KR102029951B1 - 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도 - Google Patents

프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물의 다형체형; 중간체 및 약제학적 조성물의 제조를 포함하는 이의 제조, 및 질병, 질환 또는 상태의 치료에 있어서, 또는 질병, 질환 또는 상태의 치료용 약물의 제조에 있어서 상기 다형체의 용도에 관한 것이다.
Figure 112014016845676-pct00006

(I)

Description

프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도{POLYMORPHIC FORMS OF COMPOUNDS AS PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR, AND USES THEREOF}
본 발명은 신규 화합물의 다형체형(polymorphic forms), 및 프롤릴 히드록실라제 활성을 억제하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서, HIF 수준 또는 활성의 조절, HIF 수준 또는 활성의 증가 또는 저하와 관련있는 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 있어서 이들 다형체 중 적어도 1종을 사용하는 방법에 관한 것이다.
세포전사인자인 HIF (Hypoxia Inducible Factor: 저산소증 유도 인자)는 광범위한 기관에서의 산소 항상성(oxygen homeostasis)의 중심 위치를 차지하며 저산소증에 대한 반응의 중요한 조절물질(regulator)이다. HIF 전사 활성에 의해 조절되는 유전자는 신생혈관생성, 적혈구생성, 헤모글로빈 F 생산, 에너지 대사, 염증, 혈관운동 기능(vasomotor function), 세포자살 및 세포 증식에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. HIF는 또한 통상적으로 조절되지 않는 암에 있어서, 및 허혈증 및 저산소증에 대한 생리학적 반응에 있어서 역할을 할 수 있다.
HIF 전사 복합체는 헤테로다이머 (HIFαβ)를 포함하며: HIF-β는 산소-조절된 HIF-α 서브유니트와 이합체화되는 구성 핵 단백질이다. 산소 조절은 HIF-α 서브유니트의 히드록실화를 통하여 일어나며, 이후 HIF-α 서브유니트는 프로테아좀(proteasome)에 의해 신속하게 파괴된다. 산소화된 세포에서는, 폰 히펠-린다우 종양(von Hippel-Lindau tumor) 억제물질 단백질 (pVHL 단백질)이 히드록실화된 HIF-서브유니트에 결합함으로써, 이들의 유비퀴틴 의존적 단백질분해를 촉진시킨다. 이 과정은 저산소 상태하에서 억제되어, HIF-α를 안정화시키고 HIFαβ 다이머의 전사와 활성화를 촉진시킨다.
HIF-α 서브유니트의 히드록실화는 프롤린과 아스파라긴 잔기상에서 일어날 수 있으며 2-옥소글루타레이트 의존성 효소족에 의해 촉매화될 수 있다. 이런 족(family)은 인간 HIF1α의 Pro 402와 Pro 564를 히드록실화하는 HIF 프로릴 히드록실라제 동종효소(PHDs), 뿐만 아니라 인간 HIF1의 Asn 803을 히드록실화하는 인자 억제 HIF(FIH)를 포함한다. FIH 또는 PHDs를 억제시키면 HIF 안정화 및 추가로 전사 및 활성화가 일어나게 된다.
또한, PHDs가 억제되면 HIF가 안정화되고 HIF 복합체에 의해 전사 활성화가 촉진되어, 허헐증 또는 빈혈에 대한 잠재적 치료가 제공될 수 있다. 잠재적 PHDs 억제제의 화학 구조 디자인을 포괄하는 다수의 특허들이 있으며, 예를 들어, WO2004108681, WO2007070359 및 WO2011006355를 참조한다.
본 발명은 대략적으로 순수한 결정형 다형체에 관한 것으로, 여기서 이들 다형체는 화학식(I)의 화합물의 다형체, 및/또는 이들의 수화물, 및/또는 이들의 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure 112014016845676-pct00001
(I)
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 1종 이상의 결정형으로 존재한다. 본 발명자들은 이들 결정형들을 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 및 결정형(VII)로 표시하였다.
본 발명은 대략 5.9°, 11.0° 및 25.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 바람직한 실시양태를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.9Å, 8.0Å 및 3.4Å에서, 면간 거리(interplanar distance)로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 5.9°, 11.0°, 17.6°, 22.6°, 25.9° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.9Å, 8.0Å , 5.1Å, 3.9Å, 3.4Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 5.9°, 11.0°, 14.8°, 17.6°, 22.6°, 24.0°, 25.9° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.9Å, 8.0Å , 6.0Å , 5.1Å, 3.9Å, 3.7Å, 3.4Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 제시된 것이다.
도 1에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 1에 요약되어 있다.
표 1: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타 )± 0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
5.9 14.9 664
11.0 8.0 781
14.8 6.0 213
17.6 5.1 404
22.6 3.9 362
24.0 3.7 137
25.9 3.4 398
26.9 3.3 365
바람직하게는, 상기 다형체가 174 내지 177℃의 융점을 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1에서 제조되는 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 메탄올/MTBE (메틸 3급부틸(tertbutyl) 에테르)의 혼합된 용매에 실온에서 용해시키는 단계, 이어서 자발적 침전(spontaneous precipitation)되는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 8.2°, 14.5° 및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 10.8Å, 6.1Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 8.2°, 13.3°, 14.5°, 21.2°및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 10.8Å, 6.7Å , 6.1Å , 4.2Å, 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 8.2°, 9.6°, 13.3°, 14.5°, 21.2°, 22.8°, 25.4° 및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 10.8Å, 9.3Å , 6.7Å , 6.1Å, 4.2Å, 3.9Å, 3.5Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 제시된 것이다.
도 2에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 2에 요약되어 있다.
