CN104024227B - 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式I所示化合物的晶型、其制备方法包括中间体的制备方法、其药物组合物，以及上述任一种晶型在治疗疾病、病症或病状的应用或制备治疗疾病、病症或病状的药物制剂中的应用。

Description

抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用
技术领域
本发明涉及一种新化合物的多种晶型，以及它们在抑制脯氨酸羟化酶(prolylhydroxylase)的活性中的应用。本发明也涉及应用至少上述之一的化合物的晶型来调节体内HIF水平或活性，治疗与体内HIF水平或活性提高或减低有关的疾病、病症或病状的方法。
背景技术
细胞转录因子HIF(HypoxiaInducibleFactor，缺氧诱导因子)在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、血红蛋白F生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。
HIF转录复合体包括αβ异二聚体(HIFαβ)：HIF-β是一个与氧调控的HIF-α亚基形成二聚体的基本的核蛋白。氧调控通过HIF-α亚基的羟基化发生，其随后迅速被蛋白酶体破坏。在有充足氧的细胞中，pVHL蛋白(vonHippel-Lindautumorsuppressorprotein)与羟基化的HIF-亚基结合以促进其泛素(ubiquitin)依赖的蛋白分解。这个过程在缺氧条件下会被抑制，HIF-α变得更稳定，并促进HIFαβ二聚体的转录和活化。
HIF-α亚基的羟基化可以发生在脯氨酸和天冬氨酸残基上，并可以由一系列2-酮戊二酸依赖的酶来催化。这一系列酶包括羟基化人HIF1α的Pro402和Pro564的HIF脯氨酸羟化酶(HIFprolylhydroxylaseisozymes，PHDs)，以及羟基化人HIF1的Asn803的HIF抑制因子(FactorInhibitingHIF，FIH)。对PHDs或FIH的抑制会增加HIF的稳定性并更有利于其转录和活化。
通过对HIF复合体的PHDs的抑制也会增加HIF的稳定性并有利于其转录和活化，这可以反过来为治疗缺血和贫血提供可能。有多篇专利提到了潜在PHDs抑制剂的化学结构设计，参见WO2004108681，WO2007070359和WO2011006355。
发明内容
本发明涉及多种基本上纯的晶型，这些晶型为如下结构式I所示化合物的多种晶型，和／或其水合物，和／或其溶剂化物，
本发明所述结构式I的化合物以一种或一种以上的晶型存在。发明人将这些晶型分别指定为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII。
本发明提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°和25.9°的特征峰。
本发明进一步提供了上述晶型的优选实施方式：
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°、17.6°、22.6°、25.9°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°、14.8°、17.6°、22.6°、24.0°、25.9°和26.9°的特征峰
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
表1总结了图1所示的X-射线粉末衍射图。
表1：
作为优选，该晶型的熔点为174-177℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法：包括如下的步骤：室温下将实施例1所制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇／甲基叔丁基醚(MTBE)混合溶剂中，再挥发、沉淀即得该晶型。
本发明又提供了结构式I所示化合物的另一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为8.2°、14.5°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为8.2°、13.3°、14.5°、21.2°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为8.2°、9.6°、13.3°、14.5°、21.2°、22.8°、25.4°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
表2总结了图2所示的X-射线粉末衍射图。
表2：
作为优选，该晶型的熔点为209-212℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在水／乙腈(3∶1)或水／乙醇的混合溶剂中，室温下或50℃下悬浮搅拌至少48小时；或者，在甲醇／水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，即得该晶型。
本发明进一步提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.2°、17.8°和26.2°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.2°、17.8°、22.0°、26.2°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.2°、12.1°、15.6°、17.8°、22.0°、26.2°、26.9°和28.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。
表3总结了图3所示的X-射线粉末衍射图。
表3：
作为优选，该晶型的熔点为198-200℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，室温下将实施例1所制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇／乙腈混合溶剂中，再挥发、沉淀即得。或者，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在水、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯／庚烷的溶合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，即得该晶型。
