびDMF(100μL)とを塩化メチレン(3mL)中rtで処理することによってA−69を調製した。1h攪拌した後、ピペラジン(125mg、1.45mmol)を添加した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC[水と5%ACN(0.1%FA含有)〜100%ACN(0.1%FA含有)で25min]で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD; HCl salt) δ: 8.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12−7.08 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.94−3.80 (m, 2H), 3.40−3.32 (m, 2H), 3.18−3.11 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.02−2.90 (m, 2H),および2.75 (t, 2H). LCMS: (FA) ES+ 567.0 (M+1)。
実施例29の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
N−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(実施例11に記載の手順に従って調製、0.500g、1.02mmol)、TEA(569μL、4.08mmol)、およびヨウ化銅(19.0mg、0.10mmol)のDMF(3mL)溶液を15min間脱気した。この溶液に、1−ジメチルアミノ−2−プロピン(240μL、4.08mmol)を添加し、反応物をさらに1分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(36mg、0.05mmol)を反応混合物に添加し、反応物を60℃で6h加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。LCMS:(FA)ES+493.1(M+1)、ES−491.1(M−1)。
ステップ2.3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−193)の調製
A−193を実施例13に記載の手順に従って3−{3−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドから調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99−6.93 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.70 (t, 2H),および2.37 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 536.3 (M+1), ES− 534.4 (M−1)。
A−193を実施例13に記載の手順に従って3−{3−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドから調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99−6.93 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.70 (t, 2H),および2.37 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 536.3 (M+1), ES− 534.4 (M−1)。
ステップ3.3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−165)の調製
A−196(247mg、0.46mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、反応混合物を脱気した。アルゴン下、Pd(活性炭担持型5wt%、10mol%)を反応混合物に添加し、水素雰囲気下rtで攪拌した。反応物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させてA−165を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.21−7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6..98−6.92 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.71−2.63 (m, 4H), 2.35−2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.83−1.75 (m, 2H),および2.23 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 540.4 (M+1), ES− 538.5 (M−1)。
A−196(247mg、0.46mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、反応混合物を脱気した。アルゴン下、Pd(活性炭担持型5wt%、10mol%)を反応混合物に添加し、水素雰囲気下rtで攪拌した。反応物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させてA−165を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.21−7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6..98−6.92 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.71−2.63 (m, 4H), 2.35−2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.83−1.75 (m, 2H),および2.23 (s, 6H). LCMS: (FA) ES+ 540.4 (M+1), ES− 538.5 (M−1)。
実施例30の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
3−(3−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−4−イルオキシ]フェニル}プロピオン酸(実施例8のステップ1に記載の手順を用いてtert−ブチル4−クロロピリジン−2−カルボキシレートから調製、1.13g、32.9mmol)のMeOH(15mL)およびトルエン(15mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン2.0M溶液(3.29mL、65.8mmol)を滴下した。この混合物を2h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(779mg、66.2%)を得た。LCMS:(FA)、ES+358.3(M+1)、302.2(−tBu)。
ステップ2.4−[3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸の調製
tert−ブチル4−[3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(779mg、2.18mmol)の4N HCl−ジオキサン(10mL)溶液を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物をHCl塩として得た(780mg、100%)。LCMS:(FA)ES+302.0(M+1)。
tert−ブチル4−[3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシレート(779mg、2.18mmol)の4N HCl−ジオキサン(10mL)溶液を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物をHCl塩として得た(780mg、100%)。LCMS:(FA)ES+302.0(M+1)。
ステップ3.メチル3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノエートの調製
4−[3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸(736mg、2.18mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃でTEA(1.09mL、7.84mmol)を添加し、ジフェニルホスホン酸アジド(610μL、2.83mmol)を滴下した。反応物を0℃で10min攪拌し、rtまで加温した。2h後、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。2−メチルプロパン−2−オール(10.0mL)を添加し、この溶液を85℃で40min加熱し、rtまで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た(427mg、52.6%)。LCMS:(FA)ES+327.1(M+1)。
4−[3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸(736mg、2.18mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃でTEA(1.09mL、7.84mmol)を添加し、ジフェニルホスホン酸アジド(610μL、2.83mmol)を滴下した。反応物を0℃で10min攪拌し、rtまで加温した。2h後、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。2−メチルプロパン−2−オール(10.0mL)を添加し、この溶液を85℃で40min加熱し、rtまで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た(427mg、52.6%)。LCMS:(FA)ES+327.1(M+1)。
ステップ4.3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸の調製
メチル3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノエート(427mg、1.15mmol)のMeOH(10mL)およびTHF(5mL)溶液に、1M NaOH溶液(4.59mL、4.49mmol)を添加した。反応物を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。1N HClを添加してこの溶液をpH=3まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(333mg、81%)。LCMS:(FA)ES+359.1(M+1)、ES−357.0(M−1)。
メチル3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノエート(427mg、1.15mmol)のMeOH(10mL)およびTHF(5mL)溶液に、1M NaOH溶液(4.59mL、4.49mmol)を添加した。反応物を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。1N HClを添加してこの溶液をpH=3まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(333mg、81%)。LCMS:(FA)ES+359.1(M+1)、ES−357.0(M−1)。
ステップ5.tert−ブチル[4−(3−{3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]カルバメートの調製
3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸(333mg、0.93mmol)のDCM(10mL)溶液に、3−tert−ブチルアニリン(152mg、1.02mmol)、DMAP(125mg、1.02mmol)を添加し、次いでEDCI(196mg、1.02mmol)を添加した。反応物を18h攪拌し、DCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た(389mg、86%)。LCMS:(FA)ES+490.2(M+1)、ES−488.2(M−1)。
3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸(333mg、0.93mmol)のDCM(10mL)溶液に、3−tert−ブチルアニリン(152mg、1.02mmol)、DMAP(125mg、1.02mmol)を添加し、次いでEDCI(196mg、1.02mmol)を添加した。反応物を18h攪拌し、DCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た(389mg、86%)。LCMS:(FA)ES+490.2(M+1)、ES−488.2(M−1)。
ステップ6.3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−(3−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド(A−261)の調製
tert−ブチル[4−(3−{3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]カルバメート(389mg、0.79mmol)の4M HCl−ジオキサン(10mL)溶液を窒素下で18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、A−261をHCl塩として得た(341mg、100%)。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO; HCl salt) δ: 9.92 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21−7.15 (m, 2H), 7.07 (dd, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t, 2H),および1.24 (s, 9H). LCMS: (FA) ES+ 390.16 (M+1), ES− 388.12 (M−1). LCMS: (FA) ES+ 390.2 (M+1), ES− 388.1 (M−1)。
tert−ブチル[4−(3−{3−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]カルバメート(389mg、0.79mmol)の4M HCl−ジオキサン(10mL)溶液を窒素下で18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、A−261をHCl塩として得た(341mg、100%)。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO; HCl salt) δ: 9.92 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21−7.15 (m, 2H), 7.07 (dd, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t, 2H),および1.24 (s, 9H). LCMS: (FA) ES+ 390.16 (M+1), ES− 388.12 (M−1). LCMS: (FA) ES+ 390.2 (M+1), ES− 388.1 (M−1)。
実施例31の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
メチル3−[3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]プロパノエート(960mg、0.25mmol)、トリフルオロ酢酸(5.00mL)および数滴の水をrtで3.5h攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体(790mg、100%)として得た。LCMS:(FA)ES+273.3(M+1)。
ステップ2.メチル3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロパノエートの調製
メチル3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパノエート(390mg、0.14mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、反応混合物を0℃まで冷却し、1h攪拌した。無水酢酸(135μL、0.14mmol)を滴下し、反応混合物を1h攪拌した。反応混合物をrtまで加温し、一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(340mg、76%)を白色固体として得た。LCMS:(FA)ES+315.29(M+1)。