표 2: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타) ± 0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
8.2 10.8 5993
9.6 9. 3 2100
13.3 6.7 3310
14.5 6.1 1937
21.2 4.2 2409
22.8 3.9 1950
25.4 3.5 1387
26.6 3.4 6403
바람직하게는, 상기 다형체가 209 내지 212℃의 융점을 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1로부터 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 H2O/아세토니트릴(3:1), 또는 H2O/에탄올의 혼합된 용매중에 실온 또는 50℃에서, 또는 메탄올/H2O중에 RT에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 6.2°, 17.8° 및 26.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.3Å, 5.0Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.2°, 17.8°, 22.0°, 26.2°및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.3Å, 5.0Å , 4.0Å, 3.4Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.2°, 12.1°, 15.6°, 17.8°, 22.0°, 26.2°, 26.9° 및 28.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.3Å, 7.3Å , 5.7Å , 5.0Å, 4.0Å, 3.4Å, 3.3Å 및 3.1Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 3에 제시된 것이다.
도 3에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 3에 요약되어 있다.
표 3: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타) ±0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
6.2 14.3 1568
12.1 7.3 845
15.6 5.7 597
17.8 5.0 1391
22.0 4.0 1437
26.2 3.4 8841
26.9 3.3 1933
28.9 3.1 1181
바람직하게는, 상기 다형체가 198 내지 200℃의 융점을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1에서 제조된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 메탄올/아세토니트릴의 혼합 용매중에 실온에서 용해시키는 단계, 이어서 자발적 침전되는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함하거나; 실시예 1로부터 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 H2O, CH2Cl2, IPAc(이소프로필 아세테이트), EtOAc, 또는 IPAc/헵탄에 50℃에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 12.4°, 20.3° 및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 7.1Å, 4.4Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 11.3°, 12.4°, 20.3°, 21.4° 및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 7.9Å, 7.1Å , 4.4Å, 4.1Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 11.3°, 12.4°, 15.0°, 17.9°, 20.3°, 21.4°, 24.8° 및 26.6°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 7.9Å, 7.1Å , 5.9Å , 5.0Å, 4.4Å, 4.1Å, 3.6Å 및 3.4Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 4에 제시된 것이다.
도 4에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 4에 요약되어 있다.
표 4: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타) ±0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
11.3 7.9 1356
12.4 7.1 3288
15.0 5.9 448
17.9 5.0 3137
20.3 4.4 2462
21.4 4.1 1533
24.8 3.6 567
26.6 3.4 2434
바람직하게는, 상기 다형체가 204 내지 207℃의 융점을 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1로부터 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 MTBE, 이소프로필 아세테이트/헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합된 용매중에 실온에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함하거나; 실시예 1에서 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합 용매에 50℃에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함하거나; 실시예 4에서 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물의 결정형(III)을 H2O/아세톤의 혼합 용매에 50℃에서 12 내지 14일간 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 6.0°, 11.1° 및 24.1°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.8Å, 8.0Å 및 3.7Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.0°, 11.1°, 17.7°, 24.1° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.8Å, 8.0Å, 5.0Å, 3.7Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.0°, 8.8°, 11.1°, 11.9°, 14.9°, 17.7°, 24.1° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 14.8Å, 10.0Å , 8.0Å, 7.4Å, 6.0Å, 5.0Å, 3.7Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 5에 제시된 것이다.
도 5에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 5에 요약되어 있다.
표 5: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타)±0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
6.0 14.8 4128
8.8 10.0 400
11.1 8.0 1526
11.9 7.4 565
14.9 6.0 342
17.7 5.0 441
24.1 3.7 480
26.9 3.3 512
바람직하게는, 상기 다형체가 190 내지 193℃의 융점을 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1로부터 제조된 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 MTBE/헵탄의 혼합 용매에 50℃에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계;
또는 실시예 1에서 제조된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 메탄올 용액에 안티-용매(anti-solvent)로서 물을 가하는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 7.1°, 22.2° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.4Å, 4.0Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 7.1°, 10.6°, 18.8°, 22.2° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.4Å, 8.4Å, 4.7Å, 4.0Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 7.1°, 9.4°, 10.6°, 16.5°, 18.8°, 21.3°, 22.2° 및 26.9°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.4Å, 9.4Å , 8.4Å, 5.4Å, 4.7Å, 4.2Å, 4.0Å 및 3.3Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 6에 제시된 것이다.
도 6에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 6에 요약되어 있다.
표 6: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타)±0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
7.1 12.4 3877
9.4 9.4 669
10.6 8.4 1077
16.5 5.4 732
18.8 4.7 1068
21.3 4.2 2415
22.2 4.0 3446
26.9 3.3 7388
바람직하게는, 상기 다형체가 200 내지 203℃의 융점을 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 실시예 1의 방법으로 제조되는 바와 같은, 과량의 화학식(I)의 화합물을 아세토니트릴/H2O(1:1) 또는 THF/H2O의 혼합 용매에 실온에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함하거나;
실시예 5에서 제조된 바와 같은, 결정형 다형체를 결정 씨드로서, 메탄올/에틸 아세테이트의 혼합 용매중의, 실시예 1에서 제조된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 용액에 첨가하는 단계, 이어서 자발적 침전되는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대략 6.9°, 11.7° 및 21.1°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.8Å, 7.5Å 및 4.2Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.9°, 11.7°, 15.1°, 21.1° 및 25.8°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.8Å, 7.5Å, 5.9Å, 4.2Å 및 3.5Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 대략 6.9°, 7.5°, 11.7°, 15.1°, 19.3°, 21.1°, 22.6° 및 25.8°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 12.8Å, 11.8Å , 7.5Å, 5.9Å, 4.6Å, 4.2Å, 3.9Å 및 3.5Å에서, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 도 7에 제시된 것이다.
