KR102391564B1

KR102391564B1 - 리나글립틴 및 메트포르민의 병용물

Info

Publication number: KR102391564B1
Application number: KR1020197000835A
Authority: KR
Inventors: 토마스 마이니케; 아이나텐 막시밀리안 폰
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2016-06-10
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2022-04-29
Also published as: US20230381188A1; EP4233840A3; EP4233840A2; US20190060320A1; MX2018015089A; US20210205315A1; US10155000B2; PH12018502593A1; JP2019517542A; CL2018003361A1; US20170354660A1; EP3468562A1; KR20190017936A; WO2017211979A1; BR112018072401A2; AU2017276758A1; JP2022093381A; US20200171038A1; CN109310697A; AU2023201872A1

Abstract

본 발명은, 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 대사 질환의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴 및 메트포르민의 병용물에 관한 것이다.

Description

리나글립틴 및 메트포르민의 병용물

본 발명은 만성 신장 질환(CKD) 환자에서, 특히 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate (eGFR); mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 심지어 30으로 감소된 환자에서, 예를 들면, 중간 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 CKD 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(mild-to-moderate stage)(CKD 단계 3a)의 CKD 환자, 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(moderate-to-severe stage)(CKD 단계 3b)의 CKD 환자에서 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되어 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

2형 진성 당뇨병은 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 부전의 이중적인 내분비 효과를 수반하는 복잡한 상태생리학적 요인으로 인해 혈장 당(plasma glucose) 수준을 정상 범위로 유지시키기 위한 필수적인 요구를 만족시키지 못하는 결과를 가져오는 흔한 만성 및 진행성 질환이다. 이는 만성 고혈당증 및 이의 관련된 미세혈관 및 거대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들어, 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 망막증 또는 신경병증, 또는 거대혈관(예를 들어, 심혈관 또는 뇌혈관) 합병증 및/또는 인지 기능 손상을 초래한다. 혈관 질환 요소는 많은 당뇨병 관련 장애에 있어서 중요한 역할을 하지만, 유일한 인자는 아니다. 높은 빈도의 합병증은 기대 수명의 현저한 감소를 초래한다. 당뇨병은 당뇨병 유발성 합병증으로 인해 산업화된 세계에서 성인-발병성 시력 상실, 신부전 및 절단 수술의 가장 빈번한 원인이 되어 있으며, 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배의 증가와 관련이 있다. 거대혈관 질환의 위험 상승은 주로 죽상반-혈전증의 위험 증가와 관련이 있고, 이는 심혈관(CV) 질환으로부터의 이환(morbidity) 및 조기 사망(mortality)의 증가를 초래하며, CV 질환에 대한 중요한 예측 인자는 신장 장애, 신증 및/또는 만성 신장 질환(CKD)이고, 이들은 종종 함께 존재한다.

2형 당뇨병의 치료는 전형적으로 식이와 운동으로 시작한 후 경구 항당뇨병 단일요법으로 이어지는데, 통상적인 단일요법이 일부 환자에서 초기에 혈당을 조절할 수 있다 하더라도, 이는 높은 이차 실패율과 결부된다. 혈당 조절 유지를 위한 단일-의약 치료요법의 제한점은 적어도 일부 환자에서 그리고 제한된 기간 동안 복수의 약물을 병용하여 혈당 감소를 달성함으로써 극복될 수 있으며, 이는 장기간 치료요법 동안 단일 의약을 사용해서는 지속될 수 없는 것이다. 이용가능한 데이터는 현재의 단일요법이 대부분의 2형 당뇨병 환자에서 실패하게 될 것이며 복수 약물을 사용하는 치료가 필요하게 될 것이라는 결론을 뒷받침한다. 그러나, 2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에, 통상적인 병용요법에 대해 양호한 초기 반응을 갖는 환자라도 장시간의 기간 동안 혈당 수준을 안정하게 유지하기가 매우 어려워 결국 용량의 증가를 필요로 하게 되거나 추가의 경구 또는 비경구 항당뇨병 약물을 사용하는(종종 마지막에는 인슐린 치료요법을 사용하는) 치료를 추가로 필요로 하게 될 것이다. 기존의 병용요법이 혈당 조절을 향상시키는 잠재력을 갖고 있기는 하지만, (특히 장기간 효능과 관련해) 제한점이 없는 것은 아니다. 또한, 전통적인 치료요법들은 저혈당증 또는 체중 증가와 같은 부작용의 위험 증가를 나타낼 수 있어 이들의 효능 및 허용가능성의 타협을 모색할 수 있다.

따라서, 많은 환자의 경우, 이들 기존의 약물 치료요법은, 치료에도 불구하고 대사 조절에서 점진적인 악화를 초래하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 못하며, 따라서 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 의약(medication)에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 당뇨병을 포함하여, 진전된, 진행된 또는 후기 단계의 2형 당뇨병에서 혈당 조절의 달성 및 유지에 실패한다.

따라서, 집중적인 고혈당증 치료가 만성 손상의 발생을 감소시킬 수 있다 하더라도, 많은 당뇨병 환자는 부분적으로는 통상적인 항고혈당증 치료요법의 장기간 효능, 안전성/내약성 및 투약의 불편함에 따른 제한점으로 인해 불충분하게 치료된 채로 남아 있다.

또한, (예를 들어, 일부 통상적인 항당뇨병 의약의 부작용 또는 유해 효과로서의) 비만, 과체중 또는 체중 증가는 당뇨병 및 이의 미세혈관 또는 거대혈관 합병증 및/또는 인지적 합병증의 치료를 더욱 복잡하게 한다.

이러한 높은 치료 실패의 발생은 당뇨병 환자에서의 높은 비율의 장기적인 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들어 심근 경색증, 뇌졸중 또는 혈관성 사망 또는 이환을 포함함)에 대한 주된 기여자(contributor)이다.

치료요법(예를 들어, 1차, 2차 또는 3차, 및/또는 단일 또는 (초기 또는 부가(add-on)) 병용요법)에서 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물에는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제가 비제한적으로 포함될 수 있다.

치료요법(예를 들어, 1차, 2차 또는 3차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용요법)에서 통상적으로 사용되는 비-경구(전형적으로는 주사형) 항당뇨병 약물에는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체가 비제한적으로 포함될 수 있다.

그러나, 이들 통상적인 항당뇨병제 또는 혈당강하제의 사용은 많은 유해 영향과 관련될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 젖산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있으며; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 영향과 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장 유해 작용(예를 들어, 소화 불량, 고창 또는 설사, 또는 메스꺼움 또는 구토)과 관련될 수 있다.

각각의 이들 부작용과 관련된 이환 외에도, 이들은 또한 유해한 심혈관 영향을 가질 수 있다. 예를 들어, 저혈당증 및 체중 증가는 유해한 CV 사망 결과에 대한 기여자로서 고려된다.

저혈당 에피소드는 또한 인지 기술에 유해한 것으로 확인되었으며, 이는 더 높은 인지 기능장애 또는 치매 위험과 관련된다. 저혈당증의 위험은 공존이환을 갖거나 복수의 의약을 사용하는 노인에서 더욱 증가된다.

따라서, 당해 기술분야에서는 효과적이고 안전하며 내약성이 좋은 항당뇨병 치료요법을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.

특히, 일정 수의 2형 진성 당뇨병 환자들은 만성 신장 질환(CKD)을 갖고 있다. 이들 개체의 경우, 현재 관리 표준은 집중적인 혈당 조절 및 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 사용한 치료이다.

이러한 치료에도 불구하고, 만성 신장 질환(특히 잔류성 알부민뇨(residual albuminuria)를 갖는) 환자는 심장-신장 이환 및 사망에 대한 실질적인 위험을 여전히 갖고 있고, 충족되지 않은 요구가 당뇨병성 신장 질환에 대한 신규 치료요법에 대한 연구를 이끌고 있다.

따라서, 당해 기술분야에서는 과거 항당뇨병 약물로 치료되지 않은 당뇨병 환자(약물-무경험 환자(drug-naive patient)) 및, 특히 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 약물, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및/또는 α-글루코시다제 억제제, 및/또는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및/또는 인슐린 또는 인슐린 유사체에 대해 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함하여, 진행된 또는 후기 단계의 2형 진성 당뇨병 환자 둘 다를 위한; 특히 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자를 포함하여, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖는 환자에서, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30-60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a), 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 효과적이고 안전하며 내약성이 좋은 항당뇨병 치료요법을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.

특히, 진행된 신장 질환과 같은 중등도-중증 또는 중증 미세혈관 부담을 갖는 당뇨병 환자(특히 고위험성 또는 매우 고위험성의 신장 예후를 갖는 환자)를 위한 치료요법에 대한 필요성이 있다.

또한, 2형 당뇨병의 치료요법 내에서, 병태를 효과적으로 치료하고, 병태에 내재하는 (미세혈관 및/또는 거대혈관) 합병증을 피하고, 질환의 진행을 지연시키거나 변형시켜서, 예컨대 장기간 지속되는 치료 효과를 달성할 필요가 있다.

추가로, 항당뇨병 치료가 당뇨병 질환의 진전된 단계에서 종종 발견되는 장기적인 합병증을 예방하고/하거나 치료할 뿐만 아니라, 이러한 합병증(예를 들어, 만성 신장 질환/당뇨병성 신증, 신장 손상 및/또는 알부민뇨)이 발생하였거나 또는 발생할 위험이 있는 당뇨병 환자에서도 치료 선택이 되기 위한 필요성이 여전히 존재한다.

항당뇨병 치료가, 바람직하게는 미세혈관 (신장) 합병증 및 거대혈관 (CV) 합병증 둘 모두를, 바람직하게는 하나의 치료요법 내에서 함께 예방하고/하거나 치료할 필요성이 존재한다.

또한, 미세혈관 (신장) 합병증 및 거대혈관 (CV) 합병증 둘 모두가 발생하였거나 또는 발생할 위험이 있는 당뇨병 환자에서도 치료 선택을 제공할 필요성이 존재한다.

또한, 항당뇨병 치료가 (미세혈관 및/또는 거대혈관 합병증과 관련될 수 있는) 가속된 인지 저하를, 바람직하게는 미세혈관 (신장) 합병증 및 거대혈관 (CV) 합병증 둘 모두와 함께, 바람직하게는 하나의 치료요법 내에서 예방하고/하거나 치료할 필요성이 존재한다.

추가로, 통상적인 항당뇨병 치료요법과 관련된 유해 영향 위험의 예방 또는 감소를 제공할 필요성이 여전히 존재한다.

발명의 개요

본 발명은 CKD(만성 신장 질환) 환자에서, 특히 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60), 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 CKD 환자에서 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)의 용도에 관한 것이다.

