CN112679431B - 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 - Google Patents
一种制备异喹啉酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明提供一种制备式4化合物的方法，所述方法包括步骤：所述式3化合物经过活泼金属催化转化得到式4化合物。本发明所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。
背景技术
罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，此外，现有的合成方法需要昂贵的催化剂，从而不利于工业化生产。
因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物罗沙司他的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式4化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种制备式4化合物的方法，所述方法包括步骤：
所述式3化合物经过活泼金属催化转化得到式4化合物；
其中R0为H、C1-C10烷基或C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，其中R0为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中，其中R0为H或甲基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为甲基、苄基，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成哌啶基或吗啉基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基-C1-C4烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成含杂原子的3-10元杂环烷基，其中杂原子包括氧原子、硫原子和/或氮原子。
在另一优选例中，当R0不为氢时，所述方法包括步骤1-2)：
1)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4’化合物；
2)所述式4’化合物在第一惰性溶剂中和碱反应得到式4化合物
在另一优选例中，当R0不为氢时，所述方法包括步骤1’-2’)：
1’)所述式3化合物在第二惰性溶剂中和碱反应得到式3’化合物；
2’)所述式3’化合物在在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物；
在另一优选例中，当R0为氢时，所述方法包括以下步骤：
1”)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合；所述有机酸选自下组：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述酸的醇溶液的醇溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述活泼金属选自下组：镁、铝、锌、铁，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20，较佳地2-10：1。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述活泼金属与所述式3’化合物的摩尔比为2-20，较佳地5-15。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20，较佳地5-10。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地60-100℃。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述反应的时间为0.5-12h，较佳地4-6h。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地60-100℃。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述反应的时间为0.5-12h，较佳地2-6h。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地70-120℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一惰性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述第二惰性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)和/或所述步骤1’)中，所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的时间为2-8h，较佳地3-6h。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的温度为室温。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，反应的时间为2-8h，较佳地3-6h。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，反应的温度为室温。
在另一优选例中，所述步骤1”)包括步骤：式3化合物、活泼金属和酸或酸的水溶液或酸的醇溶液混合后，抽滤，滤饼用醋酸洗涤，滤液浓缩，甲叔醚处理，得到式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤1)包括步骤：式3化合物、活泼金属和酸或酸的水溶液或酸的醇溶液混合后反应，反应结束后，抽滤，滤饼用醋酸洗涤，滤液浓缩，用甲叔醚处理，得到所述式4’化合物。
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4’化合物、碱和第一惰性溶剂混合后反应，反应结束后，用酸调pH至酸性析出固体，过滤，得到式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述式3化合物、碱和第二惰性溶剂混合后反应，反应结束后，用酸调pH至酸性析出固体，过滤，得到式3’化合物。
在另一优选例中，所述的步骤2’)中，式3’化合物、活泼金属和酸或酸的水溶液或酸的醇溶液混合后反应，反应结束后，抽滤，滤饼用醋酸洗涤，滤液浓缩，用甲叔醚处理，得到所述式4化合物。
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述酸选自下组：硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述酸的醇溶液的醇溶剂为异丙醇。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述活泼金属与式3化合物的摩尔比为5-15。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述反应温度为80-130℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述的第二惰性溶剂均为甲醇。
在另一优选例中，述步骤2)，所述碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述式3化合物通过以下方法制备：
a)式1化合物与甘氨酸或甘氨酸酯反应得到式2化合物；
b)式2化合物与缩醛胺反应得到式3化合物；
其中，甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R0，所述的缩醛胺为(R1R2)N-CH2-N(R1R2)；