本发明又进一步提供了结构式I所示化合物的另一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为12.4°、20.3°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为11.3°、12.4°、20.3°、21.4°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为11.3°、12.4°、15.0°、17.9°、20.3°、21.4°、24.8°和26.6°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。
表4总结了图4所示的X-射线粉末衍射图。
表4：
作为优选，该晶型的熔点为204-207℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙酯／庚烷或乙酸乙酯／庚烷的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，最后即得该晶型。或者，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在乙酸乙酯／庚烷的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，即得该晶型。或者，
包括如下的步骤，实施例4所制备的结构式I所示化合物的晶型III于水／丙酮的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌12-14天，最后即得该晶型。
本发明又进一步提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.0°、11.1°和24.1°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.0°、11.1°、17.7°、24.1°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.0°、8.8°、11.1°、11.9°、14.9°、17.7°、24.1°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型V所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图5所示的X-射线粉末衍射图。
表5总结了图5所示的X-射线粉末衍射图。
表5：
作为优选，该晶型的熔点为190-193℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚(MTBE)／庚烷的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，最后即得该晶型；或者，实施例1所制备的结构式I所示化合物的甲醇溶液中加入水作为反溶剂使之析出，即得该晶型。
本发明又进一步提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.1°、22.2°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.1°、10.6°、18.8°、22.2°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.1°、9.4°、10.6°、16.5°、18.8°、21.3°、22.2°和26.9°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。
表6总结了图6所示的X-射线粉末衍射图。
表6：
作为优选，该晶型的熔点为200-203℃。
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，过量的实施例1所制备的结构式I所示化合物在乙腈／水(体积比为1∶1)或四氢呋喃／水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，最后即得该晶型。或者，包括如下的步骤，实施例1所制备的结构式I所示化合物在甲醇／乙酸乙酯的混合溶剂中，加入实施例5所制备的晶型作为晶种，再挥发、沉淀即得该晶型。
本发明还进一步提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.9°、11.7°和21.1°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.9°、11.7°、15.1°、21.1°和25.8°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角对应的晶面间距分别为和
作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为6.9°、7.5°、11.7°、15.1°、19.3°、21.1°、22.6°和25.8°的特征峰。
作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为 和
作为优选，上述晶型具有如图7所示的X-射线粉末衍射图。
表7总结了图7所示的X-射线粉末衍射图。
表7：
作为优选，该晶型纯度≥85％。
作为优选，该晶型纯度≥95％。
作为优选，该晶型纯度≥99％。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，包括如下的步骤，将实施例7所制备的晶型VI加热到180℃，即得该晶型。
本发明进一步提供了上述晶型的应用。
一种药物组合物，含有治疗有效量的本发明的晶型，和药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
本发明还提供了上述药物组合物的优选实施方式：
作为优选，上述药物组合物含有治疗有效量的本发明的晶型，联用至少一种另外的活性成分。
作为优选，所述药物组合物用于口服给药。
作为优选，所述药物组合物用于片剂或胶囊。
作为优选，所述药物组合物含有1重量％-99重量％的本发明的晶型。
作为优选，所述药物组合物含有1重量％-70重量％的本发明的晶型。