본 발명은, 예를 들어 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)과 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)을 포함하고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 병용물 또는 약제학적 조성물의 특정 의학적 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD 및/또는 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 CKD, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 CKD를 치료 및/또는 예방하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)과 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)을 포함하고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질(예를 들면, 항당뇨병제 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB))과 병용되는, 병용물 또는 약제학적 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 당뇨병(바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료, 예방, 처치 또는 방지에 사용하기 위한(바람직하게는 사람 환자에서 2형 당뇨병의 심장보호 및/또는 신장보호 치료요법에 사용하기 위한), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)(및 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용됨)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 신장 기능 손상을 동반하거나 동반하지 않는 2형 당뇨병 및 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨를 갖는 환자에서, 예를 들어, CKD(만성 신장 질환), 특히, 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 CKD 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 CKD 환자에서, 예를 들어 2형 당뇨병을 치료하고, 당뇨병성 신증, 만성 신장 질환, 알부민뇨(예: 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨), 신장 손상, 망막증, 신경병증, 학습 또는 기억 또는 인지 손상 또는 저하, 치매와 같은 신경퇴행성 또는 인지 장애, 및/또는 뇌졸중 또는 심근 경색증과 같은 심혈관 또는 뇌혈관 사고(event)와 같은 거대혈관 합병증의 치료, 감소, 발생의 지연 및/또는 진행의 지연을 위한, 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 잔류성 알부민뇨(미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상(신장 기능 손상) 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준이 30 내지 44인 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병성 합병증, 특히 당뇨병성 만성 신장 질환)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 추가로 잔류성 알부민뇨(미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상(신장 기능 손상) 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병성 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 만성 신장 질환, 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 망막증, 신경병증, 학습 또는 기억 또는 인지 손상 또는 저하, 치매와 같은 신경퇴행성 또는 인지 질환, 및/또는 거대혈관 합병증, 예를 들면, 뇌졸중 또는 심근 경색증과 같은 심혈관 또는 뇌혈관 사고)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질(예를 들어 다른 항당뇨병제 및/또는 ACE 억제제 또는 ARB로부터 선택된 물질)과 병용되어 사용하기 위한 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 바람직하게는 1일 용량 5mg, 1일 1회 5mg 또는 1일 2회 2.5mg 투여)에 관한 것으로서, 특히 경증-중등도 단계(eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 CKD 단계 3a)의 환자에게 투여되는 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 1일 최대 용량은 2000mg이고/이거나, 특히 중등도-중증 단계(eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 CKD 단계 3b)의 환자에게 투여되는 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 1일 최대 용량은 1000mg이다.

또한, 본 발명은 잔류성 알부민뇨(미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상(신장 기능 손상) 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병성 합병증, 특히 당뇨병성 만성 신장 질환)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 또는 이의 발생의 지연 포함)에 사용하기 위한, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 약제학적 병용물 또는 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 잔류성 알부민뇨(미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상(신장 기능 손상) 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병성 합병증, 특히 당뇨병성 만성 신장 질환)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)을 사용함을 포함하고, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용됨을 포함하는 병용요법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자(바람직하게는 2형 당뇨병 환자), 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 이를 필요로 하는 (사람) 환자에서 당뇨병(바람직하게는 2형 당뇨병)의 치료 또는 처치시 사용하기 위한, 바람직하게는 예를 들어 2형 당뇨병을 치료하고/하거나 당뇨병성 합병증을 예방함을 포함하여, 바람직하게는 사람 환자에서 2형 당뇨병의 심장보호 및/또는 신장보호 치료요법에서 사용하기 위한, 예를 들어

i) 만성 신장 질환(당뇨병성 신증)의 치료, 예방 또는 이의 진행 지연; 및/또는

ii) 알부민뇨(예를 들어, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨) 및/또는 신장 손상의 치료, 감소, 예방, 이로부터의 보호, 이의 진행의 지연, 이의 발생의 지연 및/또는 이의 위험의 감소; 및/또는

iii) 심혈관(CV) 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색증 및 돌연사 포함), 비-치명적 뇌졸중, 비-치명적 심근 경색증(MI)(무증상 MI는 제외될 수 있다) 및, 임의로 불안정형 협심증을 위한 입원으로부터 선택되는 심혈관 질환 또는 뇌혈관 질환, 합병증 또는 사고의 예방, 이로부터의 보호, 이의 위험의 감소 및/또는 이의 발생의 지연; 및/또는

iv) 신장 사망, 말기 신장 질환 및 추정 사구체 여과율의 손실(예를 들어, 기저선으로부터 eGFR≥50%)로부터 선택된 신장 미세혈관 질환, 합병증 또는 사고의 예방, 이로부터의 보호, 이의 위험의 감소, 이의 진행의 지연 및/또는 이의 발생의 지연; 및/또는

v) (가속된) 인지 저하 또는 인지 손상 또는 치매의 감소, 예방, 이로부터의 보호, 지연(예를 들어, 발생 또는 진행) 및/또는 이의 위험의 감소

와 같은 (심)혈관 및/또는 신장 이환 및/또는 사망의 감소, 이로부터의 보호, 이의 발생의 지연, 이의 진행의 서행 및/또는 이의 위험의 감소를 위한, 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)과 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용되는 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것으로서, 상기 DPP-4 억제제는 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되고, 상기 환자는 추가의 (주요)(미세- 및/또는 거대-)혈관 질환, 합병증 또는 사고를 동반하거나 이의 위험에 있을 수 있는 환자일 수 있고, 예를 들면, 상기 환자는 혈관 고위험군 환자일 수 있다.

본 발명의 다른 측면들은 (실시예 및 청구범위를 포함하여) 상기 및 하기 내용으로부터 당업자에게 명백해진다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 범위 내에서, 본 발명에 이르러, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 DPP-4 억제제 뿐만 아니라, 이들 DPP-4 억제제와 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 병용물 또는 약제학적 조성물 및 이들의 용도는, 본 발명의 목적에 그리고/또는 본원에 언급된 필요성들 중 하나 이상을 만족시키기에 적합하도록 하는 유용한 특성 또는 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

예를 들면, 이들 DPP-4 억제제와 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 병용물 또는 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되어, 잔류성 알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30-60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 특히 추정 사구체 여과율[eGFR] 45 내지 59mL/min/1.73m² 또는 크레아티닌 청소율(creatinine clearance[CrCl]) 45 내지 59mL/min를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 경구 및/또는 비경구 항당뇨병제 또는 혈당강하제 및/또는 인슐린에 대한 지시를 이용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함하여, 약물 무경험 2형 당뇨병 환자 및/또는 진행된 또는 후기 단계의 2형 당뇨병 환자에서와 같이, 혈당 조절의 개선 및/또는 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병 합병증, 특히 당뇨병성 만성 신장 질환, 또는 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨 및/또는 신장 손상)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 또는 이의 발생의 지연 포함)을 위해 유용하다.

예를 들면, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자는 메트포르민(예를 들면, (예를 들어 CKD 3a 환자에 대해) 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하 또는 (예를 들어 CKD 3b 환자에 대해) 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용함을 포함하는, 바람직하게는 각각 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 (속방형의) 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg, 850mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용하거나, 또는 1일 1회 투여되는 리나글립틴 5mg 및 (서방형의) 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg을 함유하는 정제를 사용하거나, 또는 각각 1일 1회 2개의 정제로서 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 (서방형의) 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용함을 포함하는 본 발명에 따르는 병용요법으로 다룰 수 있다.

하나의 양태에서, 경증-중등도 단계(eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 CKD 단계 3a)의 환자에게 투여되는 (특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태의) 메트포르민의 1일 최대 용량은 2000mg일 수 있고, 이는 2개의 분할 용량, 예를 들면, 1일 2회 1000mg 제공될 수 있다(출발 용량은 최대 용량의 절반 이하일 수 있다).

하나의 양태에서, 중등도-중증 단계(eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 CKD 단계 3b)의 환자에게 투여되는 (특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태의) 메트포르민의 1일 최대 용량은 1000mg일 수 있고, 이는 2개의 분할 용량, 예를 들면, 1일 2회 500mg 제공될 수 있다(출발 용량은 최대 용량의 절반 이하일 수 있다).

중증 또는 매우 중증 단계의 신장 손상 환자(eGFR 수준 ＜30을 갖는 것과 같은 CKD 단계 4; 또는 eGFR 수준 ＜15를 갖는 것과 같은 CKD 단계 5, 말기 신장 질환 환자)의 경우, 메트포르민은 사용될 수 없다.

메트포르민과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은 또한 충분한 혈당 조절을 위해 1일 메트포르민 ＞1000mg를 필요로 하고 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된(또는, 특정 경우에, 심지어 30으로 감소된) 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에 대해 유용하고; 바람직하게는, 각각 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 (속방형의) 메트포르민 하이드로클로라이드 850mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용하거나, 또는 각각 1일 1회 2개의 정제로서 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 (서방형의) 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용함으로써 상기 환자에게 유용하다.

추가로 예를 들면, 충분한 혈당 조절을 위해 1일 메트포르민 ＞1000mg를 필요로 하지만 신장 손상으로 인해 메트포르민에 대해 용량 제한을 갖는 환자(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg), 예를 들면, 중등도 신장 손상을 갖는 환자, 예를 들어, 특정 경우에, eGFR 수준 45 내지 59mL/min/1.73m²를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 특히 eGFR 수준 30 내지 44mL/min/1.73m²를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 환자에게는 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용함을 포함하는, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용함을 포함하는 본 발명에 따르는 병용요법이 도움이 된다.

따라서, 신장 손상으로 인해 메트포르민에 대해 용량 제한을 갖는 환자(예를 들면, 1일 최대 총 용량 2000mg), 예를 들면, eGFR 수준 45 내지 59mL/min/1.73m² 를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자에게는 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용함을 포함하는, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg을 함유하는 정제를 사용함을 포함하는 본 발명에 따르는 병용요법이 도움이 된다.

따라서, 신장 손상으로 인해 메트포르민에 대해 용량 제한을 갖는 환자(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg), 예를 들면, eGFR 수준 30 내지 44mL/min/1.73m²를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에게는 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용함을 포함하는, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용함을 포함하는 본 발명에 따르는 병용요법이 도움이 된다.

하나의 양태에서, 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 850mg을 함유하는 정제 또는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg을 함유하는 정제를 사용하여, 메트포르민(메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 복용하는 환자는 eGFR 45mL/min/1.73m²에 도달할 때까지 상기 치료를 유지할 수 있다(이는 리나글립틴을 제외한 치료 계획의 변경을 야기하는 DPP-4 억제제 성분의 용량 조절을 요하는 리나글립틴 이외에 다른 주요 DPP-4 억제제(글립틴)을 사용하는 환자의 경우는 해당되지 않는다).

추가의 양태에서, eGFR이 45 내지 59mL/min/1.73m²(CKD 단계 3a)이고 이미 메트포르민 최대 용량(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg)을 복용한 환자는, 추가의 치료요법이 필요하다고 생각되는 경우에, 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용하여, 메트포르민(메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 복용하는 환자는 eGFR 30mL/min/1.73m²에 도달할 때까지 상기 치료를 유지할 수 있다(이는 리나글립틴을 제외한 치료 계획의 변경을 야기하는 DPP-4 억제제 성분의 용량 조절을 요하는 리나글립틴 이외에 다른 주요 DPP-4 억제제(글립틴)을 사용하는 환자의 경우는 해당되지 않는다).

