KR102243169B1 - 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, MDA 및 HNE와 같은 독성 알데히드를 제거하기 위한 일차 아민의 사용에 의해, 안 질환, 피부 질환, 수포 작용제로부터 손상 효과와 연관된 증상, 및 자가면역, 면역성, 신경학적 및 심혈관계 질환을 포함하는, 알데히드 독성이 발병에 연관된 질병, 질환, 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소를 위해 제공된다.

Description

독성 알데히드 관련된 질병 및 치료{TOXIC ALDEHYDE RELATED DISEASES AND TREATMENT}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은, 각각의 문헌이 이의 전체로 참고문헌에 의해 본원에 포함되는, 2013년 1월 23일에 출원된 U.S.S.N. 61/755,613, 및 2013년 11월 8일에 출원된 U.S.S.N. 61/901,796의 이익 및 이에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명의 배경
세포에서 물질 대사 및 염증성 과정은, 말론디알데히드(MDA), 4-히드록실-2-노네날(4HNE), 및 8-히드록시-2-디옥시구아노신(8-OHdg)과 같은, 독성 알데히드를 발생시킨다. 이러한 알데히드는 단백질, 탄수화물, 지질 및 DNA에 대해 크게 반응성이며, 이는 화학적으로 변형된 생물학적 분자, NF-카파B(NF-kappaB)와 같은 염증전달물질의 활성화, 및 다양한 기관에서의 손상으로 이어진다. 예를 들어, 레틴알데히드는 포스파티딜에탄올아민(PE)와 반응하여, 나이와 관련된 황반 변성(AMD)의 발달 및 진행에 연관되는 것으로 여기지는, 리포푸신의 구성 요소인, A2E로 알려진 매우 독성 화합물을 형성할 수 있다. 많은 신체의 방어 매커니즘은 독성 알데히드의 레벨을 제거하거나 낮추도록 작용한다. 신규한 소분자 치료법은, 망막에서 "탈출된(escaped)" 레틴알데히드를 제거하고, 따라서, A2E 형성 및 AMD의 위험을 줄이는데 사용될 수 있다(Jordan et al. (2006)).
알데히드는, 안구 건조증, 백내장, 원추각막(keratoconus), 각막에서 푹스 각막내피 이상증(Fuch's endothelial dystrophy), 포도막염(uveitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 안구의 반흔성 유사천포창(ocular cicatricial pemphigoid), 굴절 교정 각막 절제술(PRK) 치료 또는 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상(conditions associated with photorefractive keratectomy (PRK) healing or other corneal healing), 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능 장애와 연관된 증상(conditions associated with tear lipid degradation or lacrimal gland dysfunction), 안구 주사(ocular rosacea)와 같은 염증성 안구 증상(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이), 및 피부 암, 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 여드름(acne vulgaris), 쇼그렌-라손 증후군, 허혈성-재관류 손상, 염증, 당뇨병, 신경퇴화(예를 들어, 파킨슨병), 피부경화증(scleroderma), 근위축성 측삭경화증, 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스), 심혈관 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증), 및 수포작용제의 손상효과와 연관된 증상과 같은 비-안 질환 또는 증상과 같은 다양한 병리학적 증상에 관련된다(Negre-Salvagre et al. (2008), Nakamura et al. (2007), Batista et al. (2012), Kenney et al. (2003), Int J Dermatol 43: 494 (2004), Invest Ophthalmol Vis Sci 48: 1552 (2007), Graefe's Clin Exp Ophthalmol 233: 694 (1994), Molecular Vision 18: 194 (2012)). 따라서, 알데히드를 감소시키거나 제거하는 것은, 증상을 완화시키고 이러한 병리학적 증상의 증상을 완화시키고, 진행을 둔화시켜야 한다.
MDA, HNE 및 그 밖의 독성 알데히드는, 하기를 포함하는 무수히 많은 대사성 매커니즘에 의해 발생된다: 지방 알코올, 스핑고지질, 당지질, 파이톨(phytol), 지방산, 아라차도닉 산 대사(arachadonic acid metabolism)(Rizzo (2007)), 폴리아민 대사(Wood et al. (2006)), 과산화지방질, 산화성 대사(Buddi et al. (2002), Zhou et al. (2005)), 및 글루코스 대사(Pozzi et al. (2009)). 알데히드는 단백질, 인지질, 탄수화물, 및 DNA 상의 일차 아미노 기 및 그 밖의 화학적 모이어티(chemical moieties)와 가교결합할 수 있으며, 이는 많은 경우에서 돌연변이유발 및 발암작용과 같은, 독성 결과로 이어질 수 있다 (Marnett (2002)). MDA 는, 질병에 걸린 각막, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증(bullous and other keratopathy), 및 푹스 각막내피 이상증 각막과 연관되어 있다(Buddi et al. (2002)). 또한, 피부 질환, 예를 들어, 쇼그렌-라손 증후군은, 옥타데카날(octadecanal) 및 헥사데카날(hexadecanal)과 같은 지방 알데히드(fatty aldehyde)의 축적과 연관된 것 같다(Rizzo et al. (2010)). 게다가, 증가된 과산화지방질 및 결과적으로 생성된 알데히드 발생은, 수포 작용제의 독성 효과와 연관된 것이다(Sciuto et al. (2004) and Pal et al. (2009)).
당해 기술 분야에서 MDA 및/또는 HNE와 같은, 알데히드에 대한 스캐빈저(scavenger)로서 작용하는 소분자 치료제의 투여에 의해 독성 알데히드와 연관된 다양한 증상을 치료하는 것에 대한 어떠한 제안도 없었다. 따라서, 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시킬 필요성이 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다루었다.
본 발명의 요약
본 발명은, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 일차 아민 화합물)을 투여함으로써, 알데히드 독성이 발병에 관련된, 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병, 질환, 또는 증상을 치료, 예방 및/또는 이의 위험의 감소를 위한 약물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 일차 아민 화합물)의 용도, 또는 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 있어서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 일차 아민 화합물)의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시형태에서, 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병, 질환, 또는 증상은, 각막 질병(예를 들어, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 푹스 각막내피 이상증), 그 밖의 안구 질병 또는 증상(예를 들어, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 및 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능 장애와 연관된 증상을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 안 질병, 질환, 또는 증상, 및 염증의 결과로서 높은 알데히드 레벨과 연관된 그 밖의 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 및 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이)이다.
두 번째 실시형태에서, 알데히드 독성이 발병에서 관련된 질병, 질환, 또는 증상은, 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증(cosmetic indication)이다. 예를 들어, 상기 질병, 질환, 또는 증상은, 건선, 피부경화증, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선(other ichthyosis, 魚鱗鮮)을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 상기 미용적 적응증은, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도(skin tone firmness), 부음(puffiness), 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개(dermal incision) 및 화상 또는 흉터와 연관된 피부 증상이다.
세 번째 실시형태에서, 알데히드 독성이 발병에 연관된 질병, 질환, 또는 증상은, 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상이다.
네 번째 실시형태에서, 알데히드 독성이 발병에 연관된 질병, 질환, 또는 증상은, 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병이다. 예를 들어, 상기 질병, 질환, 또는 증상은, 루푸스, 피부경화증(scleroderma), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증, 죽상동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 및 근위축성 측상경화증, 당뇨병, 대사증후군, 및 섬유화 질병(fibrotic diseases)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어, 일차 아민 화합물)은, 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 국소적으로 또는 시스템적으로(systemically) 투여될 수 있다.
다른 방식으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 이러한 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술자 중의 하나에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 동일한 의미를 가진다. 충돌의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서는 조절할 것이다. 명세서에서, 단수형은, 다른 방식으로 문맥에서 명확하게 나타내지 않았다면 복수형을 또한 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있을지라도, 적절한 방법 및 물질은 하기에 기재된 것이다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 그 밖의 참고문헌은 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은, 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 게다가, 상기 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명적인 것이고, 이로 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 장점은, 하기의 상세하게 기재된 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도 1. 화합물 9가 두 개의 대부분 공통의 발병성 알데히드와 반응하고 이를 잡음을 나타내는 도표: 말론디알데히드(malondialdehye, MDA) 및 4-히드록시노네날.
도 2. 화합물 9가 뉴런에서 알데히드-매개된 세포 사멸을 방지하는 것을 나타내는 막대 그래프.
도 3. 화합물 9의 단일 투여에 의한 염증성 사이토카인의 넓은 하향조절을 나타내는 막대 그래프.
도 4. LPS 처리에 대한 반응으로 화합물 9의 단일-투여의 항-염증성 프로파일을 나타내는 막대 그래프.
도 5. (A) 접촉성 피부염 및 (B) 알레르기성 피부염에서 화합물 9의 단일 투여의 효능을 나타내는 막대 그래프.
도 6. (A) 화합물 9로 처리되거나 처리되지 않고 40 Gy 조사로 햄스터 대상에게 초과 시간 동안 점막염 스코어를 나타내는 도표 및 표, (B) 화합물 9 처리되거나 처리되지 않고 40 Gy 조사로 햄스터 대상에서 볼(cheeks)의 사진.
도 7. 화합물 9 처리가 40 Gy 조사에 대한 햄스터 대상에서 방사선 유도된 섬유증을 감소시킴을 나타내는 막대 도표.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은, 알데히드 독성이 발병에서 관련된 질병, 질환 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소를 위한 화합물(예를 들어, 일차 아민 화합물)에 관한 것이다.
알데히드 독성이 관련된 질병, 질환, 또는 증상의 예는, 각막 질병(예를 들어, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 푹스 각막내피 이상증), 그 밖의 안 질환 또는 증상(예를 들어, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 및 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능장애와 연관된 증상), 및 염증의 결과로서, 높은 알데히드 레벨과 연관된 그 밖의 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 안 질병, 질환, 또는 증상을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은, 나이-연관된 황반 변성("AMD")와 같은 황반 변성, 또는 스타르가르트 병이 아니다. 추가적인 예에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은 안구 건조증, 안구 주사, 또는 포도막염이다.
알데히드 독성이 관련된 질병, 질환, 증상, 또는 징후의 예는 또한, 건선, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 피부염(allergic dermatitis), 방사선 피부염(radiation dermatitis), 여드름(acne vulgaris), 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도(skin tone firmness), 부음(puffiness), 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개(dermal incision) 및 화상 또는 흉터와 연관된 피부 증상, 루푸스, 피부경화증(scleroderma), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증, 죽상동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 및 근위축성 측상경화증, 당뇨병, 대사증후군(metabolic syndrome), 또는 섬유화 질병(fibrotic disease)을 포함하는 비-안 질환을 포함한다. 추가적인 예에서, 상기 비-안 질환은, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 및 방사선 피부염으로부터 선택된 피부 질병, 질환, 또는 증상이다. 다른 예에서, 상기 비-안 질환은, 쇼그렌-라손 증후군으로부터 선택된 피부 질병, 질환, 또는 증상, 및 화상 및/또는 흉터와 연관된 미용적 적응증이다.
알데히드 독성이 관련된, 질병, 질환, 또는 증상의 예는 추가적으로, 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 독성 알데히드를 감소시키거나 제거하고, 따라서 이러한 질병 또는 질환의 위험을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시킨다.
일차 아민기를 포함하는 특정한 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은, MDA 및 HNE와 같은, 독성 알데히드를 제거(scavenging)하는데 유용한 것으로 발견된다. 본원에 기재된 화합물은, MDA, HNE, 또는 그 밖의 독성 알데히드와 시프 염기 응축(Schiff base condensation)을 겪어, 에너지적으로 유리한 반응에서 알데히드와 복합체를 형성하고, 따라서, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 DNA와 반응할 수 있는 알데히드를 감소하거나 제거한다. 중요하게, 본원에 기재된 화합물은 알데히드와 반응하여, 알데히드를 포함하는 닫힌-고리 구조를 가지는 화합물을 형성할 수 있고, 따라서, 알데히드를 잡고(trapping), 세포의 환경 내로 다시 알데히드가 방출되는 것을 예방한다. 예를 들어, PCT 공개 WO 2006/127945에 기재된, 화합물 9,
Figure 112020118896256-pct00001
은, 이들의 알데히드의 생물학적 타겟인, 펩티드 및 인지질의 존재에서도, MDA 및 HNE를 빠르게 잡는다(traps).
게다가, 각각의 내용이 이의 전체로 참고문헌으로 본원에 포함된, US 2012/0295895 및 Maeda et al. (2012)에 기재된 일차 아민 화합물은, 모든 트랜스-레티날(trans-retinal)의 레벨을 감소할 수 있고, 상기 망막(retina)에서 접합 생산물(conjugation product)의 축적을 예방할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 일차 화합물은, MDA 및 HNE와 같은, 알데히드를 제거하고 잡는데 유용하다(The primary compounds described therein are thus useful in scavenging and trapping aldehydes, such as MDA and HNE). 예를 들어, 2 또는 그 이하의 광 간섭성 단층촬영기술(OCT) 등급을 가지는 본원에 기재된 화합물은, MDA 및 HNE와 같은, 알데히드를 제거하고 잡는데 유용하다. 추가적인 예에서, 1 또는 그 이하의 광 간섭성 단층촬영기술(OCT) 등급을 가지는 본원에 기재된 화합물은, MDA 및 HNE와 같은, 알데히드를 제거하고 잡는데 유용하다. 특정한 예는, 3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산(둘 다 입체이성질체), 6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민, 및 3-에틸-5-메틸-2-(아미노에톡시)메틸-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 포함한다.
이의 전체가 참고문헌에 의해 본원에 포함되는, US 7,982,071은, 일차 아민기를 함유하는 특정한 알콕시 유도체를 개시하고 있다. 이러한 화합물은, 특정한 안과의 질환, 특히 AMD 및 스타르가르트병의 치료에 유용하다. 상기 071 특허에 기재된 화합물, 특히 화합물(11)
Figure 112015081072671-pct00002
은, 안구의 질병, 질환, 또는 증상과 같은, 본원에 기재된 질병, 질환, 또는 증상(예를 들어, 안구 건조증, PRK 또는 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 포도막염, 공막염, 안구의 시티븐슨 존슨 증후군, 안구 주사(마이봄샘 기증장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이), 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 각막내피 이상증 및 관련된 질환)을 치료하는데 유용한 것으로 발견되고 있다.
추가적으로, 이들의 전체로 참고문헌으로 본원에 포함된 각각의 내용, PCT 출원 번호 PCT/US2013/076592 및 PCT/US2014/012356에 기재된 화합물은, MDA 및 HNE 및 그 밖의 독성 알데히드를 제거하고 잡는데 효과적이다. 이러한 화합물은, 안 질병, 질환, 또는 증상과 같은, 본원에 기재된 질병, 질환, 또는 증상(예를 들어, 안구 건조증, PRK 또는 그 밖의 각막의 치료와 연관된 증상, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이), 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 각막내피 이상증 및 관련된 질환)을 치료하는데 유용한 것으로 발견되고 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알데히드 독성이 발병에서 관련된, 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은, 각막 질병(예를 들어, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 각막에서의 푹스 각막내피 이상증), 그 밖의 각막 질병 또는 증상(예를 들어, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 및 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능장애와 연관된 증상), 및 염증이 높은 알데히드 레벨을 유도하는 그 밖의 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐스 존스 증후군, 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 상기 기능장애 없이)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은, AMD와 같은 황반 변성, 또는 스타르가르트 병을 포함하지 않는다. 하나의 과정에서, 안 질병, 질환, 또는 증상에서, 상기 MDA 또는 HNE의 농도 또는 양은, 안구의 조직 또는 세포에서 증가된다. 예를 들어, 알데히드(예를 들어, MDA 또는 HNE)의 양 또는 농도는, 정상 안구 조직 또는 세포에서와 비교한 것보다 적어도 1.1 배, 1.2 배, 1.3 배, 1.4 배, 1.5 배, 2 배, 2.5 배, 5 배, 10 배로 증가된다. 화합물 9 와 같은, 본원에 기재된 화합물은, 시간-의존적인 방식(time-dependent manner)으로 알데히드(예를 들어, MDA 및 HNE) 농도를 감소시킨다. 알데히드(예를 들어, MDA 또는 HNE)의 양 또는 농도는, Tukozkan et al., Furat Tip Dergisi 11: 88-92 (2006)에 기재된 것과 같은, 본 분야에서 알려진 방법 또는 기술에 의해 측정될 수 있다.
하나의 클래스에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은 안구 건조증이다. 두 번째 클래스에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은 PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상이다. 예를 들어, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료를 진척시키기 위한 것에 대한 것이다. 세 번째 클래스에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은, 염증의 결과로서 높은 알데히드 레벨과 연관된 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 및 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이))이다. 네 번째 클래스에서, 상기 안 질병, 질환, 또는 증상은, 원추각막, 백내장, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 푹스 각막내피 이상증, 안구의 반흔성 유사천포창, 또는 알레르기성 결막염이다. 본원에 기재된 화합물은, 하기의 본원에 기재된 것과 같은, 국소적으로 또는 시스템적으로 투여될 수도 있다.
이러한 실시형태의 첫 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015081072671-pct00003
, 여기서, 화학식 (Ⅰ)에서의 각각의 변수는 하기에 자세히 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 하기에 기재된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예 및/또는 다양한 실례(various illustrations)의 각각의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (9) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다 :
[화합물 (9)]
Figure 112015081072671-pct00004
.