作为优选，所述药物组合物含有10重量％-30重量％的本发明的晶型。
本发明的晶型在制备用于调节体内HIF水平或HIF活性的药物中的应用。
本发明还提供了所述晶型的所述应用的优选实施方式：
作为优选，本发明的所述晶型在制备用于治疗与HIF水平或HIF活性相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
作为优选，本发明的所述晶型在制备用于治疗贫血、缺血或与贫血、缺血相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
作为优选，本发明的所述晶型在制备用于治疗患者的疾病、病症或病状的药物中的应用，其中，所述患者的疾病、病症或病状选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上的组合。
本发明也提供了通过对患者施用本发明的一种晶型来调节患者体内HIF水平或活性的方法。
本发明还进一步提供了对患者施用本发明的一种晶型来治疗患者与HIF水平或HIF活性相关的疾病、病症或病状的方法。
本发明又提供了对患者施用本发明的一种晶型来治疗患者贫血或缺血，或者与贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的方法。
本发明又提供了对患者施用本发明的一种晶型来治疗患者疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上的组合。
本发明的所有晶型都是基本上纯的。
本文所用的术语“基本上纯的”是指至少85重量％，优选至少95重量％，更优选至少99重量％的结构式I所示的化合物存在于本发明的晶型中，尤其是在晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII的晶型中。
上述的晶型仅仅概括了主要的峰。所述的主要的峰可再现并且在误差限度内(所述值±0.2)。
本发明中，“具有如图1所示的X-射线粉末衍射图”，是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图1所示，其中主要的峰是指与图1中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。同样地，在本发明中，如图2、图3、图4、图5、图6或图7所示的X-射线粉末衍射图，是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图2、图3、图4、图5、图6或图7所示，其中主要的峰是指分别地与图2、图3、图4、图5、图6或图7中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。
本发明还提供了制备结构式I所示化合物的方法，如下：
本发明也提供了一种制备结构式I所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VII的方法。
本发明的化合物从含有至少一种溶剂的合适的溶剂体系中的结晶可通过以下方法实现：自然沉淀(溶剂蒸发)、降温和／或加入反溶剂(在其中本发明的化合物具有相对较低的溶解性)，从而在溶剂体系中达到过饱和。
结晶也可以通过使用或不使用适于结晶本发明的化合物的晶种实现。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的结构式I的化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII中的一种或多种晶型，以及药学上可接受的辅料或辅助剂或载体。其中，所述药物组合物含有1重量％-99重量％，优选1重量％-70重量％，更优选10重量％-30重量％的结构式I的化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII中的任意一种。
本发明还提供了结构式I的化合物或选自其晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII的一种晶型在制备用于调节HIF水平或HIF活性的药物中的应用。
本发明还提供了结构式I的化合物或选自其晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII的一种晶型在制备用于治疗贫血或缺血，或者，与贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
进一步地，本发明还提供了结构式I的化合物或选自其晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII的一种晶型在制备用于治疗选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上疾病、病症或病状的组合的药物中的应用。
本文所用的术语“治疗有效量”是指一个化合物施用于治疗对象时对于治疗一种疾病、或一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症、和／或疾病或病症的症状，疾病、病症、和／或疾病或病症的症状的严重程度，被治疗的患者的年龄，和／或被治疗的患者的体重等变化。在任意特定的情况下，一个合适的量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。
包含本发明的化合物的药物组合物可以通过口服、鼻吸入、直肠、肠胃外或局部给药的方式施用于需要治疗的患者。用于口服施用时，药物组合物可以制成诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等的常规的固体剂型，诸如水或油悬浮剂的液体剂型或诸如糖浆、溶液、悬浮液等的其他液体剂型；用于肠胃外施用时，药物组合物可以制成溶液、水溶液、油性悬浮剂、冻干粉针等。优选地，药物组合物的剂型选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。该药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位剂量施用。此外，该药物组合物还可以包括其它的活性成分。
本发明的药物组合物的所有剂型都可以通过药学领域的常规方法制备。例如，将活性成分与一种或多种辅料混合，然后制成所需的剂型。
