JP2019006834A - 毒性アルデヒド関連疾患および処置 - Google Patents

Abstract

【課題】毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害、皮膚障害、びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫性、炎症性、神経系および心血管の疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減の提供。【解決手段】本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／７５５，６１３
号および２０１３年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０１，７９６号の
優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考とし
て援用される。

発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒ
ド（ＭＤＡ）、４−ヒドロキシル−２−ノネナール（４ＨＮＥ）、および８−ヒドロキシ
−２−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄｇ）を生じさせる。これらのアルデヒドは、タン
パク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物
学的分子、炎症メディエーター、例えば、ＮＦ−カッパＢの活性化、および多種多様な器
官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（
ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の発達および進行に関与していると考えら
れるリポフスチンの成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することがで
きる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるよう
に機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドを
スカベンジし、したがってＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることが
できる（Ｊｏｒｄａｎら（２００６年））。

アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜に
おけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天
疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状
態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼
性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または
状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェー
グレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキン
ソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（
例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に結び
つけられている（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｇｒｅら（２００８年）、Ｎａｋａｍｕｒａら
（２００７年）、Ｂａｔｉｓｔａら（２０１２年）、Ｋｅｎｎｅｙら（２００３年）、Ｉ
ｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年）、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈ
ｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年）、Ｇｒａｅｆｅ’
ｓ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年）、Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年））。したがって、ア
ルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れ
させるはずである。

ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂
質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）代謝（Ｒ
ｉｚｚｏ（２００７年））、ポリアミン代謝（Ｗｏｏｄら（２００６年））、脂質過酸化
、酸化的代謝（Ｂｕｄｄｉら（２００２年）、Ｚｈｏｕら（２００５年））、およびグル
コース代謝（Ｐｏｚｚｉら（２００９年））を含む無数の代謝機序によって生じる。アル
デヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびＤＮＡ上の第一級アミノ基および他
の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、突然変異誘発およ
び発癌をもたらす（Ｍａｒｎｅｔｔ（２００２年））。ＭＤＡは、疾患性の角膜、円錐角
膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連す
る（Ｂｕｄｄｉら（２００２年））。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン
症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と
関連する可能性が高い（Ｒｉｚｚｏら（２０１０年））。さらに、脂質過酸化の増加およ
び結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Ｓｃｉｕｔｏ
ら（２００４年）およびＰａｌら（２００９年））。

Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年） Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年） Ｇｒａｅｆｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年）

アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよび／またはＨＮＥに対するスカベンジャーとして作用
する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置すること
については当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成
に結びつけられている疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減
することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。

本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）を投与することに
よる、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し
、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する方法に関する。本発明はまた、アルデヒド
毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／ま
たはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、第
一級アミン化合物）の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾
患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおけ
る本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用に関する。

一実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または
状態は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐
角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼
の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒お
よび他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連
する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態
（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ
（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または
状態である。

第２の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、ま
たは状態は、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候である。例えば、疾患、障害
、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触
性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェー
グレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／
しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、な
らびに皮膚状態に関連する火傷および／または創傷である。

第３の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、ま
たは状態は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である。

第４の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、ま
たは状態は、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患である。
例えば、その疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘
息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム
性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋
萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患が含まれる。

本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）は、下記で詳細に記載するよ
うに、局部的または全身的に投与することができる。

別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する
技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、
定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない
限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発
明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。
本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照
により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本願発明に対する先行技術
であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに
過ぎず、限定的であることは意図されていない。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象において、アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、前記方法は、対象に局部的または全身的に第一級アミンを含む化合物を投与することを含み、ただし、前記疾患、障害、または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、方法。
（項目２）
前記疾患、障害、または状態が、眼の障害であり、ただし、前記眼の障害が、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記眼の障害が、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目９）
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＮＨ_２）であり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ_Ｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
Ｒ_Ａは、

であり、
Ｑ_ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルであり、
Ｒ_ａは、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキルである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ｐが、１である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ_Ａが、

である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ_Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ_Ｂが、ハロゲンである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ_Ｂが、塩素である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_Ｂ１は、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
Ｒ_Ｂ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
Ｒ_Ｂ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、またはカルボキシルである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸、３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−ベンジル−ヘキサン酸、（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸、３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，

５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。（項目３１）
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の１つの化合物：


またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ_０は独立して、ハロゲン、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ_ｂ２、ＯＲ_ｂ１、ＣＯＯＲ_ｂ１、ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、Ｎ（Ｒ_ｂ２）_２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＲ_ｂ１、ＮＲ_ｂ１ＣＯＯＲ_ｂ２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、ＮＲ_ｂ１ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｂ１）_２、非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＲ_ｂ１、およびＲ_ｂ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは２個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、前記置換基が前記フェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の２個のＲ_０は、それらが結合している原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、前記２個のＲ_０が結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、あるいは
各Ｒ_ｂ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
各Ｒ_ｂ２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
各Ｒ_ｂ３は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Ｑ_ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、または１〜６個のＦで置換されたＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のＱ_ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環または

（式中、「^＊」は、両方のＱ_ｂが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環または前記複素環は、１個もしくは複数のＲ_ｂ３で任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、または３である）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が、

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｒ_Ｃ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、前記フェニル環への前記ヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、前記ヘテロアリール環が、

であるとき、Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、Ｒ_Ｃ２は、存在せず、かつＲ_Ｃ’は、存在せず、そして前記ヘテロアリール環が、

であるとき、Ｒ_Ｃ１は、存在せず、Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、かつＲ_Ｃ’は、存在せず、
Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ１は、存在せず、
Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ２は、存在せず、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環または

（式中、「^＊」は、前記２個のＱ_Ｃが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
Ｒ_Ｃ’は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、あるいはＡ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ’は、存在せず、
ｑは、０、１、または２であり、ただし、Ｒ_Ｃ’がフェニルであるとき、ｑは、０ではなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｒ_Ｃで置換されており、
Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
ｑ_１は、１または２であり、
各Ｔ_１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環または

（式中、「^＊」は、前記２個のＱ_Ｃが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物が、式（ＩＶｂ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_ＵおよびＲ_Ｚの一方は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、他方は、ＮＨ_２であり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環または

（式中、「^＊」は、前記２個のＱ_Ｃが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
ｑ_２は、０、１、または２であり、
各Ｔ_２は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノである）である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物が、

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
対象に局部的または全身的に、

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、
前記疾患、障害、または状態は、
ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される眼の障害、
乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態、ならびに日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される美容上の徴候、
びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ならびに
自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患
からなる群から選択される、方法。
（項目４０）
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
対象におけるアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病（Ｓｔａｒｇｒａｄｔ ｄｉｓｅａｓｅ）でもない、使用。
（項目４２）
対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することにおける、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、使用。

図１は、化合物９が、２種の最も一般的な病原性のあるアルデヒドであるマロンジアルデヒド（ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｅ）（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）と急速に反応し、捕捉することを示すプロットである。 図２は、化合物９が、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性の細胞死を予防することを示す棒グラフである。 図３は、化合物９の単回投与による炎症性サイトカインの広範なダウンレギュレーションを示す棒グラフである。 図４は、ＬＰＳ処置に応答した化合物９の単回投与の抗炎症性プロファイルを示す棒グラフである。 図５は、（Ａ）接触性皮膚炎および（Ｂ）アレルギー性皮膚炎における化合物９の単回投与の有効性を示す棒グラフである。 図６は、（Ａ）４０Ｇｙの照射に供し、かつ化合物９を用いたかまたは用いないで処置したハムスターにおける経時的な粘膜炎スコアを示すプロットおよび表、（Ｂ）４０Ｇｙの照射に供し、かつ化合物９を用いたかまたは用いないで処置したハムスターの頬の写真である。 図７は、化合物９による処置が、４０Ｇｙの照射に供したハムスターにおける放射線誘発性線維症を減少させることを示す棒プロットである。

発明の詳細な説明
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の
処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための化合物（例えば、第一級アミン化
合物）に関する。

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、これらに限定さ
れないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症およ
び他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例え
ば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関
連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎
症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、
強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う
、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾
患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、加齢黄斑変性症（「ＡＭＤ」）、または
シュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライア
イ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または徴候の例はまた、乾癬
、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線
皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症
／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、
火傷および／または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（
ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌
流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿
病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さら
なる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、
および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、
眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群ならびに美容上の徴候に関連する火傷お
よび／もしくは創傷から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性
作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物
は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し
、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する。

第一級アミン基を含む特定の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、毒性アル
デヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥのスカベンジに有用であることが見出されている。
本明細書に記載の化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥ、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基
縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがっ
て、タンパク質、脂質、炭水化物、またはＤＮＡとの反応に利用され得るアルデヒドを低
減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、
アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデ
ヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。

例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号に開示されている化合物９

は、これらのアルデヒドの生物学的標的であるペプチドおよびリン脂質の存在下でさえ、
ＭＤＡおよびＨＮＥを急速に捕捉する。

さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＵ
Ｓ２０１２／０２９５８９５およびＭａｅｄａら（２０１２年）に記載されている第一級
アミン化合物は、オールトランスレチナールのレベルを低減させ、網膜中のコンジュゲー
ト生成物の蓄積を予防することができる。そこで記載されている第一級化合物は、したが
って、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥのスカベンジおよび捕捉において有用で
ある。例えば、そこで開示されている２またはそれ未満の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）グレ
ードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジおよび捕
捉のに有用である。さらなる例では、そこで開示されている１またはそれ未満のＯＣＴグ
レードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジおよび
捕捉するのに有用である。特定の例は、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（
両方の立体異性体）、６−（トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）
）ベンゾチアゾール−２−アミン、および３−エチル−５−メチル−２−（アミノエトキ
シ）メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを含む。

その内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ７，９８２，０７１は
、第一級アミン基を含有する特定のアルコキシ誘導体について記載している。これらの化
合物は、特定の眼科的障害、特に、ＡＭＤおよびシュタルガルト病の処置に有用である。
０７１特許に記載されている化合物、特に、化合物（１１）

は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態（
例えば、ドライアイ症候群、ＰＲＫまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、
強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う
、もしくは伴わない）、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内
皮のジストロフィーおよび関連する障害）の処置に有用であることが見出されている。

さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＰ
ＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７６５９２号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０
１２３５６号に記載されている化合物は、ＭＤＡおよびＨＮＥならびに他の毒性アルデヒ
ドのスカベンジおよび捕捉において有効である。これらの化合物は、本明細書に記載の疾
患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態（例えば、ドライアイ症候
群、ＰＲＫまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブ
ンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、
白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよ
び関連する障害）の処置に有用であることが見出されている。

一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与す
ることを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている眼の疾患、障害、または
状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または
状態には、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円
錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフ
ィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、
ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺
機能障害と関連する状態）、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状
態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マ
イボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））が含まれる。眼の疾患、障害、または
状態は、黄斑変性症、例えば、ＡＭＤ、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では
、眼の疾患、障害、または状態において、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼の組
織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ
）の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくと
も１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍
増加している。本明細書に記載の化合物、例えば、化合物９は、時間依存的様式でアルデ
ヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を減少させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡま
たはＨＮＥ）の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Ｔｕｋｏ
ｚｋａｎら、Ｆｕｒａｔ Ｔｉｐ Ｄｅｒｇｉｓｉ、１１巻：８８〜９２頁（２００６年
）に記載されているものによって測定することができる。

１つのクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第２の
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連
する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を
投与することを含む、進行中のＰＲＫの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第３の
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベル
と関連する眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候
群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）である。第４の
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他
の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜
炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局部的または全身
的に投与しうる。

この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（
Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／また
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、
または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（
ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／ま
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害
、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与
することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防
、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、（Ｓ）−３−（ア
ミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチ
ルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

