CN112194624A - 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN112194624A CN202011295315.5A CN202011295315A CN112194624A CN 112194624 A CN112194624 A CN 112194624A CN 202011295315 A CN202011295315 A CN 202011295315A CN 112194624 A CN112194624 A CN 112194624A
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Abstract

本发明公开了罗沙司他的晶型及其制备方法、其药物组合物以及上述晶型在制备治疗慢性肾性贫血等疾病药物制剂中的用途。本发明提供的晶型有良好的稳定性和成药性，且制备工艺稳定，操作简单。罗沙司他的结构如下：
Figure DDA0002785223400000011

Description

一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种罗沙司他的晶型及制备方法和应用。
背景技术
罗沙司他，英文名：Roxadustat，商品名：爱瑞卓，化学名：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，结构式如式(1)所示：
Figure BDA0002785223380000011
罗沙司他是由FibroGen公司和阿斯利康合作开发的全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，本药物首先在中国展开临床研究，并于2018年12月在中国率先上市，用于慢性肾脏病(CKD)透析患者贫血的治疗，包括血液透析和腹膜透析患者，2019年8月在中国开展了第二个临床适应症的研究，即非透析的慢性肾性(NDD-CKD)贫血。罗沙司他存在多种晶型。CN109369525A公开了罗沙司他12种晶型，分别是晶型ARE-A、晶型ARE-B、晶型ARE-C、晶型ARE-D、晶型ARE-E、晶型ARE-F、晶型ARE-G、晶型ARE-H、晶型ARE-I、晶型ARE-J、晶型ARE-K和晶型ARE-L；专利WO2013013069公开了罗沙司他7种晶型，分别是FormⅠ、FormⅡ、FormⅢ、FormⅣ、FormⅤ、FormⅥ和FormⅦ。以上这些晶型大多为溶剂化晶型和亚稳态晶型，不适合作为药物晶型开发及工业化生产。专利CN109369524A公开了罗沙司他的4种晶型，分别是Form A、Form B、Form C和Form D，其中Form A是一种纯的晶型，Form B是一种水合物晶型，能够自发的转化为Form A，Form C是含有六氟丙-2-醇的溶剂化物，Form D是含有DMSO和水分子的溶剂化物。其中Form A为最稳定的晶型，较适合作为药物晶型开发。但Form A作为药用晶型存在某些弊端，如：制备纯的Form A十分困难，专利CN109369524A提供了三种制备Form A的方法，采用挥发结晶法与浆化转晶法制备Form A的周期较长，工业化生产耗能高；采用反应结晶法工艺控制方面十分困难，在加入乙酸环节，加入速度快会出现油析，因此，本领域需要制备一种稳定性高、生产周期短适用于工业化生产的罗沙司他的新晶型。
发明内容
本发明涉及三种罗沙司他的晶型，即晶型A、晶型B和晶型C。
一方面，本发明的目的在于提供一种罗沙司他晶型A，该晶型A的X射线衍射图谱在2θ为8.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.9±0.2°处有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
在本发明优选地实施方式中，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.3±0.2°、9.5±0.2°和10.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为15.8±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°、26.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、15.8±0.2°和21.0±0.2°处的衍射峰；8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°和26.9±0.2°处的衍射峰。
进一步，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为8.0±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°、43.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-8处，或者9-12处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处、12处；例如11.3±0.2°、17.0±0.2°、22.4±0.2°和3.6±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、17.0±0.2°、22.4±0.2°和33.1±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°和43.6±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°和43.6±0.2°处的衍射峰。
更进一步，本发明所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
另一方面，本发明还提供了一种罗沙司他晶型B，该晶型B的X射线衍射图谱在2θ为6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
在本发明优选地实施方式中，该晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.0±0.2°、8.5±0.2°和8.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为10.1±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、16.6±0.2°和17.0±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如6.0±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.8±0.2°和16.6±0.2°处的衍射峰；6.0±0.2°、8.5±0.2°8.9±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、16.6±0.2°和17.0±0.2°处的衍射峰。
进一步，该晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.3±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、34.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，或者8-10处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处；例如14.8±0.2°、17.5±0.2°、23.2±0.2°、和25.5±0.2°处的衍射峰；17.5±0.2°、19.1±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°和34.2±0.2°处的衍射峰；14.3±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°和34.2±0.2°处的衍射峰。