R0选自H、C1-C10烷基、C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述式1化合物在第三惰性溶剂和有机碱的存在下和甘氨酸或甘氨酸酯反应，得到所述式2化合物。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述式2化合物在第四惰性溶剂中，在酸催化下与缩醛胺反应得到所述式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸或甘氨酸酯和所述式1化合物的摩尔比为1-4。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱和所述式1化合物的摩尔比为1-5。
在另一优选例中，所述步骤a)中，反应的温度为50℃-100℃。
在另一优选例中，所述步骤a)中，反应的时间为4-10h。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、1，4-二氧六环、乙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的酸选自下组：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺选自下组：四甲基甲二胺、四苄基甲二胺、双哌嗪基甲烷、双***啉基甲烷、二哌啶基甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺和所述式2化合物的摩尔比为1-10。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为70℃-120℃。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的时间为3-10h。
在另一优选例中，所述的步骤a)中，式1化合物、有机碱、甘氨酸或甘氨酸酯和第三惰性溶剂混合反应后，过滤，滤液加水稀释，调节pH至酸性，析晶，得到式2化合物。
在另一优选例中，所述的步骤b)中，式2化合物、酸、缩醛胺和第四惰性溶剂混合反应后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，得到所述式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂为乙腈。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸酯为甘氨酸甲酯。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸或甘氨酸酯和所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱和所述式1化合物的摩尔比为2-4。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述反应温度为65℃-90℃。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、乙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述酸选自下组：三氟乙酸、硫酸、磷酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺为四甲基甲二胺。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺和所述式2化合物的摩尔比为1.5-5。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述反应温度为80℃-110℃。
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行
在另一优选例中，所述步骤b)中得到的含式3化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤1)、步骤1’)或步骤1”)进行后续反应。
在另一优选例中，所述的反应无需密闭环境条件下反应。
在另一优选例中，所述的反应在密闭和开放条件下反应。
本发明第二方面，提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3所示。
其中R0为H、C1-C10烷基或C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，所述的中间体为
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明经过广泛而又深入的研究，意外地发现一种制备式4结构化合物的方法。本发明所述的式4结构化合物的制备方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C10)时，指所述的环烷基具有3-10个碳原子，代表性实例包括但不限于括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、或2个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C10芳基指的是具有6-10个环碳原子的芳基，代表性实例包括但不限于苯基、联苯基或萘基。
术语“杂环烷基”又称为“杂环基”，是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-10元杂环烷基指的是具有3-10个环原子的杂环烷基，代表性实例包括但不限于哌啶基或吗啉基。
在本发明中，除非另有说明书，所有的取代基为未取代的取代基。
本发明中使用的缩写形式及其含义如下表所述：
| 缩写 | 含义 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| TEA | 三乙胺 |
| DBU | 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| TLC | 薄层色谱 |
如本文所使用“惰性溶剂”是指不与反应中的其它物质(如原料、催化剂等)发生反应的溶剂。
如本文所用，如本文所用
与
结构可互换使用。
制备方法
式4结构的异喹啉酮类化合物的制备方法
本发明提供一种式3结构化合物的制备方法，具体地，所述方法包括步骤：
所述式3化合物经过活泼金属催化转化得到式4化合物；
其中R0为H、C1-C10烷基或C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，其中R0为H或甲基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为甲基、苄基，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成哌啶基或吗啉基。
在本发明的一个优选例中，当R0不为氢时，所述方法包括步骤1-2)：
1)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4’化合物；
2)所述式4’化合物在第一惰性溶剂中和碱反应得到式4化合物；
在本发明的一个优选例中，当R0不为氢时，所述方法包括步骤1’-2’)：
1’)所述式3化合物在第二惰性溶剂中和碱反应得到式3’化合物；
2’)所述式3’化合物在在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物；
在本发明的一个优选例中，当R0为氢时，所述方法包括以下步骤：
1”)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物。