“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、蔗糖等的填充剂；诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合剂；诸如甘油的湿润剂；诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠的崩解剂；诸如季铵化合物的吸收促进剂；诸如十六烷醇的表面活性剂；诸如高岭土和膨润土的吸收载体；诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
术语“疾病”或“病症”或“病状”是指任意的疾病、不适、病、症状或者适应症。
附图说明
图1：结构式I所示化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2：结构式I所示化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图3：结构式I所示化合物的晶型III的X-射线粉末衍射图谱；
图4：结构式I所示化合物的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱；
图5：结构式I所示化合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱；
图6：结构式I所示化合物的晶型VI的X-射线粉末衍射图谱；
图7：结构式I所示化合物的晶型VII的X-射线粉末衍射图谱。
图1、图2、图3、图4、图5、图6及图7所示的X-射线粉末衍射图谱是在具有Empyrean控制台的PANalyticalX-射线衍射***上测得的。衍射峰位置用具有28.443°的2θ值的单晶硅进行校正。X-射线光源是一个Empyrean铜LEFX-射线管的K-Alpha射线。
具体实施方式
下面通过给出的实施例对本发明作出进一步说明，但所述实施例并不对本发明要求保护的范围构成任何限制。在本发明的具体实施例中，除非特别说明，所述技术或方法为本领域的常规技术或方法等。
实施例1
结构式I所示化物的合成：
化合物1的合成
在惰性气体(如氮气)保护下，在烧瓶中加入9.2g4-硝基邻苯二甲腈、5.0g苯酚、7.3g碳酸钾和40mLDMSO，在室温下搅拌反应48小时，然后升温至60℃反应2小时。冷却后，过滤反应混合物并干燥得到的黄色固体，得11.6g化合物1。
化合物2的合成
将11.3g化合物1溶于甲醇中，加入25mL50％氢氧化钠溶液。溶液加热回流48小时直到反应完成。加入浓盐酸调pH=3。过滤并干燥沉淀得10.5g化合物2。
化合物3的合成
将6.0g化合物2溶于60mL冰醋酸和60mL乙酸酐中，加热回流3小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂后即得化合物3。
化合物4的合成
将6.0g化合物3和2.65g异氰基乙酸甲酯溶于60mL四氢呋喃中，在室温下滴加3.54gDBU(CAS注册号：6674-22-2)，滴加完毕后室温搅拌1小时。碱性条件下用乙酸乙酯萃取除去杂质后，水相用稀盐酸调pH=3。乙酸乙酯萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，最后的有机相用旋转蒸发仪蒸馏得9.0g化合物4。
化合物5的合成
将9.0g化合物4溶于甲醇中，加入浓盐酸并加热至60℃反应4小时。最终的沉淀过滤得5.8g粗品。产品用柱层析进一步纯化得1.85g化合物5。
化合物6的合成
将1.77g化合物5与10mL三氯氧磷加热至70℃反应3小时，冷却后倒入冰中。三氯氧磷完全分解后，过滤最终的沉淀，水洗得1.45g化合物6。
化合物7的合成
在氮气保护下，加入1.41g化合物6、20mL二氧六环、0.49g四(三苯基膦)钯、1.78g碳酸钾、0.54g三甲基硼烷搅拌混合并加热回流3小时，然后室温搅拌48小时。浓缩后，所得混合物用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥并过滤，然后在旋转蒸发仪上蒸馏，接着通过柱层析进一步纯化后得0.42g化合物7。
化合物8的合成
将1.02g化合物7加入10mL乙醇与10mL2N氢氧化钠的混合物中，回流1.5小时。过滤除掉杂质后，所得混合物在旋转蒸发仪上蒸馏除去乙醇。过滤得到浅黄色固体，水洗，干燥后得0.5g化合物8。
化合物9的合成
将0.37g化合物8、0.44g甘氨酸甲酯盐酸盐、1.00gPyBOP(CAS注册号：128625-52-5)加入15mL二氯甲烷中，然后加入0.74mL三乙胺，1.0mL二(异丙基)乙胺，室温下搅拌反应3小时。过滤后，有机相水洗，干燥并过滤，接着旋转蒸发，并进一步用柱层析纯化后得0.29g化合物9。
化合物10的合成，即结构式I所示化合物
将0.28g化合物9溶于四氢呋喃中，加入5mL1N氢氧化钠，室温下搅拌反应1小时，用旋转蒸发仪除去四氢呋喃后，用稀盐酸调残余物pH=3，进一步用乙酸乙酯洗涤，过滤干燥，得0.21g化合物10，即结构式I所示化合物。
实施例2
结构式I所示化合物的晶型I的制备
室温下将前述实施例1中公开的方法制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇／MTBE(甲基叔丁基醚)混合溶剂中，再挥发、沉淀得到晶型I，其熔点为：174-177℃。
实施例3
结构式I所示化合物的晶型II的制备
由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在水／乙腈(体积比为3∶1)或水／乙醇的混合溶剂中，室温下或50℃下悬浮搅拌至少48小时，或者，由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在甲醇／水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型II，其熔点为：209-212℃。
实施例4
结构式I所示化合物的晶型III的制备
室温下，将前述实施例1公开的方法制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇／乙腈混合溶剂中，再挥发、沉淀得到晶型III。
或者，由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在水、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯(EtOAc)，或者乙酸异丙酯／庚烷或水／丙酮的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型III，其熔点为：198-200℃。
