KR100932169B1 - 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용 - Google Patents

질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시험관내와 생체내에서 내인성 적혈구생성소를 증가시킴으로써 저산소증 유발가능 인자를 매개하는데 사용하데 적합하고 적혈구생성소-연관된 상태를 치료하기 위한 화합물에 관한 것이다.
적혈구생성소, 저산소증, 질소, 헤테로아릴, 활성 수산화효소 효소, HIF, EPO.

Description

질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의 증가에서의 그들의 사용{NITROGEN-CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENOUS ERYTHROPOIETIN}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 모두가 전문이 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 미국 가출원 일련 No. 60/476,811, 2003년 6월 6일 출원 ; No. 60/476, 420, 2003년 6월 6일 출원 ; No. 60/476,633, 2003년 6월 6일 출원 ; 및 No. 60/476,519, 2003년 6월 6일 출원의 35 U. S. C. §119 (e) 하에서 이점을 청구한다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자 (HIF)의 안정성의 알파 아단위를 조절하고 생체외 및 생체내에서 내인성 적혈구생성소를 증가시킬 수 있는 방법 및 화합물에 관한 것이다.
조직 저산소증에 대한 이른 반응은 저산소증 유발가능 인자 (HIF), 세포 산소 농도의 변화에 반응하여 유전자 발현의 변화를 매개하는 기본 나선-고리-나선 (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim) 전사 활성제의 유도이다. HIF는 산소-조절된 알파 아단위 (HIFα) 및 구조적으로 발현된 베타 아단위 (HIFß)를 함유하는 헤테로다이머이고, 또한 아릴 탄화수소 수용체 핵 전달체 (ARNT)로서 공지되어 있다. 산소화 ( 놈옥식:normoxic) 세포에서, HIFα 아단위는 von Hippel-Lindau 종양 억제인자 (pVHL) E3 리가아제 복합체에 의한 유비퀴틴화(기작)를 수반하는 메타니즘에 의해 신속하게 분해된다. 저산소 상태하에서, HIFα는 붕괴되지 않고, 활성 HIFα/p 복합체는 핵에 축적되고 해당효소, 글루코스 전달체 (GLUT)-1, 적혈구생성소 (EPO), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함하는 몇개의 유전자의 발현을 활성화한다. (Jiang, et al, (1996) J. Biol. Chem. , 271: 17771-17778 ; Iliopoulus, etal., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 10595-10599; Maxwell, et al., (1999), Nature, 399: 271-275; Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4748-4753; Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275: 25733-25741; 및 Tanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19: 4298-4309.)
HIFα 단백질의 수준은 저산소증에 반응하여 대부분의 세포에서 상승되고 HIFα는 동물이 빈혈증 또는 저산소증에 처하게 될 때 생체내에서 유도된다. HIFα 수준은 저산소증의 개시후 몇 시간내에 올라가고 계속된 저산소 상태하에서는 기준선으로 돌아간다. HIF는 수많은 세포와 세포 증식, 혈관신생, 및 세포 주기 정지를 포함하는 발달 과정에서 연루되었다. HIFα는 또한 심근 급성 허혈 및 초기 경색, 폐동맥 고혈압, 및 염증 과 연관이 있다. 비록 HIFα가 종양 성장 및 전이와 관련이 있지만, HIF가 종양발생에 직접적으로 연루된다는 암시는 거의 없다.
표적 장기이 짧은 기간의 저산소증에 놓이는, 저산소 필수조건은, 저산소-허혈 손상에 대해 심근과 뇌 모두를 보호하는 것으로 나타났다. HIFα 안정화는 허혈과 밀접한 연관이 있고 필수조건에 의해 유도된다. (Wang 및 Semenza, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 4304-4308; Stroka, et al., (2001) FASEB. J. , 15: 2445-2453; Semenza, et al., (1997) Kidney Int., 51: 553-555; Carmeliet, et al., (1998), Nature 394: 485-490; Zhong, et al., (1999) Cancer Res., 59: 5830-5835; Lee, et al., (2000)n. Engl. J. Med. , 343: 148-149; Sharp, et al., (2000) J. Cereb. Blood Flow Metab.,20: 1011-1032; Semenza, et al., (2000) Adv. Exp. Med. Biol., 475: 123-130; Thornton, et al., (2000) Biochem. J. 350: 307-312; Deindl 및 Schaper, (1998) Mol. Cell. Biochem. , 186: 43-51 ; Bergeron, et al., (2000) Ann. Neurol. 48: 285- 296. )
몇명의 연구자들은 HIFα과 pVHL 사이의 상호작용의 메타니즘을 연구하였다. 잔기 401 내지 603로부터의 HIF-1a내의 산소-의존성 분해 영역 (ODD)은 산소-의존성 불안정성을 키메라 단백질 구성체에 부여하기에 충분한 것으로 본래 확인되었다. 잔기 526 내지 652로부터 ODD의 일부를 함유하는 영역은 pVHL-의존성 분해에 필요한 것으로 밝혀졌다. 더나아가, HIFα 상동체들 사이(HIF-1α에서 잔기 556 내지 574) 에 보존된 영역 내에서 P564YI의 아스파르트산으로의 돌연변이 또는 K532의 아르기닌으로의 돌연변이는 전장 HIFα 단백질을 놈옥식 상태하에서 안정하고 pVHL-매개된 분해에 저항력이 있게 만든다. (Huang, et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 7987-7992; 및 Tanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19: 4298-4309.)
HIFα 수준은 데스페리옥사민 (DFO)과 같은 철 킬레이터와 CoCl2 와 같은 2 가 금속 염을 포함하여, 저산소증을 흉내내는, 다수의 인자에 의해 증가된다. HIFα수준은 반응성 산소 종을 수반하는 메타니즘을 사용하여 놈옥식(normoxic) 상태 하에서 안지오텐신 II, 트롬빈, 및 혈소판-유도된 성장 인자에 의해 증가된다. 보고서는 또한 HIFα가 산화질소-활성화 포스파티딜리노시톨 3'-키나아제 (PI3K), 간세포 성장 인자, 또는 미토겐-활성화 단백질 키나아제를 수반하는 경로를 통해서 포스포릴화에 의해 조절된다는 것을 암시하였다. PI3K의 하류 표적인 글리코겐-신타아제 키나아제는, 직접적으로 HIFα ODD 영역을 포스포릴화한다. (Richard, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:26765-26771; S및au, et al., (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 278:263-267; Tacchini, et al., (2001) Carcinogenesis, 22:1363-1371; 및 Sodhi, et al., (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun., 287 : 292-300.)
HIFα에 반응하여 생산되는 자연 발생 호르몬인 적혈구생성소 (EPO)는, 전신 곳곳에 산소를 운반하는 적혈구의 생산을 자극한다. EPO는 보통 신장에 의해 분비되고, 내인성 EPO는 감소된 산소 (저산소증)의 상태하에서 증가된다. 모든 타입의 빈혈증은 혈액의 산소를 운반하는 능력의 감소를 특징으로 하고, 따라서 창백한 피부와 점막층, 허약, 어지러움, 쉽게 피로함, 및 졸음을 포함하는, 유사한 신호와 증상과 관련이 있고, 삶의 질을 감소시킨다. 심각한 경우의 빈혈증을 갖는 환자는 호흡 곤란과 심장 이상을 나타낸다. 빈혈증은 전형적으로 적혈구 또는 헤모글로빈에서 혈액이 결핍되는 상태와 관련이 있다.
빈혈증의 흔한 원인은 철분, 비타민 B12, 및 폴산의 부족을 포함한다. 빈혈 증은 또한 만성 질환, 예를 들어, 골수의 결과적인 염증 억제를 갖는 장애를 포함하는 염증 장애와 연관하여 발전될 수 있다. 빈혈증은 혈액의 손실, 예를 들어, 사고로 인한, 수술, 또는 아스피린 및 이부프로펜과 같은 약물로 인한 위장관 출혈에 의해 유발될 수 있다. 과도한 혈액 손실은 또한 월경 기간 중에 여성 그리고 위궤양, 십이지장 궤양, 치질, 또는 위암 또는 대장암, 등을 갖는 사람들에서 볼 수 있다.
다양한 상태는 적혈구의 파괴(용혈)를 초래할 수 있고, 따라서 빈혈증을 유발한다. 예를 들어, 박테리아 독소와, 술폰아미드 및 벤젠와 같은 다양한 화학제에 대한 알레르기성-타입 반응은 용혈을 일으킬 수 있다. 용혈성 빈혈증은 종종 화학 중독, 기생충, 감염, 또는 겸상-세포 빈혈증에 의해 유발된다. 게다가, 몸이 그것의 고유한 적혈구에 대한 항체를 생산하는 비정상적인 상황이 있고, 이는 용혈을 초래한다. 조직이 적혈구생성, 즉, 적혈구 합성의 부위이기 때문에 골수에 대한 어떠한 질환 또는 손상은 빈혈증을 일으킬 수 있다. 방사선조사, 질병, 또는 다양한 화학제는 또한 골수 파괴를 유발하여, 무형성 빈혈증을 만든다. 화학요법을 받고 있는 암 환자는 종종 무형성 빈혈증을 갖는다. 빈혈증은 또한 신장 기능장애와 관련이 있고, 빈혈증의 심각성은 기능장애의 정도와 매우 상관관계가 있다. 투석을 하고 있는 신장 이상을 갖는 대부분의 환자들은 만성 빈혈증으로 고통받는다.
신장에서 생산되는 것에 더하여, 적혈구생성소는 중추신경계 (CNS)에서 별아교세포와 뉴런에 의해 생성되고, EPO 및 EPO 수용체는 뇌-주변부 경계면의 모세관에서 발현된다. 더나아가, 전신 투여된 EPO는 혈액-뇌 장벽을 지나고 대뇌 및 척 수 허혈, 기계적 외상, 간질, 흥분독소, 및 신경염증에 반응하여, 뉴런 세포손실을 감소시킨다. (Sakanaka, (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 4635-4640; Celik, et al., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 2258-2263; Brines, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 10526-10531 ; Calapai, et al., (2000) Eur. J. Pharmacol., 401: 349-356; 및 Siren, et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 4044- 404. )
1980년대 후반에, Amgen는 만성 신부전 환자에서 빈혈증의 치료를 위해 유전학적으로 엔지니어링된 EPO를 도입하였다. EPO는 또한 방사선 및/또는 화학요법을 받고있는 암 환자에게 투여되어, 수혈의 필요성을 감소시킨다. EPO는 HIV 감염 또는 아지도티미딘(AZT) 치료법과 관련된 빈혈증을 치료하는데 사용된다. 비록 EPO 치료법을 위한 시장이 감소하고 있지만, 미래의 판매는 제품의 고비용으로 인해 부정적인 영향을 받는다. 게다가, 재조합 EPO 치료법은 자가-투여를 제한하고 환자에게 불편한 치료 요법인, 12주 이하동안 한주당 1 내지 3회 EPO의 정맥내 투여를 필요로한다. 더나아가, 사람 혈청 EPO 는 어떠한 재조합 사람 EPO에서 재생산되지 않는 광범위하고 다양한 글리코실화 때문에 크기 비균질성을 나타낸다.
HIFα의 생산을 유발하는 상태인 저산소증은 폐가 손상되거나 혈류가 감소될 때 일어날 수 있는 감소된 산소의 상태이다. 혈류의 감소인 허혈은 동맥 또는 정맥의 장애에 의해, 혈액 응고(혈전)에 의해 또는 어떠한 외부 순환 물질 (색전)에 의해, 또는 죽상경화증과 같은 혈관 장애에 의해 유발될 수 있다. 혈류 감소는 갑작스런 발병 과 짧은 지속기간 (급성 허혈)을 가지거나, 또는 긴 지속기간 또는 잦은 재발을 갖는 (만성 허혈) 느린 발병을 가질 수 있다. 급성 허혈은 종종 국소적, 비가역 조직 괴사 (경색)과 관련되는 반면, 만성 허혈은 보통 일시적 저산소 조직 손상과 관련된다. 만일 관류의 감소가 지속되거나 심각하면, 그러나, 만성 허혈은 또한 경색과 연합될 수 있다. 경색은 보통 비장, 신장, 폐, 뇌, 및 심장에서 일어나고, 창자 경색, 폐 경색, 허혈 발작, 및 심근 경색과 같은 장애를 발생시킨다.
허혈 장애에서의 병리학적 변화는 허혈의 지속기간과 심각성에 의존하고, 환자 생존 기간에 의존한다. 괴사는 첫 24 시간에서 경색 내에서 볼 수 있고, 급성 염증 반응은 죽은 조직의 영역안으로 이동하는 백혈구를 갖는 경색과 인접한 생존가능 조직에서 발달한다. 이어지는 날들에 걸쳐, 포식작용에 의한 경색내의 세포의 점차적인 쇠약과 제거, 및 아교질 또는 아교 흉터로의 대체가 존재한다.
한 장기에서의 관류저하 또는 경색은 종종 다른 장기에 영향을 준다. 예를 들어, 예를 들어, 폐 색전증에 의한 폐의 허혈은 폐에 영향을 줄뿐 아니라, 또한 심장과 다른 장기, 이를테면 뇌를 저산소 스트레스 하에 놓는다. 종종 혈전증, 동맥 벽 혈관경련, 또는 심장의 바이러스 감염으로 인한 관상 동맥 차단을 수반하는 심근 경색은 울혈 심장 기능상실 및 전신 저혈압을 초래할 수 있다. 심장 정지가 계속된 관류저하로 지속되면, 통괄 허혈 뇌병증과 같은 2차 합병증이 발전할 수 있다. 대부분 주로 죽상경화증으로 인한 혈관 폐색에 의해 유발되는 대뇌 허혈은 일시적 허혈 발작 (TIAs)으로부터 대뇌 경색 또는 발작까지의 심각성에 이를 수 있다. TIA의 증상은 일시적이고 가역적이지만, TIAs는 재발하는 경향이 있고 종종 발 작이 뒤따른다.
폐쇄 동맥 질병은 심근 경색을 초래할 수 있는 관상 동맥 질병과, 복부대동맥, 그것의 주요 가지, 및 다리의 동맥에 영향을 줄 수 있는 말초 동맥 질병을 포함한다. 말초 동맥 질병은 Buerger병, Raynaud병, 및 말단청색증을 포함한다. 비록 말초 동맥 질병이 주로 죽상경화증에 의애 유발되지만, 다른 주요한 원인은 예를 들어, 당뇨병 등을 포함한다. 말초 동맥 질병과 관련된 합병증은 심각한 다리 절음, 앙기나, 비정상 심장 리듬, 심장 기능상실, 심장 발작, 발작, 및 신장 기능상실을 포함한다.
허혈과 저산소 장애는 이환 및 사망률의 주요 원인이다. 심장혈관 질환은 매년 적어도 1500만 죽음을 가져오고 전세계적으로 사망의 30%의 원인이 된다. 다양한 심장혈관 질병들 중에서, 허혈 심장 질병과 뇌혈관 질병은 대략 17% 의 죽음을 초래한다. 매년, 1.3 백만 경우의 치명적이지 않은 급성 심근 경색이 보고되며, 사람 100,000 명당 대략 600 유병율을 만든다. 더욱이, 추정된 5백만 미국인들은 매년 정맥 혈전증으로 고통받고, 이러한 경우의 대략 600,000은 폐 색전증을 초래한다. 폐 색전증의 약 3분의 1은 죽게 되고, 이는 폐 색전증을 미국에서 세번째로 가장 흔한 사망 원인으로 만든다.
현재, 허혈 및 저산소 장애의 치료는 증상의 완화와 원인적 장애의 치료에 촛점이 맞춰진다. 예를 들어, 심근 경색을 위한 치료는 니트로글리세린 및 고통을 제어하고 심장의 부담을 덜기 위한 진통제를 포함한다. 다이곡신, 이뇨제, 암리논, B-차단제, 지질저하제 및 안지오텐신-변환 효소 저해제를 포함하는 다른 약물 은 상태를 안정화하는데 사용되지만, 이들 치료법 중 어떤 것도 직접적으로 허혈과 저산소증에 의해 생산된 조직 손상을 역설하지 않는다.
현 치료 및 재조합 EPO의 제조와 사용의 부족으로 인해, 당뇨병, 궤양, 신장 기능상실, 암, 감염, 투석, 수술, 및 화학요법과 관련된 빈혈증을 포함하는 빈혈증과 같은 적혈구생성소-관련된 상태 및 허혈과 저산소증 이를테면 폐쇄 동맥 질병, 협심증, 창자 경색, 폐 경색, 대뇌 허혈, 및 심근 경색을 수반하는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물에 대한 필요성이 남아있다. 또한 예를 들어, 죽상경화증, 당뇨병, 및 폐 색전증 등과 같은 폐 장애로 인해 일어나는 허혈에 의한 조직 손상의 예방에 효과적인 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 요약하면, 당업계에서 HIF 및/또는 내인성 적혈구생성소를 조절하고, 빈혈증, 허혈 및 저산소증을 수반하는 상태를 포함하는 HIF-관련 및 EPO-관련 장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있는 방법 및 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자 (HIF) 및/또는 내인성 적혈구생성소 (EPO)를 조절할 수 있는 신규한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
그것의 화합물 관점 중 하나에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르 및 프로드러그가 제공된다 :
Figure 112005071107948-pct00001
상기식에서:
q 는 0 또는 1이고;
p 는 0 또는 1이고 ;
Ra는 -COOH 또는-WR8이고 ; 단, Ra가 -COOH이면 p가 0이고 Ra가 -WR8 이면 p는 1이고;
W는 산소, -S(O)n- 및 -NR9- 으로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 n 은 0, 1 또는 2이고, R9는 수소, 알킬, 치환 알킬, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고 R8은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 또는 W가 -NR9-일때 R8 와 R9는, 그들에게 결합되는 질소 원자와 함께, 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성할 수 있고, 단, W는 -S(O)n-이고 n는 1 또는 2일때, 그러면 R8 은 수소가 아니고;
R1은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 할로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소, 알킬 또는 아릴이고 또는, X가 -NR7-일때, 그러면 R7와 R8는, 그들에게 결합되는 질소 원자와 함께, 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성할 수 있고 ;
R2 와 R3 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 할로, 히드록시, 시아노, -S(O)n-N(R6)-R6 으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 이때 n은 0,1, 또는 2,-NR6C(O)NR6R6,-XR6 이고 이때 X는 산소,-S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R6은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단, X 가 -SO- 또는 -SO2-일때, 그러면 R6 은 수소가 아니고, R7 는 수소, 알킬, 아 릴, 또는 R2로 구성되는 군으로부터 선택되고, R3는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께, 아릴 치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환 헤테로아릴을 형성하고;
R4와 R5는 수소, 할로, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 이때 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7-이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬 또는 아릴이거나 또는 X가 -NR7-일때, 그러면 R7와 R8는, 그들에게 결합되는 질소 원자와 함께, 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성할 수 있고 ;
R은 수소, 중수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, 알킬 및 치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 대안으로서는, R 와 R' 및 거기에 매달린 탄소가 결합되어 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성할 수 있고;
R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고 또는 R"는 R'와 거기에 매달린 질소와 함께 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하고;
R"'는 히드록시, 알콕시, 치환 알콕시, 아실옥시, 사이클로알콕시, 치환 사이클로알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 아릴, -S(O)n-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 R10은 알킬, 치환 알킬, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴 으로 구성되는 군으로부터 선택되고 n은 0, 1 또는 2이고;
단, R, R' 및 R"이 수소이고 q가 0일때, Ra가 -COOH (p는 0) 또는 -WR8 (p는 1이고) 중의 하나이고 W가 산소이고 R8가 수소면 적어도 다음중 한가지가 발생한다:
1) R1는 플루오로, 브로모, 요오도, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 아미노아실, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 및 -XR6 이고 이때 X는 산소,-S(O)n-, 또는 -NR7-이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소, 알킬 또는 아릴이고; 또는
2) R2는 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 플루오로, 브로모, 요오도, 시아노,-XR6 이고 이때 X 는 산소,-S(O)n- 또는-NR -이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬 또는 아릴이며 단,:
a) R2가 치환 알킬일때 그러한 치환체는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고;
b)-XR6는 알콕시가 아니며;
c)-XR6 가 치환 알콕시일때 그러한 치환체는 (C1-C5) 알킬 및 (C1-C5) 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 벤질 또는 벤질을 포함하지 않거나 또는 다음 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않는다 :
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g) Fg
상기식에서 x 는 0 또는 1이고 ; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f + 1)의 정수이고; 또는
3) R3은 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 브로모, 요오도,-XR6 이때 X은 산소,-S(0)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고 , R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고 단,:
a) R3은 치환 알킬일때 그러한 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고;
b)-XR6는 알콕시가 아니고 ;
c)-XR6가 치환 알콕시일때 그러한 치환기는 (C1- C5) 알킬 및 (C1- C5) 알콕시 로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 벤질 또는 벤질을 포함하지 않거나 하기 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않는다:
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
상기식에서 x 는 0 또는 1이고 ; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f+ 1)의 정수이고; 또는
4) R4는 요오도, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴,-XR6 이고 이때 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고 단,:
a) R4가 치환 알킬일때 그러한 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고;
b)-XR6는 알콕시가 아니고 ;
c)-XR6은 치환 알콕시일때 그러한 치환기는 하기 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않고:
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g) Fg
상기식에서 x 는 0 또는 1이고 ;f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f + 1)의 정수이고; 또는
5) R5는 요오도, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴,-XR6이고 이때 X는 산소,-S(0)n- 또는 -NR-이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고 단,:
a) R5는 치환 알킬일때 그러한 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고;
b)-XR6는 알콕시가 아니고;
c) -XR6 가 치환 알콕시일때 그러한 치환기는 하기 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않고:
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g) Fg
상기식에서 x 는 0 또는 1이고 ; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f + 1)의 정수이고;
그리고 더 나아가 단, :
R1, R3, R4, 및 R5가 수소일때, 그러면 R2는 브로모가 아니다.
대안적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르, 프로드러그는 하기 화학식 IA에 의해 표시되고:
Figure 112005071107948-pct00002
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"' 및 q은 위에서 정의된 바와 같다.
또다른 대안적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB에 의해 표시된다:
Figure 112005071107948-pct00003
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R", R"', WR8 및 q 는 위에서 정의된 바와 같다; 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르, 프로드러그.
또다른 대안적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC 로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르, 프로드러그에 관한 것이고:
Figure 112005071107948-pct00004
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"', WR8 및 q 는 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 또다른 대안적인 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 ID으로 나타낸 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르, 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112005071107948-pct00005
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"' 및 q 는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIA, IIB, IIC, 및 IID에 의해 표시된 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 화학식은 아래에서 정의된다.
바람직한 구체예
화학식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 수소, 알킬, 치환 알킬, 할로, 알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 치환 아릴, 알킬티오, 아미노아실, 아릴, 치환 아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시,-S(O)n-아릴,-S(O)n-치환 아릴, -S(O)n-헤테로아릴, 및 -S(O)n-치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 n은 0, 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, R1은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
(3-메톡시페닐) 술파닐; (4-클로로페닐) 술파닐; (4-메틸페닐) 술파닐; 2-플루오로페녹시; 2-메톡시페녹시; (2-메톡시페닐) 술파닐 3-플루오로페녹시 ; 3-메톡시페녹시; 4-(메틸카르보닐아미노) 페녹시; 4-(메틸술폰아미도) 페녹시; 4-플루오로페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-메톡시페닐술파닐 ; 4-메틸페닐; 브로모; 클로로; 다이메틸아미노메틸; 에톡시; 에틸술파닐 ; 수소; 아이소프로필 ; 메톡시; 메톡시메틸 ; 메틸; N, N-다이메틸아미노카르보닐 ; 나프트-2-일옥시; 나프틸술파닐; 페녹시; 페닐; 페닐아미노 ; 페닐술피닐 ; 페닐술파닐; 피리딘-2-일옥시; 피리딘-2-일; 및 피리딘-2-일술파닐.
화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물에서, R2는 바람직하게는 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 알콕시, 치환 알콕시, 할로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴,-S(O)n-아릴, -S(0)n-치환 아릴, -S(O)n-사이클로알킬(이때 n은 0, 1 또는 2이고), 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 및 사이클로알킬옥시로 구성되는 군 으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R2 은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고 :
(4-메톡시) 페닐술포닐아미노 ; 2,6-다이메틸페녹시 ; 3,4-다이플루오로페녹시 ; 3,5-다이플루오로페녹시 ; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-5-플루오로페녹시 ; 4-(메틸술폰아미도) 페녹시; 4-(페닐술폰아미도) 페녹시; 4-CF3-O-페녹시 ; 4-CF3-페녹시 ; 4-클로로페녹시; 4-플루오로페녹시; 4-(4-플루오로페녹시) 페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-니트로페녹시; 벤질옥시; 브로모; 부톡시; CF3; 클로로; 사이클로헥실옥시 ; 사이클로헥실술파닐 ; 사이클로헥실술포닐; 플루오로; 수소; 요오도; 아이소프로폭시 ; 메틸; 페녹시; 페닐; 페닐술파닐; 페닐술피닐 ; 페닐술포닐 ; 페닐유레아; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
화학식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물에서, R3는 바람직하게는 치환 아릴옥시, 치환 알콕시, 알콕시, 치환 알킬, 알킬, 아미노, 사이클로알킬옥시, 수소, 할로, 아릴,-S(O)n-아릴,-S(O)n-치환 아릴, -S(O)n-헤테로아릴, 및-S(O)n-치환 헤테로아릴, (이때 n은 0, 1 또는 2이고), 아미노카르보닐아미노, 및 헤테로아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R3는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
아미노 ; (4-메틸) 페닐술포닐아미노페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시 ; 3,5-다이플루오로페녹시 ; 3-플루오로-5-메톡시-페녹시 ; 3-클로로-4-플루오로페녹시 4-CF3-O-페녹시 ; 4-CF3-페녹시; 4-클로로페녹시; 4-플루오로페녹시 ; 4-(4-플루오로페녹시) 페녹시; 4-메톡시페녹시; 벤질옥시; 브로모; 부톡시; CF3 ; 클로로; 사이클로헥실옥시; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 페녹시; 페닐; 페닐술파닐; 페닐술포닐; 페닐술피닐; 페닐유레아; 피리딘-1-일술파닐 ; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
대안으로서는, R2와 R3는, 거기에 매달린 탄소 원자와 조합하여, 결합되어 아릴 기를 형성한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐이다.
화학식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물에서, R4는 바람직하게는 치환 아릴티오, 할로, 수소, 치환 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R4는 :
4-클로로페닐 술파닐;
클로로;
수소 ;
메톡시메틸; 및
페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물에서, R5는 바람직하게는 수소 또는 아릴이다. 더욱 바람직하게는 R5는 수소 또는 페닐이다.
화학식 I, IA 및 IC의 화합물에서, R은 바람직하게는 수소, 중수소, 아릴 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R은 페닐, 수소, 중수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, IA 및 IC의 화합물에서, R'은 바람직하게는 수소, 중수소, 알킬, 치환 알킬, 및 치환 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R'은 4-아미노부틸; 4-히드록시벤질; 벤질; 카르복실메틸; 중수소; 히드록시메틸; 이미다졸-4-일메틸; 아이소프로필 ; 메틸; 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
대안으로서는, R, R' 및 거기에 매달린 탄소 원자는 결합하여 사이클로알킬 및 더욱 바람직하게는 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 I, IA, 및 IC의 화합물에서, R"은 바람직하게는 수소, 알킬 또는 치환 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R"는 수소, 메틸 또는 카르복실메틸 (-CH2C(O)OH)이다. 대안으로서는, R', R" 및 각각 거기에 매달린 탄소 원자및 질소원자는 결합하여 헤테로환 기 및 더욱 바람직하게는 피롤리디닐을 형성한다.
화학식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물에서, 바람직하게는 R"'는 수소, 히드록시, 알콕시, 치환 알콕시, 사이클로알콕시, 치환 사이클로알콕시, 티올, 아실옥시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R"'은 히드록시; 벤질옥시; 에톡시; 티올; 메톡시; 메틸카르보닐옥시; 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, IB, 및 IC이 화합물에서, WR8는 바람직하게는 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 히드록시, 및 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, WR8는 아미노 ; 다이메틸아미노; 히드록시; 메톡시; 및 메틸카르보닐아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 출원을 위한 대표적인 화합물은 표 A-D에 나타내고, 이때 상기 표 문자는 화학식 문자에 대응한다(즉,화학식 IA의 대표적인 화합물은 표 A에 있다).
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본 발명의 범위내에 포함되는 화합물은 예를 들어, 아래에 설명된 것들을 포함한다:
{[4-히드록시-1-(나프탈렌-2-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
{[4-히드록시-1-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
{[4-히드록시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-(3-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-(4-아세틸아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-1-(4-메테인술포닐아미노-페녹시)-아이소 퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산 ; [(4-히드록시-1-페닐아미노-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; {[4-히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산 ; [(1-클로로-4-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-클로로-4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-아세톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-에톡시-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메톡시메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-다이메틸카르바모일-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-에톡시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-다이메틸카르바모일-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; {[1-클로로-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-4-히드록시-6-(4-metli옥시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; {[6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(피리딘-4-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(피리딘-4-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(7-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(6-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(6-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; {[4-히드록시-7-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(4-히드록시-1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(4-히드록시-1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[4-히드록시-1-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-1-(2-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; {[4-히드록시-1-(나프탈렌-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(1-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[4-히드록시-7-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6, 7-다이페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-6, 7-다이페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; ( {4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페녹시]-이소퀴놀린-3- 카르보닐}-아미노)-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-메르캅토-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[7-(4-벤젠술포닐아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-메테인술포닐아미노-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[6-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[6-(3,4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; {[4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; 2-(S)-{[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산 ; 2-(S)-{[6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산; 2-{[7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산 ; 2-(S)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산.; 2-(R)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산; 2-(R)-[(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; 2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산; 2-(S)-[(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 ; (R)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (S)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 ; (S)-2-[(4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (S)-2-{[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산; (R)-2-[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산 ; [(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-클로로-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[7-(2,6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-클로로-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[1-브로모-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; [(1-브로모-7-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-6-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-liydr옥시-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-6-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1, 7-다이브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(7-브로모-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(6-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-클로로-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-벤조 [g] 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-클로로-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-에틸술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-4-히드록시-7-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-브로모-6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; [(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; [카르복시메틸-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [카르복시메틸-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산; 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (트라이플루오로-아세트산 염); 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-메톡시-에틸)- 아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)- 아미드 ;, 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-다이메틸아미노- 에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)- 아미드; 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 히드록시-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 메톡시-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (트라이플루오로-아세트산 염); 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 다이메틸아미노-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-liydr옥시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (트라이플루오로-아세트산 염); 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 메톡시-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 다이메틸아미노-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 히드록시-에틸)-아미드 ; (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시- 프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시- 프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산; 2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸- 프로피온산; 2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2- 메틸-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(1 H- 이미다졸-4-일)-프로피온산 (트라이플루오로-아세트산 염); (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(lH- 이미다졸-4-일)-프로피온산 (트라이플루오로-아세트산 염); (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸- 부티르산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸- 부티르산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산; (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐- 프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐- 프로피온산 ; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산; (S)-2-[1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산 ; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 ; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 ; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 ; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산; (R)-1-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2- 카르복실산; (S)-1-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2- 카르복실산; (R)-1-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 피롤리딘-2-카르복실산; (S)-1-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 피롤리딘-2-카르복실산; (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산 (트라이플루오로-아세트산 염); (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산 (트라이플루오로-아세트산 염); (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-헥산산; 트라이플루오로아세트산 염; (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-헥산산 (트라이플루오로-아세트산 염); (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-헥산산; 트라이플루오로아세트산 염; (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-헥산산 (트라이플루오로-아세트산 염); (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산 ; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산; 1-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 사이클로프로페인카르복실산; 1-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 사이클로프로페인카르복실산; 다이듀테로-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; (R)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (S)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 ; (R)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 ; (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-아이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (S)-2-[(6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 ; (R)-2-[6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (S)-2-[(7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노- 프로피온산; (R)-2-[(7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노] 프로피온산 ; 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2- 히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드 ; 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸-에틸)-아미드 ; {[7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[6-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노 아세트산; ( {7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산; ( {6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}- 아미노)-아세트산; {[7-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[6-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; ()-2-{[7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-프로피온산; 2-(S)-[(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 ; 2-(S)-{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-프로피온산; 2-(S)-f [7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산; 2-(S)-[(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 ; 2-(S)-[(4-히드록시-1-메틸-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 ; 2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-프로피온산; {[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; [6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; {[7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-7-(4-메틸옥시-페녹시)-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산; {[4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산; [(6-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-사이클로헥실술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(7-사이클로헥세인술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(4-히드록시-1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 ; [(1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; [(1-다이메틸아미노메틸-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산; [(4-히드록시-1-메틸-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; {[4-히드록시-1-메틸-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 에스테르 및 프로드러그.
본 발명의 여전히 또다른 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그러한 화합물의 혼합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한 HIF 및/또는 EPO에 의해 적어도 부분적으로 매개된 상태를 치료, 예방 또는 미리처리하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 포유동물 환자에게 상기 화학식 I 의 구조를 갖는 치료에 효과적인 양의 화합물을 투여하는 것을 포함하며 단, 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되지 않는다:
N-((1-클로로-4-히드록시-7-(2-프로필옥시) 아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((1-클로로-4-히드록시-6-(2-프로필옥시) 아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노) 아세트산,
N-((1-클로로-4-히드록시-7-메톡시아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((1-클로로-4-히드록시-6-메톡시아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((7-부틸옥시-1-클로로-4-히드록시아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노)-아세트산,
N-((7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노)-아세트산,
N-((8-클로로-4-히드록시아이소퀴놀린-3-일)-카르보닐)-글리신,
N-((7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노) 아세트산, 및 ((7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐) 아미노) 아세트산 메틸 에스테르.
본 발명의 더 나아간 구체예는 저산소증 유발가능 인자의 알파 아단위를 변경하는 활성 수산화효소 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합하여 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 계획한다. 바람직하게는, 추가의 치료제는 적혈구생성소이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물과 방법이 기술되기 전에, 기술된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 검정법, 및 시약이 변할 수 있기 때문에, 이들로 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 본원에서 사용된 용어는 본 발명의 특정 구체예를 기술하려는 의도이며, 어떤 식으로도 첨부된 청구항에서 설명된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것이 또한 이해된다.
본원에서 그리고 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단일 형태 "하나의" "그" 는 문맥이 달리 지시하지 않으면 복수의 참고문헌을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자들에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동일한 어떠한 방법과 재료가 본 발명의 실행이나 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료들이 이제 기술된다. 여기에 인용된 모든 공보는 본 발명과 연결하여 사용될 수 있는 공보에서 보고된 방법론, 시약, 및 툴을 기술하고 개시하는 목적을 위해 그 전문이 참고문헌에 의해 포함된다. 본원의 어떤 것도 선행 기술의 덕분으로 그러한 개시보다 선행하는 자격은 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.
본 발명의 실행은 달리 지시되지 않으면, 당업계의 기술 내에서, 화학, 생화학, 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학, 면역학 및 약리학의 종래의 방법을 채택할 것이다. 그러한 기술은 문헌에서 충분히 설명된다. (참조, 예를 들어, Gennaro, A. R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Co.; Colowick, S. etal., eds. , Method In Enzymology, Academic Press, Inc.; H및book of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D. M. Weir 및 C. C. Blackwell, eds. , 1986, Blackwell Scientific Publications); Maniatis, T. etal., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2 edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press); PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds. , 1997, Springer Verlag)).
본원에 사용된 용어 "빈혈증"은 혈액에서 감소된 산소 수준을 초래하는 헤모글로빈 또는 적혈구에서의 어떠한 비정상을 말한다. 빈혈증은 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 비정상 생산, 프로세스, 또는 수행성능과 연관될 수 있다. 용어 빈혈증은 정상 혈액 수준에 비하여 적혈구의 수 및/또는 혈액중의 헤모글로빈의 수준의 어떠한 감소를 말한다.
빈혈증은 급성 또는 만성 신장 질병, 감염, 염증 , 암, 방사선조사, 독소, 당뇨병, 및 수술과 같은 상태로 인해 일어날 수 있다. 감염은 예를 들어, 바이러스, 박테리아, 및/또는 기생충, 등으로 인한 것일 수 있다. 염증은 감염, 류마티즘성 관절염, 등과 같은 자가면역 장애으로 인한 것일 수 있다. 빈혈증은 또한 예를 들어, 위궤양, 십이지장 궤양, 치질, 위암 또는 대장, 외상, 손상, 수술 과정 등으로 인한 혈액 손실과 연관될 수 있다. 빈혈증은 더나아가 방사선 치료법, 화학요법, 및 신장 투석과 관련된다. 빈혈증은 또한 아지도티미딘 (지도부딘) 또는 다른 역 전사효소 저해제로 치료받고 있는 HIV-감염 환자와 연관되고, 예를 들어, 시클릭 시스플라틴-또는 비-시스플라틴-함유 화학치료법과 함께 화학요법을 받고 있는 암 환자에서 발전될 수 있다. 무형성 빈혈증 및 골수형성이상 증후군은 적혈구의 감소된 제조를 초래하는 뼈 골수 기능상실과 연관된 질병이다.