この態様の一例示では、化合物は、

である。

この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１
つの化合物：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（
ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの
化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそ
のリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好
ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。

別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（
ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（
ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載されている式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（
ＩＶｂ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投
与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予
防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

第２の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害もしくは
状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。皮
膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡
、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、
ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日
光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変
化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。

様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部（円板状）狼瘡、乾癬
および強皮症は、高いＭＤＡおよびＨＮＥレベルによって特徴付けられる（Ｂｒ Ｊ Ｄ
ｅｒｍａｔｏｌ、１４９巻：２４８頁（２００３年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（
２０１２年）；Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年））。さ
らに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）の魚鱗癬の特徴は、脂肪アルデヒドの蓄
積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（ＳＣ）に
おける細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす（Ｗ．Ｂ． Ｒ
ｉｚｚｏら（２０１０年））。アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロ
ゲナーゼは、ＳＬＳ患者において機能不全となっている。したがって、アルデヒドを低減
または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が
病態形成に結びつけられている皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを
処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの
改善およびアルデヒドが媒介する炎症（線維症および弾力線維症（Ｃｈａｉｒｐｏｔｔｏ
ら（２００５年）を含めた）の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線
維症／しわ、肌の張り、弾力（腫脹）、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化およ
び皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷は、本発明の
方法を使用して処置することができる。例えば、化合物（９）は、酢酸ミリスチン酸ホル
ボールモデルにおける接触性皮膚炎、およびオキサゾロンモデルにおけるアレルギー性皮
膚炎に対して有効である。

１つのクラスでは、皮膚の疾患、障害、または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）
狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座
瘡、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一事例では、皮膚の
疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放
射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第２のクラ
スでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙も
しくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もし
くは創傷である。

この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／また
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしく
は状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減
に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。

この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／ま
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もし
くは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低
減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与
することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれ
ぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメ
チル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物
である。

この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。

この態様の一例示では、化合物は、


である。

この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１
つの化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細
に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの
化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、
および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。

別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。

この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細
に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）
のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの
処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。

第３の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられているびらん剤の毒性作用
またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの
低減に関する。

びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタ
ード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼
痛、刺激、ならびに／または皮膚、目、および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結
膜炎ならびに／または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス（２
−クロルエチル）スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス（２−ク
ロルエチル）エチルアミン、ビス（２−クロルエチル）メチルアミン、およびトリス（２
−クロルエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス
、特に、ＨＮＥレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それに
よって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってア
ルデヒドレベルを増加させうる（Ｊａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｐａｌら（２００９年
））。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局部的に適用されたとき、サルファマスタード
またはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性
の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる（Ｊ
ａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｔｅｗａｒｉ−Ｓｉｎｇｈら（２０１２年））。さらに、
フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処
置であった（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年））。したがって、アルデヒドを低減または排
除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルフ
ァマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連す
る状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。

アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗
浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化
合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ／または
そのリスクを低減することができる。

この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／また
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作
用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスク
の低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／ま
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性
作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリス
クの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与
することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関
連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合
物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（ア
ミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ
混合物である。

この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この態様の一例示では、化合物は、

である。

この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１
つの化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの
化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、
予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。

別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）
のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する
状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

第４の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている自己免疫性、免疫媒
介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリ
ックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／もしくはそのリスクの低減に関
する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されな
いが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関節リウマチが含ま
れる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、
炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、ならびに線維症（例
えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症）が含まれる。心血管の疾患、障害、または
状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含
まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン
病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン−ラ
ルソン症候群の神経学的態様（認知の遅延および痙縮）が含まれる。

本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、複数の病理学的機構が関与しう
ることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態
は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、
または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性
、心血管性、神経系、および／または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる
。

アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびに
パーキンソン病（ＰＮＡＳ、１１０巻：６３６頁（２０１３年））およびアルツハイマー
病（ＢｉｏＣｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．、２７３巻：１９２頁（
２０００年））のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において
、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ
Ｍｅｄ、５１巻：１３０２頁（２０１１年）；Ｍｏｌ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ、２４巻
：２９３頁（２００３年）；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、１１４５巻：１５０頁（２００７年）
）。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、
例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇して
おり、ＨＮＥおよびＭＤＡのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進
行に結びつけられる（Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．、１５巻：１３３９頁（２
０１１年）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、６２巻：２０６４頁（２０１０年）；Ｃ
ｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１０１巻：２３３頁（１９９５年）；Ｉｎｔ Ｊ Ｒ
ｈｅｕｍ Ｄｉｓ、１４巻：３２５頁（２０１１年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（
２０１２年）；Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年）；Ｇｕ
ｔ、５４巻：９８７頁（２００５年）；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０巻：２
１１９頁（２００９年））。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形
成の増加にさらに結びつけられる（Ｌｅｉｂｕｎｄｇｕｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ
ｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３巻：１６８頁（２０１３年））。また、
アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）の病態形成において重要な役割を果たす（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｍｅｄｉａ
ｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１１年、論文８９１７５２）。したが
って、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用
して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もし
くは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ／ま
たはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、化
合物９は、ニューロンにおいてアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に
記載の化合物、例えば、化合物９は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレ
ートし、かつ／または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本
明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症
の処置において有用であることを示す。

この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／また
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫
媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボ
リックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスク
の低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／ま
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免
疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタ
ボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリス
クの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与
することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしく
は神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病
のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合
物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（ア
ミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ
混合物である。

この実施形態の第３の態では、本発明は、化合物（１１）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この態様の一例示では、化合物は、

である。

この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１
つの化合物：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの
化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障
害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、
予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。

別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。

この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）
のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経
系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれ
ぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。

１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減に関する。
本発明において有用な化合物

本発明において使用することができる化合物は、１個もしくは複数の第一級アミン基を
含有し、かつ、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）と反応し（例えば、シッフ塩
基縮合機構によって）、錯体を形成する化合物である。好ましくは、このように形成され
たアルデヒド錯体は、閉環構造を有し、それによってアルデヒドが錯体から放出され細胞
環境中に戻ることを予防し、ここでアルデヒドは、様々な細胞の標的、例えば、タンパク
質、脂質、炭水化物、およびＤＮＡと反応し、多数の正常な生理学的過程を妨げ、したが
って、疾患、障害、および他の望ましくない状態をもたらしうる。したがって、本発明に
おいて使用することができる化合物は、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）と反
応し、それによって、これを減少させ、または排除する化合物である。例えば、化合物の
非存在下でのアルデヒドの量または濃度と比較したとき、化合物はアルデヒドの量または
濃度を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％
、または９０％減少させる。

さらに、本発明に記載の化合物は、アルデヒドと反応することに加えた活性を有しうる
。一例では、本明細書に記載の化合物は、細胞中のケモカインの発現または量に影響する
。さらなる例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、ＩＬ−５およ
びＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを含めた広範囲の炎症促進性サイ
トカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これに
限定されないが、ＩＬ−１０を含めた抗炎症性サイトカインをアップレギュレートしうる
。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、エオタキシン、Ｉ
Ｐ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩＰ、およびＲＡＮＴＥＳを含めた炎症に関
与する他のサイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化
合物は、様々なタイプの細胞、例えば、ニューロンのアルデヒド媒介性の死を予防しうる
。

一態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＮＨ_２）であり、ただ
し、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ_Ｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換も
しくは置換アリールであり、
Ｒ_Ａは、

であり、
Ｑ_ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルであり、
Ｒ_ａは、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキルで
ある）を含む。

一例示では、Ｒ_ａは、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカ
ルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオ
キシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホ
スフィナト、シアノ、ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジ
アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリ
ル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスル
フィニル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシク
リル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される１
個もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキ
ルである。

一例示では、Ｒ_Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニ
ルオキシ、カルボキシレート、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル
、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキル
カルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、ＮＨ_２、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールア
ミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモ
イル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チ
オカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイ
ル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキル
アリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される１個もしくは複数
の置換基で置換されたアリールである。

一例示では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＨであり、ＺがＮであり、ＹがＣ（ＮＨ_２）
である化合物である。

別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１である化合物である。別の例示では、式（
Ｉ）の化合物は、Ｒ_Ａが、

である化合物である。

さらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、Ｒ_Ａが、

である、化合物である。

なおさらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、Ｒ_Ａが、

であり、各Ｑ_ａがメチルである化合物である。

別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_Ｂがハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、
アミノ、またはアリールである化合物である。

別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_Ｂがハロゲンである化合物である。さらなる例
示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、Ｒ_Ａが、

であり、Ｒ_Ｂがハロゲンである化合物である。なおさらなる例示では、式（Ｉ）の化合物
は、ｐが１であり、Ｒ_Ａが、

であり、各Ｑ_ａがメチルであり、Ｒ_Ｂがハロゲンである化合物である。一事例では、Ｒ_Ｂ
は、Ｃｌである。

一事例では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（９）である。

第２の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＩ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_Ｂ１は、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキル
、Ｃ_２〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_８分岐状のアルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
Ｒ_Ｂ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアル
キル、フェニル、または置換フェニルであり、
Ｒ_Ｂ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアル
キル、またはカルボキシルである）を含む。

一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ３がＨである化合物である。

一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ２がＨである化合物である。別の例示では、
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ２が非置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルである化合物である。さ
らなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ２が非置換メチルである化合物である。別
の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ２が非置換Ｃ_３〜Ｃ_６分岐状アルキルである化
合物である。別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ２が非置換フェニルである化合
物である。

一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が、非置換Ｃ_１〜Ｃ_８直鎖もしくはＣ_３〜
Ｃ_８分岐状のアルキル、あるいは
ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、
非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ、
非置換フェニル、ならびにＦ、Ｃｌ、および非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから独立に選択
される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェニル、
非置換フェノキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＦまたはＣｌで置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびニトロから独立に選択
される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシ
から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_８直鎖もしくは
Ｃ_３〜Ｃ_８分岐状のアルキルである化合物である。

別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、または
ＦもしくはＣｌで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである化合物である。

別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、非
置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびニトロから独立に選択される１個もしくは複数の置換
基で置換されたフェニルである化合物である。

別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が非置換フェノキシ、またはＦ、Ｃｌ、
非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびニトロから独立に選択される１個もしくは複数の置
換基で置換されたフェノキシである化合物である。

別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が非置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであ
る化合物である。

別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ１が非置換Ｃ_２〜Ｃ_８直鎖アルケニルであ
る化合物である。

さらなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ３がＨであり、Ｒ_Ｂ２がＨであり、Ｒ
_Ｂ１が上述した置換基の１つである化合物である。

さらなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ_Ｂ３がＨであり、Ｒ_Ｂ２が非置換Ｃ_１〜
Ｃ_６直鎖アルキルまたは非置換フェニルであり、Ｒ_Ｂ１が非置換メチルである化合物であ
る。

式（ＩＩ）の化合物の具体例は、表２における化合物を含む。なおさらに、式（ＩＩ）
の化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸および（Ｒ）−３−
（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラ
セミ混合物である。

第３の態様では、本発明において使用することができる化合物は、化合物（１１）：

またはその薬学的に許容される塩を含む。

第４の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（
ＩＩＩｆ）の１つの化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ_０は独立して、ハロゲン、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ_ｂ２、ＯＲ_ｂ１、ＣＯＯＲ_ｂ１、
ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、Ｎ（Ｒ_ｂ２）_２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＲ_ｂ１、ＮＲ_ｂ１ＣＯＯＲ_ｂ２、Ｎ
Ｒ_ｂ１ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、ＮＲ_ｂ１ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｂ１）
_２、非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＲ_ｂ１、およびＲ_ｂ２から
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは２個のこの
ような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、置換基がフェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す）から選
択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の２個のＲ_０は、それらが結合して
いる原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、２個のＲ_０が結合している原子の位置を表す）から選択される構造を
有する５員もしくは６員環を形成し、あるいは
各Ｒ_ｂ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、また
はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
各Ｒ_ｂ２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、またはＣ
_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
各Ｒ_ｂ３は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、また
はハロゲンであり、
各Ｑ_ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキル、または
１〜６個のＦで置換されたＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくはＣ_３〜Ｃ_６分岐状のアルキルであり、
あるいは
両方のＱ_ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環または