도 7에 제시되어 있는 X-선 회절 패턴이 표 7에 요약되어 있다.
표 7: X-선 회절 패턴
2θ(2 세타)±0.2 (도) d-거리 [Å] 강도
6.9 12.8 1478
7.5 11.8 580
11.7 7.5 1604
15.1 5.9 289
19.3 4.6 469
21.1 4.2 375
22.6 3.9 486
25.8 3.5 471
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥85%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥95%의 순도를 갖는다.
바람직하게는, 상기 다형체가 ≥99%의 순도를 갖는다.
본 발명은 또한 결정형 다형체의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 실시예 7에서 제조된 바와 같은 결정형(VI)을 180℃로 가열하는 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이들 결정형 다형체의 용도를 제공한다.
약제학적 조성물은 치료적 유효량의, 본 발명의 결정형 다형체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 애주번트(adjuvant) 또는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 바람직한 실시양태를 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 적어도 1종의 추가적인 활성 성분과 함께, 치료적 유효량의 본 발명의 결정형 다형체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여로 사용된다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 정제 또는 캡슐제로 사용된다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 본 발명의 결정형 다형체를 1 중량% 내지 99 중량% 포함한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 본 발명의 결정형 다형체를 1 중량% 내지 70 중량% 포함한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 본 발명의 결정형 다형체를 10 중량% 내지 30 중량% 포함한다.
본 발명의 결정형 다형체는 개체에서 HIF 수준 또는 HIF 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 결정형 다형체의 용도의 바람직한 실시양태를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 결정형 다형체가 HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 결정형 다형체가 허혈증, 빈혈, 또는 허혈증 또는 빈혈증과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 결정형 다형체가 개체에서 허혈증, 빈혈증, 상처치유, 자가이식, 타가이식, 이종이식, 전신성고혈압, 지중해빈혈증, 당뇨병, 암 또는 염증성 질환으로부터 선택된 질병, 질환, 또는 상태, 또는 이들 2종 이상의 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 결정형 다형체 1종을 개체에게 투여함으로써 개체에서 HIF 수준 또는 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명의 결정형 다형체 1종을 개체에게 투여함으로써 개체에서 HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명의 결정형 다형체 1종을 개체에게 투여함으로써 개체에서 허혈증, 빈혈증, 또는 허혈증 또는 빈혈증과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또한 추가로, 본 발명의 결정형 다형체 1종을 개체에게 투여함으로써 개체에서, 허혈증, 빈혈증, 상처치유, 자가이식, 타가이식, 이종이식, 전신성고혈압, 지중해빈혈증, 당뇨병, 암 또는 염증성 질환으로부터 선택된 질병, 질환, 또는 상태, 또는 이들 2종 이상의 합병증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 결정형 다형체는 모두 대략적으로 순수하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대략적으로 순수하다"란 화학식(I)의 화합물의 적어도 85 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 99 중량%가 본 발명의 결정형, 특히 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII)로 존재한다는 것을 언급한다.
상기 결정형 다형체에 서술된 주요 피크는 재현가능하며 오차한계 (명시된 값±0.2)내에 있다.
본 발명에서, "도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴"은 도 1에서와 같은 주요 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 언급하는 것으로, 여기서 주요 피크는 도 1에서 최대 피크 (이의 상대적 강도가 100%인 것으로 표시되는 것)에 대해, 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상인 상대적 강도를 갖는 것들을 언급한다. 마찬가지로, 본 발명에서, 도 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서와 같이 나타낸 X-선 분말 회절 패턴은 각각 도 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서 최대 피크 (이의 상대적 강도가 100%인 것으로 표시되는 것)에 대해, 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상인 상대적 강도를 갖는 것들을 언급한다.
본 발명은 또한 하기와 같은, 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014016845676-pct00002
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII)의 제조 방법을 제공한다. 적어도 1종의 용매를 포함하는 적합한 용매 시스템으로부터 본 발명의 화합물을 결정화시키는 것은 자발적 침전(증발), 냉각, 및/또는 안티-용매 (여기서 본 발명의 화합물은 상대적으로 낮은 용해도를 갖는다)의 첨가에 의해 수행되어, 용매 시스템에서 과포화(oversaturation)에 이르게 할 수 있다.
결정화는 또한 본 발명의 화합물을 결정화시키는데 적합한 결정 씨드(crystal seeds)를 사용하여 또는 사용하지 않고 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의, 화학식(I)의 화합물의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII) 중 1종 이상의 결정형 다형체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 애주번트 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII) 중 임의의 결정형 다형체를 1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 중량% 내지 30 중량% 함유한다.