メチル3−{3−[(2−アミノピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパノエート(390mg、0.14mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、反応混合物を0℃まで冷却し、1h攪拌した。無水酢酸(135μL、0.14mmol)を滴下し、反応混合物を1h攪拌した。反応混合物をrtまで加温し、一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(340mg、76%)を白色固体として得た。LCMS:(FA)ES+315.29(M+1)。
ステップ3.3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸の調製
メチル3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロパノエート(184mg、0.59mmol)のMeOH(5mL)溶液に1N NaOH溶液(702μL、0.70mmol)を添加した。反応物を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、1N HCl溶液を添加してpH=1まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(112mg、63.7%)。LCMS:(FA)ES+301.2(M+1)、ES−299.3(M−1)。
メチル3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−プロパノエート(184mg、0.59mmol)のMeOH(5mL)溶液に1N NaOH溶液(702μL、0.70mmol)を添加した。反応物を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、1N HCl溶液を添加してpH=1まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(112mg、63.7%)。LCMS:(FA)ES+301.2(M+1)、ES−299.3(M−1)。
ステップ4.3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(A−211)の調製
A−211を実施例9に記載の手順を用いて3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸から調製した。この化合物をDCM/MeOHに溶解し、Et2O中の1M HClを添加し、溶媒をすぐに蒸発させてHCl塩を調製した。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.49 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79−6.76 (1, mH), 4.38 (t, 2H), 3.52−3.48 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (t, 2H),および2.08 (s, 3H). LCMS: (FA) ES+ 531.2 (M+1)。
A−211を実施例9に記載の手順を用いて3−(3−{[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸から調製した。この化合物をDCM/MeOHに溶解し、Et2O中の1M HClを添加し、溶媒をすぐに蒸発させてHCl塩を調製した。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.49 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79−6.76 (1, mH), 4.38 (t, 2H), 3.52−3.48 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (t, 2H),および2.08 (s, 3H). LCMS: (FA) ES+ 531.2 (M+1)。
実施例32の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
A−92(0.100g、0.22mmol)およびTEA(0.020mL、0.25mmol)のTHF(5mL)溶液に2−クロロアセチルクロリド(0.060mL、0.44mmol)を添加した。反応混合物をrtで15min攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ステップ2.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}プロパンアミド(A−192)の調製
3−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパンアミド(0.050g、0.090mmol)、1−エチルピペラジン(0.040mL、0.29mmol)、およびK2CO3(0.050g、0.36mmol)の混合物をDMF中で1h、60℃で攪拌した。この混合物を濃縮し、EtOAcと水とで分配した。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−192を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 10.98 (m, 1H), 10.60 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.85 (br, 6H), 3.84 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.22 (br, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.70 (t, 2H),および1.23 (t, 3H). LCMS: (FA) ES+ 590.3 (M+1)。
3−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパンアミド(0.050g、0.090mmol)、1−エチルピペラジン(0.040mL、0.29mmol)、およびK2CO3(0.050g、0.36mmol)の混合物をDMF中で1h、60℃で攪拌した。この混合物を濃縮し、EtOAcと水とで分配した。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、A−192を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ: 10.98 (m, 1H), 10.60 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.85 (br, 6H), 3.84 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.22 (br, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.70 (t, 2H),および1.23 (t, 3H). LCMS: (FA) ES+ 590.3 (M+1)。
実施例33の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例35:イソブチル{4−[3−(3−([4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルバメート(A−221)の調製)
実施例36:メチル2−{4−[3−(3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(A−170)の調製
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO; HCl salt) δ: 7.00 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.86−5.96 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (dd, 2H),および1.21 (dd, 2H). LCMS: (FA) ES+ 546.2 (M+1), ES− 543.2 (M−1)。
実施例37:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド(A−105)の調製
実施例38:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]プロパンアミド(A−84)の調製
4−(4−ニトロベンジル)ピリジン(2.0g、9.3mmol)のMeOH(93mL)溶液にPd/C(10wt%、0.20g)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下におき、rtで12h攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物(1.73g、100%)を得た。LCMS:(FA)ES+185.1(M+1)。
ステップ2.4−(4−ヨードベンジル)ピリジンの調製
4−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン(679mg、3.7mmol)の酢酸(1.84mL)溶液および濃塩酸(0.787mL)を0℃まで冷却した。水(1.23mL)中のNaNO2(280mg、40.7mmol)を滴下し、反応混合物を30min攪拌した。KI(737mg、4.44mmol)およびヨウ素(563mg、2.22mmol)の水(3.7mL)溶液を上述の溶液に滴下した。溶液を0℃で30min攪拌し、rtで1h攪拌した。NaS2O4水溶液を添加して反応をクエンチし、この溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液を飽和NaHCO3、食塩水および1%NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(140mg、18%)を得た。LCMS:(FA)ES+296.1(M+1)。
4−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン(679mg、3.7mmol)の酢酸(1.84mL)溶液および濃塩酸(0.787mL)を0℃まで冷却した。水(1.23mL)中のNaNO2(280mg、40.7mmol)を滴下し、反応混合物を30min攪拌した。KI(737mg、4.44mmol)およびヨウ素(563mg、2.22mmol)の水(3.7mL)溶液を上述の溶液に滴下した。溶液を0℃で30min攪拌し、rtで1h攪拌した。NaS2O4水溶液を添加して反応をクエンチし、この溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液を飽和NaHCO3、食塩水および1%NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(140mg、18%)を得た。LCMS:(FA)ES+296.1(M+1)。
ステップ3.(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]アクリルアミドの調製
4−(4−ヨードベンジル)ピリジン(129mg、0.44mmol)、TEA(67μL、0.48mmol)、Pd(PPh3)4(254mg、0.222mmol)およびN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アクリルアミド(0.120g、0.44mmol)のDMF(4.4mL)中の混合物を95℃で3h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(161mg、40%)を得た。LCMS:(FA)ES+417.2(M+1)。
4−(4−ヨードベンジル)ピリジン(129mg、0.44mmol)、TEA(67μL、0.48mmol)、Pd(PPh3)4(254mg、0.222mmol)およびN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アクリルアミド(0.120g、0.44mmol)のDMF(4.4mL)中の混合物を95℃で3h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(161mg、40%)を得た。LCMS:(FA)ES+417.2(M+1)。
ステップ4.N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]プロパンアミド(A−84)の調製
(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]アクリルアミド(70mg、0.17mmol)のMeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)溶液にPd/C(10wt%、20mg)を添加した。この混合物を水素(60psi)下で18h攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、A−84(28mg、41%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10−7.24 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 2.97 (dd, 2H),および2.65 (dd, 2H). LCMS: (FA) ES+ 419.2 (M+1), ES− 417.2 (M−1)。
(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]アクリルアミド(70mg、0.17mmol)のMeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)溶液にPd/C(10wt%、20mg)を添加した。この混合物を水素(60psi)下で18h攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、A−84(28mg、41%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10−7.24 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 2.97 (dd, 2H),および2.65 (dd, 2H). LCMS: (FA) ES+ 419.2 (M+1), ES− 417.2 (M−1)。
実施例39:(E)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド(B−2)の調製
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸(1.50g、8.30mmol)のDCM(80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル(1.45mL、16.6mmol)をrtで添加した。この反応物をrtで2h攪拌し、濃縮した。残渣をDCM(80mL)に溶解した。この溶液に3−イソプロピル−ベンゼンアミン(1.24g、9.2mmol)およびTEA(2.31mL、16.6mmol)を添加した。反応物をrtで15min攪拌し、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、有機溶液を混合し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.64−7.69 (m, 1H), 7.51−7.58 (m, 1H), 7.44−7.50 (m, 1H), 7.20−7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99−7.05 (m, 2H), 6.89−6.93 (m, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.90 (sept, J = 7.2 Hz, 1H),および1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
ステップ2.(E)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミドの調製
(E)−N−(3−イソプロピルフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)アクリルアミド(8.30mmol)のDCM(50mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、16.5mL)を添加した。反応混合物をrtにして、2h攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCMで磨砕し、ろ過して、所望のフェノールを得た(1.22g、2ステップで52%)。
