CN109776415B - 一种Roxadustat中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

Description

一种Roxadustat中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化合物合成领域，具体涉及治疗CKD患者贫血的一类新药roxadustat中间体的合成方法。
背景技术
贫血是CKD患者很常见的一种疾病，无论是透析还是非透析CKD患者，发病率和死亡率都非常高。CKD可发病于任何年龄，老年人中更为常见，中国大约有1.195亿CKD患者。中国接受透析的CKD人群超过40万，而且以两位数的增幅快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。Roxadustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，可抑制 HIF的泛素化降解，帮助机体产生更多的红血球。低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)是一种蛋白，能够对细胞环境中的氧含量变化产生反应，通过诱导红血球生成来满足机体对氧的需求。FG-4592通过机体自然的氧气感应及响应***来帮助制造红血球，作用机制类似机体对高海拔(含氧量低)环境的自然反应。
FibroGen 2017年10月18日宣布，CFDA已经受理其中国子公司珐博进(中国)医药技术开发有限公司提交的1类新药roxadustat用于治疗透析依赖性慢性肾病患者(DD-CKD)以及非透析依赖性慢性肾病患者(NDD-CKD)贫血的上市申请。
目前制备Roxadustat的方法主要有：
1)原研FibroGen公司化合物专利合成路线如下所示(CN102977015B)
Figure GDA0002573754930000011
2)浙江贝达药业有限公司对原研化合物专利合成方法进行了改进，具体合成路线如下(CN104024227B)，
Figure GDA0002573754930000021
3)原研FibroGen公司提出了一条新合成路线来制备Roxadustat(CN103435546A)
Figure GDA0002573754930000022
4)苏州明锐医药科技有限公司公布的合成路线如下(CN104892509A)
Figure GDA0002573754930000023
5)上海勋和医药科技有限公司提出了一种制备Roxadustat中间体的新方法(CN106478503A)
Figure GDA0002573754930000031
对上述Roxadustat合成路线分析可知，路线1和2需要多步反应在异喹啉环上的1位引入甲基，而且引入的过程需要贵金属催化和超低温方法，制备成本高，不易规模化生产。路线3中的第二步使用了二氯亚砜，在反应过程中会产生对环境污染的HCl和二氧化硫，增加环保成本。引入甲基的最后一步加氢脱酯，需要在钯碳催化下高压加氢完成。这就需要特殊加氢设备，制备成本高，不利于规模化生产。路线4是通过直接制备异喹啉环引入的，在第二步与溴苯反应时易产生N取代的副产物，给后续的纯化带来了困难。在第五步，该方法是通过使用双氧水氧化在异喹啉环上引入羟基的。双氧水在工业化生产中存在较大的安全隐患。
由上述的合成路线可知，制备Roxadustat的难点是关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3- 异喹啉羧酸酯A的合成(见下式 )。
Figure GDA0002573754930000032
路线5提供了一种合成中间体A的新方法，对原研路线3进行了改进，避免了高压加氢反应，但仍然使用了二氯亚砜。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明对路线3进行了进一步的改进，提供了一种合成中间体 A的新方法，避免了使用二氯亚砜和高压加氢反应，并且减少了反应步骤。本发明所提供的方法工艺简洁，经济环保，无需使用二氯亚砜，亦避免了高压加氢反应，节能环保，降低成本。
本发明提供的方案如下：
一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，合成路线如下：
Figure GDA0002573754930000041
具体的，上述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，包括以下步骤：
(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；
(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；
(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；
(4)化合物(III)经氧化剂四醋酸铅或二乙酰氧基碘苯氧化得到化合物(IV)；
(5)化合物(IV)与甘氨酸甲酯缩合脱水得到亚胺(V)；
(6)亚胺(V)经强碱处理生成中间体(A)。
上述步骤(6)中强碱为MOR，其中M是Li，Na，K；R是C1-C6直链或支链烷基。
本发明的有益效果：
本发明对路线3进行了改进，提供了一种合成中间体A的新方法，合成路线简洁，反应步骤少，避免使用二氯亚砜和高压加氢反应，减少了污染和对反应设备的要求，节能减排，降低生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，合成路线如下：
Figure GDA0002573754930000051
具体的，上述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，包括以下步骤：
(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；
(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；
(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；
(4)化合物(III)经氧化剂氧化得到化合物(IV)；
(5)化合物(IV)与甘氨酸甲酯缩合脱水得到亚胺(V)；
(6)亚胺(V)经强碱处理生成中间体(A)。
上述步骤(4)中氧化剂为四醋酸铅或二乙酰氧基碘苯。
上述步骤(6)中强碱为MOR，其中M是Li，Na，K；R是C1-C6直链或支链烷基。
实施例1
(1)化合物I的合成：
将4-苯氧基苯酚(25g，0.134mol)置于三口瓶中，加入150ml DCM。搅拌均匀后加入三乙胺(27.12g，0.268mol)，冷却。于0℃加入乙酸酐(27.36g，0.268mol)，控温低于10℃。加毕，室温搅拌过夜。过滤，固体用DCM洗涤。有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物过硅胶垫，减压除去溶剂，真空干燥得到淡黄色液体，化合物I。
1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)7.37(2H，m)，7.07(7H，m),2.33(3H,s).