본 발명은 또한 HIF 수준 또는 HIF 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII)로부터 선택된 결정형 다형체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 허혈증, 빈혈증, 또는 허혈증 또는 빈혈증과 관련있는 질병, 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII)로부터 선택된 결정형 다형체의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 또한 허혈증, 빈혈증, 상처치유, 자가이식, 타가이식, 이종이식, 전신성고혈압, 지중해빈혈증, 당뇨병, 암 또는 염증성 질환으로부터 선택된 질병, 질환, 또는 상태, 또는 이들 2종 이상의 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정형(I), 결정형(II), 결정형(III), 결정형(IV), 결정형(V), 결정형(VI) 또는 결정형(VII)로부터 선택된 결정형 다형체의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 질병, 또는 질병 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위하여 개체에게 투여될 때, 상기 질병, 질환, 또는 증상에 대해 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 언급한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병, 질환 및/또는 그러한 질병 또는 질환의 증상, 질병, 질환, 및/또는 질병 또는 질환의 증상의 심화도, 치료할 개체의 연령, 및/또는 치료할 개체의 체중에 따라 변화될 수 있다. 제시된 예에서 적절한 양은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 수 있거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용 요법의 경우, "치료적 유효량"은 질병, 질환 또는 상태의 효과적인 치료를 위한 병용 목적의 총량을 언급한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구적, 흡입, 직장, 비경구적 또는 국소적 투여를 통하여 치료를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 경구적 투여의 경우, 약제학적 조성물이 정제, 분말제, 입제, 캡슐제 등과 같은 일정한 고체 제형, 물 또는 오일 현탁제와 같은 액체 제형 또는 시럽, 액제, 현탁제 등과 같은 기타 액체 제형일 수 있으며; 비경구적 투여의 경우, 약제학적 조성물이 용액, 수용액, 오일 현탁액 농축물, 동결건조된 분말 등일 수 있다. 바람직하게는 약제학적 조성물의 제형이 정제, 제피정제, 캡슐제, 좌제, 점비액(nasal spray) 또는 주사, 더욱 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로부터 선택된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 정확한 투여량을 갖는 단일 단위 투여형일 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 모든 약제학적 조성물은 약제 분야에서 통상적인 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 혼합한 다음 목적하는 제형으로 만들 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"란 목적하는 약제학적 제형에 적합한 통상의 약제학적 담체를 언급하며, 예를 들면: 희석제, 비히클, 예로서 물, 다양한 유기용매 등, 충진제(fillers), 예로서 전분, 슈크로오스 등; 결합제, 예로서 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 습윤제, 예로서 글리세롤; 붕해제, 예로서, 아가(agar), 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 흡수 향상제, 예로서 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예로서 헥사데카놀; 흡수 담체, 예로서 카올린 및 소프 클레이(soap clay); 윤활제, 예로서 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 다른 약제학적으로 허용되는 부형제, 예로서 분산제(decentralized agent), 안정화제, 농후제(thickener), 착화제, 완충제, 침투 향상제, 폴리머, 방향물질, 감미제, 및 염료를 포함한다. 바람직하게는, 부형제가 목적하는 제형 및 투여 타입에 적합하다.
용어 "질병" 또는 "질환" 또는 "상태"는 임의의 질병, 불편, 병(illness), 증상 또는 징후(indications)를 언급한다.
본 발명의 결정형 다형체가 HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 결정형 다형체가 허혈증, 빈혈, 또는 허혈증 또는 빈혈증과 관련있는 질병, 질환, 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 결정형 다형체가 개체에서 허혈증, 빈혈증, 상처치유, 자가이식, 타가이식, 이종이식, 전신성고혈압, 지중해빈혈증, 당뇨병, 암 또는 염증성 질환으로부터 선택된 질병, 질환, 또는 상태, 또는 이들 2종 이상의 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
도 1은 화학식(I)의 화합물의 결정형(I)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식(I)의 화합물의 결정형(II)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식(I)의 화합물의 결정형(III)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 화학식(I)의 화합물의 결정형(IV)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식(I)의 화합물의 결정형(V)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식(I)의 화합물의 결정형(VI)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식(I)의 화합물의 결정형(VII)의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에서와 같이 나타낸 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 Empyrean 콘솔이 있는 PANalytical X-선 회절 시스템상에서 발생된 것이다. 회절 피크 위치는 28.443도의 2θ 값을 갖는 단결정 실리콘에 의해 조정되었다. Empyrean Cu LEF X-선 튜브의 K-알파 방사선을 X-선의 광원으로 사용하였다.
실시예
본 발명은 본 발명을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에서, 달리 표시되어 언급되지 않는 한, 기술 또는 방법은 당해 분야에서 통상적인 기술 또는 방법이다.
실시예 1
화학식(I)의 화합물의 합성
Figure 112014016845676-pct00003
화합물(1)의 합성
불활성 가스(N2)하에서, 4-니트로-o-프탈로니트릴 (9.2 g), 페놀(5.0 g), K2CO3 (7.3 g) 및 DMSO (40 ㎖)를 플라스크에 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켜 반응시킨 다음, 60℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 생성된 황색 고체를 건조시켜 11.6 g의 화합물(1)을 수득하였다.
화합물(2)의 합성
50%의 NaOH 용액(25 ㎖)을 화합물(1)(11.3 g)의 메탄올 용액에 가하였다. 상기 용액을 환류 온도로 48시간 동안 반응이 완결될 때 까지 가열하였다. 이어서, 농축 HCl을 가하여 pH 값을 3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 10.5 g의 화합물(2)를 수득하였다.
화합물(3)의 합성
화합물 2(6.0 g)를 빙초산(60 ㎖) 및 아세트산 무수물 (60 ㎖)에 용해시키고 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하여 화합물(3)을 수득하였다.
화합물(4)의 합성
화합물(3)(6.0 g) 및 메틸 이소시아노아세테이트(2.65 g)를 THF (60 ㎖)에 용해시켰다. 3.54 g의 DBU (CAS No. 6674-22-2)를 실온에서 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 알칼리성 조건하에서 에틸 아세테이트로 추출하여 불순물을 제거한 후, 수상의 pH 값을 희석된 HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하여, 생성된 유기상을 회전 증발기상에서 증류시켜 9.0 g의 화합물(4)를 수득하였다.