(E)−N−(3−イソプロピルフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)アクリルアミド(8.30mmol)のDCM(50mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、16.5mL)を添加した。反応混合物をrtにして、2h攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCMで磨砕し、ろ過して、所望のフェノールを得た(1.22g、2ステップで52%)。
ステップ3.(E)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド(B−2)の調製
(E)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド(3.20mmol)のDMF(40mL)溶液に4−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン(11.2mmol)および炭酸セシウム(16.0mmol)を添加した。不均一な混合物を100℃で18h加熱し、rtまで冷却した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH=90:10:1)で精製して、B−2を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 10.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56−7.61 (m, 3H), 7.50−7.54 (m, 2H), 7.44−7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20−7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.93−6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H),および1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(E)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アクリルアミド(3.20mmol)のDMF(40mL)溶液に4−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン(11.2mmol)および炭酸セシウム(16.0mmol)を添加した。不均一な混合物を100℃で18h加熱し、rtまで冷却した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH=90:10:1)で精製して、B−2を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 10.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56−7.61 (m, 3H), 7.50−7.54 (m, 2H), 7.44−7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20−7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.93−6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H),および1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
実施例39の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
実施例41:(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−メチルアクリルアミド(B−12)の調製
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(2.60mL、26.8mmol)をDCM(120mL)に溶解し、TEA(4.64mL、33.3mmol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、塩化メタクリロイル(5.0g、25.6mmol)をゆっくりと添加した。反応物をrtまで加温しながら5h攪拌した。有機相を0.5M KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物(6.51g)を淡黄色油状物として得た。LCMS、FA:Rt=1.88min、[MH+264.0]。
ステップ2.(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリルアミドの調製
フレームドライしたフラスコに、NaHCO3(5.20g、61.88mmol)、3Åモレキュラーシーブ(10.9g)、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタクリルアミド(6.51g、24.75mmol)、および3−ヨードフェノール(5.99g、27.23mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。固体をACN(100mL)に溶解し、rtで10min攪拌した。PPh3(650mg、2.48mmol)を添加し、反応混合物にアルゴンをバブリングした。Pd(OAc)2(278mg、1.24mmol)を添加し、反応混合物を60℃で12h加熱した。さらなる酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を24h加熱した。この混合物をrtまで冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和NaHCO3で洗浄し、水溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜10%Et2O)で精製して、標題化合物を得た。LCMS、FA:Rt=1.94min、[MH+356.0]。
フレームドライしたフラスコに、NaHCO3(5.20g、61.88mmol)、3Åモレキュラーシーブ(10.9g)、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタクリルアミド(6.51g、24.75mmol)、および3−ヨードフェノール(5.99g、27.23mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。固体をACN(100mL)に溶解し、rtで10min攪拌した。PPh3(650mg、2.48mmol)を添加し、反応混合物にアルゴンをバブリングした。Pd(OAc)2(278mg、1.24mmol)を添加し、反応混合物を60℃で12h加熱した。さらなる酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を24h加熱した。この混合物をrtまで冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和NaHCO3で洗浄し、水溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜10%Et2O)で精製して、標題化合物を得た。LCMS、FA:Rt=1.94min、[MH+356.0]。
ステップ3.(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−メチルアクリルアミドの調製
(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリルアミド(1.0g、2.81mmol)、4−クロロピコリノニトリル(428mg、3.09mmol)および炭酸セシウム(2.75g、8.43mmol)を混合し、DMF中で攪拌した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、rtまで冷却した。混合物をろ過して炭酸セシウムを除去し、集めた沈殿をEtOAcで洗浄し、混合したろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜80%EtOAc)で精製して、標題化合物(883mg)を得た。LCMS、FA:Rt=215min、[MH+458.0]。
(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリルアミド(1.0g、2.81mmol)、4−クロロピコリノニトリル(428mg、3.09mmol)および炭酸セシウム(2.75g、8.43mmol)を混合し、DMF中で攪拌した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、rtまで冷却した。混合物をろ過して炭酸セシウムを除去し、集めた沈殿をEtOAcで洗浄し、混合したろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜80%EtOAc)で精製して、標題化合物(883mg)を得た。LCMS、FA:Rt=215min、[MH+458.0]。
ステップ4.(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−メチルアクリルアミド(B−12)の調製
(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−メチルアクリルアミド(500mg、1.09mmol)およびTEA(456μL、3.27mmol)を混合し、エタノール中で攪拌した。溶液にH2Sを2minバブリングさせ、反応混合物を密閉し、rtで攪拌した。反応終了をLCMSおよびTLCで確認した。この混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機溶液を混合し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をエチレンジアミン(3mL)に溶解し、60℃で5min加熱し、rtまで冷却した。この混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機溶液を混合し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%NH4OHを含む0〜10%MeOH)で精製して、B−12(415mg)を得た。LCMS、FA:Rt=1.34min、[MH+501.0]。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91−7.89 (dd, 1H), 7.57−7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16−7.13 (dd, 1H), 7.09−7.07 (m, 1H), 3.77 (s, 4H),および2.16 (d, 3H)。
(E)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−メチルアクリルアミド(500mg、1.09mmol)およびTEA(456μL、3.27mmol)を混合し、エタノール中で攪拌した。溶液にH2Sを2minバブリングさせ、反応混合物を密閉し、rtで攪拌した。反応終了をLCMSおよびTLCで確認した。この混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機溶液を混合し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をエチレンジアミン(3mL)に溶解し、60℃で5min加熱し、rtまで冷却した。この混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機溶液を混合し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%NH4OHを含む0〜10%MeOH)で精製して、B−12(415mg)を得た。LCMS、FA:Rt=1.34min、[MH+501.0]。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91−7.89 (dd, 1H), 7.57−7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16−7.13 (dd, 1H), 7.09−7.07 (m, 1H), 3.77 (s, 4H),および2.16 (d, 3H)。
実施例41の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
アルゴン雰囲気下、フレームドライしたフラスコにKHMDS(2.55g、12.78mmol)およびTHF(40mL)を入れた。この混合物を−78℃まで冷却し、トリエチル−2−ホスホノブチレート(3.00mL、12.7mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で1h攪拌した。冷却した反応混合物を3−アニスアルデヒド(1.54mL、12.66mmol)のTHF(10mL)溶液に添加した。10min後、冷却浴をはずし、反応物をゆっくりと3hかけてrtまで加温した。氷を注いで反応をクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜8%EtOAc)で精製して、標題化合物(2.17g)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 7.61 (s, 1H), 7.33−7.26 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91−6.86 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 1.35 (t, 3H),および1.17 (t, 3H)。
ステップ2.(2E)−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタン酸の調製
(E)−エチル−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタノエート(300mg、1.28mmol)をTHF(30mL)に溶解し、LiOH(61mg、2.56mmol)および水(100μL)を添加した。反応混合物を還流下で48h加熱し、rtまで冷却した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%酢酸を含有する0〜70%EtOAc)で精製して、標題化合物(190mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 7.52 (s, 1H), 7.37−7.33 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95−6.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (q, 2H),および1.10 (t, 3H)。
(E)−エチル−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタノエート(300mg、1.28mmol)をTHF(30mL)に溶解し、LiOH(61mg、2.56mmol)および水(100μL)を添加した。反応混合物を還流下で48h加熱し、rtまで冷却した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%酢酸を含有する0〜70%EtOAc)で精製して、標題化合物(190mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 7.52 (s, 1H), 7.37−7.33 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95−6.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (q, 2H),および1.10 (t, 3H)。
ステップ3.(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタンアミドの調製