더 나아가, 빈혈증은 소적혈구 빈혈증, 저색소 빈혈증, 등을 포함하는 장애에서와 같이, 결손 또는 비정상 헤모글로빈 또는 적혈구으로부터 기인할 수 있다. 빈혈증은 철분 운반, 프로세싱, 및 이용의 장애로부터 기인할 수 있고, 예를 들어, 철적모구 빈혈증, 등을 참조하라.
용어 "장애" "질병" 및 "상태"는 포괄적으로 사용되고 정상으로부터 벗어난 어떤 상태를 말한다.
용어 "빈혈증의 상태" 및 "빈혈증의 장애"는 빈혈증과 연관된 어떠한 상태, 질병, 또는 장애를 말한다. 그러한 장애는 이것으로 제한되지는 않지만, 위에 열거된 그러한 장애를 포함한다. 빈혈증의 장애는 더 나아가 이것으로 제한되지는 않지만, 무형성 빈혈증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 뼈골수 이식, Churg-Strauss 증후군, Diamond Blackfan 빈혈증, Fanconi's 빈혈증, Felty 증후군, 이식편대 숙주 질병, 조혈 줄기 세포 이식, 용혈성 요독 증후군, 골수형성이상 증후군, 야간 발작 혈색소뇨증, 뼈골수섬유증, 범혈구감소증, 순 적혈구 무형성, Schoenlein-Henoch자색반증, 철적모구 빈혈증, 과도한 블라스트(blast)로의 불응 빈혈증, 류마티즘성 관절염, Shwachman 증후군, 낫세포 질병, 지중해빈혈증 major, 지중해빈혈증 minor, 혈소판감소자색반, 등을 포함한다.
용어 "적혈구생성소-연관된 상태"는 포괄적으로 사용되고 적혈구생성소의 정상, 비정상, 또는 부적당한 조정 아래에서 연관된 어떠한 상태를 말한다. 적혈구생성소-연관된 상태는 EPO 수준의 증가가 치료 이점을 제공할 어떠한 상태를 포함한다. 그러한 상태와 관련된 적혈구생성소의 수준은 당업자들에 의해 허용되고 이용된 어떠한 측정에 의해 결정될 수 있다. 적혈구생성소-연관된 상태는 위에서 기술된 것들와 같은 빈혈증의 상태를 포함한다.
적혈구생성소-연관된 상태는 더 나아가 발작, 외상, 간질, 신경퇴행성 질병 등의 경우를 포함하여, 신경 장애 및/또는 손상을 포함하고, 이때 적혈구생성소는 신경보호 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에 의해 계획된 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨씨 질병, Huntington병, 등을 포함한다.
용어 "적혈구생성소"는 예를 들어, 사람 적혈구생성소 (GenBank Accession No. AAA52400; Lin et al. (1985) Proc Nat'1 Acad. Sci USA 82: 7580-7584), EPOETIN 사람 재조합 적혈구생성소 (Amgen, Inc. , Thous및 Oaks CA), ARANESP 사람 재조합 적혈구생성소 (Amgen), PROCRIT 사람 재조합 적혈구생성소 (Ortho Biotech Products, L. P. , Raritan NJ), 등을 포함하여, 어떠한 재조합 또는 자연적으로 발생하는 적혈구생성소를 말한다.
용어 "HIFα"은 저산소증 유발가능 인자 단백질의 알파 아단위를 말한다.
HIFα는 어떠한 사람 또는 다른 포유동물 단백질, 또는 그것의 단편, inclu다이ng 사람 HIF-1α (Genbank Accession No. Q16665), HIF-2a (Genbank Accession No. AAB41495), 및 HIF-3a (Genbank Accession No. AAD22668); 쥣과동물 HIF-1α (Genbank Accession No. Q61221), HIF-2a (Genbank Accession No. BAA20130 및 AAB41496), 및 HIF-3a (Genbank Accession No. AAC72734); 래트 HIF-1α (Genbank Accession No. CAA70701), HIF-2a (Genbank Accession No. CAB96612), 및 HIF-3a (Genbank Accession No. CAB96611) ; 및 소 HIF-1α (Genbank Accession No. BAA78675)이 될 수 있다. HIFα은 또한 Xenopus laevis HIF-1α (Genbank Accession No. CAB96628), Drosophila melanogaster HIF-1α (Genbank Accession No. JC4851), 및 닭 HIF-1α (Genbank Accession No. BAA34234)을 포함하는, 어떠한 비-포유동물 단백질 또는 그것의 단편이 될 수 있다. HIFα 유전자 서열은 또한 일상적인 클로닝 기술에 의해, 예를 들어 위에서 기술된 HIFα 유전자 서열의 전부 또는 일부를 또다른 종에서 HIFα 유전자의 서열을 찾아내고 결정하기 위해 프로브로서 사용함으로써 얻어질 수 있다.
HIFα의 단편은 HIFα의 적어도 하나의 기능 또는 구조적 특징을 보유하는 어떠한 단편을 포함한다. HIFα의 단편은 예를 들어, 아미노산 401 내지 603 (Huang et al., 상기), 아미노산 531 내지 575 (Jiang et al. (1997) J Biol. Chem 272: 19253-19260), 아미노산 556 내지 575 (Tanimoto et al., 상기), 아미노산 557 내지 571 (Srinivas et al. (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260: 557-561), 및 아미노산 556 내지 575 (Ivan 및 Kaelin (2001) Science 292: 464-468)의 사람 HIF-1α에 의해 정의된 영역을 포함한다.
더 나아가, HIFα 단편은 예를 들어, L397TLLAP 및 L559EMLAP에서 사람 HIF-1α 본래의 서열에서 일어날때, 모티프 LXXLAP의 적어도 하나의 발생을 함유하는, 어떠한 단편을 포함한다.
예를 들어, HIFα 및 그것의 단편을 말하기 위해 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산 서열" 또는 "폴리펩티드"은, 올리고펩티드, 펩티드, 또는 단백질 서열, 또는 이들의 어떤 것의 단편을 계획하고, 자연적으로 발생하는 또는 합성 분자를 말한다.
"단편"은 단백질의 적어도 하나의 구조적 또는 기능적 특징을 보유하는 서열의 어떠한 부분을 말할 수 있다. 면역성 단편 또는 항원성 단편은 폴리펩티드의 단편, 바람직하게는, 적어도 하나의 생물학적 또는 면역학적 활성을 보유하는 길이가 약 5 내지 15 아미노산의 단편이다. "아미노산 서열"이 자연적으로 발생하는 단백질 분자의 폴리펩티드 서열을 말하는데 사용될때, "아미노산 서열" 및 유사 용어는 아미노산 서열을 인용된 단백질 분자와 연관된 완전히 천연 서열로만 제한한다는 의미는 아니다.
예를 들어, HIFα 프롤릴 수산화효소와 관련된 단백질을 말하기 위해 본원에서 사용된 용어 "관련된 단백질"은, 다른 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제효소, 특히 수산화효소 활성을 유지하기 위해 유사하게 Fe2 +, 2-옥소글루타레이트, 및 산소를 필요로하는 그러한 패밀리 멤버를 포함한다. 그러한 효소는 이것으로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 풋아교질 리실 수산화효소, 풋아교질 프롤릴 4-수산화효소, 및 HIFα의 트랜스활성화를 조절하는 책임이 있는 아스파라기닐 수산화효소인 Factor Inhi바이ting HIF (FIH)을 포함한다. (GenBank Accession No. AAL27308; Mahon et al. (2001) Genes Dev 15: 2675-2686 ; Lando et al. (2002) Science 295: 858-861; 및 Lando et al. (2002) Genes Dev 16: 1466-1471. 또한 Elkins et al. (2002) J Biol Chem C200644200, 등) 참조.
용어 "HIF 프롤릴 수산화효소" 및 "HIF PH"는 HIF 단백질에서 프롤린 잔기를 수산화할 수 있는 어떠한 효소를 말한다. 바람직하게는, 예를 들어, L397TLLAp 및 L559EMLAP에서 사람 HIF-1α 천연 서열에서 일어날때, HIF PH에 의해 수산화된 프롤린 잔기는 모티프 LXXLAP 내에서 발견된 프롤린을 포함한다. HIF PH는 Taylor (2001, Gene 275: 125-132)에 의해 기술되고 Aravind 및 Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107: 43-54), 및 Bruick 및 McKnight (2001, Science 294: 1337-1340)에 의해 특징지어진 Egl-Nine (EGLN) 유전자 패밀리의 맴버를 포함한다. HIF PH 효소의 예는 사람 SM-20 (EGLN1) (GenBank Accession No. AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomes 69: 348- 54), EGLN2 아이소폼6 1 (GenBank Accession No. CAC42510 ; Taylor, 상기), EGLN2 아이소폼 2 (GenBank Accession No. NP_060025), 및 EGLN3 (GenBank Accession No. CAC42511 ; Taylor, 상기) ; 마우스 EGLN1 (GenBank Accession No. CAC42515), EGLN2 (GenBank Accession No. CAC42511), 및 EGLN3 (SM-20) (GenBank Accession No. CAC42517); 및 래트 SM-20 (GenBank Accession No. AAA19321)을 포함한다. 추가적으로, HIF PH는 Caenorhab다이tis elegans EGL-9 (GenBank Accession No. AAD56365) 및 Drosophila melanogaster CG1114 유전자 생성물 (GenBank Accession No. AAF52050)을 포함할 수 있다. HIF PH 또한 적어도 하나의 구조적 또는 기능적 특징을 보유하는 앞서말한 전장 단백질의 어떠한 단편을 포함한다.
용어 "작용제"는 특정 분자의 효과의 지속기간을 증가시키거나 연장하는 분자를 말한다. 작용제는 표적 분자의 효과(들)을 증가시키는 단백질, 핵산, 탄수화물s, 또는 어떠한 다른 분자를 포함할 수 있다.
용어 "길항제"는 특정 분자의 생물학적 또는 면역학적 활성의 효과의 범위 또는 지속기간을 감소시키는 분자를 말한다.
길항제는 표적 분자의 효과(들)을 감소시키는 단백질, 핵산, 탄수화물, 항체, 또는 어떠한 다른 분자를 포함할 수 있다.
용어 "마이크로어레이"는 기질에서 핵산, 아미노산, 항체, 등의 어떠한 배열을 말한다. 기질은 예를 들어, 비즈, 유리, 종이, 니트로셀룰로스, 나일론, 또는 어떠한 적절한 막 등의 어떠한 적절한 지지체가 될 수 있다. 기질은 이것으로 제한되지는 않지만, 자성 또는 비자성 비즈, 겔, 관재료, 플레이트, 폴리머, 극미립자, 모세관, 등을 포함하여, 막, 필터, 웨이퍼, 칩, 슬라이드, 섬유, 비즈를 포함하는, 어떠한 딱딱한 또는 반-딱딱한 지지체가 될 수 있다. 기질은 코팅을 위한 표면을 제공할 수 있고/또는 핵산, 아미노산, 등이 결합할 수 있는 웰, 핀, 트렌치, 채널, 및 기공과 같은 다양한 표면 형태를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "부형제"는 제한없이, 결합제, 붕괴제, 코팅, 압축/캡슐화 산, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구, 감미료 또는 향료, 현탁/겔화제, 또는 습윤 제립제로서 사용된 어떠한 물질을 사용하는, 제약 제품 또는 다른 정제의 제조에 사용되는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 결합제는 예를 들어, 카르보폴, 포비돈, 잔탄 검, 등을 포함하고; 코팅은 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 겔란 검, 말토덱스트린, 등을 포함하고; 압축/캡슐화 산은 선택적으로 아스파테임, 셀룰로오스, 또는 미정질 셀룰로오스), 전분 dc, 수크로스, 등과 조합하여, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 덱스트로스, 과당 dc, 당밀 dc, 유당 (안히드레이트 또는 모노히드레이트를 포함하고; 붕괴제는 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 겔란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 등을 포함하고 ; 크림과 로션은 예를 들어, 말토덱스트린, 카라기닌, 등을 포함하고; 윤활제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트,등을 포함하고 ; 씹을 수 있는 정제를 위한 재료는 선택적으로 아스파테임 또는 셀룰로오스)와 조합하여, 예를 들어, 덱스트로스, 과당 dc, 유당 (모노히드레이트, 등을 포함하고; 비경구는 예를 들어, 만니톨, 포비돈, 등을 포함하고; 가소제는 예를 들어, 디부틸 세바케이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 등을 포함하고; 현탁/겔화제는 예를 들어, 카라기닌, 나트륨 전분 글리콜레이트, 잔탄 검, 등을 포함하고 ; 감미료는 예를 들어, 아스파테임, 덱스트로스, 과당 dc, 소르비톨, 수크로스 dc, 등을 포함하고 ; 습윤 제립제는 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "로딩 복용량"는 원하는 약리학 수준을 신속하게 달성하기 위해서 처음에 투여된 단일 또는 다중 복용량을 말한다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 참고한 로딩 복용량은 예를 들어, 본 발명의 화합물의 혈장 농도를 제약학적으로 활성 수준으로 신속하게 증가시키는 초기 복용 요법을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "유도 복용량"은 원하는 생리적 반응을 신속하게 달성하기 위해 초기에 투여된 반복된 복용량 강도를 말한다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 참조하는 유도 복용량은 혈구용적율 또는 헤모글로빈 수준을 표적 범위내로 신속하게 증가시키는 초기 복용 요법을 말하고, 이것은 정상 혈구용적율/헤모글로빈 수준에서 또는 그 이하가 될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "유지 복용량"은 원하는 생리적 반응을 유지하기 위해 로딩 또는 유도 복용량 후에 투여된 복용량 수준을 말한다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 참조하는 유지 복용량은 혈구용적율 및/또는 헤모글로빈을 원하는 표적 범위 내에 유지시키는 복용 요법을 말하고, 이것은 정상 혈구용적율/헤모글로빈 수준이나 그 아래가 될 수 있다.
용어 "샘플"은 그것의 넓은 의미로 본원에서 사용된다. 샘플은 어떠한 공급원으로부터 예를 들어, 이것으로 제한되지는 않지만, 타액, 혈액, 소변, 혈청, 혈장, 유리체, 윤활액, 대뇌 척수액, 양수, 및 장기 조직 (예를 들어, 생체검사된 조직)으로부터; 염색체, 세포장기, 또는 세포로부터 분리된 다른 막을 포함하는 체액, 분비, 조직, 세포, 또는 배양중의 세포로부터; 게놈 DNA, cDNA, RNA, mRNA, 등으로부터 ; 그리고 클리어 세포 또는 조직, 또는 그러한 세포 또는 조직으로부터의 블롯 또는 자국으로부터 유도될 수 있다. 샘플은 어떠한 공급원, 이를테면, 예를 들어, 사람 대상, 또는 비-사람 포유동물 대상 등으로부터 유도될 수 있다. , 또한 샘플은 질병의 어떠한 동물 모델로부터 유도되는 것으로 계획된다. 샘플은 용액중에 있을 수 있고 또는 예를 들어, 기질에 고정되거나 결합될 수 있다. 샘플은 적혈구생성소 또는 HIFα 또는 그것의 단편의 존재를 테스트하기에 적합한, 또는 적혈구생성소 또는 HIFα 또는 그것의 단편의 내인성 수준을 증가시키는 분자에 대해 스크리닝하기에 적합한 어떠한 재료를 말한다. 그러한 샘플을 얻기위한 방법은 당업계의 기술 수준내에 있다.
용어 "대상"은 그것의 넓은 의미로 본원에서 사용된다. 대상은 분리된 세포, 원핵이나 진핵 중의 하나, 또는 배양에서 자란 조직을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 대상은 동물이고, 특히 래트, 토끼, 소, 양, 돼지, 갯과, 고양이과, 쥣과동물, 말, 및 영장류, 특히 사람을 포함하는 포유동물 종으로부터 선택된 동물 이다.
본원에서 사용된 바와 같이 "알킬"는 1 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5 탄소 원자 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n- 부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기에 의해 예증된다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카르복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 사이클로알킬티오, 치환 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 사이클로알콕시, 치환 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노,-OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬,-OS(O)2-아릴, -OS(0)2-치환 아릴, OS(0)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭,-OS(O)2-치환 헤테로환,-OS02-NR40R40 (이때 각각의 R40은 수소 또는 알킬이고), -NR40S(O)2-알킬,-NR40S(O)2-치환 알킬,-NR40S(0)2-아릴, -NR40S(0)2-치환 아릴,-NR40S(0)2-헤테로아릴,-NR40S(0)2-치환 헤테로아릴, -NR40S(0)2-헤테로환,-NR40S(0)2-치환 헤테로환,-NR40S(0)2-NR40-알킬, -NR40S(0)2-NR40-치환 알킬,-NR40S(O)2-NR40-아릴,-NR40S(O)2-NR40-치환 아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로환, 및 -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로환 (이때 각각의 R40은 수소 또는 알킬이다)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 치환기를 갖는 1 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는, 1 내지 5 탄소 원자의 알킬 기를 말한다.
"알콕시"는 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 기 "알킬-O-"를 말한다.
"치환 알콕시"는 기 "치환 알킬-O-"를 말한다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O), 헤테로환-C(O)-, 및 치환 헤테로환-C(O)-를 말하고 단, 헤테로환 또는 치환 헤테로환의 질소원자는 -C(O)- 기에 결합되지 않고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실" 또는 접두사로서 "카르바모일" 또는 "카르복사미드" 또는 "치환 카르바모일" 또는 "치환 카르복사미드"은 기 -C(O)NR42R42 을 말하고 이때 각각의 R42 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 이때 각각의 R42는 질소원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환을 형성하고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐- C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴- C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환-C(O)O-, 및 치환 헤테로환-C(O)0-을 말하고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"는 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는 그리고 적어도 1을 갖는 그리고 바람직하게는 알케닐 불포화의 1 내지 2 부위를 갖는 알케닐 기를 말한다.
"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알케닐 기를 말한다.
"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 2 내지 3 탄소 원자 및 적어도 1 및 바람직하게는 알키닐 불포화의 1-2 부위를 갖는 알키닐 기 를 말한다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택된, 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐 기를 말한다.
"아미노"은 기 -NH2를 말한다.
"치환 아미노"는 기 -NR41R41를 말하고, 이때 각각의 R41 기는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬,-SO2-알케닐,-S02- 치환 알케닐,-S02-사이클로알킬,-S02-치환 사이클로알킬,-S02-아릴,-S02- 치환 아릴,-S02-헤테로아릴,-S02-치환 헤테로아릴,-S02-헤테로환,-S02- 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 둘다 R41기는 수소가 아니고; 또는 R41 기는 질소원자와 함께 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
"아실아미노"는 기-NR45C(O) 알킬,-NR45C(O) 치환 알킬, -NR45C(O) 사이클로알킬,-NR45C(O) 치환 사이클로알킬,-NR45C(O) 알케닐, -NR45C(O) 치환 알케닐,-NR45C(O) 알키닐,-NR45C(O) 치환 알키닐, -NR45C(O) 아릴,-NR45C(O) 치환 아릴,-NR45C(O) 헤테로아릴,-NR45C(O) 치환 헤테로아릴,-NR45C(O) 헤테로환, 및 -NR45C(O) 치환 헤테로환을 말하고 이때 R45는 수소 또는 알킬이고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된다.
"카르보닐옥시아미노"는 기-NR46C(O)O-알킬,-NR46C(0)0- 치환 알킬,-NR46C(O)O-알케닐,-NR46C(O)O-치환 알케닐,-NR46C(0)0- 알키닐,-NR46C(O)O-치환 알키닐,-NR46C(O)O-사이클로알킬,-NR46C(0)0- 치환 사이클로알킬,-NR46C(O)O-아릴,-NR46C(O)0-치환 아릴,-NR46C(0)0- 헤테로아릴,-NR46C(O)0-치환 헤테로아릴,-NR46C(O)O-헤테로환, 및 -NR46C(O)O-치환 헤테로환을 말하고 이때 R46은 수소 또는 알킬이고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시" 또는 접두사로서 "카르바모일옥시" 또는 "치환 카르바모일옥시"는 기-OC(O)nR47R47를 말하고 이때 각각의 R47는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환이고 또는 이때 각각의 R47 은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환을 형성하고 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 R49이 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 기-NR49C(O)NR49-를 말한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환 기를 말하고 이때 축합 고리는 방향족 (예를 들어, 2- 벤족사졸리논, 2H-1, 4-벤조xazin-3 (4H)-온-7-일, 등)이 될수도 있고 되지 않을 수도 있는데 단, 부착지점은 아릴 기이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 본원에서 정의된 바와 같이, 1 내지 4, 바람직하게는 1-3, 히드록시, 아실, 아실아미노, 카르보닐아미노티오, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미디노, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 사이클로알킬티오, 치환 사이클로알킬티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 구아니디노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)2-알킬,-S(0)2-치환 알킬,-S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2- 치환 사이클로알킬,-S(O)2-알케닐,-S(0)2-치환 알케닐,-S(O)2-아릴, -S(O)2- 치환 아릴,-S(O)2-헤테로아릴,-S(O)2-치환 헤테로아릴,-S(0)2-헤테로환, - S(0)2-치환 헤테로환, -OS(O)2-알킬,-OS(0)2-치환 알킬,-OS(O)2-아릴,- OS(O)2-치환 아릴, -OS(0)2-헤테로아릴,-OS(O)2-치환 헤테로아릴,-OS(O)2- 헤테로환, -OS(0)2-치환 헤테로환, -OSO2-NR51R51으로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 아릴 기를 말하고, 이때 각각의 R51 은 수소 또는 알킬,-NRS(O)2-알킬, -NR51S(O)2-치환 알킬, -NR51S(O)2-아릴, -NR51S(O)2-치환 아릴,-NR51S(0)2-헤테로아릴,-NR51S(0)2-치환 헤테로아릴,- NR51S(O)2-헤테로환, -NR51S(O)2-치환 헤테로환,-NR51S(O)2-NR51-알킬- NR51S(O)2-NR51-치환 알킬,-NR51S(O)2-NR51-아릴, -NR51S(O)2-NR51-치환 아릴, -NR51S(O)2-NR51-헤테로아릴, -NR51S(O)2-NR51-치환 헤테로아릴, -NR51S(O)2- NR51-헤테로환, -NR51S(O)2-NR51-치환 헤테로환이고 이때 각각의 R51은 수소 또는 알킬이고, 이때 각각의 용어는 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"는 기 아릴-O-, 예로서, 페녹시, 나프톡시, 등을 말한다.
"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O-기를 말한다.
"아릴옥시아릴"는 기 -아릴-O-아릴를 말한다.
"치환 아릴옥시아릴"는 치환 아릴에 대해 위에서 정의된 바와 같은 아릴 고리 중의 하나 또는 둘다에서 1 내지 3 치환기로 치환된 아릴옥시아릴 기를 말한다.
"카르복실"는 -COOH 또는 그것의 염을 말한다.
"카르복실 에스테르"는 기-C(O)0-알킬-C(O)O-치환 알킬, - C(0)0-아릴, 및 -C(O)0-치환 아릴 을 말하고 이때 알킬, 치환 알킬, 아릴 및 치환 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"사이클로알킬"은 예로서, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함하는, 단일 또는 다중 환식 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환식 알킬 기를 말한다.
"치환 사이클로알킬"는 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환기를 갖는 사이클로알킬 기를 말한다.
"사이클로알콕시"은 -O-사이클로알킬 기를 말한다.
"치환 사이클로알콕시"은 -O-치환 사이클로알킬 기를 말한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말하고 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 15 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 및 고리내에서 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자의 방향족 기를 말한다. 그러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의된 치환기 의 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3 치환기 로 치환되는 헤테로아릴 기 를 말한다.
"헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴를 말하고 "치환 헤테로아릴옥시"는 기-O-치환 헤테로아릴를 말한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로환"은 1 내지 10 탄소 원자 및 고리 내에서 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자의, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화 기를 말하고, 이때 축합 고리 계에서, 하나 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있고 단, 부착 지점은 헤테로사이클에서이다.
"치환 헤테로환"은 치환 사이클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 3의 동일한 치환기로 치환되는 헤테로사이클 기를 말한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 다이하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 아이소티아졸, 페나진, 아이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2, 3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5, 6,7- 테트라하이드로벤조 [b] 티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조 [b] 티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (또한 티아모르폴리닐이라고 부름), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란일, 등을 포함한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기-O-헤테로환을 말하고 "치환 헤테로시클릴옥시"는 기-O-치환 헤테로환을 말한다.
"티올" 또는 "메르캅토"은 기-SH를 말한다.
"알킬술파닐" 및 "알킬티오"은 기-S-알킬을 말하고 이때 알킬 는 위에서 정의된 바와 같다.
"치환 알킬티오" 및 "치환 알킬술파닐"은 기-S- 치환 알킬을 말하고 위에서 정의된 바와 같다.
"사이클로알킬티오"or"사이클로알킬술파닐"는 기-S-사이클로알킬를 말하고 이때 사이클로알킬는 위에서 정의된 바와 같다.
"치환 사이클로알킬티오"는 기-S-치환 사이클로알킬를 말하고 이때 치환 사이클로알킬는 위에서 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 기-S-아릴를 말하고 및"치환 아릴티오"은 기-S-치환 아릴을 말하고 이때 아릴 및 치환 아릴 는 위에서 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 기-S-헤테로아릴를 말하고 "치환 헤테로아릴티오"는 기-S-치환 헤테로아릴를 말하고 이때 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴 는 위에서 정의된 바와 같다.
"헤테로환티오"은 기-S-헤테로환을 말하고 "치환 헤테로환티오"는 기-S-치환 헤테로환을 말하고 이때 헤테로환 및 치환 헤테로환은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미노산"은 합성 유사체 (예를 들어, 자연적으로 발생하는 아미노산, 이를테면 D-트레오닌의 D-입체이성체) 및 그것의 유도체는 물론이고, 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어떤 것을 말한다. α-아미노산은 거기에 아미노 기, 카르복실 기, 수소 원자, 및 "측쇄"라 부르는 특수한 기이 결합되는 탄소 원자를 포함한다. 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄는 당업계에 잘 알려져있고, 예를 들어, 수소 (예를 들어, 글리신에서와 같이), 알킬 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린에서와 같이), 치환 알킬 (예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 및 리신에서와 같이), 아릴알킬 (예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판에서와 같이), 치환 아릴알킬 (예를 들어, 티로신에서와 같이), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 히스티딘에서와 같이)을 포함한다. 비천연 아미노산은 또한 예를 들어, Williams (ed.), Synthesis of Optically Active. alpha. -Amino Acids, Pergamon Press (1989); Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112: 4011-4030 (1990); Pu et al., J. Amer. Chem. Soc. , 56: 1280-1283 (1991); Williams et al., J. Amer. Chem. Soc. , 113: 9276-9286 (1991) 및 본원에서 인용된 모든 참고문헌에서 설명된 바와 같이, 당업계에 알려져있다. 본 발명은 비천연 아미노산의 측쇄를 또한 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 말하고, 이 염은 당업계에 잘 달여진 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유도되고 , 분자가 기본 기능성, 유기 또는 무기 산의 염, 이를테면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 함유할 때, 예로서 오로지, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄, 등을 포함한다.
용어 "프로드러그"는 기가 생체내에서 제거되어 활성 약물, 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 생물학적으로 활성인 그것의 대사산물을 제공하는 생리적으로 생물친화성 제거가능한 기를 포함하도록 변형된 본 발명의 화합물을 말한다. 적합한 제거가능한 기는 당업계에 잘 알려져있고 특히 바람직한 제거가능한 기는 글리신 치환기에서 카르복실산 부분의 에스테르를 포함한다. 바람직하게는 그러한 에스테르는 알킬 알코올, 치환 알킬 알코올, 히드록시 치환 아릴 및 헤테로아릴 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 또다른 바람직한 제거가능한 기는 글리신 치환기에서 카르복실산 부분으로부터 형성된 아미드이다. 적합한 아미드는 화학식 HNR20R21의 아민으로부터 유도되고 이때 R20 및 R21 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 등이다.
위에서 정의된 모든 치환 기에서, 더나아간 치환기를 갖는 치환기를 그들자신으로 한정함으로써(예를 들어, 그자체가 치환 아릴 기, 등으로 치환되는 치환기로서 치환 아릴 기를 갖는 치환 아릴) 도달된 폴리머는 포함시키려는 의도가 아니라는 것이 이해된다. 그러한 경우에, 그러한 치환기의 최대 수는 3이다. 즉 상기 정의의 각각은, 예를 들어, 치환 아릴 기는 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한된다는 제한에 의해 억제된다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5 플루오로 기 또는 히드록실 기 알파로 에테닐 또는 아세틸렌 불포화까지 치환된 메틸)을 포함하려는 의도는 아니라는 것이 이해된다. 그러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져있다.
본 발명의 방법
본 발명은 HIFα 수산화를 저해하고, 그로인해 HIF를 안정화하고 HIF-조절된 유전자 발현을 활성화함으로써 HIF 및/또는 EPO을 조절하는 방법을 제공한다. 방법은 빈혈증의, 허혈 및 저산소 상태를 포함하는 HIF 및 또는 EPO와 연관된 상태의 예방, 예비조치, 또는 치료에 적용될 수 있다.
HIF -연관된 상태의 치료
허혈 및 저산소증은 HIF와 연관된 두가지 상태이고, 이것으로 제한되지는 않지만, 심근 경색, 간 허혈, 신장 허혈, 및 발작; 말초 혈관 장애, 궤양, 화상, 및 만성 손상; 폐 색전증; 및 예를 들어, 수술 및 장기 이식과 연관된 허혈-재관류 손상을 포함하여, 허혈-재관류 손상을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 특히 심근 경색, 발작, 또는 신장 허혈-재관류 손상과 연관되어 허혈 또는 저산소증 전, 동안, 또는 직후에 HIFα를 안정화하는 방법을 제공한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 특히, 여기서 기술된 화합물을 사용하여, 다양한 허혈 및 저산소 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 허혈 또는 저산소증 후에 투여될 때 치료 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 심근 경색 후의 이환 및 사망률의 극적인 감소를 제공하고, 심장 구조 및 성능에서 상당한 개선을 제공한다. 더나아가, 본 발명의 방법은 간장 독성-허혈 손상 후에 투여될 때 간 기능을 개선한다. 저산소증은 간 질병, 특히 에테인올과 같은 간독성 화합물과 연관된 만성 간 질병의 유의한 성분이다. 추가적으로, HIFα, 예를 들어, 산화질소 신타아제 및 글루코스 전달체-1에 의해 유도되는 것으로 알려진 유전자의 발현은 알코올 간 질병에서 증가된다. (참조, 예를 들어, Areel et al. (1997) Hepatology 25: 920-926; Strubelt (1984) Fundam. Appl. 독성ol. 4: 144-151; Sato (1983) Pharmacol Biochem Behav 18 (Suppl. 1): 443-447; Nanji et al. (1995) Am. J. Pathol. 146: 329-334; 및 Morio et al. (2001) Toxicol. Appl. Pharmacol. 172: 44-51. )
따라서, 본 발명은 허혈 또는 저산소증과 연관된 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 치료에 효과적인 양의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 대상에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 화합물은 급성 허혈, 예를 들어, 심근 경색, 폐 색전증, 창자 경색, 허혈 발작, 및 신장 허혈-재관류 손상을 제조하는 상태 직후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물은 만성 허혈, 예를 들어, 심장 간병변, 반상 퇴화, 폐 색전증, 급성 호흡기 기능상실, 신생아 호흡기 곤란 증후군, 및 울혈 심장 기능상실의 발전과 연관된 상태로 진단된 환자에게 투여된다. 여전히 또다른 구체예에서, 화합물은 외상 또는 손상 직후에 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 여기서 기술된 화합물을 사용하여 허혈 또는 저산소 상태로 발전할 위험에 있는 환자, 예를 들어, 죽상경화증, 등을 위한 높은 위험에 있는 개인들을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 죽상경화증에 대한 위험 인자는 예를 들어, 고지질혈증, 흡연, 고혈압, 당뇨병, 고인슐린혈증, 및 복부 비만을 포함한다. 따라서, 본 발명은 허혈 조직 손상을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 치료에 효과적인 양의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 , 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 화합물은 선행 상태, 예를 들어, 고혈압, 당뇨병, 폐쇄 동맥 질병, 만성 정맥 기능부족, Raynaud병, 만성 피부 궤양, 간병변, 울혈 심장 기능상실, 및 전신피부경화증에 기반하여 투여될 수 있다.
하나의 특정 구체예에서, 방법은 손상된 조직, 손상, 및 궤양에서 혈관신생 및/또는 과립 조직 형성을 증가시키는데 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상처 치유에서 과립 조직 형성을 자극하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 과립 조직은 혈장 단백질, 이를테면 피브리노겐 및 혈장 섬유결합소의 새로이 형성된, 새는 혈관 및 예비 버팀질을 함유한다. 염증 세포, 혈소판, 및 활성화 내피로부터의 성장 인자의 방출은, 섬유모세포 및 내피 세포 이동 및 과립 조직내의 증식을 자극한다. 궤양형성은 만약 혈관신생 또는 뉴런 자극이 손상되면 일어날 수 있다. 본 발명의 방법은 과립 조직 형성을 촉진하는데 효과적이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 경색으로 인한 조직 손상을 갖는 환자, 예를 들어, 외상 또는 손상에 의해 유발된 상처를 갖는 환자, 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병의 결과로서 생산된 만성 손상 또는 궤양을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 치료에 효과적인 양의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화합물을 사용하여 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상의 발달을 감소시키거나 예방하기 위해 대상을 미리치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 허혈 또는 저산소증을 수반하는 상태 직전에 투여될 때 치료 이점을 제공한다. 예를 들어, 심근 경색의 유도 이전에 본 발명의 방법의 적용은 심장 구조 및 성능에서 통계적으로 유의한 개선을 나타낸다. 더나아가, 본 발명의 방법은 허혈-재관류 손상 직전 및 동안에 투여될때, 신부전과 연관된 진단 매개변수를 상당히 줄이는 치료 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상을 줄이거나 예방하기 위해 대상을 미리치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료에 효과적인 양의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 허혈 장애, 예를 들어, 심근 경색의 이력을 갖는 환자, 또는 절박한 허혈, 예를 들어, 협심증의 증상을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 구체예에서, 화합물은 가능한 허혈에 연루되는 물리적 매개변수, 예를 들어, 일반적인 마취 하에 놓인 개인 또는 일시적으로 고도에서 작동하는 개인에 근거하여 투여될 수 있다. 여전히 또다른 구체예에서, 화합물은 장기 제공자를 미리치료하고 받는이에게 이식하기 전에 몸으로부터 제거된 장기를 유지하기 위해 장기 이식에서 사용될 수 있다.
이전 연구는 본 발명의 방법에서 사용된 특정 화합물이 풋아교질 프롤릴 4-수산화효소의 효과적인 저해제이라는 것을 나타내었다. 초기 경색 또는 상처로부터의 회복은 괴저성 영역내에서 연결 조직 침전을 필요로한다는 것이 인식되지만, 본 발명은 흉터 형성에 대해 치료의 부작용을 나타내지 않는다. 따라서, 저산소 조직 손상 및 섬유증의 치료 및 예방에 대한 특정 본 발명의 화합물에 의해 제공된 이점에 근거하여, 본 발명은 이어지는 반응성 섬유증과 연관된 허혈 또는 저산소증, 예를 들어, 심근 경색 및 결과의 울혈 심장 기능상실을 포함하는, 허혈 또는 저산소증을 수반하는 상태의 치료 또는 예방에 대한 "이중-요법" 접근법을 계획한다. 방법은 동일한 특이성 또는 다른 특이성을 갖는, 하나 이상의 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제효소, 예를 들어, HIF 프롤릴 수산화효소 및 풋아교질 프롤릴 4-수산화효소를 억제하는 하나의 화합물을 사용할 수 있다. 대안으로서는, 방법은 화합물의 조합을 사용할 수 있는데, 각각의 화합물은 오직 하나의 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제효소를 특히 저해하고, 예를 들어, 첫번째 화합물은 특히 HIF 프롤릴 수산화효소를 저해하고 두번째 화합물은 특히 풋아교질 프롤릴 4-수산화효소를 저해한다.
한가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제효소를 저해한다. 하나의 구체예에서, 화합물은 동일한 특이성 또는 차별적인 특이성 중의 하나를 갖고, 적어도 두개의 2- 옥소글루타레이트 디옥시게나아제 패밀리 멤버, 예를 들어, HIF 프롤릴 수산화효소 및 HIF 아스파라긴-수산화효소 (FIH-1)를 저해한다. 또다른 구체예에서, 화합물은 하나의 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제, 예를 들어, HIF 프롤릴 수산화효소에 대해 특이적이고, 다른 패밀리 부재에 대해서는 특이성이 거의 없음을 나타낸다.