在本发明的一个优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸包括(但不限于)：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合；所述有机酸包括(但不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述酸的醇溶液的醇溶剂包括(但不限于)：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)、所述步骤2’)和/或所述步骤1”)中，所述活泼金属包括(但不限于)：镁、铝、锌、铁，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20，较佳地2-10：1。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述活泼金属与所述式3’化合物的摩尔比为2-20，较佳地5-15。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20，较佳地5-10。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地60-100℃。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地60-100℃。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述反应的温度为60-140℃，较佳地70-120℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一惰性溶剂包括(但不限于)：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述第二惰性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)，或其组合。和/或
所述步骤2)和/或所述步骤1’)中，所述碱包括(但不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的温度为室温。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，反应的温度为室温。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1’)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤2’)中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤1”)中，所述的反应在常压下进行。
在本发明的另一优选例中，所述式3化合物通过以下方法制备：
a)式1化合物与甘氨酸或甘氨酸酯反应得到式2化合物；
b)式2化合物与缩醛胺反应得到式3化合物；
其中，甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R0，所述的缩醛胺为(R1R2)N-CH2-N(R1R2)；
R0选自H、C1-C10烷基、C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，其中R0为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中，其中R0为H或甲基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为甲基、苄基，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成哌啶基或吗啉基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基-C1-C4烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成含杂原子的3-10元杂环烷基，其中杂原子包括氧原子、硫原子和/或氮原子。
在本发明的一个优选例中，所述步骤a)中，所述式1化合物在第三惰性溶剂和有机碱的存在下和甘氨酸或甘氨酸酯反应，得到所述式2化合物。
在本发明的另一优选例中，所述步骤b)中，所述式2化合物在第四惰性溶剂中，在酸催化下与缩醛胺反应得到所述式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸酯包括(但不限于)：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述甘氨酸或甘氨酸酯和所述式1化合物的摩尔比为1-4。
在另一优选例中，所述步骤a)中，所述有机碱和所述式1化合物的摩尔比为1-5。
在另一优选例中，所述步骤a)中，反应的温度为50℃-100℃。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第四惰性溶剂包括(但不限于)：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、1，4-二氧六环、乙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的酸包括(但不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺包括(但不限于)：四甲基甲二胺、四苄基甲二胺、双哌嗪基甲烷、双***啉基甲烷、二哌啶基甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述缩醛胺和所述式2化合物的摩尔比为1-10。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为70℃-120℃。
所述步骤b)中，反应的时间为3-10h。
异喹啉酮类化合物中间体
本发明提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3所示。
其中R0为H、C1-C10烷基或C6-C10芳基；
R1和R2独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C10烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个(优选为1个或2个)N原子和0-2个(优选为0、1或2个)选自O和S杂原子。
在另一优选例中，其中R0为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中，其中R0为H或甲基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为甲基、苄基，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成哌啶基或吗啉基。
在另一优选例中，R1和R2独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基-C1-C4烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成含杂原子的3-10元杂环烷基，其中杂原子包括氧原子、硫原子和/或氮原子。
在另一优选例中，其特征在于，所述的中间体为
本发明的主要优点包括：
1)本发明将式1化合物先与甘氨酸氨解反应，优先在异喹啉母核上引入甘氨酸基团。该步骤仅需在常压下加热即可完成，无需使用封管等密闭环境，降低了制备工艺对设备的要求，简化了操作步骤，降低了安全隐患。
2)本发明中，由于式4化合物制备过程中使用的溶剂或试剂可与制备式3化合物时相同，不需要进行任何后处理，可以实现式2化合物到异喹啉酮类化合物“一锅法”连投，这样大大缩短了生成周期，提高生产效率，更加利于工业化放大生产。
3)本发明的异喹啉酮类化合物制备方法，反应路线短，无需使用钯等贵重金属作为催化剂，不仅可以降低最终产品中重金属的含量，方便后处理的同时，提高产品质量，而且降低了生产成本。
4)本发明的异喹啉酮类化合物的制备工艺相较于现有技术，制备过程简单，反应时间短，产率高，副产物少，放大生产的结果良好，具有较好的工业化前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
在实施例1-7中，所有的反应均在常压(标准大气压)条件下进行，室温指的是温度为25±5℃。
实施例1