（式中、「^＊」は、両方のＱ_ｂが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成し、炭素環または複素環は、１個もしくは複数のＲ_ｂ３で任意選択で置換
されており、
ｎは、０、１、２、または３である）を含む。
この態様の１つのクラスは、式（ＩＩＩａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩である。

この事例をさらに例示するものは、ｎが０、１、または２である式（ＩＩＩａ）の化合
物である。なおさらなる例示としては、式（ＩＩＩａ）のいずれかの環に結合することが
できるＲ_０がＦまたはＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物が挙げられる。式（ＩＩＩａ）
をさらに定義するものは、Ｑ_ｂがＣ_１〜６直鎖もしくはＣ_３〜６分岐状のアルキルから選
択され、または両方のＱ_ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、両方のＱ_ｂが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される環
を形成する化合物である。

式（ＩＩＩａ）の具体例は、化合物（１）〜（８）およびこれらの薬学的に許容される
塩を含む。

好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。

この態様の別のクラスは、式（ＩＩＩｆ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＩＩｆ）の具体例は、化合物（１０）およびその薬学的に許容される塩を含む。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、ｎは、０、１または２である。例えば、ｎは、１である。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、各Ｒ_０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ_ｂ２、ＯＲ_ｂ１、ＣＯＯＲ_ｂ１、Ｃ
ＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、Ｎ（Ｒ_ｂ２）_２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＲ_ｂ１、ＮＲ_ｂ１ＣＯＯＲ_ｂ２、ＮＲ
_ｂ１ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、ＮＲ_ｂ１ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｂ１）_２
、非置換フェニル、および上記に列挙した１〜３個の置換基で置換されたフェニルから独
立に選択される。例えば、各Ｒ_０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３およびＲ_ｂ２か
ら独立に選択される。例えば、各Ｒ_０は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択される。例
えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ_０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ
_ｂ２、ＯＲ_ｂ１、ＣＯＯＲ_ｂ１、ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、Ｎ（Ｒ_ｂ２）_２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＲ
_ｂ１、ＮＲ_ｂ１ＣＯＯＲ_ｂ２、ＮＲ_ｂ１ＣＯＮ（Ｒ_ｂ１）_２、ＮＲ_ｂ１ＳＯ_２Ｒ_ｂ２、Ｓ
Ｏ_２Ｒ_ｂ２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｂ１）_２、非置換フェニル、および上記に列挙した１〜３個の
置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、ｎは、０、１または２であ
り、各Ｒ_０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３およびＲ_ｂ２から独立に選択される。
例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ_０は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択さ
れる。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、少なくとも１個のＱ_ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物にお
いて、少なくとも１個のＱ_ｂは、メチル、エチルまたはプロピルである。例えば、各Ｑ_ｂ
は、メチルである。例えば、ｎは、０、１または２であり、少なくとも１個のＱ_ｂは、Ｃ
_１〜Ｃ_６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）である。例えば、ｎは
、０、１または２であり、各Ｑ_ｂは、メチルである。別の例では、少なくとも１個のＱ_ｂ
は、１〜６個のＦで置換されたＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物に
おいて、少なくとも１個のＱ_ｂは、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチルまたはプロ
ピルである。例えば、少なくとも１個のＱ_ｂは、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であ
る。例えば、各Ｑ_ｂは、ＣＦ_３である。例えば、ｎは、０、１または２であり、少なくと
も１個のＱ_ｂは、１〜６個のＦで置換されたＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル（例えば、１〜６個
のＦで置換されたメチル、エチルまたはプロピル）である。例えば、ｎは、０、１または
２であり、各Ｑ_ｂは、ＣＦ_３である。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、両方のＱ_ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環または飽和
複素環を形成し、これらのそれぞれは、１個もしくは複数のＲ_ｂ３で任意選択で置換され
ており、各Ｒ_ｂ３は独立して、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素または臭素であ
る（例えば、各Ｒ_ｂ３は独立して、メチルまたはフッ素である）。例えば、両方のＱ_ｂは
、これらが結合している炭素原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、２個のＱ_ｂが結合している炭素原子の位置を表す）を形成する。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、各Ｒ_ｂ１は独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルである。例えば、各Ｒ_ｂ１は独
立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。

この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み
、各Ｒ_ｂ２は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。

第５の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＶ）の化合物
：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒
素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール
環は、Ｒ_Ｃ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６
」は、フェニル環へのヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、ヘテロアリール環が、

であるとき、Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、Ｒ_Ｃ２は、存在せず、Ｒ_Ｃ’は、存在
せず、そしてヘテロアリール環が、

であるとき、Ｒ_Ｃ１は、存在せず、Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、Ｒ_Ｃ’は、存在せず、
Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合してい
る２個の隣接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ１は、存在せず、
Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣
接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ２は、存在せず、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成し、
Ｒ_Ｃ’は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１
０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたア
リール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、あるいはＡ’およびＲ’が、これらが結合
している２個の隣接する炭素原子と一緒に、

を形成するとき、Ｒ_Ｃ’は、存在せず、
ｑは、０、１、または２であり、ただし、Ｒ_Ｃ’がフェニルであるとき、ｑは、０では
なく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換
されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノである）を含む
。

一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に
、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテ
ロアリール環は、Ｒ_Ｃ’で置換されている。一例では、Ｒ_Ｃ’は、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアル
キル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、
またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換
されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる例では、Ｒ_Ｃ’は、フェニル、メ
チルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の例では、
Ｒ_Ｃ’は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）
、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置
換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で
ある。別の例では、Ｒ_Ｃ’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、お
よびプロポキシ）である。

一例では、Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２である。一例では、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブ
チル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に
、

を形成する。別の例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素
原子と一緒に、

を形成する。一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、ｑは、１または２である。さらなる例では、ｑは、１である。

一例では、各Ｔは独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さら
なる例では、各Ｔは独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔは独立して、Ｃ_１
〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜
Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜
Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例で
は、各Ｔは独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル）である。

一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に
、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテ
ロアリール環は、Ｒ_Ｃ’で置換されており、Ｒ_Ｃ’は、アリール、メチルで置換されたア
リール、またはシクロプロピルであり、ｑは、１であり、Ｔは、Ｃｌであり、Ｒ_Ｃ１は、
Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

式（ＩＶ）のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接す
る炭素原子と一緒に、

を形成し、Ｒ_Ｃ２は、ＮＨ_２であり、各Ｑ_Ｃは、メチルであり、ｑは、０である。式（Ｉ
Ｖ）の別のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭
素原子と一緒に、

を形成し、Ｒ_Ｃ１は、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、各Ｑ_Ｃは、メチルであり、ｑは、０であ
る。

この態様の１つのクラスでは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原
子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は
、Ｒ_Ｃで置換されており、
Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリ
ール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
ｑ_１は、１または２であり、
各Ｔ_１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置
換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成する
）である。

一例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である
。さらなる例では、Ｒ_Ｃは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、
またはシクロブチルである。なお別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば
、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
コキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。

一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、ｑ_１は、１である。

一例では、各Ｔ_１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さ
らなる例では、各Ｔ_１は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ_１は独立して
、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、または
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別
の例では、各Ｔ_１は独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよ
びシクロブチル）である。

式（ＩＶａ）のさらなる例では、Ｒ_Ｃは、アリール、メチルで置換されたアリール、ま
たはシクロプロピルであり、ｑ_１は、１であり、Ｔ_１は、Ｃｌであり、各Ｑ_Ｃは、メチル
である。

このクラスの一例示は、式（ＩＶａ１）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリ
ール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
Ｔ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ
_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成する）である。

一例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である
。さらなる実施形態では、Ｒ_Ｃは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ_Ｃは、フェニル、またはメ
チルで置換されたフェニルである。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば
、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。

一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、Ｔ_１は、Ｃｌである。別の例では、Ｔ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば
、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｔ_１は独立して、Ｃ_３
〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。

式（ＩＶａ１）のさらなる例では、Ｒ_Ｃは、アリールまたはメチルで置換されたアリー
ルであり、Ｔ_１は、Ｃｌであり、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

式（ＩＶａ１）の化合物をさらに定義するものは、
Ｒ_Ｃが、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された
アリールであり、
Ｔ_１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃが独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

１つのサブクラスは、Ｔ_１がＦ、Ｃｌ、メチル、またはシアノであり、
Ｑ_Ｃがメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＶａ１）の化合物をさらに例示するものは、化合物１２および１３：

またはその薬学的に許容される塩である。

このクラスの別の例示は、式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリ
ール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
ｑ_１は、１または２であり、
各Ｔ_１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置
換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成する）である。

一例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である
。さらなる実施形態では、Ｒ_Ｃは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる例では、Ｒ_Ｃは、シクロプロピルまたはシク
ロブチルである。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル
、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば
、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。

一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、ｑ_１は、１である。

一例では、各Ｔ_１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ_１は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１０アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロア
ルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ_１は
独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で
ある。

式（ＩＶａ２）または（ＩＶａ３）のさらなる例では、Ｒ_Ｃは、シクロプロピルであり
、ｑ_１は、１であり、Ｔ_１は、Ｃｌであり、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

式（ＩＶａ２）および（ＩＶａ３）の化合物をさらに定義するものは、
Ｒ_ＣがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたア
リールであり、
ｑ_１が１であり、
Ｔ_１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃが独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物をさらに例示するものは、式（ＩＶａ２
Ａ）もしくは（ＩＶａ３Ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ_Ｃ、Ｔ_１、およびＱ_Ｃは、式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）において上記
で定義されている）である。

式（ＩＶａ２Ａ）もしくは（ＩＶａ３Ａ）の化合物をさらに定義するものは、
Ｒ_Ｃが、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された
アリールであり、
Ｔ_１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃが独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキルである化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。

例えば、Ｒ_Ｃは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、Ｔ_１は、ＦまたはＣｌで
あり、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物をさらに例示するものは、化合物１４お
よび１５：

またはその薬学的に許容される塩である。

このクラスの第３の例示は、式（ＩＶａ４）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたアリ
ール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
ｑ_１は、１または２であり、
各Ｔ_１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ
_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成する）である。

一例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である
。さらなる実施形態では、Ｒ_Ｃは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ_Ｃは、シクロプロピルまた
はシクロブチルである。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロ
プロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｒ_Ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（
例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。

一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチル）である。さらなる例において、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、ｑ_１は、１である。

一例では、各Ｔ_１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ_１は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１０アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロア
ルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ_１は
独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で
ある。

式（ＩＶａ４）のさらなる例では、Ｒ_Ｃは、シクロプロピルであり、ｑ_１は、１であり
、Ｔ_１は、Ｃｌであり、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

式（ＩＶａ４）の化合物をさらに定義するものは、
Ｒ_ＣがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたア
リールであり、
ｑ_１が１であり、
Ｔ_１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｑ_Ｃが独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

このクラスをさらに例示するものは、化合物１６：

またはその薬学的に許容される塩である。

この態様の第２のクラスでは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_ＵおよびＲ_Ｚの１つは、Ｃ（Ｑ_Ｃ）_２ＯＨであり、他方は、ＮＨ_２であり、
各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ある
いは２個のＱ_Ｃは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環式環また
は

（式中、「^＊」は、２個のＱ_Ｃが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽
和複素環を形成し、
ｑ_２は、０、１、または２であり、
各Ｔ_２は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置
換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノである
）である。