추가의 양태에서, eGFR이 30 내지 44mL/min/1.73m²(CKD 단계 3b)이고 이미 메트포르민 최대 용량(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg)을 복용한 환자는, 추가의 치료요법이 필요하다고 생각되는 경우에, 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, eGFR이 45 내지 59mL/min/1.73m²(CKD 단계 3a)이고 메트포르민을 복용하지 않는 환자는 메트포르민의 최대 용량(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)까지 적정할 수 있고, 그 이후에 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)의 사용을 개시할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 850mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, eGFR이 30 내지 44mL/min/1.73m²(CKD 단계 3b)이고 메트포르민을 복용하지 않는 환자는 메트포르민의 최대 용량(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)까지 적정할 수 있고, 그 이후에 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)의 사용을 개시할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, eGFR이 45 내지 59mL/min/1.73m²(CKD 단계 3a)이고 메트포르민을 복용하지 않는 환자는, 치료를 개시하기 위해서, 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 2000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 850mg 또는 1000mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, eGFR이 30 내지 44mL/min/1.73m²(CKD 단계 3b)이고 메트포르민을 복용하지 않는 환자는, 치료를 개시하기 위해서, 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 1일 최대 총 용량 1000mg 이하)과 병용되는 리나글립틴(1일 총 용량 5mg)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 투여되는 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 500mg을 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

리나글립틴 2.5mg/메트포르민 하이드로클로라이드 500mg BID 병용요법은 적어도 메트포르민 1000mg BID 단일요법만큼 효과적인 것으로, 이러한 고용량의 메트포르민을 허용하지 않는 환자 또는 신장 손상으로 인해 메트포르민에 대한 용량 제한을 갖는 환자에 대한 대체요법을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법(예를 들면, 2.5mg 리나글립틴/500mg 메트포르민 하이드로클로라이드 BID)은 메트포르민 단독보다 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)와 같은 (만성) 신장 손상을 갖는 환자에게 보다 효과적이다.

따라서, (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자를 위한 본 발명에 따르는 병용요법의 특정 양태는 2.5mg 리나글립틴/500mg 메트포르민 하이드로클로라이드 BID에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 병용요법의 보다 특정 양태는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상을 갖는 환자에게 1일 2회 투여되는 2.5mg 리나글립틴/500mg 메트포르민 하이드로클로라이드에 관한 것이다.

추가로, (임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 병용되는) DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은 본원에 기재된 당뇨병성 신장 질환 환자에서 (특히, 고위험성 또는 매우 고위험성의 신장 예후 및/또는 장기 치료와 같은 진행된 CKD를 갖는 2형 당뇨병 환자에서) 심장-신장 이환 및/또는 사망에 대한 유리한 잠재력(심장 및/또는 신장보호)을 갖는다.

예를 들면, (임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 병용되는) DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은

i) 심혈관(CV) 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색증 및 돌연사 포함), 비-치명적 뇌졸중, 비-치명적 심근 경색증(MI)(무증상 MI는 제외될 수 있다) 및, 임의로 불안정형 협심증을 위한 입원으로부터 선택되는 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 합병증 또는 사고 예방, 이로부터 보호, 이의 위험 감소 및/또는 이의 발생을 지연시키고/시키거나;

ii) 신장 사망, 말기 신장 질환 및 추정 사구체 여과율의 손실(예를 들면, 기저선으로부터 eGFR≥50%)로부터 선택된 신장 미세혈관 질환, 합병증 또는 사고를 예방, 이로부터 보호, 이의 위험 감소, 이의 진행 지연 및/또는 이의 발생을 지연시킨다.

추가로 예를 들면, (임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 병용되는) DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은

i) 신장 사망, 말기 신장 질환 및 추정 사구체 여과율의 손실(예를 들면, 기저선으로부터 eGFR≥50%)로부터 선택된 신장 미세혈관 질환, 합병증 또는 사고를 예방, 이로부터 보호, 이의 위험 감소, 이의 진행 지연 및/또는 이의 발생을 지연시킨다.

i) (가속된) 인지 저하 또는 인지 손상 또는 치매를 감소, 예방, 이로부터 보호, 지연(예를 들면, 발생 또는 진행) 및/또는 이의 위험을 감소시킨다.

i) 당뇨병성 신증을 치료, 감소, 예방, 이로부터 보호, 지연(예를 들면, 발생 또는 진행) 및/또는 이의 위험을 감소시킨다.

i) 알부민뇨(예를 들면, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 치료, 감소, 예방, 이로부터 보호, 지연(예: 발생 또는 진행) 및/또는 이의 위험을 감소시킨다.

i) 신장 손상을 치료, 감소, 예방, 이로부터 보호, 지연(예를 들면, 발생 또는 진행) 및/또는 이의 위험을 감소시킨다.

따라서, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은 알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상(신장 기능 손상) 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 진성 당뇨병) 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어 당뇨병성 합병증, 특히 당뇨병성 만성 신장 질환, 또는 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨 및/또는 신장 손상)의 치료 및/또는 예방(이의 발생의 지연 또는 이의 진행의 서행 포함)하는 데 특히 유용하며; 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 언급된 다른 활성 물질, 예를 들면, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존), 글리니드, α-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로부터 선택되는 다른 항당뇨병제와 병용될 수 있다.

추가로, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민을 사용하는 본 발명에 따르는 병용요법은 알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는, 특히, 만성 신장 질환(CKD, 특히 진행된 CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자에서 (당뇨병성) 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병성 신증, 알부민뇨(예: 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨), 신장 손상, 신장 사망, 말기 신장 질환 및/또는 추정 사구체 여과율의 손실(예: 기저선으로부터 eGFR ＞＝50%)로부터 선택된 신장 미세혈관 질환을 치료 및/또는 예방(이의 발생의 지연 또는 이의 진행의 서행 포함)하는 데 유용하며; 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 언급된 다른 활성 물질, 예를 들면, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존), 글리니드, α-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로부터 선택되는 다른 항당뇨병제와 병용될 수 있고; 특히 장기간에 걸친 치료에 유용할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 양태는 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨(예: 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) 30 내지 3000mg/g 크레아티닌)를 동반하는 본원에 나타낸 바와 같은 신장 기능 손상을 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 또다른 양태는 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨(예: 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) 30 내지 3000mg/g 크레아티닌)를 동반하지 않는 본원에 나타낸 바와 같은 신장 기능 손상을 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 하위 양태는 임의의 알부민뇨(예: 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) ＞＝ 30mg/g 크레아티닌)를 동반하는 중등도-중증 단계(CKD 3b)의 신장 기능 손상을 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 또다른 하위 양태는 거대알부민뇨(예: 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) ＞200mg/g 또는 ＞300mg/g 크레아티닌)를 동반하는 경증-중등도 단계(CKD 3a)의 신장 기능 손상을 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 추가의 양태는 미세알부민뇨(예: 30 내지 200 또는 30 내지 300mg/g 크레아티닌) 및 초기 신장 기능 손상(eGFR, 및/또는 초기 CKD 단계)를 동반하는 환자와 같은 만연된 신장 미세혈관 합병증의 초기 단계에 있는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 또다른 추가의 양태는 거대알부민뇨(예: ＞200 또는 ＞300mg/g 크레아티닌) 및/또는 진행된 신장 기능 손상(eGFR, 및/또는 진행된 CKD 단계)를 갖는 것과 같은 만연된 신장 미세혈관 합병증의 진행 단계에 있는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD) 환자의 추가의 양태는, 임의로 신장 기능 손상을 동반하거나 동반하지 않는, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨를 갖는, 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD) 환자의 또다른 추가의 양태는 신장 기능 손상을 동반하는 미세알부민뇨를 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD) 환자의 또다른 추가의 양태는 신장 기능 손상을 동반하는 거대알부민뇨를 갖는, 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD) 환자의 또다른 추가의 양태는 (기저선에서 알부민뇨 카테고리 및 eGFR에 의해 정의된 것과 같이) 고위험성 또는 매우 고위험성의 신장 예후를 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 (만성) 신장 손상(CKD)을 갖는 환자의 추가의 양태는, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는, 본원에 나타낸 바와 같이 신장 기능 손상을 갖고 과거 거대혈관 질환(예: 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 뇌졸중, 경동맥 질환 또는 말초 동맥 질환(peripheral artery disease))을 갖는 2형 당뇨병 환자에 관한 것이다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 환자는 하나 이상의 다른 (통상적인) 항당뇨병제 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 상위에서(on-top) 또는 추가로(add-on)) 병용되는 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)으로 치료된다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 환자는 추가의 (주요)(미세 및/또는 거대)혈관 질환, 합병증 또는 사고를 동반하거나 이의 위험에 있을 수 있고, 예를 들면, 이러한 환자는 혈관 고위험성일 수 있다.

예를 들면, 이러한 혈관 고위험성 환자는

알부민뇨(예를 들면, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨) 및

과거 거대혈관(예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관) 질환(예를 들면, 심근 경색증, 관상 동맥 질환, (허혈성 또는 출혈성) 뇌졸중, 경동맥 질환 및/또는 말초 동맥 질환)

둘 모두를 갖고/갖거나

거대알부민뇨를 동반하는 (경증 또는 중등도) 신장 손상(예를 들면, CKD 단계 1, 2 또는 3, 예를 들면, CKD 단계 1, 2(경증) 또는 3a(경증-중등도), 바람직하게는 eGFR ≥ 45 내지 75mL/min/1.73m²) 및

임의의 알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는 (예를 들면, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는) (중등도 [또는 중증]) 신장 손상(예를 들면, CKD 단계 3[또는 4], 예를 들면, CKD 단계 3b(중등도-중증)[또는 4(중증), 바람직하게는 eGFR 15 내지 45mL/min/1.73m²)])

중의 어느 하나를 가질 수 있다.

보다 상세하게는, 이러한 혈관 고위험성 환자(예를 들면, 고위험성의 CV 사고)는

알부민뇨(예를 들면, 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) ≥30mg/g 크레아티닌 또는 30mg/ℓ(소변 ℓ당 알부민 mg) 또는 ≥30㎍/min(분당 알부민 ㎍) 또는 ≥30mg/24h(24시간당 알부민 mg)) 및

과거 거대혈관 질환, 예를 들면, 하기 a) 내지 f) 중 하나 이상으로 정의되는 과거 거대혈관 질환:

a) 과거 심근 경색증,

b) 진행된 관상 동맥 질환,

c) 고위험성의 단일혈관 관상 동맥 질환,

d) 과거 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중,

e) 경동맥 질환의 존재,

f) 말초 동맥 질환의 존재

및/또는

신장 기능 손상(예를 들어 CV 동반질환(co-morbidity)의 존재 또는 부재), 예를 들면

·임의의 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR)과 함께 eGFR [15 또는] 30 내지 45mL/min/1.73m²를 갖는 (예를 들면, MDRD 공식으로 정의되는 바와 같은) 신장 기능 손상 및/또는

·eGFR ≥ 45 내지 75mL/min/1.73m²이고 소변 알부민 크레아티닌 비(UACR) ＞200mg/g 크레아티닌 또는 ＞200mg/ℓ(소변 ℓ당 알부민 mg) 또는 ＞200㎍/min(분당 알부민 ㎍) 또는 ＞200mg/24h(24시간당 알부민 mg)을 갖는 (예를 들면, MDRD 공식으로 정의되는 바와 같은) 신장 기능 손상

을 갖는 환자(바람직하게는 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 환자)일 수 있다.

본 발명은 본원에 기재된 치료요법 또는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것과 같은 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)을 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 예를 들면, 1차 치료요법으로서, 즉 과거에 혈당강하제로 치료받은 적이 없는 2형 당뇨병 환자(약물 무경험 환자)에서, 또는 2차 또는 3차 치료요법으로서, 즉, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 둘의 통상적인 혈당강하제를 사용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 예를 들면, 혈당 조절의 개선 및/또는 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 당뇨병성 망막증 및/또는 당뇨병성 신경병증, 및/또는 거대혈관 합병증)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태), 및 임의로 본원에 기재된 바와 같은 의학 용도를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제(예를 들면, 부형제, 안정제, 담체 등 포함)을 포함하거나 본질적으로 이들로 이루어지거나 이들로 제조된 고정된 또는 자유 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서; 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 언급된 다른 활성 물질과 병용되고, 예를 들면, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 하나의 통상적인 혈당강하제와 병용된다.