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(20.7g,136mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至50℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液加水稀释，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸22g，收率95.6％，HPLC测定纯度为98.4％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.85(s,1H),8.48–8.37(m,2H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.37(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H)；MSm/z(ESI)：339(M+1)。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2.2g，6.5mmol)和乙酸混合，之后缓慢加入四甲基甲烷二胺(13mmol)，将反应体系进行氩气置换后升温至70℃反应3h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步。取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3a所示的化合物，HPLC测定纯度为99％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),10.01(s,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.44(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.56(s,2H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H),2.68(s,6H)；MS m/z(ESI)：396(M+1)。
3)室温下将锌粉(4.2g，32.5mmol)加入上一步得到的反应体系中，70℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸2.28g，收率99.1％，HPLC测定纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝15.9,8.6,5.0Hz,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H)；MS m/z(ESI)：353(M+1)。
实施例2
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入DMSO中，缓慢滴加TEA(13.7g，136mmol)，然后加入甘氨酸(10.2g，136mmol)，升温至65℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液加水稀释，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21.5g，收率93.5％，HPLC测定纯度为97.9％。
2)(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2.2g，6.5mmol)和三氟乙酸混合，缓慢加入四苄基甲二胺(26mmol)，氩气置换后升温至100℃反应3h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步。取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3b所示的化合物，HPLC测定纯度为99％。MS m/z(ESI)：548(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),10.21(s,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.50(m,3H),7.36–7.24(m,11H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),4.56(s,2H),4.00(s,4H),3.72(d,J＝6.1Hz,2H)。
3)室温下将锌粉(8.4g，65mmol)加入上一步得到的反应体系中，120℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸2.25g，总收率98.7％，HPLC测定纯度为98.8％。其余物质的图谱数据与实施例1相同。
实施例3
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加吡啶(10.8g，136mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至100℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液加水稀释，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率91.3％，HPLC测定纯度为98％。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2.2g，6.5mmol)加入10ml乙酸和10ml异丙醇中，缓慢加入二哌啶基甲烷(30mmol)，氩气置换后升温至90℃反应3h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步。取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3c所示的化合物，HPLC测定纯度为纯度99％。MS m/z(ESI)：436(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),10.03(s,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.44(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.26(s,2H),3.68(d,J＝6.1Hz,2H),2.84–2.44(m,4H),1.66–1.50(m,4H),1.46–1.38(m,2H)。
3)室温下将锌粉(16.8g，130mmol)加入上一步得到的反应体系中，60℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸2.1g，收率92.1％，HPLC测定纯度为99.3％。其余物质的图谱数据与实施例1相同。
实施例4
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(27.4g，272mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至100℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液加水稀释，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率91.3％，HPLC测定纯度为98.3％。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2.2g，6.5mmol)加入到10ml水和1ml浓硫酸混合液中，搅拌下缓慢加入二哌啶甲烷(13mmol)，氩气置换后升温至90℃反应5h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3c所示的化合物，HPLC测定纯度为99％。
3)室温下将锌粉(4.2g，32.5mmol)和适量硫酸加入上一步得到的反应体系中，90℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼烘干即得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸2.25g，收率98.7％，HPLC测定纯度99.2％。物质的图谱数据与实施例3相同。
实施例5