一例では、各Ｑ_Ｃは独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

一例では、ｑ_２は、０または１である。さらなる例では、ｑ_２は、０である。

一例では、各Ｔ_２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さ
らなる例では、各Ｔ_２は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ_２は独立して
、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、または
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別
の例では、各Ｔ_２は独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよ
びシクロブチル）である。

式（ＩＶｂ）のさらなる例では、ｑ_２は、０であり、各Ｑ_Ｃは、メチルである。

このクラスの一例示は、式（ＩＶｂ１）もしくは（ＩＶｂ２）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｑ_２は、０、１、または２であり、
各Ｔ_２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置
換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはシアノである）であ
る。

一例では、ｑ_２は、０または１である。さらなる例では、ｑ_２は、０である。

一例では、各Ｔ_２は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ_２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１０アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロア
ルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ_２は
独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で
ある。

式（ＩＶｂ１）もしくは（ＩＶｂ２）の化合物をさらに例示するものは、化合物１７お
よび１８：

である。

本発明において使用することができる化合物は、表１および表２に列挙した化合物を含
む。

表２
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸、
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸
、３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ
ン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ト
リデカン酸、３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−
５−シクロブチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−トリフル
オロメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸、３−アミノメ
チル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−クロロ
フェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸
、３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−
５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−メトキシフ
ェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−ベンジル−ヘキサン酸、（Ｓ）−３−ア
ミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸
、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチ
ル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメ
チル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサ
ン酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−ア
ミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘ
プタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸、３−アミノメチル−４−
イソプロピル−ノナン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸、３−アミノ
メチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−
５−メトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサ
ン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ
）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ
メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５
−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フル
オロ−エトキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３
−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−
フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェ
ノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノ
キシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ
）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）
−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−
ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ
ン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（
３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５
Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−
３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３
−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−
３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−
３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ
，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキ
シ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−
ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノ
キシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロ
ロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−
（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ
メチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）
−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（
３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘ
キサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６
−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ
メチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ
，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）
−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェ
ノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニト
ロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（
２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベン
ジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロ
キシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５
−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル
−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプ
タン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタ
ン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３
−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−
ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メ
チル−７−フェノキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−ク
ロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７
−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ
メチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−
３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３
Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプ
タン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノ
キシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メト
キシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７
−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミ
ノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（
３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノ
キシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリ
フルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−
メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメ
チル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３
−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，
５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−
３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，
５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキ
サン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル
）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ
−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４
−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル
−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−ア
ミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ
）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−
アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ
）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３
Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン
酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル
−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−
５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フ
ェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フ
ルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７
−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ
メチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−
３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチ
ル−５−メチル−ノナ−８−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−
メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル
−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ
−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エ
ン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（
Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（
３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸、
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸、（３
Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）
−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチ
ル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロ
ブチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサ
ン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、（３Ｓ，
５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチ
ル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン
酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−
アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メ
チル−ドデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−
３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−
６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６
−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シ
クロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シク
ロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロ
プロピル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブ
チル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチ
ル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル
−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−
５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−
メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メ
チル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチ
ル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキ
サン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，
５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３
−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）
−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５
Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３
−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ
メチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸。

本発明に記載されている化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製するこ
とができる。例えば、本発明に記載されている化合物は、これらのそれぞれの内容の全部
が参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号
ならびにＰＴＣ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７６５９２号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２
０１４／０１２３５６号に記載されている方法によって調製することができる。

本発明の範囲内の化合物は、不斉中心を含有する場合があり、したがって、ラセミ体、
ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。
すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。

本明細書において使用する場合、「アルキル」、「Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５もし
くはＣ_６アルキル」または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５ま
たはＣ_６直鎖（直鎖状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６分岐
状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１、
Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、
これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどの、１〜
６個の炭素原子を有する部分を含む。

ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し
（例えば、直鎖についてＣ_１〜Ｃ_６、分岐鎖についてＣ_３〜Ｃ_６）、別の実施形態では、
直鎖または分岐状のアルキルは、４個以下の炭素原子を有する。

本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」、「Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６
、Ｃ_７もしくはＣ_８シクロアルキル」または「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、これらの
環構造において３〜８個の炭素原子を有する炭化水素環を含むことを意図する。一実施形
態では、シクロアルキル基は、環構造において５個または６個の炭素を有する。

用語「置換アルキル」は、炭化水素骨格の１個もしくは複数の炭素上の１個もしくは複
数の水素原子を換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えば
、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコ
キシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、ＮＨ_２、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシ
ルアミノ（用語「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、ア
ルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニ
ル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、
アルキルアリール、ならびに芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。

「アルケニル」は、長さおよび可能性のある置換が上述したアルキルと類似しているが
、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニ
ル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐状アルケニル基、シク
ロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置
換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基
を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルケニル基は、その骨格におい
て６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ_２〜Ｃ_６、分岐鎖についてＣ_３
〜Ｃ_６）。同様に、シクロアルケニル基は、これらの環構造において５〜８個の炭素原子
を有しうる。一実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造において５個または６個の
炭素を有する。用語「Ｃ_２〜Ｃ_６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含
む。用語「Ｃ_３〜Ｃ_６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する「共役」系、または多環系を含め
た、芳香族性を有する基を含む。例には、フェニル、ベンジルなどが含まれる。

「ヘテロアリール」基は、環構造において１〜４個のヘテロ原子を有する上記に定義さ
れているようなアリール基であり、また「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合
物」と称しうる。本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子
、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１個もしくは複数の
ヘテロ原子、例えば、１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個
または１〜６個のヘテロ原子からなる、安定的な５員、６員、もしくは７員単環式、また
は７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式の芳香族複素環式環を含むこ
とを意図する。窒素原子は、置換されていてもよく、または非置換でもよい（すなわち、
ＮまたはＮＲ、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されているような他の置換基である）。窒素お
よび硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化しうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、式
中、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下で
あることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェ
ン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン
などが含まれる。

多環式芳香族環の場合、環の１つのみは、芳香族である必要がある（例えば、２，３−
ジヒドロインドール）が、環の全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第２
の環はまた、縮合または架橋しうる。

アリールまたはヘテロアリール芳香族環は、１つまたは複数の環位置において、上述し
たような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｋｙｎｙｌ）、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、
アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケ
ニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニ
ル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカ
ルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めた
）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイ
ルおよびウレイドを含めた）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換すること
ができる。

用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非
置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシ
ルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキ
シ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、
ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル
、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコ
キシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた
）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイ
ルおよびウレイドを含めた）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換
することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロ
メトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。

本明細書において使用する場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、特定された数の
炭素を有する任意の安定的な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図し、これら
のいずれも飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、Ｃ_３〜Ｃ_１４炭素環は、３
個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４
個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式環を含むことを意図する。炭素環の
例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル
、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタ
ジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラ
ヒドロナフチルが含まれる。架橋環はまた、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、
［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビ
シクロオクタンを含めて、炭素環の定義に含まれる。１個もしくは複数の炭素原子が２個
の隣接していない炭素原子を連結するとき、架橋環が出現する。一実施形態では、架橋環
は、１個または２個の炭素原子である。架橋によって、単環式環が三環式環に常に変換さ
れることが留意される。環が架橋しているとき、環について挙げた置換基がまた、架橋上
に存在しうる。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環がま
た含まれる。

本明細書において使用する場合、「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例え
ば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和または部分不飽和）を含む。複素環
の例には、これらに限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン
、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが含まれる。複素環基の例には、こ
れらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリ
ニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバ
ゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル
、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフ
ラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ
−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−イ
ンドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イ
ソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリ
ニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピ
リミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、
ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサ
ゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル
、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、
４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チ
アジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニ
ル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリ
アジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリア
ゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれる。

用語「置換された」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上の任意の１
個もしくは複数の水素原子が、示された基から選択されたもので換えられているが、ただ
し、指定された原子の通常の原子価を超えておらず、置換によって安定的な化合物がもた
らされることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２個の
水素原子が換えられている。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、
本明細書において使用する場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（
例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定的な化合物」および「安定的な構造」は
、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切
り抜けるのに十分にロバストな化合物を示すことを意味する。

置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合と交差するように示されるとき、
このような置換基は、環における任意の原子に結合しうる。それを介してこのような置換
基が所与の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに置換基が列挙されるとき、こ
のような置換基は、このような式における任意の原子を介して結合し得る。置換基および
／または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたら
す場合に限る。

任意の可変部分（例えば、Ｒ_１）が化合物についての任意の構成成分または式において
複数回出現するとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義と無
関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ_１部分で置換されていることが示さ
れる場合、基は２つまでのＲ_１部分で任意選択で置換されていてもよく、Ｒ_１は、出現す
る毎に、Ｒ_１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部分の組
合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。

本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状
態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細
書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）
これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水
疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害ま
たは状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の
角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態
）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば
、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボ
ーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態、（
２）皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリ
スクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部（円板状）
狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座
瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張り
と弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態
に関連する火傷および創傷、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関
連する状態、あるいは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経
系の疾患（例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ
、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、
アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドロ
ーム、ならびに線維性疾患）が含まれる。

対象方法によって処置される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒ
ト動物、例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物を意味しうる。

用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、化合物またはその塩または医薬組成物を
、処置、予防、またはリスクもしくは症状の低減を必要としている患者に提供することを
意味すると理解すべきである。

用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、対象における疾患、障害または状
態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害または状態を軽
減すること、例えば、疾患、障害および／または状態の後退を引き起こすことを含む。疾
患、障害または状態を処置することには、基礎をなす病態生理が影響を受けない場合でも
、特定の疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を改善させることが含まれる。

用語「予防する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害および／または状態に
罹りやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において、疾患、障
害または状態が発生するのを停止することを含む。疾患に関連した状態を予防することに
は、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止させる
ことが含まれる。

用語「〜のリスクを低減する」とは、対象が疾患、障害または状態を罹患する可能性が
、例えば、５０％〜１００％の間から、０〜９０％の間に、０〜８０％の間に、０〜７０
％の間に、０〜６０％の間に、もしくは０〜５０％の間に減少する、または１０％、２０
％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ減少するこ
とを意味する。

用語「軽減する」とは、障害の兆候または症状の重症度が減少する過程を記載している
ということを意味する。重要なことに、兆候または症状は、排除することなく軽減するこ
とができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、兆候または症状の排
除をもたらすが、排除することは必要とされない。有効投与量では、兆候または症状の重
症度を減少させることが期待される。

用語「症状」とは、疾患、疾病、傷害の徴候と定義されるか、または体のどこかが正常
でないことと定義される。症状はその症状を経験している個体によって感じられ、または
感知されるが、他のものは容易に感知できない場合がある。他のものは、非医療専門家と
定義される。

本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状
態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することおける、本明細書に記載の
化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）これらに限
定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症
および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（
例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒
と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならび
に炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜
炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能
障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、もしくは状態、（２）皮膚
の障害もしくは状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを
低減することにおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障
害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚
炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン
−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿
疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷お
よび創傷、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ある
いは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患（例えば
、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、
敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病
、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線
維性疾患）が含まれる。

用語「薬学的に許容される」は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態で
は、この用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を
伴わず、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用す
るのに適した、妥当な医学的判断の範囲内にある組成物、ポリマーおよび他の材料および
／または剤形を含む。