이러한 실시형태의 두 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅱ)]
Figure 112015081072671-pct00005
, 여기서, 화학식 (Ⅱ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 표 2에 기재된 화합물로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 각각의 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은, (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산 또는 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 라세미 혼합물(racemic mixtures)이다.
이러한 실시형태의 세 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (11) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 각각의 이의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (11)]
Figure 112015081072671-pct00006
.
이러한 측면의 하나의 예에서, 상기 화합물은 하기이다:
Figure 112015081072671-pct00007
.
이러한 실시형태에서 네 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중의 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 각각의 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00008
Figure 112015081072671-pct00009
, 여기서, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)에서의 각각의 변수는 하기에 자세히 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중의 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 각각의 이의 위험의 감소에 관한 것이다
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화학물 (1) 내지 (8)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00010
. 바람직하게, 상기 화합물은 화합물 (1) 또는 (2)이다.
다른 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (10) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화합물 (10)]
Figure 112015081072671-pct00011
.
이러한 실시형태의 다섯 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112015081072671-pct00012
, 여기서, 화학식 (Ⅳ)에서 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
이러한 측면의 하나의 클래스에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00013
, 여기서, 화학식 (IVa) 및 (IVb)에서 각각의 변수는 하기에 상세히 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅳ), (Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (12) 내지 (18)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 안 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00014
.
두 번째 실시형태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알데히드 독성이 발병에 관련된, 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 상기 피부 질환 또는 증상은, 건선, 피부경화증, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 및 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 상기 미용적 적응증은, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도, 부음, 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개, 또는 화상 및/또는 흉터와 연관된 피부 증상이다.
아토피 피부염, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 건선 및 피부경화증과 같은 다양한 피부 질환 또는 증상은, 높은 MDA 및 HNE 레벨에 의해 특징지어 진다(Br J Dermatol 149: 248 (2003); JEADV 26: 833 (2012); Clin Rheumatol 25: 320 (2006)). 게다가, 쇼그렌-라손 증후군(SLS)의 어린선 특징은, 박막층체(lamellar bodies, LB)의 분비 및 정상의 기능을 방해하고, 각질층(Strateum Corneum, SC)에서의 세포내 지질 침전(intercellular lipid deposits) 및 상기 피부층에서 결함이 있는 물 장벽(defective water barrier)을 유도하는, 지방족 알데히드(fatty aldehydes)의 축적으로부터 비롯된다(W.B. Rizzo et al. (2010)). 알데히드를 대사 작용하는, 상기 효소, 지방족 알데히드 탈수소효소는 SLS 환자에서 제대로 기능을 하지 않는다. 따라서, 본원에 기재된 화합물과 같은 알데히드를 감소하거나 제거하는 화합물은, 본원에 기재된 것들과 같은, 알데히드 독성이 발병에서 관련된, 피부 질환 또는 증상을 치료하거나, 예방하거나, 및/또는 이의 위험을 감소하는데 사용될 수 있다. 게다가, 알데히드-매개된 염증(섬유증 및 탄력섬유증 (Chairpotto et al. (2005))의 예방 및 물 장벽에 대한 개선과 함께, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도(skin tone firmness), 부음(puffiness), 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개(dermal incision) 및 화상 및/또는 흉터와 연관된 피부 증상과 같은, 많은 미용적 적응증은, 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (9)는, 옥사졸론 모델에서 알레르기성 피부염 및 포르볼 미리스테이트 아세테이트 모델(phorbol myristate acetate model)에서 접촉성 피부염에 대항하여 효과적이다.
하나의 클래스에서, 상기 피부 질병, 질환, 또는 증상은, 건선, 피부경화증, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선이다. 하나의 예시에서, 상기 피부 질병, 질환, 또는 증상은, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 또는 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선이다. 두 번째 클래스에서, 상기 미용적 적응증은, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도, 부음, 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개, 또는 화상 및/또는 흉터와 연관된 피부 증상이다.
이러한 실시형태의 첫 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015081072671-pct00015
, 여기서, 화학식 (Ⅰ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (9) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
[화합물 (9)]
Figure 112015081072671-pct00016
.
이러한 실시형태의 두 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅱ)]
Figure 112015081072671-pct00017
, 여기서, 화학식 (Ⅱ)에서의 각각의 변이는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 표 2에 기재된 화합물로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은, (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산 또는 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 라세미 혼합물이다.
이러한 실시형태의 세 번째 측면에서, 본 발명은, 화합물 (11) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화합물 (11)]
Figure 112015081072671-pct00018
.
이러한 측면의 하나의 예에서, 상기 화합물은 하기이다:
Figure 112015081072671-pct00019
Figure 112015081072671-pct00020
.
이러한 실시형태의 네 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00021
, 여기서, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)에서의 각각의 변이는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 각각의 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (1) 내지 (8)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00022
Figure 112015081072671-pct00023
. 바람직하게 상기 화합물은 화합물 (1) 또는 (2)이다.
또 하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (10) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화합물 (10)]
Figure 112015081072671-pct00024
.
이러한 실시형태의 다섯 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112015081072671-pct00025
, 여기서, 화학식 (Ⅳ)에서의 각각의 변이는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
이러한 측면의 하나의 클래스에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳa) 또는 화학식 (Ⅳb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112015081072671-pct00026
, 여기서, 화학식 (Ⅳa) 및 (Ⅳb)에서의 각각의 변이는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅳ), (Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (12) 내지 (18)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00027
세 번째 실시형태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알데히드 독성이 발병에 관련된, 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
수포 작용제는, 설파 머스타드(sulfur mustard), 질소 머스타드(nitrogen mustard), 또는 포스겐 옥심(phosgene oxime)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 수포 작용제의 독성 또는 손상 효과는, 피부, 눈 및/또는 점액(mucous)에서의 통증, 자극 및/또는 티어링(tearing), 및 눈에 대한 결막염 및/또는 각막 손상을 포함한다. 설파 머스타드는, 화합물 비스(2-클로에틸) 황화물(bis(2-chlorethyl) sulfide)이다. 질소 머스타드는, 화합물 비스(2-클로에틸)에틸아민, 비스(2-클로에틸)메틸아민, 및 트리스(2-클로로에틸)아민을 포함한다. 설파 머사타드 또는 이의 유사체(analogs)는 산화적 스트레스에서 및 특히 HNE 레벨에서 증가를 일으키고, 항산화물질 방어 시스템을 감소시키고, 이로 인하여 과산화지방질이 증가하는 것은, 산화적 스트레스 반응을 유도할 수도 있고, 따라서 알데히드 레벨을 증가할 수도 있다(Jafari et al. (2010); Pal et al. (2009)). 국소적으로 적용된 경우에, 실리비닌(Silibinin)과 같은, 항산화제는, 설파 머스타드 또는 이의 유사체에 대한 노출로부터 유도된 피부 손상을 약화시키고, 항산화제 효소의 증가된 활성도는, 설파 머스타드에 의해 발생된 반응성 산소 종에 대한 보정적인 반응(compensatory response)일 수도 있다(Jafari et al. (2010); Tewari-Singh et al. (2012)). 게다가, 자유 라디칼 종을 감소시키기 위한 개입은, 포스젠 유도된 폐 손상에 대한 효과적인 처리 후 노출이다(Further, intervention to reduce free radical species was an effective treatment post exposure for phosgene induced lung injury)(Sciuto et al. (2004). 따라서, 본원에 기재된 화합물과 같은, 알데히드를 감소하거나 제거하는 화합물은, 설파 머스타드, 질소 머스타드, 및 포스겐 옥심과 같은 수포 작용제의 독성 효과와 연관된 증상을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
알칼리성 제제는, 석회, 가성소다(lye), 암모니아, 또는 배수관 세제(drain cleaner)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물과 같은 알데히드를 감소하거나 제거하는 화합물은, 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상을 치료하거나, 예방하거나 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
이러한 실시형태의 첫 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015081072671-pct00028
, 여기서, 화학식 (Ⅰ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (9) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00029
.
이러한 실시형태의 두 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅱ)]
Figure 112015081072671-pct00030
, 여기서, 화학식 (Ⅱ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 표 2에 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은, (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산 또는 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 라세미 혼합물이다.
이러한 실시형태의 세 번째 측면에서, 본 발명은, 화합물 (11) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00031
.
이러한 측면의 하나의 실례에서, 상기 화합물은 하기이다:
Figure 112015081072671-pct00032
이러한 실시형태의 네 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 어떠한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00033
, 여기서, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (1) 내지 (8)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00034
. 바람직하게 상기 화합물은 화합물 (1) 또는 (2)이다.
다른 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (10) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00035
.
이러한 실시형태의 다섯 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (IV)]
Figure 112015081072671-pct00036
, 여기서, 화학식 (IV)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
이러한 측면의 하나의 클래스에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳa) 또는 화학식 (Ⅳb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00037
, 여기서, 화학식 (Ⅳa) 또는 화학식 (Ⅳb)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅳ), (Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 각각의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 화합물 (12) 내지 (18)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00038
Figure 112015081072671-pct00039
네 번째 실시형태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알데히드 독성이 발병에 관련된, 자기면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 상기 자가면역 또는 면역-매개된 질병, 질환, 또는 증상은, 루푸스, 피부경화증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 류마티스 관절염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 염증성 질병, 질환, 또는 증상은, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 패혈증, 및 섬유증(예를 들어, 신장, 간, 폐, 및 심장의 섬유증)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 심혈관 질병, 질환, 또는 증상은, 죽상동맥경화증 및 허혈성-재관류 손상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 신경학적 질병(neurological disease), 질환 또는 증상은, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 근위축성 측상경화증, 및 쇼그렌-라손 증후군(인지 지연 및 경직(spasticity))을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 질병, 질환, 또는 증상이 하나 이상의 병리학적 매커니즘을 포함할 수도 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 질병, 질환, 또는 증상은, 상기 면역학적 반응 및 염증성 반응에서 조절장애(dysregulation)를 포함할 수도 있다. 따라서, 질병, 질환, 또는 증상의 상기 범주화는 완벽한 것이 아니고, 상기 질병, 질환, 또는 증상은, 면역학적, 염증성, 심혈관, 신경학적, 및/또는 대사성 질병, 질환, 또는 증상을 고려할 수도 있다.
알데히드 탈수소효소(aldehyde dehydrogenase)에서의 결핍증을 가지는 개인은, 높은 알데히드 레벨을 가지고 파킨슨 병(PNAS 110:636 (2013)) 및 알츠하이머 병(BioChem Biophys Res Commun. 273:192 (2000))의 증가된 위험을 가지는 것으로 발견되었다. 파킨슨 병에서, 알데히드는, 도파민 생리 기능을 특이적으로 방해한다(Free Radic Biol Med, 51: 1302 (2011); Mol Aspects Med, 24: 293 (2003); Brain Res, 1145: 150 (2007)). 게다가, 알데히드 레벨은, 루푸스, 류마티스 관절염, 루푸스, 건선, 피부경화증, 및 섬유화 질병과 같은 자가면역 질병, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증에서 증가되고, HNE 및 MDA의 증가된 레벨은 죽상동맥경화증 및 당뇨병의 진행에서의 관련되어 있다(J. Cell. Mol. Med., 15: 1339 (2011); Arthritis Rheum 62: 2064 (2010); Clin Exp Immunol, 101: 233 (1995); Int J Rheum Dis, 14: 325 (2011); JEADV 26: 833 (2012); Clin Rheumatol 25: 320 (2006); Gut 54: 987 (2005); J Am Soc Nephrol 20: 2119 (2009)). MDA는 추가적으로, 죽상 동맥 경화증을 유도하는 거품 세포(foam cells)의 증가된 형성에서 추가적으로 연관되어 있다(Leibundgut et al., Current Opinion in Pharmacology 13: 168 (2013)). 또한, 알데히드-관련된 독성은, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)와 같은 많은 염증성 폐 질환의 발병에서 중요한 역할을 한다(Bartoli et al., Mediators of Inflammation 2011, Article 891752). 따라서, 본원에 기재된 화합물과 같은, 알데히드를 감소하거나 제거하는 화합물은, 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병을 치료하거나, 예방하거나, 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 9와 같은 본원에 기재된 화합물은, 뉴런에서 알데히드-매개된 세포 사멸을 예방한다. 추가적으로, 화합물 9와 같은, 본원에 기재된 화합물은, 본원에 기재된 화합물이 다발성 경화증 및 근위축성 측삭경화증과 같은, 염증성 질병을 치료하는 유용함을 나타내는, 전-염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 광범위한 스펙트럼(broad spectrum)을 하향조절하고/하거나 항-염증성 사이토카인을 상향조절한다.
이러한 실시형태의 첫 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅰ) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015081072671-pct00040
, 여기서, 화학식 (Ⅰ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 실시형태에서, 본 발명은, 화합물 (9) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화합물 (9)]
Figure 112015081072671-pct00041
.
이러한 실시형태의 두 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅱ) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅱ)]
Figure 112015081072671-pct00042
, 여기서, 화학식 (Ⅱ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 예시에서, 본 발명은, 표 2에 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은, (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산 또는 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 라세미 혼합물이다.
하나의 실시형태의 세 번째 측면에서, 본 발명은, 화합물 (11) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화합물 (11)]
Figure 112015081072671-pct00043
.
이러한 측면의 하나의 실례에서, 상기 화합물은 하기이다:
Figure 112015081072671-pct00044
.
이러한 실시형태의 네 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 어떠한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00045
Figure 112015081072671-pct00046
, 여기서, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 실시형태에서, 본 발명은, 화합물 (1) 내지 (8)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00047
. 바람직하게 상기 화합물은 화합물 (1) 또는 (2) 이다.
또 다른 특정한 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화합물(10) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00048
.
이러한 실시형태의 다섯 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112015081072671-pct00049
, 여기서, 화학식 (Ⅳ)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
이러한 측면의 하나의 클래스에서, 본 발명은, 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00050
, 여기서, 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb)에서의 각각의 변수는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
하나의 예시에서, 본 발명은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅳ), (Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 각각의 화합물의 예 및/또는 각각의 다양한 실례의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 각각의 위험의 감소에 관한 것이다.
하나의 특정한 실시형태에서, 본 발명은, 화합물 (12) 내지 (18)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병, 질환, 또는 증상, 또는 대사성 증후군, 또는 당뇨병의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소에 관한 것이다:
Figure 112015081072671-pct00051
.
본 발명에서 유용한 화합물
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물은, 예를 들어, 시프 염기 축합 매커니즘(Schiff base condensation mechanism)을 통해, 복합체를 형성하도록, 하나 또는 그 이상의 일차 아민기를 함유하고, 알데히드(예를 들어, MDA 및 HNE)와 반응하는 화합물이다. 바람직하게, 형성된 상기 알데히드 복합체는 닫힌-고리 구조를 가지고, 따라서, 상기 알데히드가 상기 복합체로부터 방출되고, 상기 세포의 환경 내로 다시 돌아가는 것을 방지하고, 상기 알데히드는 단백질, 지질, 탄소화물 및 DNA와 같은, 다양한 세포의 타겟과 반응할 수 있고, 수많은 정상의 생리적인 과정을 방해하고, 따라서, 질병, 질환, 및 그 밖의 바람직하지 않은 조건을 결과적으로 야기한다. 따라서, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은 알데히드와 반응하고, 따라서 알데히드(예를 들어, MDA 및 HNE)를 감소시키거나 제거하는 화합물이다. 예를 들어, 상기 화합물은, 상기 화합물의 부재에서 알데히드의 양 또는 농도와 비교한 것과, 적어도 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 또는 90 %으로 알데히드의 양 또는 농도를 감소시킨다.
게다가, 본 발명에 기재된 화합물은, 알데히드와 반응하는 것에 더하여 활성도를 소유할 수도 있다. 하나의 예에서, 본원에 기재된 화합물은, 상기 세포에서 케모타인의 발현 또는 양에 영향을 미칠 수도 있다. 추가적인 예에서, 본원에 기재된 화합물은, IL-5 및 IL-1β, IL-12, IL-17, 및 TNF를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 전-염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 광범위한 스펙트럼을 하향조절할 수도 있다. 다른 예에서, 본원에 기재된 화합물은, IL-10을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 항-염증성 사이토카인을 상향조절할 수도 있다. 다른 예에서, 본원에 기재된 화합물은, 에오탁신, IP-10, LIF, MCP-1, MIG, MIP, 및 RANTES를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 염증에 포함된 다른 사이토카인을 하향조절할 수도 있다. 다른 예에서, 본원에 기재된 화합물은, 뉴런과 같은, 다양한 타입의 세포의 알데히드-매개된 사멸을 예방할 수도 있다.
하나의 측면에서, 본 발명에서 사용될 수 있는 화합물은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015081072671-pct00052
이 식에서, X, Y, 및 Z 는 각각 독립적으로, N, CH, 또는 C(NH2)이고, 단, X, Y, 및 Z 중 하나는 N 이고;
p 는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 RB 는 독립적으로, 할로겐, 히드록실, 카바모일, 아미노, 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴이고;
RA 는
Figure 112015081072671-pct00053
이고;
Qa는 C1-C6 직쇄 알킬(straight chain alkyl)이고; 및
Ra 는 치환되지 않거나 치환된 C1-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알킬이다.