화합물은 다양한 다른 치료 접근법과 조합하여 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 화합물은 또다른 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제저해제와 함께 투여되고, 이때 두개의 화합물은 개별적인 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제패밀리 멤버에 대해 차별적인 특이성을 가진다. 두개의 화합물은 나머지에 상대적인 하나의 비로 동일한 시간에 투여될 수 있다.
주어진 치료 과정 또는 특정 대상에 적절한 비의 결정은 당업계 기술 수준내에 있다. 대안으로서는, 두개의 화합물은 치료 시간 과정 동안에 연속적으로, 예를 들어, 심근 경색 후에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 하나의 화합물은 특이적으로 HIF 프롤릴 수산화효소 효소 활성을 저해하고, 두번째 화합물은 특이적으로 풋아교질 프롤릴 4-수산화효소 효소 활성을 저해한다. 또다른 특정한 구체예에서, 하나의 화합물은 특이적으로 HIF 프롤릴 수산화효소 효소 활성을 저해하고, 두번째 화합물은 특이적으로 HIF 아스파라기닐-수산화효소 효소 활성을 저해한다. 또다른 구체예에서, 화합물은 다른 모드의 작용을 갖는 또다른 치료제, 예를 들어, ACE 저해제 (ACEI), 안지오텐신-11 수용체 차단제 (ARB), 스타틴, 이뇨제, 다이곡신, 카르니틴, 등와 함께 투여된다.
치료 EPO-연관된 상태
본 발명은 내인성 적혈구생성소 (EPO)를 증가시키는 방법을 제공한다. 이들 방법은 생체내, 예를 들어, 혈액 혈장내, 또는 시험관내, 예를 들어, 세포 배양 조절된 배지에서 적용될 수 있다. 본 발명은 더 나아가 예를 들어, 빈혈증 및 신경 장애와 연관된 상태를 포함하는, EPO-연관된 상태를 예방하고 미리치료하거나 치료하기 위해 내인성 EPO 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 빈혈증과 연관된 상태는 급성 또는 만성 신장 질병, 당뇨병, 암, 궤양, 바이러스 감염, 예를 들어, HIV, 박테리아, 또는 기생충; 염증, 등과 같은 장애를 포함한다.
빈혈증의 상태는 더 나아가 예를 들어, 방사선 치료법, 화학요법, 투석, 및 수술을 포함하는, 과정 또는 치료와 연관된 것들을 포함할 수 있다. 빈혈증과 연관된 장애는 추가적으로 이를테면 소적혈구 빈혈증, 저색소 빈혈증, 무형성 빈혈증, 등과 같은 장애에서 발견된 비정상 헤모글로빈 및/또는 적혈구를 포함한다.
본 발명 방법은 예방으로 또는 동시에 특정 치료 또는 과정을 겪는 대상, 예를 들어, 아지도티미딘 (지도부딘) 또는 다른 역 전사효소 저해제로 치료되는 HIV-감염된 빈혈증의 환자, 환식 시스플라틴-또는 비-시스플라틴-함유 화학치료법을 받는 빈혈증의 암 환자, 또는 수술을 받기로 스케줄된 빈혈증 또는 비-빈혈증의 환자에서, 내인성 EPO을 대상에서 증가시키는데 사용될 수 있다. 내인성 EPO을 증가시키는 방법은 또한 이것으로 제한되지는 않지만, 발작, 외상, 간질, 척수 손상, 및 신경퇴행성 장애를 포함하는 신경 손상 또는 신경 조직 퇴화와 연관된 EPO-연관된 상태를 예방하고, 미리치료하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가적으로, 방법은 수술을 받기로 스케줄된 빈혈증의 또는 비-빈혈증의 환자에서, 동종이형 수혈에 대한 필요성을 감소시키거나 또는 수술에 앞서 혈액의 뱅킹을 촉진하기 위해, 내인성 EPO 수준을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 전형적으로 수술전 자가 혈액 기증 후에 일어나는 혈구용적율에서의 작은 감소는 내인성 EPO 또는 보상 적혈구생성에서의 증가를 자극하지 않는다. 그러나, 내인성 EPO의 수술전 자극은 더높은 혈구용적율 수준을 유지하면서 적혈구 질량과 자가 기증 부피를 효과적으로 증가시키고 , 그러한 방법들은 특이적으로 여기에서 계획된다. 일부 외과수술 인구에서, 특히 2 리터를 초과하여 외과수술 혈액 손실을 경험하는 개개인들에서, 본 발명의 방법은 동종이계 혈액 노출을 줄이기 위해 적용될 수 있었다. Crosby (2002) Amer. J. rap. 9: 371-376.
본 발명의 방법은 또한 강건한 성능을 강화하고, 운동 능력을 개선하고, 호기성 컨디셔닝을 촉진하거나 강화하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 예를 들어, 트레이닝을 촉진하기 위해 운동선수들에 의해 그리고 예를 들어, 정력과 지구력을 개선하기 위해 군인들에 의해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 시험관내에서 처리된 배양된 세포로부터 배지에서 및 생체내 처리된 동물로부터의 혈액 혈장내에서 내인성 적혈구생성소 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. 비록 신장은 체내에서 적혈구생성소의 주요 공급원이지만, 뇌, 간, 및 뼈 골수를 포함하는 다른 기관들은 적절한 자극 시에 적혈구생성소를 합성할 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여, 내인성 적혈구생성소 발현은 뇌, 신장, 및 간을 포함하여, 다양한 신체의 기관에서 증가될 수 있다. 실제로, 본 발명의 방법은 양쪽 신장절제술을 받은 동물에서 조차도 내인성 적혈구생성소 수준을 증가시킨다.
본 발명의 방법은 신장 기능이 손상될때 조차도 적혈구생성소 수준이 증가될 수 있다는 것을 증명한다. 비록 본 발명은 적혈구생성소가 생산되는 메타니즘에 의해 제한되지 않지만, 전형적으로 신장 기능상실동안에 나타나는 적혈구생성소 분비의 감소는 증가된 flowthrough/재관류로 인한 신장 조직에서의 고산소혈증 때문일 수 있다. Priyadarshi et aL (2002) Kidney Int. 61: 542-546.
더 나아가, 본 발명의 방법은 생체내 처리된 동물에서 혈구용적율 및 혈액 헤모글로빈 수준을 증가시킨다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물에 반응하여 혈장 EPO, 혈구용적율, 및 혈액 헤모글로빈에서의 증가는 복용량에 민감하지만 ; 그러나, 본 발명의 화합물에 대한 반응의 일정한, 제어된 수준을 제조하는 복용 요법을 수립할 수 있다. 더나아가, 본 발명의 화합물로의 치료는 예를 들어, 화학치료제 시스플라틴와 같은 독성 화합물에 의해 유도된, 또는 혈액 손실, 예를 들어, 외상, 손상, 기생충, 또는 수술로 인한 빈혈증을 고칠 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료된 동물에서 혈구용적율 및 혈액 헤모글로빈의 증가는 혈액내에서 순환하는 미숙 적혈구 (망상적혈구)의 퍼센트의 증가에 의해 선행된다. 그러한 것으로서, 본 발명은 예를 들어, Pelham 및 Jackson. Eur. J. Biochem. 67: 247-256 (1976)에 의해 기술된 바와 같은 세포없는 망상적혈구 용해질의 제조를 위해 동물의 혈액에서 망상적혈구 수준을 증가시키기 위한 방법에서 본 발명의 화합물의 사용을 계획한다. 순환하는 망상적혈구 수준은 본 발명의 화합물 단독으로 또는 또다른 화합물 이를테면, 예를 들어, 아세틸페닐히드라진, 등과 조합하여 치료함으로써, 예를 들어, 토끼, 등의 동물에서 증가된다. 혈액을 수집하고, 망상적혈구를 원심분리에 의해 펠릿화하고 증류수로 용해한다. 추출물은 더 나아가 당업자들에게 공지된 어떠한 적절한 방법론을 사용하여 가공될 수 있다. 참조, 예를 들어, Jackson 및 Hunt (1983) 방법 Enzymol. 96: 50-74.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 프로세스 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력, 등)이 주어지는 곳에서, 다른 공정 조건도 달리 언급되지 않으면 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적 반응 상태는 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 그러한 상태는 일상적인 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자들에게 명백할 것처럼, 종래의 보호 기는 특정 기능적 기가 원하지 않는 반응을 겪지 않도록 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 기능적 기를 보호하고 탈보호하기 위해 적합한 조건은 물론이고 다양한 기능적 기에 대해 적합한 보호 기는 당업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, 수많은 보호 기는 T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, Wiley, New York, 1991, 및 여기에 인용된 참고문헌에서 기술된다.
더나아가, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄중심을 함유할 것이다. 따라서, 만일 원한다면, 그러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉, 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성체 (및 풍부 혼합물)는 만일 달리 지시되지 않으면 본 발명의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 잘 공지된 광학적으로 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로서는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 개략도 1에 도시된 바와 같이, 종래의 커플링 상태 하에서, 아미노 실재 및 치환 이소퀴놀린 아세트산 유도체를 조합하는 수렴 합성 프로토콜에 의해 제조된다:
Figure 112005071107948-pct00016
R, R', R", R"', R1, R2, R3, R4, R5, 및 Ra은 본원에서 정의된 바와 같고
Pg1은 t-부틸에스테르 또는 오쏘에스테르와 같은 적합한 보호 기를 말한다.
개략도 1
특이적으로, 개략도 1에서, 적절하게 치환 3-보호된 카르복실 이소퀴놀린, 화합물 1은, 적어도 화학양론적 양과 바람직하게는 과잉의 치환 아민 또는 그것의 N-알킬 유도체, 화합물 2와 조합된다. 반응은 당업계에 잘 알려진 종래의 커플링 상태 하에서 수행된다. 하나의 구체예에서, 반응이 상승된 반응 온도하에서 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 존재하에서 바람직하게는 환류에서 수행된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 계속되고 이는 전형적으로 약 1 내지 48 시간 내에 일어난다. 반응 완료 시에, 화합물 3은 이를테면 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등의 종래의 기술에 의해 회복될 수 있고; 또는, 대안으로서는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
대안으로서는, 치환 3-보호된 카르복실 이소퀴놀린, 화합물 1의 커플링은 치환 아민 또는 그것의 N-알킬 유도체와 조합되고, 화합물 2는, 당업계에 잘 알려진 종래의 펩티드 커플링 과정을 통해 진행될 수 있다. 이 커플링 반응은 전형적으로 카르보디이미드, BOP 시약 (벤조트라이아졸-1-일옥시- 트라이(다이메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같이 잘 알려진 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 적합한 카르보디이미드는 예로서, 다이사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3- 다이메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 (DECI) 등을 포함한다. 만일 원한다면, 폴리머 지지된 형태의 카르보디이미드 커플링 시약이 또한 예를 들어, Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)에서 기술된 것들을 포함하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 잘 알려진 커플링 조촉매, 이를테면 N-히드록시숙시니미드, 1-히드록시벤조트라이아졸 등은 커플링 반응을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 이 커플링 반응은 전형적으로 불활성 희석제, 이를테면 다이클로로메테인, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N, N- 다이메틸포름아미드 등에서, 화합물 1 (전형적으로 유리산으로서)과 약 1 내지 약 2 당량의 커플링 시약 및 적어도 1의 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 당량의 화합물 2를 접촉시킴으로써 수행된다. 일반적으로, 이 반응은 약 12 내지 약 24 시간동안 약 0℃ 내지 약 37℃의 범위의 온도에서 수행된다. 반응의 완료시에, 화합물 3은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과, 등을 포함하는 종래의 방법에 의해 회수된다.
대안으로서는, 치환 3-보호된 카르복실 이소퀴놀린, 화합물 1은, 산 할로겐화물 및 화합물 2와 커플링된 산 할로겐화물로 변환되어 화합물 3을 제공할 수 있다. 화합물 1의 산 할로겐화물은 화합물 1을 무기 산 할로겐화물, 이를테면 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트라이클로라이드, 포스포러스 트라이브로마이드 또는 포스포러스 펜타-클로라이드와 또는 바람직하게는, 종래의 상태 하에서 옥살릴l 클로라이드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 약 1 내지 약 48 시간동안 약 0℃ 내지 약 80℃ 의 범위의 온도에서, 순수하거나 또는 이를테면 다이클로로메테인 또는 탄소 테트라클로라이드와 같은 불활성 용매중에서, 약 1 내지 5 몰 당량의 무기 산 할로겐화물 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행된다. DMF와 같은 촉매가 또한 이 반응에 사용될 수 있다.
산 할로겐화물 (도시하지 않음)은 그후 약 1 내지 약 24 시간동안 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, 다이클로로메테인와 같은 불활성 희석제 중에서, 적어도 하나의 당량, 바람직하게는 약 1. 1 내지 약 1.5 당량의 화합물 2와 접촉된다. 바람직하게는, 이 반응은 반응 동안에 발생된 산을 청소하기 위해 적절한 염기의 존재하에서 수행된다. 적합한 염기는 예로서, 3차 아민s, 이를테면 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸- 모르폴린 등을 포함한다. 대안으로서는, 반응은 수성 알칼리, 이를테면 나트륨 하이드록시드 등을 사용하여 Schotten- Baumann-타입 상태 하에서 수행될 수 있다. 반응의 완료시에, 화합물 3은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과, 등을 포함하는 종래의 방법에 의해 회수된다.
하나의 구체예에서, 이소퀴놀린 고리 시스템의 질소원자는 대응하는 N-옥사이드 화합물, 화합물 4 및 5를 제공하기 위한 종래의 기술을 통해 산화될 수 있다. 산화는 종래의 상태 하에서 m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소와 같은 종래의 산화제를 사용함으로써 진행될 수 있다. 개략도 1에 묘사한 바와 같이, N-옥사이드 형성은 치환 3-보호된 카르복실 이소퀴놀린, 화합물 1, 또는 화합물 3과 함께 일어날 수 있다.
개략도 1에서 발견된 반응에 사용하기 위한 출발 물질은 시중에서 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 사코신, N-에틸글리신, 등과 같은 글리신 및 N-알킬글리신은 Aldrich Chemistry Company, Milwaukee, Wisconsin, USA("Aldrich")으로부터 시중에서 입수가능하다.
치환 이소퀴놀린 아세트산의 합성은 또한 당업계에 잘 알려져있고 예를 들어, 전문이 참고문헌에 의해 포함되는 Weidmann, et al., U. S. Patent No. 6,093, 730에 의해 상세하게 기술된다. 그러한 유도체의 제조를 위한 하나의 특정한 방법은 하기 개략도 2에서 설명된다:
Figure 112005071107948-pct00017
개략도 2
특이적으로, 개략도 2에서, 시중에서 입수가능한 4-페닐술파닐- 프탈로니트릴, 화합물 6은 50% 수성 KOH/메탄올의 1: 1 혼합물로 처리와 같은 종래의 상태 하에서 대응하는 이산, 화합물 7로 가수분해된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며 완료는 전형적으로 약 48 내지 96 시간 내에 일어난다. 반응 완료시에, 결과의 이산, 화합물 7은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수될 수 있고 ; 또는 대안으로서는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
화합물 7은 화학양론적 당량의 글리신의 존재하에서 고리화된다. 반응은 시약의 균질 혼합물을 먼저 형성하고 그후 혼합물을 상승된 온도까지 가열하여 용융 물질을 만듦으로써 고상에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 200℃ 이상으로 더욱 바람직하게는 약 210° 내지 약 220℃ 가열된다. 반응은 그것이 완료될 때까지 계속되며 반응 완료는 전형적으로 약 48 내지 96 시간 내에 일어난다. 반응 완료시에, 결과의 프탈리미드, 화합물 8은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수될 수 있고; 또는, 대안으로서는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
화합물 8의 종래의 에스테르화는 R8이 알킬인 화합물 9를 초래한다. 이 화합물은 그후 염기성 상태 하에서 고리 확장을 겪게 된다. 특이적으로, 화합물 9는 n-부테인올과 같은 적합한 용매에서, 화학양론적 초과량, 바람직하게는 2 당량의 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드, 이를테면 나트륨 부톡사이드과 접촉되고 약 70℃ 내지 약 120℃의 상승된 온도에서 바람직하게는 약 95℃ 내지 약 100℃에서 유지된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며 완료는 전형적으로 약 0.5 내지 6 시간 내에 일어난다. 반응 완료시에, 결과의 이소퀴놀린 이성질체, 화합물 9 및 10은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수될 수 있고; 또는, 대안으로서는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
위에서 설명된 반응 상태는 에스테르 기능성의 트랜스에스테르화 (만일 R8가 n-부틸이 아니면)를 초래할 수 있다. 어떠한 경우에는, 에스테르 기의 알킬 부분은 화합물 9 에서 카르복실 기능성에 대해 적합한 보호 기로서 작용하고 개략도 1의 화합물 1 에서 Pg1로 묘사된다.
명백한 바와 같이, 1 위치에서 히드록시 기능성은 당업계에 잘 알려진 수많은 유도 개략도에 놓인다. 적합한 유도는 알콕시, 치환 알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클록시, 치환 헤테로사이클록시, 할로겐화, 탈할로겐화 (이 위치에서 수소를 제공하기 위함), 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴 생성물의 형성을 포함한다. 여전히 더 나아가, 히드록실 기는 할로 치환기를 적합한 아민과 반응시킴으로써 달성될 수 있는 -N (R7) R6 유도체를 제공하기 위해 업계의 인정된 과정을 사용하여 변형될 수 있다. 유사하게는, 술파닐 및 산화 술파닐 유도체는 히드록실 기를 포스포러스 펜타술피드, Lawesson's 시약, 등과 반응하고, 선택적으로 이어서 결과의 술피드릴 기가 에틸 아이오다이드 등과 같은 알킬화제와 반응하여 알킬술파닐 유도체를 제공하는 것과 같은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 술파닐 유도체는 더 나아가 표준 퍼옥시산 시약, 이를테면 m- 클로로퍼벤조산으로 산화될 수 있다.
여전히 더 나아가, 이소퀴놀린 화합물의 페닐 고리에서의 치환은 출발 물질의 적절한 선택에 의해 달성된다. 이들 출발 물질의 많은 것은 4-페녹시-프탈로니트릴 (Aldrich), 등과 같이 시중에서 입수가능하다. 대안으로서는, 4-(2, 6-다이메틸페녹시)-프탈로니트릴 과 같은 화합물은 업계-인정된 기술에 의해 제조될 수 있다.
대안으로서는, 시중에서 입수가능하고 치환 프탈 무수물 또는 프탈산은 개략도 1에서 화합물 7의 자리에 사용될 수 있다. 그러한 무수물은 예를 들어, 3-플루오로프탈 무수물 (Aldrich), 3-니트로프탈 무수물 (Aldrich), 3- 클로로프탈 무수물 (TCI America, Portland 또는 97203"TCI") 등을 포함한다. 그러한 산은 예를 들어, 4-트라이플루오로메틸-프탈산 (TCI) 등을 포함한다.
테스트 및 투여
생물학적 테스트
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 종래부터 공지된 어떤 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 적합한 검정 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 다음의 검정법은 오직 예로서 제시되고 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물은 하기 검정법 중 적어도 하나에서 활성이다.
세포-기반 HIF α 안정화 검정법
다양한 조직으로부터 유도된 사람 세포는 35 mm 배양 접시 안으로 따로따로 접종되었고 표준 배양 배지, 예를 들어, DMEM, 10% FBS에서 37℃, 20% O2, 5% C02 에서 성장되었다. 세포 층이 군집합에 도달했을때, 배지는 OPTI-MEM 배지 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA)로 대체되었고 세포 층은 37℃에서 20% 02, 5% C02 에서 대략 24 시간 동안 배양되었다. 화합물 또는 0. 013% DMSO은 그후 기존의 배지에 첨가되었고, 밤새 배양을 계속하였다.
배양 후에, 배지를 제거하고, 원심분리하고, 분석을 위해 저장하였다( 하기 VEGF 및 EPO 검정법 참조). 세포를 차가운 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 에서 두번 세척하였고 그후 1 ml의 10 mM 트라이s (pH 7.4), 1 mM EDTA, 150 mM NaCI, 0.5% IGEPAL (Sigma-Aldrich, St. Louis MO), 및 프로테아제 저해제 믹스에 (Roche Molecular Biochemicals) 15 분동안 얼음에서 용해하였다. 세포 용해질은 3,000 xg에서 5 분동안 4℃에서 원심분리하였고, 시토졸 부분 (상청액)을 수집하였다. 핵 (펠릿)을 재현탁하고 100 μl의 20 mM HEPES (pH 7.2), 400 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM 다이티오threitol, 및 프로테아제 믹스 (Roche Molecular Biochemicals)에 용해하고, 13,000 xg에서 5분동안 4℃에서 원심분리하고, 핵 단백질 부분 (상청액)을 수집하였다.
핵 부분은 제조업체의 지시에 따라 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D 시스템, Inc., Minneapolis MN)을 사용하여 HIF-1α에 대해 분석되었다.
세포 기반 VEGF 및 EPO ELISA 분석법
위에서 기술된 바와 같이 세포 배양으로부터 수집된 제어된 배지를 제조업체의 지시에 따라 적당한 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D 시스템)을 사용하여 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및/또는 적혈구생성소 (EPO) 발현에 대해 분석하였다.
산소 소비 분석법
산소 센서 세포 배양 플레이트 (BD Biosciences)는 산소의 부재하에서 보다 형광성인 루테늄 복합체를 함유한다. 따라서, 형광성 판독은 플레이트에서 산소-소비 세포의 존재에 의해 증가되고, 이는 더낮은 산소 포화 및 더 높은 형광성으로 평형을 변화시킨다. 수산화를 억제함으로써 HIF를 안정화하는 화합물은 수산화 사전 그 자체에 의해 소비된 산소를 감소시킴으로써 및/또는 호기성으로부터 무기성 에너지 제조로 세포 신진대사를 이동시킴으로써 산소 소비를 감소시킬 것으로 예상된다.
아데노바이러스-변형된 태아 신장 상피 (293A) 또는 경부 상피 샘암종 (HeLa)(American Type Culture Collection, Manassas VA)으로부터 유도된 사람 세포는 37℃, 10% C02에서 배지 (고 글루코스 DMEM (Mediatech, Inc. , Herndon VA), 1 % 페니실린/스트렙토마이신 혼합물 (Mediatech), 1 % 태아 소 혈청)중에서 군집합으로 성장되었다. 세포를 수집하고 500,000 세포/ml의 밀도로 배지에 재현탁하였다. 세포 현탁액은 산소 바이오센서 96-웰 세포 배양 플레이트 (BD Biosciences, Bedford MA)의 각각의 웰 안으로 0.2 ml/well에서 분포시켰다. 하기의 처리는 웰의 세트를 3배하기 위해서 10 μl 부피에서 첨가되었다: (1) 0.5% DMSO; (2) 200μM 나트륨 도데실술페이트; 또는 (3) 1,10, 또는 50 μM 화합물.
배양은 72 시간동안 37℃, 10% C02 에서 배양하였고 플레이트를 그후 485 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 FL600 형광계 (Biotek Instruments, Inc., Winooski VT) 에서 판독된다. 데이타는 DMSO 대조군 (02 소비) 또는 450 nm (WST-1)의 파장에서의 흡광도에 대한 몇배 변화의 함수로서 플롯팅되었고, 엑셀 소프트웨어 (Microsoft Corporation, Bellevue WA)를 사용하여 설명적 통계 분석을 수행하였다.
HIF - PH2 ( PHD2 ) 분석법
재료
HIF-PH2 (EGLN1)는 Hi5 세포로부터 발현되었고 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통해 부분적으로 정제되었다. 케토글루타르산 CI-[1-14C]-나트륨 염을 Perkin-Elmer로부터 얻었다. 알파케토글루타르산 나트륨 염을 SIGMA로부터 구매하였다. HPLC 정제된 DLD19 펩티드 (아세틸-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL- CONH2)를 Synpep에 의해 만들었다.
HIF-PH2 (EGLN1)은 곤충 Hi5 세포로부터 발현되었고 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통하여 부분적으로 정제되었다. 효소 활성은 Kivirikko 및 Myllyla (1982, 방법 Enzymol 82: 245-304)에 의해 기술된 분석법을 사용하여 14C02을 포획함으로써 결정되었다. 분석법 반응은 50 mM HEPES (pH 7.4), 100 μM 알파;- 케토글루타르산 나트륨 염, 0.30 μCi/ml 케토글루타르산 μ-[1-14C]- 나트륨 염; Perkin Elmer, Wellesley MA), 40 μM FeS04, ImM 아스코르브산염, 1541.8 유닛/ml Catalase, 50 uM 펩티드 기질 (아세틸-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL-CONH2)와 함께 또는 그것없이 그리고 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하였다. 반응은 HIF-PH2 효소를 첨가함으로써 개시되었다.
펩티드-의존성 퍼센트 회전율은 기질 펩티드의 존재하에서의 펩티드의 부재하에서 퍼센트 회전율로부터 퍼센트 회전율을 뺌으로써 계산되었다. 퍼센트 억제 및 IC50는 주어진 저해제 농도에서 펩티드-의존성 퍼센트 회전율을 사용하여 계산되었다. 각각의 저해제에 대한 IC50 값의 계산은 GraFit 소프트웨어 (Erithacus 소프트웨어 Ltd. , Surrey UK)을 사용하여 수행되었다.
제약 제제 및 투여의 경로
본 발명의 조성물은 직접적으로 또는 당업계에 잘 알려진 적합한 담체 또는 부형제와 함께 제약 조성물로 송달될 수 있다. 치료의 본 방법은 예를 들어, 만성 신부전, 당뇨병, 암, AIDS, 방사선 요법, 화학요법, 신장 투석, 또는 수술로 인한 빈혈증이 있거나 위험에 있는 대상에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 피험자는 포유동물 대상이고, 가장 바람직한 구체예에서, 피험자는 사람 대상이다.
효과적인 양의 그러한 약제는 가장 효과적이고 편리한 경로 및 가장 적당한 제법이 될 수 있도록 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다양한 제제와 약물 송달 시스템은 당업계에서 이용가능하다. 참조, 예를 들어, Gennaro, A. R. , ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 상기.
적합한 투여의 경로는 경막내, 직접 심실내, 정맥내, 복막내, 코안, 또는 눈속 주사는 물론이고, 근육내, 피하, 골수내 주사를 포함하여, 예를 들어, 경구, 직장, 점막을 통해, 코, 또는 창자 투여 및 비경구 송달을 포함할 수 있다. 작용제 또는 그것의 조성물은 전신 방식보다는 국소로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 작용제는 주사를 통해 또는 저장 또는 지속 방출 제제과 같은 표적화 약물 송달 시스템으로, 송달될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 잘 알려진 방법 중 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포착화, 또는 동결건조 프로세스와 같은 어떤 것에 의해 제조될 수 있다. 위에서 명시된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 부형제 및 보조제와 같이, 활성 분자의 프로세싱을 제약 용도를 위한 제조로 촉진시키는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 의존한다. 주사를 위해, 예를 들어, 조성물은 수성 용액에 바람직하게는 Hanks 용액, Ringer 용액, 또는 생리적 식염수 완충액과 같이 생리적으로 호환가능한 완충액으로 조제화될 수 있다. 점막을 통한 또는 코 투여를 위해, 장벽으로 침투하기에 적당한 침투제는 제제에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 위한 제제로 제조된다. 경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물은 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합시킴으로써 쉽게 조제화될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물은 대상에 의한 경구 섭취를 위해정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제화되도록 한다. 화합물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장액과 같은 직장 조성물로 또한 조제될 수 있다.
경구 용도를 위한 제약 제제는 만일 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에, 선택적으로 결과의 혼합물을 그라인딩하고, 미립의 혼합물을 가공하여, 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 유당, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전재, ; 셀룰로오스 제제 이를테면, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸- 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 만일 원한다면, 이를테면 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그것의 염과 같은 붕괴제가 첨가될 수 있다. 또한, 나트륨 도데실술페이트와 같은 습윤제가 포함될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이것은 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 타이타늄 다이옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 동정을 위해 또는 다른 조합의 활성 화합물 복용량을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 제제는 젤라틴으로 만들어진 부드러운, 밀봉의 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제는 물론이고 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(밀어맞추기) 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 유당과 같은 충전재, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트과 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 게다가, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 그러한 투여에 적합한 용량이 되어야 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부 패치를 통해서와 같이 경피로, 또는 국소로 투여될 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 경피 또는 국소 제제는추가적으로 하나 또는 다중 침투 인핸서 또는 송달된 화합물의 이동을 강화하는 작용제를 포함하는 다른 작동체를 포함할 수 있다. 경피로 또는 국소 투여는 예를 들어, 위치 특이적 송달이 바람직한 상황에서 바람직할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따르는 용도를 위한 화합물은 적합한 분사제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 탄소 다이옥사이드, 또는 어떠한 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 적당한 용량 유닛은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐과 카트리지가 조제화될 수 있다. 이들은 전형적으로 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분막 믹스를 함유한다.
주사에 의한 예를 들어, 약덩이주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조제된 조성물은, 첨가된 보존제와 함께 예를 들어, 앰풀 또는 다중-복용량 용기에 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개체중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 화학제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 수성 용액 또는 수용성 형태의 다른 조성물을 포함한다.
활성 화합물의 현탁액은 또한 적당한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 매개체는 참깨 오일과 같은 지방 오일 및 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드, 또는 리포솜와 같은 합성 지방 산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고 농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 대안으로서는, 활성 성분은 적합한 매개체, 예를 들어, 무균 발열원-없는 물과 함께 구성을 위해 분말 형태가 될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 또한 저장 제제로서 조제될 수 있다. 그러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 아주 조금 가용성인 유도체로서, 예를 들어, 아주 조금 가용성인 염으로서 조제될 수 있다.
본 발명의 소수성 분자에 적합한 담체는 잘 알려져있고 예를 들어, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-섞일수 있는 유기 폴리머, 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템을 포함한다. 공- 용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템이 될 수 있다. VPD는 무수 에테인올에 부피로 만들어진 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공-용매 시스템 (VPD: 5W)은 수용액중의 5% 덱스트로스로 VPD 희석 1: 1로 구성된다. 이 공- 용매 시스템은 소수성 화합물을 용해하는데 효과적이고 시스템 투여시 낮은 독성을 생산한다. 자연적으로, 공-용매 시스템의 비율은 상당히 그것의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않고 변할 수 있다. 더나아가, 공-용매 성분의 정체성은 변할 수 있다. 예를 들어, 다른 낮은-독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 부분 크기는 변할 수 있고, 다른 생물친화성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대신하고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대신할 수 있다.
대안으로서는, 소수성 분자에 대한 다른 송달 시스템이 채택될 수 있다. 리포솜과 에멀젼은 소수성 약물에 대해 송달 매개체 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 리포솜 송달 시스템은 유전자-송달 시스템의 문맥에서 위에서 논의된다. 다이메틸술폭사이드와 같은 특정 유기 용매는 또한 비록 보통 더큰 독성의 대가이지만 채택될 수 있다. 추가적으로, 화합물은 투과될 효과적인 양의 조성물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반-투과성 매트릭스와 같은 지속-방출 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 다양한 지속-방출 물질은 확립되어 있고 당업자들에게 이용가능하다. 지속-방출 캡슐은 그들의 화학 성질에 의존하여, 100일 이하에 걸쳐 몇주동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학 성질 및 생물학적 안정성에 의존하여, 단백질 안정화에 대한 추가의 전략이 채택될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용된 어떠한 조성물에 대해서, 치료에 효과적인 복용량은 초기에 당업계에 잘 알려진 다양한 기술을 사용하여 추정될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양 분석법에서, 복용량은 동물 모델에서 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50 를 포함하는 순환하는 농도 범위를 달성하기 위해서 공식화될 수 있다 . 사람 대상에 적당한 용량 범위는 예를 들어, 세포 배양 분석법 및 다른 동물 연구로부터 얻어진 데이타를 사용하여 결정될 수 있다.
약제의 치료에 효과적인 복용량은 대상에서 증상의 완화 또는 생존의 연장을 가져오는 약제의 양을 말한다. 그러한 분자의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50 (인구의 50% 까지 치사 복용) 및 ED50 (인구의 50% 에서 치료에 효과적인 복용량)을 결정함으로써 표준 제약 과정에 의해 결정될 수 있다. 치료에 대한 독성의 복용량 비는 치료 지수이고, 이것은 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약제가 바람직하다.
용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위내에 있다. 용량은 채택된 용량 형태와 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 조제물, 투여의 경로, 및 용량은 대상의 상태의 특징의 관점에서, 당업계에 공지된 방법에 따라, 선택되어야 한다.
용량과 간격은 개별적으로, 원할때 내인성 적혈구생성소 혈장 수준을 조절하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준, 즉, 최소의 효과적인 농도 (MEC)을 제공하도록 조절될 수 있다. MEC은 각각의 화합물에 대해 변할 것이지만 예를 들어, 시험관내 데이타로부터 추정될 수 있다. MEC을 달성하는데 필요한 용량은 개별적인 특징과 투여의 경로에 의존할 것이다. 약제 또는 그것의 조성물은 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지하는 요법을 사용하여, 치료의 지속기간의 약 10-90% 동안, 바람직하게는 치료의 지속기간의 약 30-90%동안 및 가장 바람직하게는 50-90% 사이에서 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적인 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도에 관계되지 않을 수 있다. 대안으로서는, 내인성 적혈구생성소의 자극은 1) 로딩 복용량을 투여하고 이어서 유지 복용량을 투여하고, 2) 유도 복용량을 투여하여 표적 범위내에서 신속하게 적혈구생성소 수준을 달성하고, 이어서 원하는 표적 범위내에서 혈구용적율을 유지하기 위한 더낮은 유지 복용량 또는 3) 반복된 간헐적 복용에 의해 달성될 수 있다.
투여된 양의 약제 또는 조성물은, 물론, 치료되는 대상의 성별, 나이, 및 체중, 고통의 심각성, 투여의 방식, 및처방하는 의사의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 의존한다.
본 발명의 조성물은 만일 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 에 제시될 수 있다. 그러한 팩 또는 디바이스는 예를 들어, 발포 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 지시사항이 수반될 수 있다.
호환가능한 제약 담체로 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적당한 용기에 넣고, 표시된 상태의 치료를 위해 라벨화될 수 있다. 라벨에 표시된 적합한 상태는 빈혈증이 주된 표시인 상태, 장애, 또는 질병의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 본원의 개시의 관점에서 당업자들에게 쉽게 일어날 수 있고, 명확하게 계획된다.
본 발명은 본 발명의 순수한 예증의 목적인 하기 실시예를 참고하여 더욱 이해된다. 본 발명은 본 발명의 단일 관점만의 예증으로서 의도되는 예증된 구체예에 의해 제한되지 않는다. 기능적으로 등가인 어떠한 방법도 본 발명의 범위내에 있다. 여기서 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 앞선 명세서와 수반된 도면으로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있다.
달리 언급되지 않으면 모든 온도는 섭씨이다. 또한, 이들 실시예와 다른 곳에서, 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
μl =마이크로리터
amu = 원자 질량 단위
atm = 대기
bs = 넓은 단일체
ClC02iBu = 아이소부틸클로로 포르메이트
C1CONMeC2 = 다이메틸카르밤 클로라이드
농축 = 농축
d = 이중선
DABCO = 다이아조바이사이클로 [2.2. 2] 옥테인
dd = 이중선의 이중선
DMF = 다이메틸 포름아미드
DMSO = 다이메틸 술폭사이드
Et2S04 에틸 술페이트
EtI = 에틸 아이오다이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에테인올
EtOH = 에테인올
g = 그램
h = 시간
HATU = N-다이메틸아미노-1H-
1, 2,3-트라이아졸로 [4,5-b]
피리딘-1-일메틸렌-N-
메틸메테인암미늄
헥사플루오로포스페이트 N- 옥사이드
HBTU =1-H-벤조트라이아졸륨
Hz = 헤르츠
M = 몰
m = 다중선
Me2SO4 = 메틸 술페이트
Me30BF4 =트라이메틸보록신
MeI = 메틸 아이오다이드
MeOCH2I = 요오도메톡시 메테인
MeOH = 메탄올
MeONa = 나트륨 메톡사이드
mg = 밀리그램
MHz = 메가 헤르츠
min = 분
ml = 밀리리터
mmol = 밀리몰
N = 정상
NaOMe = 나트륨 메톡사이드
n-BuLi = n-부틸리튬
n-BuOH = n-부테인올
NEt3 = 트라이에틸 아민
PhCH2Br = 브로모메틸 벤젠
q = 4중
quint = 5중
r. t. = 실온
Rf = 정체 인자
s = 초
t = 3중
TFA = 트라이플루오로 아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 얇은 층 크로마토그래피
wt % = 중량 퍼센트
실시예 A-1
(S)-2-[(6- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (S)-2-[6-벤질 옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 메틸 에스테르
실리카 겔 크로마토그래피 (용리제 = 4 : 1 헥세인-EtOAc)를 한후에, 6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(미국특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음), 0.33 g, 0.5 ml의 트라이에틸아민, 0. 38 g의 HATU, 및 0. 151 g의 시중 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 15 ml CH2Cl2에서 실온에서 18시간동안 교반하였다. 0.220g의 (S)-2-[(6-벤질옥시-1- 클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다, MS-(+)-이온, M+1= 415.8 amu.
b. (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
실시예 A-1 a)에서 기술된 0.200 g 의 (S) 메틸 에스테르 및 메탄올 중의 NaOH 의 15 ml의 1.5 M 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 농축하였다. 잔여물를 물에 용해하고 EtOAc으로 추출하였다. 수성 층은 염산으로 pH-1까지 산화시키고 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 (70℃) 0.174 g의 (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산을 회색이 도는 흰색 고체로서 수득하였다, MS-(+)-이온, M+1= 401.0 amu.