(2E)−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタン酸(190mg、0.92mmol)、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(189mg、0.97mmol)およびDMAP(135mg、1.11mmol)を混合し、DCM(15mL)中で攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、EDCI(118mg、1.29mmol)を添加した。反応物をrtまで一晩かけてゆっくりと加温した。混合物をDCMで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜15%EtOAc)で精製して、標題化合物(216mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.05−8.02 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39−7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95−6.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.54 (q, 2H),および1.08 (t, 3H)。
(2E)−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタン酸(190mg、0.92mmol)、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(189mg、0.97mmol)およびDMAP(135mg、1.11mmol)を混合し、DCM(15mL)中で攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、EDCI(118mg、1.29mmol)を添加した。反応物をrtまで一晩かけてゆっくりと加温した。混合物をDCMで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜15%EtOAc)で精製して、標題化合物(216mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.05−8.02 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39−7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95−6.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.54 (q, 2H),および1.08 (t, 3H)。
ステップ4.(E)−2−(3−ヒドロキシベンジリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミドの調製
(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタンアミド(216mg、0.54mmol)のDCM(15mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃まで冷却した。この溶液にBBr3(DCM中1M、1.18mL)を添加した。冷却浴をはずし、反応混合物をrtまで加温した。2h攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCMで磨砕し、ろ過して、所望のフェノール(189mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d4−MeOH): δ 8.19 (d, 1H), 7.91−7.87 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24−7.16 (m, 2H), 6.87−6.85 (m, 2H), 6.77−6.74 (dd, 1H), 2.63 (q, 2H),および1.14 (t, 3H)。
(2E)−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−メトキシベンジリデン)ブタンアミド(216mg、0.54mmol)のDCM(15mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃まで冷却した。この溶液にBBr3(DCM中1M、1.18mL)を添加した。冷却浴をはずし、反応混合物をrtまで加温した。2h攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCMで磨砕し、ろ過して、所望のフェノール(189mg)を得た。1H NMR (400 MHz, d4−MeOH): δ 8.19 (d, 1H), 7.91−7.87 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24−7.16 (m, 2H), 6.87−6.85 (m, 2H), 6.77−6.74 (dd, 1H), 2.63 (q, 2H),および1.14 (t, 3H)。
ステップ5.(E)−2−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンジリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(B−8)の調製
(E)−2−(3−ヒドロキシベンジリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミドから上述の方法によってB−8を調製した。LCMS、FA:Rt=1.41min、[MH+515.0]。1H NMR (400 MHz, d4−MeOH): δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.91−7.88 (dd, 1H), 7.59−7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17−7.10 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 2.65−2.60 (m, 2H),および1.11 (t, 3H)。
(E)−2−(3−ヒドロキシベンジリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミドから上述の方法によってB−8を調製した。LCMS、FA:Rt=1.41min、[MH+515.0]。1H NMR (400 MHz, d4−MeOH): δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.91−7.88 (dd, 1H), 7.59−7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17−7.10 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 2.65−2.60 (m, 2H),および1.11 (t, 3H)。
実施例42の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
エチル−2(ヒドロキシメチル)アクリレート(2.0mL、17.12mmol)、イミダゾール(2.3g、34.24mmol)、およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.1g、20.54mmol)をDMF(10mL)溶液中で一晩攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、LiClの10%溶液で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機溶液を混合し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜10%EtOAc)で精製して、標題化合物(2.69g)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO): δ 6.13 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.87 (s, 9H),および0.05 (s, 6H)。
ステップ2.(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸の調製
エチル2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)アクリレート(2.15g、8.8mmol)およびLiOH(421mg、17.6mmol)をTHF(100mL)および水(100μL)に溶解した。反応混合物を還流下で48h加熱し、rtまで冷却した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%酢酸を含有する0〜10%EtOAc)で精製して、標題化合物(1.04g)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 12.57 (s, 1H), 6.13−6.09 (dd, 1H), 5.81−5.76 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 0.88 (s, 9H),および0.05 (s, 6H)。
エチル2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)アクリレート(2.15g、8.8mmol)およびLiOH(421mg、17.6mmol)をTHF(100mL)および水(100μL)に溶解した。反応混合物を還流下で48h加熱し、rtまで冷却した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%酢酸を含有する0〜10%EtOAc)で精製して、標題化合物(1.04g)を得た。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 12.57 (s, 1H), 6.13−6.09 (dd, 1H), 5.81−5.76 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 0.88 (s, 9H),および0.05 (s, 6H)。
ステップ3.2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)アクリルアミドの調製
(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸および3−tert−ブチルアニリンを用いて実施例10のステップ3に記載されるように標題化合物を調製した。LCMS、FA:Rt=2.51min、[MH+348.0].
ステップ4.(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドの調製
2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)アクリルアミドおよび4−(3−ヨードフェノキシ)ピコリノニトリル(3−ヨードフェノールおよび4−クロロピコリノニトリルを用いて実施例11のステップ1に記載されるように調製)を用いて実施例36のステップ2に記載されるように標題化合物を調製した。LCMS、FA:Rt=2.61min、[MH+542.0]。
(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸および3−tert−ブチルアニリンを用いて実施例10のステップ3に記載されるように標題化合物を調製した。LCMS、FA:Rt=2.51min、[MH+348.0].
ステップ4.(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドの調製
2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)アクリルアミドおよび4−(3−ヨードフェノキシ)ピコリノニトリル(3−ヨードフェノールおよび4−クロロピコリノニトリルを用いて実施例11のステップ1に記載されるように調製)を用いて実施例36のステップ2に記載されるように標題化合物を調製した。LCMS、FA:Rt=2.61min、[MH+542.0]。
ステップ5.(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドの調製
標題化合物を実施例13に記載されるように調製した。1H NMR (300 MHz, d4−MeOH): δ 8.47 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57−7.54 (m, 2H), 7.49−7.46 (m, 2H), 7.40−7.37 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.21−7.16 (m, 2H), 7.06−7.04 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 4H),および1.31 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
標題化合物を実施例13に記載されるように調製した。1H NMR (300 MHz, d4−MeOH): δ 8.47 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57−7.54 (m, 2H), 7.49−7.46 (m, 2H), 7.40−7.37 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.21−7.16 (m, 2H), 7.06−7.04 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 4H),および1.31 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
ステップ6.(E)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシメチル)アクリルアミド(B−140)の調製
(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(107mg、0.18mmol)をTHF/ピリジン1:1混合物(3mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、HF/ピリジンを20滴添加した。反応物を密閉し、rtまで5hかけて加温した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%NH4OHを含有する0〜10%EtOAc)で精製して、B−140(32mg)を得た。LCMS、FA:Rt=1.21min、[MH+471.0]。1H NMR (300 MHz, d4−MeOH): δ 8.48 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56−7.51 (m, 3H), 7.48−7.44 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.08−7.05 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 4H),および1.32 (s, 9H)。
(E)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(107mg、0.18mmol)をTHF/ピリジン1:1混合物(3mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、HF/ピリジンを20滴添加した。反応物を密閉し、rtまで5hかけて加温した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中、1%NH4OHを含有する0〜10%EtOAc)で精製して、B−140(32mg)を得た。LCMS、FA:Rt=1.21min、[MH+471.0]。1H NMR (300 MHz, d4−MeOH): δ 8.48 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56−7.51 (m, 3H), 7.48−7.44 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.08−7.05 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 4H),および1.32 (s, 9H)。
実施例44:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ブタンアミド(A−132)の調製
実施例44の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
V599E B−Raf
酵素として活性な変異型B−Raf(V599E)をUpstateから購入した(カタログ番号14−557)。
酵素として活性な変異型B−Raf(V599E)をUpstateから購入した(カタログ番号14−557)。
野生型C−Raf
酵素として活性なC−RafをUpstateから購入した(カタログ番号14−352).
