CN1830964B - 4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有如下结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物的制备方法和用途,
Description
技术领域
本发明涉及一类4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物,该类化合物对富含表皮生长因子受体(EGFR)的细胞生长具有抑制作用,可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物,本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的一大顽疾。全球每年患癌症的人有900万,死于癌症的患者为600万,我国癌症年发病人数在120万左右,每年死于癌症的人数高达90万以上,待治疗患者超过150万。攻克癌症难关是医药工作者的重大任务。
人们长时间以来所研究和应用的药物都是将癌细胞作为药物的作用靶,因此细胞毒性药物一直是治疗癌症的主要药物,但是始终不能解决的是此种抗癌药物的毒副作用问题。随着生物技术的提高,以及组合化学、高通量筛选等学科的发展,抗癌药物的寻找逐渐进入到对准特定的蛋白的阶段,其中,蛋白酪氨酸激酶在癌细胞增殖中的重要作用使它成为极具吸引力的癌症治疗靶标。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在肿瘤发生过程中起到十分重要的作用,已经知道有一半以上的原癌基因表达具备PTK活性的蛋白。蛋白酪氨酸激酶的作用是将ATP的磷酸基转移到功能蛋白特定酪氨酸残基上,而此酪氨酸磷酸化过程能调控细胞的生长、增殖和分化等过程。
蛋白酪氨酸激酶中研究最广泛的是表皮生长因子受体(EGFR),EGFR是一个170KDa的跨膜糖蛋白,其结构包括膜外配体结合域、跨膜域、细胞内结构域(具备PTK活性)和一个C末端结构域。表皮生长因子受体家族包括四个成员:EGFR(ErbB-1),ErbB-2(HER2),ErbB-3(HER3),ErbB-4(HER4)。
癌症临床研究表明该受体和它的配体与很多肿瘤都有重要联系,60%的癌症中出现EGFR的过量表达。这种异常表现有很多种形式,但每种异常都可导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞。在细胞***里,EGF或其它ErbB家族配体经常引起不可控制的细胞繁殖,从而使细胞由正常形态转化为典型的异常形态。膜外配体和EGFR结合,导致EGFR受体形成二聚体(同型二聚体或异型二聚),激活酪氨酸激酶,将增殖信号传入细胞。利用药物作用于EGFR,可以中止其所介导的增殖信号,从而阻止癌细胞的过量繁殖。有两类药物可起到这样的作用:一类是单克隆抗体,另一类是小分子药物。单克隆抗体药物的作用方式是占据EGFR的膜外配体,使EGF等内源配体无法与EGFR结合,从而阻止信号传入细胞。小分子药物则通过阻断EGFR胞内酪氨酸激酶催化区,阻止酪氨酸磷酸化,从而阻断了细胞增殖信号。
小分子EGFR抑制剂包括天然产物抑制剂和有机合成化合物。天然产物抑制剂的研究主要是通过对天然产物结构修饰寻找EGFR抑制剂(Alexander J.Bridges,Chem.Rev.2001,101,2541-2571)。天然产物抑制剂对EGFR有较好的抑制活性,但由于细胞毒性、酶选择性(尤其激酶选择性)和作用机理等方面的原因,目前尚未找到具有药物开发前途的天然产物母核。
有机合成类小分子抑制剂按照与EGFR的作用方式可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂,按照母核类型可分为4-苯氨基(杂)环并嘧啶类和4-苯氨基-3-氰基喹啉类。4-苯氨基(杂)环并嘧啶类是研究最为广泛的一类EGFR抑制剂,包括4-苯氨基喹唑啉类、4-苯氨基吡啶并嘧啶类和4-苯氨基吡咯并嘧啶类等,其中4-苯氨基喹唑啉类最具代表性。
截至2004年底,已经有一种EGFR合成类抑制剂Iressa作为治疗非小细胞癌的有效药物通过了FDA认证上市,另外还有十几种药物处于高级临床试验阶段。
EGFR抑制剂的开发仍存在很多问题,如引起人们关注的4-苯氨基喹唑啉类化合物未知毒性的问题,酶选择性的问题等。解决这些问题,开发新型的EGFR抑制剂是目前世界医药界的热门研究课题。
在多种肿瘤如鳞状细胞癌、神经胶质瘤及原代人乳腺癌种均有EGFR基因的扩增,其中,鳞状细胞癌系A431和人乳腺癌细胞系MDA-MB-468,由于其表达异常高水平的EGFR以及对EGF的异常反应而成为现今研究EGF作用以及EGFR功能的热点(Shimizu N et al;PNAS,1983,801:1337)。A431细胞中的异常高水平的EGFR与第7号染色体的易位有关,在第7号染色体的p13,q22区域含有c-erbB/EGFR基因。MDA-MB-468人乳腺癌细胞中也发现了R基因的扩增,并定位于第7号染色体的异常显代区域(7pABR)上(Filmus J et al.Somat Cell Mol Genet1984,10-45)。因此,EGFR抑制剂对于抑制富含EGFR的鳞状细胞癌系A431和人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的细胞繁殖亦能起到作用。
综上所述,以EGFR作为癌症靶标,设计并合成的EGFR抑制剂,必然对富含表皮生长因子受体(EGFR)的癌细胞生长具有抑制作用,亦可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物,对抗癌药物的开发具有非凡的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类对富含EGFR的细胞生长具有抑制作用的新型的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物。
本发明的另一个目的是提供本发明化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供本发明化合物在治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物中的应用。
本发明所述化合物为具有下述通式I结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R6各自独立地选自氢、C1-5烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳氧基、C1-5烷基芳基、C1-5烷基芳氧基、C3-10环烷基、巯基、C1-5烷巯基、芳巯基、卤素、三卤甲基、羟基、氨基、硝基、羧基、氧羧基、酰胺基、磺酰胺基、O-氨基甲酰基和-NR12R13,其中R1和R2、R2和R4、R1和R3可结合形成六元芳环、亚甲二氧基或亚乙二氧基;
R1、R2还可以同时或分别选自R14X1-,其中X1代表-O-或-CH2-,R14选自以下任一基团:C1-5烷基吡咯烷-1-基、C1-5烷基咪唑烷-1-基、C1-5烷基硫代吗啉基、C1-5烷基R15,其中R15为含一个或两个杂原子的5元饱和杂环基或6元饱和杂环基,其中含有两个杂原子时,杂原子可以相同或不同,该杂环基通过一个碳原子连接到C1-5烷基上,并且该杂环基可以被以下基团中的任意一个或两个取代:氧基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基甲酰基、N、N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基,所述的杂原子指O、S或N;
R5选自氢、C3-10环烷基、C1-5烷基、卤素;
R7、R8、R9、R10、R11各自选自氢、C1-5烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、C1-5烷基芳基、C1-5烷基芳氧基、三卤代C1-5烷基、C3-10环烷基、巯基、C1-5烷巯基、芳巯基、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氧羧基、酰胺基、磺酰胺基、O-氨基甲酰基和-NR12R13;