본 발명은 또한 DPP-4 억제제 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 고정된 용량 병용 제형을 포함하는 약제학적 조성물의 본원에 기재된 바와 같은 의학적 용도에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 예를 들면, 1차 치료요법으로서, 즉 과거에 혈당강하제로 치료받은 적이 없는 2형 당뇨병 환자(약물 무경험 환자)에서, 또는 2차 또는 3차 치료요법으로서, 즉, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 둘의 통상적인 혈당강하제를 사용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태), 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하거나 본질적으로 이들로 이루어진 고정된 또는 자유 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서; 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및/또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 하나 이상의 다른 항당뇨병제와 병용된다.

특정 양태에서, 본 발명은 메트포르민을 사용한 단일요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 당뇨병성 망막증 및/또는 당뇨병성 신경병증, 및/또는 거대혈관 합병증, 예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관 사고)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 환자는 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖고, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a)의 (만성) 신장 손상 환자 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자일 수 있다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은 또한, 메트포르민과 설포닐우레아를 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 당뇨병성 망막증 및/또는 당뇨병성 신경병증, 및/또는 거대혈관 합병증, 예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관 사고)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)에서 설포닐우레아와 병용되어 사용하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 환자는 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖고, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준이 30 내지 44인 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자일 수 있다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은 또한, 메트포르민과 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존)을 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 당뇨병성 망막증 및/또는 당뇨병성 신경병증, 및/또는 거대혈관 합병증, 예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관 사고)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)에서 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존)과 병용되어 사용하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 환자는 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖고, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자일 수 있다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은 또한, 메트포르민과 인슐린(예: 기저 인슐린)을 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 신장 손상, 당뇨병성 망막증 및/또는 당뇨병성 신경병증, 및/또는 거대혈관 합병증, 예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관 사고)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)에서 인슐린(예: 기저 인슐린)과 병용되어 사용하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 환자는 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖고, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자일 수 있다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은 또한, 약물 무경험 2형 당뇨병 환자에서(예를 들어, 1차 치료요법으로서), 예를 들면, 초기 또는 최초 병용요법으로서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방(이의 진행의 서행 및/또는 이의 발생의 지연 포함)에서 사용하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 환자는 (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상을 갖고, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자일 수 있다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자에서의 용도를 포함하여, 본원에 기재된 바와 같은 1차, 2차 또는 3차 치료요법으로서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 병용물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 약물 무경험 환자 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 둘의 통상적인 혈당강하제를 사용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서, 바람직하게는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방에서, 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용되는, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 및 임의로 이의 사용 설명서를 포함하는 약제학적 패키지에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 약물 무경험 환자 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 둘의 통상적인 혈당강하제를 사용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서, 바람직하게는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 의약에 관한 것으로서, 상기 의약은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히, 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고; 임의로 활성 성분의 개별적, 순차적, 동시, 공동 또는 순차 투입(chronologically staggered) 사용을 위한, 본원에 언급된 다른 활성물질과 같은, 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용된다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 약물 무경험 환자에서 (예를 들면, 1차 치료요법으로서) 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 둘의 통상적인 혈당강하제를 사용한 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서 (예를 들면, 2차 또는 3차 치료요법으로서), 바람직하게는, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 메트포르민(특히, 메트포르민 하이드로클로라이드 형태) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물 유효량을 단독으로 또는 병용물로, 예를 들면, 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 언급된 임의의 활성물질 유효량과 함께 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 순차 투입식으로 투여함을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 약물 무경험 환자에서(예를 들면, 1차 치료요법으로서), 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 메트포르민을 사용한 단일요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서(예를 들면, 2차 치료요법으로서), 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 메트포르민 및 티아졸리딘디온을 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서(예를 들면, 3차 치료요법으로서), 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량, 및 티아졸리딘디온을 투여함을 포함한다.

또다른 특정 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 메트포르민 및 설포닐우레아를 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서(예를 들면, 3차 치료요법으로서), 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량, 및 설포닐우레아를 투여함을 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 메트포르민 및 인슐린 또는 인슐린 유사체를 사용한 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체를 투여함을 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명은, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 심지어 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자를 포함하여, 인슐린 또는 인슐린 유사체로 치료된 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예: 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(특히 사람 환자)에게 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 인슐린 또는 인슐린 유사체를 대체함(즉, 인슐린 치료요법으로부터 본 발명에 따르는 BI 1356 및 메트포르민 병용물로 변경함)을 포함한다.

본 발명의 치료요법에 의해 다룰 수 있는 대사 장애 또는 질환의 예는 비제한적으로 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, (본원에 기재된 바와 같은) 당뇨병성 합병증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수 후 고혈당증, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지방혈증(예: 식후 고트리글리세라이드혈증)과 같은 공복 또는 식후 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소증후군, 및/또는 대사 증후군을 포함할 수 있다.

본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자에서(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서, 특히, (만성) 신장 질환, 신부전 또는 신장 손상 환자, 특히, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 또는 심지어 30으로 감소된 환자, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서, 하기 방법들 중의 적어도 하나에서 사용하기 위한, 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)와 병용되고, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용되는 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다:

- 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수 후 고혈당증, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지방혈증(예: 식후 고트리글리세라이드혈증), 고혈압, 죽상경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소증후군, 및/또는 대사 증후군과 같은 대사 장애 또는 질환의 예방, 이의 진행의 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료 방법;

- 혈당 조절의 개선 및/또는 유지 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당, 흡수 후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(glycosylated hemoglobin) HbA1c의 감소, 또는 치료에도 불구하고 혈당 조절의 악화 또는 저하, 인슐린 치료요법에 대한 필요성 또는 증가된 HbA1c의 예방, 이의 위험의 감소, 이의 진행의 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료 방법;

- 당뇨병 전기(pre-diabetes), 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군 내지 2형 진성 당뇨병의 예방, 서행, 이의 발생의 지연 또는 이의 진행의 역전 방법;

- 미세혈관 질환 및 거대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 또는 인지 손상 또는 저하, 신경퇴행성 또는 인지 장애(예: 치매), 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨 발 또는 궤양, 죽상경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, 말초 혈관 폐색 질환(peripheral arterial occlusive disease), 심근병증(cardiomyopathy), 심부전, 부정맥 질환(heart rhythm disorder), 혈관 재협착(vascular restenosis), 및/또는 뇌졸중과 같은 진성 당뇨병의 합병증의 예방, 이의 위험 감소, 이의 진행의 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료 방법;

- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근육세포내 지방(intra-myocellular fat)의 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근육세포내 지방 증가의 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근육세포내 지방 감소의 촉진 방법;

- 췌장 베타 세포(pancreatic beta cell)의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감퇴의 예방, 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 개선, 보존 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 자극 및/또는 회복 또는 보호 방법;

- 지방간, 비알코올성 지방성 간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 예방, 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료 방법(예를들면, 지방간, (간의) 염증 및/또는 간 지방의 이상 축적의 예방, 이의 진행의 서행, 이의 발생의 지연, 경감, 치료 또는 역전 방법);

- 통상적인 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법으로 실패한 2형 당뇨병의 예방, 이의 진행의 서행, 이의 발생의 지연 또는 치료 방법;

- 적절한 치료 효과에 요구되는 통상적인 항당뇨병 의약(예를 들면, 설포닐우레아 또는 인슐린)의 용량의 감소 달성 방법;

- 통상적인 항당뇨병 의약과 관련된 부작용(예를 들면, 인슐린 또는 설포닐우레아 의약과 관련된 저혈당증 또는 체중 증가)의 위험 감소 방법;

- 인슐린 감수성 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항의 치료 또는 예방 방법.

(예를 들면, 상기 또는 하기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은) 본 발명에 따르는 이러한 치료요법은 본원에 보다 상세히 설명된 바와 같이(치료 지속기간) 장기간에 걸쳐 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용됨)로의 치료를 포함할 수 있다.

특정 양태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자에서(예를 들면, 당뇨병 환자, 특히 2형 당뇨병 환자)에서, 본원에 따르는 (심)혈관 및/또는 신장(미세혈관) 안전성, 이환 및/또는 사망에 대한 장기 효과 또는 개선(예를 들면, 인지 손상에 대한 효과 포함)을 제공하기 위해, 장기간(예를 들면, 적어도 1 내지 6년, ＞/＝2년, 또는 3 내지 7년, 예를 들면, 3 내지 4년, 3 내지 5년, 3 내지 6년, 4 내지 5년, 4 내지 6년, 5 내지 6년, 또는 5 내지 7년, 바람직하게는 적어도 48개월, 보다 바람직하게는 적어도 3년)에 걸쳐 (예를 들면, 상기 또는 하기에서 설명된 바와 같은) 본 발명에 따르는 치료요법 또는 예방법은 메트포르민과 병용되는 특정 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴(바람직하게는 1일당 5mg, 경구 투여됨)(임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용됨)을 사용한 치료의 지속을 포함할 수 있다.

예를 들면, 장기간, 바람직하게는 적어도 48개월, 보다 바람직하게는 적어도 3년(예를 들면, 적어도 3 내지 4년, 또는 적어도 5 내지 6년)에 걸쳐 (예를 들면, 상기 또는 하기에서 설명된 바와 같은) 본 발명에 따르는 치료요법 또는 예방법은 메트포르민과 병용되는 특정 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴(바람직하게는 1일당 5mg, 경구 투여됨)(임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용됨)을 사용한 치료의 지속을 포함할 수 있다.

진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서, 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화반응 산물인 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 형성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, HbA1c는 "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 이전 4 내지 12주의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 더욱 집중적인 당뇨병 치료에 의해 장시간 동안 잘 조절되고 있는 당뇨병 환자(즉, 시료 중 총 헤모글로빈의 < 6.5%)는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 유의하게 더 잘 보호된다. 당뇨병에 이용가능한 치료는 당뇨병에 대해 이의 HbA1c 수준에서 1.0 내지 1.5% 정도의 평균 개선을 제공할 수 있다. 이러한 HbA1C 수준의 감소는 모든 당뇨병에서 이들을 < 7.0%, 바람직하게는 < 6.5%, 그리고 더욱 바람직하게는 < 6% HbA1c의 원하는 목표 범위로 이동시키기에 충분하지 못하다.

당 조절 내에서, HbA1c 수준의 개선에 더하여, 2형 진성 당뇨병 환자를 위한 기타 권고되는 치료 목표는 공복 혈장 당(FPG) 및 식후 혈장 당(PPG) 수준의 정상 수준으로의 또는 가능한 한 정상에 가까운 수준으로의 개선이다. 식전 (공복) 혈장 당의 권고되는 원하는 목표 범위는 90 내지 130㎎/㎗(또는 70 내지 130㎎/㎗) 또는 <110㎎/㎗이고, 식후 2시간의 혈장 당의 권고되는 원하는 목표 범위는 <180㎎/㎗ 또는 <140㎎/㎗이다.