実施例46:Rafキナーゼ酵素アッセイ
B−Raf Flash Plate(登録商標)アッセイ
50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM DTT、4nM B−Raf(V599Eまたは野生型)を含有する酵素混合物(15μL)をアッセイプレートのウェルに入れ、20分間インキュベートした。50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM MnCl2、2μM Peptide 118(Biotin−DRGFPRARYRARTTNYNSSR−SRFYSGFNSRPRGRVYRGRARATSWYSPY−NH2、New England Peptide)、1μM ATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反応を含有する基質混合物(15μL)を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、1μM Peptide 118、0.5μM ATP、0.1mg/mL BSA、2nM B−Raf野生型、および33P ATP 0.5μCi/反応である。反応混合物(Rafキナーゼ阻害剤を含むものまたは含まないもの)を60分間インキュベートし、100mM EDTA50μLを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物(65μL)をFlash Plate(登録商標)(Perkin Elmer)に移し、2時間インキュベートした。ウェルを0.02%Tween−20で3回洗浄した。プレートをTopCountアナライザーで計測した。
酵素として活性なC−RafをUpstateから購入した(カタログ番号14−352).
実施例46:Rafキナーゼ酵素アッセイ
B−Raf Flash Plate(登録商標)アッセイ
50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM DTT、4nM B−Raf(V599Eまたは野生型)を含有する酵素混合物(15μL)をアッセイプレートのウェルに入れ、20分間インキュベートした。50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM MnCl2、2μM Peptide 118(Biotin−DRGFPRARYRARTTNYNSSR−SRFYSGFNSRPRGRVYRGRARATSWYSPY−NH2、New England Peptide)、1μM ATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反応を含有する基質混合物(15μL)を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、1μM Peptide 118、0.5μM ATP、0.1mg/mL BSA、2nM B−Raf野生型、および33P ATP 0.5μCi/反応である。反応混合物(Rafキナーゼ阻害剤を含むものまたは含まないもの)を60分間インキュベートし、100mM EDTA50μLを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物(65μL)をFlash Plate(登録商標)(Perkin Elmer)に移し、2時間インキュベートした。ウェルを0.02%Tween−20で3回洗浄した。プレートをTopCountアナライザーで計測した。
以下の化合物は、このアッセイにおいて50nM以下のIC50値を示した。A−5, A−7, A−20, A−27, A−35, A−51, A−53, A−55, A−58, A−59, A−63, A−73, A−74, A−89−91, A−96, A−98, A−99, A−100−103, A−105, A−108−110, A−112, A−113, A−115, A−108−110, A−112, A−113, A−115, A−117, A−122, A−128−130, A−137, A−141, A−142, A−144, A−145, A−147−149, A−151, A−154, A−156−158, A−164−166, A−170, A−171, A−176, A−178, A−183, A−184, A−186, A−189−195, A−200, A−201, A−203, A−204, A−209, A−211, A−216, A−220, A−221, A−225, A−226, A−228, A−230−234, A−237, A−239, A−243, A−245, A−255, A−257, A−258, A−265, B−2, B−5−7, B−9, B−11, B−12, B−139, B−140。
以下の化合物は、このアッセイにおいて50nMより大きく500nM以下のIC50値を示した。A−2−4, A−6, A−8, A−9, A−18, A−24, A−36, A−50, A−52, A−60−62, A−65−68, A−70, A−72, A−75−78, A−80−82, A−84−86, A−93, A−94, A−97, A−118−120, A−123, A−124, A−127, A−132, A−135, A−136, A−138, A−139, A−143, A−150, A−152, A−153, A−159−162, A−169, A−172−174, A−177, A−180, A−181, A−185, A−187, A−199, A−202, A−205, A−207, A−208, A−210, A−213, A−215, A−217−219, A−223, A−224, A−227, A−229, A−235, A−236, A−238, A−240, A−241, A−244, A−248−251, A−259−261, A−264, B−1, B−3, B−8, B−10。
以下の化合物は、このアッセイにおいて500nMより大きいIC50値を示した。A−1, A−6, A−11−13, A−19, A−21, A−23, A−54, A−56, A−57, A−64, A−69, A−71, A−79, A−83, A−87, A−88, A−92, A−95, A−104, A−105, A−107, A−111, A−114, A−116, A−121, A−125, A−126, A−131, A−134, A−140, A−146, A−155, A−163, A−167, A−175, A−177, A−182, A−188, A−196−198, A−206, A−212, A−214, A−222, A−242, A−246, A−252−254, A−256, A−262, A−263, B−13。
C−Raf Flash Plate(登録商標)アッセイ
50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM DTT、10nM C−Raf(野生型)を含有する酵素混合物(15μL)をアッセイプレートのウェルに入れ、20分間インキュベートした。50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM MnCl2、4μM Peptide 118、1μM ATP、0.1mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反応を含有する基質混合物(15μL)を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、2μM Peptide 118、1.0μM ATP、0.1mg/mL BSA、10nM C−Raf野生型、および33P ATP 0.5μCi/反応である。反応混合物を40分間インキュベートし、100mM EDTA50μLを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物(65μL)をFlash Plate(登録商標)(Perkin Elmer)に移し、2時間インキュベートした。ウェルを0.02%Tween−20で3回洗浄した。プレートをTopCountアナライザーで計測した。
50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM DTT、10nM C−Raf(野生型)を含有する酵素混合物(15μL)をアッセイプレートのウェルに入れ、20分間インキュベートした。50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、10mM MnCl2、4μM Peptide 118、1μM ATP、0.1mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反応を含有する基質混合物(15μL)を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、50mM HEPES(pH7.5)、0.025% Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、2μM Peptide 118、1.0μM ATP、0.1mg/mL BSA、10nM C−Raf野生型、および33P ATP 0.5μCi/反応である。反応混合物を40分間インキュベートし、100mM EDTA50μLを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物(65μL)をFlash Plate(登録商標)(Perkin Elmer)に移し、2時間インキュベートした。ウェルを0.02%Tween−20で3回洗浄した。プレートをTopCountアナライザーで計測した。
実施例47:Rafキナーゼ細胞アッセイ)
ホスホ−ERK ELISAアッセイ
全細胞系でのRafキナーゼ活性の阻害を、Rafキナーゼ基質のホスホリル化の減少を決定することにより評価することができる。任意の既知のRafキナーゼ基質を使用して全細胞系でのRafキナーゼ活性の阻害を測定することができる。
ホスホ−ERK ELISAアッセイ
全細胞系でのRafキナーゼ活性の阻害を、Rafキナーゼ基質のホスホリル化の減少を決定することにより評価することができる。任意の既知のRafキナーゼ基質を使用して全細胞系でのRafキナーゼ活性の阻害を測定することができる。
特定の例では、A375細胞を96−ウェル細胞培養プレート(12×103細胞/100μL/ウェル)に接種し、37℃で一晩インキュベートした。培地を除去し、細胞をRafキナーゼ阻害剤とともに37℃で3時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を4%パラホルムアルデヒドによって室温で15分間固定化した。
メタノールを15min添加した。細胞を除去し、PBS中の10%ヒツジ血清および1%BSAによって4℃で一晩ブロックした。細胞を抗−p44/42MAPK抗体(1:100、Cell Signaling Technologies、番号9101L)(20μL/ウェル)によって室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、細胞を抗−ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼに結合したロバ由来抗体(1:100、Amersham Bioscience 番号NA934V)によって室温で1時間染色した。細胞をPBS中の0.5%Tween−20で3回、PBSで2回洗浄した。3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)液体基質系(Sigma、番号T8665)(50μL/ウェル)を添加し、細胞を室温で30〜45分間インキュベートした。光学密度を650nmで読んだ。細胞をPBS溶液で3〜5回洗浄し、色溶液を除去した。BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を用いて各ウェルについてタンパク質含有量について結果を正規化した。
以下の化合物は、このアッセイにおいて1μM以下のIC50値を示した。A−59, A−96, A−115, A−144, A−171, A−184, A−219, A−265, B−2, B−5, B−7−9, B−11, B−12, B−139, B−140。
以下の化合物は、このアッセイにおいて1μMより大きく10μM以下のIC50値を示した。A−12, A−27, A−35, A−51, A−55, A−58, A−61−63, A−72−74, A−76, A−89−91, A−98, A−99, A−101, A−103, A−104, A−108−110, A−113, A−117, A−122, A−124, A−127−130, A−132, A−145, A−147−149, A−151, A−153, A−154, A−156, A−157, A−161, A−165, A−166, A−169, A−170, A−176, A−178, A−183, A−186, A−189, A−190, A−192, A−193, A−195, A−200, A−204, A−205, A−209, A−211, A−216, A−218, A−220, A−223, A−226, A−228, A−230−233, A−237, A−239, A−243−245, A−248, A−251, A−255, A−257, B−3, B−6, B−10。
以下の化合物は、このアッセイにおいて10μMより大きく25μMより小さいIC50値を示した。A−11, A−24, A−26, A−50, A−52, A−66, A−67, A−78, A−86, A−102, A−105, A−106, A−112, A−137, A−158, A−180, A−187, A−191, A−201, A−203, A−213, A−225, A−227, A−234, A−249, A−259, B−1。
実施例48:抗増殖アッセイ
WSTアッセイ
1% FBS−DMEM100μL中のA375細胞(4000)を96−ウェル細胞培養プレートに接種し、37℃で一晩インキュベートした。試験化合物をウェルに添加し、プレートを37℃で48時間インキュベートした。試験化合物溶液を添加し(1% FBS−DMEM中100μL/ウェル)、プレートを37℃で48時間インキュベートした。WST−1試薬(Roche、番号1644807、10μL)を各ウェルに添加し、37℃で製造者の記載に従ってインキュベートした。光学密度を450nmおよび600nmで読んだ。ウェルのみを含有する培地をコントロールとして使用した。