하나의 실례에서, Ra 는, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토(phosphonato), 포스피나토(phosphinato), 시아노(cyano), NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아실아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일, 우레이도(ureido), 아미디노(amidino), 이미노, 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트(sulfate), 알킬술피닐(alkylsulfinyl), 술파모일(sulfamoyl), 술폰아미도(sulfonamido), 트리플루오로메틸, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 및 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(aromatic or heteroaromatic moiet)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알킬이다.
하나의 실례에서, RB 는, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아실아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트(sulfate), 알킬술피닐(alkylsulfinyl), 술포나토(sulfonat), 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 및 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
하나의 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 X는 CH이고; Z는 N이고; Y는 C(NH2)이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 p 는 1 이다. 다른 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RA 는
Figure 112015081072671-pct00054
이다. 추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 p 는 1 이고, RA 는
Figure 112015081072671-pct00055
이다. 추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 p 는 1 이고, RA 는
Figure 112015081072671-pct00056
이고; 및 각각의 Qa 는 메틸이다.
또 다른 실례에서, 화학식 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB 는 할로겐, 히드록실, 카바모일, 아미노, 또는 아릴이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB 는 할로겐이다. 추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 p 는 1 이고; RA 는
Figure 112015081072671-pct00057
이고; RB 는 할로겐이다. 다른 추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 p 는 1 이고; RA 는
Figure 112015081072671-pct00058
이고; 각각의 Qa 는 메틸이고; RB는 할로겐이다. 하나의 예시에서, RB 는 Cl이다.
하나의 예시에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물 (9)이다:
Figure 112015081072671-pct00059
.
두 번째 측면에서, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 (Ⅱ)]
Figure 112015081072671-pct00060
이 식에서,
RB1 은, 치환되지 않거나 치환된 C1-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알킬, C2-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알킬페녹시, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
RB2는 H, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고; 및
RB3는 H, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 C3-C6 알킬, 또는 카르복실이다.
하나의 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB3은 H 이다.
하나의 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB2 는 H 이다. 다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB2 는 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 알킬이다. 추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB2 는 치환되지 않은 메틸이다. 다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB2는 치환되지 않은 C3-C6 분지쇄 알킬이다. 다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB2 는 치환되지 않은 페닐이다.
하나의 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1 은,
히드록실, F, Cl,
치환되지 않은 C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 페닐로 치환된 C1-C6 알콕시,
치환되지 않은 페닐, F, Cl, 및 치환되지 않은 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페닐,
치환되지 않은 페녹시, 및 F, Cl, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, F 또는 Cl로 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않은 C1-C6 알콕시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페녹시,
로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C8 직쇄 또는 C3-C8 분지쇄 알킬이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1는 치환되지 않은 C1-C6 알콕시, 또는 F 또는 Cl로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1는 치환되지 않은 페닐, 또는 F, Cl, 치환되지 않은 C1-C6 알콕시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1는, 치환되지 않은 페녹시, 또는 F, Cl, 치환되지 않은 C1-C6 알콕시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페녹시이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1는, 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬이다.
다른 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB1는, 치환되지 않은 C2-C8 직쇄 알케닐이다.
추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB3은 H 이고; RB2 는 H 이고; RB1은 상기에 기재된 치환기 중의 하나이다.
추가적인 실례에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물이고, 여기서 RB3 는 H 이고; RB2 는 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 알킬 또는 치환되지 않은 페닐이고; RB1 는 치환되지 않은 메틸이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물의 특정한 예는, 표 2 에서의 화합물을 포함한다. 다른 추가적인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산((S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid) 및 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노익산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 라세미 혼합물이다.
세 번째 측면에서, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은, 화합물(11) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112015081072671-pct00061
네 번째 측면에서, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중의 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112015081072671-pct00062
이 식에서,
각각의 R0 는 독립적으로, 할로겐, CF2H, CF3, Rb2, ORb1, COORb1, CON(Rb1)2, N(Rb2)2, NRb1CORb1, NRb1COORb2, NRb1CON(Rb1)2, NRb1SO2Rb2, SO2Rb2, SO2N(Rb1)2, 치환되지 않은 페닐, 또는 F, Cl, CF2H, CF3, ORb1, 및 Rb2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 두 개의 이러한 치환기는, 이들이 부착될 상기 페닐 고리의 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00063
, 및
Figure 112015081072671-pct00064
로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고, 여기서, "*"은, 상기 치환기가 상기 페닐 고리에 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내거나,
대안적으로, 인접한 원자가 부착된 경우에, 어떠한 두 개의 R0 는, 이들이 부착될 상기 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00065
, 및
Figure 112015081072671-pct00066
로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 상기 두 개의 R0가 부착될 원자의 위치를 나타내거나, 또는
각각의 Rb1 은 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 Rb2 는 독립적으로, C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 Rb3 은 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 Qb 는 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬, 또는 1 내지 6 F로 치환된 C3-C6 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 직쇄이거나, 또는
Qb 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00067
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클(heterocycle) 또는 C3-C6 카르보사이클을 형성하고(both Qb, together with the carbon atom to which they are attached, form a C3-C6 carbocycle or a saturated heterocycle selected from
Figure 112015081072671-pct00068
), 여기서, "*"은, Qb 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고, 상기 카르보사이클 또는 상기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 Rb3 로 임의적으로 치환된 것이고; 및
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
이러한 측면의 하나의 클래스는 화학식 (Ⅲa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅲa)]
Figure 112015081072671-pct00069
.
추가적으로 설명하는 이러한 예시는, 화학식 (Ⅲa)의 화합물이고, 여기서 n 은 0, 1 또는 2 이다. 추가적인 실례는 화학식 (Ⅲa)의 화합물을 포함하고, 여기서, 화학식 (Ⅲa)의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있는, R0 는, F 또는 Cl이다. 추가적으로 화학식 (Ⅲa)을 정의하는 것은, 화합물이고, Qb 는 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지쇄 알킬로부터 선택된 것이거나, 또는 Qb 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,
Figure 112019017335182-pct00070
로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 두 개의 Qb가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
화학식 (Ⅲa)의 특정한 예는, 화합물 (1) 내지 (8) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112015081072671-pct00071
. 바람직하게, 상기 화합물은 화합물 (1) 또는 (2)이다.
이러한 측면의 다른 클래스는 화학식 (Ⅲf)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅲf)]
Figure 112015081072671-pct00072
.
화학식 (Ⅲf)의 특정한 예는 화합물 (10) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112015081072671-pct00073
.
이러한 측면의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf) 중 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 n 은 0, 1 또는 2를 포함한다. 예를 들어, n 은 1이다.
이러한 측면의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 각각의 R0 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF2H, CF3, Rb2, ORb1, COORb1, CON(Rb1)2, N(Rb2)2, NRb1CORb1, NRb1COORb2, NRb1CON(Rb1)2, NRb1SO2Rb2, SO2Rb2, SO2N(Rb1)2, 치환되지 않은 페닐, 및 상기에 기재된 1 내지 3 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이다. 예를 들어, 각각의 R0는 독립적으로, F, Cl, Br, CF2H, CF3 및 Rb2로부터 선택된 것이다. 예를 들어, 각각의 R0는 독립적으로, F, Cl 및 Br이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R0는 독립적으로, F, Cl, Br, CF2H, CF3, Rb2, ORb1, COORb1, CON(Rb1)2, N(Rb2)2, NRb1CORb1, NRb1COORb2, NRb1CON(Rb1)2, NRb1SO2Rb2, SO2Rb2, SO2N(Rb1)2, 치환되지 않은 페닐, 및 상기에 기재된 바와 같은 1 내지 3 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 R0는 독립적으로, F, Cl, Br, CF2H, CF3 및 Rb2로부터 선택된 것이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 R0 는 독립적으로, F, Cl 및 Br로부터 선택된 것이다.
이러한 측면의 화합물의 예는 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 Qb는 C1-C6 직쇄 알킬이다. 예를 들어, 특정한 화합물에서, 적어도 하나의 Qb는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 예를 들어, Qb는 메틸이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2이고, 적어도 하나의 Qb 는 C1-C6 직쇄 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필)이다. 예를 들어, n은 0, 1, 또는 2 이고, 각각의 Qb 는 메틸이다. 다른 예에서, 적어도 하나의 Qb 는, 1 내지 6 F로 치환된 C1-C6 직쇄 알킬이다. 예를 들어, 특정한 화합물에서, 적어도 하나의 Qb 는, 1 내지 6 F로 치환된 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 예를 들어, 적어도 하나의 Qb 는, CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 예를 들어, 각각의 Qb는 CF3 이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 Qb 는 1 내지 6 F로 치환된 C1-C6 직쇄 알킬(예를 들어, 1 내지 6 F로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필)이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 Qb는 CF3이다.
이러한 측면의 화합물의 예는 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 어느 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 Qb 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C3-C6 카르보사이클 또는 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 하나 또는 그 이상의 Rb3 로 임의적으로 치환된 것이고, 여기서 각각의 Rb3은 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오린, 염소 또는 브롬이다(예를 들어, 각각의 Rb3은 독립적으로 메틸 또는 플루오린이다). 예를 들어, Qb 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00074
,
Figure 112015081072671-pct00075
를 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 Qb 가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
이러한 측면의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 Rb1는 독립적으로 H 또는 C1-C6 직쇄 알킬이다. 예를 들어, 각각의 Rb1는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
이러한 측면의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲf)의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 Rb2는 독립적으로, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112015081072671-pct00076
이 식에서,
A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 RC'으로 치환되고, "1", "2", "3", "4", "5", 및 "6"은 상기 페닐 고리에 대한 상기 헤테로아릴 고리의 부착의 지점을 나타내고, 단, 상기 헤테로아릴 고리가
Figure 112015081072671-pct00077
인 경우에, RC1은 C(QC)2OH 이고, RC2는 없고, RC'은 없고, 상기 헤테로아릴 고리가
Figure 112015081072671-pct00078
인 경우에, RC1은 없고, RC2는 NH2이고, RC'은 없고;
RC1 은 C(QC)2OH 이거나, 또는 A' 및 R'이, 이들이 부착될 상기 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00079
를 형성한 경우에, RC1 은 없고;
RC2 는 NH2 이거나, 또는 A' 및 R'이, 이들이 부착될 상기 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00080
를 형성한 경우에, RC2는 없고;
각각의 QC는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00081
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 두 개의 Qc가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고;
RC'은, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 A' 및 R'이, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00082
또는
Figure 112015081072671-pct00083
를 형성한 경우에, RC'은 없고;
q 는, 0, 1 또는 2 이고, 단, RC'이 페닐인 경우에, q는 0이 아니고; 및
각각의 T 는 독립적으로, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이다.
하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 RC'으로 치환된 것이다. 하나의 예에서, RC'은, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 예에서, RC'은, 페닐, 메틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, RC'은, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, RC'은 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.
하나의 예에서, RC1은 C(QC)2OH 이고, RC2는 NH2이다. 하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 QC는 메틸이다.
하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00084
를 형성한다. 다른 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00085
를 형성한다. 하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서 각각의 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, q 는 1 또는 2 이다. 추가적인 예에서, q는 1 이다.
하나의 예에서, 각각의 T 는 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T 는 독립적으로 F 또는 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T 는 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T 는 독립적으로, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 RC'으로 치환된 것이고; RC'은, 아릴, 메틸로 치환된 아릴, 또는 시클로프로필이고; q는 1 이고; T 는 Cl이고; RC1은 C(QC)2OH이고; RC2는 NH2이고; 및 각각의 QC는 메틸이다.
화학식 (Ⅳ)의 추가적인 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00086
를 형성하고; RC2 는 NH2 이고; 각각의 QC 는 메틸이고; q는 0이다. 화학식 (Ⅳ)의 또 다른 추가적인 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00087
를 형성하고; RC1은 C(QC)2OH 이고; 각각의 QC 는 메틸이고; q 는 0 이다.
이러한 측면의 하나의 클래스에서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화학식 (Ⅳa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅳa)]
Figure 112015081072671-pct00088
이 식에서,
A 및 R은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴고리를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 RC 로 치환된 것이고;
RC 는, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 또는 C1-C6 알콕시이고;
q1 은 1 또는 2 이고;
각각의 T1 은 독립적으로, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00089
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서, "*"은, 상기 두 개의 QC가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
하나의 예에서, RC는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 예에서, RC는 페닐, 메틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, RC는, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다. 다른 예에서, RC 는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.
하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예d에서, 이러한 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, q1 은 1 이다.
하나의 예에서, 각각의 T1 은 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T1은 독립적으로 F 또는 Cl이다. 다른 예에서, 각각의 T1는 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T1 은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
화학식 (Ⅳ)의 추가적인 예에서, RC 는 아릴, 메틸로 치환된 아릴, 또는 시클로프로필이고; q1은 1이고; T1 은 Cl이고; 및 각각의 QC는 메틸이다.
이러한 클래스의 하나의 실례는 화학식 (Ⅳa1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅳa1)]
Figure 112015081072671-pct00090
이 식에서,
RC 는, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C2-C6 알킬로 치환된 아릴, 또는 C1-C6 알콕시이고;
T1 은, F, Cl, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC 는, 이들이 부찰될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00091
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르복시클릭 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 두 개의 QC 가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
하나의 예에서, RC 는, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, RC 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다(RC is phenyl, phenyl substituted with methyl, cyclopropyl, or cyclobutyl). 추가적인 실시형태에서, RC 는 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, RC 는, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, RC 는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.
하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, T1 은 Cl 이다. 다른 예에서, T1 은, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, T1 은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
화학식 (Ⅳa1)의 추가적인 예에서, RC 는 아릴 또는 메틸로 치환된 아릴이고; T1 는 Cl이고; 및 각각의 QC 는 메틸이다.
추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅳa1)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서, RC 는, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고;
T1 은 F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고;
각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
하나의 서브클래스에서 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서,
T1 은 F, Cl, 메틸, 또는 시아노이고; 및
QC 는 메틸이다.
추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅳa1)의 화합물은 화합물 12 및 13, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00092
.
이러한 클래스의 또 다른 예시는 화학식 (Ⅳa2) 또는 (Ⅳa3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00093
이 식에서,
RC는, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 또는 C1-C6 알콕시이고;
q1 은 1 또는 2 이고;
각각의 T1은 독립적으로, F, Cl, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00094
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 QC가 부착될, 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
하나의 예에서, RC 는, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), C1-C6 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, RC 는, 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 추가적인 예에서, RC 는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 다른 예에서, RC 는, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, RC 는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.
하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, q1 은 1 이다.
하나의 예에서, 각각의 T1 은 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T1은 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, 각각의 T1은 독립적으로, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
화학식 (Ⅳa2) 또는 (Ⅳa3)의 추가적인 예에서, RC 는 시클로프로필이고; q1은 1 이고; T1 은 Cl이고; 및 각각의 QC 는 메틸이다.
추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅳa2) 및 (Ⅳa3)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
RC 는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고;
q1 는 1이고;
T1 은 F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다.
추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅳa2) 또는 (Ⅳa3)의 화합물은 화학식 (Ⅳa2A) 또는 (Ⅳa3A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00095
, 이 식에서, RC, T1, 및 QC는 화학식 (Ⅳa2) 또는 (Ⅳa3)에서 상기 정의된 것이다.
추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅳa2A) 또는 (Ⅳa3A)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
RC 는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고;
T1 은 F, Cl, 메틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다.
예를 들어, RC 는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; T1 은 F 또는 Cl이고; 및 각각의 Q 는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅳa2) 또는 (Ⅳa3)의 화합물은 화합물 14 및 15 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00096
.
이러한 클래스의 세 번째 예시는, 화학식 (Ⅳa4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅳa4)]
Figure 112015081072671-pct00097
이 식에서,
RC 는, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 또는 C1-C6 알콕시이고;
q1 는 1 또는 2 이고;
각각의 T1은, 독립적으로, F, Cl, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00098
으로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 식에서, "*"은, 두 개의 QC 가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
하나의 예에서, RC 는, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, RC 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다(RC is phenyl, phenyl substituted with methyl, cyclopropyl, or cyclobutyl). 추가적인 실시형태에서, RC 는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 다른 예에서, RC 는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, RC 는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.
하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, q1은 1 이다.
하나의 예에서, 각각의 T1 은 Cl이다. 다른 예에서, 각각의 T1 은 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, 각각의 T1 은 독립적으로, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
화학식 (Ⅳa4)의 추가적인 예에서, RC 는 시클로프로필이고; q1 는 1 이고; T1 은 Cl이고; 및 각각의 QC 는 메틸이다.
추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅳa4)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
RC 는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고;
q1 은 1이고;
T1 은 F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고; 및
각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다.
추가적으로 설명하는 이러한 클래스는 화합물 16 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00099
.
이러한 측면의 두 번째 클래스에서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은, 화학식 (Ⅳb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ⅳb)]
Figure 112015081072671-pct00100
이 식에서,
RU 및 RZ 중 하나는 C(QC)2OH이고, 다른 하나는 NH2 이고;
각각의 QC 는 독립적으로, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 QC 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,
Figure 112015081072671-pct00101
으로부터 선택된 포화된 헤테로사이클 또는 C3-C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 상기 두 개의 QC 가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타내고;
q2 는 0, 1, 또는 2 이고; 및
각각의 T2는 독립적으로, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이다.