실시예 A-2
(R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산
a. (1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-아세트산 부틸에스테르
160 ml의 부테인올, 20.0 g의 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌 -2-일)-아세트산 (94.6 mmol) 및 2.0 ml의 농축 황산의 혼합물을 교반과 함께 24시간동안 환류시켰다. 그후 5 g의 나트륨 바이카보네이트를 나누어 첨가하고, 실온에서 5분동안 계속 교반하고 용매는 진공에서 증발하였다. 잔기는 100 ml 의 물과 100 ml의 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 상은 100 ml의 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 노르스름한 오일을 얻고 이것을 나중에 고화하였다. 24.02 g 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 261.9 amu.
b. 1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
4.41 g의 나트륨 (190 mmol)을 교반과 함께 250 ml의 n-부테인올에 용해시켰다. 나트륨을 완전히 용해시킨 후에 용액을 주위 온도로 냉각시키고 150 ml의 부테인올 중의 24.0 g (91.9 mmol)의 (1, 3- 다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 부틸에스테르의 용액을 교반과 함께 첨가하였다. 용액을 100℃ 까지 in 30 분내에 가열하고 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후 혼합물은 주위 온도로 냉각시키고 주위 온도에서 18시간동안 저장하였다. 그후 교반과 함께 수성 2N 염산의 첨가에 의해 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 고체 성분이 흡입에 의해 여과되기 전에 교반을 30분동안 계속하였다. 필터 케이크를 물로 철저히 세척하였고, 50℃에서 진공에서 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 17.75 g의 표제 화합물을 얻었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 262.1 amu.
c. 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
17.3 g (66.2 mmol)의 1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스 테르와 100 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였고, 그후 2시간의 과정에서 교반과 함께 천천히 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물은 30분동안 교반과 함께 부드럽게 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 과잉의 포스포러스 옥시클로라이드는 진공에서 증발하였고, 잔기를 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 용액을 교반과 함께 300 ml의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 안에 부었다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 3 x 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 수성 상을 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 진공에서 증발하여 갈색 오일을 수득하고 이것은 나중에 고화하였다. 11.37 g 의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 91 (s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
d. 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산
9.23 g의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (33 mmol), 90 ml의 2. 5N 수성 나트륨 하이드록시드 용액, 물 (20 ml) 및 에테인올 (110 ml)의 혼합물은 2시간동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 혼합물의 pH를 농축 수성 염산의 첨가에 의해 2로 조절하였다. 첨가하는 동안에, 혼합물의 온도를 얼음조로 냉각함으로써 20℃에서 유지하였다. 교반을 그후 고체 성분을 진공 여과에 의해 분리시키기 전에 1시간동안 계속하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 진 공에서 건조시켜 85℃에서 백색 분말을 수득하였다. 6.64 g의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 224.1 amu.
e. (R)-3- tert - 부톡시 -2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 tert - 부틸에스테르
45 mg (0.2 mmol)의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산, 76 mg (0.2 mmol)의 벤조트라이아졸-1-일-(비스-다이메틸아미노-메틸렌)- 옥소늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), 50.8 mg (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드 (0.2 mmol), 및 1 ml의 다이클로로메테인의 혼합물에 122.5 μl (0.7 mmol)의 에틸-다이아이소프로필-아민를 교반과 함께 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 40시간동안 계속하였다. 용리제로서 헥세인: 에틸 아세테이트 (9: 1)을 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 무색의 오일로서 생성물을 분리시켰다. 27 mg의 표제 화합물를 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 422. 8 amu.
f. (R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시- 프로피온산
27 mg (0.06 mmol)의 (R)-3-tert-부톡시-2-[(1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert-부틸에스테르 및 2 ml의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 그후 과잉의 트라이플루오로아세트산은 진공에서 증발하였고, 잔기를 2 ml의 무수 에테인올에 용해하고 용액을 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 27 mg 의 표제 화합물이 얻 어졌다; MS-(+)-이온 : M+1 = 310. 9 amu.
실시예 A-3
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산
실시예 A-2 d) 로부터의 1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시- 프로피온산 tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-2 e)와 f)에 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 310. 9 amu.
실시예 A-4
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 히드록시-프로피온산
1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (미국 특허 6,093, 730, 10/1998, Weidmann et aL에 따라 얻어질 수 있음) 및 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-2 e) 및 f) 와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 369.0 amu.
실시예 A-5
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아 미노]-3- 히드록시-프로피온산
1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (미국 특허 6,093, 730, 10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert- 부틸에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 369.0 amu.
실시예 A-6
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 히드록시-프로피온산
1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert- 부틸에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 369.0 amu.
실시예 A-7
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 히드록시-프로피온산 ]
1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert- 부틸에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 369.0 amu.
실시예 A-8
2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산
실시예 A-2 d)로부터 1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 308.9 amu.
실시예 A-9
2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸- 프로피온산
1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (미국 특허 6,093, 730, 10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 2-아미노-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 367.0 amu.
실시예 A-10
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(1H- 이미다졸 -4-일)- 프로피온산; 트라이플루오로 - 아세트산 염
실시예 A-2 d)로부터의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 및 (R)-2-아미노-3-(1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)- 프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 이어서 실시예 A-1 b)에 유사하게 그리고 그후 2 f)에 유사하게 탈보호로부터 실시예 A-2 e)에 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 359.1 amu.
실시예 A-11
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-( lH -이미다졸-4-일)- 프로피온산; 트라이 플루오로 - 아세트산 염
실시예 A-2 d)로부터의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-(l-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)- 프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 이어서 실시예 A-1 b)와 유사하게 그후 2 f)와 유사하게 탈보호로부터 실시예 A-2 e)와 유사하게 제조되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 359. 1 amu.
실시예 A-12
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 321.1 amu.
실시예 A-13
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티 르산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 323.0 amu.
실시예 A-14
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 메틸-부티르산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 381.1 amu.
실시예 A-15
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-methy 부티르산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 381.0 amu.
실시예 A-16
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 메틸-부티르산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 381.0 amu.
실시예 A-17
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아 미노]-3-메틸 부티르산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 381.0 amu.
실시예 A-18
(S)-2-[(6-벤질 옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸 부티르산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 429.0 amu.
실시예 A-19
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 페닐 -프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 371.0 amu.
실시예 A-20
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 페닐 -프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 371.0 amu.
실시예 A-21
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 페닐-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 429.0 amu.
실시예 A-22
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 429.0 amu.
실시예 A-23
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3- 페닐-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 429.0 amu.
실시예 A-24
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐- 프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 429.0 amu.
실시예 A-25
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐) 프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 385.0 amu.
실시예 A-26
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐) 프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 387.1 amu.
실시예 A-27
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4- 히드록시-페닐)-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 443.0 amu.
실시예 A-28
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)- 프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 443.0 amu.
실시예 A-29
(R)-2-[ 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4- 히드록시-페닐)-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 445.1 amu.
실시예 A-30
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4- 히드록시-페닐)-프로피온산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 445. 1 amu.
실시예 A-31
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 펜탄산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 381. 0 amu.
실시예 A-32
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 379.0 amu.
실시예 A-33
(R)-1-(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 321.0 amu.
실시예 A-34
(S)-1-(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 321.0 amu.
실시예 A-35
(R)-1-(1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+l = 379.1 amu.
실시예 A-36
(S)-1-(1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)- 피롤리딘 -2- 카르복실산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 379.1 amu.
실시예 A-37
(R)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산 ; 트라이플루오로아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 352.2 amu.
실시예 A-38
(S)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산 ; 트라이플루오로아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 352. 1 amu.
실시예 A-39
(R)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산; 트라이 플루오로 아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 410.1 amu.
실시예 A-40
(S)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산; 트라이 플루오로 아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 410. 1 amu.
실시예 A-41
(R)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산; 트라이 플루오로 아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 410. 1 amu.
실시예 A-42
(S)-6-아미노-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 헥산산; 트라이 플루오로 아세트산 염
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 410.1 amu.
실시예 A-43
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 338.9 amu.
실시예 A-44
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 337.0 amu.
실시예 A-45
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 397.0 amu.
실시예 A-46
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산
실시예 A-2 e) 및 f)와 유사하게 제조되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 397.1 amu.
실시예 A-47
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 397.0 amu.
실시예 A-48
1-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-사이클로프로페인카르복실산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 305.0 amu.
실시예 A-49
1-[(1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 사이클로프로페인카르복실산
실시예 A-1 a) 및 b)와 유사하게 제조되었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 365.0 amu.
실시예 A-50
다이듀테로 -[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 A-2c)로부터의 70 mg (0.25 mmol)의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 193 mg (2.5 mmol)의 글리신-2, 2-d2, 및 메탄올 중의 5 ml의 0. 5N 나트륨 메톡사이드 용액의 혼합물을 15시간동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 용매는 진공에서 증발하였고, 잔여물은 8 ml 의 물에 용해시키고, 용액은 2 x 20 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액의 pH는 수성 1N 염산을 첨가함으로써 3 으로 조절되고 혼합물은 3 x 20 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 61 mg 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 280.9 amu.
실시예 A-51
(R)-2-[(6- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (R)-2-[(6- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시- 아이소퀴놀린 -3-카르보닐-아미노]- 프로피온산 메틸 에스테르
6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.33 g을 실시예 A- la)과 유사하게 D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, 0.150 g으로 커플링하여, 0.205 g의 회색이 도는 백색, 고체 생성물을 얻었다, MS-(+)-이온, M+1= 415.0 amu.
b. (R)-2-[(6- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
0.164 g의 백색 고체는, 실시예 A-1 b)와 유사하게 제조되었다: MS-(=)-이온, M+1= 401. 1 amu.
실시예 A-52
(S)-2-[(7- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (S)-2-[(7- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 메틸 에스테르
7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.33 g를 실시예 A-1 a)와 유사하게, L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, 0.150 g으로 커플링하였다. 0.264 G의 백색 고체를 얻었다: MS-(+)-이온, M+1= 415. amu.
b. (S)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
0.216 g의 백색 고체는, 실시예 A-1 b)와 유사하게 제조되었다: MS-(+)-이온, M+1= 401. 9 amu.
실시예 A-53
(R)-2-[(7- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (R)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산 메틸 에스테르
7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.33 g를 실시예 A-1 a)와 유사하게 D-알라닌 메틸 에스테르로 커플링하였다. 0. 246 g의 회색이 도는 백색 고체를 얻었다: MS-(+)-이온, M+1= 415.0 amu.
b. (R)-2-[(7- 벤질옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
0.211 g의 회색이 도는 백색 고체는, 실시예 A-1 b)와 유사하게 제조되었다: MS-(+)- ion, M+1= 401.0 amu.
실시예 A-54
(S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a) (S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.55 g, 1.5 ml의 트라이에틸아민, 0.55 g의 DECI, 및 0.56 g의 (L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 15 ml의 염화메틸렌 중에서 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할되었고, 유기 층을 분리시키고 연속적으로 1M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 0.133 g의 회색이 도는 백색 고체 생성물을 수득하였다: MS-(+)-이온, M+1=308. 9 달톤.
b) (S)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산.
실시예 A-54 a)에서 기술한 0.116 g의 (S) 메틸 에스테르를 실시예 A-1 b)와 유사하게 비누화하고/산성화하여 0.087 g의 백색 고체 생성물을 수득하였다: MS-(+)-이온, M+1= 294.9 amu.
실시예 A-55
(R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.55 g을 실시예 A-54 a)와 유사하게 0.40 g의 D-알라닌 메틸 에스테르로 커플링하고 0.200 g의 회색이 도는 백색, 고체 생성물을 얻었다: MS-(+)-icon, M+1=308. 8 amu.
b. (R)-2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
0.127 g의 백색 고체는, 실시예 A-1 b)와 유사하게 제조되었다: MS-(+)-이 온, M+1=294. 9 amu.
실시예 A-56
(S)-2-[(6-아이소프로폭시-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
실시예 A-1 a)와 유사한 상태하에서 0.030 g의 6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 및 0.046 g의 HATU를 0. 017 g의 L-알라닌 메틸 에스테르와 반응시켰다. 0.1 ml의 1: 1 메탄올-물 중의 0.014 g의 NaOH으로 실온에서 2일동안 미정제 생성물 에스테르를 처리하고 이어서 1M 염산으로 pH =-2까지 산성화하여, 고체 생성물을 수득하였다. 생성물은 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 0.023 g 의 회색이 도는 백색 고체를 얻었다: MS-(-)-이온, M-l= 353.0 amu.
실시예 A-57
(R)-2-[6-아이소프로폭시-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
실시예 A와 유사하게 -56,0. 030 g의 6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산를 D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 커플링하고 생성물을 가수분해하여 0.022 g의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다: MS-(-) 이온, M-1= 353.0 amu.
실시예 A-58
(S)-2-[(7-아이소프로폭시-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아 미노-프로피온산
실시예 A와 유사하게-56,0. 040 g의 7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산을 0.020 g의 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, 중간체 에스테르의 가수분해후에, 0.047 g 의 백색 고체를 수득하였다: MS-(-)-이온, M-1= 353.1 amu.
실시예 A-59
(R)-2-[(7-아이소프로폭시-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노] 프로피온산
실시예 A와 유사하게-56,0. 040 g의 7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산을 D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 중간체 에스테르 생성물을 실시예 A-56에서와 같이 가수분해하여 0.042 g의 백색 고체를 수득하였다: MS-(-)-이온, M-1= 353.0 amu.
실시예 A-60
2-(S)-{[7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
a) 4-(4- 클로로 -페녹시)-프탈로니트릴
아세톤 (87 ml) 중의 4-니트로프탈로니트릴 (5.0 g), 4-클로로페놀 (3.13 ml) 및 칼륨 카보네이트 (7.99 g) 의 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 여과 및 농도 후에, 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해하였다. 용액은 NaOH (1N, 50 mlx3) 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 다이클로로메테인으로 희석시켰다. 실리카 겔의 패드를 통해 여과와 헹굼으로 5.7 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO)δ 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2. 6, 1H), 7.53 (d, J=8. 6Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2. 8,8. 6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8. 6,2H).
b) 4-(4- 클로로 -페녹시)-프탈산
1.31 g의 4-(4-클로로-페녹시)-프탈로니트릴, 45% 칼륨 하이드록시드 (3.5 ml), 및 메탄올 (3.5 ml)의 혼합물을 18 시간 환류하였다. 6N HCl을 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 1.45 g의 표제 화합물을 얻었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 291.0.
c) [5-(4- 클로로 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 부틸에스테르
500 mg 4-(4-클로로-페녹시)-프탈산 와 글리신 n-부틸에스테르 (286 mg)의 혼합물을 250℃에서 5분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 용리제로서 다이클로로메테인으로 크로마토그래피에 의해 정제하여 436 mg 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7. 48 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1. 38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
d) 6-및 7-(4- 클로로 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 b)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 386. 1.
e) 1- 클로로 -6-및 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 c)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 404.2.
f) 6-및 7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르:
1-클로로-6-및 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (280 mg), 0.27 ml의 57 wt% HI, 빙 아세트산 (3 ml), 및 적색 인 (43 mg)의 혼합물을 25분동안 환류하였다. 그후 혼합물을 물로 희석하고, 고체 NaHCO3에 의해 pH 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 나트륨 메타바이설파이트 용액, 포화 나트륨 바이카보네이트으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 헥세인/에틸 아세테이트로 크로마토그래피에 의한 정제는 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (103 mg, 실시예 A-60 a의 화합물): MS-(-)-이온 : M-1 = 370.3 및 6-(4-클로로- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (71 mg, 실시예 60 b의 화합물)을 제공하였다: MS-(-)-이온 : M-1 = 370.3.
g) 2-(S)-{[7-(4- 클로로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미 노}- 프로피온산
7-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-60 a의 화합물)을 마이크로파 반응기에서 20분동안 130℃에서 L-알라닌과 반응시킴으로써 실시예 A-50와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 385.1.
실시예 A-61
2-(S)-{[6-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
6-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-60 b의 화합물)을 마이크로파 반응기에서 25분동안 130℃에서 L-알라닌과 반응시킴으로써 실시예 A-50와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 385. 1
실시예 A-62
2-{[7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
a) 5-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온
3,4-다이플루오로페놀 (650 mg)은 벤젠으로 공비혼합되었고 메탄올 (0.5 M, 10 ml)중의 나트륨 메톡사이드 용액에 용해하였다. 메탄올을 그후 감압하에서 질소하에서 제거하였다. 그후 4- 니트로프탈리미드 (769 mg)의 무수 DMF (10 ml) 용액을 이전의 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 질소 하에서 23시간동안 환류하였다. 반응을 냉각시키고 80 ml 물을 첨가하였다. 결과의 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 (4x) 건조시켜 표제 화합물 685 mg을 얻었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 274.3.
b) [5-(3, 4- 다이플루오로 - 페녹시 )-1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일]-아세트산 메틸 에스테르
압력 튜브에 5-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온 (680 mg), 칼륨 카보네이트 (1 g), 3-펜타논 (20 ml), 및 메틸 브로모아세테이트 (295 μL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 105 ℃로 17시간동안 가열하였다. 반응을 20 ml 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다.
혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 4: 1 헥세인/에틸 아세테이트 및 3: 1 헥세인/에틸 아세테이트로 정제하여 657 mg 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64-7. 41 (m, 4H), 7.15-7. 08 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
c) 6-및 7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 b)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 388. 1.
d) 1- 클로로 -6-및 7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 c)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물은 직접적으 로 다음 단계에서 계속되었다.
e) 6-및 7-(3, 4- 다이플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
에틸 아세테이트 (4 ml)중의 1-클로로-6-및 7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (220 mg)의 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, 88 mg) 및 그후 암모늄 포르메이트 (340 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물 을 0.5 시간동안 가열하여 환류하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켰고 크로마토그래피에 의해 분리시켜 131 mg 7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-62 a의 화합물) 및 55 mg 6-(3, 4-다이플루오로- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 of 실시예 A-62 b)을 수득하였다.
f) 2-{[7-(3, 4- 다이플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-62 a의 화합물)을 압력 튜브에서 3일동안 85℃에서 L-알라닌과 반응시킴으로써 실시예 A-50와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M-1 = 389.2.
실시예 A-63
2-(S)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산.
a) 4-페닐술파닐-프탈산
5.06 g의 4-페닐술파닐-프탈로니트릴 (21.4 mmol), 10 ml의 50% 수성 KOH, 및 10 ml의 메탄올의 혼합물을 교반과 함께 3.5일 동안 환류시켰다. 그후 혼합물을 100 ml의 물과 희석시키고 농축 염산으로 산화시켰다. 침전된 생성물을 흡입에 의해 여과시키고, 물로 철저히 세척하고, 진공에서 60 ℃에서 건조시켰다. 5.75 g의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 273. 0.
b) (1, 3-다이옥소-5-페닐술파닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산
5.62 g의 4-페닐술파닐-프탈산 (20.5 mmol) 및 1.55 g 의 글리신 (20.5 mmol)은 막자사발에서 함께 철저히 분쇄하였다. 그후 혼합물을 210 ℃ 내지 220 ℃로 오일 욕에서 가열하였다. 용융된 질량체를 그것이 주위 온도로 진공에서 냉각되기 전에 이 온도에서 15분동안 압설기로 교반하였다. 6.30 g 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 311.8 ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7. 82 (d, 1 H), 7.46 내지 7.62 (m, 7 H), 4.26 (s, 2 H).
c) (1, 3-다이옥소-5-페닐술파닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
혼합물 of 20 ml의 메탄올, 6.27 g의 (1, 3-다이옥소-5-페닐술파닐-1, 3- 다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 (20 mmol) 및 0.3 ml의 농축 황산 교반과 함께 18시간동안 환류시켰다. 그후 100 ml의 농축 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 6.30 g의 표제 화합물을 얻었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 328.0 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 7.69 (d, 1 H), 7.41 to 7.55 (m, 7 H), 4.40 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H).
d) 1, 4-다이히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1,4-다이히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
0.92 g의 나트륨 (40 mmol)을 교반과 함께 100 ml의 n-부테인올에 용해시켰다 . 그후 온도를 95 ℃ 내지 100 ℃로 올리고, 20 ml의 n-부테인올중의 6.5 g의 (1, 3-다이옥소- 5-페닐술파닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (19.85 mmol)의 뜨거운 용액을 첨가하고 교반을 95 ℃ 내지 100 ℃에서 1시간동안 계속하였다. 이어서, 용매는 진공에서 증발하였고, 25 ml의 수성 2N HCl 및 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 그것을 흡입에 의해 여과하기 전에 격렬하게 1시간동안 교반하였다. 필터 케이크를 물로 철저하게 세척하였고, 진공에서 60℃에서 건조시켜 4.43 g 의 황색 고체를 수득하였다. A 와 B 의 4.4 g의 이 혼합물을 다이클로로메테인: 에틸 아세테이트 (98: 2)로 용출하는 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 첫번째 부분의 증발은 1.99 g의 A 를 산출하였다; 1H NMR (CDC13) : δ = 10.48 (bs, 1 H), 8.39 (bs, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8. 01 (d, 1 H), 7.35 내지 7.55 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H). 두번째 부분의 증발은 2.26 g의 B를 산출하였다; 1H NMR (CDC13) : δ = 10.38 (bs, 1 H), 8. 32 (bs, 1 H), 8. 24 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7. 37 to 7. 56 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
e) 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
25 ml의 무수 아세토니트릴 중의 4.59 g의 포스포러스 옥시브로마이드 (16 mmol)의 용액에 1.11 g의 1, 4-다이히드록시-7-페닐술파닐- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반과 함께 1시간동안 환류하였다. 그후 5.04 g의 나트륨 바이카보네이트 (60 mmol)를 첨가하고, 이어서 8 ml 의 물을 적가하였다. 주위 온도에서 90분동안 교반한 후에 혼합물을 진공에서 그것의 부피의 약 3분의 1까지 농축시키고 , 40 ml 의 물을 첨가하고 혼합물을 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물은 흡입에 의해 여과시켰다. 유기 상 을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 진공에서 증발은 0.885 g의 표제 화합물을 제공하였다; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.84 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.40 to 7.55 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1. 48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
f) 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
432 mg의 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (1 mmol), 63 mg의 적색 인 (2 mmol), 0. 4 ml의 수성 57 wt% HI (3 mmol), 및 1 ml의 빙 아세트산의 혼합물을 30분동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 반응 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 흡입에 의해 여과되고, 5 ml 의 물중의 0.2 g 의 NaHS03의 용액으로 세척하고, 5 ml의 농축 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 두번 세척하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 잔여물을 헥세인: 에틸 아세테이트 (85 : 15)로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 123 mg의 표제 화합물을 얻었다;1H NMR (CDC13) : δ = 11.85 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.38 내지 7.63 (m, 7 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
g) 2-(S)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
0.5 M NaOMe/MeOH (11.3 ml) 중의 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.20 g) 및 L-알라닌 (0.75 g)의 혼합물을 가열하여 36시간동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 물 (50 ml)에 현탁시키고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였고 이것을 버렸다. 수성 층은 2 N HCl 수성 용액에 의해 산성화하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표 제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다. MS-(-)-이온 : M-1 = 367.1.
실시예 A-64
2-(R)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
4-히드록시-7- 페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 D-알라닌와 반응시킴으로써 실시예 A-63 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M- 1 = 367. 1.
실시예 A-65
2-(R)-[(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 a) 4-페녹시-프탈산
실시예 A-63 a)와 유사하게 4-페녹시-프탈로니트릴로부터 합성되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 256.9 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 7. 93 (d, 1 H), 7.07 내지 7.52 (m, 7 H).
b) (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산
실시예 A-63 b)와 유사하게 4-페녹시-프탈산으로부터 합성되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 297.9 ;1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7.87 (d, 1 H), 7.17 내지 7.52 (m, 7 H), 4.26 (s, 2 H).
c) (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
실시예 A-63 c)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산으로부터 제조되었다; 1H NMR (CDC13) : δ = 7.83 (d, 1 H), 7.05 내지 7.46 (m, 7H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
d) 1, 4-다이히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1, 4-다이히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
실시예 A-63 d)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 ; 화합물 A :1H NMR (CDC13) : δ = 10. 58 (bs, 1 H), 8.37 (bs, 1 H), 8. 14 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7. 05 내지 7. 49 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H); 화합물 B :1H NMR (CDCl3) : δ = 10. 38 (bs, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.28 (bs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.06 to 7.47 (m, 6 H), 4.40 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
e) 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-63 e)와 유사하게 1, 4-다이히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 89 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7. 08 내지 7. 52 (m, 6 H), 4.47 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
f) 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
208 mg의 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (0.5 mmol), 49 mg의 나트륨 아세테이트 (0.6 mmol), 50 mg 의 차콜위 10 wt% 팔라듐, 10 ml의 메탄올, 및 5 ml의 에틸 아세테이트의 혼합물 1 atm에서 15시간동안 수소하에서 교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 흡입에 의해 여과되고 진공에서 농축시켰다. 잔기는 2 ml의 절반 농축 수성 바이카보네이트 용액과 8 ml의 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시켰다. 진공에서 증발은 130 mg의 표제 화합물을 제공하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.89 (bs, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.10 내지 7.53 (m, 7 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
g) 2-(R)-[(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
4-히드록시-7-페녹시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 D-알라닌과 반응함으로써 실시예 A-63 g)과 유사하게 환류 조건에서 5일동안 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 351. 1.
실시예 A-66
2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
a) 4-(4-메톡시-페녹시)-프탈로니트릴
아세톤 (64 ml)중의 4-니트로-프탈로니트릴 (4.00 g), 4-메톡시-페놀 (3.46 g) 및 칼륨 카보네이트 (6.39 g)의 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켰고 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해하였다. 용액을 NaOH (1 N, 50 ml), 물, 및 그후 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물 (6.14 g)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.96 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H).
b) 4-(4-메톡시-페녹시)-프탈산
실시예 A-63 a)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 286.9.
c) [5-(4-메톡시-페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 A-63 b 및 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.74 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 6.98 (m, 4 H), 4.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H).
d) 6-및 7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-63 d)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 384. 10.
e) 6-및 7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-1- 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-63 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 448. 05,446. 05.
g) 7-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 6-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 상기 화합물 (2.78 g)의 용액에 차콜 (습윤) 위의 10 wt% 팔라듐(1.2 g) 및 그후 암모늄 포르메이트 (5.9 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 4시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 그것을 여과하고 에틸 아세테이트 (100 ml)으로 헹궜다. 여과액을 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥세인중의 33%-50% 에틸 아세테이트) 7-(4-메톡시-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (A) (0.74 g) (MS-(+)-이온 : M+1 = 368. 16) 및 6-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (B) (1.11 g)을 제공하였다 (MS-(+)-이온 : M+1 = 368.17).
h) 2-(S)-{[4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )- 아이소퀴놀린 -3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
7-(4-메톡시-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (A-66 a)의 실시예의) 및 L-알라닌으로부터 실시예 A-63 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 381. 13.
실시예 A-67
2-(S)-[(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온 산
a) 7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
염화메틸렌 (5 ml)중의 7-벤젠술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 363 f) (165 mg) 및 m-클로로퍼옥시 벤조산 (77%) (377 mg) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 염화메틸렌 (20 ml)으로 희석하고 연속적으로 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 (2 x 20 ml), 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 0%-20% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물 120 mg을 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+1 = 386.11.
b) 2-(S)-[(7- 벤젠술포닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
7-벤젠술포닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 L-알라닌으로부터 실시예 A-63 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 399.1.
실시예 A-68
(R)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
a) 1- 브로모 -4-히드록시-7- 페녹시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산
1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (3.52 g, 8.45 mmol; 실시예 A-65 e) 수성 2N NaOH (50 ml, 100 mmol) 및 EtOH (50 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2시간동안 환류시켰다. 그후 용액을 진공에서 그것의 부피의 1/2로 농축시켰고, 물 (180 ml)로 희석하고, 수성 6N HCl (20 ml)의 첨가에 의해 산성화하였다. 주위 온도에서 30분동안 교반한 후에, 결과의 현탁액을 진공 여과시켰다. 필터 케이크를 물로 철저하게 세척하였고 진공에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.05 g); 1H NMR (DMSO-d6): δ = 8. 33 (d, 1 H), 7.20 내지 7.61 (m, 7 H).
b) 4-벤질 옥시 -1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
무수 THF (100 ml)중의 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (721 mg, 2 mmol)의 용액에 헥세인 (3.2 ml, 8 mmol) 중의 n- BuLi의 2.5 M 용액을 -78℃에서 교반과 함께 천천히 첨가하였다. 또다른 5 분동안 교반한 후에 MeOCH2I (357l, 4 mmol)을 첨가하였다. 물 (50 ml)과 수성 6N HCl (1.5 ml)을 첨가하기 전에 교반을 - 78℃에서 추가의 15분동안 계속하였다. 혼합물을 주위 온도로 교반과 함께 데웠고, 그후 진공에서 약 그 부피의 1/3까지 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 추출하기 전에 미량의 요오드를 나트륨-메타-바이설파이트를 첨가함으로써 제거하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황갈색 고체 (576 mg)를 수득하였다. 570 mg 의 위에서 언급한 노르스름한 고체, 벤질 브로마이드 (0.97 ml, 8 mmol), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) 및 아세톤 (40 ml)의 혼합물을 3.5 일동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (60 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 노르스름한 오일을 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 75: 25을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (490 mg)로서 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 506.2.
c) 4-벤질 옥시 -1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르 (480 mg, 0.95 mmol), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 용매가 진공에서 증발하기 전에 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 잔여물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수성 6N HCl을 첨가함으로써 산성화하였고 EtOAc으로 추출하였다 (2x 25 ml). 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (355 mg)로서 수득하였다; MS-(-)-이온 : M-1 = 414. 1.
d) (R)-2-[(4- 벤질옥시 -1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert - 부틸에스테르
빙욕으로 냉각된 4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (79 mg, 0.19 mmol), NEt3 (56 μl, 0.4 mmol), 및 CH2C12 (5 ml)의 혼합물에 교반과 함께 ClC02iBu (26.5 μl, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 15분동안 교반한 후에 (R)-알라닌 tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.2 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 밤새 교반과 함께 데웠다. 이어서; 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (10 ml)과 몇 방울의 수성 6N HCI을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x 15 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 EtOAc을 사용하여 실리카 겔 위에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 오일 (88 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+23 = 565.2.
e) (R)-[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 tert - 부틸에스테르
(R)-2-[(4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert-부틸에스테르 (81 mg, 0.15 mmol), Pd/C (50 mg, 10 wt% Pd), EtOAc (15 ml)의 혼합물을 주위 압력과 온도에서 18시간동안 H2-대기 하에서 교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트와 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 오일 (63 mg)로서 수득하였다; MS-(-)-이온 : M-1 = 451.2.
f) (R)-2-[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
(R)-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸에스테르 (59 mg, 0.13 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (4 ml) 의 혼합물을 주위 온도에서 4시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 EtOH에 용해하였다. 용매는 진공에서 증발하여 황갈색 고체 (52 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 397. 1.
실시예 A-69
(S)-2-[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
a) (S)-2-[(4- 벤질옥시 -1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert - 부틸에스테르
실시예 A-68 d)와 유사하게 (S)-알라닌tert-부틸에스테르 및 4-벤질옥시-1-메톡시메틸- 7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 A-68 c) 으로부터 합성되었다; MS-(+)-이온 : M+23 = 565.2.
b) (S)-2-[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert - 부틸에스테르
실시예 A- 68 e)와 유사하게 (S)-2-[(4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시- 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert-부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 451.2.
c) (S)-2-[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
실시예 A-68 f)와 유사하게 (S)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린- 3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert-부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 397. 1.
실시예 A-70
(S)-2-[(4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a) 4-다이 메틸티오카르바모일옥시 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
6.3 ml의 무수 DMF 중의 1.5 g의 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 A-65. f의 용액에, 578 mg의 다이메틸티오카르바모일클로라이드 및 1.5 g의 1, 4-다이아자바이사이클로 [2.2. 2] 옥테인을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 30 ml의 1 N HC1 안에 붓고 30 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 부분을 물과 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 1.9 g의 생성물로 농축 시켰다; MS (+) m/z 425.27 (M+1)
b) 4-다이 메틸카르바모일술파닐 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
22 ml의 페닐 에테르중의 1.9 g의 4-다이메틸티오카르바모일옥시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르의 용액을 190 ℃까지 2시간동안 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 미정제 잔기를 제공하고, 이것을 생성물을 헥세인중의 30-80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.73 g를 수득하였다; MS (+) m/z 425.07 (M+1)
c) 4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 중의 0.5 N 나트륨 메톡사이드의 6.5 ml 의 용액에 460 mg의 4-다이메틸카르바모일술파닐-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 첨가하였다. 결과의 용액을 8시간동안 50-60 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10 ml 물과 7.0 ml 1 N HCI으로 희석하였다. (매질) 다공질 번치너 필터 깔때기를 통해 용액을 여과함으로써 결과의 황색 침전물을 수집하였여 307 mg의 생성물을 수득하였다; MS (+) m/z 312.08 (M+1)
d) (S)-2-[(4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
메탄올 중의 6. 0ml의 0.5 M 나트륨 메톡사이드의 용액에 100 mg의 4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르와 286 mg의 L-알라닌을 첨가하였다. 혼합물을 CEM Discover 마이크로파 반응기를 사용하여 150 ℃로 15분동안 가열하였다. 결과의 용액을 1 N HCI으로 pH 3까지 산성화하고, 10 ml 물로 희석하고, 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 114 mg의 생성물로 농축시켰다; MS (-): m/z 369. 07 (M-1).
실시예 A-71
(S)-2-{[1-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
a) l-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
표제 화합물을 실시예 A-65 c)-e)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이 드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조되었다 ; 1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 11.89 (s, lH), 8.41 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.49 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H).
b) (S)-2-{[1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
400 mg의 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 890 mg의 (L)-알라닌를 메탄올중의 0.5 M 의 나트륨 메톡사이드의 20 ml 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 12분 동안 CEM Discover 마이크로파 반응기를 사용하여 160 ℃로 가열하였다. 결과의 용액을 약 10 ml로 농축시키고, pH 3에 도달할 때까지 0.5 N HCl을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 유기 부분을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 황갈색 고체로 농축시켰다; MS (-): m/z 337. 14 (M-1)
c) (S)-2-{[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
0.7 ml의 1-메틸-2-피롤리디논중의 250 mg의 (S)-2-{[1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-프로피온산의 용액에 433 mg의 4-클로로-벤젠티올를 첨가하였다. 용액을 CEM Discover 마이크로파 반응기를 사용하여 210 ℃에서 30분동안 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 메탄올으로부터 결정화하여 18 mg의 황갈색 고체를 수득하였다; MS (-): m/z 401. 10 (M-1)
실시예 A-72
(R)-2-{[1-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
표제 화합물을 실시예 A-71. b-c 와 유사한 조건 하에서 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 실시예 A-71 a), 및 (D)-알라닌으로부터 제조하였다; MS (-): m/z 401.08 (M-1).