WSTアッセイ
1% FBS−DMEM100μL中のA375細胞(4000)を96−ウェル細胞培養プレートに接種し、37℃で一晩インキュベートした。試験化合物をウェルに添加し、プレートを37℃で48時間インキュベートした。試験化合物溶液を添加し(1% FBS−DMEM中100μL/ウェル)、プレートを37℃で48時間インキュベートした。WST−1試薬(Roche、番号1644807、10μL)を各ウェルに添加し、37℃で製造者の記載に従ってインキュベートした。光学密度を450nmおよび600nmで読んだ。ウェルのみを含有する培地をコントロールとして使用した。
実施例49:インビボアッセイ
インビボ腫瘍に有効なモデル
標準的な異種移植腫瘍モデルでの腫瘍成長を阻害する能力についてRafキナーゼ阻害剤を試験した。
インビボ腫瘍に有効なモデル
標準的な異種移植腫瘍モデルでの腫瘍成長を阻害する能力についてRafキナーゼ阻害剤を試験した。
例えば、リン酸緩衝化食塩水100μL中のHCT−116細胞(1×106)をメスCD−Iヌードマウス(5〜8週齢、Charles River)の右側の脇腹の皮下空間に23ゲージ針を用いて無菌注射する。注射7日後からは、副尺付カリパスを用いて週に2回腫瘍を測定する。腫瘍の体積を標準的な手順を用いて計算する(0.5×長さ×幅2)。腫瘍がほぼ200mm3の体積に達したら、試験化合物(100μL)を種々の投薬量およびスケジュールでマウスの尾の静脈に静脈注射する。すべてコントロール群にはビヒクルのみを注射する。腫瘍の大きさおよび体重を週に2回測定し、コントロール腫瘍がほぼ2000mmに達したら試験を終了する。黒色腫(A375またはA2058細胞)、直腸(HT−29細胞またはHCT−116細胞)、および肺(H460細胞)腫瘍モデルを用いて類似の手順を行なった。
明確化および理解のために本発明をいくつか詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は例示的なものであり、限定的なものではないとみなすべきである。形態および詳細の種々の変更は本発明の正しい範囲を逸脱することなくなし得、本発明の正しい範囲は特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されることをこの開示内容を読んだ当業者は理解できよう。
本明細書中で参照される特許および科学文献は、当業者が利用可能な知識を定めるものである。他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているとおりの意味を有する。本明細書中で引用される登録された特許、刊行物、および参考文献は、それぞれの内容が個々に参考として本明細書中に示されているかのように本明細書に参考として組み込まれる。矛盾がある場合には、本特許の開示内容(定義を含む)に従う。
Claims (42)
- 式(I):
G1は、−C(Rd)(Re)−、−O−、−S−、または−N(Rf)−であり、G1は、L1に対してメタ位またはパラ位で環Aに結合しており;
L1は−[C(Rg)(Rh)]m−C(Rj)(Rk)−または−C(Rm)=C(Rn)−であり;
環Aは0〜2個のRaで置換されており;
環Bは、場合により置換された単環式または二環式の芳香族環系であり、環に1〜4個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を環に有しており;
環Cは、場合により置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に0〜3個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される1個のさらなるヘテロ原子を環に有しており;
Raは、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−OC(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、OH、または−O(C1〜4アルキル)であり;
Reは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;またはRdおよびReは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し;
Rfは、−H、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;
Rgは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−N(R4)2、−N(R4)C(O)(C1〜4脂肪族)、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、または−C(O)N(R4)2であるか;または
RgおよびRhは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成し;
Rjは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rkは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、または−C(O)N(R4)2であるか;または
RjおよびRkは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成するか;または
RgおよびRjはそれぞれ、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
RhおよびRkは、これらの間に存在する炭素原子とともに3〜6員のシクロ脂肪族環を形成し;
Rmは、水素、フルオロ、−OR5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
Rnは、水素、フルオロ、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
各R4は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4が、該窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を環に有し;
各R5は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
各R6は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり;
mは1または2であり;
ただし、G1は、L1に対してメタ位で環Aに結合しており、L1は−C(Rm)=C(Rn)−であり;さらに、L1が−[C(Rg)(Rh)]m−C(Rj)(Rk)−である場合、環Bは、イミダゾリル以外であり、;
環Cは、置換または非置換のフェニルであり、G1はパラ位の−CH2−であり;
ただし、式(I)の化合物は:
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[3−シアノ−6−(1−メチルエチル)2−ピリジニル]オキシ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−ベンゼンプロパンアミド;
4−[[5−ブロモ−4−(2−プロピニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゼンブタンアミド;
4−[(4,5−ジヒドロ−2−チアゾリル)アミノ]−N−フェニル−ベンゼンブタンアミド;
N−(3−クロロ−2−エチル−4−ピリジニル)−4−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ]−ベンゼンブタンアミド;または
4−[[4,6−ビス−(3,5−ジアミノ−1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−β−ヒドロキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンブタンアミド、
ではない、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - 以下:
(a)各Raは独立して、−F、−Cl、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、−CF3、−O(C1〜4アルキル)、−OCF3、−S(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CO2H、−C(O)NH2、または−C(O)NH(C1〜4アルキル)であり;
(b)RhおよびRkはそれぞれ独立して水素、フルオロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルであり;
(c)L1は−C(Rm)=C(Rn)−であり、RmおよびRnは互いにトランスであり;
(d)RmおよびRnはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、C1〜4フルオロ脂肪族であるか、または−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−OH、または−O(C1〜4アルキル)から選択される1個の置換基で場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
(e)L1は、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり;
(f)G1は−O−または−NH−である;
の1つ以上の特徴によって特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。 - 環Bが、その置換可能な環の炭素原子上で0〜2個のRbおよび0〜2個のR8bで置換され;
各Rbは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
各R8bは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および−N(C1〜4アルキル)2からなる群より選択され;
環Bの置換可能な環の窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、C1〜4脂肪族、場合により置換されたC6〜10アリール、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルで置換され、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
環Bの1個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項1に記載の化合物。 - 各Rbが独立して、C1〜6脂肪族、C1〜6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択され;
T1は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−NR4C(O)−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−C(=NR4)−O−または−C(R6)=N−O−で中断され、T1またはその一部分は、場合により3〜7員環の一部を形成し;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)、−N(R4)CO2、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)N(R4)−O−、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=NR4、−C(=NR4)−O−または−C(R6)=N−O−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より選択され;
各R3bは独立して、R3aまたはR7で場合により置換されたC1〜3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2個の置換基R3bは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成し;
各R7は独立して場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、請求項3に記載の化合物。 - 環Bが、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、およびプテリジンからなる群より選択される芳香族環系から誘導されるラジカルであり、G1への環Bの結合点は、環Bが二環式環系から誘導されるラジカルである場合にはどちらの環にあってもよく、
環Bは、任意の置換可能な環炭素原子上または環窒素原子上で場合により置換されており;
環Bの1個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項4に記載の化合物。 - 環Bの置換可能な環炭素原子が0〜1個のRbおよび0〜1個のR8bで置換され;
Rbは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択され;
T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断され;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。 - 環Bが、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールから誘導されるラジカルであり、G1への環Bの結合点は、環Bが二環式環系から誘導されるラジカルである場合にはどちらの環にあってもよく、
環Bは、任意の置換可能な環炭素原子上または環窒素原子上で場合により置換されており;
環Bの1個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項6に記載の化合物。 - 環Bが、必要に応じて置換されたピリミジニル、ピリジル、またはN−オキシドピリジルである、請求項7に記載の化合物。