更进一步，本发明所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
另一方面，本发明还提供了一种罗沙司他晶型C，该晶型C的X射线衍射图谱在2θ为5.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
在本发明优选地实施方式中，该晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.3±0.2°、8.4±0.2°和11.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°和22.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
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5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2。
进一步，该晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-8处，或者9-12处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处、12处；例如：
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、17.0±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、19.2±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°、24.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°。
更进一步，本发明所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示，其TGA图谱基本如图4所示。
在本发明进一步优选地实施方式中，罗沙司他晶型C为水合物，优选包含0.5-3个水分子。
另一方面，本发明的目的在于提供一种制备罗沙司他晶型的方法，其步骤如下：
(1)将罗沙司他溶解在由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合物中，形成溶液；
(2)常温下挥发溶剂后获得罗沙司他晶型。
另一方面，本发明提供了一种制备罗沙司他晶型的方法，其步骤如下：
(1)将罗沙司他溶解在由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合物中，加热形成溶液；
(2)将步骤(1)中的溶液降温；
(3)任选地，向步骤(2)中加入晶种；
(4)保温搅拌获得罗沙司他晶型。
另一方面，本发明提供了一种制备罗沙司他晶型的方法，其步骤如下：
(1)将由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合溶剂降温；
(2)任选地，在步骤(1)中加入晶种；
(3)向步骤(1)或(2)中加入罗沙司他；
(4)保温搅拌获得罗沙司他晶型。
在本发明优选地实施方案中，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；优选乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种。
在本发明进一步优选地实施方案中，保温温度为-5℃～20℃，优选0～10℃，更优选0～5℃。
在本发明进一步优选地实施方案中，保温搅拌时间为1～48h，优选5～24h。
在本发明进一步优选地实施方案中，晶种加入的量一般为投料量的0.1％～2％。
另一方面，本发明提供了一种晶型C晶种的制备方法，具体为将罗沙司他与按照体积比例丙酮/水＝3:1的混合溶剂混合，在磁力搅拌条件下，进行升温-降温循环，温度范围在0℃至5℃之间反复循环，每个循环时间为12小时，直至晶型C的晶体出现。
另一方面，本发明的目的在于提供一种含有罗沙司晶型的药物组合物，其含有治疗有效量的罗沙司他晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药学上可接受的载体指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。其中相容性在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互混合，但不明显降低活性成分的药效；药学上可接受的载体包括纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯等，固体润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁等，植物油如豆油、蓖麻油、花生油、橄榄油等，多元醇如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等，乳化剂如吐温系列，润湿剂如十二烷基磺酸钠，明胶，滑石，着色剂，调味剂，稳定剂等。
在本发明优选地实施方案中，该药物组合物的给药形式为口服给药。
在本发明进一步优选地实施方案中，其中组合物为片剂或者胶囊剂。
本发明另一目的在于，提供一种罗沙司他晶型或其药物组合物在制备治疗慢性肾脏病透析患者贫血和非透析的慢性肾性贫血药物中的应用。
本发明制备工艺稳定、操作简单、生产周期短、晶型纯度高。
附图说明
图1为实施例1中罗沙司他晶型A的X射线衍射图谱。
图2为实施例2中罗沙司他晶型B的X射线衍射图谱。
图3为实施例6中罗沙司他晶型C的X射线衍射图谱。
图4为实施例6中罗沙司他晶型C的TGA图谱。
图5为实施例12中专利CN109369524A中罗沙司他形态A的X射线衍射图谱。
图6为实施例12中采用反应结晶法制备的罗沙司他形态A的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：晶型A的制备
将0.5g罗沙司他样品与30mL按照体积比例丙酮/水＝3:1混合的溶剂混合，使样品全部溶解，静置在常温下挥发掉溶剂得到晶状固体，即为晶型A，纯度为99.1％。其X射线衍射图谱如图1所示。
实施例2：晶型B的制备
将1g罗沙司他样品与50ml按照体积比例乙醇/水＝4:1混合的溶剂混合，使样品全部溶解，室温下挥发干溶剂得到晶状固体，即为晶型B，纯度为99.2％。其X射线衍射图谱如图2所示。
实施例3：晶型C的制备
将1g罗沙司他样品与10ml按照体积比例丙酮/水＝3:1混合的溶剂混合，在磁力搅拌条件下，加热至55℃，至样品全部溶解，按照20℃/h速度快速降温至5℃，保温搅拌6h，过滤得到晶型C样品0.89g，纯度为99.5％。
实施例4：晶型C的制备
将2g罗沙司他样品与30mL按照体积比例乙醇/水＝4:1混合的溶剂混合，在磁力搅拌条件下，加热至50℃，至样品全部溶解，按照30℃/h降温速度快速降温至3℃，保温搅拌18h，过滤，得到晶型C样品1.75g，纯度为99.7％。
实施例5：晶型C的制备
将1g罗沙司他样品与10mL按照体积比例乙腈/水＝3:1混合的溶剂混合，在磁力搅拌条件下，加热至60℃，使固体全部溶解，按照20℃/h速度降温至2℃，保温搅拌12h，过滤，获得晶型C样品0.84g，纯度为99.6％。