화합물(5)의 합성
CH3OH 중 화합물(4)(9.0 g)를 농축 HCl에 가하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하여 조 생성물(crude product) 5.8 g을 수득하였다. 상기 생성물을 크로마토그라피로 추가로 정제하여 1.85 g의 화합물(5)를 수득하였다.
화합물(6)의 합성
POCl3 (10 ㎖) 중 화합물(5)(1.77 g)을 약 70℃로 가열하여 3시간 동안 반응시킨 다음, 냉각시키고 얼음에 부었다. POCl3을 완전히 분해시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하여 1.45 g의 화합물(6)을 수득하였다.
화합물(7)의 합성
N2 대기하에서, 화합물(6)(1.41 g), 디옥산(20 ㎖), Pd[P(C6H5)3]4(0.49 g), K2CO3 (1.78 g) 및 트리메틸 보란(0.54 g)을 교반시키면서 혼합하고 환류 온도로 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 농축 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 여과하고, 이어서 회전 증발기에서 증류시킨 다음 크로마토그라피를 통하여 추가 정제하여 0.42 g의 화합물(7)을 수득하였다.
화합물(8)의 합성
화합물(7)(1.02 g)을 에탄올(10 ㎖)과 2N NaOH (10 ㎖)의 혼합물에 가하고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 여과에 의해 불순물을 제거한 후, 생성된 혼합물을 회전 증발기에서 증류시켜 에탄올을 제거하였다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 건조시켜 0.5 g의 화합물(8)을 수득하였다.
화합물(9)의 합성
화합물 8(0.37 g), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.44 g) 및 1.00 g의 PyBOP (CAS No. 128625-52-5)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 가한 다음, 트리에틸아민 (0.74 ㎖) 및 비스(이소프로필)에틸아민(1.0 ㎖)을 가하여, 교반시키고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 여과 후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 여과한 다음, 회전 증발시키고, 실리카겔 컬럼으로 추가 정제하여 0.29 g의 화합물(9)를 수득하였다.
화합물(10), 화학식(I)의 화합물의 합성
THF중 화합물(9)(0.28 g)를 1N NaOH (5 ㎖)에 가하고 1시간 동안 실온에서 교반시켜 반응시켰다. 회전 증발에 의해 THF를 제거한 후, 희석된 HCl을 사용하여 잔사의 pH 값을 약 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추가로 세척하여, 여과하고 건조시켜 0.21 g의 화합물(10), 화학식(I)의 화합물을 수득하였다.
실시예 2
화학식(I)의 화합물의 결정형(I)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된 화학식(I)의 화합물을 메탄올/MTBE (메틸 3급부틸 에테르)의 혼합 용매에 실온에서 용해시킨 다음 자발적 침전시켜 융점이 174 내지 177℃인, 목적하는 다형체형(I)을 수득하였다.
실시예 3
화학식(I)의 화합물의 결정형(II)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물을 H2O/아세토니트릴(3:1) 또는 H2O/에탄올의 혼합 용매에 실온 또는 50℃에서 적어도 48시간 동안 교반시키거나, 메탄올/H2O의 혼합된 용매에 실온에서 48시간 넘게 교반시켜 융점이 209 내지 212℃인, 목적하는 결정형(II)를 수득하였다.
실시예 4
화학식(I)의 화합물의 결정형(III)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된 화학식(I)의 화합물을 메탄올/아세토니트릴의 혼합 용매에 실온에서 용해시킨 다음 자발적 침전시켜 목적하는 결정형(III)을 수득하였다.
또는, 상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물의 슬러리 현탁액을 H2O, CH2Cl2, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트(EtOAc), 또는 IPAc/헵탄 또는 H2O/아세톤의 혼합 용매에 50℃에서 48시간 넘게 교반시켜 융점이 198 내지 200℃인, 목적하는 결정형(III)을 수득하였다.
실시예 5
화학식(I)의 화합물의 결정형(IV)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물의 슬러리 현탁액을 MTBE에, 또는 MTBE/헵탄, IPAc/헵탄, 에틸 아세테이트/헵탄 또는 H2O/아세톤의 혼합 용매에 실온에서 48시간 넘게 교반시켜 목적하는 결정형(IV)를 수득하였다.
또는, 상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물의 슬러리 현탁액을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합 용매에 50℃에서 48시간 넘게 교반시켜 목적하는 결정형(IV)를 수득하였다.
또는, 실시예 4에서 제조된 바와 같은, 과량의 결정형(III)의 슬러리 현탁액을 H2O/아세톤의 혼합 용매에 50℃에서 12 내지 14일간 교반시켜 융점이 204 내지 207℃인, 목적하는 결정형(IV)를 수득하였다.
실시예 6
화학식(I)의 화합물의 결정형(V)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물의 슬러리 현탁액을 MTBE/헵탄의 혼합 용매에 50℃에서 48시간 넘게 교반시켜 목적하는 결정형(V)를 수득하거나; 화학식(I)의 화합물의 메탄올 용액에 안티-용매로서 물을 가하여 융점이 190 내지 193℃인, 목적하는 결정형(V)를 수득하였다.
실시예 7
화학식(I)의 화합물의 결정형(VI)의 제조
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된, 과량의 화학식(I)의 화합물의 슬러리 현탁액을 아세토니트릴/H2O(1:1) 또는 THF/H2O의 혼합 용매에 실온에서 48시간 넘게 교반시켜 목적하는 결정형(VI)을 수득하였다.
또는, 상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된 화학식(I)의 화합물을 메탄올/에틸 아세테이트의 혼합 용매에 실온에서 용해시킨 다음, 결정 씨드로서 실시예 5에서 제조된 바와 같은 결정형(IV)를 사용하여 자발적 침전시켜 융점이 200 내지 203℃인, 목적하는 결정형(VI)를 수득하였다.