用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、以下に限定されない
が、本明細書中に記載の化合物を含む、比較的無毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩
、ならびに無機塩基付加塩および有機塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例とし
ては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸から誘導されるもの、有機酸、例えば、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導されるものなどが挙
げられる。塩を形成するのに適当な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭
酸塩、および炭酸水素塩が挙げられる。塩は、無毒性で、そのような塩を形成するのに十
分強いものを含めて、適当な有機塩基を用いて形成されてもよい。例示目的で、このよう
な有機塩基のクラスとして、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキ
ルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなど；モノ
ヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノール
アミンなど；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなど；グアニジン；Ｎ−メチル
グルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホ
リン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）ア
ミノエタンなどを挙げることができる。例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６巻
：１〜１９頁（１９７７年）を参照。

本明細書中に記載の化合物は、親形態で、または薬学的に許容される塩として投与され
うる。本明細書中に記載の化合物は、両方を含むと理解されるべきである。薬学的に許容
される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調
製されうる。酸付加塩としては、以下に限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩
、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アス
コルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ
酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））
が挙げられる。本明細書中に記載のある特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容
される塩を形成することができる。適当な塩基塩としては、以下に限らないが、アルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエ
タノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の概説については、参考として
本明細書に援用される、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ、Ｌ． Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ、および
Ｄ． Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｊ．
Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）、ならびにＰ． Ｈ． Ｓ
ｔａｈｌおよびＣ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｅｉ
ｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ：ＷｉｌｅｙおよびＺｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６
−８］を参照。親化合物またはその塩への言及は、上記化合物のすべての水和物および親
化合物のすべての多形を含むと理解されるべきである。

語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、例えば、１つの器
官または体の部分から別の臓器または体の部分に任意の対象組成物を搬送または輸送する
ことに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしく
は固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、対象組成物の他
の構成要素と適合性であり、患者に傷害性でないという意味で「許容され」なければなら
ない。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に
許容される担体として機能を果たしうる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば
、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロ
コシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例え
ば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース
；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤
、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿
実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；（１０）
プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例え
ば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば
、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）無
発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（
２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤中で使用される他の無毒性適合性物質
が挙げられる。

「医薬組成物」とは、対象に投与するのに適した形態で開示した化合物を含有する製剤
である。好ましい実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形
は、例えば、錠剤、カプセル剤、ＩＶバッグ、バイアル、またはエアゾール吸入器上の単
一ポンプを含めた種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性構成要素（例
えば、開示された化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処
置によって変動する。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣例的に変動させることが
時に必要であることを当業者は理解するであろう。投与量は、投与ルートにも依存する。
好適な実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、任意選択で、必要とさ
れうる任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤とともに滅菌条件下で混合される。

本明細書中に記載の化合物は、医薬組成物中の薬学的に許容される担体とともに投与さ
れうる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を薬学的に許容
される担体と混和することによって作製される任意の組成物を包含する。投与は、全身的
手段によるものでありうる。

「全身投与」または「全身的に投与する」は、化合物または医薬組成物の投与と関連す
る作用が体全体で感じられ、化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の場所、または
化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の手段に限定されないような、本明細書に記
載されている化合物または医薬組成物の投与ルートを指す。例えば、全身投与には、これ
らに限定されないが、経口、経鼻、非経口、皮下、眼球内、皮内、筋内、静脈内、腹腔内
、くも膜下腔内、小胞内、脳室内、腹腔内、実質内、経皮的、および経粘膜投与が含まれ
る。

本明細書に記載の化合物はまた、局部的に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼剤ま
たは眼科的軟膏剤として投与することができる。点眼薬は典型的には、有効量の少なくと
も１種の本明細書に記載の化合物、および目に安全に適用することができる担体を含む。
例えば、点眼薬は等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される
。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使
用される眼科的薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増
強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Ｂｕｒ
ｓｔｅｉｎ、Ｔｒａｎｓ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ ＵＫ、１０４巻：４０２頁（
１９８５年）；Ａｓｈｔｏｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、２５９巻
：７１９頁（１９９１年）；Ｇｒｅｅｎら、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、７２巻：
８９７頁（１９７１年））。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保
存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Ｔａｎｇら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、
８３巻：８５頁（１９９４年）；Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ、１９巻：３０８頁（１９８０年））。

局部投与は、クリーム、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ドロップ剤、油、ローション剤
、パッチ、テープ、吸入剤、スプレー、またはゲル、フィルム、パッチ、および粘着剤を
含めた制御放出局部製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後も
しくは硝子体内の注射、デポーまたはインプラントの形態をとりうる。これらのルートに
よって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物
の投与は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然
または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進
しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性ま
たは非生分解性材料から構成されてもよい。担体が組成物の他の成分と適合性であって、
患者に対して傷害性でない点で担体は許容される。担体のいくつかの例としては、（１）
糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、（２）デンプン、例えば
、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、および（４
）シクロデキストリンが挙げられる。有用な局部製剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０
７２１４１号に記載されており、その内容は、参考として本明細書に援用される。

皮膚への局部投与のための製剤として、例えば、医薬の許容される担体中に第一級アミ
ン化合物を含む、軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストを挙げることができる。局部使用
のための第一級アミン化合物の製剤として、当業者に周知であるような油性または水溶性
の軟膏基剤の調製物が挙げられる。例えば、これらの製剤は、植物性油、動物性脂肪、お
よび例えば、石油から得られる半固体炭化水素を含みうる。使用される特定の成分は、白
色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワ
セリン、白色ワセリン、鯨蝋、グリセリンデンプン、白蝋、黄蝋、ラノリン、無水ラノリ
ンおよびモノステアリン酸グリセリルを含みうる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポ
リエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベートを含めた様
々な水溶性軟膏基剤もまた使用しうる。

局部投与のための製剤は、０．００１〜１０％、０．０５〜１０％、０．１〜１０％、
０．２〜１０％、０．５〜１０％、１〜１０％、２〜１０％、３〜１０％、４〜１０％、
５〜１０％、もしくは７〜１０％（重量／容量）の範囲の、または０．００１〜２．０％
、０．００１〜１．５％、もしくは０．００１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、また
は０．０５〜２．０％、０．０５〜１．５％、もしくは０．０５〜１．０％（重量／容量
）の範囲の、または０．１〜５．０％、０．１〜２．０％、０．１〜１．５％、もしくは
０．１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．５〜５．０％、０．５〜２．０％
、０．５〜１．５％、もしくは０．５〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または１〜５
．０％、１〜２．０％、もしくは１〜１．５％（重量／容量）の範囲の濃度で、本出願に
おいて使用される化合物を含有しうる。局部投与のための製剤はまた、０．００１〜２．
５％、０．０１〜２．５％、０．０５〜２．０％、０．１〜２．０％、０．２〜２．０％
、０．５〜２．０％、もしくは１〜２．０％（重量／重量）の範囲の、または０．００１
〜２．０％、０．００１〜１．５％、０．００１〜１．０％、もしくは０．００１〜５％
（重量／重量）の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。

点眼製剤では、組成物は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、
０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／容量）の濃度で活
性化合物を含有し得、溶液に対するｐＨおよび／または浸透圧の調整を伴うか、または伴
わない。より具体的には、点眼製剤は、０．０９〜０．５％（重量／容量）、例えば、０
．１％の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。

一事例では、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、オリゴマーまたはポリマ
ー担体、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル−β−シクロデキストリン、２
−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキ
ストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（もしくはカリウム塩）を含めた化学修飾さ
れたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリ
ゴマーまたはポリマー担体を例示するものは、β−シクロデキストリンスルホブチルエー
テルナトリウム塩である。組成物中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナト
リウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲でありうる。一例示
では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５〜２５重
量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度を
さらに例示するものは、６〜２０重量／体積％である。一事例では、β−シクロデキスト
リンスルホブチルエーテルの濃度は、６〜１２重量／体積％である。β−シクロデキスト
リンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、９．５重量／体積％を含めた
９〜１０重量／体積％である。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量は、０．０１〜
２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、また
は０．０９〜０．５％（重量／体積）の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、０
．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本明細書に記載の化合物を含有
しうる。

本明細書に記載の化合物は、経口的に投与してもよく、そのようにして、活性構成要素
を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液
、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ
、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組
成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することが
でき、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのいい調製物を提供するために
、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の
薬剤を含有しうる。

錠剤またはカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）の形態での経口投与については、活
性薬物成分を、経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール
、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望される、または必要
な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことがで
きる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペ
ースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／
またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース
、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントもしくは
アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの
剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ
、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／または
ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊薬としては、これらに限定されないが、
デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、ア
ルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくは
そのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンが挙げ
られる。

錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成
分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化
剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デ
ンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ａｇｅ
ｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および
吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知
の技法によってコーティングされていてもよい。

経口製剤中の本明細書中に記載の化合物の治療有効用量は、１日当たり、０．０１ｍｇ
／ｋｇ患者体重から５０ｍｇ／ｋｇ患者体重まで、より具体的には、０．０１ｍｇ／ｋｇ
〜１０ｍｇ／ｋｇで変動してもよく、これは、１日に単回または複数回用量で投与されう
る。経口投与について、薬物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分、具体的には、１ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇを
含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも１％、２％、５％、１０％
、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する錠
剤（ｔａｂｌｅ）もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、５
０ｍｇの活性成分、または５〜１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤
は、１００ｍｇの活性成分、または２０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例
えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースまたはそのナト
リウム塩、およびメチルセルロース）、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、ならび
に滑沢剤（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を含有し
うる。薬物は、１日ベースで、１日当たり１回、２回、またはそれより多い回数で投与さ
れうる。

吸入による投与のために、化合物は、適当な噴霧剤、例えば、ガス、例えば、二酸化炭
素、を含有するディスペンサーもしくは加圧式容器、またはネブライザーからのエアロゾ
ルスプレーの形態で送達される。

経粘膜的または経皮的投与のために、透過されるバリアに適した浸透剤を、製剤中で使
用する。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与
のためには、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、
鼻用スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活
性化合物を、当技術分野において一般に公知のように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリー
ムに製剤化する。

本明細書中に記載の化合物を含む非経口製剤は、水性の等張液または懸濁液中で調製す
ることができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、
滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、
もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤を含
有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組
成物は、従来法によって調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の本明細
書に記載の化合物を含有しうる。

語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されている
用語であり、注射などの、経腸および局部投与以外の投与の方式を含み、、これらに限定
されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内
、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、お
よび胸骨内の注射および注入が含まれる。

（実施例１）
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に２４時間または４８時間入れ、様々な
濃度の化合物９で処置した。次いで、２０μＬの培養培地を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒら、Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、第３版（１９８３年）に
記載された通りのＬＤＨアッセイのために取り出した。図２に示すように、化合物９は、
ニューロンにおいてアルデヒド媒介性の細胞死を予防した。
（実施例２）

雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスに、ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）に曝露させる３０分前に化合
物９を投与した。ＬＰＳ曝露の２時間後、血液をマウスから収集し、ＥＬＩＳＡを行って
、循環サイトカインの量を判定した。図３および図４に示すように、化合物９による処置
は、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−５およびＩＬ−１β、ＩＬ−１７、および
ＴＮＦの低減をもたらした。また、図４は、化合物９による処置が、抗炎症性サイトカイ
ン、例えば、ＩＬ−１０の上昇をもたらしたことを示す。さらに、様々な他のケモカイン
、例えば、エオタキシン、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩ
Ｐ、およびＲＡＮＴＥＳはまた、化合物９による処置によって減少した。
（実施例３）

接触性皮膚炎の処置における化合物９の有効性を判定するために、酢酸ミリスチン酸ホ
ルボール（「ＰＭＡ」）を、マウス（群毎にＮ＝１０）の右の耳介の前側部分および後側
部分の両方に局部的に適用した（２０μＬ中２．５μｇ）。対照として、左の耳介の前側
部分および後側部分の両方に、２０μＬのエタノール（ＰＭＡ賦形剤）を投与した。ＰＭ
Ａ適用の６時間後、右および左の耳介の両方の厚さを判定した。測定は、毛または折り畳
まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも２回判定し
た。結果を図５Ａに示す。
（実施例４）