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(27.4g，272mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至100℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液加水稀释，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率91.3％，HPLC测定纯度为98.1％。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2.2g，6.5mmol)加入到15ml丙酸和5ml1，4-二氧六环混合液中，缓慢加入双吗啉甲烷(6.5mmol)，氩气置换后升温至90℃反应3h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步。取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3d所示的化合物，HPLC测定纯度为99％。MS m/z(ESI)：438(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),10.02(s,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.44(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.28(s,2H),3.70(d,J＝6.1Hz,2H),3.44–3.34(m,4H),2.87–2.42(m,4H)。
3)室温下将铁粉(4.2g，32.5mmol)和适量磷酸加入上一步得到的反应体系中，130℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸2.15g，收率93％，HPLC测定纯度为99.6％。其余物质的图谱数据与实施例1相同。
实施例6
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(20.7g,136mmol)，然后加入甘氨酸甲酯(9.09g,102mmol)，升温至50℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯21.6g，收率90％，HPLC测定纯度为98.2％。MS m/z(ESI)：353(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.85(s,1H),8.48–8.37(m,2H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.37(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H)。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(2.2g，6.5mmol)和乙酸混合，之后缓慢加入四甲基甲烷二胺(13mmol)，将反应体系进行氩气置换后升温至80℃反应3h，TLC检测反应完成，所得反应体系无需处理，直接进行下一步。取少量反应后的混合液，加水析出固体，得到如式3e所示的化合物，HPLC测定纯度为99％。MS m/z(ESI)：410(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),9.22(s,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(m,J＝19.4,13.4,8.1Hz,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),4.15(d,J＝6.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.69(s,3H),2.12(s,6H)。
3)室温下将锌粉(4.2g，32.5mmol)加入上一步得到的反应体系中，80℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯2.28g，收率99.1％，HPLC测定纯度为98.5％。MS m/z(ESI)：367(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.22(s,1H),9.24(t,J＝6.2Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,J＝9.9,4.2,2.3Hz,3H),7.27(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.18(m,J＝10.1,5.2Hz,2H),4.15(d,J＝6.2Hz,2H),3.69(s,3H),2.72(s,3H)。
4)将[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(2g，5.46mmol)和氢氧化钠(0.328g，8.19mmol)加至20mL甲醇中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，用2N盐酸调pH至弱酸性析出固体，过滤即得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸1.88g，收率98％，HPLC测定纯度为98.6％。图谱数据与实施例1相同。
实施例7
1)将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(20.7g,136mmol)，然后加入甘氨酸甲酯(9.09g,102mmol)，升温至50℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯21.6g，收率90％，HPLC测定纯度为98.7％。
2)将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(2.2g，6.5mmol)和乙酸混合，之后缓慢加入四甲基甲烷二胺(13mmol)，将反应体系进行氩气置换后升温至80℃反应3h，TLC检测反应完成。反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干即得(1-((二甲胺基)甲基)4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(3e)2.53g，收率95％，HPLC测定纯度为98.3％。
3)将(1-((二甲胺基)甲基)4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(2.5g，6.1mmol)和氢氧化钠(0.366g，9.15mmol)加至25mL甲醇中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，用2N盐酸调pH至弱酸性析出固体，过滤即得到(1-((二甲胺基)甲基)4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸2.36g，收率98％，HPLC测定纯度为98.1％。
4)将(1-((二甲胺基)甲基)4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(2g，5.06mmol)加至醋酸20mL中，加入锌粉(3.3g，50.6mmol)，80℃反应5h，TLC检测反应完成，冷却至室温，抽滤，滤饼用醋酸淋洗，滤液浓缩，并用甲叔醚处理，得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯1.73g，收率97％，HPLC测定纯度为98.3％。各物质图谱数据相应与实施例1或实施例6相同。
对比例1
按照CN103435546公开了罗沙司他的合成方法，具体路线如下(实施例3中d-g步骤)：
该路线的总收率为62.1％，而且其中的钯炭催化和氨解步骤需要加压，在工业生产中对工艺对设备要求较高，需要使用封管或其它耐压设备，且存在一定程度上的安全隐患。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种制备式4化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
a)式1化合物与甘氨酸或甘氨酸酯反应得到式2化合物；
b)式2化合物与缩醛胺反应得到式3化合物；
c)式3化合物经过活泼金属催化转化得到式4化合物；
其中，甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R0，所述的缩醛胺为(R1R2)N-CH2-N(R1R2)；
R0为H、C1-C6烷基；
R1和R2独立地为C1-C6烷基、C6芳基-C1-C4烷基-，或R1和R2以及与其相连的氮原子共同构成3-10元杂环烷基，所述的3-10元杂环烷基含有1-2个N原子和0-2个选自O和S的杂原子；