본 발명의 의미 내에서, 불충분한 또는 부족한 혈당 조절은 특히 환자가 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다. 불충분한 또는 부족한 혈당 조절을 갖는 환자의 양태는 6.5 내지 10%(또는 또다른 양태에서 7.5 내지 10%; 또는 또다른 양태에서 7.5 내지 11%, 또는 또다른 양태에서 6.5 내지 8.5%, 또는 또다른 양태에서 6.5 내지 7.5%)의 HbA1c 값을 갖는 환자를 비제한적으로 포함한다. 불충분하게 조절되는 환자의 특정한 하위-양태는 ≥ 9%의 HbA1c 값을 갖는 환자를 비제한적으로 포함하는 불량한 혈당 조절을 갖는 환자를 나타낸다.

하나의 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 과거에 항당뇨병 약물로 치료받은 적이 없는 환자(약물-무경험 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 치료-무경험 환자에서 사용될 수 있다. 본 발명의 치료요법의 특정 양태에서, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)는 이러한 환자에서 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항당뇨병제와 병용되어 사용될 수 있다. 또다른 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 통상적인 항당뇨병 배경 의약을 사용해 사전-치료된 환자, 예를 들어 진행된 또는 후기 단계의 2형 진성 당뇨병 환자(통상적인 항당뇨병 치료요법으로 실패한 환자를 포함함), 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 약물에 대해 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자, 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글루코시다제 억제제를 사용하는 (단일-)요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린을 사용하는 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 치료요법, 예를 들어 본원에 언급된 바와 같은 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 의약을 받은 경험이 있는 환자에서 사용될 수 있다. 본 발명의 치료요법의 특정 양태에서, 이러한 환자에서 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)는, 이러한 환자가 사전-치료되거나 경험한 기존의 또는 진행 중인 통상의 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 의약의 상위에서 사용될 수 있거나 상기 의약에 추가될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 당뇨병 환자(특히, 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자)는 치료 경험이 없을 수 있거나, 또는 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 보글리보스), 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 통상적인 항당뇨병제를 사용해 사전-치료될 수 있고, 예를 들어, 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, 설포닐우레아 또는 글리니드 단일요법, 또는 메트포르민 + α-글루코시다제 억제제, 메트포르민 + 설포닐우레아, 메트포르민 + 글리니드, α-글루코시다제 억제제 + 설포닐우레아, 또는 α-글루코시다제 억제제 + 글리니드 이중 병용요법을 사용해 사전-치료될 수 있거나 상기 치료요법의 경험을 가질 수 있다.

치료-무경험 환자와 관련된 특정 양태에서, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)는 단일요법으로서, 또는 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 보글리보스), GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 사용하는 초기 병용요법으로서 사용될 수 있으며; 바람직하게는 단일요법으로서 사용될 수 있다.

1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용해 사전-치료되거나 치료된 경험이 있는 환자와 관련된 특정 양태에서, DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)는 하나 이상의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자에서, 추가 병용요법, 즉 1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 기존 또는 배경 치료요법에 추가되는 치료요법으로서, 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 보글리보스), GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 통상적인 항당뇨병제에 대한 추가 치료요법으로서, 예를 들어

메트포르민에 대한, α-글루코시다제 억제제에 대한, 설포닐우레아에 대한, 또는 글리니드에 대한 추가 치료요법으로서; 또는

메트포르민 + α-글루코시다제 억제제에 대한, 메트포르민 + 설포닐우레아에 대한, 메트포르민 + 글리니드에 대한, α-글루코시다제 억제제 + 설포닐우레아에 대한, 또는 α-글루코시다제 억제제 + 글리니드에 대한 추가 치료요법으로서; 또는

메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드 또는 α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 보글리보스)의 존재 또는 부재 하의 인슐린에 대한 추가 치료요법으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 치료요법을 받아들일 수 있는 환자의 양태는, 정상적인 메트포르민 치료요법이 덜 적합한 당뇨병 환자, 예를 들어 메트포르민에 대한 내성 감소, 불내성 또는 금기 사유로 인해, 또는 신장 기능 손상/감소로 인해, 감소된 용량의 메트포르민 치료요법을 필요로 하는 당뇨병 환자(예를 들어, 고령 환자, 예를 들어 ≥ 60 내지 65세 환자)를 비제한적으로 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 환자는 당뇨병(예를 들어, 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA, 특히 2형 당뇨병)을 갖는 대상체이다.

특히, 본 발명 내에서 대상체는 사람, 예를 들어, 사람 소아, 사람 청소년 또는, 특히, 사람 성인일 수 있다.

또한, 특히, 본 발명 내에서 대상체는 사람 2형 당뇨병 환자이다.

특정 양태에서, 본 발명 내에서 대상체는 초기 당뇨병 단계에 있거나, 특히 진행된 당뇨병 단계에 있는 (사람) 2형 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 환자는 오래 지속되는 2형 당뇨병(예를 들어 ＞10년)을 갖고/거나 인슐린으로 치료된다.

추가의 특정 양태에서, 본 발명 내에서 대상체는 초기 CKD 단계, 또는 특히 진행된 CKD 단계에 있는 (사람) 2형 당뇨병 환자이다.

CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터 디펩티드의 개열을 야기하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인해 DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하고, 진성 당뇨병 치료용의 유망한 약물인 것으로 여겨진다.

본 발명 내에서 강조되어야 하는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기이다(이는 리나글립틴 또는 BI 1356으로도 공지되어 있다).

본 발명의 DPP-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 테네리글립틴, 아나글립틴, 게미글립틴 및 두토글립틴, 또는 본원에 언급된 DPP-4 억제제들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

DPP-4는 T-세포 활성화 및 면역조절에 관여하는 T-세포 항원인 CD26과 유사하다. 또한, (인크레틴 외에) DPP-4의 일부 기질은 잠재적인 심장-신장 효과를 가질 수 있다.

추가로, 선택적 DPP-4 억제제인 리나글립틴은 일부 항산화 및/또는 항염증 특징을 갖는 긴급한 목적에 적합할 수 있다.

리나글립틴은 또한 내피 기능에 뿐만 아니라 사구체 내피세포 및 족세포 및 신장 근위 세뇨관 세포의 완전성에도 직접적인 영향을 가질 수 있으며, 리나글립틴은 신장을 포함하여 비교적 높은 조직 분포를 갖는다.

또한, 사람 신장으로부터의 시료는 단백뇨성 사람 질환(예를 들어, 당뇨병성 신증 또는 신장 증후군)이 사구체 DPP-4의 상향조절을 특징으로 하는 것으로 보임을 시사한다.

그밖에, 리나글립틴은 또한, 바람직하게는 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨(예를 들어, 30 내지 3000㎎/g 크레아티닌)를 갖는 2형 당뇨병 환자에서, 바람직하게는 당뇨병성 신증을 위한 현재의 표준 치료(예를 들어, ACE 억제제 또는 ARB)의 상위에서, 항당뇨병 및 항알부민뇨 효과/유용성에 의해 긴급한 목적에 적합할 수 있다.

대부분의 주요 DPP-4 억제제(예를 들면, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 빌다글립틴)는 신장 손상된(CKD) 집단에서 용량 조절/감소가 요구되는 것이 더욱 현저하다. 그러나, DPP-4 억제제 리나글립틴은 담즙을 통해 분비되는 점에서 독특하고, 신장 기능의 감소로 인한 용량의 조절이 요구되지 않는다.

추가로, DPP-4 억제제 리나글립틴은, 예를 들면, 신장 섬유증에 대한 항-섬유화(anti-fibrotic) 효과를 발휘할 수 있다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는, 낮은 용량 수준에서, 예를 들어 환자당 1일 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 환자당 1일 < 50㎎, 더욱 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 더욱 더 바람직하게는 1㎎ 내지 10㎎(필요한 경우, 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량으로 분할되고, 상기 용량은 동일 크기일 수 있다), 특히 1㎎ 내지 5㎎(더욱 특히 5㎎)의 낮은 용량 수준에서 치료적으로 효과적이고, 우선적으로는 1일 1회 경구 투여되고, 보다 우선적으로 하루 중 아무 때나 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는, 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 1일 치료학적 경구 용량 5㎎의 BI 1356이 1일 1회 투약 용법으로(즉, 5㎎ BI 1356 1일 1회) 또는 1일 2회 투약 용법으로(즉, 2.5㎎ BI 1356 1일 2회) 하루 중 아무 때나 음식과 함께 또는 음식 없이 주어질 수 있다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 치료요법 또는 예방법에서 동시, 순차적 또는 개별적 의학 용도의, 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)을 임의로 각각 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 치료제와 병용물로 또는 이의 대체물로 포함하거나 본질적으로 이들로 이루어진 약제학적 조성물 또는 병용물에 관한 것이다.

본 발명 내에서, 본 발명에 따른 병용물 또는 병용 사용은 활성 성분들의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 예상할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

이러한 맥락에서, 본 발명의 의미 내에서 "병용물" 또는 "병용되는"은 고정된 및 고정되지 않은(예를 들어, 유리된) 형태(키트, 또는 다른 투여, 적용 또는 투약 형태를 포함함) 및 사용, 예를 들어, 성분들의 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 비제한적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 병용 투여 또는 적용은 치료 성분들을 함께 투여함으로써, 예를 들어 이들을 하나의 단일 제형 또는 2개의 개별 제형으로 동시에 투여함으로써 성취될 수 있다. 대안적으로, 투여는 치료 성분들을 2개의 개별 제형으로, 예를 들어 연속적으로 투여함으로써 성취될 수 있다.

본 발명의 병용요법을 위해, 치료 성분들을 개별적으로 투여할 수 있거나(이는 치료 성분들을 개별적으로 제형화함을 함축함) 또는 함께 제형화할 수 있다(이는 치료 성분들을 동일 제제 내에 제형화함을 함축함). 따라서, 본 발명의 병용물의 하나의 요소의 투여는 당해 병용물의 다른 요소의 투여 전에 이루어질 수 있거나, 당해 병용물의 다른 요소의 투여와 동시에 이루어질 수 있거나, 당해 병용물의 다른 요소의 투여 후에 이루어질 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 병용요법은 1차, 2차 또는 3차 치료요법, 또는 최초 또는 추가 병용요법 또는 대체 치료요법을 나타낼 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 단일요법은 1차 치료요법(예를 들어, 식이와 운동만으로 부족한 혈당 조절을 갖는 환자, 예를 들어 약물-무경험 환자, 전형적으로는 진단받은 지 얼마되지 않았고/않았거나 과거에 항당뇨병제로 치료받은 적이 없는 환자, 및/또는 메트포르민 치료요법에 부적격한 환자, 예를 들어 메트포르민 치료요법이, 예를 들어 신장 장애로 인해 금기되거나 또는 예를 들어 불내성으로 인해 적합하지 않은 환자의 치료요법)을 나타낼 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 추가 병용요법은 2차 또는 3차 치료요법(예를 들어, (식이와 운동 뿐만 아니라) 1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자, 전형적으로는 1개 또는 2개의 항당뇨병제로 사전-치료된 환자, 예를 들어 이러한 기존의 항당뇨병 배경 의약을 받고 있는 환자의 치료요법)을 나타낼 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 초기 병용요법은 1차 치료요법(예를 들어, 식이와 운동만으로 부족한 혈당 조절을 갖는 환자, 예를 들어 약물-무경험 환자, 전형적으로는 진단받은 지 얼마되지 않았고/않았거나 과거에 항당뇨병제로 치료받은 적이 없는 환자의 치료요법)을 나타낼 수 있다.

본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구로 투여된다.