하나의 예에서, 각각의 QC 는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 QC 는 메틸이다.
하나의 예에서, q2 는 0 또는 1 이다. 추가적인 예에서, q2 는 0이다.
하나의 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, F 또는 Cl이다. 다른 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
화학식 (Ⅳb)의 추가적인 예에서, q2 는 0 이고; 및 각각의 QC 는 메틸이다.
이러한 클래스의 하나의 예시는 화학식 (Ⅳb1) 또는 (Ⅳb2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015081072671-pct00102
이 식에서,
q2는 0, 1, 또는 2 이고; 및
각각의 T2는 독립적으로, F, Cl, C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 시아노이다.
하나의 예에서, q2 는 0 또는 1 이다. 추가적인 예에서 q2 는 0 이다.
하나의 예에서, 각각의 T2 는 Cl이다. 다른 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로, C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T2 는 독립적으로 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.
추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅳb1) 또는 (Ⅳb2)의 화합물은 화학물 17 및 18이다:
Figure 112015081072671-pct00103
.
본 발명에 사용될 수 있는 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물을 포함한다.
[표 1]
Figure 112015081072671-pct00104
Figure 112015081072671-pct00105
[표 2]
3-아미노메틸-5-메틸헥사노익산, 3-아미노메틸-5-메틸헵타노익산, 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, 3-아미노메틸-5-메틸-노난산, 3-아미노메틸-5-메틸-데칸산, 3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산, 3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산, 3-아미노메틸-5-메틸-트리데칸산, 3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-페닐-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥사노익산, 3-아미노메틸-5-벤질-헥사노익산, (S)-3-아미노메틸-5-메틸헥사노익산, (R)-3-아미노메틸-5-메틸헥사노익산, (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노익산, 3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노익산, (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노익산 MP; (3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노익산, (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥사노익산 MP; 3-아미노메틸-4-이소프로필-헥사노익산, 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵타노익산, 3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산, 3-아미노메틸-4-이소프로필-노난산, 3-아미노메틸-4-이소프로필-데칸산, 3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-에노산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-에노산, (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산, (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-에노산, (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산, (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-에노산, (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산, (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-에노산, (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-dec-7-에노산, (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운덱(undec)-7-에노산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵타노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥사노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산, (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥사노익산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산, (3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵타노익산, (3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥탄산, (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥사노익산, 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵타노익산[3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid, 3-aminomethyl-5-methylheptanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-nonanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-decanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-undecanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-dodecanoic acid, 3-aminomethyl-5-methyl-tridecanoic acid, 3-aminomethyl-5-cyclopropyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-cyclobutyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-cyclopentyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-cyclohexyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-trifluoromethyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-phenyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(2-chlorophenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(3-chlorophenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(4-chlorophenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(2-methoxyphenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(3-methoxyphenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-(4-methoxyphenyl)-hexanoic acid, 3-aminomethyl-5-benzyl-hexanoic acid, (S)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid, (R)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid, (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanoic acid, (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanoic acid MP; (3S,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanoic acid, (3R,4R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanoic acid MP; 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanoic acid, 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanoic acid, 3-aminomethyl-4-isopropyl-octanoic acid, 3-aminomethyl-4-isopropyl-nonanoic acid, 3-aminomethyl-4-isopropyl-decanoic acid, 3-aminomethyl-4-phenyl-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-ethoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-propoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-isopropoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-tert-butoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-fluoromethoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluoro-ethoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3,3,3-trifluoro-propoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-phenoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-chloro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-chloro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-chloro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-fluoro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-fluoro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluoro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-methoxy-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-methoxy-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-hydroxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-ethoxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-isopropoxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-tert-butoxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fluoromethoxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluoro-ethoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluoro-propoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-phenoxy-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-chloro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chloro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chloro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluoro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluoro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluoro-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-phenoxy)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(4-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(3-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl 6-(2-nitro-phenoxy)-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-benzyloxy-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxy-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-isopropoxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-tert-butoxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluoromethoxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluoro-ethoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluoro-propoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-benzyloxy-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-phenoxy-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-chloro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-chloro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chloro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-fluoro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-fluoro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluoro-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-phenoxy)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-nitro-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitro-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitro-phenoxy)-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-phenyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-phenyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oct-7-enoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-8-enoic acid, (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-oct-6-enoic acid, (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-oct-6-enoic acid, (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-enoic acid, (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-enoic acid, (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-enoic acid, (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-enoic acid, (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dec-7-enoic acid, (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undec-7-enoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5,6-dimethyl-heptanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyclopropyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyclobutyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyclopentyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyclohexyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-decanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undecanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dodecanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5,9-dimethyl-decanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5,7-dimethyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyclopropyl-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyclobutyl-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyclopentyl-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyclohexyl-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyclopropyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyclobutyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyclopentyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyclohexyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyclopropyl-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyclobutyl-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyclopentyl-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyclohexyl-5-methyl-octanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fluoro-5-methyl-hexanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluoro-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluoro-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-9-fluoro-5-methyl-nonanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluoro-5-methyl-heptanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluoro-5-methyl-octanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-8-phenyl-octanoic acid, (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-phenyl-hexanoic acid, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-phenyl-heptanoic acid].
본 발명에 기재된 화합물은, 본 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 화합물은, 각각의 내용이 이의 전체가 참고문헌으로 본원에 포함된, PCT 공개 WO 2006/127945 및 PCT 출원 Nos. PCT/US2013/076592 및 PCT/US2014/012356에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 비대칭 중심(chiral center)을 가질 수도 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 단일 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내로서 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화된 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도되고, C3, C4, C5 또는 C6 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 예를 들어, C1-C6 알킬은, C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것과 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 모이어티(moieties)를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬(straight chain or branched alkyl)는 6 또는 그 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C6, 분지쇄 사슬에 대해 C3-C6)를 가지고, 다른 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4 또는 그 이하의 탄소 원자를 가진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬", "C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 시클로알킬" 또는 "C3-C8 시클로알킬"은, 이들의 고리 구조에서 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 하나의 실시형태에서, 시클로알킬 기는 고리 구조에서 5 또는 6 개의 탄소를 가진다.
상기 용어 "치환된 알킬"은, 상기 탄화수소 백본(hydrocarbon backbone)의 하나 또는 그 이상의 탄소에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체하는 치환기를 가지는 알킬 모이어티를 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트(carboxylate), 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실(alkoxyl), 포스페이트, 포스포나토(phosphonato), 포스피나토(phosphinato), 시아노, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아실아미노(상기 용어 "아실아미노"는, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일, 및 우레이도를 포함한다), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술파모일, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 및 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하지만, 상기 기재된 알킬에 대한 가능한 치환 및 길이에서 유사한 포화되지 않은 지방족 기를 포함한다("Alkenyl" includes unsaturated aliphatic groups analogous in length and possible substitution to the alkyls described above, but that contain at least one double bond). 예를 들어, 상기 용어 "알케닐"은, 직쇄 알케닐 기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐(nonenyl), 데세닐(decenyl)), 분지쇄 알케닐 기, 시클로알케닐(예를 들어, 지방족 고리(alicyclic)) 기(예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐 기(alkyl or alkenyl substituted cycloalkenyl groups), 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐 기(cycloalkyl or cycloalkenyl substituted alkenyl groups)를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는, 이의 백본에서 6 또는 그 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대한 C2-C6, 분지쇄 사슬에 대한 C3-C6)를 가진다. 이와 같이, 시클로알케닐 기는, 이들의 고리 구조에서 5 내지 8 개의 탄소 원자를 가질 수도 있고, 하나의 실시형태에서, 시클로알케닐 기는 고리 구조에서 5 또는 6 개의 탄소를 가진다. 용어 "C2-C6"는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 함유한다. 용어 "C3-C6"는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 함유한다.
"아릴"은, 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는, "결합된(conjugated)", 또는 멀티시클릭(multicyclic), 시스템을 함유하는, 방향족성을 가지는 기를 함유한다. 예는, 페닐, 벤질 등을 포함한다.
"헤테로아릴"기는, 고리 구조에서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는, 상기에 정의된 바와 같은, 아릴기이고, "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 언급될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정된 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리(bicyclic aromatic heterocyclic ring)를 함유하는 것을 의도한다. 상기 질소 원자는, 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 그 밖의 치환기이다). 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수도 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 전체 수는 많아야 1 임을 명시할 필요가 있다(It is to be noted that total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1). 헤테로아릴 기의 예는, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
멀티시클릭 방향족 고리(multicyclic aromatic rings)의 경우에, 상기 모든 고리는 방향족(예를 들어, 퀴놀린)일 수도 있을지라도, 상기 고리의 하나만이 방향족(예를 들어, 2,3-디히드로인돌)일 필요가 있다. 상기 두 번째 고리는 또한 융합되거나 다리가 형성될 수 있다(The second ring can also be fused or bridged).
상기 아릴 또는 헤테로아릴 방향족 고리는, 상기에 기재된 바와 같은, 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 가지는 하나 또는 그 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
상기 용어 "알콕시" 또는 "알콕실(alkoxyl)"은, 산소 원자와 공유적으로 결합된 치환된 및 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화된 알콕시 기(halogenated alkoxy groups)를 포함한다. 상기 알콕시 기는, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"는, 포화되거나, 포화되지 않거나, 또는 방향족일 수도 있는 어떠한 것의, 탄소의 명시된 수를 가지는 어떠한 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리스킬릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C3-C14 카르보사이클은, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 탄소 원자를 가지는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하는 것을 의도한다. 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로페테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐(cycloheptenyl), 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐(cyclooctadienyl), 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가교된 고리(Bridged rings)는 또한, 예를 들어, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난(bicyclononane), [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄을 포함하지만, 카르보사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는, 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 두 개의 비-인접한 탄소 원자(two non-adjacent carbon atoms)를 연결한 경우에 발생한다. 하나의 실시형태에서, 가교 고리(bridge rings)는 하나 또는 두 개의 탄소 원자이다. 가교가 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 항상 전환함이 알려져 있다. 고리가 가교된 경우에, 상기 고리에 대해 인용된 치환기는 또한 가교에 존재할 수도 있다. 융합된(예를 들어, 나프틸, 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"은, 적어도 하나의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는, 어떠한 고리 구조(포화된 또는 부분적으로 불포화된)를 포함한다. 헤테로사이클의 예는, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로푸란을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 기의 예는, 아크리딘일, 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조옥사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴(benzisothiazolyl), 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐(carbolinyl), 크로마닐, 크로메닐(chromenyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐(isochromanyl), 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프틸리디닐(naphthyridinyl), 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴(oxindolyl), 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐(phthalazinyl), 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐(pteridinyl), 푸리닐, 피라닐(pyranyl), 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사지닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테일(xanthenyl)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "치환된"은, 상기 지정된 원자에서 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 상기 나타낸 기로부터의 선택으로 대체됨을 의미하고, 단 상기 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아서, 상기 치환은 안정된 화합물을 결과적으로 야기한다. 치환이 케토(즉, =O)인 경우에, 상기 원자에서 2 개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 고리 이중 결합은, 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). "안정된 화합물" 및 "안정된 구조"는, 효과적인 치료제 내로 제형화, 및 반응 혼합물로부터의 순도의 유용한 정도로 분리에서 생존하도록 충분하게 튼튼한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환에 대한 결합이 고리에서 두 개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 보여준 경우에, 이러한 치환기는 상기 고리에서 어떠한 원자에 결합될 수도 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 것을 통해 상기 나타낸 원자 없이 나열된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 화학식에서 어떠한 원자를 통해 결합될 수도 있다. 치환기 및/또는 변수(variables)의 조합은, 이러한 조합이 안정된 화합물을 결과적으로 낸 경우에만 허용가능하다.
어떠한 변수(예를 들어, R1)가 화합물에 대한 화학식 또는 어떠한 구성에서 한 번 이상 발생한 경우에, 각각의 발생에서 이의 정의는, 하나 걸러 발생에서 이의 정의와 관계없다(When any variable (e.g., R1) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence). 따라서, 예를 들어, 만약 기가 0-2 R1 모이어티로 치환됨을 나타낸다면, 상기 기는 두 개까지 모이어티로 임의적으로 치환될 수도 있고, 각각의 발생에서 R1은 독립적으로, R1의 정의로부터 선택된 것이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정된 화합물을 발생하는 경우에만, 허용가능하다.
본 발명은 또한, 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병, 질환, 또는 증상의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특이적으로, 본 발명의 이러한 측면은, (1) 각막의 질환(예를 들어, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 푹스 각막내피 이상증)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 안 질병, 질환, 또는 증상, 그 밖의 안 질환 또는 증상(예를 들어, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 및 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능장애와 연관된 증상), 및 염증의 결과로서 높은 알데히드 레벨과 연관된 그 밖의 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 및 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이)), (2) 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 질병, 질환, 또는 증상은, 건선, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도, 부음, 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개, 및 화상 또는 흉터와 연관된 피부 증상, (3) 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상, 또는 (4) 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병(예를 들어, 루푸스, 피부경화증(scleroderma), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증, 죽상동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 및 근위축성 측상경화증, 당뇨병, 대사증후군, 및 섬유화 질병)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
대상 방법(subject method)에 의해 치료될 "환자", "대상(subject)", 또는 "숙주(host)"는, 영장류, 포유동물, 및 척추동물과 같은, 인간 또는 비-인간 동물을 의미할 수도 있다.
용어 "의 투여하는(administering of)" 또는 "투여하는(administering a)"은, 증상 또는 위험에서 치료, 예방, 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 화합물 또는 이의 염 또는 약제학적 조성물을 제공하는 수단으로 이해되어야 한다.
상기 용어 "치료하는"은 본 분야-인식되어 있고(art-recognized), 대상에서 질병, 질환 또는 증상을 저해하는 것, 예를 들어, 이의 진행을 방해하는 것; 및 질병, 질환 또는 증상을 완화하는 것, 예를 들어, 상기 질병, 질환 및/또는 증상의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다. 상기 질병, 질환 또는 증상을 치료하는 것은, 만약 근본적인 병리 생리학이 영향을 받지 않는다면, 상기 특정한 질병, 질환 또는 증상의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함한다.
상기 용어 "예방하는"은 본 분야-인식되어 있고, 아직 이러한 질병을 가지는 것으로 진단되지 않았지만, 상기 질병, 질환 및/또는 증상에 대한 성향이 있을 수도 있는 대상에서 질병, 질환 또는 증상이 발생하는 것을 중단시키는 것을 포함한다. 질병과 관련된 증상을 예방하는 것은, 상기 증상이 진단되기 전이지만, 상기 증상이 상기 질병이 진단된 후에 발생하는 것을 중단시키는 것을 포함한다.
상기 용어 "의 위험을 감소키는(reducing the risk of)"은, 질병, 질환 또는 증상으로부터 고통받는 대상의 가능성이, 예를 들어, 50 % 및 100 % 사이 내지 0 및 90 % 사이, 0 내지 80 % 사이, 0 내지 70 % 사이, 0 내지 60 % 사이, 또는 0 내지 50 % 사이로 감소되거나, 또는 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 또는 90 %로 감소된다.
상기 용어 "완화하다(alleviate)"는, 질환의 징후 또는 증후군(symptom)의 심각성이 감소되는 과정을 기재한 것을 의미한다. 중요하게, 징후 또는 증후군은, 제거됨이 없이 완화될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 징후 또는 증후군의 완화를 유도하지만, 제거를 필요로 하지 않는다. 효과적인 투여량은, 징후 또는 증후군의 심각성을 감소시키는 것으로 예상되는 것이다.
상기 용어 "증후군(symptom)"은, 몇몇이 상기 몸에서 좋지 않건, 또는 질병, 병, 상해의 표시로서 정의된다. 증후군은, 상기 증후군을 경험하는 개인에 의해서 느껴지거나 인지되지만, 다른 사람들에 의해 쉽게 인지되지 않을 수도 있다. 다른 사람들은 비-건강-관리 전문직 종사자로서 정의된다.