实施例5
结构式I所示化合物的晶型IV的制备
由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚，或者甲基叔丁基醚／庚烷、乙酸异丙酯／庚烷、乙酸乙酯／庚烷或水／丙酮的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型IV。
或者，由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在乙酸乙酯／庚烷的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型IV。
或者，由前述实施例4所制备的过量的晶型III于水／丙酮的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌12-14天，得到晶型IV，其熔点为：204-207℃。
实施例6
结构式I所示化合物的晶型V的制备
由前述实施例1制备的过量的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚／庚烷的混合溶剂中，50℃下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型V；或者，结构式I所示化合物的甲醇溶液中加入水作为反溶剂使之析出，得到晶型V，其熔点为：190-193℃。
实施例7
结构式I所示化合物的晶型VI的制备
由前述实施例1公开的方法制备的过量的结构式I所示化合物在乙腈／水(1∶1)或四氢呋喃／水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，得到晶型VI。
或者，室温下，将前述实施例1公开的方法制备的结构式I所示化合物溶解于甲醇／乙酸乙酯的混合溶剂中，接着加入实施例5所制备的晶型IV作为晶种，再挥发、沉淀得到晶型VI，其熔点为：200-203℃。
实施例8
结构式I所示化合物的晶型VII的制备
实施例6的方法所制备的晶型V加热到180℃，得到晶型VII。
实施例9
HIF-PHD2酶活性的测定
HIF-PHD2活性的测定采用均相TR-FRET技术(参见US2008／004817；DaoJH等人，AnalBiochem.2009,384：213-23)。在96孔板中的一半区域向每孔中滴加2μL测试化合物的DMSO溶液和40μL测定缓冲液(50mMTrisPH7.4／0.01％吐温-20／0.1mg／mLBSA／1mM抗坏血酸钠／20μg／mL过氧化氢酶／10μM硫酸亚铁)，该缓冲液中包含600nM的全链PHD2。室温下预孵化30min后，加入8μL的底物(最终浓度为0.2μM2-酮戊二酸和0.5μMHIF-1α肽生物素酰基DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)引发酶反应。2小时后，室温下，加入50μL的淬灭剂／检测试剂混合液(最终浓度为1mM邻二氮杂菲，0.1mMEDTA，0.5nManti-(His)6LANCE试剂，100nMAF647标记的抗生素蛋白链菌素和30nM(His)6-VHL-elonginB-elonginC)终止反应并产生信号。测定在665和620nm处的时间分辨荧光信号强度比，并计算相对于平行进行的不受抑制的对照样品的抑制百分比。按照实施例1公开的方法制备的式I化合物的IC50测量值约为2μM。
实施例10
正常小鼠中红细胞生成素(EPO)诱导的测定
八周龄C57BL／6雄鼠口服给予含有化合物I的一种晶型的混悬液，给药剂量分别为20、60、100mg/kg，溶剂为0.5％CMC。给药6小时后从眼眶静脉取血获得血清样品(参见RobinsonA，等人，Gastroenterology.2008，134：145-55；HsiehMM,等人，Blood.2007,110：2140-7)。按照说明书指示使用电化学发光免疫分析仪(MSD)分析样品中的红细胞生成素。当给予本发明的晶型VI的混悬液时，样品中诱导产生的红细胞生成素的含量测定值约为6297，至少没有诱导的空白对照组样品中的红细胞生成素约300倍。
实施例11
晶型稳定性的测定
8.3mg按照实施例1公开的方法制备的式I化合物加入1mL乙酸异丙酯，搅拌并过滤。然后本发明公开的9.6mg晶型IV和1.97mg晶型VI加入溶液中，室温搅拌36小时。离心处理并干燥后，得到的晶型经测定为纯的晶型VI。因此表明晶型VI是该研究中热力学最稳定的晶型。

Claims (27)

1.一种结构式I所示化合物的晶型VI，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为7.1°、10.6°、18.8°、22.2°和26.9°的特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型VI，其特征在于：所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
3.根据权利要求1所述的晶型VI，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为7.1°、9.4°、10.6°、16.5°、18.8°、21.3°、22.2°和26.9°的特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型VI，其特征在于：所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和
5.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型VI，其特征在于：具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1～5任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的熔点为200-203℃。
7.根据权利要求6所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI纯度≥85％。
8.根据权利要求7所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI纯度≥95％。
9.根据权利要求8所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI纯度≥99％。