실시예 A-73
(S)-2-{[7-(3- 플루오로 -5- 메톡시 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
a) 4-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-프탈로니트릴
실시예 A-60 a)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) 58. 14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2. 6, 1H), 7. 56 (dd, J = 2. 6,8. 6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 2. 4,9. 2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H).
b) 4-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-프탈산
실시예 A-60 b)와 유사하게 제조되었다. 플루오로 기 중 하나는 가수분해하는 동안 메톡시 기에 의해 치환된다. MS-(-)-이온 M-1 = 305.0.
c) [5-(3- 플루오로 -5- 메톡시 - 페녹시 )-1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일]-아세트산 부틸에스테르
실시예 A-60 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.79-6. 63 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2, 2H), 1.54 (m, 2H), 1. 30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0, 3H).
d) 6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 b)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 M-1 = 400. 1.
e) 1- 클로로 -6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 c)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 M-1 = 418.3.
f)6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-62 e)와 유사하게 제조되었다. 이성체의 혼합물을 분리시켜 7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-73 a의 화합물) 및 6-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-73 b의 화합물)을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 8.73 (s, 1H), 8. 15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 6.65-6. 47 (m, 3H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7. 4.3H).
g) (S)-2-{[7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-프로피온산
7-(3-플루오로-5-메톡시- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-73 a의 화합물)를 압력 튜브에서 3일동안 90℃에서 L-알라닌와 반응시킴으로써 실시예 A-50와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 399. 1.
실시예 A-74
2-(S)-[(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. (5-히드록시-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
4-히드록시-프탈산 및 글리신 에틸 에스테르 HCl 염으로부터 실시예 D-100 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (br s, 1 H), 7. 74 (d, J = 7. 8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.13 (q, J=7. 0Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H).
b. (5-사이클로헥실 옥시 -1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 (160 ml)중의 (5-히드록시-1,3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (8.0 g)의 혼합물에 사이클로헥사놀 (3.2 g), 다이에틸아자다이카르복실레이트 (6,9 g) 그리고 그후 트라이페닐 포스핀 (12.6 g)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔여물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
조합된 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 5% 에틸 아세테이트으로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g)을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7. 30 (br s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4. 38 (m, 3 H), 4.21 (q, J = 7. 1 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.82-1. 25 (m, 13 H).
c. 6-및 7- 사이클로헥실옥시 -1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-63 d) 와 유사하게 제조되어 7-사이클로헥실옥시-1, 4- 다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 A-74 cl) (MS-(+)-이온 M+1 = 360.16) 및 6-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 A-74 c2) 을 수득하였다(MS-(+)-이온 M+l = 360. 18).
d. 1-브로모-7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
무수 톨루엔 (25 ml)중의 7-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 A-74 cl) (1.3 g) 및 포스포러스 옥시브로마 이드 (1.35 g)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 (밀봉 튜브) 130 ℃에서 15분동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 (100 ml)으로 처리하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 식염수, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+l = 422.12, 424.12.
e. 7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
에틸 아세테이트 (25 ml)중의 1-브로모-7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (936 mg)의 혼합물에 10% Pd/C (50% 습윤) (430 mg) 및 그후 암모늄 포르메이트 (1.4 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(염화메틸렌중의 3%-10% 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (550 mg)을 얻었다. MS-(+)-이온 M+1 =344.22.
f. 2-(S)-[(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
메탄올 (3.7 ml)중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드 중의 7-사이클로헥실옥실-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (80 mg) 및 L-알라닌 (207 mg) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 (밀봉 튜브)에서 120 ℃에서 40분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 ml)에 용해하고, 2 N HCl에 의해 pH=4로 산화하였다. 그것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피에 정제하여 표제 화합물 (52 mg)을 얻었다. MS-(+)-이온 M+l =359.18.
실시예 A-75
2-(S)-{[7-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
a. 5-(4-플루오로-페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온
5-니트로-아이소인돌-1, 3-디온 (177 g, 0.904 mol), 4-플루오로-페놀 (128 g, 1.13 mol), K2CO3 (419 g, 3 mol) 및 DMF (21)의 혼합물을 교반과 함께 물 (121)안에 붓기 전에, 혼합물을 교반과 함께 3시간동안 환류시켰다. 형성된 침전물 은 진공 여과에 의해 분리시켰고, 물로 세척하고 (8 1) 진공에서 70℃ 에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 분말로서 (43.2 g)를 수득하였다 ; 1H NMR (CDCl3) δ = 7.79 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7. 01 내지 7. 29 (m, 6 H).
b. [5-(4-플루오로-페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
혼합물을 진공에서 농축시키기 전에 5-(4-플루오로-페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온 (42.9 g, 167 mmol), 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (21.1 ml, 223 mmol), K2CO3 (62.3 g, 446 mmol) 및 Et2CO (700 ml)의 혼합물을 교반과 함께 16시간동안 환류시켰다. 잔여물에 물 (150 ml)을 첨가하고 결과의 슬러리를 EtOAc (1 x 750 ml, 1 x 250 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 황갈색 고체로서 (49.7 g) 수득하였다 ;1H NMR (CDC13) δ = 7.80 (d, 1 H), 7.01 to 7.30 (m, 6 H), 4.41 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
c. 7-(4-플루오로-페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
나트륨 (7.2 g, 310 mmol)을 n-부테인올 (300 ml)에 교반과 함께 70℃에서 용해하였다. 그후에, 온도를 95-100℃로 올리고 고온 n-부테인올 (300 ml)중의 [5-(4-플루오로- 페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (49.4 g, 150 mmol)의 용액을 격렬한 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 또다른 90분동안 95-100℃에서 교반하였고 그후 2 N HCl (160 ml)을 첨가하기 전에 60℃로 교반과 함께 냉각시켰. 혼합물을 격렬하게 30분동안 교반하고 그후 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 여과시켰다. 필터 케이크를 물로 철저히 세척하였고 진공에서 70℃에서 건조시켜 엷은 황색 고체를 수득하였다. 용리제로서 CH2Cl2 EtOAc = 98 2을 사용하여 실리카 겔위에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.4 g, 제 1 부분)을 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) δ = 8.40 (br s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.42 내지 7. 48 (m, 1 H), 7.04 to 7.14 (m, 4 H), 4.39 (t, 2 H), 1.70 내지 1. 85 (m, 2 H), 1.37 내지 1.55 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
d. l-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
NaHCO3 (100.8 g, 1.2 mol)을 조금씩 나누어 교반과 함께 첨가하기 전에 , 7-(4-플루오로-페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (14.33 g, 38.6 mmol), POBr3 (44.7 g, 154.4 mmol) 및 무수 시안화메틸 (290 ml)의 혼합물을 부드럽게 교반과 함께 75분동안 환류시켰다. 이어서, 물 (200 ml)을 천천히 교반과 함께 첨가하였고 혼합물을 그것을 진공에서 그것의 부피의 약 1/2로 농축시키기 전에 격렬하게 1시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 그후 물 (200 ml) 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (1 x 400 ml, 1 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 황갈색 고체를 얻었다. 황갈색 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과에 의해 정제하였다. 진공에서 결과의 CH2Cl2 용액의 농축은 표제 화합물 (11.4 g)을 산출하였다 ; 1H NMR (CDCl3) δ = 11. 89 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 to 7.50 (m, 1 H), 7.08 to 7.16 (m, 4 H), 4.47 (t, 2 H), 1.78 to 1.93 (m, 2 H), 1. 38 to 1.58 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
e. 7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 (434 mg, 1 mmol), Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.1 mmol), 트라이메틸보록신 (140 u. l, 1 mmol), K2CO3 (414 mg, 3 mmol), 및 1,4-디옥세인 (8 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2시간동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔여물에 물 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 6N HCl에 의해 산성화시키고 그후 EtOAc (40 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 94 : 6 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제는 표제 화합물을 백색 고체 (229 mg)로서 산출하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 370. 1.
f) 2-(S)-{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
혼합물을 진공에서 농축시키기 전에, MeOH (5 ml, 2.5 mmol) 중의 7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (92 mg, 0.25 mmol), (S)-알라닌 (225 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 MeONa 의 0.5 N 용액을 마이크로파 오븐에서 교반과 함께 20분 동안 140℃에서 가열하였다. 잔여물에 물 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 25 ml)으로 세척하였다. 그렇게 정제된 수성 용액을 6 N HCl을 첨가함으로써 산성화하고 EtOAc으로 추출하였다 (1 x 25 ml). 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 (69 mg)수득하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 385. 1.
실시예 A-76
2-(S)-{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
a. 7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (4.34 g, 10 mmol, 실시예 A-75d 참조), 나트륨 아세테이트 (984 mg, 12 mmol), Pd/C (2.0 g, 10 wt% Pd, 50 wt% 물), EtOAc (400 ml) 및 MeOH (200 ml)의 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하기 전에 혼합물을 H2-대기하에서 주위 압력과 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 셀라이트를 EtOAc (500 ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 절반 농축 NaHCO3 용액 (50 ml)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (1 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 오일로서 (3.45 g) 수득하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 356.1.
b. 2-(tS)-{[7-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시- 아이소qumoline -3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (154 mg, 0.43 mmol), (S)-알라닌 (225 mg, 2.5 mmol) 및 MeOH (5 ml, 2.5 mmol)중의 MeONa 의 0.5 N 용액의 혼합물을 혼합물을 진공에서 농축시키기 전에, 마이크로파 오븐에서 교반과 함께 20분 동안 130℃에서 가열하였다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 Et20 (3 x 30 ml)으로 세척하였다. 정제된 수성 용액을 6 N HCl 의 첨가에 의해 산성화시키고 EtOAc으로 추출하였다 (1 x 30 ml).
유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 황갈색 고체로서 (79 mg) 수득하였다; MS-(-)-이온 M-1 = 369.1.
실시예 A-77
2-(S)-[(4-히드록시-1- 메틸 -7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a. 1- 클로로 -4-히드록시-6- 페녹시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 1-클로로-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 ( 위치이성체 혼합물)
POC13 (300 ml)에 1, 4-다이히드록시-6- 페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 1, 4-다이히드록시-7-페녹시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (40.63 g, 115 mmol, 실시예 A-65d 참조)의 위치이성체 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 그것을 진공에서 농축시키기 전에 부드럽게 교반과 함께 30분동안 환류시켰다. 잔여물을 EtOAc (800 ml)에 용해하였고 물 (400 ml)을 첨가하였다. 격렬하게 교반된 혼합물에 그후 NaHCO3 (약 100 g)를 조금씩 나누어 첨가하였다.
이어서, 혼합물을 그것을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키기 전에 1시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 유기 상을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고 진 공에서 증발하여 황갈색 고체를 수득하였다. 황갈색 고체를 CH2Cl2 에 용해시키고 실리카 겔의 플러그를 통해 여과에 의해 정제하였다. 진공에서 결과의 CH2C12 용액의 농축은 표제 화합물 (15.51 g)을 황갈색 고체로서 산출하였다; MS-(-)-이온 M-1 = 370.2.
b. 4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
무수 1,4-디옥세인 (200 ml), Pd (PPh3) 4 (3.47 g, 3 mmol), 트라이메틸보록신 (4.22 ml, 30 mmol), 및 K2CO3 (12.44 g, 90 mmol)의 혼합물에 1-클로로-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 1-클로로-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (11.15 g, 30 mmol)의 위치이성체 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 N2-보호 하에서 교반과 함께 3시간동안 환류시켰고 그후 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물 을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 9: 1을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제는 표제 화합물을 노르스름한 고체 (4.40 g, 제 1 부분)로서 산출하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 352. 1.
c. 2-(S)-[(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (176 mg, 0.5 mmol), (S)-알라닌 (225 mg, 2.5 mmol) 및 MeOH 중의 MeONa 의 0.5 N 용액 (5 ml, 2.5 mmol)의 혼합물을 진공에서 농축시키기 전에, 혼합물을 마이크로파 오븐에서 교반과 함께 20분 동안 120℃에서 가열하였다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 Et20 (3 x 30 ml)으로 세척하였다. 그렇게 정제된 수성 용액을 6 N HC1의 첨가에 의해 산성화시켰고 EtOAc으로 추출하였다 (1 x 30 ml). 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 황갈색 고체로서 (108 mg)수득하였다; MS-(-)-이온 M-1 = 365.1.
실시예 A-78
2-(S)-[(4-히드록시-1- 메틸 -7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산
a) l-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산
600 ml 무수 아세토니트릴중의 1, 4-다이히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 A-63 d) 화합물 A) (29.0 g) 및 포스포러스 옥시브로마이드 (67.5 g)을 환류에서 4시간동안 교반하였다. 냉각 후에 반응 혼합물을 농축시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트 를 잔여물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 층 사이에 형성된 침전물을 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물 (10.2 g)을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+1= 376.0, 378. 1.
b) 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테 르
1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 (10.0 g), 칼륨 카보네이트 (3.7 g) 및 메틸 술페이트 (3.4 g)를 500 ml 아세톤에 현탁시켰고 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물은 1 N 염산과에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층은 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액 농축은 표제 화합물 (9.6 g)을 산출하였다. MS-(+)-이온 M+l = 389. 9,391. 9.
c) 4-히드록시-1- 메틸 -7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
1,4-디옥세인 (4 ml) 중의 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.2 g), 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐 (60 mg), 메틸 보록신 (65 mg), 및 칼륨 카보네이트을 마이크로파 반응기에서 (밀봉 튜브) 10분동안 140 ℃에서 가열하였다. 냉각 후에 반응 혼합물을 농축시키고 1 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 2% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 분리하여 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+1 = 326. 1.
d) 2-(S)-[(4-히드록시-1- 메틸 -7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
실시예 A-74 f)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ13.26 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8. 33 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.97 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.52 (br s, 3H), 4.52 (br s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7. 0 Hz, 3H).
실시예 A-79
2-(S)-{[4-히드록시-7-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 프로피온산
a) 4-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-프탈로니트릴
실시예 A-66 a)과 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 6.87 (d, J = 8. 9 Hz, 1 H).
b) 4-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-프탈산
실시예 A-66 b)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.19 (m, 3 H).
c) [1, 3- 다이옥소 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 A-66 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J =8. 5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8. 2 Hz, 2 H), 7.40-7. 13 (m, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 3. 76 9s, 3 H).
d) 7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르 복실산 부틸에스테르
실시예 A-66 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 크로마토그래피에 의해 분리시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+l = 422.0
e) 1-클로로-4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-2 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 438.3.
f) 4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 A-74 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+1 = 406.1.
g) 2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 A-74 f)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l = 421.2.
실시예 B-1
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 ; 트라이플루오로 - 아세트산 염
a. (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 부틸에스테르
160 ml의 부테인올, 20.0 g의 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 (94.6 mmol) 및 2.0 ml의 농축 황산의 혼합물을 교반과 함께 24시간동안 환류시켰다. 그후 5 g의 나트륨 바이카보네이트을 나누어 첨가하고, 실온 에서 5분동안 계속 교반하고 용매는 진공에서 증발하였다. 잔여물은 100 ml 의 물과 100 ml의 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 상은 100 ml 의 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 노르스름한 오일을 얻었고 이것을 나중에 고체화하였다. 24.02 g의 표제 화합물을 얻었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 261. 9.
b. 1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4.41 g 의 나트륨 (190 mmol)을 250 ml의 n-부테인올에 교반과 함께 용해시켰다. 나트륨을 완전히 용해시킨 후에 용액을 주위 온도로 냉각시켰고 150 ml의 부테인올중의 24.0 g (91.9 mmol)의 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 부틸에스테르의 용액을 교반과 함께 첨가하였다. 용액을 30분 내에서 100℃로 가열하였고 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 주위 온도에서 18시간동안 저장하였다. 그후 혼합물의 pH를 교반과 함께 수성 2N 염산의 첨가에 의해 2 내지 3로 조절하였다. 고체 성분을 흡입에 의해 여과하기 전에 교반을 30분동안 계속하였다. 필터 케이크를 물로 철저히 세척하였고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 17.75 g 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 262.1.
c. 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
17.3 g (66.2 mmol)의 1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 100 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였고, 그후에 천천히 교반과 함께 2시간의 과정으로 환류 온도까지 가열하였 다. 혼합물을 부드럽게 교반과 함께 30분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에 to 과잉의 포스포러스 옥시클로라이드는 진공에서 증발하였고, 잔여물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 용액을 교반과 함께 300 ml의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 안에 부었다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 유기 상을 분리시켰고, 수성 상을 3 x 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 수성 상을 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였고 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 이것을 나중에 고체화하였다. 11.37 g 의 표제 화합물을 얻었다; 1 H NMR (CDC13) : δ = 11.91 (s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
d. 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
9.23 g의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (33 mmol), 90 ml의 2.5 N 수성 나트륨 하이드록시드 용액, 물 (20 ml) 및 에테인올 (110 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2시간동안 환류시켰다. 그후 혼합물의 pH를 농축 수성 염산의 첨가에 의해 2로 조절하였다. 첨가하는 동안 혼합물의 온도는 얼음 욕으로 냉각시킴으로써 20℃에서 유지되었다.
고체 성분을 진공 여과에 의해 분리시키기 전에 교반을 그후 1시간동안 계속하였디. 필터 케이크를 물로 세척하고 진공에서 85℃에서 건조시켜 백색 분말을 수득하였다. 6.64 g의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 224.1.
e.{2-[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert - 부틸에스테르
45 mg (0.2 mmol)의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산, 76 mg (0.2 mmol)의 벤조트라이아졸-1-일-(비스-다이메틸아미노-메틸렌)- 옥소늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), 32 μl (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (0.2 mmol), 및 1 ml의 다이클로로메테인의 혼합물에 96μl (0.55 mmol)의 에틸- 다이아이소프로필-아민을 교반과 함께 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 5일동안 계속하였다. 생성물을 용리제로서 헥세인: 에틸 아세테이트 (8: 2) 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 분리시켜 황갈색 고무를 수득하였다. 8 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 364.0.
f. 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 ; 트라이플루오로- 아세트산 염
8 mg (0.022 mmol) of {2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르와 2 ml의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 그후 과잉의 트라이플루오로아세트산을 진공에서 증발시키고, 잔여물은 무수 에테인올에 용해하고 용액을 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 8.5 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 266.0.
실시예 B-2
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -에틸)-아미드
45 mg (0.2 mmol)의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (실시예 A-1 d로부터), 76 mg (0.2 mmol)의 벤조트라이아졸-1-일-(비스- 다이메틸아미노-메틸렌)-옥소늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), 18 μl 2-메톡시- 에틸아민 (0.2 mmol), 및 1 ml의 다이클로로메테인의 혼합물에 96 pi (0.55 mmol)의 에틸-다이아이소프로필-아민을 교반과 함께 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 12일동안 계속하였다. 생성물을 용리제로서 헥세인: 에틸 아세테이트 (9: 1)을 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 분리시켜 백색 고체를 수득하였다. 8.8 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 281.0.
실시예 B-3
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
실시예 2와 유사하게 실시예 A-1 d) 및 2-아미노-에테인올으로부터 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 합성함 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 265.2.
실시예 B-4
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)-아미드
28 mg (0.1 mmol) of 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 from 실시예 A-1 c), 116 μl (1 mmol)의 N, N-다이메틸- 에테인-1, 2-다이아민 및 0.5 ml 의 무수 에테인올의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였 다. 그후 용매를 진공에서 증발하였고, 잔여물을 5 ml 의 물에 현탁시키고, 혼합물을 2 x 35 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공에서 증발하여 노르스름한 고체를 얻었다. 29 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 294.1.
실시예 B-5
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 아세틸아미노 -에틸)-아미드
56 mg (0.2 mmol)의 실시예 B-1 c)로부터의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 227 mg (2 mmol)의 N-(2-아미노-에틸)- 아세트아미드 및 0. 8 ml의 무수 에테인올의 혼합물을 주위 온도에서 3일동안 교반하였다.
그후 용매는 진공에서 증발하였고, 잔여물은 3 ml 의 물에 현탁시키고, 혼합물의 pH를 수성 1N HCI을 첨가함으로써 2 내지 3로 조절하였다. 혼합물을 2 x 25 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공에서 증발하여 노르스름한 고체를 수득하였다. 64 mg 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 308. 1.
실시예 B-6
1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)- 아미드
실시예 B-5과 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따 라 얻어질 수 있음) 및 2-아미노-에테인올으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 325.1.
실시예 B-7
1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -에틸)- 아미드
실시예 B-5에 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 339.0.
실시예 B-8
1- 클로로 -4-히드록시-6- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-아미노-에틸)- 아미드; 트라이플루오로 - 아세트산 염
실시예 B-5와 유사하게, 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르로부터 합성되고 이어서 실시예 B-1 f)와 유사하게 탈보호되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 324.1.
실시예 B-9
1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-다이메틸아미노- 에틸)-아미드
실시예 B-4와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 N, N-다이메틸-에테인-1, 2-다이아민으로부터 합성되고, 이어서 실시예 B-1 f)와 유사하게 탈보호한다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 352. 1.
실시예 B-10
1- 클로로 -4-히드록시-7- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-아미노-에틸)- 아미드; 트라이플루오로 - 아세트산 염
실시예 B-5와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르로부터 합성됨 , 이어서 실시예 B-1 f)와 유사하게 탈보호되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 324. 0.
실시예 B-11
1- 클로로 -4-히드록시-7- 아이소프로폭시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -에틸)- 아미드
실시예 B-5와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 2-메톡시-에틸아민 으로부터 합성되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 337.1.
실시예 B-12
1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-다이메틸아미노- 에틸)-아미드
실시예 B-4와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 N, N-다이메틸-에테인-1, 2-다이아민으로부터 합성되었고, 이어서 실시예 B-1 f)와 유사하게 탈보호하였다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 352. 1.
실시예 B-13
1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)- 아미드
실시예 B-5와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음) 및 2-아미노-에테인올으로부터 합성됨; MS-(-)-이온 : M-1 = 323.2.
실시예 C-1
1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -에틸)-아미드
0.035 gm의 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 0. 088 g의 2-아미노-프로페인-1, 3-디올을 1 ml의 에테인올에 용해시키고 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 용액을 5 ml의 수성 1 M HCl과 물로 추출하고, 건조하고 (황산나트륨) 농축시켜 0.042 g의 백색 고체를 수득하였다 : MS-(+)-이온 : 355.1.
실시예 C-2
1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -에틸)-아미드
1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 2-아미노-프로페인-1, 3-디올로부터 실시예 C-1 과 유사하게 제조되었다: MS-(-)-이온 : 353.2.
실시예 C-3
1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸)-아미드
1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 2-아미노-프로페인-1, 3-디올로부터 실시예 C-1 와 유사하게 제조되었다: MS-(-)-이온 : 295.2.
실시예 D-1
[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-페닐술파닐-프탈산
5.06 g 의 4-페닐술파닐-프탈로니트릴 (21.4 mmol), 10 ml 의 50% 수성 KOH, 및 10 ml의 메탄올의 혼합물을 교반과 함께 3.5일동안 환류시켰다. 그후 혼합물을 100 ml 의 물로 희석시키고 농축 염산으로 산성화하였다. 침전된 생성물을 흡입에 의해 여과하고, 물로 철저히 세척하고, 진공에서 60℃에서 건조시켰다 . 5.75 g의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 273.0.
b) (1, 3- 다이옥소 -5- 페닐술파닐 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-아세트산
5.62 g 의 4-페닐술파닐-프탈산 (20.5 mmol) 및 1.55 g의 글리신 (20.5 mmol)을 막자사발에서 함께 철저히 분쇄하였다. 그후 혼합물을 오일욕에서 210℃ 내지 220℃로 가열하였다. 용융된 물질을 그것을 주위 온도로 진공에서 냉각시키기 전에 압설기로 이 온도에서 15분동안 교반하였다. 6. 30 g의 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 311. 8.
c) (1, 3-다이옥소-5-페닐술파닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
20 ml의 메탄올, 6.27 g의 (1, 3-다이옥소-5-페닐술파닐-1, 3- 다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 (20 mmol) 및 0.3 ml의 농축 황산의 혼합물을 교반과 함께 18시간동안 환류시켰다. 그후 100 ml의 농축 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 을 첨가하고 그 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 6.54 g 의 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-이온 : M+1 = 328.0.
d) 1, 4- 다이히드록시 -7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1, 4- 다이히드록시 -6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
0.92 g의 나트륨 (40 mmol)을 100 ml의 n-부테인올에 교반과 함께 용해하였 다. 그후 온도를 95℃ 내지 100℃까지 올리고, 20 ml 의 n-부테인올 중의 6.5 g 의 (1, 3-다이옥소- 5-페닐술파닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (19.85 mmol)의 고온 용액을 첨가하고 교반을 95℃ 내지 100℃에서 1시간동안 계속하였다. 이어서, 용매는 진공에서 증발하였고, 25 ml의 수성 2N HCl 및100 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 흡입에 의해 여과하기 전에 그것을 격렬하게 1시간동안 교반하였다. 필터 케이크를 물로 철저히 세척하였고, 진공에서 60℃에서 건조시켜 4.43 g의 황색 고체를 수득하였다. A와 B의 4.4 g의 이 혼합물을 다이클로로메테인: 에틸 아세테이트 (98: 2)로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 제 1 부분의 증발은 1.99 g 의 A 를 산출하였다; 1H NMR (CDC13) : δ = 10.48 (bs, 1 H), 8. 39 (bs, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.35 내지 7.55 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H). 두번째 부분의 증발은 2.26 g 의 B 를 산출한다; 1H NMR (CDC13) : δ = 10.38 (bs, 1 H), 8.32 (bs, 1 H), 8. 24 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7. 37 to 7. 56 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
e) l-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
25 ml의 무수 아세토니트릴 중의 4. 59 g 의 포스포러스 옥시브로마이드 (16 mmol)의 용액에 1. 108 g의 1, 4-다이히드록시-7-페닐술파닐- 이소퀴놀린-3-카르복 실산 부틸에스테르 (3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 부드럽게 교반과 함께 1시간동안 환류시켰다. 그후 5.04 g의 나트륨 바이카보네이트 (60 mmol)을 첨가하고, 이어서 8 ml 의 물을 적가하였다. 주위 온도에서 90분 동안 교반후에 혼합물을 진공에서 약 그 부피의 1/3까지 농축시키고, 40 ml의 물을 첨가하고 혼합물을 30 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 흡입에 의해 여과하였다. 유기 상을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 진공에서 증발하여 0. 885 g의 표제 화합물을 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.84 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.40 to 7.55 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1. 84 (m, 2 H), 1. 48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
f) 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
432 mg 의 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (1 mmol), 63 mg 의 적색 인 (2 mmol), 0.4 ml의 수성 57 wt% HI (3 mmol), 및 1 ml의 빙 아세트산의 혼합물을 교반과 함께 30분동안 환류시켰다. 그후 반응 혼합물을 25 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 흡입에 의해 여과되고, 5 ml 의 물중의 0.2 g 의 NaHS03의 용액으로 세척하고, 5 ml의 농축 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 두번 세척하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 잔여물을 헥세인: 에틸 아세테이트 (85: 15)으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 123 mg의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.85 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7. 38 to 7. 63 (m, 7 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
g) [(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
113 mg의 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.32 mmol), 244 mg의 글리신 (3.2 mmol), 및 메탄올 (3.2 mmol)중의 나트륨 메톡사이드의 6.4 ml의 0.5 N 용액의 혼합물을 24시간동안 교반과 함께 환류시켰다 . 그후 용매는 진공에서 증발하였고, 잔여물은 25 ml 의 물에 용해시키고 결과의 용액은 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 용액의 pH는 이어서 농축 염산의 첨가에 의해 약 3까지 조정되었고 결과의 슬러리를 25 ml의 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 추출물을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 103 mg의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.32 (t, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.45 to 7.65 (m, 6 H), 4.02 (d, 2 H).
실시예 D-2
[(4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) l-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)로부터의 1.447 g의 화합물 B (4 mmol)을 실시예 D-1 e)와 유 사하게 포스포러스 옥시브로마이드과 반응시켰다. 미정제 생성물은 다이클로로메테인으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제 1 부분의 증발에 의해 0. 985 g의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 77 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.41 내지 7.56 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
b) 4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
540 mg의 1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (1.25 mmol)을 실시예 D-1 f)와 유사하게 적색 인과 HI와 반응시켰다. 미정제 생성물을 헥세인 : 에틸 아세테이트 (85: 15)로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 150 mg 의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 11.78 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.39 내지 7.54 (m, 6 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
c) [(4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
127 mg의 4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.36 mmol)을 실시예 D-1 g)와 유사하게 글리신 및 나트륨 메틸레이트와 반응시켰다. 118 mg 의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.33 (t, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.49 to 7.65 (m, 6 H), 4.01 (d, 2 H).
실시예 D-3
[(1- 클로로 -4-히드록시-7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1- 클로로 -4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)로부터의 554 mg의 화합물 A (1.5 mmol)와 5 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 부드럽게 교반과 함께 30분동안 환류시켰다. 그후 과잉의 포스포러스 옥시클로라이드 를 진공에서 증발하였고, 잔여물을 15 ml의 아세토니트릴에 용해하였다. 2.94 g의 나트륨 바이카보네이트 (35 mmol)를 첨가하였고, 이어서 4 ml 의 물을 적가하였다. 교반후에 1시간동안 혼합물을 진공에서 그것의 부피의 약 1/3까지 농축시켰고, 20 ml 의 물을 첨가하고 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 흡입에 의해 여과하였다. 진공에서 증발시켜 426 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 85 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.50 to 7.57 (m, 6 H), 4.47 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
194 mg의 1-클로로-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.5 mmol)을 실시예 D-1 g)와 유사하게 글리신 및 나트륨 메틸레이트와 반응시켰다. 168 mg의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.17 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.51 내지 7.79 (m, 7 H), 4.00 (d, 2 H).
실시예 D-4
[(1- 클로로 -4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1- 클로로 -4-히드록시-6- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)로부터의 554 mg 의 화합물 B (1.5 mmol)을 실시예 D-3a)와 유사하게 포스포러스 옥시클로라이드 와 반응시켰다. 미정제 생성물을 다이클로로메테인으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제 1 부분의 증발에 의해 205 mg의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (CDC13) : δ =11. 78 (s, 1 H), 8. 08 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7. 41 내지 7. 56 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
194 mg 의 1-클로로-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.5 mmol)을 실시예 D-1 g)와 유사하게 글리신 및 나트륨 메틸레이트과 반응시켰다. 155 mg의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.19 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.52 to 7.79 (m, 7 H), 4.00 (d, 2 H).
실시예 D-5
[(1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 e)으로부터 216 mg의 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0. 5mmol)을 실시예 D-1 g)와 유사하게 글리신 및 나트륨 메틸레이트와 반응시켰다 . 192 mg의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.15 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.52 to 7.74 (m, 7 H), 4.01 (d, 2 H).
실시예 D-6
[(1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-2a)으로부터 216 mg 의 1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (0.5 mmol) 을 실시예 D-1 g)와 유사하게 글리신 및 나트륨 메틸레이트와 반응시켰다. 194 mg의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.17 (t, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.51 to 7.78 (m, 7 H), 4.00 (d, 2 H).
실시예 D-7
[(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-페녹시-프탈산
실시예 D-1 a)와 유사하게 4-페녹시-프탈로니트릴으로부터 합성됨; MS-(- )-이온 : M-1 = 256.9.
b) (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산
4-페녹시-프탈산 으로부터 실시예 D-1 b)와 유사하게 합성됨; MS-(+)-이온 : M+1 = 297.9.
c) (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-lc)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산으로부터 합성됨 (헥세인: 에틸 아세테이트 (1: 1)으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제) ; 1H NMR (CDCl3) : 6= 7.83 (d, 1 H), 7.05 to 7.46 (m, 7 H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (s, 3 H).
d) 1, 4- 다이히드록시 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1, 4- 다이히드록시 -6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
실시예 D-1 d)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-5-페녹시-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르으로부터 합성됨; A : 1H NMR (CDC13) : δ = 10.58 (bs, 1 H), 8.37 (bs, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.05 내지 7.49 (m, 6 H), 4.39 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H); B : 1H NMR (CDCl3) : δ = 10.38 (bs, 1 H), 8. 38 (d, 1 H), 8.28 (bs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7. 06 to 7. 47 (m, 6 H), 4.40 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
e) l-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-le)와 유사하게 1, 4-다이히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 89 (s, 1 H), 8. 35 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7. 08 to 7. 52 (m, 6 H), 4.47 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
f) 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
208 mg의 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (0.5 mmol), 49 mg 의 나트륨 아세테이트 (0.6 mmol), 차콜위의 50 mg 의 10 wt% 팔라듐, 10 ml의 메탄올, 및 5 ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소하에서 1 atm에서 15시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 흡입에 의해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 2 ml 의 절반 농축 수성 바이카보네이트 용액과 8 ml의 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시켰다. 진공에서 증발하여 130 mg의 표제 화합물을 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 89 (bs, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8. 36 (d, 1 H), 7.10 to 7. 53 (m, 7 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
g) [(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
로부터 합성됨 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 실시예 D-1 g)와 유사하게 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.29 (t, 1 H), 8. 75 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.18 to 7.63 (m, 6 H), 4.01 (d, 2 H).
대안으로서는, 표제 화합물을 다음과 같이 제조한다:
a') 4-브로모-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르
25.3 g의 4-브로모-2-메틸 벤조산 및 5 mL의 농축 황산을 425 mL의 에테인올에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3일동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 나트륨 바이카보네이트을 첨가하여 중성 pH로 조절하고, 약 100 mL 부피로 감압하에서 농축시켰다. 감소된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 상을 연속적으로 포화 바이카보네이트와 식염수 용액으로 세척하였다.
유기 부분을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 , 농축시켜 28.2 g 의 깨끗한 액체 생성물을 얻었다 ; 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.78-7. 73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38-7. 32 (m, 2H), 4.40-4. 28 (q, J=7Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.42-1. 35 (t, J=7Hz, 3H).
b') 2-메틸-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
27.5 g의 4-브로모-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르를 120 mL의 무수 톨루엔에 용해시켯다. 용액에 21.3 g의 페놀, 73.6 g의 Cs2CO3, 551 uL 의 에틸 아세테이트, 22 g의 활성화 4 A 분자체, 및 5.68 g의 90% 구리 (I) 트라이플루오로메테인술포네이트 벤젠 복합체를 첨가하였다. 반응을 질소대기 하에 놓고 환류 온도에서 48시간동안 가열하였다. 결과의 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누고, 혼합물을 미세 소결 유리 필터를 통해 여과하여 불용성물질을 제거하였다. 유기 부분을 1.0 N NaOH으로 3회 세척하고, 식염수로 1회 세척, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 18.2 g의 엷은 황갈색 액체를 수득하였다:1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93-7. 88 (dd, J=1.3, 7. 8 Hz, 1H) 7.39-7. 30 (m, 2H), 7.19-7. 10 (tt, J= 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.06-7. 7.0 (m, 2H), 6.80-6. 75 (m, 2H), 4.37-4. 26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40-1. 33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
c' ) 2-{[(2, 4-다이 메톡시 -벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-4- 페녹시-벤조산 에틸 에스테르
에틸 N-(2, 4-다이메톡시벤질) glycinate을 문헌 과정에 따라 제조하였다. (Ananthan S, et al., J. Med. Chem. (1993), 36 (4), pp 479-490. ) 13.0 g의 2- 메틸-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르를 102 mL의 탄소 테트라클로라이드에 용해하였다. 용액에 9.05 g 의 N-브로모숙신아미드 및 492 mg의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 혼합물을 질소대기 하에서 환류 온도에서 18시간동안 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 모든 불용성물질을 제거하였다. 결과의 용액을 16.5 g의 미정제 오일로 농축시켰다.
2.0 g의 상기 미정제 오일을 10 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 용액에 1.0 g의 에틸 N-(2, 4-다이메톡시벤질) 글리시네이트 및 552 mg의 칼륨 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 질소대기하에서 교반하였다. 결과의 혼합물을 80 mL 의 물 안에 붓고, 50 mL 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 부분은 연속적으로 절반-포화 바이카보네이트 용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 부분을 감압하에서 오일 잔기로 농축시키고, 50 mL의 에테르 및 10 mL 헥세인 중에 재현탁하였다. 용액을 0 deg C로 냉각시키고, 여과하여 미량 불용성물질을 제거하였다. 디옥세인 중의 4 M HCl의 용액을 천천히 차가운 용액에 첨가 하여 고체 물질을 침전시킨다. 고체 염을 여과에 의해 수집하였고, 차가운 에테르로 2번 세척하였다. 고체를 그후 150 mL 의 에틸 아세테이트와 100 mL의 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에서 나눔으로써 용해시켰다. 유기 부분을 분리시켰고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 1.8 g의 황갈색 오일을 제공하였다; MS (+) m/z 508.13 (m+1).
d') 2-(2, 4-다이 메톡시 -벤질)-4-히드록시-7-페녹시-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
460 mg의 2-{[(2, 4-다이메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}- 4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르를 16 mL의 무수 THF에 용해시키고 결과의 용액을 질소대기 하에서 -78 deg C 로 냉각시켰다. 용액에 THF중의 1.95 mL 의 1.0 M 리튬 bis (트라이메틸실릴) 아미드를 첨가하였다. 반응을 -78 deg C에서 1.5 시간동안, 실온에서 4.5 시간동안 교반하였다 . 결과의 용액을 포화 수성 염화암모늄의 용액 안에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 부분을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 황색 오일로 농축시켰다. 오일을 헥세인중의 20-75% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는, 실리카 겔에서 플래시 칼럼하였다. 용출된 부분을 감압하에서 373 mg 의 황색 오일로 농축시키고, 이것을 원하는 생성물의 enol 및 케토 호변이성체의 혼합물이 되도록 결정되었다; MS (+) m/z 484.20 (m+23).
e') 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
365 mg의 2-(2, 4-다이메톡시-벤질)-4-히드록시-7-페녹시-1, 2-다이하이드로 - 이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 7.9 ml의 다이클로로메테인에 용해하였다. 용액에 92 μL 의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 실온에서 6.5 시간동안교반하고, 그후 500μL의 에테인올을 첨가하고 반응을 추가의 10분동안 교반하였다 . 혼합물을 에틸 아세테이트와 나트륨 바이카보네이트 사이에서 나누었다. 유기 부분을 연속적으로 0.5 M HCI, 물, 식염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 468 mg의 황색 오일로 농축시켰다. 오일을 헥세인중의 15-50 % 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는, 실리카 겔위의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 232 mg의 미정제 생성물을 제조하고, 이것을 에테르와 헥세인으로부터 결정화하여 193 mg의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다; MS (+) m/z 310.08 (m+1).
f) [(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물은 실시예 D1-g와 유사한 조건 하에서 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조되었다.