본 발명은 또한, 알데히드 독성이 발병에 관련된 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나, 예방하거나, 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특이적으로, 본 발명의 이러한 측면은, (1) 각막의 질환(예를 들어, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 및 그 밖의 각막병증, 및 푹스 각막내피 이상증)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 안 질병, 질환, 또는 증상, 그 밖의 안 질환 또는 증상(예를 들어, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, PRK 치료 및 그 밖의 각막 치료와 연관된 증상, 및 눈물 지질 분해 또는 눈물샘 기능장애와 연관된 증상), 및 염증의 결과로서 높은 알데히드 레벨과 연관된 그 밖의 안구 증상(예를 들어, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐슨 존슨 증후군, 및 안구 주사(마이봄샘 기능장애와 함께 또는 상기 기능장애 없이)), (2) 피부 질환 또는 증상 또는 미용적 적응증의 치료, 예방, 및/또는 이의 위험의 감소를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 질병, 질환, 또는 증상은, 건선, 국소성(원반 모양의) 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 쇼그렌-라손 증후군 및 그 밖의 어린선, 일광 탄력 섬유증/주름, 피부톤 경도, 부음, 습진, 흡연 또는 자극물 유도된 피부 변화, 피부 절개, 및 화상 또는 흉터와 연관된 피부 증상, (3) 수포 작용제의 독성 효과 또는 알칼리성 제제로부터의 화상과 연관된 증상, 또는 (4) 자가면역, 면역-매개된, 염증성, 심혈관, 또는 신경학적 질병(예를 들어, 루푸스, 피부경화증(scleroderma), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증, 죽상동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 및 근위축성 측상경화증, 당뇨병, 대사증후군, 및 섬유화 질병)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 본 분야-인식되어 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 용어는, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기 위해 적합한, 타당한 의학 판단의 범위 내에 있는, 조성물, 중합체 및 그 밖의 물질 및/또는 제형(dosage form)을 포함한다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 분야-인식된 것이고, 본원에 기재된 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 산 부가 염(inorganic and organic acid addition salts), 및 무기 및 유기 염기 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 염산 및 황산과 같은, 무기산으로부터 유도된 것들, 및 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은, 유기산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염의 형성을 위한 적절한 무기 염기의 예는, 수산화물, 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 암모니아의 탄산염 및 중탄산염 등을 포함한다. 염은 또한, 이러한 염을 형성하도록 강하고 비-독성인 것들을 포함하는 적절한 유기 염기로 형성될 수도 있다. 실례의 목적을 위해, 이러한 유기 염기의 클래스는, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에틸아민과 같은, 모노-, 디-, 및 트리알킬아민; 모노-, 디-, 및 트리에틸아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민; 아르기닌 및 리신과 같은, 아미노산; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질페네틸아민; (트리히드록시메틸)아미노에탄; 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)를 참고하라.
본원에 기재된 화합물은, 모 형태(parent form) 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물은, 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 화학적인 방법에 의한 염기성 또는 산성 모이어티(basic or acidic moieties)를 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 산 부가 염은, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로아이오딘(hydroiodide), 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테나트(pantothenate), 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함할 것이지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 특정한 화합물은, 다양한 아미노산을 가지는 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염에서 검토를 위해, 참고문헌으로 본원에 포함된, S. M. Berge, L. D. Bighley and D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) and P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Weinheim, Germany: Wiley and Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]를 참고하라. 상기 모 화합물 또는 이의 염에 대한 언급은, 상기 모 화합물의 모든 수화물 및 상기 모 화합물의 모든 다형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
구절 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 분야-인식되어 있고, 예를 들어, 몸의 하나의 기관, 또는 일부에서 몸의 다른 기관, 또는 부분으로 어떠한 대상 조성물을 운반하거나 수송하는 것을 포함하는, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화하는 물질과 같은, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicles)을 포함한다. 각각의 담체는, 환자에게 손상을 주지 않고, 대상 조성물의 그 밖의 성분과 양립할 수 있는 의미로 "허용가능한" 것이어야 한다. 특정한 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 비-발열성(non-pyrogenic)이다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공될 수도 있는 물질의 몇몇의 예는 하기를 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스, 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우릴레이트와 같은, 에스테르; (13) 아가(agar); (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은, 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-프리 워터(pyrogen-free water); (17) 등장성 염분(isotonic saline); (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용된 그 밖의 비-독성 양립가능한 물질.
"약제학적 조성물"은, 대상에 대한 투여에 적합한 형태로 상기 나타낸 화합물을 함유하는 제형이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은, 벌크 또는 단위 투여 형태이다(the pharmaceutical composition is in bulk or in unit dosage form). 상기 단위 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, IV 백, 바이알(vial), 또는 에어로졸 흡입기에서 단일 펌프를 포함하는, 어떠한 다양한 형태이다. 조성물의 단위 투여에서 유효 성분(예를 들어, 상기 나타낸 화합물 또는 이의 제형)의 양은 유효량이고, 포함된 특정한 치료에 따라 다양하다. 본 분야의 숙련자는, 환자의 나이 및 증상에 따라 상기 투여량이 때때로 통상적으로 변형될 필요가 있음을 예측할 것이다. 상기 투여량은 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 유효 화합물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 필요로 할 수도 있는, 어떠한 보존제, 완충용액, 또는 압축가스(propellant)와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본원에 기재된 화합물은, 약제학적 조성물에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 투여될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체와 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 혼합함으로써 제조된 어떠한 조성물을 포함한다. 상기 투여는 시스템적 수단에 의할 수도 있다(The administration may be by systemic means).
"시스템적 투여(Systemic administration)" 또는 "시스템적으로 투여된(administered systemically)"은, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여와 연관된 효과가 몸을 통해 느껴지도록, 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여의 경로를 나타내고, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 투여되는 특정한 수단 또는 특정한 위치를 제한하는 것이 아니다. 예를 들어, 전신성 투여는, 경구, 코, 비경구, 피하, 안구 내, 피 내, 근육 내, 정맥 내, 복강 내, 척추 강 내, 소낭 내(intra-vesicular), 심실 내(intra-ventricular), 복강 내, 뇌실질 내(intra-parenchymal), 경피, 및 경점막 투여를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은, 눈에 직접적으로, 예를 들어 점안액 또는 안연고제와 같이 국소적으로 투여될 수도 있다. 점안액은 일반적으로, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 눈에 안전하게 적용될 수 있는 담체를 포함한다. 예를 들어, 상기 점안액은 등장성 용액의 형태로 있고, 상기 용액의 pH 는 눈의 자국이 없도록 조절된 것이다. 많은 예에서, 상기 상피 장벽(epithelial barrier)은, 눈 내로 분자의 침투를 방해한다. 따라서, 대부분 현재 사용된 눈의 약물은, 침투 증진제(penetration enhancer)의 몇몇의 형태로 보충된다. 이러한 침투 증진제는, 상기 대부분 상부 상피 세포(superior epithelial cells)의 밀착 연접(tight junctions)을 느슨하게 하는 작용을 한다(Burstein, Trans Ophthalmol Soc UK 104: 402 (1985); Ashton et al., J Pharmacol Exp Ther 259: 719 (1991); Green et al., Am J Ophthalmol 72: 897 (1971)). 상기 대부분 공통으로 사용된 침투 증진제는, 미생물 오염에 대항하는 보존제로서 또한 작용하는, 벤잘코늄 클로라이드(Tang et al., J Pharm Sci 83: 85 (1994); Burstein et al, Invest Ophthalmol Vis Sci 19: 308 (1980))이다.
국소 투여는, 크림, 현탁액, 에멀젼, 연고, 드롭(drops), 로션, 패치, 테이프, 흡입제, 스프레이 또는 젤, 필름, 패치 및 접착제를 포함하는 조절된 방출 국소 제형(controlled release topical formulations)의 형태일 수도 있다. 안구 내 투여는, 결막하, 서브테논의 캡슐(subtenon's capsule), 안구 뒷쪽 또는 유리체 내 주사, 데포(depots) 또는 임플란트(implants)의 형태로 취해질 수도 있다. 이러한 경로에 의해 투여된 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 데포 주사에 의한 화합물의 투여는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수도 있다; 이러한 것은 천연 또는 합성일 수도 있고, 생분해성 또는 비-생분해성일 수도 있고, 조절된 방식으로 약물 방출을 촉진할 수도 있다. 화합물의 조절된 방출을 위해 사용된 임플란트는, 천연 또는 합성의, 생분해성 또는 비-생분해성 물질로 구성될 수도 있다. 상기 담체는, 상기 조성물의 다른 구성요소와 양립하고, 상기 환자에 대해 손상을 주지 않고 허용가능하다. 담체의 몇몇의 예는, (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당, (2) 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말, (3) 셀룰로오스 및 (4) 시클로덱스트린을 함유한다. 유용한 국소 제형은, 이의 내용이 참고문헌으로 본원에 포함된, PCT 공개 WO 2011/072141에 기재되어 있다.
피부에 국소적인 투여를 위한 제형은, 약제학적으로 허용가능한 담체에서 일차 아민 화합물을 포함하는, 예를 들어, 연고, 크림, 젤 및 페이스트를 포함할 수 있다. 국소 사용에 대한 일차 아민 화합물의 제형은, 본 분야에서 널리 알려진 바와 같은, 기름이 많이 든(oleaginous) 또는 수용성 연고 베이스의 제제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 제형은, 채소 오일, 동물 지방, 및 예를 들어, 페트롤라텀(petrolatum)으로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함할 수도 있다. 사용된 특정한 구성요소는, 백색 연고, 황색 연고, 세틸 에스테르 왁스, 올레산, 올리브 오일, 파라핀, 페트롤라텀, 백색 페트롤라텀, 스펌아세티(spermaceti), 녹말 글리세린제(starch glycerite), 백색 왁스, 황색 왁스, 라놀린, 무수 라놀린(anhydrous lanolin), 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함할 수도 있다. 다양한 수용성 연고 베이스는 또한, 글리콜 에테르 및 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리소르베이트를 포함하여, 사용될 수도 있다.
국소 투여를 위한 제형은, 0.001 내지 10 %, 0.05 내지 10 %, 0.1 내지 10 %, 0.2 내지 10 %, 0.5 내지 10 %, 1 내지 10 %, 2 내지 10 %, 3 내지 10 %, 4 내지 10 %, 5 내지 10 %, 또는 7 내지 10 %(중량/부피)의 범위, 또는 0.001 내지 2.0 %, 0.001 내지 1.5 %, 또는 0.001 내지 1.0 %(중량/부피)의 범위, 또는 0.05 내지 2.0 %, 0.05 내지 1.5 %, 또는 0.05 내지 1.0 %(중량/부피)의 범위, 또는 0.1 내지 5.0 %, 0.1 내지 2.0 %, 0.1 내지 1.5 %, 또는 0.1 내지 1.0 %(중량/부피)의 범위, 또는 0.5 내지 5.0 %, 0.5 내지 2.0 %, 0.5 내지 1.5 %, 또는 0.5 내지 1.0 % (중량/부피)의 범위, 또는 1 내지 5.0 %, 1 내지 2.0 %, 또는 1 내지 1.5 %(중량/부피)의 범위의 농도로, 본 출원에 사용된 화합물을 함유할 수도 있다. 국소 투여를 위한 제형은 또한, 0.001 내지 2.5 %, 0.01 내지 2.5 %, 0.05 내지 2.0 %, 0.1 내지 2.0%, 0.2 내지 2.0%, 0.5 내지 2.0%, 또는 1 내지 2.0 %(중량/부피)의 범위, 또는 0.001 내지 2.0%, 0.001 내지 1.5%, 0.001 내지 1.0%, 또는 0.001 내지 5 %(중량/부피)의 범위의 농도로 본 출원에 사용된 상기 화합물을 포함할 수도 있다.
상기 점안액 제형에서, 상기 조성물은, 용액에 대한 삼투성 조절 및/또는 pH 와 함께 또는 없이, 0.01-20%, 0.02-15%, 0.04-10%, 0.06-5%, 0.08-1%, 또는 0.09-0.5%(중량/부피)의 농도로 유효 화합물을 함유할 수도 있다. 보다 특히, 상기 점안액 제형은, 0.1 %와 같이, 0.09-0.5% (중량/부피)의 농도로 본원에 기재된 화합물을 함유할 수도 있다.
하나의 예시에서, 상기 약제학적 조성물은, 시클로덱스트린, 또는 트리메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염(또는 포타슘 염)을 포함하는 화학적으로 변형된 시클로덱스트린과 같은 올리고머 또는 중합체 담체(oligomeric or a polymeric carrier)와 본원에 기재된 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 혼합함으로써 제조된 조성물을 포함한다. 올리고머 또는 중합체 담체를 예를 든 것은, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염이다. 상기 조성물에서 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 양은 약 0.01 % 내지 30 % 중량/부피를 포함할 수도 있다. 하나의 실례에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 5-25% 중량/부피이다. 추가적인 실례에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 6-20% 중량/부피이다. 하나의 예시에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 6-12% 중량/부피이다. 추가적인 예시에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는, 9.5% 중량/부피를 포함하는, 9-10% 중량/부피이다. 상기 조성물에서 본원에 기재된 화합물의 양은, 0.01-20%, 0.02-15%, 0.04-10%, 0.06-5%, 0.08-1%, 또는 0.09-0.5% (중량/부피)의 범위일 수도 있다. 보다 특히, 상기 조성물은, 0.1%과 같은, 0.09-0.5% (중량/부피)의 농도로 본원에 기재된 화합물을 함유할 수도 있다
본원에 기재된 화합물은 경구적으로 투여할 수도 있고, 상기 유효 성분을 함유하는 보통의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키(troches), 로젠즈(lozenges), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭스르(elixir)와 같은, 경구 사용을 위해 적절한 형태일 수도 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은, 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 따라 제조될 수도 있고, 이러한 조성물은, 약제학적으로 정교하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 착향료, 책색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수도 있다.
정제 또는 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태로 경구 투여를 위해, 상기 유효 약물 구성요소는, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 약제학적으로 허용가능한 비활성 담체와 결합될 수 있다. 게다가, 원하거나 필요한 경우에, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제는 또한 상기 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는, 녹말, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트(starch paste), 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트(sodium alginate)와 같은 천연 및 합성 검, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 제형에서 사용된 윤활제는, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 실라카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 붕괴제(Disintegrator)는, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트, 크산탄 검 녹말(xanthan gum starches), 아가, 알긴산 또는 이의 소듐 염, 또는 포화제(effervescent mixtures), 크로스카르멜로스(croscarmellose) 또는 이의 소듐 염 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 희석제는, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신을 포함한다.
정제는, 정제의 제조에 적절한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 상기 유효 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 과립 및 붕괴제(granulating and disintegrating agents), 예를 들어, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수도 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수도 있거나 또는 위장관에서 흡수 및 분해를 지연시켜 이들이 보다 긴 기간 동안 지속된 작용을 제공하도록, 알려진 기술에 의해 코팅될 수도 있다.
경구 제형에서 본원에 기재된 화합물의, 약제학적 유효량은, 하루 당 단일 또는 다수 투여량으로 투여될 수 있는, 하루 당 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 환자 체중, 보다 특히 0.01 내지 10 mg/kg로 다양할 수도 있다. 경구 투여를 위해, 상기 약물은, 적어도 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % (w/w)의 유효 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태에서, 또는 1 mg 내지 500 mg 의 유효 성분, 명확하게, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 및 500 mg를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐은, 50 mg의 유효 성분, 또는 5 내지 10 %(w/w)의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는, 100 mg의 유효 성분 또는 20-50% (w/w)의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는, 유효 성분에 더하여, 붕괴제(예를 들어, 크로스카멜로오스 또는 이의 소듐 염 및 메틸 셀룰로오스), 희석제(예를 들어, 미정질 셀룰로오스), 및 윤활제(예를 들어, 소듐 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트)를 함유할 수도 있다. 상기 약물은, 하루에 한 번, 두 번 또는 그 이상으로 매일 투여될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 상기 화합물은, 적절한 압축가스, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스, 또는 분무기(nebulizer)를 함유하는, 압축 용기 또는 디스펜서(dispenser)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
경점막 또는 경피 투여(transmucosal or transdermal administration)를 위해, 침투될 상기 장벽에 적절한 침투물은, 상기 제형에 사용된다. 이러한 침투물은 일반적으로 분 분야에서 알려져 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위한, 세제, 담즙염(bile salts), 및 푸시딘산 유도체를 함유한다. 경점막 투여는, 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 성취될 수 있다. 경피 투여를 위해, 상기 유효 화합물은, 본 분야에서 일반적으로 알려진 연고, 고약(salves), 젤, 또는 크림으로 제형화된다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 비경구 제형은, 수성 등장성 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 좌약은 지방 에멀젼(fatty emulsions) 또는 현탁액으로 유리하게 제조된다. 상기 제형은, 멸균될 수도 있고, 및/또는 삼투압 및/또는 완충용액을 조절하기 위해, 보존, 안정화, 습윤 또는 유화제, 용액 프로모터(solution promoters), 염과 같은 아쥬반트(adjuvants)를 함유할 수도 있다. 게다가, 이들은 또한, 그 밖의 약제학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제조되고, 본원에 기재된 화합물의 약 0.1 내지 75 %, 바람직하게 약 1 내지 50 %을 함유할 수도 있다.
구절 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 본 분야-인식되어 있고, 주사와 같은 국소 및 장의 투여 이외의 투여의 방식을 포함하고, 정맥 내, 근육 내, 흉막 내, 혈관 내, 심막 내, 동맥 내, 캡슐 내(intracapsular), 안와 내(intraorbital), 심장 내(intracardiac), 피 내(intradermal), 복강 내, 기관지 경(transtracheal), 피하, 표피 밑(subcuticular), 관절 내(intra-articular), 피막하(subcapsular), 지주막 하(subarachnoid), 척수 속(intraspinal) 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1
일차 랫 피질 배양물(Primary rat cortical cultures)은 24 내지 48 시간 동안 배양기에서 두었고, 화합물 9의 다양한 농도로 처리되었다. 그리고 난 다음에, 20 μL의 상기 배양 배지는, Bergmeyer et al., Methods of Enzymatic Analysis, 3rd ed. (1983)로 기재된 바와 같이, LDH 검정을 위해 제거되었다. 도 2에서 나타낸 바와 같이, 화합물 9는, 뉴런(neuron)에서 알데히드-매개된 세포 사멸을 방지한다.