10.一种结构式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
化合物1的合成
在惰性气体保护下，在烧瓶中加入4-硝基邻苯二甲腈、苯酚、碳酸钾及DMSO，室温下搅拌反应45-50小时，然后升温至55-65℃反应1.5-2.5小时，冷却后，沉淀，过滤得化合物1；
化合物2的合成
将化合物1溶于甲醇中，加入40-60％氢氧化钠溶液中，加热回流至反应完全，用浓盐酸调pH＝2.5-3.5，析出沉淀，过滤，干燥得化合物2；
化合物3的合成
将化合物2溶于冰醋酸和乙酸酐中，加热回流至反应完全，在旋转蒸发仪上除去溶剂后得化合物3；
化合物4的合成
将化合物3和异氰基乙酸甲酯溶于四氢呋喃中，在室温下滴加DBU(1，8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯)，并在室温下搅拌0.5-1.5小时，碱性条件下用乙酸乙酯洗涤除去杂质，水相用稀盐酸调pH＝2.5-3.5，乙酸乙酯萃取，水洗，Na2SO4干燥，过滤，所得提取物在旋转蒸发仪上蒸馏得化合物4；
化合物5的合成
将化合物4溶于甲醇中，加入浓盐酸后加热至55-65℃反应3.5-4.5小时，过滤所得沉淀，并用柱层析纯化后得化合物5；
化合物6的合成
将化合物5与三氯氧磷加热至65-75℃反应2.5-3.5小时，冷却后倒入冰中，三氯氧磷完全分解后，过滤所得沉淀，水洗得化合物6；
化合物7的合成
在惰性气体保护下，加入化合物6、二氧六环、四(三苯基膦)钯、碳酸钾及三甲基硼烷搅拌混合，加热回流2.5-3.5小时，然后室温搅拌45-50小时，浓缩，所得混合物用乙酸乙酯萃取，水洗干燥并过滤，然后在旋转蒸发仪上蒸馏，接着用柱层析进一步纯化后得化合物7；
化合物8的合成
将化合物7加入乙醇与1.5-2.5N氢氧化钠中，回流1-2小时，过滤除掉杂质后，所得混合物在旋转蒸发仪上蒸馏除去乙醇，然后过滤得到浅黄色固体，水洗干燥得化合物8；
化合物9的合成
将化合物8、甘氨酸甲酯盐酸盐和PyBOP加入二氯甲烷中，然后加入三乙胺和二(异丙基)乙胺，室温下搅拌2.5-3.5小时，过滤后，有机相水洗，干燥，过滤，旋转蒸发，并进一步用硅胶柱纯化后得化合物9；
化合物10的合成，即结构式I所示化合物
将化合物9溶于四氢呋喃中，加入0.5-1.5N氢氧化钠，室温下搅拌0.5-1.5小时，用旋转蒸发仪除去四氢呋喃后，用稀盐酸调残余物pH＝3，乙酸乙酯进一步洗涤，过滤，干燥，得化合物10，即结构式I所示化合物。
11.权利要求1～9任一项所述晶型VI的制备方法，其特征在于：包括如下的步骤，按照权利要求10所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在四氢呋喃/水或体积比为1:1的乙腈/水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
12.权利要求1～9任一项所述晶型VI的制备方法，其特征在于：包括如下的步骤，室温下将按照权利要求10所述方法制备的结构式I所示化合物溶解在甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，加入晶型IV作为晶种，再挥发，沉淀，即得最终的晶型；其中所述晶型IV的X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为11.3°、12.4°、20.3°、21.4°和26.6°的特征峰。
13.根据权利要求12所述晶型VI的制备方法，其中所述晶型IV的X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为11.3°、12.4°、15.0°、17.9°、20.3°、21.4°、24.8°和26.6°的特征峰。
14.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的晶型VI，和药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物用于口服给药。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为片剂或胶囊。
17.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的晶型VI，联用至少一种其他有效成分。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物用于口服给药。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为片剂或胶囊。
20.根据权利要求14～19任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物中含有1重量％-99重量％的权利要求1～9任一项所述的晶型VI。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物中含有1重量％-70重量％权利要求1～9任一项所述的晶型VI。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有10重量％-30重量％权利要求1～9任一项所述的晶型VI。
23.权利要求1～9任一项所述的晶型VI在制备用于调节HIF水平或HIF活性的药物中的应用。
24.权利要求1～9任一项所述的晶型VI在制备用于治疗与HIF水平或HIF活性相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
25.权利要求1～9任一项所述的晶型VI在制备用于治疗与HIF水平或HIF活性相关的贫血、缺血，或者与该贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
26.权利要求1～9任一项所述的晶型VI在制备用于治疗患者的疾病、病症或病状的药物中的应用，其中，所述患者的疾病、病症或病状选自与HIF水平或HIF活性相关的缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上疾病的组合。
27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于所述贫血为地中海贫血。
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