- 式(III):
XはCHまたはNであり;
環Bが0〜1個のRbおよび0〜1個のR8bで置換され、環Bの1個の窒素原子が場合により酸化されており;
Rbは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択され;
T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断され;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択される、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - 式(IV):
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
Rbは、ハロ、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)−N(R4)2、−C(O)−N(R4)−OR5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)−OR5、−N(R4)C(O)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−C(=NR4)−N(R4)2および−C(=NR4)N(R4)−OR5からなる群より選択され;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
gは0または1であり;
hは0または1である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - Rbは、ハロ、−N(R4x)(R4z)、−CO2R5x、−C(O)−N(R4x)(R4z)、−C(O)−N(R4x)−OR5x、−N(R4x)C(O)R5x、−N(R4x)C(O)−OR5x、−N(R4x)C(O)−N(R4x)(R4z)、−N(R4x)SO2R6x、−C(=NR4x)N(R4x)(R4z)、および−C(=NR4x)N(R4x)−OR5xからなる群より選択され;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
R4zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;または
R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項10に記載の化合物。 - Rbが、−N(R4x)(R4z)、−C(O)−N(R4x)(R4z)、または−C(=NH)N(R4x)(R4z)であり、R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する、請求項11に記載の化合物。
- Rbが、ハロ、−NH(R4z)、−N(R4x)(R4z)、−CO2R5x、−C(O)−NH(R4z)、−C(O)−N(R4x)(R4z)、−C(O)−NH−OR5x、−NHC(O)R5x、−NHC(O)−OR5x、−NHC(O)−N(R4x)(R4z)、−NHSO2R6x、−C(=NH)N(R4x)(R4z)、−C(=NH)N(R4x)(R4z)、および−C(=NH)−NH−OR5xからなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
- 式(IV):
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
Rbは−V1−T1−R1bまたは−V1−T1−R2bであり;
V1は、−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−N(R4)SO2R6−、−N(R4)C(O)−OR5、−C(O)−N(R4)−、−C(=NR4)N(R4)−、または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
T1は、−F、C1〜3アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖であり;
R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり;
R2bは、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5または−OR5であり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
gは0または1であり;
hは0または1である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - V1は、−N(R4x)−、−N(R4x)−C(O)−、−C(O)N(R4x)−、−C(=NR4x)N(R4x)−、または−N(R4x)−C(=NR4x)−であり;
R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族または場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり;
R2bは、−N(R4x)(R4z)、−NR4xC(O)R5x、−C(O)N(R4x)(R4z)、−CO2R5x、または−OR5xであり;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
R4zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;または
R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、必要に応じて置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を環に有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項14に記載の化合物。 - X1およびX2はそれぞれCHであり、V1は−C(O)−NH−または−NH−C(O)−である、請求項15に記載の化合物。
- 式(IV):
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
Rbは−T1−R1bまたは−T1−R2bであり;
T1は、−F、C1〜3アルキル、またはC1〜3フルオロアルキルで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(O)−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、または−N(R4)−C(=NR4)−で中断され;
R1bは、場合により置換されたC3〜6環状脂肪族または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり;
R2bは、−OR5、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)2、−N(R4)−CO2R5、−N(R4)−C(=NR4)−R5または−C(=NR4)−N(R4)2であり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
gは0または1であり;
hは0または1である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - Rbは、−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−R2y、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)s−R2y、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2yからなる群より選択され;
R1xは、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり;
R2xは、−C(O)−N(R4x)(R4z)であり;
R2yは、−N(R4x)(R4z)、−NR4xC(O)R5x、−N(R4x)−CO2R5x、−N(R4x)−C(=NR4x)−R5xまたは−OR5xであり;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
R4zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;または
R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成し;
R5xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
qは1、2、または3であり;
sは2または3である、請求項18に記載の化合物。 - 式(V):
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
環Dは、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
環Dのそれぞれの置換可能な環の飽和炭素原子は、置換されていないか、または=O、=S、=C(R5)2、=N−OR5、=N−R5、または−Rdで置換され;
環Dのそれぞれの置換可能な環の不飽和炭素原子は、置換されていないか、または−Rdで置換され;
環Dのそれぞれの置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2(NR4)2、場合により置換されたC6〜10アリール、またはR3もしくはR7で場合により置換されたC1〜4脂肪族で置換され;
環Dの1個の環窒素原子が場合により酸化されており;
各Rdは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
gは0または1である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - 環Dが、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項20に記載の化合物。
- 環Dが0〜1個のRdおよび0〜1個のR8dで置換され;
Rdは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1d、−R2d、−T3−R1d、−T3−R2d、−V3−T3−R1d、および−V3−T3−R2dからなる群より選択され;
T3は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり;
V3は、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−または−N(R4)−C(=NR4)−であり;
各R1dは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2dは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
R8dは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、または−N(C1〜4脂肪族)2である、請求項21に記載の化合物。 - 各R2dは独立して、−OR5、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、および−C(=NR4)−N(R4)2からなる群より選択される、請求項22に記載の化合物。
- 環Dが以下:
Rvは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、−T3−C(O)N(R4)2、または場合により置換された5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり;
各Rwは独立して、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、−T3−C(O)N(R4)2、または場合により置換された5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり;
各Rxは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−N(R4)2、−T3−OR5、−T3−CO2R5、または−T3−C(O)N(R4)2であり;
Ryは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−OR5、−N(R4)2、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−T3−OR5、−T3−N(R4)2、−T3−CO2R5、または−T3−C(O)N(R4)2であり;
各Rzは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
T3は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖である;
請求項20に記載の化合物。 - 環Dが以下:
Rvは、水素、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基であり;
各Rwは独立して、水素、場合により置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)q−R2x、−(CH2)q−N(R4x)−(CH2)s−R2y、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R1x、−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2x、または−(CH2)q−N(R4x)C(=NR4x)−(CH2)q−R2yであり;
各Rxは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)、−(CH2)r−N(R4x)(R4z)、または−(CH2)r−OR5xであり;
Ryは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−(CH2)p−N(R4x)(R4z)、−(CH2)p−OR5x、−(CH2)p−CO2R5x、−(CH2)p−C(O)N(R4x)(R4z)であり;