또다른 대안적인 합성 경로는 아래에 제공된 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르를 위한 것이다.
a") 2-다이 브로모메틸 -4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
2-메틸-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 D-7 b'), 3. 05 g), N-브로모숙신아미드 (4.65 g), 및 벤질퍼옥사이드 (115 mg)를 갖는 플라스크에 탄소 테트라클로라이드 40 mL를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 16시간동안 질소하에서 환류시켰다. 불용물질을 여과해버리고 농축하였다. 오일을 헥세인 (50 mL)중의 10% 에 틸 아세테이트로 희석시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 더욱 동일한 용매 믹스로 헹구는 것을 2회 계속하였다. 여과액 용액을 농축시켜 5 g의 2- 다이브로모메틸-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8. 07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7. 6, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 2.5, 8. 7,1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7. 0Hz, 3H).
b") 2- 포르밀 -4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
2-다이브로모메틸-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (2.07 g)을 테트라하이드로푸란 (40 mL) 과 물 (15 mL)에 용해하였다. 질산은 (2.56 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 5시간동안 가열하여 환류시켰다. 침전물을 여과해버리고 반응을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축시킨 후에, 미정제 오일을 헥세인 (100 mL)중의 20% 에틸 아세테이트로 희석시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 더 나아가 헹굼을 2번 계속하였다. 여과액 용액을 농축시켜 표제 화합물을 1. 13g 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 7. 98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7. 35 (m, 3H), 7.20-7. 14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8. 2,2H), 4.41 (q, J = 7. 0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7. 0 Hz, 3H).
c") 2-(에톡시카르보닐메틸이미노-메틸)-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (62 mg)을 갖는 건조된 플라스크에 무수 다이클로로메테인 (2 mL), 이어서 트라이에틸아민 (124 μL)을 첨가하였다. 그후 황산 마그네슘 (열총에 의해 고 진공에서 미리 건조됨, 100 mg)을 첨가하고, 이어서 2-포르밀-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (120 mg)의 다이클로로메테인 (1 mL) 용액을 첨가하였다. 2-포르밀-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르의 플라스크를 더욱 0.5 mL 의 다이클로로메테인으로 헹구었다. 결과의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 다이클로로메테인으로 헹구었다. 용매의 제거 후에, 반응을 에테르 (15 mL)로 희석시키고 식염수로 두번 세척하고 건조시켰다. 용매의 여과와 제거는 표제 화합물 160 mg을 양호한 순도를 가지는 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 9.02 (d, J = 1.2, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4, 1H), 7.40-7. 32 (m, 2H), 7.20-7. 11 (m, 1H), 7.06-6. 97 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
d") 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
칼륨 tert-부톡사이드 (47 mg)를 고-진공 펌프에서 90 도 정도에서 1시간 이상 동안 건조시켰다. 질소하에서, 무수 테트라하이드로푸란 (1.4 mL)를 거기에 첨가하고 이어서 테트라하이드로푸란 용액 (1.6 mL)의 2 (에톡시카르보닐메틸이미노-메틸)-4-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (60 mg) 및 더 나아가 0.5 mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 혼합물은 오렌지-레드로 변했다. 실온에서 2.5시간동안 교반후에 , 혼합물을 또다른 2.5시간동안 환류시키고 그후 물 (5 mL)로 식혔다. 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리시켰고 식염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 제거하여 26 mg의 표제 화합물을 양호한 순도를 가지는 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) : 실시예 D-7 e')의 그것과 동일.
실시예 D-8
[(4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-le) 와 유사하게 실시예 D-7 d)으로부터 다이히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.76 (s, 1 H), 8. 22 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.10 내지 7.55 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
b) 4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-7 f)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 11.76 (s, 1 H), 8. 74 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.10 내지 7.52 (m, 6 H), 4.49 (t, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
c) [(4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg) 와 유사하게 4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ;1H NMR (DMSO-d6) : δ = 9. 33 (t, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.20 내지 7.63 (m, 7 H), 4.01 (d, 2 H).
실시예 D-9
[(1- 클로로 -4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1- 클로로 -4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-3a)와 유사하게 실시예 D-7d)으로부터 1, 4-다이히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ;1H NMR (CDC13) : δ = 11.90 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7. 10 내지 7. 64 (m, 7 H), 4.47 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg) 와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다;1H NMR (DMSO-d6) : δ = 9.16 (t, 1 H), 8. 36 (d, 1 H), 7. 23 to 7. 72 (m, 7 H), 4.01 (d, 2 H).
실시예 D-10
[(1- 클로로 -4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1- 클로로 -4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-3a)와 유사하게 실시예 D-7d)로부터 1, 4-다이히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 11.77 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7. 10 to 7. 55 (m, 6 H), 4.47 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1. 48 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1g)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ;1H NMR (DMSO-d6): δ = 9. 19 (t, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7. 23 내지 7. 74 (m, 7 H), 4.00 (d, 2 H).
실시예 D-11
[(1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg)와 유사하게 실시예 D-7 e)로부터 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 417.0
실시예 D-12
[(1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1g)와 유사하게 실시예 D-8 a)로부터 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 414.9.
실시예 D-13
{[7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}- 아세트산
a) 4-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-프탈산
실시예 D-1 a)와 유사하게 4-(2, 6-다이메틸-페녹시)-프탈로니트릴로부터 합성됨 ;1H NMR (CDC13) : δ = 7.89 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.08 (bs, 3 H), 6.79 (m, 1 H), 2.10 (s, 6 H).
b) [5-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-1 b)와 유사하게 4-(2, 6-다이메틸-페녹시)-프탈산을 글리신과 반응시켰다. 미정제 생성물을 그후 실시예 D-1 c) 와 유사하게 메탄올과 반응시켰다 ;1H NMR (CDC13) : a = 7.80 (d, 1 H), 7.09 내지 7.17 (m, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H).
c) 7-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
0.79 g의 나트륨 (34 mmol)을 100 ml 의 n-부테인올에 교반과 함께 용해시켰다. 그후 온도를 95℃ 내지 100℃까지 올리고, 5.70 g의 [5-(2, 6-다이메틸-페녹시)- 1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (16. 8 mmol)을 한번에 첨가하고 교반을 95℃ 내지 100℃에서 3시간동안 계속하였다. 이어서, 용매는 진공에서 증발하였고, 25 ml의 수성 2N HCl 및 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 흡입에 의해 여과하기 전에 그것을 격렬하게 30분동안 교반하였다. 유기 상을 여과액으로부터 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고무를 수득하였고 이것을 메탄올로 분말화하였다. 결과의 침전물을 흡입에 의해 여과하였고 진공에서 건조시켜 870 mg의 노르스름한 고체 (A)를 수득하였다. 여과액은 진공에서 증발하였다, 소량의 메탄올 에 용해하고 밤새 냉장고에 저장하였다. 결과의 침전물을 흡입에 의해 여과하였고 진공에서 건조시켜 246 mg의 노르스름한 고체 (B)를 수득하였다. A와 B를 모으고 다이클로로메테인 : 에틸 아세테이트 (98: 2)으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제 1 부분의 증발은 762 mg의 표제 화합물을 산출하였다; 1H NMR (CDCl3) : δ = 8.31 (bs, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.09 (bs, 3 H), 4.39 (t, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.77 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
d) 1-브로모-7-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; 1H NMR (CDC13) : 5 = 11. 88 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7. 35 to 7. 40 (m, 2 H), 7. 13 to 7. 16 (m, 3 H), 4.46 (t, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.83 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
e) 7-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-7 f)와 유사하게 1-브로모-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시- 이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; 1H NMR (CDC13) : a = 11.87 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H).
f) {[7-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 367. 1.
실시예 D-14
{[1- 클로로 -7-(2, 6- 다이메틸 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1- 클로로 -7-(2, 6-다이 메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-3 a)와 유사하게 실시예 D-13 c)으로부터 7-(2,6-다이메틸-페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.89 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.34 to 7.43 (m, 2 H), 7.13 내지 7.14 (m, 3 H), 4.47 (t, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 1. 48 (m, 2 H), 0. 99 (t, 3 H).
b) {[1- 클로로 -7-(2, 6- 다이메틸 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-클로로-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 398.9.
실시예 D-15
{[1- 브로모 -7-(2, 6- 다이메틸 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 실시예 D-13 d)로부터 1-브로모-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다 ; MS-(-)- ion: M-1 = 442.9.
실시예 D-16
[(1-브로모-7- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5- 클로로 -1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산
실시예 D-1 b)와 유사하게 합성됨 (5-클로로-아이소벤조푸란-1, 3-디온을 대응하는 프탈산을 대신하여 출발 물질로서 사용하였음) ; 1H NMR (DMSO-d6/D2O) : δ = 8.01 (s, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 4.32 (s, 2 H).
b) (5- 클로로 -1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-1 c)와 유사하게 (5-클로로-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산으로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 7.67 내지 7.86 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
c) 7- 클로로 -1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 6- 클로로 -1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
실시예 D-1 d)와 유사하게 (5-클로로-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 합성됨(순수한 B는 크로마토그래피 후에 클로로포름으로부터의 재결정화에 의해 얻어졌다); A : 1H NMR (CDC13) : δ = 8.46 (bs, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H); B : 1H NMR (CDC13) : δ = 8.34 to 8.38 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 4.42 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
d) 1-브로모-7- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 7-클로로-1,4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부 합성됨 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.92 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 4.49 (t, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
e) [(1-브로모-7- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-브로모-7-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 356.8.
실시예 D-17
[(1-브로모-6- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-6- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 실시예 D-16 c)으로부터 6-클로로-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDCl3) : a = 11. 88 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 4.49 (t, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
b) [(1-브로모-6- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-브로모-6-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 356. 9.
실시예 D-18
[(1-브로모-4-히드록시-7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (1, 3-다이옥소-5-트라이 플루오로메틸 -1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-1 b)와 유사하게 4-트라이플루오로메틸-프탈산을 글리신과 반응시켰다. 미정제 생성물을 그후 실시예 D-1 c)와 유사하게 메탄올과 반응시켰다 ; HNMR (CDCl3) : δ = 8. 14 (s, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H).
b) 1, 4- 다이히드록시 -7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 (A) 및 1,4- 다이히드록시 -6-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
실시예 D-1 d)와 유사하게 (1,3-다이옥소-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 합성됨 ; A : 1H NMR (CDC13) : b = 10. 47 (bs, 1 H), 8.76 (bs, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 4.45 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H); B : 1H NMR (CDC13) : δ = 10.48 (bs, 1 H), 8.44 to 8.57 (m, 3 H), 7.91 (d, 1 H), 4.44 (t, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H).
c) 1-브로모-4-히드록시-7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 1, 4-다이히드록시-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.96 (s, 1 H), 8.52 to 8. 56 (m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1. 00 (t, 3 H).
d) [(1-브로모-4-히드록시-7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 391.0.
실시예 D-19
[(1-브로모-4-히드록시-6-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미 노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-6-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 실시예 D-18 b)로부터 1, 4-다이히드록시-6-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성되었다; MS-(-)-이온 : M-1 = 390.3.
b) [(1-브로모-4-히드록시-6-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 390.9.
실시예 D-20
[(4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-1 c) 와 유사하게 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산으로부터 합성됨; 1H NMR (CDCl3) : δ=7. 84 내지 7.91 (m, 2 H), 7.71 내지 7.77 (m, 2 H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
b) 1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 d)와 유사하게 (1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 합성됨 (용매는 염산을 첨가하기 전에 증발되지 않았고, 에틸 아세테이트는 첨가하지 않았다) ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.66 (bs, 1 H), 10.55 (bs, 1 H), 8. 27 (d, 1 H), 8. 08 (d, 1 H), 7.72 내지 7.92 (m, 2 H), 4.33 (t, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.93 (t, 3 H).
c) 1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-3 a)와 유사하게 1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.91 (s, 1 H), 8. 41 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
d) 4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1.399 g의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (5 mmol)와 2.86 g의 페놀의 혼합물을 145℃ 내지 150℃에서 24시간동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후에 혼합물을 50 ml의 수성 2N NaOH에 현탁시키고 혼합물을 4x25 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 3x25 ml의 수성 2N NaOH, 50 ml 의 식염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 헥세인: 에틸 아세테이트 (9: 1) 및 (95: 5)으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.650 g의 표제 화합물을 얻었다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.52 (s, 1 H), 8.32 to 8. 39 (m, 2 H), 7. 72 내지 7. 86 (m, 2 H), 7. 13 내지 7. 42 (m, 5 H), 4.31 (t, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.37 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
e) [(4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르실시예 D-1 g)와 유사하게으로부터 합성됨; MS-(+)-이온 : M+1 = 339. 1.
실시예 D-21
[(1, 7-다이 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5- 브로모 -1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-아세트산 에틸 에스테르
브로모프탈리미드 (35 g, 155 mmol) 및 브로모에틸아세테이트 (31 g, 186 mmol)를 700 ml의 아세톤에 용해되었다. 칼륨 카보네이트 (64.2 g, 465 mmol) 을 첨가하고 결과의 현탁액을 환류에서 18시간동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시켜 48.12 g (154 mmol)의 고체 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8. 00 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H).
b) 6-및 7-브로모-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
나트륨 (10.45g)을 가열과 함께(45-50 ℃) 460 ml의 n-부테인올에 용해하였다. 상기 에스테르 (68 g, 218 mmol)를 460 ml의 n-부테인올 (균질할때까지 가열함)에 용해하고, 그후 나트륨 용액에 첨가하였다. 조합된 혼합물을 75 ℃에서 1시간동안 기계적으로 교반하였다. 혼합물을 가열로부터 제거하였고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 2 N HCl을 사용하여 pH-3까지 산성화하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였고 물로 세척하고 그후에 메탄올 두개의 이성체의 혼합물로서 59.4 g (175 mmol)의 생성물을 제공하였다.
c) 7-브로모-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
10 g의 상기 이성체 혼합물에 염화메틸렌 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 하여 3 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+1 =342. 02, 340. 02
d) 1, 7-다이 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
상기 에스테르 (2.4 g, 7.1 mmol)를 150 ml의 무수 아세토니트릴에 용해하였다. 포스포러스 옥시브로마이드 (14.1 g, 49.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 효율적인 교반과 함께 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 안으로 부었다. 두개의 상을 분리시켰다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2 g (5.0 mmol)의 생성물을 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+1 = 403.90
e) [(1, 7-다이 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
상기 에스테르 (0.2 g, 0.5 mmol)를 5 ml의 에테인올에 용해하였다. 글리신 (0.24 g, 9.9 mmol)과 나트륨 에톡사이드 (0.34 g, 5 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3일동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔기를 물에 용해하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 IN HCl 수성 용액을 사용하여 pH = 3-4, 그후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 0.17 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 9. 0 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 9. 0,1. 6 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6. 2 Hz, 2 H).
실시예 D-22
[(7-브로모-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-브로모-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
170 mg (0.5 mmol)의 7-브로모-1,4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-21c로부터)를 2 ml의 무수 아세토니트릴에 용해하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (536 mg, 3.5 mmol)을 첨가하고 결과의 혼합물을 환류에서 4시간동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 안에 녹였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 효율적인 교반과 함께 1시간동안 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 안으로 부었다. 두개의 상을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 염화메틸렌으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 78 mg 의 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 . MS-(+)-이온 : M+1 = 359. 96, 357. 98
b) [(7-브로모-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트 산
75 mg (0.21 mmol)의 상기 에스테르는 실시예 D-21e)와 유사하게 글리신 (314 mg, 4.18 mmol) 및 나트륨 에톡사이드 (143 mg, 2.09 mmol)와 반응시켰다. 58 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H).
실시예 D-23
[(6-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 6-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
2.58 g (6.40 mmol)의 6-및 7-브로모-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 혼합물(실시예 D-21b로부터)를 30 ml의 빙 아세트산에 용해하였다. 10 ml의 빙 아세트산중의 팔라듐 (활성화 탄소에서 10%) 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 (벌룬 압력) 2시간동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통하여 여과해버렸고 염화메틸렌으로 헹궜다. 여과액을 농축시키고 잔여물을 염화메틸렌에서 가루화하였다. 불용성고체를 여과에 의해 수집하였고 (3/1) 헥세인/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 하여 192 mg의 생성물을 수득하였다. MS-(-)-이온 : M-1 = 324.11, 322.13
b) [(6-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
178 mg (0.55 mmol)의 상기 에스테르를 글리신 (1.23 g, 16.43 mmol) 및 나트륨 에톡사이드 (746 mg, 10.96 mmol)와 실시예 D-21e와 유사하게 반응시켰다. 얻어진 생성물을 더욱 30 ml의 메탄올로 가루화하여 58 mg의 생성물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 8. 72 (s, 1 H), 8. 46 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz), 7.86 (d, J =8. 8Hz, 1 H), 4.14 (s, 2H).
실시예 D-24
[(1-브로모-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5-플루오로-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
5-플루오로-아이소벤조푸란-1, 3-디온 (3.68 g, 22.15 mmol) 및 글리신 (1.66 g, 22.15 mmol)의 고체 혼합물을 200-220 ℃에서 5분동안 교반하였다. 냉각 후에, 그것을 25 ml의 아세톤에 용해하였다. 메틸 술페이트 (4.19 g, 33.23 mmol)와 칼륨 카보네이트 (4.59 g, 33.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간동안교반하였다. 냉각 후에, 그것을 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용물질을 여과해버리고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 200 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 5.1 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.88 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 6. 8,2. 2 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H).
b) 7-플루오로-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 6- 플루오로-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
3.0 g (12.66 mmol)의 상기 에스테르를 95-100 ℃에서 2시간동안 2.5 g의 생성물을 이성체의 혼합물로서 실시예 D-21b 와 유사하게 재배열시켰다. 이성체 혼합물을 염화메틸렌중의 5-20 % 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제 1 부분을 농축시키고 60 ml의 에테인올로부터 재결정화하여 268 mg의 고체 생성물 (A)을 수득하였다. 두번째 부분을 농축시켜 313 mg의 고체 생성물 (B)을 수득하였다. 생성물 A에 대해서: MS-(-)-이온 : M-1 = 278.02 ; 생성물 B에 대해서: MS-(-)-이온 : M-1 = 278.03.
차별의 이성체 A 및 B는 염화메틸렌중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 TLC 플레이트에서 측정될 수 있다: A: Rf 약 0.79 ; B: Rf 약 0. 53)
c) 1-브로모-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
250 mg (0.90 mmol)의 상기 에스테르 (A)를 실시예 D-21d 와 유사하게 브롬화하여(염화메틸렌중의 10% 메탄올을 에틸 아세테이트 대신에 사용하였다) 156 mg의 고체 생성물을 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+1 = 344.00, 341.99
d) [(1-브로모-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
60 mg (0.18 mmol)의 상기 에스테르를 실시예 D-21e과 유사하게 글리신과 반응시켰다. (반응 시간은 48 시간이었다). 염화메틸렌중의 10% 메탄올을 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 50 mg의 생성물을 얻었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 343.02, 340. 92 ; 1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6) δ 13.56 (s, 1 H), 8.81 (br s, 1 H), 8.43 (dd, J = 9.0, 5. 4 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 4.29 (d, J = 6. 2 Hz, 2 H).
실시예 D-25
[(7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
42 mg (0.12 mmol)의 상기 카르복실산을 5 ml의 (4/1) 메탄올/물에 용해하였다. 나트륨 카보네이트 (13 mg, 0.12 mmol) 및 팔라듐 (습윤 10% 건조 활성화 탄소 기반) (40 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 (벌룬 압력) 2시간동안교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통하여 여과하였고, 10 ml의 (4/1) 메탄올/물 및 그후 2 ml 의 물로 헹궜다. 여과액을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고 1 N HCl에 의해 pH = 3-4로 상성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고 고 진공 하에서 건조시켜 14 mg의 생성물을 수득하였다. MS-(- )-이온 : M-1 = 262.99 ; 1H NMR (200 MHz, CD30D) 8 8.69 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 4.14 (s, 2 H).
실시예 D-26
[(1- 클로로 -7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1- 클로로 -7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
135 mg (0.48 mmol)의 7-플루오로-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-24b으로부터 생성물 A)를 3 ml의 무수 아세토니트릴에 용해하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (1.24 g, 8.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 환류에서 6시간동안. 냉각 후에, 그것을 농축시키고 10 ml의 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액에 현탁시켰다. 1시간동안 교반하고 염화메틸렌중의 5% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔기를 염화메틸렌으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 58 mg 의 생성물을 수득하였다. MS-(-)-이온 : M-1 = 296. 12
b. [(1- 클로로 -7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
55 mg (0.19 mmol)의 상기 에스테르를 실시예 D-21 e와 유사하게 글리신과 반응시켰다. 산성화 후에, 그것을 염화메틸렌중의 10% 메탄올으로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물은 염화메틸렌중의 10% 메탄올에서 예비 TLC에 의해 정제하여 6 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6) δ 13.59 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 4.28 (d, J = 6. 2 Hz, 2 H).
실시예 D-27
[( 클로로 -4-히드록시-벤조 [g] 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 벤조 [fl 아이소인돌 -2-일)-아세트산 에틸 에스테르
2 g (l0.1mmol) 벤조[f]아이소인돌-1, 3-디온를 실시예 D-21a과 유사하게 브로모아세트산 에틸 에스테르와 반응시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 나누었다. 유기 층은 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2.68 g (9.5 mmol)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8. 36 (s, 2 H), 8.05 (m, 2 H), 7. 68 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.22 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.29 (t, 7. 0 Hz, 3 H).
b) 1, 4- 다이히드록시 -벤조 [g] 이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
2.6 g (9. 2mmol)의 상기 아이소인돌 에스테르를 실시예 D-21b 와 유사하게 재배열시켜 1.23 g (3.9 mmol)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.73 (br s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8. 68 (s, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 4.24 (t, J = 6. 6 Hz, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7. 4 Hz, 3 H).
c) 1- 클로로 -4-히드록시-벤조 [g] 이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1 g (3.2 mmol)의 상기 에스테르를 실시예 D-22a와 유사하게 공-용매로서 아세토니트릴을 사용하지 않고 5 ml의 포스포러스 옥시클로라이드과 반응시켜 0. 88g (2. 7mmol)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8. 85 (s, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 4.51 (t, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
d) [( 클로로 -4-히드록시-벤조 [g] 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.88 g (2.7 mmol)의 상기 에스테르를 실시예 D-21 e와 유사하게 글리신과 반응시켰다. 결과의 침전물을 산성화후에 여과에 의해 수집하고 고 진공에서 건조시켜 0.30 g (0.9 mmol)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.34 (m, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 3.94 (d, J=5. 4Hz, 2H).
실시예 D-28
[(1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
2 g (7.7 mmol)의 1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-20b로부터)를 100 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 15.4 g (53.6 mmol) 의 포스포러스 옥시브로마이드를 용액에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 64시간동안 교반하였다. 100 ml 의 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열로부터 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 두개의 상을 분리시켰고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합시키고, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.1 g (0.3 mmol) 의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 4.49 (t, J=7. 0Hz, 2H), 1. 87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
b) [(1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
g (0.3 mmol)의 상기 이소퀴놀린 에스테르를 실시예 D-21e와 유사하게 글리신과 반응시켜 0.08 g (0.2 mmol)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 8.94 (br s, 1 H), 8. 34 (m, 1 H), 8. 24 (m, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2 H).
실시예 D-29
[(4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-37에서 상세하게 기술된 것과 유사한 과정에 따라 [(1-클로로-4-히드록시-6-페닐- 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 실시예 D-33으로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 0.5 % 아세트산와 함께 다이클로로메테인 중의 0 내지 15 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 용출시켰다 ; MS (-): m/z 321.00 (M-1)
실시예 D-30
[(4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-37에서 상세하게 설명한 것과 유사한 과정에 따라 [(1-클로로-4-히드록시-7-페닐- 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 실시예 D-34으로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 0.5 % 아세트산와의 다이클로로메테인중의 0 내지 15 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 최종 생성물 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 용출시켰다; MS (-): m/z 321.02 (M-1)
실시예 D-31
[(1- 클로로 -4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5-브로모-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
50.3 g의 4-브로모프탈리미드, 92.0 g의 칼륨 카보네이트, 및 24.5 ml의 메틸 브로모아세테이트을 888 ml의 아세톤에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열하여 온도 24시간동안 환류시키고, 그후에 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하였다 미세 유리 프릿을 통해 모든 고체 물질을 제거하고, 용액은 그후에 진공하에서 농축시켜 provide 66 g의 원하는 생성물, 백색 고체를 제공하였다, 1H NMR (CDC13) : δ = 3.76 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.71-7. 75 (m, lH), 7.85-7. 90 (dd, 1H), 8. 00 (m, 1H).
b) (1, 3-다이옥소-5-페닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
6.0 g의 상기 브로모-프탈리미드 생성물을 70 ml 의 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르에 용해시켰다. 용액에 3.7 g의 페닐 보론산, 13 g cesium 카보네이트, 및 2 g 테타키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0)을 첨가하였다. 혼합물을 질소대기 하에서 65 ℃에서 48시간동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 250 ml 의 절반 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 안으로 붓고, 그후 에틸 아세테이트의 200 ml 부분으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 부분을 연속적으로 200 ml 의 물, 포화 나트 륨 바이카보네이트, 및 식염수 용액으로 세척하고, 그후 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 용액을 잔여물 (11 g)로 농축시키고, 이것을 헥세인 중의 0 내지 25 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 원하는 생성물을 용출시켰다. 1. 1 g의 정제된 생성물을 얻었다; MS (+): m/z 296.02 (M+1)
c) 1, 4- 다이히드록시 -7-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1, 4- 다이히드록시 -6-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
1.4 g의 상기 생성물을 n-부테인올중의 0.5 N 나트륨 n- 부톡사이드의 18.8 ml 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 100°C로 2시간동안 가열하였고, 그후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을0.5 N 수성 염산 용액의 100 ml 용액 안에 부었고, 100 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 여과하여 어떠한 불용성물질을 제거하고 그후에 연속적으로 물과 식염수로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공하에서 잔여물 (1. 1 g)로 농축시켰고, 이것을 다이클로로메테인 중의 0 내지 20 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 두개의 주요 생성물을 용출시켰다 (Rf 이성체 A = 0.64, Rf B = 0.48 ; 15% 에틸 아세테이트: 85% 다이클로로메테인)
이성체 A : 397 mg; MS (+) m/z 388.11 (M+1)
이성체 B: 195 mg; MS (+) m/z 388.10 (M+1)
d) 1- 클로로 -4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
상기 이성체 B, 1, 4-다이히드록시-6- 페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에 스테르를 사용하여, 실시예 D-39. d에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 조건 하에서 표제 화합물을 제조하였다 ; MS (+): m/z 356.06 (M+1)
e) [(1- 클로로 -4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 다음과 같이 얻었다 : 95 mg의 상기 에스테르 및 300 mg의 글리신을 메탄올중의 5.4 ml의 0.5 나트륨 메톡사이드의 용액에 현탁시켰다. 혼합물 을 42시간동안 환류 온도로 가열하였고, 그후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 30 ml 의 수성 바이카보네이트로 희석하고 30 ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 용액을 6 N 수성 염산으로 pH 3까지 산성화하고, 그후에 35 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 73 mg의 원하는 생성물을, 백색 고체로서 수득하였다; MS (-): m/z 354.99 (M-1)
실시예 D-32
[(1- 클로로 -4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-39d 및 D-39e에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 , 1,4-다이히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-33c 이성체 A로부터 표제 화합물을 제조하였다;
1-클로로-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르; MS (+): m/z 356.09 (M+1)
[(1-클로로-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; MS (-): m/z 355.01 (M-1)
실시예 D-33
[(1-브로모-4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
161 mg 의 1, 4-다이히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-33c 이성체 B를, 3 ml의 무수 아세토니트릴에 현탁시켰다. 896 mg의 포스포러스 옥시브로마이드을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 잔여물로 농축시키고, 40 ml 에틸 아세테이트와 40 ml의 절반- 포화 수성 나트륨 바이카보네이트의 혼합물에 현탁시켰다. 2상 혼합물을 신속하게 10분동안 교반하였고, 그후에 40 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고 다이클로로메테인중의 0-5 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 하나의 주요 부분으로 용출시켰다. 26 mg의 물질을 회수하고 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
잔여물과 58 mg의 글리신을 메탄올중의 1.4 ml의 0.5 나트륨 메톡사이드의 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간동안 가열하여 환류시키고, 그후에 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 약 0.5 ml로 농축시켰다. 혼합물을 30 ml 의 물로 희석시켰고 6 N 수성 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 결과의 침전물을 수집하였고 차가운 물로 2회 세척하였다. 고체 생성물은 진공하에서 건조하여 16 mg의 원하는 생성물을 수득하였다; MS (-): m/z 398.90, 400.92 (M-1, M+1 ; Br 동위원소)
실시예 D-34
[(1-브로모-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-35에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 조건을 사용하여 1,4-다이히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-33c 이성체 A로부터 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 0.5% 아세트산과 함께 다이클로로메테인중의 0 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 용출시켰다; MS (-): m/z 398.91, 400.95 (M-l, M+1 ; Br 동위원소)
실시예 D-35
[(4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-39. e으로부터 200 mg의 [(1-클로로-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 12 ml MeOH 및 4 ml 물의 용액에 현탁시켰다. 45 mg의 나트륨 카보네이트 및 활성화 탄소 상의 100 mg의 팔라듐 10 wt. % 을 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 수소 채워진 벌룬에 의해 제공된 수소 대기 하에서 교반하였다. 결과의 혼합물을 메탄올 및 수성 나트륨 바이카보네이트로 희석시켰고 그후에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용액을 약 6 ml으로 감압하에서 농축시켰고, 그후에 절반 포화 바이카보네이트 용액으로 30 ml 으로 희석시키고, 그후에 농축 수성 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 수성 용액을 30 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 107 mg의 원하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다; MS (+): m/z 323.08 (M+1)
실시예 D-36
[(4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-37에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 조건을 사용하여 [(1-클로로-4-히드록시-8-페닐- 이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 실시예 D-40으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS (+): m/z 323.06 (M+1)
실시예 D-37
[(1- 클로로 -4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 바이페닐 -2, 3-다이 카르복실산
15 g의 2-메틸-3-바이페닐메탄올 및 75 mg ce틸트라이메틸암모늄 브로마이드에 150 ml 의 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 0°C로 얼음욕에서 냉각시켰다. 48 g 의 과망간산 칼륨을 차가운 혼합물에 첨가하고 반응을 0°C에서 10분동안 교반하였다. 실온에서 16시간동안, 그후에 70°C 48시간동안 교반하였다. 검은색 고체를 함유하는 깨끗한 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰고, 100 ml의 다이클로로메테인으로 세척하였다. 수성 용액을 그후에 6 N 수성 염산으로 pH 3으로 산성화하였고 4회 150 ml 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다.
조합된 유기 부분을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 12.9 g의 생성물로 농축시켰다 ; 1H NMR (d6-DMSO): δ = 7.28-7. 46 (m, 5 H), 7. 51- 7.61 (m, 2 H), 7.84-7. 89 (dd, 1H), 13.0 (s, 2H).
b) (1, 3-다이옥소-4-페닐-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
10.5 g의 상기 이산 및 3.25 g의 글리신을 모르타르와 막자로 혼합시키고 그후에 15분동안 210 내지 230°C 사이에서 유지된 오일 욕에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 결과의 고체를 직접적으로 다음 반응에서 사용하였다.
상기 반응으로부터, 125 ml의 아세톤 중의 미정제 프탈리미드 생성물의 용액에, 7.4 g의 칼륨 카보네이트 및 5.7 ml의 메틸 술페이트를 첨가하였다. 혼합물 을 24시간동안 가열하여 환류시켰고, 그후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 500 ml의 물로 희석시켰고 500 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 부분을 식염수로 세척하고 황산 나트륨위에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고 결과의 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 5.0 g의 엷은 황색 고체 ; 1H NMR (CDCl3) : δ = 3.74 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7. 91- 7.43 (m, 8H)
c) 1, 4- 다이히드록시 -8-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 1, 4- 다이히드록시 -5-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
5.07 g의 상기 생성물을 n-부테인올중의 68.8 ml의 0.5 N 나트륨 n-부톡사이드 로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 95 ℃로 4시간동안 가열하고, 그후에 실온으로 냉각시켰다. 2.1 ml의 아세트산 을 첨가하고 혼합물을 약 15 ml 부피로 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 절반- 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석시키고 을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 부분을 물과 그후에 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고 잔여물 (5.3 g)을 다이클로로메테인 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 두개의 주요 부분을 용출시켰다 (Rf 이성체 A = 0.68, Rf B = 0.52, 15% 에틸 아세테이트: 85% 다이클로로메테인):
이성체 A, 2.19 g; MS (+) m/z 338.15 (M+1)
이성체 B, 1.22 g; MS (+) m/z 388. 04 (M+1)
d) 1- 클로로 -4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
상기 반응으로부터 500 mg의 이성체 B 를 을 5 ml의 포스포러스 옥시클로라이드 중에 현탁시키고 100° C로 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 잔여물로 농축시켰고, 그후에 신속하게 교반하면서 30 ml 의 물과 30 ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. pH의 수성 상을 모니터링하였고 나트륨 바이카보네이트의 추가로 약 pH 7 로 조절하였다. 2상 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그후에 30 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다.
조합된 유기 부분을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 식염수로 세척하였고, 그후에 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축시켰고, 잔여물 (494 mg)을 다이클로로메테인중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 하나의 주요 부분을 용출시켰다. 442 mg의 생성물을 얻었다; MS: (+) m/z 355. 99 (M+1)
e) [(1- 클로로 -4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올중의 24.4 ml의 0.5 N 나트륨 메톡사이드의 용액에 435 mg의 상기 에스테르 및 1.0 g의 글리신을 현탁시켰다. 혼합물을 18시간동안 가열하여 환류시켰고, 그후에 실온으로 냉각시켰고, 감압하에서 약 5 ml로 농축시켰다.