R12和R13独立选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C3-10环烷基、乙酰基、磺酰基和三氟甲磺酰基。
本发明化合物的一个优选实施方案为具有通式(I)结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物,其中R1、R2同时或分别选自R14X1-,R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X1的定义同前述化合物的定义。
本发明化合物的另一个优选实施方案为具有通式(I)结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物,其中R1为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同前述化合物的定义。
本发明化合物的再一个优选实施方案为具有通式(I)结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物,其中R2为氢,R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同前述化合物的定义。
本发明化合物的第四个优选实施方案为具有通式(I)结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物,其中R7为氢、甲基、氟或氯;R9为氢、甲氧基、溴、氟或氯;R10为氢或羟基;R11为氢、氟或氯;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义同前述化合物的定义。
在本发明中,芳基或含芳基的基团中的芳基指苯基、萘基或联苯基;杂芳基指的是单环或稠和环(即带有相邻对原子的环)基团,其在环上具有1-3个选自氮、氧和硫的原子并且另外具有完全连接的π-电子***,例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑等。
本发明优选的化合物包括:6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氯苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉;7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉;7-苄氧基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉;7-羟基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉;7-羟基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;6-乙氧基羰基甲氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-苄氧基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6-羟基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉;6,7-二羟基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;6,7-二乙氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;7-(N-吗啉基乙基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;7-(N-吗啉基戊基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉;7-(1-甲基哌啶-3-基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉。
本发明化合物的制备通过下列步骤实施:
本发明化合物(化合物I)由化合物III和化合物II缩合制得:等摩尔的化合物II和化合物III在有机溶剂中进行缩合反应,根据具体化合物的反应情况,反应温度为90℃~110℃;反应时间为14~24小时,反应完毕后一般采用的后处理方法包括冷却浓缩、重结晶和柱层析分离等。最终产物(I)用核磁共振或质谱来检测证明。
本发明中,有机溶剂指质子溶剂或质子惰性溶剂,其中质子溶剂为水或醇类(如乙醇、甲醇、正丁醇);质子惰性溶剂为极性或非极性质子惰性溶剂,质子惰性溶剂的特征是不含有酸性氢,即不含有能与溶质结合的氢,优选的非极性质子惰性溶剂为戊烷、己烷、苯、甲苯,优选的极性质子惰性溶剂为正丁醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
本发明中,化合物III的合成方法参考文献方法(Alexander R.,Surrey,Royal A.Cutler.J.Chem.Soc.1951:2413-2418;Alexander R.,Royal A.,Cutler.J.Chem.Soc.1949:1367-1374.);化合物IV可购自试剂公司或参考专利方法(WO465464)进行合成。
有益效果
本发明设计与合成了一类新型的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物,对A-431人皮肤鳞癌细胞和MDA-MB-468人乳腺癌细胞有抑制效果,可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致疾病的药物。本发明化合物结构相对简单,易于制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
下述制备例中,熔点采用上海精密科学仪器有限公司生产的X-4型熔点仪测定,温度未经校正;核磁共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定,TMS为内标,化学位移单位为ppm;质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定;柱层析用硅胶200-300目,青岛海洋化工厂生产;TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板;石油醚沸程为60-90℃;采用紫外灯,碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法,所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出;所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在80℃将制备化合物烘干。
实施例1 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-1)的制备
将异香兰素(9g,0.059mol)溶于40ml乙醇中,加入8.1g无水碳酸钠,滴加蒸馏过的氯化苄(11.4g,0.09mol),加热至回流5小时,点板至反应完全。趁热过滤反应液,将滤液蒸干,得到油状物,在常温下放置固化,用乙醇重结晶,得到10.3g白色固体的4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛,产率76%。H1NMR(CDCl3):9.8(s,1H,CHO),7.3-7.5(m,5H,Ph-H),7.25-7.28(m,2H,Ph-H),7.0(s,1H,Ph-H),5.25(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