(2)化合物II的合成：
在反应瓶中加入化合物I(6.4g，28.3mmol)和8ml氯苯，搅拌均匀后加入三氯化铝(7.55g， 56.6mmol)。加热回流直到原料消失，冷却至室温，缓慢加入2N盐酸淬灭反应。加入乙酸乙酯，有机相依次用2N HCl、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物柱层析分离提纯得到化合物II。
1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)11.98(1H,s),7.34(1H,d),7.25(2H,m),7.15(1H,dd),7.01(1H, m),6.91(1H,d),6.87(2H,m),2.50(3H,s).
(3)化合物III的合成：
于反应瓶中加入化合物II(4.5g，19.72mmol)和30ml乙腈，搅拌均匀后加入肼基甲酸乙酯(1.78g，19.72mmol)。加热回流直到化合物II消失，冷却至室温，减压除去溶剂。固体用乙醇重结晶得到白色固体化合物III。
1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)12.24(1H,s),8.90(1H,s,br),7.30(2H,m),7.16(1H,s),7.05(1H,m),6.99(2H,m),6.93(2H,m),3.91(3H,s),2.23(3H,s).
(4)化合物IV的合成：
于反应瓶中加入化合物III(2.1g，7.0mmol)和15mlTHF。室温搅拌下，分批加入四乙酸铅(6.21g，14.0mmol)，加毕搅拌过夜。过滤，固体用THF洗涤。减压除去THF，残留物经柱层析分离得到白色固体，化合物IV。
1HNMR(400MHz)：δ(CDCl3)7.89(1H,d),7.41(2H,m),7.26(1H,s),7.07(2H,m),6.99(1H, dd),6.86(1H,d),3.88(3H,s),2.51(3H,s).
(5)化合物A的合成：
于反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.5g，12.0mmol)和30ml甲苯，搅拌下加入三乙胺(4ml)，室温搅拌过夜。过滤，滤液转移至另一反应瓶中，加入化合物IV(1.6g，6.0mmol)。降温至0℃，加入0.5ml三氟化硼的四氢呋喃溶液，然后室温搅拌过夜。加入水淬灭反应，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂得到残留物溶于15ml甲醇中，冷却至0℃后分批次加入甲醇钠(0.5g，9mmol)，加毕，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，加入水与醋酸的混合溶液，搅拌2小时。过滤，水洗，真空干燥得到化合物A。
1HNMR(400MHz)：δ(DMSO-d6)8.28(1H,m),7.47(4H,m),7.25(1H,dd),7.16(2H,m),3.93(3H,s),2.58(3H,s).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure 2
。
2.权利要求1所述的Roxadustat中间体(A)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以对苯氧基苯酚为原料，通过乙酰化反应得到化合物(I)；
(2)在三氯化铝的作用下，化合物(I)中的乙酰基发生迁移生成化合物(II)；
(3)化合物(II)与肼基甲酸甲酯缩合脱水得到化合物(III)；
(4)化合物(III)经氧化剂四醋酸铅或二乙酰氧基碘苯氧化得到化合物(IV)；
(5)化合物(IV)与甘氨酸甲酯缩合脱水得到亚胺(V)；
(6)亚胺(V)经强碱处理生成中间体(A)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中乙酰化反应温度为0℃-室温。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中强碱为MOR，其中M是Li，Na，K；R是C1-C6直链或支链烷基。
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