혼합물을 50 ml의 물로 희석시켰고 1 N 수성 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 결과의 침전물을 수집하였고 차가운 물로 2회 세척하였다. 고체 생성물을 진 공하에서 건조시켜 414 mg의 생성물을 수득하였다; MS (+) m/z 356.99 (M+1)
실시예 D-38
[(1- 클로로 -4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-39d 및 D-39e에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 조건을 사용하여, 1,4-다이히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-39c 이성체 A로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1-클로로-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르; MS (+): m/z 356.05 (M+1)
[(1-클로로-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; MS (+): m/z 356.99 (M+1)
실시예 D-39
[(1-브로모-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-39c 이성체 B로부터, 411 mg의 1, 4-다이히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 15 ml의 무수 아세토니트릴에 현탁시켰다. 2.0 g의 포스포러스 옥시브로마이드 을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다 3.5 시간동안. 반응 혼합물을 냉각시키고 75 ml의 0°C 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액안으로 붓는다. 혼합물을 5분동안 교반하고 그후에 75 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 부분을 식염수로 세척하였고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물 (434 mg)을 헥세 인중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 하나의 주요 부분으로서 용출시켰다. 480 mg의 원하는 생성물을 얻었다; MS (+): m/z 422.02 (M+23)
b) [(1-브로모-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 다음과 같이 얻었다 : 200 mg의 상기 에스테르 및 412 mg의 글리신을 메탄올중의 10 ml의 0.5 N 나트륨 메톡사이드의 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 24시간동안 가열하여 환류시켰고, 그후에 실온으로 냉각시켰고, 감압하에서 약 3 ml 으로 농축시켰다. 혼합물을 50 ml의 물로 희석시켰고 1 N 수성 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 결과의 침전물을 수집하였고 차가운 물로 2회 세척하였다 . 고체 생성물을 진공하에서 건조시켜 188 mg의 생성물을 수득하였다; MS (-): m/z 398.96, 400.95 (M-1, M+1 ; Br 동위원소)
실시예 D-40
[(1-브로모-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-41에서 상세하게 기술된 것들과 유사한 조건을 사용하여, 1, 4-다이히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-39c 이성체 A로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1-브로모-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르; MS (+): m/z 400.00, 402.03 (M+1, M+3; Br 동위원소)
[(1-브로모-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
MS (-): m/z 398. 95,400. 98 (M-1, M+1 ; Br 동위원소)
실시예 D-41
[(1-에틸 술파닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-에틸 술파닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
52 mg의 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-20c를, 2 ml의 에테인티올에 용해하고 밀봉 튜브에서 70°C에서 24시간동안, 그리고 100°C에서 48시간동안 가열하였다. 결과의 용액을 진공하에서 농축시키고 잔여물 (54 mg)을 헥세인 중의 0 내지 20 퍼센트 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 용출시켰다. 25 mg의 생성물을 얻었다; MS (+): m/z 306.06 (M+1)
b) [(1-에틸술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 실시예 D-39e에서 상세하게 기술한 것들과 유사한 조건 하에서 상기 에스테르를 사용하여 얻었다; MS (-) m/z 304.98 (M-1)
실시예 D-42
{[4-히드록시-1-(4- 메톡시 -페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1 ml N, N-다이메틸포름아미드 중의 100 mg의 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, (미국 특허 6,093, 730, N-((1-클로로-4- 히드록시이소퀴놀린-3-일) 카르보닐) 글리신에서 개시됨)의 용액에 1 ml의 4-메톡시벤젠티올을 첨가하였다. 용액을 밀봉 튜브에서 72시간 동안 120 내지 130 ℃에서 가열하였다. 용액을 그후에 진공하에서 농축시켰다. 결과의 잔여물 (76 mg)을 0.5 % 아세트산과 함께 다이클로로메테인 중의 0 내지 15 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 용출시켰다. 6 mg의 생성물을 얻었다; MS (+) m/z 385.05 (M+1)
실시예 D-43
[(1- 클로로 -4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5-요오도-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산
4-요오도-프탈산, 10 g을, 친밀히 2.63 g의 글리신과 혼합시키고 혼합물을 200 ℃로 10분동안 가열하였다. 냉각 후에, 고체 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 농축시킨 후에, 6.40 g의 황갈색 고체를 얻었다: MS-(-)-이온, 양자 NMR (200 MHz, 메탄올-d-4): δ 8. 26-8. 18 (m, 2H), 7.68-7. 61 (m, 1H), 4.39 (s, 1 H).
b) (5-do-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-55 a)의 6.4 g의 카르복실산 생성물을 3시간동안 25 ml의 환류 아세톤중의 2.7 g의 디메틸 술페이트 및 3.0 g의 칼륨 카보네이트로 에스테르화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 여과시키고, 농축시켰다.
잔여물을 신선한 에틸 아세테이트에서 용해하였고 유기 층을 세척하였고(물, 식염수), 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 건조 여과된 에틸 아세테이트 용액의 농축은 5.8 g의 밝은 황색 고체를 산출하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d) : δ 8. 24-8. 20 (m, 1H), 8.14-8. 06 (m, 1H), 7.62-7. 56 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
c) 4-히드록시-7-요오도-1-옥소-1, 2-다이하이드로이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 4-히드록시-6-요오도-1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
신선하게 절단된 나트륨 금속, 0.40 g을, 65℃에서 질소대기 하에서 22 ml의 n-부테인올에 용해하였다. 22 ml의 n-부테인올 중의 3.0 g의 (5-요오도-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르의 혼합물을 나트륨 부톡사이드 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 80℃으로 2시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 100 ml의 1 M 염산으로 산성화하여 고체 침전물을 얻었다. 고체를 여과에 의해 수집하였고 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제; 19: 1 다이클로로메테인 : 에틸 아세테이트)에 의해 분리하여 0.219 g의 4- 히드록시-7-요오도-1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르: MS-(-)- ion, M-1 = 386.0 amu, 및 0.150 g의 4-히드록시-6-요오도-1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸에스테르를 수득하였다: MS-(-) ion, M-1= 386. 0 amu.
d) 1- 클로로 -4-히드록시-7- 요오도 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
0.215 g의 4-히드록시-7-요오도-1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 실온에서 5 ml의 POC13에 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시켰고 POC13를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하였고 용액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 농축시켜 0.205 g의 백색 고체를 수득하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d) δ 11.91 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 4.49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.95-1. 75 (m, 2H), 1.60-1. 39 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H).
e) [(1- 클로로 -4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산.
0.095 g의 1-클로로-4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 4.7 ml의 0. 5M 나트륨 메톡사이드중의 0.263 g의 글리신의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물 를 물에 용해하고, 용액을 1M 염산으로 산성화하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 농축시켜 0.079 g의 엷은 황색 생성물을 수득하였다. MS-(- )-이온, M-1 = 406.9 amu.
실시예 D-44
[(1- 클로로 -4-히드록시-6-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산.
a) 1- 클로로 -4-히드록시-6-요오도-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게, 0.150 g의 4-히드록시-6-요오도-1-옥소-1, 2- 다이하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 5 ml의 POCl3과 반응시켜 0.057 g의 엷은 백색 고체를 수득하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d) : δ 11.9 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 4.5 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.0-1. 8 (m, 2H), 1.65-1. 4 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7Hz, 3H).
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-6-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-55 e)과 유사한 조건 하에서 실시예 D-44 a)으로부터의 0.053의 부틸에스테르를 메탄올중의 2.6 ml의 나트륨 메톡사이드의 0. 5M 용액 중의 0.147 g의 글리신의 혼합물과 반응시켜 0.047 g의 생성물을 회색이 도는 흰색 고체로서 수득하였다: MS-(-)-이온, M-1 = 406.9 amu.
실시예 D-45
[(4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노] 아세트산
a) 4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)로부터의 0.100 G의 생성물을 0.015 g의 적색 인 및 56 마이크로리터의 하이드로아이오드산 (d=1. 701g/ml)을 함유하는 1.5 ml의 빙 아세트산 에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 수성 나트륨 티오술페이트 및 포화 수성, 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물 (용리제, 99: 1 CH2Cl2-에틸 아세테이트)의 실리카 겔 크로마토그래피는 0.073 g의 백색 고체를 제공하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d): δ 11.9 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40-8. 30 (m, 1H), 8.12-8. 05 (m, 1H), 8.05-7. 96 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7Hz, 2H), 1.95- 1. 80 (m, 2H), 1.60-1. 40 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7Hz, 3H).
b) [(4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-55 e)와 유사하게, 실시예 D-45 a)로부터의 부틸에스테르를 2.5 ml의 0. 5M 메탄올 나트륨 메톡사이드중의 0.142 g의 글리신의 혼합물과 반응시킴으로써 0.042 g 을 얻었다: MS-(-)-이온, M-l= 3.73. 0 amu.
실시예 D-46
[(1-브로모-4-히드록시-7- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-7- 메틸 -1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 a)-D-43 c)와 유사한 반응 유사한 반응의 순서 후에, 5.0 g의 4-메틸-프탈산은, 0.213 g의 4-히드록시-7-메틸-1-옥소-1, 2-다이하이드로- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 제공하였다: MS-(-)-이온, M-1= 274.1 amu.
b) 1-브로모-4-히드록시-7- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-46 a)으로부터 0.210 g의 에스테르 생성물을 3.5 ml의 아세토니트릴에 첨가하였다. 포스포러스 옥시브로마이드, 1.52 g을 첨가하고 혼합물을 환류시켰다 6시간동안, 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 농축시켜 0.266 g의 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 물질 (용리제: 염화메틸렌)의 실리카 겔 크로마토그래피는 0.094 g의 백색 고체를 수득하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d) : δ 11.85 (s, 1H), 8. 30-8. 20 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.70- 7. 60 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.95-1. 75 (m, 2H), 1.60-1. 35 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7Hz, 3H).
c) [(1-브로모-4-히드록시-7- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-55 e)와 유사하게 실시예 D-46 b)으로부터 0.094 g의 부틸에스테르를 5.5 ml의 0. 5M 메탄올 나트륨 메톡사이드중의 0.312 g의 글리신의 혼합물과 반응시켜 0.083 g의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다: MS-(-)-이온, M-1= 339.0 amu.
실시예 D-47
[(1-브로모-7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
0. 150 g의 7-부톡시-4-히드록시-1-옥소-1, 2-다이하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를, 실시예 D-46 b)와 유사하게 포스포러스 옥시브로마이드와 반응시켜 0.105 g의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다: 양자 NMR (200 MHz, 클로로포름-d): δ 11.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.49 (t, J = 7Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7Hz, 2H), 1.95-1. 75 (m, 4H), 1.70-1. 40 (m, 4H), 1. 05-0. 95 (m, 6H).
b) [(1-브로모-7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-11 e)와 유사하게 실시예 D-47 a)으로부터 0.100 g의 부틸에스테르를 메탄올 나트륨 메톡사이드중의 글리신의 혼합물과 반응시켜 0.094 g의 백색 고체를 수득하였다: MS-(-)-이온, M-l= 397.0 amu.
실시예 D-48
[(1-브로모-6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
0.175 g의 6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를, 실시예 D-46 b) 와 유사하게 포스포러스 옥시브로마이드와 반응시켜 0.073 g의 백색 고체를 수득하였다: 양자 NMR (200 MHZ, 클로로포름-d) : δ 11. 84 (s, 1H), 8. 13 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42-7. 35 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7Hz, 2H), 1.95-1. 75 (m, 4H), 1.65-1. 40 (m, 4H), 1. 05-0. 95 (m, 6H).
b) [(1-브로모-6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-43 e)과 유사하게 실시예 D-48 a)으로부터 0.068 g의 부틸에스테르를 메탄올 나트륨 메톡사이드중의 글리신과 반응시켜 0.063 g의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다: MS-(-)-이온, M-l= 397.0 amu.
실시예 D-49
[(6-벤질 옥시 -1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 메틸 -아미노]-아세트산
6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산, 0.33 g, 0.5 ml의 트라이에틸아민, 0.400 g의 HATU, 및 0.165 g의 에틸 N-메틸-아미노-아세테이트 하이드로클로라이드를 15 ml의 다이클로로메테인에 조합시키고 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후에, 실온에서 18시간동안 교반하여, 0.232 g의 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다, MS-(+)-이온 : 429.0 amu. 0.208 g의 이 중간체 생성물을 10 ml의 메탄올 NaOH (1. 5 M)에 용해하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔여물을 물에 용해하고, 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl로 pH = 1 로 산성화하였여 고체 침전물을 수득하였다. 고체를 흡입에 의해 수집하였고 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 (80℃) 0.180 g의 백색 고체를 수득하였다: MS-(+)-이온 : 401.0 amu.
실시예 D-50
[(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 메틸 -아미노]-아세트산
실시예 D-49 와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 제조됨 : MS-(+)-이온 : 294. 9 amu.
실시예 D-51
[(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 메틸 -아미노]-아세트산
실시예 D-49과 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 제조됨 : MS-(+)-이온 : 353. 0 amu.
실시예 D-52
[(1- 클로로 -4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)- 메틸 -아미 노]-아세트산
실시예 D-49과 유사하게 1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 제조됨 : MS-(+)-이온 : 353.0 amu.
실시예 D-53
[ 카르복시메틸 -(1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-49과 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 및 (에톡시카르보닐린에틸-아미노)-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨: MS-(+)-이온 : 339.0 amu.
실시예 D-54
[ 카르복시메틸 -(1- 클로로 -4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-49과 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산 및 (에톡시카르보닐메틸-아미노)-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨 MS-(+)-이온 : 397.0 amu.
실시예 D-55
{[4-히드록시-1-(나프탈렌-2- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(나프탈렌-2- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 나프탈렌-2-올으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 388. 1.
b) {[4-히드록시-1-(나프탈렌-2- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-(나프탈렌-2-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 제조됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 389. 1.
실시예 D-56
{[4-히드록시-1-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 피리딘-3-올로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+l = 3 39, 1.
b) {[4-히드록시-1-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 340.1.
실시예 D-57
{[4-히드록시-1-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 4-메톡시-페놀로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 368.1.
b){[4-히드록시-1-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 369.1.
실시예 D-58
{[4-히드록시-1-(3- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(3- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 3-메톡시 페놀로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 368.1.
b) {[4-히드록시-1-(3- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 367. 0.
실시예 D-59
{[1-(3-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(3-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테 르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 3-플루오로 페놀 로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 356.1.
b) {[1-(3- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-(3-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 357.09.
실시예 D-60
{[1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 4-플루오로 페놀로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 356. 1.
b) {[1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 357.0.
실시예 D-61
{[1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세 트산
a) 1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 2-플루오로페놀로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 356. 1.
b) {[1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 357.11.
실시예 D-62
{[4-히드록시-1-(2- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(2- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-20 d)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 2-메톡시 페놀 로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 368.13.
b) {[4-히드록시-1-(2- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 369. 09.
실시예 D-63
{[1-(4- 아세틸아미노 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4- 아세톡시 -1-(4- 아세틸아미노 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스 테르
4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (261 mg, 0.77 mmol; 참조 실시예 D-20 d)를 주위 온도에서 농축 H2S04 (4 ml)에 용해하였다.
용액을 0℃으로 냉각시켰고 KNO3 (79 mg, 0.77 mmol)을 천천히 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 그것을 교반과 함께 얼음물(100 ml)에 붓기 전에 0℃에서 2시간동안 교반하였다 . 혼합물을 EtOAc (3x30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 수성 NaHCO3 용액 및 식염수로 세척하였고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (20 ml) 및 MeOH (10 ml)의 혼합물에 용해하였다. 나트륨 아세테이트 (70 mg, 0.85 mmol) 및 Pd/C (75 mg, 10 wt. % Pd)을 첨가하고 혼합물을 H2-대기 (1 atm)하에서 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 그후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 및 필터 케이크를 고온 MeOH (3x4 ml)으로 세척하고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 150 mg의 결과의 잔기 (총: 380 mg)를 EtOAc (8 ml)에 용해하였다.
트라이에틸아민 (325 μl, 2.3 mmol) 을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그후 아세트 무수물 (110 ul, 1.15 mmol)를 천천히 격렬한 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 밤새 데우고 그후에 또다른 20시간동안 주위 온도에 서 교반하였다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액과 식염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 CH2C12 : MeOH = 100: 1 내지 100: 3 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 150 mg의 4-아세톡시-1-(4- 아세틸아미노-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 437.11.
b) {[1-(4- 아세틸아미노 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-1-(4-아세틸아미노-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (150 mg, 0. 34 mmol), 글리신 (290 mg, 3.4 mmol), 및 메탄올 (3.9 mmol)중의 나트륨 메톡사이드의 7.8 ml의 0.5 N 용액의 혼합물을 주말에 걸쳐 교반과 함께 환류시켰다. 그후 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 25 ml 의 물에 용해하였다. 용액의 pH을 이어서 약 2까지 조절하고 결과의 슬러리를 에틸 아세테이트 (3x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 메탄올/CH2Cl2으로부터 잔여물의 결정화는 86 mg의 표제 화합물을 제공하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 396.15.
실시예 D-64
{[4-히드록시-1-(4- 메테인술포닐아미노 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (261 mg, 0.77 mmol ; 참조 실시예 D-20 d)를 주위 온도에서 농축 H2SO4 (4 ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 KNO3 (79 mg, 0.77 mmol)를 천천히 교반과 함께 첨가하였다. 그것을 교반과 함께 얼음물 (100 ml) 에 붓기 전에 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 수성 NaHCO3 용액 및 식염수으로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (20 ml)와 MeOH (10 ml)의 혼합물에 용해하였다. 나트륨 아세테이트 (70 mg, 0.85 mmol) 및 Pd/C (75 mg, 10 wt. % Pd) 을 첨가하고 혼합물을 H2-대기 (1 atm)하에서 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 그후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 및 필터 케이크를 고온 MeOH (3x 4 ml)으로 세척하고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 150 mg의 결과의 잔여물(총: 380 mg)는 CH2Cl2 (8 ml)에 용해하였다.
트라이에틸아민 (165 μl)을 첨가하고 용액을 -20℃으로 냉각시켰다. 그후에 MeS02CI (36 μl)을 천천히 격렬한 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 밤새 데우고 그후 또다른 20 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 식염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 CH2C12 : MeOH = 100 : 0 to 100: 3을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. To 정제된 생성물 (168 mg)에 글리신 (293 mg, 3.4 mmol), 및 메탄올 (3.9 mmol)중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 N 용액의 7.8 ml를 첨가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 교반과 함께 환류시켰다. 그후 용매는 진공에서 증발하였고 잔여물을 30 ml 의 물에 용해하였다. pH의 용액을 이어서 약 2로 조절하고 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 메탄올/CH2Cl2으로부터 잔여물의 결정화는 89 mg의 표제 화합물을 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 432.12.
실시예 D-65
[(4-히드록시-1-페닐 아미노 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1-페닐 아미노 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (810 mg, 2.5 mmol, 실시예 D-28 a) 및 아닐린 (3 ml)의 혼합물을 압력 튜브에서 마이크로파 오븐에서 150℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 동일한 스케일에서 반복하였다. 반응 혼합물 둘다를 조합시키고, EtOAc (100 ml) 을 첨가하고 혼합물을 H20 (5x 30 ml, pH = 1-2)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 헥세인/EtOAc을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 770 mg의 4-히드록시-1-페닐아미노-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸에스테르를 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 337.21.
b) [(4-히드록시-1-페닐 아미노 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 히드록시-1-페닐아미노-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 338.14.
실시예 D-66
{[4-히드록시-6-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(피리딘-3- 일옥시 )-프탈로니트릴
4-니트로-프탈로니트릴 (3.46 g, 20 mmol), 피리딘-3-올 (1.90 g, 20 mmol), K2CO3 (8.29 g, 60 mmol), 및 DMF (50 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 동일한 스케일로 수행된 동일한 반응의 또다른 배치와 조합되었다. 이어서, 고체 성분을 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 그후 식염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발하였다. 잔여물을 EtOAc/MeOH으로부터 재결정화하여 8.3 g의 표제 화합물을 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 8.56 내지 8.59 (m, 1 H), 8. 45 to 8. 47 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.42 to 7.44 (m, 2 H), 7.22 내지 7.32 (m, 2 H).
b) 4-(피리딘-3- 일옥시 )-프탈산
실시예 D-1 a)와 유사하게 4-(피리딘-3-일옥시)-프탈로니트릴 로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 260.2.
c) [1, 3-다이옥소-5-(피리딘-3- 일옥시 )-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 ]-아세트산
실시예 D-1 b)와 유사하게 4-(피리딘-3-일옥시)-프탈산 로부터 합성됨 ; MS- (+)-이온 : M+1 = 299.25.
d) [1, 3-다이옥소-5-(피리딘-3- 일옥시 )-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 ]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-1 c)와 유사하게 [1, 3-다이옥소-5-(피리딘-3-일옥시)-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 313. 21.
e) 1, 4- 다이히드록시 -6-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 1, 4- 다이히드록시 -7-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 d)와 유사하게 [1, 3-다이옥소-5-(피리딘-3-일옥시)-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 합성됨. 그러나, 2N HCl (pH는 8-9으로 조절되었다)의 첨가 후에 혼합물은 EtOAc으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 MeOH으로 처리하고 밤새 냉장고에 저장하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 소량의 차가운 MeOH으로 세척하고 진공에서 건조시켜 위치이성체 혼합물의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1, 4-다이히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 1, 4-다이히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르를 분리하지 않았다; MS-(+)-이온 : M+1 = 355.09.
f) 1- 클로로 -4-히드록시-6-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 1- 클로로 -4-히드록시-7-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 [1, 4-다이히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 1, 4-다이히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 위치이성체 혼합물로부터 합성됨. 위치이성체는 분리되지 않았다; MS-(+)-이온 : M+1 = 373.01.
g) 4-히드록시-6-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (A) 및 4-히드록시-7-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (B)
실시예 D-7 f)와 유사하게 1-클로로-4-히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 및 1-클로로-4-히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 위치이성체 혼합물로부터 합성됨. 위치이성체는 CH2C12 : EtOAc (90: 10 내지 80: 20)으로 용출하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 제 1 부분의 증발은 B를 산출하였다; MS-(+)- ion: M+1 = 339.09. 두번째 부분의 증발은 A를 산출하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 339.10.
h) {[4-히드록시-6-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 340.06.
실시예 D-67
{[4-히드록시-7-(피리딘-3- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-66 g)로부터 합성됨; MS-(+)-이온 : M+1 = 340.06.
실시예 D-68
[(1- 클로로 -4- 메톡시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(1- 클로로 -4- 메톡시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산의 혼합물(56 mg, 0.2 mmol; 미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann et al.에 따라 얻어질 수 있음), Me2SO4 (57 μl, 0.6 mmol), KHC03 (306 mg, 3 mmol) 및 아세톤 (4 ml)을 교반과 함께 48시간동안 환류시켰다. 용매를 그 시간 후에 증발시켰고 물 (4 ml) 을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x20 ml)으로 추출하였다.
조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하여 갈색 오일을 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 7: 3을 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 오일 (21 mg)로서 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)- ion: M+1 = 308. 9.
b) [(1- 클로로 -4- 메톡시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
[(1-클로로-4-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (21 mg, 0.07 mmol), KOH (23 mg, 0.35 mmol) 및 EtOH (1 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반하였다. 그후 용매는 진공에서 증발하였다. 잔여물을 물에 용해하고 (2 ml) pH의 용액을 수성 1N HC1의 첨가에 의해 2-3로 조절하였다. 혼합물은 EtOAc (4x10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 약간 노르스름한 고체 (18 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 295.0.
실시예 D-69
[(1- 클로로 -4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(1- 클로로 -4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (56 mg, 0.2 mmol; 미국 특허 6,093, 730,10/1998, Weidmann etal.에 따라 얻어질 수 있음), Et2SO4 (59 al, 0.44 mmol), KHCO3 (306 mg, 3 mmol) 및 Et2CO (3 ml)의 혼합물을 교반과 함께 18시간동안 환류시켰다. 그후 용매를 증발시켰고 물 (4 ml)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 그것을 여과하기 전에 격렬하게 5분동안 교반하였다. 필터 케이크를 EtOAc에 용해하고 용액을 MgS04 위에서 건조시켰다.
용액을 진공에서 농축시켰다. 결과의 갈색 고체를 EtOAc (0.5 ml)에 용해하 고 헥세인을 첨가하였다. 혼합물을 용매를 형성된 침전물로부터 기울여 따르기 전에 14시간동안 주위 온도에서 저장하였다. 침전물을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정 (8 mg)으로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 337.0.
b) [(1- 클로로 -4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-68 b)와 유사하게 [(1-클로로-4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 309.0.
실시예 D-70
[(4-히드록시-1- 메톡시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4- 벤질옥시 -1-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (26.13 g, 100 mmol; 실시예 D-20 b), PhCH2Br (18. 2 ml, 150 mmol), MeONa (0.5 M in MeOH, 200 ml, 100 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 그후 용매를 증발시켰고 EtOAc (100 ml)를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 그것을 여과하기 전에 격렬하게 10분동안 교반하였다. 여과액을 수성 2. 5N NaOH (2x 100 ml) 및 수성 2N HCl (1x100 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 잔여물을 MeOH (500 ml)/물 (300 ml)로부터 재결정화하였다. 결과의 황색 고체를 헥세인: EtOAc: NEt3 = 65 : 30: 5을 용리제로서 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.8 g의 황색 고체를 얻었다. 2 g의 이 물질은 용리제로서 헥세인: EtOAc: NEt3 = 75: 20: 5 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.57 g의 표제 화합물 을 약간 노르스름한 고체로서 수득하였다 ; 1H NMR (CDC13) : δ = 8. 88 (bs, 1 H), 8. 46 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.26 내지 7.96 (m, 7 H), 5.06 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 0.91 (t, 3 H).
b) 4-벤질 옥시 -1- 메톡시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-벤질옥시-1-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (1 eq.), Me30BF4 (6 eq), KHC03 (14 eq) 및 CH2Cl2 (10 ml/mmol 4-벤질옥시-1- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 그후에 물 (10 ml/mmol)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml/mmol)로 추출하였다. 유기 상을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하여 노르스름한 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥세인: EtOAc = 85 : 15 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제 1 부분의 증발은 표제 화합물을 무색의 오일로서 20% 수율로 얻었다; 1H NMR (CDC13) : δ = 8. 21 to 8. 25 (m, 1 H), 8. 05 내지 8. 09 (m, 1 H), 7. 33 내지 7. 73 (m, 7 H), 5.13 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 1.69 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
c) 4-히드록시-1- 메톡시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-벤질옥시-1-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (164 mg, 0.45 mmol), Pd/C (50 mg, 10 wt% Pd) 및 EtOAc (15 ml)의 혼합물을 H2-대기 주위 압력 과 온도에서 16시간동안 교반하였다. 그후 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 및 필터 케이크는 EtOAc로 철저히 세척하고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(115 mg)을 수득하였다; 1H NMR (CDCl3) : δ = 11. 48 (s, 1 H), 8.27 to 8.32 , (m, 1 H), 8.17 to 8.21 (m, 1 H), 7.65 to 7. 78 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H).
d) [(4-히드록시-1- 메톡시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 275.0.
실시예 D-71
[(1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
CH2Cl2 (10 ml, 10 mmol)중의 4-벤질옥시-1-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (422 mg, 1.2 mmol, 실시예 D-70 a), KHC03 (2.22 g, 22 mmol), 및 1M Et30BF4의 혼합물을 16시간동안 주위 온도에서 교반하였고 그후에 교반과 함께 또다른 3 일동안 환류시켰다. TLC에 따라 4-벤질옥시-1-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르는 그 상태 하에서는 반응하지 않았다. 따라서, 추가의 KHCO3 (2.22 g, 22 mmol) 및 1M Et30BF4 in CH2C12 (10 ml, 10 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 1,2-다이클로로에테인 (10 ml) 을 첨가하 고 혼합물 교반과 함께 16시간동안 환류시켰다. 그후 용매는 진공에서 증발하였다. 잔여물에 물 (25 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 노르스름한 고체 (374 mg)를 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 85: 15 을 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 노르스름한 오일 (104 mg)을 제공했다. 크로마토그래피 정제는 헥세인 : EtOAc = 99: 2을 사용하여 반복되었고, 이어서 용리제로서 99: 1 을 사용하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 (60 mg)수득하였다 ;1H NMR (CDC13) : δ = 11.45 (s, 1 H), 8. 20 내지 8.32 (m, 2 H), 7.64 to 7. 78 (m, 2 H), 4. 38 내지 4. 59 (m, 4 H), 1.84 (m, 2 H), 1.54 (m, 5 H), 1. 01 (t, 3 H).
b) [(1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 291.0.
실시예 D-72
[(4- 아세톡시 -1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(1-옥소-3- 페닐 -1H- 인덴 -2-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-카르복실산 (2.13 g, 8.5 mmol;M. R. Barvian et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,7, 2903-2908에 따라 얻어질 수 있음) 및 SOC12 (17 ml)의 혼합물을 교반과 함께 15분동안 환류시켰다. 과잉의 SOC12을 그후 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 무수 CH2C12 (20 ml)에 용해하였고, 이어서 용액을 진공에서 다시 농축시켜 마지막 미량의 SOC12를 제거하였다.
잔여물을 무수 CH2C12 (20 ml)에 용해하였다. 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.27 g, 10 mmol) 및 이어서 NEt3 (3.52 ml, 25 mmol, 적가)을 교반과 함께 첨가하기 전에, 용액을 얼음욕으로 냉각시켰다. 얼음욕을 그후 제거하고 혼합물을 진공에서 농축시키기 전에 교반을 주위 온도에서 45분동안 계속하였다. 잔여물에 물 (10 ml)과 수성 2N HCl (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x70 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 오렌지 고체 (2.77 g)를 수득하였다. 용리제로서 헥세인 : EtOAc = 2 : 1을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지 고체 (2.11 g)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 322.0.
b) [(4- 아세톡시 -1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
[(1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (1. 864 g, 5.8 mmol)을 농축 H2S04 (16 ml) 및 빙 아세트산 (16 ml)의 혼합물에 50 내지 60℃에서 용해하였다. 그후 온도가 60℃를 초과하지 않도록 NaN3 (985 mg, 15 mmol)을 교반과 함께 나누어 첨가하였다. 교반을 그후 혼합물을 얼음 (200 g) 위에 붓기 전에, 추가의 30분동안 50 내지 60℃ 에서 계속하였다. 결과의 혼합물은 농축 수성 NH3 (55 ml, D = 0.89 g/ml)의 첨가에 의해 염기화되었고 CH2C12 (2x100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 그후에 실리카 겔을 통해여과하였다. 여과액을 버렸다. 실리카 겔을 EtOAc (약 400 ml)으로 세척하였다. 결과의 용액을 진공에서 농축시켜 어두운 오일 (250 mg)을 수득하였다. 더 나아가 EtOAc 그후에 용리제로서 EtOAc: 헥세인 = 7: 3을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 황갈색 고체로서 표제 화합물 (19 mg) 을 수득하였다; 1H NMR (CDC13) : 5 = 7.11 내지 7.98 (m), 3.75 (d, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H).
c) [(4- 아세톡시 -1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
pH의 용액을 농축 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 약 8로 조절하기 전에 [(4-아세톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (3. 8 mg, 0. 01 mmol) 및 수성 6N HC1 (1 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반하였다. 수성 2N HCI의 첨가에 의해 그것을 산성화하기 전에, 용액을 EtOAc (2x10 ml)으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.9 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 364.9.
실시예 D-73
[(4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
4-아세톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (671 mg, 2 mmol; D. A. Walsh et al. in J. Med. Chem. 1978,21, 582-585에 따라 얻어질 수 있음), n-BuOH (60 ml) 및 농축 H2SO4 (1.7 ml)의 혼합물을 교반과 함께 농축 수성 NaHCO3 용액 (60 ml)에 첨가하기 전에 반응 혼합물을 4시간동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후에 EtOAc (120 ml)을 첨가하고 혼합물을 격렬하게 15분동안 교반하였다. 이어서, 유기 상을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 95: 5을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 잔여물의 정제는 고체 (126 mg)로서 표제 화합물을 산출하였다; 1H NMR (CDCl3) : δ = 11.96 (s, 1 H), 8. 44 내지 8. 49 (m, 1 H), 8.01 내지 8.05 (m, 1 H), 7. 43 내지 7. 80 (m, 7 H), 4.56 (q, 2 H), 1.49 (t, 3 H).
b) [(4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 323.1.
실시예 D-74
[(1-에톡시-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1- 클로로 -4-페닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
1-히드록시-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (1.17 g, 4 mmol ; A. Marsili et al., Ann. Chim. (Rome), 1962, 52,112-120에 따라 얻어질 수 있음), 농축 POC13 (10 ml)을 교반과 함께 1시간동안 환류시켰다. 그후 혼 합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (50 ml)에 용해하였고 , 농축 수성 NaHC03 용액 (40 ml) 을 첨가하고 혼합물을 격렬하게 1시간동안 교반하였다. 이어서, 유기 상을 분리시켰고, MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 노르스름한 고체 (1.20 g)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 312. 0.
b) [(1- 클로로 -4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.184 g, 3.8 mmol) 수성 2N NaOH (15 ml, 30 mmol)와 EtOH (15 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2.5시간동안 환류시켰다. 그후 혼합물을 그것의 부피의 1/2 로 농축시켰다. 이어서, 용액을 농축 HCl의 첨가에 의해 산성화하였고 결과의 현탁액을 EtOAc (2x50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 노르스름한 고체 (1. 018 g)를 얻었다. 996 mg의 이 노르스름한 고체에 SOC12 (7 ml)을 첨가하고 혼합물을 교반과 함께 1시간동안 환류시켰다. 과잉의 SOC12을 그후 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 무수 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하였고, 이어서 용액을 진공에서 다시 농축시켜 마지막 미량의 SOC12을 제거하였다. 잔여물을 무수 CH2Cl2 (8 ml)중에 용해하였다. 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (507 mg, 4 mmol) 와 이어서 NEt3 (1.55 ml, 11 mmol, 적가)을 교반과 함께 첨가하기 전에 용액을 얼음욕으로 냉각시켰다. 얼음욕을 그후 제거하고 혼합물을 진공에서 농축시키기 전에 주위 온도에서 1시간동안 교반을 계속하였다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 황갈색 고체 (1.07 g)를 얻었다.
MeOH (30 ml) /물 (10 ml)로부터 결정화하여 표제 화합물을 약간 노르스름한 고체 (430 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 355.0.
c) [(1-에톡시-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
용매를 진공에서 증발시키기 전에 [(1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (177 mg, 0.5 mmol), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 잔여물을 물에 용해하였다(10 ml). 농축 수성 HCl을 첨가함으로써 용액을 산성화하였고 EtOAc으로 추출하였다 (2x15 ml). 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 약간 노르스름한 고체 (169 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 351.0.
실시예 D-75
[(1- 클로로 -4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
[(1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol, 실시예 D-74 b)과 수성 6N HCl의 혼합물을, 용액을 농축 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화하기 전에, 주위 온도에서 11일동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 (35 mg) 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 341.0.
실시예 D-76
[(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
[(1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (177 mg, 0.5 mmol, 실시예 D-74 b), Pd/C (50 mg, 10 wt% Pd), 나트륨 아세테이트 (49 mg, 0.6 mmol), MeOH (10 ml) 및 EtOAc (5 ml)의 혼합물을 H2- 대기하에서 주위 압력과 온도에서 2시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트와 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 농축 수성 NaHC03 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2x15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고무 (154 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 321.0.
b) [(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
용매를 진공에서 증발시키기 전에, [(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (144 mg, 0.45 mmol), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 잔여물을 물에 용해하였다. pH의 용액을 농축 수성 HCI의 첨가에 의해 3-4로 조절하였다. 용액 을 그후 EtOAc (2x25 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 노르스름한 고체 (127 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 307. 1.
실시예 D-77
[(4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (8.18 g, 25 mmol; 실시예 D-28 a) 수성 2N NaOH (80 ml, 160 mmol) 및 EtOH (80 ml)의 혼합물 을 교반과 함께 2시간동안 환류시켰다. 그후 용액을 진공에서 그것의 부피의 1/2로 농축시키고, 물 (200 ml)로 희석시키고, 농축 수성 HCI을 첨가함으로써 산성화하였다. 주위 온도에서 1시간동안 교반후에 결과의 현탁액을 진공 여과시켰다. 필터 케이크를 세척하였다 물로 철저히 진공에서 75℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(6.10 g) 을 수득하였다 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.30 내지 8.37 (m, 1 H), 8.16 내지 8.22 (m, 1 H), 7.93 to 8.03 (m, 2 H).
b) 4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF (100 ml) 중의 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (670 mg, 2.5 mmol)의 용액에 천천히 헥세인 (4 ml, 10 mmol)중의 n-BuLi 의 2.5 M 용액을 -78℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 또다른 5분동안 교반후에 MeI (316 til, 5 mmol)를 첨가하였다. 물 (50 ml)과 수성 2N HC1 (6 ml)을 첨가하기 전에 교반을 추가의 10분동안 -78℃에서 계속하였다. 혼합물을 교반과 함께 주위 온도로 데우고 그후 진공에서 그것의 부피의 약 1/2로 농축하였다. 결과의 침전물을 흡수시키고, 물로 세척하고, 진공에서 80℃에서 건조시키고 EtOH 으로부터 결정화하여 밝은 황갈색 고체 (141 mg)를 수득하였다. 102 mg의 위에서 언급한 밝은 황갈색 고체, Me2SO4 (48 al, 0.5 mmol), KHCO3 (1.0 g, 10 mmol) 및 아세톤 (10 ml)의 혼합물 을 교반과 함께 15시간동안 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (20 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (CDC13) : δ = 11.66 (s, 1 H), 8.39 내지 8. 44 (m, 1 H), 8.02 내지 8.09 (m, 1 H), 7.74 내지 7.81 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H).
c) [(4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 259.0.
실시예 D-78
[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질 옥시 -1- 메톡시메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
무수 THF (100 ml) 중의 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (670 mg, 2.5 mmol; 실시예 D-77 a)의 용액에 헥세인 (4 ml, 10 mmol)중의 n-BuLi 의 2.5 M 용액을 천천히 -78℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 또다른 5분동안 교반후에 MeOCH2I (446 RI, 5 mmol)를 첨가하였다. 물 (50 ml)과 수성 6N HC1 (2 ml)을 첨가하기 전에 추가의 5분동안 -78℃에서 교반을 계속하였다.