실시예 8
화학식(I)의 화합물의 결정형(VII)의 제조
실시예 6의 방법으로부터 제조된 결정형(V)를 180℃로 가열하여 목적하는 결정형(VII)을 수득하였다.
실시예 9
HIF-PHD2 효소 활성의 검정
HIF-PHD2 활성은 동종 TR-FRET 기술 (US2008/004817; Dao JH et al., Anal Biochem. 2009, 384:213-23을 참조)을 사용하여 측정하였다. 1/2면적 96-웰 플레이트의 각 웰에 시험 화합물의 DMSO 용액 2 ㎕와 600 nM 전장 PHD2를 함유하는 검정용 완충액 (50 mM Tris PH7.4/0.01% Tween-20/0.1 ㎎/㎖ BSA/1mM 나트륨 아스코르베이트/20 ㎍/㎖ 카탈라제/10 μM FeSO4) 40 ㎕를 가하였다. 실온에서 30분간 예비배양시킨 후, 8 ㎕의 기질(0.2 μM 2-옥소글루타레이트와 0.5 μM HIF-1α 펩티드 바이오티닐-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL의 최종 농도)을 가하여 효소 반응을 개시하였다. 2시간 후, 실온에서, 상기 반응을 종결시키고 50 ㎕ 퀀치/검출 믹스를 1 mM 오르토-페난트롤린, 0.1 mM EDTA, 0.5 nM 안티-(His)6LANCE 시약, 100 nM AF647-표지된 스트렙트아비딘, 및 30 nM (His)6-VHL-엘롱긴B-엘롱긴C 복합체에 가하여 시그날을 발달시켰다. 665 및 620 nm에서 시간 분해 형광 시그날 비율을 측정하고, 억제 퍼센트를 병행해서 수행된 억제되지 않은 대조 샘플에 대해 계산하였다. 상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된 화학식(I)의 화합물의 경우, IC50은 대략 2 μM인 것으로 측정되었다.
실시예 10
정상 마우스에서 에리스로포이에틴(erythropoietin:EPO) 유도의 측정
8주령의 수컷 C57BL/6 마우스에게 0.5% CMC중 상기 화합물의 결정형 중 하나의 현탁액을 20, 60 및 100 ㎎/kg으로 경구적으로 투여하였다. 투여후 6시간 경과 후 안와 정맥총(orbital venous plexus)으로부터 혈액 샘플을 수득하고 혈청을 수거하였다 (하기 참조: Robinson A, et al., Gastroenterology. 2008, 134:145-55; Hsieh MM, et al., Blood. 2007, 110:2140-7). 샘플을 제조업자의 지침에 따라서 전기화학발광-기본 면역검정법(MSD)으로 EPO에 대해 분석하였다. 본 발명에서의 결정형(VI)가 현탁액에 사용될 때 유도된 EPOs는 대략 6,297인 것으로 측정되었으며 이는 유도시키지 않은 비히클군보다 300배 높은 것이다.
실시예 11
결졍형의 안정성 측정
상기 실시예 1에 개시된 방법으로부터 제조된 화학식(I)의 화합물 8.3 ㎎을 1 mL의 이소프로필 아세테이트에 가하고, 교반시켜 여과하였다. 이어서, 본 발명에 개시된 9.6 ㎎의 결정형(IV)와 1.97 ㎎의 결정형(VI)을 상기 용액에 가하고 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 농축 및 건조 후, 생성된 결정형은 순수하게 결정형(VI)인 것으로 측정되었다. 그러므로, 상기 결정형(VI)은 본 연구에서 열동력학적으로 가장 안정한 결정형인 것으로 결정되었다.

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  24. 회절 각도 2θ에서 6.2°±0.2°, 17.8°±0.2°, 22.0°±0.2°, 26.2°±0.2° 및 26.9°±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징되는, 하기 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체:
    [화학식 I]
    Figure 112019038901993-pct00017
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  28. 제24항에 있어서, 회절 각도 2θ에서 6.2°±0.2°, 12.1°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.8°±0.2°, 22.0°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.9°±0.2° 및 28.9°±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징되는 결정형 다형체.
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  59. 회절 각도 2θ에서 7.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.2°±0.2° 및 26.9°±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징되는 하기 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체:
    [화학식 I]
    Figure 112019038901993-pct00018
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  61. 제59항에 있어서, 회절 각도 2θ에서 7.1°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.6°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.8°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.2°±0.2° 및 26.9°±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징되는 결정형 다형체.
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  64. 제59항 또는 제61항에 있어서, 200 내지 203℃의 융점으로 특징되는 결정형 다형체.