하나의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물은 속방성 메트포르민 및 DPP-4 억제제(바람직하게는 속방성 성분으로서)를 포함하는 조성물을 비제한적으로 포함한다. 이러한 조성물과 관련하여, 예를 들면, WO 2009/121945를 추가로 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 기재내용은 본원에 포함된다. 특히, WO 2009/121945의 실시예 부분에서 보다 상세하게 기재된 정제 형태를 참조할 수 있고, 이에 의하면 단일층 정제가 바람직하다.

또다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태)의 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물은 제어 또는 지속(예를 들면, 서행 또는 연장) 방출 메트포르민 및 DPP-4 억제제(바람직하게는 속방형 성분으로서)를 포함하는 조성물을 비제한적으로 포함한다. 이러한 조성물의 예는 약물(DPP-4 억제제)-피복된 정제(이는 임의로 비-기능성 필름 피막으포 상부 피복될 수 있다), 예를 들면, i) 메트포르민과 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 서방형 코어 및 ii) DPP-4 억제제를 포함하는 (바람직하게는 속방형) 필름-피막(예를 들면, 필름-피복층)을 포함하는 조성물을 비제한적으로 포함한다. 이러한 조성물과 관련하여, 예를 들면, WO 2012/120040, WO 2013/131967 및 PCT/EP2015074030을 추가로 참조할 수 있고, 상기 문헌의 기재내용은 본원에 포함된다. 특히, PCT/EP2015074030의 실시예 부분에 보다 상세히 기재된 바와 같은 정제 형태를 참조할 수 있다. 서방형의 예는 메트포르민의 최고 혈장 수준이 전형적으로 투여한지 약 8 내지 22시간 후에 달성되는 속도로 방출되는 메트포르민 조성물(예를 들면, 정제 코어로서)을 비제한적으로 포함할 수 있다.

보다 상세한 예로써, 본원에 언급된 바와 같은 약제학적 조성물은 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태), 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물용으로 약제학적으로 허용되는 보조제는 안정제, 예를 들면, 아르기닌, 특히 L-아르기닌을 포함할 수 있다.

특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 리나글립틴 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드), L-아르기닌(예를 들어, 불활성 성분 또는 안정제로서) 및 임의로 하나 이상의 추가로 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 포함한다.

본원에 언급된 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제는 임의로 L-아르기닌 이외에 기타 보조제, 예를 들면, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 방출제, 하나 이상의 붕해제(disintegrant), 하나 이상의 붕괴제(breakdown agent), 하나 이상의 유동제, 하나 이상의 피복제, 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 안료 등을 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 리나글립틴(예를 들면, 1일 2회 투여용으로 2.5mg의 양으로, 또는 1일 1회 투여용으로 5mg의 양으로) 및 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드 형태; 500, 750, 850 또는 1000mg의 양으로; 예를 들면, 속방형 제형 또는 서방형 제형으로), L-아르기닌(특히, 안정제로서), 및 임의로 하나 이상의 기타 보조제를 포함한다.

하나의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 리나글립틴(예를 들면, 2.5mg의 양으로, 특히 1일 2회 투여용으로 속방형 제형에서), 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500, 850 또는 1000mg의 양으로, 특히 속방형 제형에서), L-아르기닌(특히, 안정제로서), 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 결합제(예를 들면, 코포비돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로 유동제(예를 들면, 무수 콜로이드성 이산화규소)를 포함한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 언급된 정제는, 예를 들면, 단일층, 이중층, 삼중층 정제, 피복된 코어 정제, 필름 피복된 정제 등을 포함한다.

리나글립틴/메트포르민 IR(속방형)의 이중 고정 용량 병용물(정제)의 전형적인 용량 함량(dosage strength)은 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎(리나글립틴/메트포르민 하이드로클로라이드)이며, 이는 1일 2회 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명에 따르는 신장 손상된 환자에서 사용하기 위한, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준이 30 내지 44인 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서 사용하기 위한 리나글립틴/메트포르민 IR(속방형)의 특정 용량 함량은 2.5/500㎎(리나글립틴/메트포르민 하이드로클로라이드)이며, 이는 1일 2회 투여될 수 있다.

리나글립틴/메트포르민 XR(서방형)의 이중 고정 용량 병용물(정제)의 전형적인 용량 함량은 5/1000mg(리나글립틴/메트포르민 하이드로클로라이드)이고, 이는 1일 1회 하나의 정제로서 투여될 수 있거나(바람직하게는 식사와 함께 저녁에 섭취되는 것이 바람직함), 2.5/750 및 2.5/1000(리나글립틴/메트포르민 하이드로클로라이드)이고, 이는 1일 1회 2개의 정제로서 투여될 수 있다(바람직하게는 식사와 함께 저녁에 섭취되는 것이 바람직함).

추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 신장 손상 환자에서 사용하기 위한, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준이 30 내지 44인 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서 사용하기 위한 리나글립틴/메트포르민 XR(서방형)의 특정 용량 함량은 5/1000㎎(리나글립틴/메트포르민 하이드로클로라이드)이며, 이는 1일 1회 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명에 따르는 신장 손상 환자에서 사용하기 위한, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a) 또는 eGFR 수준이 30 내지 44인 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에서 사용하기 위한 최대 1일 용량은 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎이며, 예를 들면, 500mg BID와 같은 2회 분할된 용량으로 제공되는 것이 바람직하다.

메트포르민은 보통 1일당 약 500㎎ 내지 2000㎎ 최대 2500㎎ 또는 3000mg의 다양한 용량으로 제공되는데, 약 100㎎ 내지 500㎎ 또는 200㎎ 내지 850㎎(1일 1 내지 3회), 또는 약 300㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회, 또는 지연-방출형 메트포르민의 경우 약 100㎎ 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회, 또는 약 500㎎ 내지 2000㎎ 1일 1회 용량의 다양한 투약 용법이 사용된다. 특정 용량 함량은 250㎎, 500㎎, 625㎎, 750㎎, 850㎎ 및 1000㎎의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.

상이한 대사 기능 장애들이 종종 동시에 발생하기 때문에, 다수의 상이한 활성 원리들이 서로 조합되도록 자주 지시된다. 따라서, 진단받은 기능 장애들에 따라, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제 또는 약제학적 병용물 또는 조성물을 각각의 장애들에 관례적인 하나 이상의 활성 물질, 예를 들어, 다른 항당뇨병 물질들로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 감소시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 감소시키거나, 죽상경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 물질과 병용하는 경우, 개선된 치료 결과를 수득할 수 있다.

본원에 언급된 DPP-4 억제제 또는 약제학적 병용물 또는 조성물은 또한 - 이들의 단독 사용 외에 - 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있으며, 이에 의해, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다. 이러한 병용 치료는 물질들의 자유(free) 병용물로서 또는 고정된 병용물 형태로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 주어질 수 있다. 이에 필요한 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 수득될 수 있거나 통상의 방법을 사용하여 당업자에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 수득될 수 있는 활성 물질은 종래 기술에서 여러 곳에, 예를 들어, 제약 산업 연방 연합회(federal association of the pharmaceutical industry)의 연간 약물 목록 "Rote Liste®", 또는 "Physicians' Desk Reference"로 공지된 처방 약물에 관한 제조업자 정보의 매년 갱신되는 편집물에 기재되어 있다.

(예를 들면, 메트포르민 이외에) 항당뇨병 병용 파트너의 예는 설포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들어 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들어 메타글리다제; PPAR-감마 작용제, 예를 들어 리보글리타존, 미토글리타존, INT-131 및 발라글리타존; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들어 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제, 예를 들어 로베글리타존; AMPK-활성제, 예를 들어 AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 작용제, 예를 들어 GPR119 작용제(SMT3-수용체-작용제); 11β-HSD-억제제; FGF19 작용제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들어 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들어 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린 아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 데글루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제성 펩티드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린티드 또는 다발린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들어 엑센딘-4, 예를 들어 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 페길화된 형태), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들어 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진 또는 토포글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제 억제제(예를 들어, 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제 억제제; 프룩토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들어 PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 564409, WO　98/35958, US 5093330, WO　2004/005281 및 WO　2006/041976) 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제; 글루코키나제 활성제를 포함하는 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 2형(SHIP2) 억제제; IKK 억제제, 예를 들어 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 작용제, 예를 들어 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스리덕타제 억제제, 예를 들어 AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들어 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 작용제(브로모크립틴 메실레이트[Cycloset]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.

피오글리타존의 용량은 보통 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎ 1일 1회이다.

로시글리타존은 보통 4 내지 8㎎ 1일 1회(또는 2회로 분할됨) 용량(전형적인 용량 함량은 2㎎, 4㎎ 및 8㎎임)으로 제공된다.

글리벤클라미드(글리부리드)는 보통 2.5 내지 5㎎으로부터 20㎎까지 1일 1회(또는 2회로 분할됨) 용량(전형적인 용량 함량은 1.25㎎, 2.5㎎ 및 5㎎임)으로, 또는 미분된 글리벤클라미드의 경우 0.75 내지 3㎎으로부터 12㎎까지 1일 1회(또는 2회로 분할됨) 용량(전형적인 용량 함량은 1.5㎎, 3㎎, 4.5㎎ 및 6㎎임)으로 제공된다.

글리피지드는 보통 2.5㎎으로부터 10 내지 20㎎까지 1일 1회 용량(또는 최대 40㎎을 2회로 분할함)(전형적인 용량 함량은 5㎎ 및 10㎎임)으로, 또는 서방형 글리피지드의 경우 5 내지 10㎎(최대 20㎎) 1일 1회 용량(전형적인 용량 함량은 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎임)으로 제공된다.

글리메피리드는 보통 1 내지 2㎎으로부터 4㎎까지(최대 8㎎) 1일 1회 용량(전형적인 용량 함량은 1㎎, 2㎎ 및 4㎎임)으로 제공된다.

글리벤클라미드/메트포르민 이중 병용물은 보통 1.25/250㎎ 1일 1회 내지 10/1000㎎ 1일 2회 용량(전형적인 용량 함량은 1.25/250㎎, 2.5/500㎎ 및 5/500㎎임)으로 제공된다.

글리피지드/메트포르민 이중 병용물은 보통 2.5/250 내지 10/1000㎎ 1일 2회 용량(전형적인 용량 함량은 2.5/250㎎, 2.5/500㎎ 및 5/500㎎임)으로 제공된다.

글리메피리드/메트포르민 이중 병용물은 보통 1/250 내지 4/1000㎎ 1일 2회 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드 이중 병용물은 보통 4/1㎎ 1일 1회 또는 2회 내지 4/2㎎ 1일 2회 용량(전형적인 용량 함량은 4/1㎎, 4/2㎎, 4/4㎎, 8/2㎎ 및 8/4㎎임)으로 제공된다.

피오글리타존/글리메피리드 이중 병용물은 보통 30/2 내지 30/4㎎ 1일 1회 용량(전형적인 용량 함량은 30/4㎎ 및 45/4㎎임)으로 제공된다.

로시글리타존/메트포르민 이중 병용물은 보통 1/500 내지 4/1000㎎ 1일 2회 용량(전형적인 용량 함량은 1/500㎎, 2/500㎎, 4/500㎎, 2/1000㎎ 및 4/1000㎎임)으로 제공된다.

피오글리타존/메트포르민 이중 병용물은 보통 15/500㎎ 1일 1회 또는 2회 내지 15/850㎎ 1일 3회 용량(전형적인 용량 함량은 15/500㎎ 및 15/850㎎임)으로 제공된다.