在0℃冰浴,将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(10g,0.041mol)缓慢加入40ml浓硝酸中,加料完毕后在15℃继续搅拌40min。将混合物倒入冰水中,有黄色沉淀生成,过滤沉淀,干燥,得到10.4g的4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛,产率93%。H1NMR(CDCl3):10.4(s,1H,CHO),7.6(s,1H,Ph-H),7.3-7.5(m,5H,Ph-H),7.25-7.2(s,1H,Ph-H),5.25(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(10g,0.047mol)溶解于丙酮(120ml)中,加入KMnO4热水溶液(10%,100ml),搅拌一小时。过滤残渣,蒸去滤液中的丙酮,滴加浓盐酸(10ml,37%),得到白色沉淀,收集沉淀,干燥,得到10.2g的5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸,产率58%。H1NMR(DMCO):7.56(d,2H,Ph-H),7.3-7.41(m,5H,Ph-H),5.35(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10g,33.3mmol)溶解于醋酸(300ml)中,加热到90℃并搅拌,在20min内分批加入(3g,188mmol)铁粉。继续搅拌45min后,冷却反应液,过滤残渣,用醋酸清洗滤饼后,将滤液倒入盐酸水溶液(10%,500ml)中。有白色沉淀析出,过滤沉淀,并将其溶解于热水中,用15%的氢氧化钠水溶液调节PH值到12,冷却后有沉淀析出,过滤沉淀,真空干燥后,用异丙醇重结晶,得到6.1g白色固体的5-苄氧基-4-甲氧基-2-氨基苯甲酸,产率70%。H1NMR(DMCO):7.3-7.41(m,5H,Ph-H),6.89(d,2H,Ph-H),5.35(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将2.68g氢氧化钠溶解于10ml水中,保持周围温度在30℃以下,滴加(1.34g,2mmol)硝基甲烷,然后将反应液加热到40℃,直到固体全部溶解。滴加(1.34g,2mmol)硝基甲烷,继续加热到50℃,继续搅拌15min,将反应液倒入冰水中。将浓盐酸(5ml,37%)滴加入上述得到的溶液中,调节PH值到2,溶液显棕红色。
把上述得到的溶液加入5-苄氧基-4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(5.48g,2mmol)和浓盐酸(1ml,37%)以及水(50ml)中,立即有黄色沉淀生成,继续在室温搅拌24小时后,过滤沉淀,真空干燥,得到6.3g黄色固体的2-(2-硝基丙烯基氨基)-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸,产率90%。EIMS m/e358(M+)。
将2-(2-硝基丙烯基氨基)-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(3.58g,1mmol)加入10ml醋酐中,加热反应液到110℃。直到固体全部溶解形成棕色的溶液。移去油浴,缓慢加入400mg氢氧化钠,反应液剧烈放热,待温度停止上升后,加热到100℃,继续搅拌5小时后,冷却至室温。过滤,用醋酸洗滤饼,然后再用水洗,干燥滤饼,得到1.3g的6-苄氧基-7-甲氧基-4-羟基-3-硝基喹啉,产率40%。EIMS m/e326(M+)。
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-羟基-3-硝基喹啉(1g,3mmol)加入到三氯氧磷(15ml)中,加热反应液至回流,继续搅拌18小时。冷却反应液,减压蒸去三氯氧磷,用乙醇重结晶残余物,得到1.1g浅棕色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉,产率97%。EIMS344(M+)。
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和2-乙炔基苯胺(340mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.1g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-1),产率89%。EIMSm/e425(M+)。H1NMR(DMSO):9.87(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,9H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 ),3.8(s,1H,C≡CH)。
实施例2 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氯苯氨基)-3-硝基喹啉(F-2)的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-氯苯胺(368mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.14g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氯苯氨基)-3-硝基喹啉(F-2),产率90%。H1NMR(DMSO):9.89(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,9H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例3 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-3)的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-溴苯胺(500mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100°℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.26g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-3),产率91%。H1NMR(DMSO):9.77(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例4 7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-4)的制备
将香兰素(9g,0.059mol)溶于40ml乙醇中,加入8.1g无水碳酸钠,滴加氯化苄(11.4g,0.09mol),加热至回流,反应五小时,至反应完全。趁热过滤,将滤液蒸干,得到油状物,放置固化,用乙醇重结晶,得到10.3g的4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛,产率76%。H1NMR(CDCl3):9.8(s,1H,CHO),7.3-7.5(m,5H,Ph-H),7.25-7.28(m,2H,Ph-H),7.0(s,1H,Ph-H),5.25(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