실시예 2
수컷 C57BI/6 마우스는, 이들이 LPS (20 mg/kg)에 노출되기 전에, 30 분 화합물 9로 투여되었다. LPS 노출 후 2 시간에, 혈액은 상기 마우스로부터 수집되었고, ELISA는 순환하는 사이토카인의 양을 측정하기 위해 실행되었다. 도 3 및 4에서 나타낸 바와 같이, 화합물 9 처리는, IL-17, 및 TNF, IL-5 및 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인에서 감소를 유도한다. 또한, 도 4 는, 화합물 9 처리가, IL-10과 같은 상승된 항-염증성 사이토카인을 결과적으로 나타낸다. 게다가, 에오탁신, IL-12, IP-10, LIF, MCP-1, MIG, MIP, 및 RANTES과 같은, 다양한 그 밖의 케모카인은 또한, 화합물 9 처리에 의해 감소되었다.
실시예 3
접촉성 피부염을 치료하는데 있어서, 화합물 9의 효능을 결정하기 위해, 포르볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate)("PMA")는, 마우스(N= 그룹 당 10 마리)의 오른쪽 귓바퀴의 앞쪽 및 뒷쪽 둘 다의 부분에 국소적으로 적용되었다(20 μL에서 2.5μg). 대조군(control)으로서, 상기 왼쪽 귓바퀴는, 앞쪽 및 뒷쪽 둘 다의 부분에 20 μL의 에탄올(PMA 부형제)을 받았다. 상기 PMA 적용 후 6 시간에, 상기 오른쪽 및 왼쪽 귓바퀴 두께가 측정되었다. 측정은, 털 또는 접힌 귓바퀴를 포함하지 않고 채취된 보호를 가지는, 귀 둘 다의 동일한 영역으로부터 적어도 두 번 측정된다(Measurements were determined at least twice from the same region of both ears, with care taken not to include hair or folded pinna). 상기 결과는 도 5(A)에 나타낸 것이다.
실시예 4
알레르기성 피부염을 치료하는데 있어서, 화합물 9 의 효능을 측정하기 위해, 옥사졸론(oxazolone, "OXL")은, 마우스의 면도된 복부(shaved abdomens)에 적용되었다(1.5 %, 아세톤에서 100 μL). 7 일 후에, 상기 OXL 처리된 마우스의 귓바퀴 두께가 측정되었다. 그리고 난 다음에, 화합물 9(100 mg/kg) 또는 비히클(즉, 캡티솔(Captisol))이 마우스에 복강 내로 투여된 다음에, 오른쪽 귓바퀴의 앞쪽 및 뒷쪽 부분 둘 다에 30 min 후에 OXL (1%, 20 μL)의 국소적인 투여되었다. 대조군으로, 왼쪽 귓바퀴는 앞쪽 및 뒷쪽 부분 둘 다에 20 μL의 아세톤(OXL 부형제)를 받았다. 두 귀의 귓바퀴의 두께는 24 시간 후에 또 다시 측정되었다. N = 그룹 당 10 마리. 상기 결과는 도 5(B)에 나타낸 것이다.
실시예 5
5 가지의 분리된 반응 바이알에, 각각 화합물 1, 2, 12, 14, 및 16(0.064 mmol), MDA 염(22.7 % MDA, 0.064 mmol), 및 글리세릴 트리올레이트(600 mg)를 첨가하였다. 혼합물에 수성 PBS (~2.5 ml) 중 20 wt% 카피트솔(Capitsol)을 첨가한 다음에, 리놀레산(600 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 활발하게 교반되었고, LC/MS에 의해 모니터되었다. 상기 화합물은 MDA와 빠르게 반응하여 MDA 부가체(MDA adducts)를 형성하였다. 화합물 1, 12, 14, 및 16에서, 부가체의 대다수는 비스-옥사미날이었다. 그 밖의 MDA 부가체는 또한 반응의 상이한 시점에서 형성되었다.
화합물 9 는 또한, 상기 이민 형태 및 상기 옥사미날 형태 둘 다로, MDA와 또한 반응되고, MDA 부가체가 형성되었다.
따라서, 각각의 화합물 1, 2, 9, 12, 14, 및 16은 MDA와 반응하고 이를 포획한다(traps).
실시예 6. 2 -(3-아미노-6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올(화합물 (1))의 합성
( E )- 및 ( Z )-3- 클로로 -2- 플루오로 -6-(2- 니트로비닐아미노 )벤조산 (1- 1). 37.19 g의 정제되지 않는 습윤 메타존산(crude wet methazonic acid)(G.B. Bachman et al., J. Am. Chem . Soc . 69, 365-371 (1947)의 방법으로 제조됨)은, 50 g 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤조산(Butt Park Ltd., Camelford, Cornwall, UK) 및 750 mL 아세톤과 혼합되고, 맑은 용액이 형성될 때까지 교반된다. 상기 용액에 200 mL 물 및 200 mL 12 N HCl을 연속적으로 첨가되고, 상기 용액은 실온에서 3 일동안 두었다. 상기 혼합물은, 2 L 물로 희석되고 여과되었다. 상기 여과물은 아세톤을 제거하기 위해 증발되었고, 여과되었다. 상기 결합된 고형물은, E- 및 Z-이성질체의 4.5:1 혼합물로서 1-1을 수득하기 위해, 물(4×200 mL)로 세척되었고, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : E-isomer 6.79 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 12.34 (d, 1H, NH, J = 13.2 Hz), 14.52 (br, 1H, OH). Z -isomer 7.39 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 10.24 (d, 1H, NH, J = 12.4 Hz), 14.52 (br, 1H, OH). LC-MS: 259 [(M-H)-].
6- 클로로 -5- 플루오로 -3- 니트로퀴놀린 -4-올 (1- 2). 1 L의 완전한 디메틸포름아미드(DMF)에서 62.0 g (1-1), 55.2 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 30.1 g N-히드록시숙신이미드(HOSu)의 혼합물은 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 38.7 g)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 2 h 동안 실온에서 교반되었다. 엷은 황색 분말로서 (1- 2)를 수득하기 위해, 상기 혼합물은 여과되었고, 상기 고형물은 10 % HOAc (4×200 mL)로 세척되었고, 밤새 공기-건조된 다음에, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 7.52 (dd, 1H, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 9.15 (s, 1H), 13.0 (br, 1H, OH). LC-MS: 242.9 (MH)+, 264.9 (MNa)+.
4- 브로모 -6- 클로로 -5- 플루오로 -3- 니트로퀴놀린 (1- 3). 150 mL 건조 DMF 에서 40 g (1-2) 및 71 g POBr3의 혼합물은 1 h 동안 80 ℃ 에서 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 2 L CH2Cl2로 희석되었고, 1.5 L 얼음 냉수를 함유하는 분별 깔때기로 이동되었다. 추가적인 정제 없이 사용되는, 밝은 갈색 고형물로서 정제되지 않는 (1- 3)을 수득하기 위해, 상기 유기 층은 분리되었고, 얼음 냉수(3×1.5 L)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 4.70 (br, 2H, NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz). LC-MS: 274.8 (MH)+, 276.8 [(M+2)H]+, 278.8 [(M+4)H]+.
4- 브로모 -6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -3- 아민 (1- 4). 정제되지 않은 (1-3) (51.2 g)은 Ar 하에서 40 mL 차가운 HOAc(glacial HOAc)에서 용해되었고, 3 g Fe 분말이 첨가되었고, 상기 혼합물은 10 min 동안 60 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 완전히 세척되었다. 상기 결합된 여과물은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 모든 (1- 4)가 회복될 때까지 EtOAc로 세척되었다. 엷은 갈색 고형물로서 (1- 4)을 제공하기 위해, 상기 결합된 EtOAc 분획은, 헥산-EtOAc로부터 결정화된 정제되지 않는 (1- 4)를 수득하기 위해 건조되도록 증발되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 4.70 (br, 2H, NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz). LC-MS: 274.8 (MH)+, 276.8 [(M+2)H]+, 278.8 [(M+4)H]+.
2-(3-아미노-6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올 (화합물 ( 1)). 건조 1 L 둥근 바닥 플라스크는 아르곤으로 씻어지고, 건조 얼음/아세톤 수조에서 78 ℃로 냉각되었다(A dry 1 L round bottom flask was flushed with argon and cooled to 78 ℃ in a dry ice/acetone bath). 건조 테트라히드로푸란(THF, 300 mL)이 주입되고, 그 다음에 72.6 mL 2.5 M n-BuLi/헥산이 주입되었다. 300 mL 건조 THF에서 (1-4) (20 g)은, 4-퀴놀린리튬의 암적색 용액을 수득하는, 2 h이 넘게 활발하게 교반하면서 점적 첨가되었다(added dropwise). 극도로 건조 아세톤(Ultra dry acetone)(27 mL)은 10 min이 넘게 점적 첨가되었고, 상기 용액은 추가적인 10 min 동안 교반되었다. 100 mL 물에서 20 g NH4Cl의 용액이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온으로 항온되었고, 300 mL EtOAc을 함유하는 분별 깔대기로 이동되었고, 완전히 교반되었다. 상기 유기 층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×250 mL)로 추출되었다. 6-클로로-5-플루오로퀴놀린-3-아민 및 화합물 ( 1)을 함유하는 혼합물을 수득하기 위해, 상기 결합된 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고, 헥산-EtOAc로 용출된 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되는, 암갈색 잔여물로 증발되었다. 화합물 (1)은 헥산-EtOAc로부터 결정화에 의해 분리되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 1.79 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.6, 9.0 Hz), 8.35 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ : 29.8, 29.9, 76.7, 120.4 (d, J C -F = 12 Hz), 120.5 (d, J C -F = 4 Hz), 125.4, 126.1 (d, J C -F = 3 Hz), 126.6 (d, J C -F = 3 Hz), 143.1, 143.2 (d, J C -F = 5 Hz), 148.3, 152.7 (d, J C-F = 248 Hz). LC-MS: 254.9 (MH)+, 256.9 [(M+2)H]+.
실시예 7. 2-(3-아미노-6- 클로로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올(화합물 (2))의 합성
6- 클로로 -3- 니트로퀴놀린 -4-올 (2- 1). 1 L 건조 DMF에서 cis- 및 trans-5-클로로-2-(2-니트로비닐아미노)벤조산(68.4 g, Sus et al., Liebigs Ann. Chem. 583: 150 (1953)), 73 g EDC 및 35.7 g HOSu의 혼합물은, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 45.8 g DMAP을 첨가한 후에, 상기 혼합물은 2 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 교반된 혼합물에 1 L 10% HOAc를 서서히 첨가되었고, 결과적으로 생성된 현탁액은 2 L 10 % HOAc 내로 부어졌다. 황갈색 분말(tan powder)로서 (2- 1)를 수득하기 위해, 상기 고형물은 여과되어 제거되고, 10 % HOAc(4×400 mL)로 세척되고, 고진공 하에서 80 ℃로 건조되었다.
4- 브로모 -6- 클로로 -퀴놀린-3- 아민(2-2). 100 mL 건조 DMF에서 25 g (2-1) 및 50 g POBr3의 혼합물은 1 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 2 L CH2Cl2로 희석되었고, 1 L 얼음 냉수를 함유하는 분별 깔대기로 이동되었다. 엷은 갈색 고형물[38 g, 100 % 정제되지 않은 수득률(crude yield)]로서 정제되지 않은 4-브로모-6-클로로퀴놀린-4-올을 제공하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 얼음 냉수(3×1 L)로 세척되었고, MgSO4 로 건조되고, 증발되었다. 상기 퀴놀리놀(quinolinol)은 750 mL 차가운 HOAc에서 용해되었고, 36 g 철 분말이 첨가되었고, 상기 교반된 혼합물은 상기 색이 회색으로 변할 때까지 60 ℃에서 Ar 하에서 가열되었다. 상기 혼합물은 2 L EtOAc로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은, 모든 (2- 2)이 회복될 때까지, EtOAc로 세척되는, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 황갈색 고형물(tan solid)로서 (2- 2)를 제공하기 위해, 상기 결합된 분획은 건조시키기 위해 증발되었고, 상기 잔여물은 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 4.47 (br, 2H, NH2), 7.41 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.45 (s, 1H). LC-MS: 256.7 (MH)+, 258.7 [(M+2)H]+, 260.7 [(M+4)H]+.
2-(3-아미노-6- 클로로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올(화합물 (2))의 합성. 20 g (2-2) 및 800 mL 디옥산의 혼합물은 용액이 형성될 때까지, 60 ℃에서 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 5 min 동안 건조 HCl가 살포되었다. 4-브로모-6-클로로퀴놀린-3-아미늄 히드로클로라이드를 제공하기 위해, 상기 용매는 증발되었고, 500 mL 디옥산이 첨가되었고, 증발되었다. 상기 생산물은 100 g NaI 및 600 mL 건조 MeCN로 혼합되었고, 밤새 환류되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은, 500 mL 물에서, 10 g NaHCO3의 용액과 500 mL EtOAc 사이로 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×200 mL)로 추출되었다. 황갈색 고형물로서 6-클로로-4-요오드퀴놀린(iodoquinolin)-3-아민을 제공하기 위해, 상기 결합된 유기 층은 MgSO4로 건조되었고, 증발되었다. 건조 1 L 둥근 바닥 플라스크는 Ar로 씻어지고 건조 얼음/아세톤 수조에서 -78 ℃로 냉각되었다. 건조 THF(350 mL)가 첨가된 다음에 격렬하게 교반하면서 188 mL 1.7 M t-BuLi/펜탄이 첨가되었다. 350 mL 건조 THF에서 25.8 g 정제되지 않은 6-클로로-4-요오드퀴놀린-3-아민의 용액은 상기 교반된 혼합물에 점적으로 첨가되었다. 첨가가 완료된 경우에, 상기 반응 혼합물은 5 min 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 울트라 건조 아세톤(50 mL)은 점적으로 첨가되었고, 상기 용액은 첨가가 완료된 후에 10 min 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 200 mL 물에서 20 g NH4Cl의 용액이 첨가되었고, 상기 혼합물은, 실온으로 항온되고, 300 mL EtOAc를 함유하는 분별 깔때기로 이동되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×250 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층은 MgSO4 로 건조되었고, 암갈색 잔여물로 증발되었다. 상기 잔여물은 헥산-EtOAc로 용출된 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되었다. (2- 3)을 함유하는 모든 분획은 결합되었고, 적색 오일로서 정제되지 않은 (2- 3)을 수득하기 위해 증발되었다. 분리 합성으로부터 수득된 정제되지 않은 ⅱ) (ca. 2 g)의 배치(batch)는 이러한 생산물에 첨가되었고, 상기 결합된 배치는 50 mL EtOAc에 용해되었고 여과되었다. 상기 여과물 및 세척액(washings)은 결합되었고, 10 mL의 뜨거운 헥산과 희석된, 오일로 농축되고, 맑은 용액이 형성될 때까지 EtOAc로 점적 처리되고, 흄 후드(fume hood)에서 밤새 실온에서 증발되게 하였다. 상기 오일성 모액(oily mother liquor)이 제거되고, 상기 고형물은 3:1 헥산-EtOAc의 최소 부피로 세척되었다. 헥산-EtOAc로부터 두 번 재결정된 후에, 순수한 (화합물 (2))의 첫번째 수득물(first crop)은 황백색 결정체로서 수득되었다. 모든 모액 및 세척액은 모아졌고, EtOAc (ca. 50 mL)는, 0.5 N aq. HCl (4×100 mL)로 추출된 맑은 용액을 형성하기 위해 첨가되었다. 상기 수성 층은 모아졌고, pH 8로 20 % NaOH로 중성화되었다. 상기 결과적으로 생성된 현탁액은 EtOAc(3×50 mL)로 추출되었고, 상기 결합된 유기 층은 MgSO4로 건조되었고, 건조되기 위해 증발되었다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, (2- 3)의 두 번째 수득물을 제공하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 두 번 결정화되었다. 세 번째 수득물(2- 3)은, 헥산-EtOAc로부터의 상기 결합된 모액 및 세척액의 분별 결정작용에 의해 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.93 (s, 6H), 3.21 (br, 1H, OH), 5.39 (br, 2H, NH2), 7.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 31.5, 76.5, 123.2, 124.6, 125.7, 127.5, 131.5, 131.9, 138.8, 141.5, 146.5. LC-MS: 236.9 (MH)+, 238.9 [(M+2)H]+.
실시예 8. 2 -(5-아미노-7- 클로로 -2- p - 톨릴벤조옥사졸 -6-일)프로판-2-올(화합물 (12))의 합성
3- 메톡시 -4-( 트리플루오로아세틸아미노 )벤조산 (12- 1). 200 mL EtOAc에서 5.0 g 4-아미노-3-메톡시벤조산의 현탁액에 50 mL의 EtOAc에서 5.0 mL (CF3CO)2O의 용액을 교반 하에서 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은, 2 h 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 용액은 여과되었고, 상기 여과물은 건조를 위해 증발되었다. 상기 잔여물은 용해되었고, EtOAc에서 두 번 증발되었다. 상기 최종 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (12- 1)를 수득하기 위해, 고진공 하에서 건조되었다.