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 나테글리니드는 보통 식사와 함께 60 내지 120㎎ 용량(최대 360㎎/일, 전형적인 용량 함량은 60㎎ 및 120㎎임)으로 제공되고; 레파글리니드는 보통 식사와 함께 0.5 내지 4㎎ 용량(최대 16㎎/일, 전형적인 용량 함량은 0.5㎎, 1㎎ 및 2㎎임)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎ 용량 함량으로 이용될 수 있다.

아카르보스는 보통 식사와 함께 25 내지 100㎎ 용량(최대 300mg/일, 전형적인 용량 함량은 25, 50 및 100mg)으로 제공된다. 미글리톨은 보통 식사와 함께 25 내지 100㎎ 용량(최대 300mg/일, 전형적인 용량 함량은 25, 50 및 100mg)으로 제공된다.

단일 또는 이중 또는 삼중 (추가 또는 초기) 병용요법에 전형적으로 사용되는 통상적인 항당뇨병제 및 혈당강하제는 비제한적으로 인슐린 및 인슐린 유사체 뿐만 아니라 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 이들의 병용물을 포함하여 예로서 본원에 언급된 제제들을 포함할 수 있다.

혈중 지질 수준을 감소시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들어 아시피목스; PPAR-알파 작용제; PPAR-델타 작용제, 예를 들어 {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; PPAR-알파/델타 작용제; 아실-조효소 A:콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26) 억제제, 예를 들어 아바시미브; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 운반 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들어 D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들어 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 WO 2007/005572의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예를 들어, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

아토르바스타틴의 용량은 보통 1㎎ 내지 40㎎ 또는 10㎎ 내지 80㎎ 1일 1회이다.

혈압을 감소시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들어 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들어 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들어 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.

텔미사르탄의 용량은 보통 1일당 20㎎ 내지 320㎎ 또는 40㎎ 내지 160㎎이다.

혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제 억제제; ABC1 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 작용제; PPAR-델타 작용제; LXR알파/베타 조절제, 및 아포지단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료를 위한 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제(예를 들면, 벨네페리트); 베타3-AR 작용제, 예를 들어 SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 작용제, 예를 들어 APD 356(로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 디새튜라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 작용제; 그렐린(Ghrelin) 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 뿐만 아니라 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.

죽상경화증 치료를 위한 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들어 PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 564409, WO　98/35958, US 5093330, WO　2004/005281 및 WO　2006/041976); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 밀라노(Milano); ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

또한, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 본 발명에 따른 목적을 위해, GLP-1이 아닐 수 있는, DPP-4의 기질(특히 DPP-4의 항염증성 기질)과 병용되어 사용될 수 있으며, 이러한 DPP-4의 기질에는, 예를 들어 다음 중 하나 이상이 비제한적으로 포함된다:

인크레틴:

글루카곤-유사 펩티드(GLP)-1

글루코스-의존성 인슐린자극 펩티드(GIP)

신경자극성:

물질 P

신경펩티드 Y (NPY)

펩티드 YY

에너지 항상성:

GLP-2

프롤락틴

뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드(PACAP)

기타 호르몬:

PACAP 27

사람 융모성 고나도트로핀 알파 쇄

성장 호르몬 방출 인자(GHRF)

황체 형성 호르몬 알파 쇄

인슐린-유사 성장 인자(IGF-1)

CCL8/에오탁신

CCL22/대식세포-유래 케모킨

CXCL9/인터페론-감마-유도 모노킨

케모킨:

CXCL10/인터페론-감마-유도 단백질-10

CXCL11/인터페론-유도성 T 세포 화학주성 인자

CCL3L1/대식세포 염증 단백질 1알파 아이소형

LD78베타

CXCL12/기조직-유래 인자 1 알파 및 베타

기타:

엔케팔린, 가스트린-방출 펩티드, 바소스타틴-1,

펩티드 히스티딘 메티오닌, 티로트로핀 알파

추가로 또는 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 신증 치료에서 지시되는 하나 이상의 활성 물질, 예를 들어 이뇨제, ACE 억제제 및/또는 ARB로부터 선택되는 활성 물질과 병용되어 사용될 수 있다.

추가로 또는 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 심혈관 질환 또는 사고(예를 들어, 주요 심혈관 사고)의 치료 또는 예방에서 지시되는 하나 이상의 활성 물질과 병용되어 사용될 수 있다.

그밖에, 임의로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항혈소판제, 예를 들어 (저용량) 아스피린(아세틸살리실산), 선택적 COX-2 또는 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 또는 ADP 수용체 억제제, 예를 들어 티에노피리딘(예를 들어, 클로피도그렐 또는 프라수그렐), 엘리노그렐 또는 티카그렐로르, 또는 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들어 보라팍사르와 병용되어 사용될 수 있다.

또한, 임의로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항응고제, 예를 들어 헤파린, 쿠마린(예를 들어, 와파린 또는 펜프로쿠몬), 인자 Xa의 펜타사카라이드 억제제(예를 들어, 폰다파리눅스), 또는 직접 트롬빈 억제제(예를 들어, 다비가트란), 또는 인자 Xa 억제제(예를 들어, 리바록사반 또는 아픽사반 또는 에독사반 또는 오타믹사반)와 병용되어 사용될 수 있다.

추가로, 임의로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 심부전 치료제(예를 들어, WO 2007/128761에 언급된 것들)와 병용되어 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 병용물 및 조성물 중 활성 성분의 용량은 가변적일 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 용량형이 수득되도록 하는 양일 것이다. 따라서, 선택되는 용량 및 선택되는 용량형은 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속기간에 의존할 것이다. 병용물에 대한 용량 범위는 단일 제제를 위한 최대 허용 용량으로부터 이보다 더 낮은 용량까지일 수 있다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 양태들에 의한 범위에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형이 본 발명의 기재 내용으로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 추가의 양태, 특징 또는 이점이 다음 실시예로부터 명백해질 수 있다. 다음 실시예는 예시를 통해 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 원리가 이에 국한되는 것은 아니다.

본원에 인용된 모든 특허 출원문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

실시예

본 발명이 더욱 충분히 이해되도록 하기 위해, 본원에 주어진 실시예에 대해 설명한다. 본 발명의 추가의 양태, 특징 또는 측면이 실시예로부터 명백해질 수 있다. 실시예는 예시를 통해 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 원리가 이에 국한되는 것은 아니다.

알부민뇨를 갖는 2형 진성 당뇨병 환자의 치료

다기관, 이중-맹검, 위약-제어 임상 시험(multicentre, double-blind, placebo-controlled clinical trial)은 2형 당뇨병, 알부민뇨 및 추정 GFR≥30ml/min/1.73m²을 갖는 환자(신장 기능 손상 동반 또는 비동반)에서 리나클립틴의 혈당 및 신장 효과를 조사한다.

단일 레닌-안지오텐신계 차단제(ARB 또는 ACE 억제제)의 안정한 배경(표준 관리)에도 불구하고 2형 당뇨병(HbAlc 6.5 내지 10%) 및 지속적인 알부민뇨(소변 알부민 크레아티닌 비[UACR] 30 내지 3000mg/gCr; 즉, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨)를 갖는 총 360명의 환자에게 무작위로 리나글립틴 5mg(n=182) 또는 위약(n=178)을 24주 동안 제공한다. 1차 혈당 및 핵심 2차 신장 대리 변수(surrogate endpoint)는 24시간에 걸쳐 각각 기저선으로부터 HbA1c 및 UACR 변화이다.

전체 평균(SD) 기저선 HbA1c 및 기하 평균(gMean) UACR은 각각 7.8%(0.9) 및 126mg/gCr(미세알부민뇨, 73.7%; 거대알부민뇨, 20.3%)이다. 24주에, 리나글립틴 및 위약에 대한 HbA1c의 기저선으로부터 보정된 평균(adjusted mean)(SE)% 변화는 각각 -0.63(0.06) 및 -0.03(0.06)이고; 기저선으로부터 위약 보정된 평균 HbAc1 변화는 -0.60%(95% Cl -0.78, -0.43; p＜0.001)이다. 리나글립틴 및 위약에 대한 24주에 걸친 UACR의 기저선으로부터 % 변화(95% Cl)의 시간 가중 평균(time-weighted average)에 대한 gMean은 각각 -11.0%(-16.8, -4.7) 및 -5.1%(-11.4, 1.6)이고; 기저선으로부터 UCAR의 % 변화의 시간 가중 평균에 대한 위약 보정된 gMean은 -6.0%(95% Cl -15.0, 3.0; NS)이다.

상기 연구에서 (중등도 신장 손상 CKD3, 30 내지 60ml/min/1.73m²의 eGFR을 갖는 환자 뿐만 아니라) 메트포르민의 배경하에 리나글립틴으로 치료된 환자의 하위그룹의 탐색적 분석은 메트포르민의 병용 치료를 받지 않은 환자에 비해 소변 알부민 대 크레아티닌 비(UACR)에 있어서 위약에 비해 기저선으로부터의 변화가 수치적으로 더 큰 차이를 나타낸다(핵심 2차 변수의 하위그룹 사후검정).

대안적으로, 신장 효과는 알파2-HS-당단백질, 알파-1-안티트립신 및 산-1-당단백질로 구성된 뇨 바이오마커 패널(urinary biomarker panel)의 프로파일로부터 생성된 것과 같은 당뇨병성 신장 질환을 단계화하기 위한 스코어 시스템(당뇨병성 신증 스코어)에 의해 평가될 수 있다.

심혈관 및 신장 미세혈관 고위험성 2형 진성 당뇨병 환자의 치료:

2형 진성 당뇨병 환자(예를 들어, 혈관 고위험성, 진행된 단계의 당뇨병성 신장 질환)의 관련 집단에서 메트포르민과 병용된 리나글립틴 사용 치료가 심혈관 및 신장 (미세혈관) 안전성, 이환 및/또는 사망 및 관련된 효능 파라미터(예를 들어, HbA1c, 공복 혈장 당, 치료 지속가능성)에 미치는 장기적인 영향을 다음과 같이 조사할 수 있다:

부족한 혈당 조절(치료 무경험이거나, ≥ 연속 7일, 예를 들어 HbA1c 6.5 내지 10%인 경우, GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 억제제 또는 SGLT-2 억제제 사용 치료를 제외한, 메트포르민 포함 임의의 항당뇨병 배경 의약으로 사전-치료됨) 및, 예를 들어 알부민뇨(미세 또는 거대) 및 과거의 거대혈관 질환(이는 예를 들어 하기에 나타낸 상태 I에 따라 정의됨); 및/또는 신장 기능 장애(이는 예를 들어 하기에 나타낸 상태 II에 따라 정의됨)에 의해 정의되는 고위험의 심혈관 사고를 갖는 2형 당뇨병 환자를 메트포르민과 병용된 리나글립틴(바람직하게는 1일 5㎎, 경구 투여됨)(임의로 하나 이상의 추가의 활성 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 물질과 병용됨)을 사용하여 장기간에 걸쳐(예를 들어, 4 내지 5년, 또는 바람직하게는 적어도 48개월 동안) 치료하고, (표준 관리의 상위에서 추가 치료요법으로서) 위약으로 치료된 환자와 비교한다.