アレルギー性皮膚炎の処置における化合物９の有効性を測定するために、オキサゾロン
（「ＯＸＬ」）を、マウスの剪毛した腹部に適用した（アセトン中１．５％、１００μＬ
）。７日後、ＯＸＬ処置マウスの耳介の厚さを判定した。次いで、化合物９（１００ｍｇ
／ｋｇ）またはビヒクル（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）を、マウスの腹腔内に投与し、
それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に３０分後にＯＸＬ（１％、２０
μＬ）を局部適用した。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０
μＬのアセトン（ＯＸＬ賦形剤）を投与した。両方の耳の耳介の厚さを、２４時間後に再
び測定した。群毎にＮ＝１０。結果を図５Ｂに示す。
（実施例５）

５つの別々の反応バイアルに、それぞれ、化合物１、２、１２、１４、および１６（０
．０６４ｍｍｏｌ）、ＭＤＡ塩（２２．７％ＭＤＡ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ならびにト
リオレイン酸グリセリル（６００ｍｇ）を添加した。混合物に、ＰＢＳ水溶液（約２．５
ｍｌ）中の２０重量％Ｃａｐｉｔｓｏｌ、それに続いてリノール酸（６００ｍｇ）を添加
した。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。化合
物は、ＭＤＡと急速に反応し、ＭＤＡ付加体を形成する。化合物１、１２、１４、および
１６について、付加体の大部分は、ビス−オキサミナールであった。他のＭＤＡ付加体が
また、反応の異なる時点において形成された。

化合物９はまた、ＭＤＡと反応し、イミン形態およびオキサミナール形態の両方でＭＤ
Ａ付加体を形成した。

したがって、化合物１、２、９、１２、１４、および１６のそれぞれは反応し、ＭＤＡ
を捕捉する。
（実施例６）
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オー
ル（化合物（１））の合成

（Ｅ）−および（Ｚ）−３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ニトロビニルアミノ）
安息香酸（１−１）。粗製の湿ったメタゾン酸（Ｇ．Ｂ． Ｂａｃｈｍａｎら、Ｊ． Ａ
ｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．６９巻、３６５〜３７１頁（１９４７年）の方法によって調
製した）３７．１９ｇを、６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（Ｂｕｔｔ
Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．、Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）５０ｇおよびアセ
トン７５０ｍＬと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。この溶液に、水２００ｍ
Ｌおよび１２Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬを順次添加し、溶液を室温で３日間維持した。混合
物を水２Ｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせ
た固体を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で６０℃にて乾燥させ、１−１をＥ−
およびＺ−異性体の４．５：１混合物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： Ｅ−異性体 ６．７９
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．
４ Ｈｚ）， ７．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９９ （ｄ
ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４， １３．２ Ｈｚ）， １２．３４ （ｄ， １Ｈ，
ＮＨ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， １４．５２ （ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）。Ｚ−異
性体 ７．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．４２ （ｄ， １
Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．７１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）
， ８．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， １０．２４ （ｄ， １
Ｈ， ＮＨ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）， １４．５２ （ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）。
ＬＣ−ＭＳ：２５９［（Ｍ−Ｈ）⁻］。

６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１−２）。無水ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）１Ｌ中の（１−１）６２．０ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５５．２ｇ、およびＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）３０．１ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８．７ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を濾過し、固体を１０％ ＨＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩空気乾
燥させ、次いで高真空下で６０℃にて乾燥させ、（１−２）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ７．５２ （ｄｄ， １
Ｈ， Ｊ ＝ ０．８， ８．８ Ｈｚ）， ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７
．２， ８．８ Ｈｚ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， １３．０ （ｂｒ， １Ｈ，
ＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：２４２．９（ＭＨ）^＋、２６４．９（ＭＮａ）^＋。

４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン（１−３）。乾燥ＤＭＦ
１５０ｍＬ中の（１−２）４０ｇおよびＰＯＢｒ_３ ７１ｇの混合物を８０℃で１時間
撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ ２Ｌで希釈し、氷水１．５Ｌが中に入
っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、蒸発させて、粗製（１−３）を淡褐色固体として得、これをさらに精製す
ることなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．７０ （ｂｒ， ２Ｈ，
ＮＨ_２）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ９．０ Ｈｚ）， ７
．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４．
８（ＭＨ）^＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］^＋。

４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミン（１−４）。粗製（１−
３）（５１．２ｇ）をＡｒ下で氷ＨＯＡｃ ４０ｍＬ中に溶解させ、Ｆｅ粉末３ｇを添加
し、混合物を６０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を短い
シリカゲルカラムに通し、すべての（１−４）が回収されるまでＥｔＯＡｃでカラムを洗
浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を蒸発乾固させて粗製（１−４）を得、これをヘキサン
−ＥｔＯＡｃから結晶化させて、（１−４）を淡褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．７０ （ｂｒ， ２Ｈ，
ＮＨ_２）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ９．０ Ｈｚ）， ７
．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４．
８（ＭＨ）^＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］^＋。

２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オ
ール（化合物（１））。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにアルゴンを流し、ドライアイス／ア
セトン浴中で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）を注
入し、その後２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン ７２．６ｍＬを注入した。乾燥ＴＨＦ
３００ｍＬ中の（１−４）（２０ｇ）を、２時間にわたって激しく撹拌しながら滴下し、
４−キノリンリチウムの暗赤色溶液を得た。超乾燥アセトン（２７ｍＬ）を１０分にわた
って滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌した。水１００ｍＬ中のＮＨ_４Ｃｌ ２０ｇの溶
液を添加し、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗
に移し、徹底的に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得、こ
れを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製して、６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミンおよび化合物（１）を
含有する混合物を得た。化合物（１）を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの結晶化によって単
離した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．７９ （ｓ， ３Ｈ），
１．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， ８．
８ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６， ９．０ Ｈｚ）， ８
．３５ （ｓ， １Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ：
２９．８， ２９．９， ７６．７， １２０．４ （ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ １２ Ｈｚ
）， １２０．５ （ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ４ Ｈｚ）， １２５．４， １２６．１
（ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ３ Ｈｚ）， １２６．６ （ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ３ Ｈｚ）
， １４３．１， １４３．２ （ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ５ Ｈｚ）， １４８．３，
１５２．７ （ｄ， Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ２４８ Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４．９（ＭＨ）
^＋、２５６．９［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例７）
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（
２））の合成

６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２−１）。乾燥ＤＭＦ １Ｌ中のｃｉ
ｓ−およびｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（６８．
４ ｇ， Ｓｕｓら， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ５８３： １５０ （
１９５３年））、ＥＤＣ ７３ｇ、およびＨＯＳｕ ３５．７ｇの混合物を、室温で１時
間撹拌した。ＤＭＡＰ ４５．８ｇを添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌
した混合物に、１０％ ＨＯＡｃ １Ｌをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を１０％
ＨＯＡｃ ２Ｌ中に注いだ。固体を濾別し、１０％ ＨＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で洗浄
し、高真空下で８０℃にて乾燥させ、（２−１）を黄褐色粉末として得た。

４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−アミン（２−２）。乾燥ＤＭＦ１００ｍＬ中
の（２−１）２５ｇおよびＰＯＢｒ_３ ５０ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ ２Ｌで希釈し、氷水１Ｌが中に入っている分液漏
斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発
させて粗製４−ブロモ−６−クロロキノリン−４−オールを淡褐色固体として得た（３８
ｇ、１００％の粗収率）。キノリノールを氷ＨＯＡｃ ７５０ｍＬ中に溶解させ、鉄粉末
３６ｇを添加し、撹拌した混合物を、色が灰色になるまでＡｒ下で６０℃にて加熱した。
混合物をＥｔＯＡｃ ２Ｌで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで
洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、これをすべての（２−２）
が回収されるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた画分を蒸発乾固させ、残留物をヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃから結晶化して（２−２）を黄褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．４７ （ｂｒ， ２Ｈ，
ＮＨ_２）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ）， ７
．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５６．７（ＭＨ）^＋
、２５８．７［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋、２６０．７［（Ｍ＋４）Ｈ］^＋。

２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（
２））の合成。（２−２）２０ｇおよびジオキサン８００ｍＬの混合物を、溶液が形成す
るまで６０℃で撹拌し、室温に冷却し、５分間、乾燥ＨＣｌを注入した。溶媒を蒸発させ
、そしてジオキサン５００ｍＬを添加し、蒸発させて４−ブロモ−６−クロロキノリン−
３−アミニウムヒドロクロリドを得た。生成物をＮａＩ １００ｇおよび乾燥ＭｅＣＮ
６００ｍＬと混合し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ ５００ｍ
Ｌと水５００ｍＬ中のＮａＨＣＯ_３ １０ｇの溶液との間で分配した。有機層を分離し、
水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、蒸発させて６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミンを黄褐色固体として得た。
乾燥した１Ｌ丸底フラスコにＡｒを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却
した。激しく撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加し、その後１．７Ｍ ｔ−Ｂ
ｕＬｉ／ペンタン１８８ｍＬを添加した。乾燥ＴＨＦ ３５０ｍＬ中の粗製６−クロロ−
４−ヨードキノリン−３−アミン２５．８ｇの溶液を、撹拌した混合物に滴下した。添加
が完了したとき、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。超乾燥アセトン（５０ｍＬ）
を滴下し、添加が完了した後、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。水２００ｍＬ中のＮ
Ｈ_４Ｃｌ ２０ｇの溶液を添加し、混合物を最大で室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ ３００
ｍＬが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物
を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
残留物を部分的に精製した。（２−３）を含有するすべての画分を合わせ、蒸発させて粗
製の（２−３）を赤色油状物として得た。

別個の合成から得た粗製のｉｉ）（約２ｇ）のバッチをこの生成物に添加し、合わせた
バッチをＥｔＯＡｃ ５０ｍＬ中に溶解させ、濾過した。濾液および洗浄物を合わせ、濃
縮して油状物を得、これを熱ヘキサン１０ｍＬで希釈し、透明溶液が形成するまでＥｔＯ
Ａｃで滴下処理し、ドラフト内で室温にて一晩蒸発させた。油状の母液を除去し、固体を
最低体積の３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回再
結晶した後、純粋な（化合物（２））の第１の収穫物をオフホワイト色結晶として得た。
すべての母液および洗浄物を溜めておき、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加して透明溶液
を形成し、これを０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で抽出した。水層を溜めて
おき、２０％ ＮａＯＨで中和してｐＨ８にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を
カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回結晶化し、（
２−３）の第２の収穫物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの合わせた母液および洗浄物
の分別晶出によって第３の収穫物（２−３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．９３ （ｓ， ６Ｈ），
３．２１ （ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．３９ （ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ_２），
７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈ
ｚ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３
） δ： ３１．５， ７６．５， １２３．２， １２４．６， １２５．７， １２
７．５， １３１．５， １３１．９， １３８．８， １４１．５， １４６．５。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：２３６．９（ＭＨ）^＋、２３８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例８）
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパ
ン−２−オール（化合物（１２））の合成

３−メトキシ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（１２−１）。４−アミ
ノ−３−メトキシ安息香酸５．０ｇのＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ懸濁液に、撹拌しながらＥ
ｔＯＡｃ ５０ｍＬ中の（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ ５．０ｍＬの溶液を添加した。完全に添加
した後、反応混合物を室温にて２時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固し
た。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して蒸発させることを２回行った。最終残留物を高真空
下にて乾燥させ、純粋な（１２−１）を白色固体として得た。