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  78. 다음 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112019038901993-pct00019

    Figure 112019038901993-pct00014

    Figure 112019038901993-pct00015

    Figure 112019038901993-pct00016

    (a) 화합물(1)의 합성단계
    불활성 가스하에서, 4-니트로-o-프탈로니트릴, 페놀, K2CO3 및 DMSO를 플라스크에 가하고, 실온에서 45 내지 50시간 동안 교반시켜 반응시킨 다음, 55℃ 내지 65℃로 가열하고 1.5 내지 2.5시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 침전시키고, 여과하여 화합물(1)을 수득하였다;
    (b) 화합물(2)의 합성단계
    CH3OH에 용해시킨 화합물(1)을 40 내지 60%의 NaOH 용액에 가하고 환류 온도로 반응이 완결될 때 까지 가열하였다. 이어서, 농축 HCl을 가하여 pH 값을 2.5 내지 3.5로 조정하였다. 그리고 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물(2)를 수득하였다;
    (c) 화합물(3)의 합성단계
    화합물(2)를 빙초산 및 아세트산 무수물에 용해시키고 반응이 완결될 때 까지 환류 온도로 가열하였다. 그리고 용매를 회전 증발기상에서 제거하여 화합물(3)을 수득하였다;
    (d) 화합물(4)의 합성단계
    THF에 용해시킨 화합물(3) 및 메틸 이소시아노아세테이트를 DBU (1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔)에 실온에서 적가하고 0.5 내지 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 알칼리성 조건하에서 에틸 아세테이트로 세척하여 불순물을 제거한 후, 수상의 pH 값을 희석된 HCl을 사용하여 2.5 내지 3.5로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과하여, 생성된 추출물을 회전 증발기상에서 증류시켜 화합물(4)를 수득하였다;
    (e) 화합물(5)의 합성단계
    CH3OH 중의 화합물(4)를 농축 HCl에 가한 다음, 55℃ 내지 66℃로 3.5 내지 4.5시간 동안 가열하였다. 그리고 생성된 침전물을 여과하고 크로마토그라피로 정제하여 화합물(5)를 수득하였다;
    (f) 화합물(6)의 합성단계
    화합물(5)를 POCl3에서 65℃ 내지 75℃로 가열하고, 2.5 내지 3.5시간 동안 반응시킨 다음, 냉각시키고 얼음에 부었다. POCl3을 완전히 분해시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하여 화합물(6)을 수득하였다;
    (g) 화합물(7)의 합성단계
    불활성 가스하에서, 화합물(6), 디옥산, Pd[P(C6H5)3]4, K2CO3 및 트리메틸 보란을 혼합하고 환류 온도로 가열하고 2.5 내지 3.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 45 내지 50시간 동안 교반시켰다. 농축 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 여과하고, 이어서 회전 증발기에서 증류시킨 다음 크로마토그라피를 통하여 추가 정제하여 화합물(7)을 수득하였다;
    (h) 화합물(8)의 합성단계
    화합물(7)을 에탄올과 1.5 내지 2.5N NaOH의 혼합물에 가하고, 1 내지 2시간 동안 환류시켰다. 여과에 의해 불순물을 제거한 후, 생성된 혼합물을 회전 증발기에서 증류시켜 에탄올을 제거하였다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 건조시켜 화합물(8)을 수득하였다;
    (i) 화합물(9)의 합성단계
    화합물(8), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 PyBOP를 디클로로메탄에 가한 다음, 트리에틸아민 및 비스(이소프로필)에틸아민을 가하여, 실온에서 2.5 내지 3.5시간 동안 교반시켰다. 여과 후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 여과한 다음, 회전 증발시키고, 실리카겔 컬럼으로 추가 정제하여 화합물(9)를 수득하였다;
    (j) 화합물(10), 화학식(I)의 화합물의 합성단계
    THF중 화합물(9)를 0.5 내지 1.5N NaOH에 가하고 0.5 내지 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 회전 증발에 의해 THF를 제거한 후, 희석된 HCl을 사용하여 잔사의 pH 값을 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추가로 세척하여, 여과하고 건조시켜 화합물(10), 화학식(I)의 화합물을 수득하였다.
  79. 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제조하는 방법은
    a)제24항 또는 제28항의 결정형 다형체를 제조하기위해, 화학식(I)의 화합물을 메탄올/아세토니트릴의 혼합 용매에 실온에서 용해시키고 이어서 자발적 침전 단계, 및 생성된 결정형 다형체를 회수하거나
    b)제24항 또는 제 28항의 결정형 다형체를 제조하기위해, 과량의 화학식(I)의 화합물을 H2O, CH2Cl2, 이소프로필 아세테이트, EtOAc, 또는 이소프로필 아세테이트/헵탄의 혼합 용매중에 50℃에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키고 생성된 결정형 다형체를 회수하거나,
    c)제59항 또는 제61항의 결정형 다형체를 제조하기 위해, 과량의 화학식(I)의 화합물을 아세토니트릴/H2O (1:1) 또는 THF/H2O의 혼합 용매에 실온에서 적어도 48시간 동안 슬러리화시키고 결정형 다형체를 회수하는 것을 포함하는, 제24항, 제28항, 제59항 또는 제61항의 화학식(I)의 화합물의 결정형 다형체를 제조하는 방법.