상태 I:

알부민뇨(예를 들어, 뇨 알부민 크레아티닌 비(UACR) ≥30㎎/g 크레아티닌 또는 ≥30㎎/ℓ(뇨 ℓ당 알부민 ㎎) 또는 ≥30㎍/min(분당 알부민 ㎍) 또는 ≥30㎎/24h(24시간당 알부민 ㎎) 및

과거의 거대혈관 질환, 예를 들어 a) 내지 f) 중 하나 이상으로서 정의되는 질환:

a) 과거의 심근 경색증(예를 들어, > 2개월),

b) 진행된 관상 동맥 질환, 예를 들어 다음 중 어느 하나에 의해 정의되는 질환:

ㆍ 관상동맥 조영술 또는 CT 혈관 조영술에 의해 2개 이상의 주요 관상 동맥(예를 들어, LAD(좌전 하행 동맥), CX(곡절) 또는 RCA(우 관상 동맥))에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화가 나타남,

ㆍ 좌측 주간부 관상 동맥에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화가 나타남,

ㆍ ≥ 2개의 주요 관상 동맥의 사전 경피적 또는 수술적 혈관재생(예를 들어, ≥ 2개월),

ㆍ 사전 경피적 또는 수술적 혈관재생, 예를 들어 1개의 주요 관상 동맥의 사전 경피적 또는 수술적 혈관재생(예를 들어, ≥ 2개월)과, 관상동맥 조영술 또는 CT 혈관 조영술에 의해 적어도 1개의 추가의 주요 관상 동맥에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화가 함께 나타남,

c) 고위험 단일-혈관 관상 동맥 질환, 예를 들어, 하나의 주요 관상 동맥에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화가 존재하는 것(예를 들어, 혈관재생되지 않은 환자에서 관상동맥 조영술 또는 CT 혈관 조영술에 의해) 및 다음 중 적어도 하나로서 정의되는, 고위험 단일-혈관 관상 동맥 질환:

ㆍ 양성 비침습 스트레스 시험, 예를 들어 다음에 의해 확인되는 양성 비침습 스트레스 시험:

- 좌각 차단을, 볼프-파킨슨-화이트 증후군을, 재분극 이상이 동반된 좌심실 비대를, 또는 비정상적인 ST-T 분절의 경우 심방 세동, 심실 조율 박동을 갖지 않는 환자에서의 양성 ECG 운동 내성 시험,

- 지역적 수축 벽 운동 이상 유발을 나타내는 양성 스트레스 초음파 심장 진단도,

- 스트레스 유발성 가역적 관류 이상을 나타내는 양성 핵 심근 관류 영상화 스트레스 시험,

- 불안정형 협심증 진단 기록이 있는 병원 퇴원 환자(예를 들어, ≥ 2 내지 12개월),

d) 과거의 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중(예를 들어, > 3개월),

e) 경동맥 질환(예를 들어, 증상성 또는 비증상성)의 존재, 예를 들어 다음에 의해 문서로 증명되는 바와 같은 경동맥 질환의 존재:

- 영상화 기술에 의해 적어도 하나의 병소에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화가 있는 것으로 추정됨,

- 사전 경피적 또는 수술적 경동맥 혈관재생,

f) 말초 동맥 질환의 존재, 예를 들어 다음에 의해 문서로 증명되는 바와 같은 말초 동맥 질환의 존재:

- 과거의 사지 혈관형성술, 스텐트 삽입 또는 우회로 수술,

- 순환 부전으로 인한 과거의 사지 또는 발 절단 수술,

- 적어도 하나의 사지에서 관강 직경의 ≥50%의 협소화를 갖는 말초 동맥 협착의 혈관 조영적 증거(예를 들어, 말초 동맥의 정의: 총장골 동맥, 내장골 동맥, 외장골 동맥, 대퇴 동맥, 슬와 동맥),

상태 II:

신장 기능 장애(예를 들어, CV 공존-이환을 동반하거나 동반하지 않음), 예를 들어 다음과 같이 정의되는 신장 기능 장애:

ㆍ (예를 들어, MDRD 공식에 의해 정의된 바와 같이) 추정 사구체 여과율(eGFR) 15 내지 45㎖/min/1.73㎡ 및 임의의 뇨 알부민 크레아티닌 비(UACR)를 갖는 신장 기능 장애, 및/또는

ㆍ (예를 들어, MDRD 공식에 의해 정의된 바와 같이) 추정 사구체 여과율(eGFR) ≥ 45 내지 75㎖/min/1.73㎡ 및 뇨 알부민 크레아티닌 비(UACR) > 200㎎/g 크레아티닌 또는 > 200㎎/ℓ(뇨 1ℓ당 알부민 ㎎) 또는 > 200㎍/min(분당 알부민 ㎍) 또는 > 200㎎/24h(24시간당 알부민 ㎎)을 갖는 신장 기능 장애.

위약으로 치료된 환자와 비교하여 치료적 성공의 증거는, 위약에 비해, 비-열등성 또는 우월성에서, 예를 들어, 심혈관 또는 뇌혈관 사고의 첫 번째 발생에 걸리는 (더 긴) 시간, 예를 들어 다음의 복합 CV 종말점의 요소들: 심혈관 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색증 및 돌연사를 포함함), 비-치명적 심근 경색증(무증상 심근 경색증은 배제됨), 비-치명적 뇌졸중, 및 예를 들어 불안정형 협심증으로 인한 (선택적인) 입원 중 어느 것의 첫 번째 발생에 걸리는 (더 긴) 시간에서; 그리고/또는

신장 미세혈관 사고의 첫 번째 발생에 걸리는 (더 긴) 시간, 예를 들어 다음의 복합 신장 종말점의 요소들: 신장 사망, 지속적인 말기 신장 질환, 및 eGFR에서의 50% 또는 그 이상의 지속적 감소 중 어느 것의 첫 번째 발생에 걸리는 (더 긴) 시간에서 발견될 수 있다.

추가의 치료적 성공은 심혈관 사망, (비)-치명적 심근 경색증, 무증상 MI, (비)-치명적 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 입원, 관동맥 혈관재생술로 인한 입원, 말초 혈관재생술로 인한 입원, 울혈성 심부전으로 인한 입원, 모든 원인의 사망, 신장 사망, 지속적인 말기 신장 질환, eGFR 손실, 거대알부민뇨의 새로운 발생, 알부민뇨로의 진행, CKD로의 진행, 항-망막증 치료요법에 대한 필요성 중 어느 것의 (더 적은) 수에서 또는 이의 첫 번째 발생에 걸리는 (더 긴) 시간에서; 또는 알부민뇨, 신장 기능, CKD의 개선; 또는 인지 기능의 개선 또는 가속된 인지 저하의 예방/보호에서 발견될 수 있다.

인지 기능은 인지 기능 척도로서의 표준화된 시험에 의해, 예를 들어, 간이 정신상태 판별 검사(MMSE: Mini-Mental State Examination), 선 추적 검사(TMT: Trail Making Test) 및/또는 언어 유창성 검사(VFT: Verbal Fluency Test)를 사용함으로써 평가될 수 있다.

추가의 치료적 성공은 (위약에 비교하여) HbA1c 및/또는 FPG에서 기저선으로부터의 더 큰 변화에서 발견될 수 있다.

또한 추가의 치료적 성공은 연구 치료에서 연구 종료 시 당 조절을 유지하는 더 큰 비율의 환자에서 발견될 수 있다(예를 들어, HbA1c </= 7%).

또한 추가의 치료적 성공은 연구 치료에서 (치료 동안) 추가의 항당뇨병 의약을 필요로 하지 않고서 연구 종료 시 당 조절을 유지하여 HbA1c </= 7%를 수득하는 더 큰 비율의 환자에서 발견될 수 있다

또한 추가의 치료적 성공은 연구 치료에서 인슐린 위에 개시되는 또는 인슐린과 함께 치료되는 환자의 더 낮은 비율에서 또는 사용되는 더 낮은 용량의 인슐린에서 발견될 수 있다.

또한 추가의 치료적 성공은 연구 종료 시 체중의 기저선으로부터의 더 낮은 변화 또는 ≤ 2% 체중 증가를 갖는 더 높은 비율의 환자 또는 ≥ 2% 체중 증가를 갖는 더 낮은 비율의 환자에서 발견될 수 있다.

각각의 하위그룹 분석은 임의로 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨를 동반하거나 동반하지 않는, 만성 신장 질환(CKD), 예를 들면, 단계 3 이하의 CKD를 갖고/갖거나 추정 사구체 여과율(eGFR; mL/min/1.73m²) 수준이 45로 감소된, 심지어 30으로 감소된 환자에서, 예를 들면, 중등도 단계(CKD 단계 3, eGFR 30 내지 60)의 (만성) 신장 손상 환자, 특히 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 것과 같은 경증-중등도 단계(CKD 단계 3a), 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 것과 같은 중등도-중증 단계(CKD 단계 3b)의 (만성) 신장 손상 환자에 대한 당해 연구에서 이루어질 수 있다.

상기 연구의 전체 참가자들 중 2/3 이상(71%)이 기저선에서 eGFR 및 알부민뇨 카테고리에 의해 고위험성(27.2%) 또는 매우 고위험성(43.5%)의 신장 예후를 갖는 것으로 분류된다:

eGFR 및 알부민뇨 카테고리에 의한 연구 집단에서 CKD의 예후:

고위험성:

UACR(mg/g) ＞ 300 및 eGFR(mL/min/1.73m²) ＞ 60, 또는

UACR(mg/g) 30 내지 299 및 eGFR(mL/min/1.73m²) 45 내지 59, 또는

UACR(mg/g) ＜ 30 및 eGFR(mL/min/1.73m²) 30 내지 44;

매우 고위험성:

UACR(mg/g) ＞ 300 및 eGFR(mL/min/1.73m²) 45 내지 59 또는 30 내지 44 또는 ＜ 30, 또는

UACR(mg/g) 30 내지 299 및 eGFR(mL/min/1.73m²) 30 내지 44 또는 ＜ 30, 또는

UACR(mg/g) ＜ 30 및 eGFR(mL/min/1.73m²) ＜ 30.

각각의 하위그룹 분석 또한 위에서 정의된 바와 같은 고위험성 또는 매우 고위험성의 신장 예후를 갖는 환자에 대한 당해 연구에서 이루어질 수 있다.

Claims

메트포르민 하이드로클로라이드 형태의 메트포르민 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께, 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 환자는 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate (eGFR); mL/min/1.73m²) 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계(moderate-to-severe stage)의 신장 손상을 가지며, 메트포르민 하이드로클로라이드의 1일 최대 용량은 1000mg이며,
리나글립틴 및 메트포르민 하이드로클로라이드 형태의 메트포르민은, 1일 2회 경구 투여되는 경우, 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 형태의 메트포르민 500 mg, 및 임의로 하나 이상의 약제학적 보조제를 포함하는 단일 약제학적 조성물로서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 과거에 혈당강하제로 치료받은 적이 없는 환자인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 과거 메트포르민을 사용한 단일요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 과거에, 메트포르민 및 설포닐우레아가 병용된 메트포르민 및 설포닐우레아의 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 과거에, 메트포르민 및 인슐린이 병용된 메트포르민 및 인슐린의 이중 병용요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자인, 약제학적 조성물.
메트포르민 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께, 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 알부민뇨를 가진 환자로서 경구 항당뇨병 약물, 비-경구 항당뇨병 약물, 또는 이 둘 모두를 사용한 치료에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 환자는 eGFR 수준 45 내지 59를 갖는 경증-중등도 단계 (mild-to-moderate stage) 또는 eGFR 수준 30 내지 44를 갖는 중등도-중증 단계 (moderate-to-severe stage)의 신장 손상을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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