5- 메톡시 -2-니트로-4- (트리플루오로아세틸아미노)벤조산(12-2). 80 mL 96% H2SO4에서 7.55 g (12- 1)의 현탁액은, 균질의 용액(homogeneous solution)이 형성되었을때까지, 실온에서 교반되었다. 상기 용액은 교반 하에서 얼음 수조에서 냉각되면서, 20 mL 96 % H2SO4에서 2.03 g 90.6 % 휴밍 HNO3(fuming HNO3)의 용액은 냉각 하에서 점적으로 첨가되었다. 상기 온도는 10 ℃ 이하로 유지되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은, 10 min 동안 추가적으로 교반되었고, 격렬한 교반 하에서 200 g 얼음 내로 서서히 첨가되었다. 상기 혼합물은 NaCl로 포화되었고, EtOAc (3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 염수(2×50 mL)로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그 다음에 엷은 갈색 고형물로서, 순수한 (12- 2)를 제공하기 위해 증발되었다.
4-아미노-5-히드록시-2- 니트로벤조산(12-3). 35 mL 20 % 수성 NaOH에서 6.94 g (12- 2)의 혼합물은, 100 ℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 이에 얼음 수조 냉각(ice bath cooling) 하에서 20 mL 12 N HCl로 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 증발되었고, 상기 잔여물은 200 mL 절대 EtOH(absolute EtOH)로 추출되었다. 상기 고체 NaCl는 여과되어 제거되었고, 상기 여과물은 짙은 회색 고형물로서 (12- 3)의 정제되지 않은 HCl 염을 제공하기 위해 증발되었다.
4-아미노-5-히드록시-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(12-4).
(12- 3)의 상기 6.95 g 정제되지 않은 HCl 염은, 250 mL 절대 EtOH에 용해되었다. 상기 용액은, 거의 포화되기 위해, 건조 HCl로 제거된 다음에, 36 h 동안 80 ℃에서 교반되었다(The solution was purged with dry HCl to nearly saturation, and then stirred at 80 ℃ for 36 h). 상기 용매는 증발되고, 상기 잔여물은, 200 mL EtOAc와 200 mL 브라인(brine) 사이에 분할되었다. 상기 수성층은 EtOAc(2×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 2 mL의 HOAc로 산성화된 다음에, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 상기 컬럼은 1 % HOAc/EtOAc로 용출되었다(The column was eluted with 1% HOAc/EtOAc). 상기 결합된 황색 분획은, 적색 점도성 오일로서 정제되지 않은 (12- 4)를 수득하기 위해 증발되었다.
5-히드록시-4-(4- 메틸벤조일아미노 )-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(12-5). 25 mL 1,4-디옥산에서 2.26 정제되지 않은 (12-4) 및 2.1 g p-톨루오일 클로라이드(p-toluoyl chloride)의 혼합물은, 1.5 h 동안 95 ℃에서 교반되었다. 상기 용매는 제거된 다음에, 상기 잔여물은, EtOH로 두 번 증발된 다음에, EtOAc로 두 번 증발되었다. 상기 최종 잔여물은, 황갈색 고형물로서 정제되지 않은 (12- 5)를 수득하기 위해 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
2- 클로로 -3-히드록시-4-(4- 메틸벤조일아미노 )-6- 니트로벤조산 에틸 에스테 르(12-6). 100 mL 디옥산에서 3.35 g (12- 5)의 현탁액은, 맑은 용액이 형성될 때까지, 교반되었고, 그 다음에, 70 μL 디이소프로필아민(DIPA)이 첨가되었다. 상기 용액은 50 ℃에서 교반되면서, 1.96 mL SO2Cl2가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 50 ℃에서 아르곤 하에서 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 200 mL EtOAc로 희석되었고, 물(3×100 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은, 갈색 고형물로서 정제되지 않은 (12- 6)를 수득하기 위해, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
7- 클로로 -5-니트로-2-( p - 톨릴 )벤조옥사졸-6- 카르복실산 에틸 에스테르(12-7). 50 mL 건조 THF에서 4.35 g 정제되지 않은 (12-6) 및 3.93 g Ph3P의 혼합물은, 용액이 형성될 때까지, 실온에서 교반되었다. 용액에 6.7 mL 40% DEAD/톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물은 1 h 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 50 mL EtOH로 희석되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (12- 7)를 수득하기 위해, 용리액(eluent)으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
5-아미노-7- 클로로 -2-( p - 톨릴 ) 벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(12- 8). 1.17 g (12-7), 1.07 g 철 분말 및 25 mL 차가운 HOAc의 혼합물은 3 h 동안 결렬한 교반 하에서 60 ℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었다. 상기 슬러리는 셀라이트 펠릿(celite pellet)을 통해 통과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 EtOAc로 용출되었다. 상기 결합된 황색 분획은 증발되었고, 상기 잔여물은, 밝은 황색 고형물로서 순수한 (12- 8)을 수득하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.
2-(5-아미노-7- 클로로 -2-( p - 톨릴 )벤조옥사졸-6-일)프로판-2- 올(화합물 (12)). 7.0 mL 3.0 M MeMgCl/THF 및 6 mL THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 격렬하게 교반시키면서 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 50 mL THF에서 886 mg (12- 8)의 용액을 점적하면서 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에, 얼음 수조 냉각 및 결렬한 교반과 함께 100 mL 포화된 NH4Cl가 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되고, 상기 수성층은 CH2Cl2(DCM) (3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층은 MgSO4로 건조되고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 황백색 고형물로서 순수한 (화합물 (12))를 수득하기 위해, 용리액으로서 MeOH-DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄/DCM로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.89 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.45 (br, 3H, NH2 and OH), 6.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 21.7, 31.0, 76.9, 106.2, 113.5, 124.0, 126.8, 127.6, 129.6, 140.9, 142.2, 142.9, 145.3, 164.1. LC-MS: 317.0 (MH)+, 319.0 [(M+2)H]+.
실시예 9. 2 -(5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6-일)프로판-2-올(화합물 (13))의 합성
4- 벤조일아미노 -5-히드록시-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(13-1). 25 mL 1,4-디옥산에서 2.26 g 정제되지 않은 4-아미노-5-히드록시-2-니트로벤조산 에틸 에스테르(12-4) 및 1.91 g 벤조일 클로라이드의 혼합물은 1 h 동안 95 ℃에서 교반되었다. 상기 용매는 제거되고, 상기 잔여물은 EtOH로 두 번 증발되었다. 상기 잔여물은 EtOAc로 두 번 추가적으로 증발된 다음에, 황갈색 고형물로서 정제되지 않은 (13-1)를 제공하기 위해, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
4- 벤조일아미노 -2- 클로로 -3-히드록시-6- 니트로벤조산 에틸 에스테르(13-2). 100 mL 디옥산에서 3.23 g (13- 1)의 현탁액은, 맑은 용액이 형성될 때까지 교반되었다. 상기 용액에 70 μL DIPA가 첨가되었고, 상기 용액은 50 ℃에서 교반된 다음에, 2.03 mL SO2Cl2가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 50 ℃에서 아르곤 하에서 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 200 mL EtOAc로 희석되었고, 물(3×100 mL)로 세척된 다음에, MgSO4 로 건조되었다. 갈색 고형물로서 정제되지 않은 (13-2)를 수득하기 위해, 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.
7- 클로로 -5-니트로-2- 페닐벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(13-3). 50 mL 건조 THF에서 정제되지 않은 3.74 g (13-2) 및 3.93 g Ph3P의 혼합물은, 용액이 형성될 때까지, 실온에서 교반되었다. 상기 용액에 6.7 mL 40% DEAD/톨루엔이 첨가되었고, 상기 혼합물은 1 h 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOH로 희석되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 (13- 3)을 제공하기 위해, 용리액으로서, 헥산-EtOAc와 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(13-4). 0.89 g (13-3), 2.0 g 철 분말 및 25 mL 차가운 HOAc의 혼합물은, 1.5 h 동안 격렬한 교반 하에서 60 ℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었다. 상기 슬러리는 셀라이트 펠릿을 통해 통과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 EtOAc로 용출되었다. 상기 결합된 황색 분획이 증발되었고, 상기 잔여물은 엷은 황색 고형물로서 순수한 (13- 4)를 수득하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.
2-(5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6-일)프로판-2- 올(화합물 (13)). 6 mL 3.0 M MeMgCl/THF 및 6 mL THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 격렬한 교반과 함께 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 50 mL THF에서 638 mg (13- 4)의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에, 냉각 및 격렬한 교반과 함께 100 mL 포화된 NH4Cl가 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 DCM (3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 옅은 황색 고형물로서 순수한 (화합물 (13))을 수득하기 위해, 용리액으로 MeOH-DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.92 (s, 6H), 4.69 (br, 3H, NH2 and OH), 6.87 (s, 1H), 7.48-7.54 (3H), 8.21 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 31.0, 77.0, 106.3, 113.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.9, 131.6, 140.9, 143.0, 145.4, 163.9. LC-MS: 303.1 (MH)+, 305.0 [(M+2)H]+.
실시예 10. 2 -(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일)프로판-2-올(화합물 (14))의 합성
(2-클로로-4,6-디메톡시페닐)시클로프로필메타논(14-1). 300 mL 건조 1,2-디클로로에탄(DCE)에서 28.28 g 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 및 17.8 mL 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 용액은, 아르곤으로 보호되었고, -30 내지 -40 ℃로 건조 얼음/아세톤 수조에서 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에서 32.4 g AlCl3 분말이 일부 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 30 min 동안 - 30 내지 - 40 ℃에서 교반된 다음에, 실온까지 항온되게 하였다. 20 min 동안 실온에서 추가적인 교반 후에, 상기 혼합물은 교반 하에서 1 kg 얼음 상에 첨가되었다. 상기 혼합물은 에테르(3×300 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조되고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (14- 1)를 수득하기 위해, 용리액으로 헥산/EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
(2-클로로-6-히드록시-4-메톡시페닐)시클로프로필메타논(14-2). 100 mL 건조 DCM에서 13.45 g (14- 1)의 용액은 아르곤으로 보호되었고, 교반 하에서 -78 ℃(건조 얼음/아세톤 수조)에서 냉각되었다. 이에 62 mL 1 M BBr3/DCM가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 1 h 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 혼합물에 건조 얼음/아세톤 수조 냉각 및 격렬한 교반 하에서 50 mL MeOH가 서서히 주입되었다. 완전한 주입 후에, 상기 혼합물은 10 min 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반된 다음에, 실온으로 항온되게 하였다. 상기 혼합물은 500 mL DCM과 500 mL 브라인 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 염수(2×100 mL)로 세척된 다음에, 300 mL 물에서 4.0 g NaOH의 용액으로 혼합되었다. 1 h 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물은 교반시키면서 10 mL 12 N 수성 HCl로 산성화되었다. 상기 유기층은 분리되었고, MgSO4로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 (14- 2)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
( E )- 및 ( Z )-(2- 클로로 -6-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 시클로프로필메타논 옥 심(14-3). 150 mL 건조 피리딘에서 10.38 g (14-2) 및 15.95 g NH2OH·HCl의 혼합물은, 아르곤 하에서 보호되었고, 20 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 400 mL 0.1 N HCl/브라인 및 400 mL Et2O 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (14- 3)를 제공하기 위해, 헵탄-EtOAc로부터 결정화되었다.
( E )- 및 ( Z )-(2- 클로로 -6-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 시클로프로필메타논 O -아세틸 옥심(14-4). 40 mL EtOAc에서 9.75 g(14-3)의 현탁액에, 실온에서 교반 하에서 6.5 mL Ac2O가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 혼합물에 50 mL MeOH 및 20 mL 피리딘이 첨가되었고, 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 300 mL 1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (14- 4)를 수득하기 위해, 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다.
4- 클로로 -3- 시클로프로필 -6- 메톡시벤즈이속사졸(14-5). 정제되지 않은 (14-4)는, 아르곤 하에서 보호되었고, 3 h 동안 150 ℃에서 오일 수조에서 가열되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 연한 황갈색 고형물로서 순수한 (14- 5)를 수득하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6- 올(14-6). 75 mL 건조 DCM에서 7.61 g(14-5)의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 건조 얼음/아세톤 수조에서 -78 ℃로 냉각되었다. 이에 격렬한 교반으로 DCM에서 80 mL 1 M BBr3이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 실온으로 항온되게 한 다음에, 1 h 동안 실온으로 교반되었다. 상기 혼합물은 건조 얼음/아세톤 수조에서 - 78 ℃로 또 다시 냉각되었다. 상기 혼합물에 격렬한 교반 하에서 20 mL MeOH 가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 항온되게 한 다음에, 1.5 L 브라인 및 1.5 L EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되고, 상기 수성층은 EtOAc (2×300 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO4로 건조되었고, EtOAc로 용리된 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 상기 결합된 분획은, 고정시 굳어지는, 연한 갈색 오일로서 순수한 (14- 6)를 제공하기 위해 증발되었다(The combined fractions were evaporated to give pure (14-6) as a light brown oil, which solidified upon standing).
4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (14-7). 50 mL DCM에서 6.88 g (14-6) 및 4 mL 피리딘의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되고, 얼음 수조에서 0 ℃에서 교반되었다. 이에 격렬한 교반과 함께 6.73 mL Tf2O이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 실온으로 항온되게 하였다. 실온에서 10 min 동안 추가적으로 교반된 후에, 상기 혼합물은, 200 mL 1 N HCl 및 300 mL DCM 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 1 N HCl, 100 mL 브라인, 100 mL 5 % 수성 NaHCO3 및 100 mL 브라인으로 순차적으로 세척되었고, MgSO4로 건조된 다음에, 증발되었다. 상기 잔여물은, 황백색 고형물로서 순수한 (14- 7)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
tert -부틸 (4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-6-일)카르바메이트(14-8). 120 mL 건조 톨루엔에서 8.02 g(14-7), 2.87 g tert-부틸 카르바메이트, 2.37 g tBuONa, 1.08 g 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(Pd2dba3), 2.0 g 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (t-부틸 Xphos) 및 7 g 4 Å 분자체(molecular sieves)의 혼합물은, 아르곤으로 제거된 다음에, 20 min 동안 격렬한 교반과 함께 110 ℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL EtOAc로 희석되었고, EtOAc로 세척된 셀라이트 펠릿을 통해 통과되었다. 상기 결합된 용액은 증발되었고, 상기 잔여물은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (14- 8)를 수득하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸(14-9). 상기 4.09 g 정제되지 않은 (14- 8)은 10 mL DCM에 용해된 다음에, 10 mL TFA가 첨가되었다. 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 상기 잔여물은, 200 mL DCM 및 200 mL 10% NaHCO3 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (14- 9)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
5- 브로모 -4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6- 일아민 (14-10) 및 7- 브로 모-4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-6-일아민(16-1). 100 mL DCM에서 1.96 g (14-9)의 용액에, 실온에서 격렬한 교반 하에서 소량으로 1.67 g 고형물 NBS가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은, 30 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었고, 100 mL DCM으로 희석되었고, 10 % 수성 NaHSO3(200 mL) 및 물(2×200 mL)로 순차적으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 고정시 굳어지는, 황갈색 오일(tan oil)로서, (14-10) 및 (16- 1)의 1 : 1 혼합물을 제공하기 위해, 증발되었다.
6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5- 카르보니트릴 (14-11) 및 6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-7-카르보니트릴(16-2). 25 mL 건조 DMF에서 (14-10) 및 (16- 1)의 혼합물 2.72 g, 1.70 g CuCN 및 3.62 g CuI의 현탁액은 아르곤으로 제거된 다음에, 15 h 동안 격렬한 교반으로 오일 수조에서 110 ℃에서 가열되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 이에 100 mL 30 % 수성 NH3가 첨가되었다. 1 h 동안 실온에서 교반된 후에, 상기 혼합물은 300 mL 물로 희석되었고, EtOAc (2×500 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물(3×200 mL)로 세척되었고, MgSO4 로 건조되었고, 증발되었다. 상기 잔여물은, 연한 황색 고형물로서 (14-11), 및 연한 황갈색 고형물로서 (16- 2)를 수득하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
4- 클로로 -5- 시아노 -3- 시클로프로필 -6- (트리틸아미노)벤즈이속사졸(14-12). 20 mL DCM에서, 435 mg (14-11) 및 700 μL TEA의 혼합물에, 실온에서 교반 하에서 소량으로 1.09 g 고형물 트리틸 클로라이드(trityl chloride)가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL DCM로 희석되었고, 물(4×200 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조된 다음에, 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (14- 12)를 수득하기 위해, 용리액으로 DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
4- 클로로 -3- 시클로프로필 -6-( 트리틸아미노 ) 벤즈이속사졸 -5- 카르발데히드(14- 13).