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  89. 치료적 유효량의, 제24항, 제28항, 제59항 및 제61항 중 어느 한 항의 결정형 다형체의 치료유효량, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 애주번트 또는 담체를 포함하는 허혈증, 빈혈증, 상처치유, 자가이식, 타가이식, 이종이식, 전신성고혈압, 지중해빈혈증, 당뇨병, 암, 염증성 질환 또는 이들 2종 이상의 조합으로부터 선택된 질병, 질환, 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
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  93. 제89항에 있어서, 조성물이 제24항, 제28항, 제59항 및 제61항 중 어느 한 항의 결정형 다형체는 ≥85%의 순도로 특징되는 약제학적 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 조성물이 제24항, 제28항, 제59항 및 제61항 중 어느 한 항의 결정형 다형체는 ≥99%의 순도로 특징되는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100932169B1 (ko) 2003-06-06 2009-12-16 피브로겐, 인크. 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용
NO2686520T3 (ko) 2011-06-06 2018-03-17
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
CN103435546B (zh) * 2012-07-16 2016-08-10 菲布罗根有限公司 制备异喹啉化合物的方法
KR102318720B1 (ko) 2012-07-16 2021-10-28 피브로겐, 인크. 프롤릴 하이드록실라제 억제제 [(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-아이소퀴놀린-3-카보닐)-아미노]-아세트산의 결정형
PL3003284T3 (pl) 2013-06-06 2020-08-10 Fibrogen, Inc. Formulacje farmaceutyczne inhibitora 5 hydroksylazy hif
RU2019134558A (ru) 2013-06-13 2020-02-20 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения анемии
KR102381295B1 (ko) 2013-11-15 2022-03-31 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
CN103694172A (zh) * 2013-12-26 2014-04-02 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 含氮杂芳基化合物的衍生物
TW201632504A (zh) 2015-01-23 2016-09-16 阿克比治療有限公司 ２－（５－（３－氟苯基）－３－羥吡啶醯胺基）乙酸之固體形式、其組合物及其用途
CN106146490B (zh) * 2015-03-27 2018-10-23 沈阳三生制药有限责任公司 被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
CN104910113B (zh) * 2015-05-21 2017-05-10 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种羟基苯酐的制备方法
CN104892509B (zh) * 2015-06-04 2018-03-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
CN113694077A (zh) 2015-08-13 2021-11-26 索马根尼科斯公司 用于伤口愈合的短小发夹rna与微rna的组合物以及方法
CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
CN106916105A (zh) * 2015-12-28 2017-07-04 徐州万邦金桥制药有限公司 一种纯化可博美的方法
CN106187888A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 江苏德源药业股份有限公司 Fg‑4592单晶及其制备方法
CZ2016627A3 (cs) 2016-10-07 2018-04-18 Zentiva, K.S. Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu
CN107954931B (zh) * 2016-10-17 2021-06-22 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种诺得司他的制备方法
CN108017583B (zh) * 2016-11-01 2021-04-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种可博美的制备方法
US11168057B2 (en) 2017-08-11 2021-11-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphs and co-crystals of roxadustat
PL3679017T3 (pl) * 2017-09-04 2022-01-17 Sandoz Ag Kokryształ doustnie dostępnego inhibitora hydroksylazy prolilowej hif
JP2021504440A (ja) * 2017-12-01 2021-02-15 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
CN108059679B (zh) * 2017-12-27 2020-03-24 吉林大学 一种人源单链抗体及其应用
CN110218184B (zh) * 2018-03-01 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 诺德司他共晶及其制备方法
CN115246789B (zh) * 2018-03-16 2023-10-17 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种诺得司他的制备方法
CN108424388B (zh) * 2018-04-19 2020-08-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种慢性贫血药物的制备方法
KR20210006967A (ko) 2018-05-09 2021-01-19 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 2-[[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노]아세트산을 제조하는 방법
CN110903242B (zh) * 2018-09-14 2023-05-12 四川科伦药物研究院有限公司 罗沙司他中间体的制备方法
CN109369525A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安礼特（上海）医药科技有限公司 罗沙司它的新晶型及其制备方法
WO2020178847A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Mylan Laboratories Limited Cocrystal of roxadustat and d-proline
CN109776415B (zh) * 2019-03-07 2020-11-17 福建南方制药股份有限公司 一种Roxadustat中间体的制备方法
CN109956901B (zh) * 2019-04-25 2022-09-06 南京正大天晴制药有限公司 异喹啉酮类化合物的制备方法
WO2021026307A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of roxadustat and intermediates thereof
CN112679428A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他新晶型及其制备方法
CN112679429B (zh) * 2019-10-18 2023-05-05 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
US20230112619A1 (en) * 2019-10-18 2023-04-13 Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing isoquinolinone compounds
CN112679431B (zh) * 2019-10-18 2023-05-05 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
CN112679430B (zh) * 2019-10-18 2023-05-05 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
CN114344301B (zh) * 2019-10-22 2023-06-23 苏州科睿思制药有限公司 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111205224B (zh) * 2020-04-22 2020-08-25 南京佰麦生物技术有限公司 一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用
CN112194624A (zh) * 2020-11-18 2021-01-08 江苏豪森药业集团有限公司 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法
CN112500344B (zh) * 2020-11-18 2022-07-01 江苏豪森药业集团有限公司 罗沙司他晶型及其制备方法
CN115144480B (zh) * 2021-03-31 2023-11-28 成都倍特药业股份有限公司 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法
WO2023095162A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 Mylan Laboratories Limited Cocrystal of roxadustat and nicotinamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108681A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
WO2006133391A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2007146438A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Fibrogen, Inc. Hif hydroxylase inhibitors for treatment of anemia of cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5470285A (en) * 1977-11-14 1979-06-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of 4-hydroxyisocarbostyryl-3-carboxylic analog
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7893071B2 (en) * 2001-04-23 2011-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic
US7189697B2 (en) 2004-04-13 2007-03-13 Trustees Of Tufts College Compositions and uses of a galectin for treatment of dry eye syndrome
EP1960363B1 (en) 2005-12-09 2014-01-22 Amgen, Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions and uses thereof
JP5161793B2 (ja) * 2006-01-27 2013-03-13 フィブロジェン， インコーポレイテッド 低酸素症誘導因子（ｈｉｆ）を安定化するシアノイソキノリン化合物
JP4311416B2 (ja) 2006-06-30 2009-08-12 株式会社日立製作所 渦電流探傷法による表面欠陥長さ評価方法
CA2767911C (en) 2009-07-15 2016-03-29 Zhejiang Beta Pharma Inc. Compounds as hypoxia mimetics, and compositions, and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108681A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
WO2006133391A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2007146438A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Fibrogen, Inc. Hif hydroxylase inhibitors for treatment of anemia of cancer

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