在0℃冰浴下,将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(10g,0.041mol)缓慢加入40ml浓硝酸中,15℃继续搅拌40min。将混合物倒入冰水中,有黄色沉淀生成,过滤沉淀,干燥,得到10.4g黄色固体的4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛,产率93%。H1NMR(CDCl3):10.4(s,1H,CHO),7.6(s,1H,Ph-H),7.3-7.5(m,5H,Ph-H),7.25-7.2(s,1H,Ph-H),5.25(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(10g,0.047mol)溶解于120ml丙酮中,加入100ml的10%KMnO4热水溶液搅拌一小时。过滤残渣,蒸去滤液中的丙酮,冷却,滴加浓盐酸(10ml,37%),得白色沉淀,收集沉淀,干燥,得到10.2g的5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸,产率58%。H1NMR(DMCO):7.56(d,2H,Ph-H),7.3-7.41(m,5H,Ph-H),5.35(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10g,33.3mmol)溶解于300ml的醋酸中,加热到90℃并搅拌,在20min内分批加入(3g,188mmol)铁粉。继续搅拌45min后,冷却反应液,过滤残渣,用醋酸清洗滤饼后,将滤液倒入500ml的10%盐酸水溶液中,有白色沉淀析出,过滤沉淀,并将其溶解于热水中,用15%的氢氧化钠水溶液调节PH值到12,冷却后有沉淀析出,过滤沉淀,真空干燥后,用异丙醇重结晶,得到6.1g白色固体的5-苄氧基-4-甲氧基-2-氨基苯甲酸,产率70%。H1NMR(DMCO):7.3-7.41(m,5H,Ph-H),6.89(d,2H,Ph-H),5.35(s,2H,PhCH 2 O),4.0(s,3H,CH 3 O)。
将氢氧化钠(2.68g)溶解于10ml水中,保持周围温度在30℃以下,滴加(1.34g,2mmol)硝基甲烷,然后将反应液加热到40℃。固体全部溶解后,滴加1.34g(2mmol)硝基甲烷,继续加热到50℃,继续搅拌15min,将反应液倒入20ml冰水中。将浓盐酸(5ml,37%)滴加入上述得到的溶液中,调节PH值到2,溶液显棕红色。把上述得到的溶液加入5-苄氧基-4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(5.48g,2mmol)和1ml浓盐酸(37%)以及50ml水中,立即有黄色沉淀生成,继续在室温搅拌24小时后,过滤沉淀,真空干燥,得到6.3g黄色固体的2-(2-硝基丙烯基氨基)-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸,产率90%。EIMS m/e358(M+)。
将2-(2-硝基丙烯基氨基)-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(3.58g,1mmol)加入10ml醋酐中,加热反应液到110℃,直到固体全部溶解形成棕色的溶液。移去油浴,缓慢加入400mg氢氧化钠,反应液剧烈放热,待温度停止上升后,加热到100℃,继续搅拌5小时后,冷却至室温。继续搅拌5小时后,停止加热,反应液自然冷却。过滤,用醋酸洗滤饼,然后再用水洗,干燥滤饼,得到1.3g浅棕色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基-3-硝基喹啉,产率40%。Mp>300℃。EIMS m/e326(M+)。
将7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基-3-硝基喹啉(1g,3mmol)加入到15ml三氯氧磷中,加热反应液至回流,继续搅拌18小时。冷却反应液,减压蒸去三氯氧磷,用乙醇重结晶残余物,得到1.1g浅棕色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉,产率97%。Mp>300℃。EIMS m/e344(M+)。
将7-苄氧基-6-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-乙炔基苯胺(340mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃,搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.1g黄色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-4),产率87%。H1NMR(DMSO):9.87(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH2Ph),4.0(s,3H,OCH 3 ),3.8(s,1H,C≡CH)。
实施例5 7-苄氧基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-5)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-乙氧基苯胺(397mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.21g黄色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-5),产率93%。H1NMR(DMSO):9.77(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.1(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例6 7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-6)的制备
将1.0g(2.9mmol)7-苄氧基-6-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉和3-溴苯胺(500mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.26g黄色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-6),产率91%。H1NMR(DMSO):9.87(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.1(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例7 7-羟基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-7)的制备
7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.08mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到772mg黄色固体的7-羟基-6-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-7),产率95%。EIMS m/e390(M++1)。H1NMR(DMSO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.12-7.42(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例8 6-羟基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-8)的制备
6-羟基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.08mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到772mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(3-溴苯氨基)-3-硝基喹啉(F-8),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.12-7.42(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例9 7-羟基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-9)的制备