13 mL 건조 THF에서 481 mg(14-12)의 용액은, 교반시키면서 얼음 수조에서 냉각되었다. 상기 용액에 7 mL 1 M DIBAL/톨루엔이 점적하여 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물은 2.5 h 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 반응은, 100 mL 1 % 수성 타르타르산으로 퀀칭되었고, 상기 혼합물은 DCM (3×100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물(3×100 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다. 상기 잔여물은 DCM에서 용해되었고, 실리카 겔 상에 흡착되었다. 상기 혼합물은 공기-건조되었고, 황색 고형물로서 정제되지 않은 (14- 13)를 수득하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
1-[4-클로로-3-시클로프로필-6-(트리틸아미노)벤즈이속사졸-5-일]에탄올(14-14). 상기 257.8 mg 정제되지 않은 (14- 13)은 10 mL 건조 THF에 용해되었고, 상기 용액은 교반시키면서 0 ℃(얼음 수조)에서 2.0 mL 3 M MeMgCl/THF 및 2 ml 건조 THF의 혼합물에 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반된 다음에, 얼음 수조 냉각 하에서 100 mL 5% NH4Cl로 퀀칭되었다(quenched). 상기 혼합물은 DCM (3×100 mL)로 추출되었고, MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (14- 14)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
1-[4-클로로-3-시클로프로필-6-(트리틸아미노)벤즈이속사졸-5-일]에탄온(14-15). 20 mL 건조 DCM에서 150.5 mg(14-14)의 용액에, 격렬한 교반 하에서 실온에서 소량으로 271 mg 고형의 데스-마틴 페리오디나네(Dess-Martin periodinane)[1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈이오도솔-3(1H)-온(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one), DMP]이 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 10 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL DCM로 희석되었고, 물(4×200 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다. 상기 잔여물은, 옅은 황색 고형물로서 순수한 (14- 15)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
1- (6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일) 에탄온(14-16). 20 mL 건조 DCM에서 182 mg (14- 15)의 용액에, 실온에서 교반 하에서 2 mL TFA가 점적 첨가되었다. 상기 용액은, 백색 고형물로서 정제되지 않은 (14- 16)를 수득하기 위해, 10 min 동안 실온에서 교반되었고, 200 mL DCM로 희석되었고, 물(4×100 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다.
2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일)프로판-2- 올(화합물 (14)). 상기 174.7 mg 정제되지 않은 (14- 16)은 20 mL 건조 THF에서 용해되었고, 상기 용액은, 0 ℃(얼음 수조)에서 2.5 mL 3M MeMgCl/THF 및 2 mL THF의 잘 교반된 혼합물에 점적 첨가되었다. 완전히 첨가된 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 이에 얼음 수조 냉각 및 교반 하에서 100 mL 5% 수성 NH4Cl이 점적 첨가되었다. 상기 혼합물은 DCM(3×100 mL)로 추출되고, MgSO4로 건조되고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 용리액으로서 MeOH-DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 백색 고형물로서 순수한 (화합물 (14))를 수득하기 위해, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.10 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 4.28 (br, 2H, NH2), 6.57 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 8.68, 9.35, 30.0, 77.4, 97.4, 121.2, 125.1, 133.1, 145.7, 149.3, 166.4. LC-MS: 266.9 (MH)+, 269.0 [(M+2)H]+.
실시예 11. 2-(5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일)프로판-2-올(화합물 (15))의 합성
시클로프로판카르복실산 메톡시메틸아미드(15-1). 200 mL DCM에서 9.75 g N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 및 9.7 mL 피리딘의 현탁액은, 10 min 동안 실온에서 교반된 다음에, 교반하면서 얼음 수조에서 냉각되었다. 상기 현탁액에 격렬한 교반과 함께 40 mL DCM에서 9.03 mL 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 용액을 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 0 ℃에서 교반된 다음에, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용액은 100 mL DCM로 희석되었고, 브라인(3×200 mL)으로 세척되고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여 진공은 증류되었다(The solvent was evaporated, and the residue vacuum distilled). 43-45 ℃/1 mmHg에서 수집된 상기 분획은, 무색의 액체(15-1)로서 제공된다.
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사메틸디실라잔 (2-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane)(15-2). 100 mL 건조 THF에서 7.3 g 3-클로로-4-플루오로아닐린의 용액은, 아르곤 하에서 보호되었고, - 78 ℃(건조 얼음/아세톤 수조)에서 냉각되었다. 상기 용액에 격렬한 교반과 함께 헥산에서 21 mL 2.5 M nBuLi가 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에 상기 현탁액은 10 min 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 후자에, 격렬한 교반 하에서 6.65 mL 클로로트리메틸실란(TMSCl)이 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은, 30 min 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 격렬한 교반 하에, 후자에, 24 mL 2.5 M nBuLi이 첨가된 다음에, 7.65 mL TMSCl가 첨가되었다. 상기 혼합물은 30 min 동안 - 78 ℃에서 교반된 다음에, 실온으로 항온되게 하였다. 상기 용매는 제거되었고, 상기 잔여물은 진공 증류되었다. 95 ℃/1 mmHg 이하에서 수집된 상기 분획은, 무색 액체로서 (15-2)를 수득하기 위해 모여졌다.
(5-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)(시클로프로필)메탄온(15-3). 100 mL dry THF에서 9.11 g (15- 2)의 용액은, 아르곤 하에서 건조 얼음/아세톤 수조에서 - 78 ℃로 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에 헥산에서 15.7 mL 2.5 M nBuLi가 점적으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 2 h 동안 - 78 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에 교반 하에 5.2 g (15- 1)이 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 - 78 ℃에서 교반되었고, 실온으로 항온되게 하였다. 상기 반응 혼합물은 교반 하에서 400 mL 차가운 1:1 MeOH/1 N HCl 내에 부어졌다. 30 min 동안 추가적으로 교반한 후에, 상기 혼합물은 DCM (3×200 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (15-3)를 수득하기 위해, MgSO4 로 건조되었고, 증발되었다.
N - [3-클로로-5-(시클로프로필카르보닐) -4- 플루오로페닐 ] 아세트아미드(15-4). 정제되지 않은 (15-3) (6.09 g)가 100 mL DCM에서 용해되었다. 이에 얼음 수조 냉각 및 격렬한 교반과 함께, 6 mL 아세트산 무수물(Ac2O) 및 9.6 mL 트리에틸아민(TEA)이 순차적으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은, 1 h 동안 실온에서 추가적으로 교반되었고, 200 mL DCM로 희석되었고, 0.1 N HCl (3×200 mL)로 세척되었다. 상기 유기층은 MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 백색 고형물로서 순수한 (15- 4)를 제공하기 위해, 용리액으로 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.
( E )- 및 ( Z )- N -{3- 클로로 -5-[ 시클로프로필(히드록시이미노)메틸 ]-4- 플루오 로페닐} 아세트아미드(15-5). 2.28 g (15-4), 3.1 g NH2OH·HCl, 30 mL 피리딘 및 30 mL EtOH의 혼합물은 22 h 동안 50 ℃에서 교반되었다. EtOH는 증발되었고, 상기 잔여물은 200 mL Et2O와 200 mL 1 N HCl/브라인 사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 황백색 무정형 고형물(off-white amorphous solid)로서 순수한 (15- 5)를 제공하기 위해, 분리되었고, 물(2×20 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다.
N -(7-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-5-일)아세트아미드(15-6). 40 mL 건조 DMF에서 2.01 g (15- 5)의 용액은 아르곤으로 보호되었고, 얼음 수조 냉객으로 교반되었다. 상기 용액은 격렬한 교반 하에 미네랄오일(mineral oil)에서 1.48 g 60% NaH가 소량으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 1.5 h 동안 실온에서 교반된 다음에, 교반 하에 300 mL 포화된 NaHCO3 및 300 mL EtOAc의 혼합물 내에 조심스럽게 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(3×50 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (15- 6)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산-EtOAc 로 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
tert -부틸 아세틸(7-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일) 카르바메이트 (15-7). 40 mL 건조 DCM에서 789.3 mg (15-6), 808 mg Boc2O 및 38 mg DMAP의 혼합물은, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 백색 고형물로서 정제되지 않은 (15-7)를 제공하기 위해 증발되었다.
tert -부틸 (7-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-5-일)카르바메이트(15-8). 상기 정제되지 않은 (15- 7)는 100 mL MeOH에서 용해되었다. 상기 용액은 0.1 mL 25 wt. % NaOMe/MeOH로 염기화된 다음에, 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용액에 1 g 고형물 NH4Cl가 첨가되었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 잔여물은 300 mL 0.1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 0.1 N HCl/브라인, 100 mL 물, 100 mL 포화된 NaHCO3 및 100 mL 물로 순차적으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (15-8)를 제공하기 위해, 헵탄-EtOAc로부터 결정화되었다.
5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-카르복실산(15-9). 50 mL 건조 THF에서 770 mg (15- 8)의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 건조 얼음/아세톤 수조 냉각으로 교반되었다. 상기 용액에 격렬한 교반 하에서 5.9 mL 1.7 M tBuLi/펜탄이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 후자에, 격렬한 교반 하에 7.2 g 막 분쇄된 얼음이 첨가되었다. 상기 혼합물은 5 min 동안 - 78 ℃에서 교반된 다음에, 실온으로 항온되게 하였다. 상기 반응 혼합물은 300 mL 1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 0.1 N HCl/브라인으로 세척되었고, MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 황백색 폼(off-white foam)으로서 (15- 9)를 제공하기 위해, 용리액으로서 헥산/EtOAc/HOAc으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
메틸 5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-카르복실레이트(15-10). 10 mL DCM에서 815 mg (15-9) 및 5 mL MeOH의 용액은얼음 수조 냉각과 함께 교반되었다. 상기 용액에 교반 하에서 헥산에서 2.31 mL 2 M 트리메틸실릴디아조메탄(TMSCHN2)이 점적으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 10 min 동안 실온에서 교반되었고 증발되었다. 상기 잔여물은 100 mL DCM에 용해되었고, 상기 용액은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 상기 컬럼은 MeOH-DCM로 용출되었고, 상기 결합된 분획은 황백색 고형물로서 (15- 10)를 제공하기 위해 증발되었다.
메틸 5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6- 카르복실레이트(15- 11). 10 mL DCM에서 813 mg (15- 10)의 용액은, 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 교반과 함께 10 mL TFA로 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었고 증발되었다. 상기 잔여물은 200 mL 포화된 NaHCO3와 200 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 고정시 굳어지는, 황색 오일로서 (15- 11)를 수득하기 위해, 분리되었고, 물(2×50 mL)과 세척되었고, MgSO4으로 건조되었고, 증발되었다.
2-(5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일)프로판-2- 올(화합물 (15)). 6 mL 건조 THF에서 7.73 mL 3M MeMgCl/THF의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반 하에서 50 mL 건조 THF 에서 620 mg(15-11)의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 항온되게 한 다음에 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 혼합물은, 교반하고 얼음 수조 냉각 하에서 300 mL 포화된 수성 NH4Cl 내로 조심스럽게 첨가되었다. 상기 혼합물은 DCM (3×100 mL)로 추출되었고, MgSO4로 건조되었고, 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 황백색 고형물로서 순수한 (화합물 (15))를 제공하기 위해, 용리액으로서 MeOH-DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헥탄-DCM으로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.10 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 4.33 (br, 3H, NH2 and OH), 6.70 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 7.11, 7.25, 30.7, 77.1, 105.6, 113.7, 120.4, 132.5, 144.4, 155.4, 160.5. LC-MS: 267.1 (MH)+, 269.1 [(M+2)H]+.
실시예 12. 2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈옥사졸 -7-일)프로판-2-올(화합물 (16))의 합성
1- (6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필-벤즈이속사졸 -7-일) 에탄온(16-3). 636 mg (16-2) 및 43 mg CuI의 혼합물에, 얼음 수조 냉각 및 교반 하에 8.16 mL 3 M MeMgCl/THF이 서서히 첨가되었다. 상기 현탁액은 아르곤 하에서 보호되었고, 15 min 동안 오일 수조에서 70 ℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 얼음 수조에서 0 ℃로 냉각되었다. 이에 136 mL MeOH가 첨가된 다음에, 2.17 g 고형물 NH4Cl 및 13.6 mL 물이 첨가되었다. 상기 혼합물은, 맑은 용액을 제공하도록 교반과 함께 실온으로 항온되고, 황색 고형물로서 (16- 3)을 제공하도록, 이를 실리카 겔에 흡착되게 하고, 공기-건조되고, 용리액으로서 헥산-EtOAc와 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된다.
2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -7-일)프로판-2- 올(화합물 (16)). 1.54 mL 3 M MeMgCl/THF 및 5 mL 건조 THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되고, 얼음 수조 냉각(ice bath cooling)으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반 하에 15 mL 건조 THF에서 387.1 mg (16- 3)의 용액이 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 20 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 상기 용액에 얼음 수조 냉각 및 격렬한 교반과 함께 100 mL 포화된 수성 NH4Cl이 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온으로 항온되었고, DCM(3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 밝은 황갈색 고형물로서 순수한 (화합물 (16))을 제공하도록, 용리액으로서 MeOH-DCM로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.12 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 2.17 (m, 1H), 4.86 (br, 2H, NH2), 6.60 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 8.81, 9.26, 30.1, 74.1, 112.7, 114.4, 121.8, 131.3, 143.8, 148.6, 166.1. LC-MS: 267.0 (MH)+, 268.9 [(M+2)H]+.
등가물(EQUIVALENTS)
본 분야의 통상의 기술자는, 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 특정한 실시형태 및 방법에 대한 많은 등가물을 확인할 수 있거나, 인지할 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것을 의도한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 본원에 의해 참고문헌으로 명확히 포함된다.
참고문헌
Figure 112015081072671-pct00106
Figure 112015081072671-pct00107
Figure 112015081072671-pct00108

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 질병, 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서:
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure 112020118896256-pct00149

    (상기 화학식에서,
    X는 CH이고; Z는 N이고; Y는 C(NH2)이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 RB는 할로겐이고;
    RA는
    Figure 112020118896256-pct00153
    이고;
    Qa는 C1-C6 직쇄 알킬임)
    상기 질병, 질환 또는 증상은,
    (a) 안구 건조증, 백내장, 원추각막(keratoconus), 수포성 각막병증을 포함하는 각막병증(keratopathy including bullous keratopathy), 푹스 각막내피 이상증(Fuch's endothelial dystrophy), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 안구의 반흔성 유사천포창(ocular cicatricial pemphigoid), 굴절 교정 각막 절제술 (photorefractive keratectomy; PRK) 치료와 연관된 증상(conditions), 포도막염(uveitis), 공막염(scleritis), 안구의 스티븐스 존슨 증후군(ocular Stevens Johnson Syndrome), 및 안구 주사(ocular rosacea)로 이루어진 군으로부터 선택된 안 질병(disease), 질환(disorder) 또는 증상(condition); 또는
    (b) 건선, 원반 모양의 루푸스(discoid lupus), 접촉성 피부염, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 피부염(allergic dermatitis), 방사선 피부염(radiation dermatitis), 여드름(acne vulgaris), 및 쇼그렌-라손 증후군(Sjogren-Larsson Syndrome)과 연관된 어린선(ichthyosis, 魚鱗鮮)으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 질병, 질환, 또는 증상인 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 p는 1인 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 Qa는 각각 메틸인 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 RB는 염소인 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    [화합물 (9)]
    Figure 112020118896256-pct00154

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병, 질환 또는 증상은, 안구 건조증, 백내장, 원추각막, 수포성 각막병증을 포함하는 각막병증, 푹스 각막내피 이상증, 알레르기성 결막염, 안구의 반흔성 유사천포창, 굴절 교정 각막 절제술 (PRK) 치료와 연관된 증상, 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐스 존슨 증후군, 및 안구 주사로 이루어진 군으로부터 선택된 안 질병, 질환 또는 증상인 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은 굴절 교정 각막 절제술 (PRK) 치료와 연관된 증상인 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은 포도막염, 공막염, 안구의 스티븐스 존슨 증후군, 및 안구 주사로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은, 원추각막, 백내장, 수포성 각막병증을 포함한 각막병증, 푹스 각막내피 이상증, 안구의 반흔성 유사천포창 및 알레르기성 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은 알레르기성 결막염인 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은 포도막염인 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 안 질환은 안구 건조증인 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병, 질환, 또는 증상은, 건선, 원반 모양의 루푸스, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 방사선 피부염, 여드름, 및 쇼그렌-라손 증후군과 연관된 어린선으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 질병, 질환, 또는 증상인 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 피부 질병, 질환, 또는 증상은, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염 또는 방사선 피부염인 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 피부 질병, 질환, 또는 증상은, 쇼그렌-라손 증후군과 연관된 어린선인 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 시클로덱스트린과의 혼합물 내에 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르인 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르는 0.01 % 내지 30 % 중량/부피인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르는 5 % 내지 25 % 중량/부피인 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르는 6 % 내지 12 % 중량/부피인 것인, 약제학적 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 0.06 내지 5 % 중량/부피의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 0.08 내지 1 % 중량/부피의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 0.09 내지 0.5 % 중량/부피의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  25. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 0.1 % 중량/부피의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 안 질환은 알레르기성 결막염인 것인, 약제학적 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 안 질환은 포도막염인 것인, 약제학적 조성물.
  28. 제23항에 있어서, 상기 안 질환은 안구 건조증인 것인, 약제학적 조성물.
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