各Rzは独立して、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族、またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
各R1xは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり;
各R2xは独立して−C(O)N(R4x)(R4z)であり;
各R2yは独立して、−N(R4x)(R4z)、−NR4xC(O)R5x、−N(R4x)−CO2R5x、−N(R4x)−C(=NR4x)−R5xまたは−OR5xであり;
各R4xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく;
各R4zは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか;または
R4xおよびR4zは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
pは0、1、または2であり;
qは1、2、または3であり;
rは1または2であり;
sは2または3である;
請求項20に記載の化合物。 - 環Cが、その置換可能な環炭素原子上で0〜2個のRcおよび0〜2個のR8cで置換され;
各Rcは独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し;
各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択され;
環Cの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、場合により置換されたC6〜10アリール、または−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、または場合により置換されたC6〜10アリール環で場合により置換されたC1〜4脂肪族で置換されており;
環Cの1個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項1に記載の化合物。 - 各Rcが独立して、C1〜6脂肪族、C1〜6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1c、−R2c、−T2−R2c、−T2−R1cからなる群より選択され;
T2は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、または−OC(O)N(R4)−で中断され、T2またはその一部分は、場合により3〜7員環の一部を形成し;
各R1cは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2cは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より選択され;
各R3bは独立して、R3aまたはR7で場合により置換されたC1〜3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2個の置換基R3bは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成し;
各R4は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4が、該窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり;
各R6は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
各R7は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、請求項27に記載の化合物。 - 環Cが、場合により置換されたフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Cの1個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項28に記載の化合物。
- 環Cが、0〜2個のRcで置換された5員または6員のヘテロアリールであり;
各Rcは独立して、−ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、および−O(C1〜4フルオロアルキル)からなる群より選択されるか、または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、請求項28に記載の化合物。 - 環Cが0〜2個のRcおよび0〜1個のR8cで置換されたフェニルであり;
各Rcは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R2cおよび−T2−R2cからなる群より選択されるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し;
T2は、−F、C1〜4脂肪族、およびC1〜4フルオロ脂肪族から独立して選択される1個または2個の基で場合により置換されたC1〜4アルキレン鎖であり;
各R2cは独立して、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2であり;
各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択される、請求項28に記載の化合物。 - 各Rcは、ハロ、−CN、C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−CO2R5x、−C(O)−N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキルであるか、または同じ窒素原子上の2個のR4xが該窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R4yは、水素、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルもしくはC1〜4フルオロアルキルであるか、または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されるC6〜10アリール、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項30に記載の化合物。 - 環Cが以下:
各Rcは独立して、ハロ、−CN、−C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し;
Rc’は、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2であり;
R8cは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、またはハロである;
請求項32に記載の化合物。 - 式(VI):
G1は−O−または−NH−であり;
X1およびX2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ただし、X1およびX2の両方がNではなく;
環Bの1個の環窒素原子が場合により酸化されており;
Rmは、水素、フルオロ、−OR5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
Rnは、水素、フルオロ、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり;
環Aは0〜2個のRaで置換され;
各Raは独立して、−F、−Cl、−NO2、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、−SCH3、−SO2CH3、−CN、−CO2H、−C(O)NH2、または−C(O)NHCH3であり;
Rbは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−R1b、−R2b、−T1−R1b、−T1−R2b、−V1−T1−R1b、および−V1−T1−R2bからなる群より選択され;
T1は、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)−C(O)−、または−C(O)N(R4)−で中断され;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、または−C(NR4)=N(R4)−であり;
各R1bは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2bは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
R8bは、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、ハロ、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、および−N(C1〜4脂肪族)2からなる群より選択され;
各Rcは独立して、C1〜6脂肪族、C1〜6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1c、−R2c、−T2−R2c、および−T2−R1cからなる群より選択され;
T2は、R3aまたはR3bで場合により置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、または−OC(O)N(R4)−で中断され、T2またはその一部分は、場合により3〜7員環の一部を形成し;
各R1cは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり;
各R2cは独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、または−C(R6)=N−OR5であり;
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1〜4アルキル)からなる群より選択され;
各R3bは独立して、R3aまたはR7で場合により置換されたC1〜3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2個の置換基R3bは、これらが結合している炭素原子とともに3〜6員の環状脂肪族環を形成し;
各R8cは独立して、C1〜4脂肪族、C1〜4フルオロ脂肪族、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、およびハロからなる群より選択され;
各R4は独立して、水素、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4が、該窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
各R6は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり;
各R7は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
gは0または1であり;
hは0または1であり;
jは0または1であり;
kは0、1または2である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - Rmは水素であり、Rnは、水素、フルオロ、−CH3または−CH2OHであり;
X1およびX2はそれぞれCHであり;
環Aは置換基Raを有しておらず;
各Rcは独立して、ハロ、−CN、−C(R5x)=C(R5x)(R5y)、−C≡C−R5y、−OR5y、−SR6x、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−SR6x、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であるか;または2個の隣接するRcは、介在する環原子とともに、場合により置換された5員または6員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または同じ窒素原子上の2個のR4xが、該窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R4yは、水素、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであるか;または
R4xおよびR4yは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
各R5xは独立して、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり;
各R5yは独立して、水素、場合により置換されたC6〜10アリール、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または−OR5x、−N(R4x)2、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)2からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
各R6xは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいC6〜10アラ(C1〜4)アルキル、または場合により置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項35に記載の化合物。 - 表1または表2に列挙される化合物から選択される化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- ヒト患者に投与するために処方された、請求項38に記載の薬学的組成物。
- ヒトの障害を処置するかまたは予防するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記障害がRafキナーゼ活性によって生じるか、媒介されるか、または悪化することを特徴とする、請求項40に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物を、処置または予防を必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置または予防するための方法。
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