５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（１２−２
）。９６％Ｈ_２ＳＯ_４ ８０ｍＬ中の（１２−１）７．５５ｇの懸濁液を、均質な溶液が
形成されるまで室温にて撹拌した。９６％Ｈ_２ＳＯ_４ ２０ｍＬ中の９０．６％発煙ＨＮ
Ｏ_３ ２．０３ｇの溶液を冷却しながら滴下する一方、溶液を撹拌しながら氷浴で冷却し
た。温度を１０℃未満に維持した。完全に添加した後、混合物を１０分間さらに撹拌し、
次いで、２００ｇの氷上に活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をＮａＣｌで
飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×
５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、蒸発させ、純粋な（１２−２）
を薄茶色固体として得た。

４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（１２−３）。２０％ＮａＯＨ水溶
液３５ｍＬ中の（１２−２）６．９４ｇの混合物をアルゴン下にて１００℃で一晩撹拌し
た。混合物を室温に冷却した。これに、１２ＮのＨＣｌ ２０ｍＬを氷浴による冷却下で
滴下した。完全に添加した後、溶液を蒸発させ、残留物を無水ＥｔＯＨ ２００ｍＬで抽
出した。固体ＮａＣｌを濾別し、濾液を蒸発させ、（１２−３）の粗製ＨＣｌ塩を濃灰色
固体として得た。

４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１２−４）。上記
の（１２−３）の粗製ＨＣｌ塩６．９５ｇを、無水ＥｔＯＨ ２５０ｍＬに溶解した。こ
の溶液を乾燥ＨＣｌで殆ど飽和までパージし、次いで、８０℃で３６時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ ２００ｍＬとブライン２００ｍＬとの間で分配した。
水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、２ｍＬのＨＯＡｃで酸性化し、次いで、短いシリカゲルカラムに通過させた。カラ
ムを１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、粗製（１２
−４）を赤色粘性油として得た。

５−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−２−ニトロ安息香酸エチルエ
ステル（１２−５）。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製（１２−４）２．２６および
ｐ−トルオイルクロリド（ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２．１ｇの混合物を
、９５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させ、次い
で、ＥｔＯＡｃで２回蒸発させた。最終残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（
１２−５）を黄褐色固体として得た。

２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−６−ニトロ安息
香酸エチルエステル（１２−６）。ジオキサン１００ｍＬ中の（１２−５）３．３５ｇの
懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰ
Ａ）７０μＬを添加した。ＳＯ_２Ｃｌ_２ １．９６ｍＬを添加する一方で、溶液を５０℃
で撹拌した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ ２００ｍＬで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。
溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（１２−６）を茶色固体
として得た。

７−クロロ−５−ニトロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エ
チルエステル（１２−７）。乾燥ＴＨＦ ５０ｍＬ中の粗製（１２−６）４．３５ｇおよ
びＰｈ_３Ｐ ３．９３ｇの混合物を、室温にて溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液
に、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。
混合物をＥｔＯＨ ５０ｍＬで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−
ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１２
−７）を白色固体として得た。

５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エ
チルエステル（１２−８）。（１２−７）１．１７ｇ、鉄粉１．０７ｇおよび氷ＨＯＡｃ
２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら３時間加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥ
ｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯ
Ａｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結
晶化し、純粋な（１２−８）を鮮黄色固体として得た。

２−（５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−イル）
プロパン−２−オール（化合物（１２））。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ ７．０ｍ
ＬおよびＴＨＦ ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で
冷却した。これに、ＴＨＦ ５０ｍＬ中の（１２−８）８８６ｍｇの溶液を滴下した。完
全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、氷浴で冷却し、活発に撹拌
しながら飽和ＮＨ_４Ｃｌ １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２
（ＤＣＭ）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸
発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン／ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（
１２））をオフホワイト色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．８９ （ｓ， ６Ｈ），
２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ， ３Ｈ， ＮＨ_２およびＯＨ），
６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），
８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ２１．７， ３１．０， ７６．９， １０６．２，
１１３．５， １２４．０， １２６．８， １２７．６， １２９．６， １４０．９
， １４２．２， １４２．９， １４５．３， １６４．１．
ＬＣ−ＭＳ：３１７．０（ＭＨ）^＋、３１９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例９）
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン
−２−オール（化合物（１３））の合成

４−ベンゾイルアミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１３−
１）。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安
息香酸エチルエステル（１２−４）２．２６ｇおよび塩化ベンゾイル１．９１ｇの混合物
を、９５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させた。残留
物をさらにＥｔＯＡｃで２回蒸発させ、次いで、高真空下にて６０℃で乾燥させ、粗製（
１３−１）を黄褐色固体として得た。

４−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロ安息香酸エチルエス
テル（１３−２）。透明な溶液が形成されるまで、ジオキサン１００ｍＬ中の（１３−１
）３．２３ｇの懸濁液を撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＡ ７０μＬを添加し、溶液を５
０℃にまで撹拌し、それに続いてＳＯ_２Ｃｌ_２ ２．０３ｍＬを添加した。反応混合物を
アルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し
、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（１３−２）を茶色固体として得た。

７−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエ
ステル（１３−３）。溶液が形成されるまで、乾燥ＴＨＦ ５０ｍＬ中の粗製（１３−２
）３．７４ｇおよびＰｈ_３Ｐ ３．９３ｇの混合物を室温にて撹拌した。この溶液に、４
０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物
をＥｔＯＨで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１３−３）を白色固体として
得た。

５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエ
ステル（１３−４）。（１３−３）０．８９ｇ、鉄粉２．０ｇおよび氷ＨＯＡｃ ２５ｍ
Ｌの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ
２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃ
で洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶
出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、
純粋な（１３−４）を鮮黄色固体として得た。

２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパ
ン−２−オール（化合物（１３））。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ ６ｍＬおよびＴ
ＨＦ ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。
これに、ＴＨＦ ５０ｍＬ中の（１３−４）６３８ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加し
た後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ
_４Ｃｌ １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液として
ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで
、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１３））を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．９２ （ｓ， ６Ｈ），
４．６９ （ｂｒ， ３Ｈ， ＮＨ_２およびＯＨ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ），
７．４８−７．５４ （３Ｈ）， ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （
１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３１．０， ７７．０， １０６．３， １１
３．６， １２６．８， １２６．９， １２７．７， １２８．９， １３１．６，
１４０．９， １４３．０， １４５．４， １６３．９． ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（
ＭＨ）^＋、３０５．０［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例１０）
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル
）プロパン−２−オール（化合物（１４））の合成

（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（１４−１）。
１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン２８．２８ｇおよびシクロプロパンカルボニル
クロリド１７．８ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）３００ｍＬ溶液をアルゴ
ンで保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−３０〜−４０℃まで冷却した。これに、Ａ
ｌＣｌ_３粉末３２．４ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶
液を−３０〜−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて２０分間
さらに撹拌した後、混合物を１ｋｇの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル（
３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残
留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分
離し、純粋な（１４−１）を白色固体として得た。

（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（１
４−２）。乾燥ＤＣＭ １００ｍＬ中の（１４−１）１３．４５ｇの溶液をアルゴンで保
護し、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）にて撹拌しながら冷却した。これに、１Ｍ
のＢＢｒ_３／ＤＣＭ ６２ｍＬを添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で１時
間さらに撹拌した。混合物に、ドライアイス／アセトン浴によって冷却し、活発に撹拌し
ながらＭｅＯＨ ５０ｍＬをゆっくりと注入した。完全な注入の後、混合物を−７８℃で
１０分間さらに撹拌し、次いで、室温まで加温した。混合物をＤＣＭ ５００ｍＬとブラ
イン５００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄
し、次いで、水３００ｍＬ中のＮａＯＨ ４．０ｇの溶液と混合した。室温にて１時間撹
拌した後、混合物を撹拌しながら１２ＮのＨＣｌ水溶液１０ｍＬで酸性化した。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１４−２）を白色
固体として得た。

（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロプロピルメタノンオキシム（１４−３）。乾燥ピリジン１５０ｍＬ中の（１４−２）１
０．３８ｇおよびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ １５．９５ｇの混合物を、アルゴン下で保護し、
８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン４０
０ｍＬとＥｔ_２Ｏ ４００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶
化し、純粋な（１４−３）を白色固体として得た。

（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロプロピルメタノンＯ−アセチルオキシム（１４−４）。ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬ中の（１
４−３）９．７５ｇの懸濁液に、Ａｃ_２Ｏ ６．５ｍＬを撹拌しながら室温にて添加した
。完全に添加した後、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、ＭｅＯＨ ５０ｍＬ
およびピリジン２０ｍＬを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残留物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ ３００ｍＬとの間で分配し
た。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、
粗製（１４−４）を薄茶色油として得た。

４−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシベンゾイソオキサゾール（１４−５）
。粗製（１４−４）を、アルゴン下で保護し、油浴中で１５０℃で３時間加熱した。粗生
成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、純粋な（１４−５）を淡褐色固体として得た。

４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−オール（１４−６）。
乾燥ＤＣＭ ７５ｍＬ中の（１４−５）７．６１ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドラ
イアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。これに、ＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ_３ ８
０ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温に加温し、次い
で、室温にて１時間撹拌した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に再び
冷却した。混合物に、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ ２０ｍＬを添加した。完全に添加し
た後、反応混合物を室温に加温し、次いで、ブライン１．５ＬとＥｔＯＡｃ １．５Ｌと
の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通過させ、これをＥｔＯ
Ａｃで溶出させた。合わせた画分を蒸発させ、純粋な（１４−６）を薄茶色油として得、
これは、静置すると固化した。

４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルトリフルオロメタ
ンスルホネート（１４−７）。ＤＣＭ ５０ｍＬ中の（１４−６）６．８８ｇおよびピリ
ジン４ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、０℃で氷浴中で撹拌した。これに、Ｔｆ_２
Ｏ ６．７３ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温まで
加温した。室温にて１０分間さらに撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌ ２００ｍＬとＤ
ＣＭ ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ １００ｍＬ、ブラ
イン１００ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで順次洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（１４−７）をオフ
ホワイト色固体として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イ
ル）カルバメート（１４−８）。乾燥トルエン１２０ｍＬ中の（１４−７）８．０２ｇ、
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８７ｇ、ｔＢｕＯＮａ ２．３７ｇ、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）１．０８ｇ、２−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸ
ｐｈｏｓ）２．０ｇおよび４Å分子篩７ｇの混合物を、アルゴンでパージし、次いで、１
１０℃で活発に撹拌しながら２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ３００ｍＬで
希釈し、セライトペレットに通過させ、これを次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶
液を蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって分離し、粗製（１４−８）を薄茶色油として得た。

６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール（１４−９）。
粗製（１４−８）４．０９ｇをＤＣＭ １０ｍＬに溶解し、それに続いてＴＦＡ １０ｍ
Ｌを添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ ２
００ｍＬと１０％ＮａＨＣＯ_３ ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２
×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋
な（１４−９）を白色固体として得た。

５−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミ
ン（１４−１０）および７−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサ
ゾール−６−イルアミン（１６−１）。ＤＣＭ １００ｍＬ中の（１４−９）１．９６ｇ
の溶液に、固体ＮＢＳ １．６７ｇを活発に撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完
全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌し、ＤＣＭ １００ｍＬで希釈し
、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、（１４−１０）および（１６−１）の１：１混合物を
黄褐色油として得て、これは、静置すると固化した。

６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−カルボニ
トリル（１４−１１）および６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオ
キサゾール−７−カルボニトリル（１６−２）。乾燥ＤＭＦ ２５ｍＬ中の（１４−１０
）および（１６−１）の混合物２．７２ｇ、ＣｕＣＮ １．７０ｇならびにＣｕＩ ３．
６２ｇの懸濁液を、アルゴンでパージし、次いで、油浴中で活発に撹拌しながら１１０℃
で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。これに、３０％ＮＨ_３水溶液１００ｍＬ
を添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１４−１１）を淡黄色固体として
、および（１６−２）を淡褐色固体として得た。