实施例6：晶型C的制备
将10mL按照体积比例丙酮/水＝4:1混合的溶剂降至7℃，加入0.1g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入5g无定形的罗沙司他样品，保温搅拌4h，过滤，得到晶型C样品4.32g，纯度为99.7％。其X射线衍射图谱如图3所示。其TGA图谱如图4所示。
实施例7：晶型C的制备
将5mL按照体积比例乙醇/水＝3:1混合的溶剂降至3℃，加入0.1g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入1g无定形的罗沙司他样品，保温搅拌8h，过滤，得到晶型C样品0.89g，纯度为99.6％。
实施例8：晶型C的制备
将15mL按照体积比例乙腈/水＝4:1混合的溶剂降至6℃，加入0.2g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入10g无定形的罗沙司他样品，保温搅拌14h，过滤，得到晶型C样品9.10g，纯度为99.5％。
实施例9：晶型C的制备
将20mL按照体积比例丙酮/水＝2:1混合的溶剂降至6℃，加入0.7g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入10g按照本发明实施例1制备的罗沙司他晶型A的样品，保温搅拌24h，过滤，得到晶型C样品8.8g，纯度为99.5％。
实施例10：晶型C的制备
将10mL按照体积比例乙醇/水＝4:1混合的溶剂降至5℃，加入0.4g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入3g按照本发明实施例2制备的罗沙司他晶型B的样品，保温搅拌24h，过滤，得到晶型C样品2.5g，纯度为99.4％。
实施例11：晶型C的制备
将10mL按照体积比例乙腈/水＝3:1混合的溶剂降至3℃，加入0.3g晶型C样品作为晶种，在磁力搅拌条件下，加入3g按照专利WO2013013069制备的罗沙司他晶型Ⅵ的样品，保温搅拌24h，过滤，得到晶型C样品2.5g，纯度为99.6％。
实施例12：专利CN109369524A中化合物A形态A的制备
a)挥发法
参照专利CN109369524A中的方法Ⅰ，将1g罗沙司他样品加入到50ml丙酮中，超声5秒。加热至50℃保温搅拌72小时，搅拌速度500rpm，样品溶解，在室温下蒸发72小时，得到样品，经检测为形态A。其X射线衍射图谱如图5所示。
根据目前国内外化工车间的设备水平，此方法无法进行大批量的化工生产。
b)浆化法
参照专利CN109369524A中的方法Ⅶ，将5g罗沙司他无定形样品与35ml乙醇(10％含水)混合，搅拌速度500rpm，按照循环升降温，从25℃升至50℃，再从50℃降至25℃为一个循环，每个循环用时8小时，如此循环4天，过滤经检测为形态A。
此工艺生产周期达到4天，且用到加热和冷却控制，能耗极大。
c)反应结晶法
参照专利CN109369524A中的方法Ⅷ，将12.5g样品加入到200ml甲醇中，加入2.1氢氧化钠，搅拌12小时，过滤，样品在50℃真空箱中干燥24小时，得到钠盐12.9g，加水200ml，室温搅拌至固体全部溶解，称取乙酸7.7g，加入70ml水稀释，将稀释后的乙酸缓慢加入到罗沙司他钠盐的水溶液中，室温搅拌1小时，油析，继续搅拌48小时，油状物转化为固体，经检测样品为混合晶型化合物，不仅含有晶型A，同时含有其他晶型。其X射线衍射图谱如图6所示。
此工艺获得的样品晶型A纯度不够，无法保证药品的质量，因此无法作为药物晶型生产工艺。
实验例13：晶型C稳定性研究
(1)影响因素试验内容和结果
本发明选用实施例6提供的晶型C样品在高温(40℃)、高湿(RH 92.5％)、光照(5000lx)的条件下放置30天并分别在0、5、10、30天测定晶型C样品的含量。实验结果表明，晶型C样品在高温(40℃)、高湿(RH 92.5％)和光照(5000lx)的条件下至少稳定存在30天，物理性质和化学性质是稳定的。
表1影响因素试验结果
Figure BDA0002785223380000171
Figure BDA0002785223380000181
实验结果表明，罗沙司他晶型C样品在高温(40℃)、高湿(RH92.5％)和光照(5000勒克斯)的条件下稳定性较好。
(2)加速试验内容和结果
本发明选用实施例6制备得到的晶型C样品在温度(25℃)、湿度(RH 60％)的条件下放置6个月，并分别在0、1、3、6个月测定晶型C样品的含量。实验结果表明，晶型C样品在温度25℃、湿度RH 60％的条件下至少可以稳定存在6个月。
表2加速试验结果
Figure BDA0002785223380000182
实验结果表明，罗沙司他晶型C样品在温度25℃、湿度RH60％条件下稳定性较好。
因此，本罗沙司他晶型C稳定性可以满足药用要求。
实验例14：流动性测试
对本发明实施例3-11制备的晶型C进行流动性考察，结果表明，本发明的晶型C流动性良好。
表3流动性试验结果
Figure BDA0002785223380000183
Figure BDA0002785223380000191
实验例15：绝对生物利用度测定
对本发明制备的晶型C，通过大鼠静脉注射给药和口服给药测定的绝对生物利用度高达80％以上，优选在85％以上，更优选在90％以上。实验表明本发明制备的晶型C具有较高的生物利用度。

Claims (23)

1.罗沙司他晶型A，其特征在于，该晶型A的X射线衍射图谱在2θ为8.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.9±0.2°处有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
2.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A，其特征在于，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.3±0.2°、9.5±0.2°和10.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为15.8±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°、26.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、15.8±0.2°和21.0±0.2°处的衍射峰；8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°和26.9±0.2°处的衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的罗沙司他晶型A，其特征在于，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为8.0±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°、43.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-8处，或者9-12处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处、12处；例如11.3±0.2°、17.0±0.2°、22.4±0.2°和3.6±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、17.0±0.2°、22.4±0.2°和33.1±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°和43.6±0.2°处的衍射峰；8.0±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、22.4±0.2°、26.5±0.2°、33.1±0.2°和43.6±0.2°处的衍射峰。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.罗沙司他晶型B，其特征在于，该晶型B的X射线衍射图谱在2θ为6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