其中，所述步骤a)中，所述式1化合物在第三惰性溶剂和有机碱的存在下和甘氨酸或甘氨酸酯反应，得到所述式2化合物；
所述步骤b)中，所述式2化合物在第四惰性溶剂中，在酸催化下与缩醛胺反应得到所述式3化合物；
当R0不为氢时，所述步骤c)包括步骤1)-2)或步骤1’)-2’)：
1)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4’化合物；
2)所述式4’化合物在第一惰性溶剂中和碱反应得到式4化合物；
或，
1’)所述式3化合物在第二惰性溶剂中和碱反应得到式3’化合物；
2’)所述式3’化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物；
当R0为氢时，所述方法包括以下步骤：
1”)所述式3化合物在酸或酸的水溶液或酸的醇溶液中和活泼金属反应得到所述式4化合物；
其中，所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃，或其组合；所述有机碱选自下组：三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、吡啶，或其组合；反应的温度为50℃-100℃；
所述步骤b)中，所述的酸选自下组：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸，或其组合；反应的温度为70℃-120℃；
所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述活泼金属选自下组：铝、锌、铁，或其组合；所述酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合；所述有机酸选自下组：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸，或其组合；所述酸的醇溶液的醇溶剂选自下组：乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合；
所述步骤2)和所述步骤1’)中，所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合；所述步骤2)中，所述第一惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合；所述步骤1’)中，所述第二惰性溶剂选自甲醇、乙醇，或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括一种或多种选自下组的特征：
所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述无机酸选自下组：硫酸、磷酸，或其组合；所述有机酸选自下组：乙酸、丙酸、三氟乙酸，或其组合；
所述步骤1)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20：1；
所述步骤2’)中，所述活泼金属与所述式3’化合物的摩尔比为2-20；
所述步骤1”)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-20；
所述步骤1)中，所述反应的温度为60-140℃；
所述步骤1)中，所述反应的时间为0.5-12h；
所述步骤2’)中，所述反应的温度为60-140℃；
所述步骤2’)中，所述反应的时间为0.5-12h；
所述步骤1”)中，所述反应的温度为60-140℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括一种或多种选自下组的特征：
所述步骤1)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为2-10：1；
所述步骤2’)中，所述活泼金属与所述式3’化合物的摩尔比为5-15；
所述步骤1”)中，所述活泼金属与所述式3化合物的摩尔比为5-10；
所述步骤1)中，所述反应的温度为60-100℃；
所述步骤1)中，所述反应的时间为4-6h；
所述步骤2’)中，所述反应的温度为60-100℃；
所述步骤2’)中，所述反应的时间为2-6h；或
所述步骤1”)中，所述反应的温度为70-120℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括一种或多种选自下组的特征：
所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述酸选自下组：硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸，或其组合；
所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述酸的醇溶液的醇溶剂为异丙醇；
所述步骤1)或所述步骤1”)中，所述活泼金属与式3化合物的摩尔比为5-15；
所述步骤1)、所述步骤2’)或所述步骤1”)中，所述反应温度为80-130℃；
所述步骤2)中，所述第一惰性溶剂为甲醇；
所述步骤1’)中，所述的第二惰性溶剂为甲醇；
所述步骤2)中，所述碱为氢氧化钠；或
所述步骤1’)中，所述碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在常压下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩醛胺选自下组：四甲基甲二胺、四苄基甲二胺、双哌嗪基甲烷、双***啉基甲烷、二哌啶基甲烷，或其组合；
所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯，或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括下组的一种或多种特征：
所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈，或其组合；
所述步骤a)中，所述有机碱选自下组：三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶，或其组合；
所述步骤a)中，所述甘氨酸或甘氨酸酯和所述式1化合物的摩尔比为1-4；
所述步骤a)中，所述有机碱和所述式1化合物的摩尔比为1-5；
所述步骤a)中，反应的时间为4-10h；
所述步骤b)中，所述第四惰性溶剂选自下组：异丙醇、正丁醇、1，4-二氧六环，或其组合；
所述步骤b)中，所述的酸选自下组：乙酸、丙酸、三氟乙酸、硫酸，或其组合；
所述步骤b)中，所述缩醛胺和所述式2化合物的摩尔比为1-10；或
所述步骤b)中，反应的时间为3-10h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括下组的一种或多种特征：
所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂为乙腈；
所述步骤a)中，所述有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述步骤a)中，所述甘氨酸酯为甘氨酸甲酯；
所述步骤a)中，所述甘氨酸或甘氨酸酯和所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5；
所述步骤a)中，所述有机碱和所述式1化合物的摩尔比为2-4；
所述步骤a)中，所述反应温度为65℃-90℃；
所述步骤b)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、乙酸，或其组合；
所述步骤b)中，所述酸选自下组：三氟乙酸、硫酸、磷酸，或其组合；
所述步骤b)中，所述缩醛胺为四甲基甲二胺；
所述步骤b)中，所述缩醛胺和所述式2化合物的摩尔比为1.5-5；或
所述步骤b)中，所述反应温度为80℃-110℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中得到的含式3化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤1)、步骤1’)或步骤1”)进行后续反应。
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