４−クロロ−５−シアノ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオ
キサゾール（１４−１２）。ＤＣＭ ２０ｍＬ中の（１４−１１）４３５ｍｇおよびＴＥ
Ａ ７００μＬの混合物に、固体塩化トリチル１．０９ｇを撹拌しながら室温にて少しず
つ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌した。反応混合物
をＤＣＭ ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ
、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって分離し、純粋な（１４−１２）を白色固体として得た。

４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−
５−カルバルデヒド（１４−１３）。乾燥ＴＨＦ １３ｍＬ中の（１４−１２）４８１ｍ
ｇの溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液に、１ＭのＤＩＢＡＬ／トルエン
７ｍＬを滴下した。完全に添加した後、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応を
１％酒石酸水溶液１００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留
物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。混合物を空気乾燥させ、溶離液として
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗
製（１４−１３）を黄色固体として得た。

１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾ
ール−５−イル］エタノール（１４−１４）。上記の粗製（１４−１３）２５７．８ｍｇ
を乾燥ＴＨＦ １０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ ２．０ｍＬおよ
び乾燥ＴＨＦ ２ｍＬの混合物に０℃で（氷浴）撹拌しながら添加した。完全に添加した
後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌し、次いで、氷浴による冷却下で５％ＮＨ_４Ｃｌ
１００ｍＬでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−１４）を白色固体として得
た。

１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾ
ール−５−イル］エタノン（１４−１５）。乾燥ＤＣＭ ２０ｍＬ中の（１４−１４）１
５０．５ｍｇの溶液に、固体デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキ
シ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、ＤＭＰ）２
７１ｍｇを室温にて活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合
物を室温にて１０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ３００ｍＬで希釈し、水（
４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液とし
てヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、
純粋な（１４−１５）を淡黄色固体として得た。

１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イ
ル）エタノン（１４−１６）。乾燥ＤＣＭ ２０ｍＬ中の（１４−１５）１８２ｍｇの溶
液に、ＴＦＡ ２ｍＬを撹拌しながら室温にて滴下した。溶液を室温にて１０分間撹拌し
、ＤＣＭ ２００ｍＬで希釈し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ
、蒸発させ、粗製（１４−１６）を白色固体として得た。

２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イ
ル）プロパン−２−オール（化合物（１４））。粗製（１４−１６）１７４．７ｍｇを乾
燥ＴＨＦ ２０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ ２．５ｍＬおよびＴ
ＨＦ ２ｍＬのよく撹拌した混合物に０℃（氷浴）で滴下した。完全に添加した後、混合
物を０℃で５分間さらに撹拌した。これに、氷浴によって冷却し、撹拌しながら５％ＮＨ
_４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを滴下で添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから
結晶化し、純粋な（化合物（１４））を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．１０ （ｍ， ２Ｈ），
１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ
）， ４．２８ （ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ_２）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）． ^１３
Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６８， ９．３５， ３０
．０， ７７．４， ９７．４， １２１．２， １２５．１， １３３．１， １４５
．７， １４９．３， １６６．４． ＬＣ−ＭＳ：２６６．９（ＭＨ）^＋、２６９．０
［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例１１）
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル
）プロパン−２−オール（化合物（１５））の合成

シクロプロパンカルボン酸メトキシメチルアミド（１５−１）。ＤＣＭ ２００ｍＬ中
のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９．７５ｇおよびピリジン９．７ｍＬの懸
濁液を、室温にて１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この懸濁液
に、ＤＣＭ ４０ｍＬ中のシクロプロパンカルボニルクロリド９．０３ｍＬの溶液を活発
に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で３０分間、次いで、室温に
て１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。画分を４３
〜４５℃／１ｍｍＨｇで収集し、（１５−１）を無色液体として得た。

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル
ジシラザン（１５−２）。乾燥ＴＨＦ １００ｍＬ中の３−クロロ−４−フルオロアニリ
ン７．３ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、−７８℃で冷却した（ドライアイス／アセト
ン浴）。この溶液に、ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉ ２１ｍＬを活発に撹拌しなが
らゆっくりと添加した。完全に添加した後、懸濁液を−７８℃で１０分間さらに撹拌した
。後者に、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）６．６５ｍＬを活発に撹拌しながらゆ
っくりと添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で３０分間さらに撹拌した。後
者に、２．５ＭのｎＢｕＬｉ ２４ｍＬ、それに続いてＴＭＳＣｌ ７．６５ｍＬを活発
に撹拌しながら再び添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温
した。溶媒を除去し、残留物を真空蒸留した。９５℃／１ｍｍＨｇ未満で収集した画分を
プールして、（１５−２）を無色液体として得た。

（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（１
５−３）。乾燥ＴＨＦ １００ｍＬ中の（１５−２）９．１１ｇの溶液を、ドライアイス
／アセトン浴中でアルゴン下にて−７８℃に冷却した。これに、ヘキサン中の２．５Ｍの
ｎＢｕＬｉ １５．７ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を
−７８℃で２時間撹拌した。混合物に、（１５−１）５．２ｇを撹拌しながらゆっくりと
添加した。完全に添加した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで
加温した。反応混合物を４００ｍＬの冷たい１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ ＨＣｌ中に撹拌しな
がら注いだ。３０分間さらに撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（１５−３）を薄茶色油とし
て得た。

Ｎ−［３−クロロ−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロフェニル］アセ
トアミド（１５−４）。粗製（１５−３）（６．０９ｇ）を、ＤＣＭ １００ｍＬに溶解
した。これに、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）６ｍＬお
よびトリエチルアミン（ＴＥＡ）９．６ｍＬを順次添加した。完全に添加した後、反応混
合物を室温にて１時間さらに撹拌し、ＤＣＭ ２００ｍＬで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（
３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を
溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１５−４）を白色固体
として得た。

（Ｅ）−および（Ｚ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ
）メチル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド（１５−５）。（１５−４）２．２８
ｇ、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ ３．１ｇ、ピリジン３０ｍＬおよびＥｔＯＨ ３０ｍＬの混合
物を、５０℃で２２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏ ２００ｍＬ
と１ＮのＨＣｌ／ブライン２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×２０
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、純粋な（１５−５）をオフホワイト
色非晶質固体として得た。

Ｎ−（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）アセトア
ミド（１５−６）。乾燥ＤＭＦ ４０ｍＬ中の（１５−５）２．０１ｇの溶液をアルゴン
で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ １
．４８ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温
にて１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３ ３００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ３０
０ｍＬの混合物中に撹拌しながら慎重に添加した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１５−６）を白色固体
として得た。

ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール
−５−イル）カルバメート（１５−７）。乾燥ＤＣＭ ４０ｍＬ中の（１５−６）７８９
．３ｍｇ、Ｂｏｃ_２Ｏ ８０８ｍｇおよびＤＭＡＰ ３８ｍｇの混合物を、室温にて１時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製（１５−７）を白色固体として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イ
ル）カルバメート（１５−８）。上記の粗製（１５−７）を、ＭｅＯＨ １００ｍＬに溶
解した。溶液を２５重量％のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ ０．１ｍＬで塩基性化し、次いで、
室温にて３０分間撹拌した。この溶液に、固体ＮＨ_４Ｃｌ １ｇを添加し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ ３００ｍＬとの間
で分配した。有機層を分離し、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬ、水１００ｍＬ、
飽和ＮａＨＣＯ_３ １００ｍＬおよび水１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ
、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１５−８）を白色
固体として得た。

５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−クロロ−３−シクロプロピル
ベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸（１５−９）。乾燥ＴＨＦ ５０ｍＬ中の（１
５−８）７７０ｍｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴によって
冷却しながら撹拌した。この溶液に、１．７ＭのｔＢｕＬｉ／ペンタン５．９ｍＬを活発
に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で５分間さらに撹拌した
。後者に、７．２ｇの新たに粉砕したドライアイスを活発に撹拌しながら一度に添加した
。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を１ＮのＨ
Ｃｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し
、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた
。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって分離し、（１５−９）をオフホワイト色泡状物として得た。

メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−クロロ−３−シクロプロ
ピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（１５−１０）。ＤＣＭ １０ｍＬ
中の（１５−９）８１５ｍｇおよびＭｅＯＨ ５ｍＬの溶液を、氷浴によって冷却しなが
ら撹拌した。この溶液に、ヘキサン中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣ
ＨＮ_２）２．３１ｍＬを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、溶液を室温にて１０
分間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ １００ｍＬに溶解し、溶液を短いシリカゲル
カラムに通過させた。カラムを、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させ、合わせた画分を蒸発させ
、（１５−１０）をオフホワイト色固体として得た。

メチル５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カ
ルボキシレート（１５−１１）。ＤＣＭ １０ｍＬ中の（１５−１０）８１３ｍｇの溶液
を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、ＴＦＡ １０ｍＬを撹拌しながら滴下
した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を飽和
ＮａＨＣＯ_３ ２００ｍＬとＥｔＯＡｃ ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し
、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、（１５−１１）を黄
色油として得て、これは、静置すると固化した。

２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イ
ル）プロパン−２−オール（化合物（１５））。乾燥ＴＨＦ ６ｍＬ中の３ＭのＭｅＭｇ
Ｃｌ／ＴＨＦ ７．７３ｍＬの溶液を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら
撹拌した。これに、（１５−１１）６２０ｍｇの乾燥ＴＨＦ ５０ｍＬ溶液を活発に撹拌
しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を加温し、次いで、室温にて１時間撹拌し
た。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３００ｍＬ中に
慎重に添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物
（１５））をオフホワイト色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．１０ （ｍ， ２Ｈ），
１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ
）， ４．３３ （ｂｒ， ３Ｈ， ＮＨ_２およびＯＨ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）
． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．１１， ７．２
５， ３０．７， ７７．１， １０５．６， １１３．７， １２０．４， １３２．
５， １４４．４， １５５．４， １６０．５． ＬＣ−ＭＳ：２６７．１（ＭＨ）^＋
、２６９．１［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。
（実施例１２）
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル
）プロパン−２−オール（化合物（１６））の合成

１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピル−ベンゾイソオキサゾール−７−
イル）エタノン（１６−３）。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、（１６−２）６３６
ｍｇおよびＣｕＩ ４３ｍｇの混合物に、３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ ８．１６ｍＬを
ゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で７０℃で１５分間加熱した
。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＭｅＯＨ １３６ｍＬ、それに続いて固体
ＮＨ_４Ｃｌ ２．１７ｇおよび水１３．６ｍＬを添加した。混合物を撹拌しながら室温に
加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液とし
てヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、
（１６−３）を黄色固体として得た。

２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イ
ル）プロパン−２−オール（化合物（１６））。３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ １．５４
ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ ５ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しな
がら撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ １５ｍＬ中の（１６−３）３８７．１ｍｇの溶液を
活発に撹拌しながら添加した。完全に添加した後、溶液を０℃で２０分間さらに撹拌した
。この溶液に、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１００ｍ
Ｌを添加した。混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭ
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン−ＤＣＭから結
晶化し、純粋な（化合物（１６））を淡褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．１２ （ｍ， ２Ｈ），
１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ
）， ４．８６ （ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ_２）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）． ^１３
Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８１， ９．２６， ３０
．１， ７４．１， １１２．７， １１４．４， １２１．８， １３１．３， １４
３．８， １４８．６， １６６．１． ＬＣ−ＭＳ：２６７．０（ＭＨ）^＋、２６８．
９［（Ｍ＋２）Ｈ］^＋。

均等物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの均等物を認識するか、
または単なる日常の実験を使用して確認することができる。このような均等物は、本発明
の範囲に包含されることが意図されている。

本明細書に引用したすべての特許、特許出願、および文献参照は、参照により本明細書
に明白に組み込まれている。

参考文献
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ｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ， ａｃｒｏｌｅｉ
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Claims (1)

1. 本願明細書に記載の発明。