6.根据权利要求5所述的罗沙司他晶型B，其特征在于，该晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.0±0.2°、8.5±0.2°和8.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为10.1±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、16.6±0.2°和17.0±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如6.0±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.8±0.2°、和16.6±0.2°处的衍射峰；6.0±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、16.6±0.2°和17.0±0.2°处的衍射峰。
7.根据权利要求5或6所述的罗沙司他晶型B，其特征在于，该晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.3±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、34.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，或者8-10处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处；例如14.8±0.2°、17.5±0.2°、23.2±0.2°、和25.5±0.2°处的衍射峰；17.5±0.2°、19.1±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°和34.2±0.2°处的衍射峰；14.3±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°和34.2±0.2°处的衍射峰。
8.根据权利要求5所述的罗沙司他晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
9.罗沙司他晶型C，其特征在于，该晶型C的X-射线衍射图谱在2θ为5.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
10.根据权利要求9所述的罗沙司他晶型C，其特征在于，该晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.3±0.2°、8.4±0.2°和11.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°和22.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°；
5.3±0.2°、8.4±0.2°、11.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2。
11.根据权利要求9或10所述的罗沙司他晶型C，其特征在于，该晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-8处，或者9-12处，进一步优选，包含其中任意4处、6处、8处、10处、12处；例如：
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、17.0±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、19.2±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°；
10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°；
7.9±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°；
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12.根据权利要求9所述的罗沙司他晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示，其TGA图谱基本如图4所示。
13.根据权利要求9所述的罗沙司他晶型C，其特征在于，该晶型C为水合物，优选包含0.5-3个水分子。
14.制备如权利要求1-13任意一项所述罗沙司他晶型的方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)将罗沙司他溶解在由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合物中，形成溶液；
(2)常温下挥发溶剂后获得罗沙司他晶型。
15.制备如权利要求1-13任意一项所述罗沙司他晶型的方法，其步骤如下：
(1)将罗沙司他溶解在由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合物中，加热形成溶液；
(2)将步骤(1)中的溶液降温；
(3)任选地，向步骤(2)中加入晶种；
(4)保温搅拌获得罗沙司他晶型。
16.制备如权利要求1-13任意一项所述罗沙司他晶型的方法，其步骤如下：
(1)将由水与一种或一种以上有机溶剂组成的混合溶剂降温；
(2)任选地，在步骤(1)中加入晶种；
(3)向步骤(1)或(2)中加入罗沙司他；
(4)保温搅拌获得罗沙司他晶型。
17.根据权利要求14-16任意一项所述罗沙司他晶型的制备方法，其特征在于，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；优选乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种。
18.根据权利要求15或16所述罗沙司他晶型的制备方法，其特征在于，其中保温温度为-5℃～20℃，优选0～10℃，更优选0～5℃。
19.根据权利要求15或16所述罗沙司他晶型的制备方法，其特征在于，保温搅拌时间为1～48h，优选5～24h。
20.一种含有罗沙司晶型的药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的权利要求1-13中任意一项所述的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的给药形式为口服给药。
22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其中组合物为片剂或者胶囊剂。
23.根据权利要求1-13任意一项所述的晶型或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗慢性肾脏病透析患者贫血和非透析的慢性肾性贫血药物中的应用。
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