7-苄氧基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,1.75mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到741mg黄色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-9),产率94%。H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.09-7.38(m,4H,Ph-H),4.43(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.1(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例10 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-10)的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-氟-4氯苯胺(420mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.48g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氟-4氯苯氨基)-3-硝基喹啉(F-10),产率87%。H1NMR(DMSO):9.0(s,1H,quinoline-2-H),6.60-7.62(m,10H,Ph-H),5.2(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例11 6-羟基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-11)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.20mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到741mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-11),产率95%。H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.00-7.42(m,5H,Ph-H),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例12 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-12)的制备
将1.0g(2.9mmol)6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉和4-乙氧基苯胺(397mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃。搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.21g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-12),产率94%。H1NMR(DMSO):9.77(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH2Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.1(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例13 6-羟基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-13)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.24mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到775mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-13),产率95%。H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.09-7.38(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.1(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例14 6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-14)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.35mmol)在15mlTFA中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到725mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙炔基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-14),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.68(m,4H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 ),3.8(s,1H,C≡CH)。
实施例15 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-15)的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和3-氟苯胺(321mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃,搅拌24小时后减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.10g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-15),产率91%。H1NMR(DMSO):9.0(s,1H,quinoline-2-H),6.60-7.62(m,11H,Ph-H),5.2(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例16 6-羟基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-16)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.38mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到743mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-16),产率95%。H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.00-7.42(m,6H,Ph-H),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例17 6-乙氧基羰基甲氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-17)的制备
将6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),加热反应液到80℃,搅拌1小时。滴加溴乙酸乙酯(400mg,2.22mmol),搅拌1小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到825mg橙黄色的固体的6-乙氧基羰基甲氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-17),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.2(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.3(t,3H,CO2CH2CH 3 ),2.0(t,3H,CO2CH2CH 3 )。
实施例18 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-18)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.24mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到755mg黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-18),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.10-7.48(m,4H,Ph-H),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例19 6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-19)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,1.56mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到621mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(3-乙氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-19)。产率95%。Mp189℃。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.10-7.48(m,4H,Ph-H),4.0(s,3H,OCH 3 )。EIMS m/e355(M+)。
实施例20 6-苄氧基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-20)的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯-3-硝基喹啉(1.0g,2.9mmol)和2-三氟甲氧基苯胺(500mg,2.9mmol)在DMF(20ml)中加热到100℃,搅拌24小时。减压蒸去溶剂,将残渣用甲醇重结晶,得到1.29g黄色固体的6-苄氧基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-19),产率92%。H1NMR(DMSO):9.0(s,1H,quinoline-2-H),6.60-7.62(m,11H,Ph-H),5.2(s,2H,CH 2 Ph),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例21 6-羟基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-21)的制备
6-苄氧基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(1g,2.06mmol)在TFA(15ml)中加热至回流1小时。减压蒸去TFA,用氨水调节PH值到7,减压蒸去溶剂,得到781mg黄色固体的6-羟基-7-甲氧基-4-(2-三氟甲氧基苯氨基)-3-硝基喹啉(F-21),产率96%。H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.00-7.42(m,6H,Ph-H),4.0(s,3H,OCH 3 )。
实施例22 6,7-二羟基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-22)的制备
将7-羟基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于乙醇(10ml)中,加入吡啶盐酸盐(906mg,7.88mmol),加热反应液到75℃,搅拌半小时。过滤反应液,将滤液减压蒸去溶剂,用乙醇重结晶,得到636mg黄色固体的6,7-二羟基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-22),产率96%。H1NMR(DMCO):9.54(s,1H,quinoline-2-H),7.00-7.42(m,5H,Ph-H)。
实施例23 6,7-二乙氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-23)的制备
将6,7-二羟基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(600mg,1.76mg)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),室温搅拌1小时。加入碘乙烷(550mg,3.52mmol),继续搅拌半小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到687mg橙黄色的固体的6,7-二乙氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉,产率92%,H1NMR(DMCO):9.17(s,1H,quinoline-2-H),7.00-7.42(m,6H,Ph-H),4.0-4.5(m,6H,2CH 3 ),2.3-2.8(m,4H)。
实施例24 7-(N-吗啉基乙基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-24)的制备
将7-羟基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),加热反应液到80℃,搅拌1小时。滴加N-吗啉基乙基溴(400mg,2.22mmol),搅拌1小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到825mg橙黄色的固体的7-(N-吗啉基乙基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-24),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.2(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.3(t,3H,CH2CH 3 ),2.0(t,8H)。
实施例25 7-(N-吗啉基戊基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-25)的制备
将7-羟基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),加热反应液到80℃,搅拌1小时。滴加N-吗啉基戊基-5-溴(400mg,2.22mmol),搅拌1小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到825mg橙黄色的固体的7-(N-吗啉基戊基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-25),产率95%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.2(q,2H,CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.3(t,3H,CH2CH 3 ),2.0(t,3H,CH2CH 3 )。
实施例26 7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-26)的制备
将7-羟基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),加热反应液到80℃,搅拌1小时。滴加2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基溴(368mg,2.22mmol),搅拌1小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到764mg橙黄色的固体的7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-26),产率86%。H1NMR(DMCO):9.27(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,11H,Ph-H),5.20(s,2H,CH 2 Ph),4.31(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.2(q,2H,CO2CH 2 CH3),4.0(s,3H,OCH 3 ),2.8(q,2H),2.3(t,3H,CH2CH 3 ),2.0(t,3H,CH 3 )。
实施例27 7-(1-甲基哌啶-3-乙氧基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-27)的制备
将7-羟基-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(700mg,1.97mmol)溶解于DMF(10ml)中,加入K2CO3(500mg),加热反应液到80℃,搅拌1小时。滴加1-甲基哌啶-乙氧基-2-溴(812mg,2.35mmol),搅拌1小时。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得到958mg黄色的固体的7-(1-甲基哌啶-3-乙氧基)-6-甲氧基-4-(4-氯-3-氟苯氨基)-3-硝基喹啉(F-27),产率90%。H1NMR(DMCO):9.35(s,1H,quinoline-2-H),7.19-7.88(m,5H,Ph-H),3.94(t,2H,CH 2 ),3.73(s,3H,OCH 3 ),2.23-2.27(m,7H,),1.45-1.67(m,7H)。
实施例28 本发明化合物对A-431人皮肤鳞癌细胞和MDA-MB-468人乳腺癌细胞的抑制效果实验
1、实验试剂与材料:
RPMII640购自Gibco公司;磺酰罗丹明B由Sigma公司购得;三氯醋酸(TCA)、醋酸(HAC)和Tris base unbuffer均为国产分析纯。
A-431人皮肤鳞癌细胞、MDA-MB-468人乳腺癌细胞参照文献方法构建(EuropeanJournal of Pharmacology,2004,494:101-109);
待测化合物:根据实施例1-21制备的化合物F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、F-10、F-11、F-12、F-13、F-14、F-15、F-16、F-17、F-18、F-19、F-20、F-21。
待测化合物以DMSO稀释,浓度梯度为10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M。
2、实验操作(磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法)
根据细胞生长速率,分别将处于对数生长期的A-431人皮肤鳞癌细胞和MDA-MB-468人乳腺癌细胞以90μl/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时再加药10μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞凋零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时,然后倾去培养液,用10%冷TCA固定细胞,4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次,空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100μl/孔,室温中染色15分钟,去上清液,用1%醋酸洗涤5次,空气干燥,最后加入150μl/孔的Tris溶液,酶标仪(VERSAmax)540nm波长下测定A值。
3、计算方法:
用下列公式计算肿瘤细胞生长的抑制率:
抑制率=(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔×100%
4、实验结果:
实验结果见表1-2。
表1 本发明化合物对A-431人皮肤鳞癌细胞生长的抑制率(%)
表2 本发明化合物对MDA-MB-468人乳腺癌细胞生长的抑制率(%)
从表1—2中可以看出,本发明化合物对A-431人皮肤鳞癌细胞、MDA-MB-468人乳腺癌细胞等富含EGFR的细胞生长有一定的抑制活性,其中化合物F-4、F-10和F-13对A-431人皮肤鳞癌细胞表现为强效抑制;化合物F-13可以强效抑制MDA-MB-468人乳腺癌细胞的生长。
Claims (9)
1.具有下述通式(I)结构的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-5烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、C3-10环烷基、巯基、C1-5烷巯基、卤素、三卤甲基、羟基、氨基、硝基、羧基、氧羧基、酰胺基、磺酰胺基、O-氨基甲酰基;
R3、R4、R6选自氢;R5选自氢、C3-10环烷基、C1-5烷基、卤素;
R7、R8、R9、R10、R11各自选自氢、C1-5烷基、C1-4烷氧基、三卤代C1-5烷基、C3-10环烷基、巯基、C1-5烷巯基、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氧羧基、酰胺基、磺酰胺基、O-氨基甲酰基、和-NR12R13;
R12和R13独立选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C3-10环烷基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰基。
2.根据权利要求1所述的4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物,其特征在于,其中R1为氢、羟基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物,其特征在于,其中R7为氢、甲基、氟或氯;R9为氢、甲氧基、溴、氟或氯;R10为氢或羟基;R11为氢、氟或氯。
5.根据权利要求4所述的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,反应温度为90℃~110℃;反应时间为14~24小时。
6.根据权利要求4所述的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为质子溶剂,其中质子溶剂为醇类,且不含有酸性氢,即不含有能与溶质结合的氢。
7.根据权利要求4所述的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,所述的质子溶剂为乙醇、甲醇或正丁醇。
8.根据权利要求4所述的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为质子惰性溶剂,该质子惰性溶剂为极性或非极性质子惰性溶剂,其中非极性质子惰性溶剂为戊烷、己烷、苯或甲苯;极性质子惰性溶剂为正丁醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
9.权利要求1所述的4-取代苯氨基3-硝基喹啉类化合物在制备治疗过度或不正常细胞增生导致疾病的药物中的应用。
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