혼합물을 교반과 함께 주위 온도로 데우고, 그후 진공에서 그것의 부피의 1/3로 농축시키고 EtOAc으로 추출하였다 (50 ml). 유기 상을 물 (10 ml)중의 나 트륨 메타바이설파이트 (0.5 g)의 용액으로 추출하고, 그후 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 노르스름한 고체 (432 mg)를 수득하였다. 429 mg의 위에서 언급한 노르스름한 고체, 벤질 브로마이드 (0.6 ml, 5 mmol), K2CO3 (2.07 g, 15 mmol) 및 아세톤 (40 ml)의 혼합물을 2.5 일동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (40 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 6: 4 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (201 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 414. 1.
b) 4-벤질 옥시 -1- 메톡시메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산
용매를 진공에서 증발시키기 전에, 4-벤질옥시-1-메톡시메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤질 에스테르 (198 mg, 0.48 mmol), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 잔여물에 물 (25 ml) 을 첨가하고 혼합물을 Et20 (2x25 ml)으로 세척하였다. 그후 용액을 수성 6N HCl을 첨가함으로써 산성화하였고 EtOAc으로 추출하였다 (25 ml). 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (140 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 324.1.
c) [(4- 벤질옥시 -1- 메톡시메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-1-메톡시메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 (120 mg, 0.37 mmol), NEt3 (109 1, 0. 78 mmol), 및 얼음욕으로 냉각된 CH2Cl2 (7 ml)의 혼합물에 교반과 함께 ClC02iBu (52 p. l, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 15분동안 교반후에 글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (79 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고 얼음욕을 제거하기 전에 혼합물을 또다른 15분 동안 교반하였다. 교반을 그후 추가의 1.5 시간동안 주위 온도에서 계속하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (10 ml)과 몇 방울의 수성 6N HC1을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (15 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 노르스름한 고무를 수득하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 7: 3을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (141 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 471. 1.
d) [(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
[(4-벤질옥시-1-메톡시메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (134 mg, 0.285 mmol), Pd/C (100 mg, 10 wt% Pd), EtOAc (10 ml) 및 MeOH (50 ml)의 혼합물을 H2-대기하에서 주위 압력과 온도에서 18시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트와 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 (74 mg) 수득하였다; MS-(-)-이온 : M-1 = 289. 2.
실시예 D-79
[(1-다이 메틸카르바모일 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질 옥시 -1-다이 메틸카르바모일 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
무수 THF (100 ml) 중의 1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (670 mg, 2. 5 mmol; 실시예 D-77 a)의 용액에 천천히 -78℃에서 교반과 함께 헥세인 (4 ml, 10 mmol)중의 n-BuLi의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 또다른 5분동안 교반후에 CICONMe2 (468μl, 5 mmol)를 첨가하였다. 물 (50 ml)과 수성 6N HCl (2 ml)을 첨가하기 전에 교반을 -78℃에서 추가의 25분동안 계속하였다.
혼합물을 교반과 함께 주위 온도로 데우고, 그후 진공에서 그것의 부피의 1/3로 농축시켜 EtOAc으로 추출하였다 (2x50 ml). 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 고체 (501 mg)를 얻었다. 492 mg의 위에서 언급한 황색 고체, 벤질 브로마이드 (0.6 ml, 5 mmol), K2C03 (2.07 g, 15 mmol) 및 아세톤 (40 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2.5일동안 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (20 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 6: 4 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 (311 mg) 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 441. 1.
b) 4-벤질 옥시 -1-다이 메틸카르바모일 -이소퀴놀린-3- 카르복실산
용매를 진공에서 증발시키기 전에 4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤질 에스테르 (308 mg, 0.7 mmol), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 잔여물에 물 (25 ml)을 첨가하고 혼합물을 Et20 (2x25 ml)으로 세척하였다. 그후 수성 6N HCl을 첨가함으로써 용액을 산성화하였고 EtOAc으로 추출하였다 (2x25 ml). 조합된 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 노르스름한 고무(220 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 351.0.
c) [(4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-이소퀴놀린-3-카르복실산 (210 mg, 0.6 mmol), NEt3 (175 J. l, 1.25 mmol), 및 얼음욕으로 냉각된 CH2C12 (12 ml)의 혼합물에 교반과 함께 ClC02iBu (83 μl, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 15분동안 교반후에 글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (127 mg, 0.63 mmol) 을 첨가하고 얼음욕을 제거하기 전에 혼합물을 또다른 15분 동안 교반하였다. 교반을 그후 주위 온도에서 추가의 1.5 시간동안 계속하였다. 이어서; 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (10 ml)과 몇 방울의 수성 6N HCI을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (15 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 노르스름한 고무를 수득하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 7: 3을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 약간 노르스름한 고무 (211 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 498. 1.
d) [(1-다이 메틸카르바모일 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아 세트산
[(4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (209 mg, 0.42 mmol), Pd/C (100 mg, 10 wt% Pd), EtOAc (10 ml) 및 MeOH (50 ml)의 혼합물을 H2-대기하에서 주위 압력과 온도에서 18시간동안교반하였다. 그후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트와 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였고 조합된 유기 상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (122 mg)로서 수득하였다; MS-(-)-이온 : M-1 = 316. 1.
실시예 D-80
[(4-히드록시-1- 메틸 -6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-77 a)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-8 a)로부터 합성됨 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1 H), 7. 21 내지 7. 74 (m, 7 H).
b) 4-벤질 옥시 -1- 메틸 -6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
무수 THF (100 ml) 중의 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (721 mg, 2 mmol)의 용액에 천천히 헥세인 (3.2 ml, 8 mmol)중의 n- BuLi 의 2.5 M 용액을 -78℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 또다른 10분동안 교반후에 MeI (253 μl, 4 mmol)을 적가하였다. 물 (50 ml)과 수성 2N HCl (5 ml)을 첨가하기 전에 교반을 추가의 15분동안 -78℃에서 계속하였다. 혼합물을 교반과 함께 주위 온도로 데우고, 그후 진공에서 그것의 부피의 1/3로 농축시켰다. 형성된 침전물을 흡수시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 황갈색 고체 (758 mg)를 수득하였다. 738 mg의 위에서 언급한 황갈색 고체, 벤질 브로마이드 (1.0 ml, 8 mmol), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) 및 아세톤 (50 ml)의 혼합물을 3일동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (30 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 ml)으로 추출하였다.
유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 노르스름한 오일을 수득하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 8 : 2을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다. MeOH 로부터의 결정화는 표제 화합물을 약간 노르스름한 고체 (172 mg)로서 제공하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 476.1.
c) 4-벤질 옥시 -1- 메틸 -6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
로부터 합성됨 4-벤질옥시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤질 에스테르 와 유사하게 실시예 D-78 b); MS-(+)-이온 : M+1 = 386. 1.
d) [(4-벤질옥시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
실시예 D-78 c)와 유사하게 4-벤질옥시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 533.0.
e) [(4-히드록시-1- 메틸 -6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-78 d)와 유사하게 [(4-벤질옥시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 353.1.
실시예 D-81
[(4-히드록시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-77 a)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-7 e)로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 359.9.
b) 4-벤질 옥시 -1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
실시예 D-78 a)와 유사하게 MeI 및 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 476. 1.
c) 4-벤질 옥시 -1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-78 b)와 유사하게 4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤질 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 386.0.
d) [(4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
로부터 합성됨 4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 와 유사하게 실시예 D-78 c); MS-(+)-이온 : M+1 = 533.0.
e) [(4-히드록시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-78 d)와 유사하게 [(4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 351. 1.
실시예 D-82
[(4-벤질 옥시 -1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
용매를 진공에서 증발시키기 전에, [(4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (160 mg, 0.3 mmol; 실시예 D-81 d), KOH (325 mg, 5 mmol) 및 EtOH (10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 잔여물에 물 (5 ml)을 첨가하고 혼합물을 Et20 (2x20 ml)으로 세척하였다. 그후 용액을 수성 6N HCl을 첨가함으로써 산성화하고 EtOAc으로 추출하였다 (2x 20 ml). 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고무 (93 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 443. 0.
실시예 D-83
[(4-에톡시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-에톡시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
무수 THF (100 ml)중의 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (721 mg, 2 mmol, 실시예 D-81 a)의 용액에 천천히 헥세인 (3.2 ml, 8 mmol)중의 n-BuLi 의 2.5 M 용액을 -78℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 교반후에 또다른 5분동안 MeI (253 pi, 4 mmol)을 적가하였다. 물 (100 ml)과 수성 2N HCl (5 ml)을 첨가하기 전에 교반을 추가의 15분동안 -78℃에서 계속하였다.
혼합물을 교반과 함께 주위 온도로 데우고, 그후 진공에서 그것의 부피의 약 1/2로 농축시키고 EtOAc으로 추출하였다 (300 ml). 유기 상을 MgS04 위에서 건조 시키고 진공에서 농축시켜 오렌지 고체 (462 mg)를 수득하였다. 440 mg의 위에서 언급한 오렌지 고체, EtI (0.61 ml, 7.5 mmol), K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmol) 및 아세톤 (45 ml)의 혼합물을 16시간동안 교반과 함께 환류시켰다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (30 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 8: 2을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노르스름한 오일 (34 mg)로서 수득하였다 ;1H NMR (CDC13) : δ = 8.22 (d, 1 H), 7. 07 내지 7. 50 (m, 7 H), 4.50 (q, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1. 43 to 1.58 (m, 6 H).
b) 4-에톡시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-78 b)와 유사하게 4-에톡시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 324. 1.
c) [(4-에톡시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸에스테르
실시예 D-78 c)와 유사하게 글리신 tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드 및 4-에톡시-1-메틸- 7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 437.1.
d) [(4-에톡시-1- 메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
[(4-에톡시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸에스테르 (14 mg, 0.032 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합 물을 주위 온도에서 3시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 진공에서 농축시켰고 잔여물 EtOH (5 ml)에 용해하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 노르스름한 고체 (12 mg)로서 수득하였다; MS-(-)-이온 : M-1 = 381. 1.
실시예 D-84
[(1-다이 메틸카르바모일 -4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질 옥시 -1-다이 메틸카르바모일 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
실시예 D-79 a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 D-81 a)로부터 합성됨 (6 eq 의 ClCONMe2 가 사용되었고, 물과 HCl을 첨가하기 전에 ClCONMe2의 첨가가 끝난 후에 반응 혼합물을 -78℃에서 75분동안 교반하였다) ; MS-(+)-이온 : M+1 = 533.2.
b) 4-벤질 옥시 -1-다이 메틸카르바모일 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-79 b)와 유사하게 4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 441. 1.
c) [(4-벤질 옥시 -1-다이 메틸카르바모일 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
실시예 D-79 c)와 유사하게 4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-7-페녹시-이 소퀴놀린-3- 카르복실산으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 590.0.
d) [(1-다이 메틸카르바모일 -4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-79)와 유사하게 [(4-벤질옥시-1-다이메틸카르바모일-7-페녹시-이소퀴놀린- 3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르 로부터 합성됨; MS-(+)-이온 : M+1 = 410. 0.
실시예 D-85
[(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질 옥시 -1- 메톡시메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르
실시예 D-78 a)와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 D-81 a)으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 506.2.
b) 4-벤질 옥시 -1- 메톡시메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산
실시예 D-78 b)와 유사하게 4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 벤질 에스테르로부터 합성됨 ; MS-(-)-이온 : M-1 = 414.1.
c) [(4-벤질 옥시 -1- 메톡시메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
실시예 D-78 c)와 유사하게 4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 563. 1.
d) [(4-히드록시-1- 메톡시메틸 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-78 d)와 유사하게 [(4-벤질옥시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르으로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 383. 0.
실시예 D-86
[(4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질 옥시 -1-브로모-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (6. 48 g, 20 mmol; 실시예 D-28 a), 벤질 브로마이드 (3.6 ml, 30 mmol), K2CO3 (12.44 g, 90 mmol) 및 아세톤 (300 ml)의 혼합물을 2.5일동안 교반과 함께 환류시켰다. 용매 을 그후 진공에서 증발시켰다. 잔여물에 물 (100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 노르스름한 고체로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 414.1.
b) 4-벤질 옥시 -1-p-톨릴-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-벤질옥시-1-브로모-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (207 mg, 0.5 mmol) 및 Pd (PPh3) 4 (23 mg, 0.02 mmol)을 THF (3 ml)에 용해하고, EtOH (0.5 ml) 중의 p-톨릴보론산 (68 mg, 0.5 mmol)의 용액과 물 (0.5 ml)중의 Na2C03 (106 mg, 1 mmol)이 용액을 첨가하기 전에, 용액을 10분동안 교반하였다.
결과의 혼합물을 교반과 함께 4시간동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (2 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (10 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 노르스름한 오일 (225 mg)을 수득하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 94: 6을 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 426.2.
c) 4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-78 d)와 유사하게 (4-벤질옥시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (EtOAc 을 용매로서 사용되었음)로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 336.2.
d) [(4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 337. 1.
실시예 D-87
{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 e)와 유사하게 7-(4-플루오로-페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소 퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-96 e) 로부터 합성됨; 1H NMR (CDC13) : δ = 11. 89 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.44 to 7.57 (m, 2 H), 7.08 내지 7.25 (m, 4 H), 4.47 (q, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
b) 7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (434 mg, 1 mmol), Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.1 mmol), 트라이메틸보록신 (140 ul, 1 mmol), K2C03 (414 mg, 3 mmol), 및 1,4-디옥세인 (8 ml)의 혼합물을 교반과 함께 2시간동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 6N HCl의 첨가에 의해 산성화하였고 그후에 EtOAc (40 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 헥세인: EtOAc = 94: 6 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물의 정제는 표제 화합물을 백색 고체 (229 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 : M+1 = 370. 1.
c) {[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 : M+1 = 371. 1.
본원에서 사용된 다른 중간체를 합성하는데 상기 방법이 사용될 수 있다.
실시예 D-88
{[1- 클로로 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(4- 메톡시 -페녹시)-프탈로니트릴
아세톤 (64 ml) 중의 4-니트로-프탈로니트릴 (4.00 g), 4-메톡시-페놀 (3.46 g) 및 칼륨 카보네이트 (6.39 g)의 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해하였다. 용액을 NaOH (1 N, 50 ml), 물, 그후에 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물 (6.14 g)을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.96 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H).
b) 4-(4- 메톡시 -페녹시)-프탈산
실시예 D-1 a)과 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 286. 9.
c) [5-(4- 메톡시 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 D-37 b)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8. 6Hz, lH), 7.25 (m, 2 H), 6.98 (m, 4 H), 4.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H).
d) 6-및 7-(4- 메톡시 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-21 b)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 384.10.
e) 7-(4- 메톡시 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-21 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 384. 11.
f)1- 클로로 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 402.0.
g) {[1- 클로로 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 400.96.
실시예 D-89
{[4-히드록시-7-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
a) {[4-히드록시-7-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-25와 유사하게 {[1-클로로-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산 로부터 합성됨. MS-(-)-이온 : M-1 = 367.0.
실시예 D-90
{[1- 클로로 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 6-(4- 메톡시 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에 스테르
실시예 D-88 e)로부터 얻어진 6-및 7-(4-메톡시-페녹시)-1, 4-다이하이드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르의 혼합물로부터 합성됨. MS-(+)-이온 : M+1 = 384. 1
b) 1- 클로로 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 402.0.
c) {[1- 클로로 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 403. 0.
실시예 D-91
{[4-히드록시-6-(4- 메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
{[1-클로로-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산으로부터 실시예 D-2 a)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 367.0.
실시예 D88-D91에 기술된 것들과 유사한 과정에 의해 하기 실시예 D-92-99의 화합물을 얻었다.
실시예 D-92
{[1- 클로로 -4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르 보닐]-아미노}-아세트산.
a) 4-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-프탈로니트릴
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.74 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 6. 87 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
b) 4-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-프탈산
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.19 (m, 3 H)
c) [1, 3-다이옥소-5-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40-7. 13 (m, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 3. 76 9s, 3 H) ]
d) 6-및 7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
두개의 이성체의 혼합물.
e) 7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
MS-(+)-이온 : M+1 =422.0
f) 1- 클로로 -4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카 르복실 산 부틸에스테르
MS-(-)-이온 : M-1 =438.3
g) {[1- 클로로 -4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산
MS-(-)-이온 : M-1 = 439. 0.
실시예 D-93
{[4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
MS-(-)-이온 : M-1 = 405.1
실시예 D-94
{[1- 클로로 -4-히드록시-6-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
a) 1, 4-다이히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
MS-(+)-이온 : M+1 = 422.0
b) 1-클로로-4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 11.82 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2. 3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8. 6 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 9. 0,2. 7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J =8. 2 Hz, 2 H), 4.48 (t, J =7. 0 Hz, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
c) {[1- 클로로 -4-히드록시-6-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산
MS-(-)-이온 : M-1 = 439. 1.
실시예 D-95
{[4-히드록시-6-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
MS-(-)-이온 : M-1 = 405.0.
실시예 D-96
{[1- 클로로 -7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
a) 4-(4-플루오로-페녹시)-프탈로니트릴
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23-7. 15 (m, 6 H).
b) 4-(4-플루오로-페녹시)-프탈산
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7. 74 (d, J = 8. 9 Hz, 1 H), 7.33-7. 15 (m, 6 H).
c) [5-(4-플루오로-페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7. 28 (m, 2 H), 7.08 (m, 4 H), 4.41 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
d) 6-및 7-(4-플루오로-페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
두개의 이성체의 혼합물.
e) 7-(4-플루오로-페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
MS-(+)-이온 : M+1 = 372. 1
f)1- 클로로 -7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11. 90 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.10 (m, 4 H), 4.47 (t, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7. 4 Hz, 3 H).
g) {[1-클로로-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
MS-(-)-이온 : M-1 = 389. 0.
실시예 D-97
{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
MS-(-)-이온 : M-1 = 355. 1.
실시예 D-98
{[1- 클로로 -6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
a) 6-(4-플루오로-페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
MS-(+)-이온 : M+1 = 372.1
b) 1- 클로로 -6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.77 (s, 1 H), 8. 25 (d, J =9.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2. 3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9. 0,2. 3 Hz, 1 H), 7.10 (m, 4 H), 4.46 (t, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
c) {[1-클로로-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
MS-(-)-이온 : M-1 = 389.1.
실시예 D-99
{[6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
MS-(-)-이온 : M-1 = 355.1.
실시예 D-100
{[4-히드록시-7-(피리딘-4- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산.
a) 4-(피리딘-4- 일술파닐 )-프탈로니트릴
N, N-다이메틸-포름아미드 (160 ml) 중의 4-니트로-프탈리노니트릴 (17.28 g), 피리딘-4-티올 (10.68 g) 및 칼륨 카보네이트 (25.17 g)의 혼합물을 85℃로 가열하고 3시간동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰고 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (염화메틸렌중의 15-30%의 에틸 아세테이트로 용출함) 표제 화합물 13.29 g을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 6. 2 Hz, 2 H), 7. 68 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 6. 3 Hz, 2 H).
b) 4-(피리딘-4- 일술파닐 )-프탈산
실시예 D-1 a와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 276.1.
c) [1, 3-다이옥소-5-(피리딘-4- 일술파닐 )-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 부틸에스테르
4-(피리딘-4-일술파닐)-프탈산 (11.40 g) 및 글리신 n-부틸에스테르 하이드로클로라이드 염 (6.95 g)의 고체 혼합물을 물 기포 증발이 멈출때까지, 오일욕에서 (250℃) 효율적인 교반과 함께 20분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 그것을 에틸 아세테이트 (300 ml)와 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 (150 ml) 사이에서 나누었다. 두개의 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하였다 농축시켜 표제 화합물 10.70 g을 수득하였다. MS-(+)- ion: M+1 = 371. 2.
d) 6-및 7-(피리딘-4- 일술파닐 )-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-21 b)와 유사하게 제조되었다.
e) 6-및 7-(피리딘-4-일술파닐)-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 389.1.
f) 6-및 7-(피리딘-4- 일술파닐 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 f)와 유사하게 제조되었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (염화메틸렌중의 50%-80% 에틸 아세테이트) 7-(피리딘-4- yl술파닐)-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 100A) (MS-(+)-이온 : M+1 = 355.04) 및 6-(피리딘-4-일술파닐)-1-클로로-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-100B) 을 수득하였다 (MS-(+)-이온 : M+1 = 355.13).
g) {[4-히드록시-7-(피리딘-4- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아 세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 356. 1.
실시예 D-101
{[4-히드록시-6-(피리딘-4- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(피리딘-4-일술파닐)-1-클로로- 4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-100 B)으로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 356.1.
실시예 D-102
[(7-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산.
a) 7-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
(3/2) 메탄올/물 (5 ml)중의 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (300 mg) 및 OXONE® Dupont Specialty Chemicals, Willmington, DE, USA) (366 mg)의 슬러리 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액과 물로 세척하였다. 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 잔여물 을 실리카 겔 크로마토그래프 (염화메틸렌중의 0%-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화 합물 7-벤젠술피닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-102 A) (50 mg) (MS-(+)-이온 : M+1 = 370. 1) 및 7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-102B) (90 mg) (MS-(+)-이온 : M+1 =386.1)을 수득하였다.
b) [(7-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
7-벤젠술피닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-102 A)으로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 371.1.
실시예 D-103
[(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
7-벤젠술포닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-102 B)으로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 387.1.
실시예 D-104
[(6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-히드록시-6-페닐술파닐- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 실시예 D-18 a)와 유사하게 제조되었다. 두개의 화합물을 크로마토그래피로부터 분리시켰다: 표제 화합물 6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-104 A) (MS-(+)-이온 : M+1 = 370.1) 및 6- 벤젠술포닐-4-히드록 시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-104 B) (MS-(+)-이온 : M+1 = 386. 1).
b) [(6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
6-벤젠술피닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-104 A)으로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 369.0.
실시예 D-105
[(6-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
6-벤젠술포닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-104 B)으로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 385.1.
실시예 D-106
[(6-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (5-니트로-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
칼륨 카보네이트 (57. 8 g)을 아세톤 (500 ml)중의 5-니트로-아이소인돌-1, 3-디온 (26.2 g) 및 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (25.1 g) 의 용액 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 (18 h) 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하였고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 농축시켰고 잔여물을 에테르(200 ml)로 가루화하였다. 고체를 수집하였고 에테르로 헹구었다. 진공에서 건조 시켜 표제 화합물 231.9 g을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8.69 (m, 2 H), 8.07 (d, J =8. 2Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H).
b) (5-아미노-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
10% 팔라듐/C (50% 습윤) 고체 (2.0 g)을 빙 아세트산 (150 ml)중의 (5- 니트로-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (10.0 g) 의 용액 혼합물에 첨가하였다. H2 (벌룬 압력)하에서 실온에서 밤새 (18 h) 격렬하게 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 염화메틸렌으로 헹궜다. 여과액을 농축시켰고 표제 화합물 (7.0 g)을 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) 7. 59 (d, J = 8. 2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2. 0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, Jazz 2, 2. 0 Hz, 1 H), 4.38 (br S, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.20 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H).
c) [5-( 벤즈하이드릴리덴 -아미노)-1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
타이타늄 테트라클로라이드 (1.99 g)을 천천히 클로로벤젠 (112 ml)중의 (5-아미노-1, 3- 다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3. 48 g), 벤조페논 (2.81 g) 및 DABCO (4.72 g)의 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 셀라 이트의 패드를 통해 여과시켰고 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여과액을 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥세인중의 25%-40% 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (3.03 g)을 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+l = 413. 3.
d) 6-및 7-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-21 b)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 441.2
e) 6-및 7-아미노-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥세인중에 50% 에틸 아세테이트로 용출함) 표제 화합물을 수득하였다. MS-(+)-이온 : M+1 = 295. 1.
f) 6-및 7-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
에틸 아세테이트 (5 ml)중의 6-및 7-아미노-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (220 mg)의 용액에 10% Pd/C (50% 습윤) (110 mg)을 첨가하고 그후에 암모늄 포르메이트 (471 mg)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0.5 시간동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 182 mg을 얻었다. MS-(+)-이온 : M+1 =261. 2.
g) 6-및 7-아미노-4-(4- 메톡시 -벤젠술포닐 옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
염화메틸렌 (7 ml)중의 6-및 7-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (180 mg), 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (145 mg) 및 트라이에틸 아민 (85 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그것을 물 (20 ml)로 희석시키고 0.1 N HC1 수성 용액에 의해 pH 4으로 산성화하였다. 두개의 상을 분리시켰고 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수로 세척하였고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (헥세인중의 55%-80% 에틸 아세테이트) 두개의 생성물로 정제하였다: 7-아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐옥시)- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-106 A) (79 mg) (MS-(+)-이온 : M+1 = 431. 1) 및 6-아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-106 B) (70 mg) (MS-(+)-이온 : M+1 = 431. 1).
h) [(6-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 6-아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-106 B)으로부터 제조됨. MS-(-)- ion: M-1 = 260. 1.
실시예 D-107
{[4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 벤젠술포닐아미노 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-[(N, N-다이-4- 메톡시 -벤젠술포닐) 아미노]-4-(4- 메톡시 - 벤젠술포닐옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
염화메틸렌 (2 ml)중의 7-아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐옥시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-106 A) (75 mg), 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (140 mg) 및 트라이에틸 아민 (76 mg)의 혼합물을 밀봉 용기에서 마이크로파 반응기에서 10분동안 120℃까지 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (염화메틸렌중의 5%- 10% 에틸 아세테이트로 용출) 표제 화합물 (68 mg)을 얻었다. MS-(+)-이온 : M+1 = 770.99.
b) {[4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 벤젠술포닐아미노 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 N 나트륨 메톡사이드/메탄올 (2.7 ml) 중의 상기 에스테르 (68 mg) 및 글리신 (86 mg)의 혼합물을 밀봉 용기에서 마이크로파 반응기에서 (150℃, 17 min) 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해하고 (10 ml) 에틸 아세테이트 (15 ml)로 추출하였다. 수성 층을 pH = 4 로 2 N HCl 수성 용액에 의해 산성화하였고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올 및 (1/1) 에틸 아세테이트/헥세인으로 가루화여 표제 화합물을 수득하였다. 14 mg. MS-(-)-이온 : M-1 = 430.
실시예 D-108
{[4-히드록시-7-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 6-및 7-(3-페닐-우레이도)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스 테르
염화메틸렌 (4 ml)중의 6-및 7-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (160 mg)와 페닐 아이소시아네이트 (73 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 (18 h) 농축시켰다. 잔여물을 (1/1) 에틸 아세테이트/염화메틸렌 (8 ml)으로 가루화하였다. 불용성고체를 여과에 의해 수집하였고 염화메틸렌 (5 ml)으로 헹구었다. 그것을 건조시켜 7-(3-페닐-우레이도)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-108 A) (82 mg)을 수득하였다(MS-(+)-이온 : M+1 =380.18). 여과액을 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 그후에 메탄올로부터 재결정화하여 6-(3-페닐-우레이도)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-108 B) (82 mg)을 수득하였다 (MS-(+)-이온 : M+1 =380.15).
b) {[4-히드록시-7-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 7-(3-페닐-우레이도)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-108 A)으로부터 제조됨. MS-(-)-이온 : M-1 = 379.07.
실시예 D-109
{[4-히드록시-6-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[4-히드록시-6-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세 트산
실시예 D-1 g)와 유사하게 7-(3-페닐-우레이도)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-108 B) 으로부터 제조됨. MS-(-)-이온 : M-1 =379.08.
실시예 D-110
[(4-히드록시-1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다 : 1 ml 1- 메틸-2-피롤리디논 중의 250 mg의 [(1- 클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, (미국 특허 6,093, 730, N-((1-클로로-4-히드록시이소퀴놀린-3-일) 카르보닐) 글리신으로 개시됨)의 용액에 1.2 ml의 벤젠티올을 첨가하였다. 용액을 130 내지 150 ℃에서 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 메탄올로부터 결정화시켜 91 mg의 황갈색 고체를 수득하였다; MS (-) m/z 353.07 (M-1)
실시예 D-111
{[1-(4- 클로로 -페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-110와 유사한 조건 하에서 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 4-클로로벤젠티올로부터 표제 화합물을 제조하였다 ; MS (+) m/z 389. 06 (M+1)
실시예 D-112
[(4-히드록시-1-p-톨릴 술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-110와 유사한 조건 하에서 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 4-메틸벤젠티올로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS (-) m/z 367.09 (M-1)
실시예 D-113
{[4-히드록시-1-(피리딘-2- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
표제 화합물을 실시예 D-110와 유사한 조건 하에서 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 2-메르캅토피리딘e으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 0.5% 아세트산과 함께 다이클로로메테인중의 3-15 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 용출하였다; MS (-) m/z 354. 10 (M-1)
실시예 D-114
{[4-히드록시-1-(3- 메톡시 -페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-110과 유사한 조건 하에서 표제 화합물을 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 3-메톡시벤젠티올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 헥세인을 사용하여 에틸 아세테이트의 용액 으로부터 침전되었다 ; MS (-) m/z 385.12 (M-1)
실시예 D-115
{[4-히드록시-1-(2- 메톡시 -페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-110와 유사한 조건 하에서 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 2-메톡시벤젠티올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 다이클로로메테인으로부터 결정화시켰다 ; MS (-) m/z 383.08 (M-1)
실시예 D-116
{[4-히드록시-1-(나프탈렌-2- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-110와 유사한 조건 하에서 [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산 (미국 특허 6,093, 730) 및 2-나프탈렌티올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 미정제 생성물을 메탄올로 두번 다이클로로메테인으로 두번 가루화함으로써 정제하였다; MS (+) m/z 405. 08 (M+1).
실시예 D-117
[(1-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다 : 50 mg의 [(4-히드록시-1- 페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 실시예 D-110을, 0.3 ml 1-메틸-2-피롤리디논 및 0.7 ml 다이클로로메테인에 용해하였다. 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 26 mg의 75% 3-클로로퍼옥시벤조산를 첨가하였다. 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였고, 그후에 고진공 하에서 농축시켰다. 결과의 잔여물을 에틸 아세테이 트로 가루화하여 32 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (-) m/z 369.08 (M-1)
실시예 D-118
[(1-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: 50 mg의 [(4-히드록시-1- 페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 실시예 D-110을 0.1 ml 1-메틸-2-피롤리디논 및 0.7 ml 다이클로로메테인에 용해하였다. 용액에 72 mg의 75% 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하였다. 용액을 6 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다.
유기 부분을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시켰고, 잔여물을 농축시켰다. 결과의 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 28 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (-) m/z 385.09 (M-1)
실시예 D-119
{[4-히드록시-7-(피리딘-2- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(피리딘-2- 일술파닐 )-프탈로니트릴
10 g의 2-메르캅토피리딘e, 14.2 g의 4-니트로프탈로니트릴, 및 22.6 g의 칼륨 카보네이트을 250 ml의 아세톤에 현탁시켰고 환류 온도에서 4시간동안 가열하였다. 용액을 셀라이트의 패드 및 코스 유리 필터를 통해 여과시켜 잔여 고체를 제거하였다. 용액을 미정제 잔여물로 농축시키고 다이클로로메테인중의 0-10 % 에틸 아세테이트의 구배로 생성물을 용출하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 6.4 g의 생성물을 회수하였다; 1H NMR (200Mz, CDC13) δ = 8. 49-8.53 (m, 1H), 7.84-7. 83 (dd, 1H), 7.76-7. 71 (m, 2H), 7.68-7. 64 (dd, 1H), 7.40-7. 36 (dt, 1H), 7.27-7. 20 (m, 1H).
b) {[4-히드록시-7-(피리딘-2- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1와 유사하게 4-(피리딘-2-일술파닐)-프탈로니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다 ; MS (+): m/z 356.01 (M+1).
실시예 D-120
{[4-히드록시-6-(피리딘-2- 일술파닐 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-119 와 유사하게 4-(피리딘-2-일술파닐)-프탈로니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다 ; MS (+): m/z 356.02 (M+1).
실시예 D-121
[(1- 클로로 -4-히드록시-6, 7-다이페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4, 5-다이 페녹시프탈로니트릴
5.0 g의 4, 5-다이클로로프탈로니트릴을 50 ml의 DMSO 중에 용해하였다. 14.3 g의 페놀 을 첨가하고 용액을 90 ℃로 가열하였다. 총 55.2 g을 다 첨가할때 까지 부분의 6.9 g의 칼륨 카보네이트를 매 5분마다 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30분동안 교반하였고 그후에 냉각시키고 500 ml의 얼음물 안에 부었다. 결과의 고체 침전물을 수집하였고 메탄올로부터 결정화하여 3.6 g의 생성물을 제조하였다; 1H NMR (200Mz, CDCl3) δ = 7.49-7. 38 (m, 4H), 7.32-7. 25 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.10-7. 02 (m, 4H)
b) [(1- 클로로 -4-히드록시-6, 7-다이 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아 세트산
실시예 D-7a-d 및 실시예 D-9a-b와 유사하게 표제 화합물을 4,5-다이페녹시프탈로니트릴 로부터 합성됨 ; MS (+) : m/z 465.05 (M+1).
실시예 D-122
[(4-히드록시-6, 7-다이 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-7와 유사하게 표제 화합물을 4,5-다이페녹시프탈로니트릴, 실시예 D-121a,로부터 합성됨 ; MS (+): m/z 431.07 (M+1).
실시예 D-123
({4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐 아미노 )-페녹시]-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
a) 1- 클로로 -4-히드록시-6-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
200 mg의 1-클로로-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-10a를 3 ml의 농축 황산에 용해하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 으 로 냉각시키고 60 mg의 질산칼륨을 천천히 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 15분동안 교반하면서, -10 내지 -20 ℃ 사이에서 유지하였고 얼음-물 안으로 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다.
유기 부분을 연속적으로 포화 바이카보네이트와 식염수 용액으로 세척하였고 , 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 잔여물을 감압하에서 농축시켰다. 결과의 고체를 에틸 아세테이트로 이어서 메탄올 가루화하여 103 mg의 백색 고체를 수득하였다; MS (+): m/z 417.07 (M+1).
b) 6-(4-아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
100 mg의 1-클로로-4-히드록시-6-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 3 ml THF 및 3 ml 메탄올에 용해하였다. 20 mg의 나트륨 아세테이트 및 탄소위의 25 mg의 10% 팔라듐을 혼합물에 첨가하였고, 교반 반응을 수소 대기 (벌룬)하에서 밤새 두었다. 결과의 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 잔여물을 농축시켰다. 미정제 물질을, 생성물을 다이클로로메테인 중의 0-20 % 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 59 mg의 생성물을 수득하였다; MS (- ) : m/z 351. 27 (M-1).
c) 4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐 아미노 )-페녹시]-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
58 mg의 6-(4-아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 15.8 mg의 피리딘, 및 34 mg의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 을 0.3 ml의 건조다이클로로메테인에 용해했다. 혼합물을 16 시간동안 교반하였고, 그후에 0.25 N HCl 과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 부분을 연속적으로 물, 포화 바이카보네이트, 및 식염수 용액으로 세척하고, 그후에 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 농축시켜 84 mg의 미정제 고체를 얻었다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 42 mg의 백색 고체를 제공했다 ; 1H NMR (200Mz, CDC13) δ = 11.7 (s, lH), 8.72 (d, 1H), 7.93-7. 88 (d, 1H), 7.69-7. 65 (d, 2H), 7.56-7. 54 (m, 2H), 7.44-7. 39 (dd, 1H), 7.27-7. 13 (m, 5H), 7.00-6. 96 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.87-1. 82 (5중, 2H), 1.48-1. 40 (5중, 2H), 1.00-0. 95 (t, 3H).
d) ( 4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐 아미노 )-페녹시]-이소퀴놀린-3- 카 르보닐 }-아미노)-아세트산
메탄올 중의 1.85 ml의 0.5 M 나트륨 메톡사이드의 용액에 42 mg의 4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페녹시]-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 및 70 mg의 글리신을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간동안 가열하고 그후에 실온으로 냉각시켰다. 반응을 0.2 N HCl 수성 용액 안으로 붓고 그후에 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분은 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰고 농축시켜 41 mg의 백색 고체를 수득하였다; MS (+): m/z 508. 10 (M+1).
실시예 D-124
{[4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
2.0 g의 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-7f를, 15 ml의 TFA에 용해하였다. 0.375 ml의 연기나는 질산을 천천히 용액에 첨가하였고, 결과의 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰고, 결과의 잔여물을 다이클로로메테인중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올로 분쇄하여 1.0 g의 백색 고체를 수득하였다; MS (+): m/z 383.01 (M+1).
b) {[4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-1g와 유사하게 표제 화합물이 4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS (-): m/z 382. 06 (M-1).
실시예 D-125
[(4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-다이 메틸티오카르바모일옥시 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스 테르
6.3 ml의 무수 DMF 중의 1.5 g의 4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-7f의 용액에 578 mg의 다이메틸티오카르바모일클로라이드 및 1.5 g의 1, 4-다이아자바이사이클로 [2.2. 2] 옥테인을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 밤새 실온에서. 혼합물을 30 ml의 1 N HCl 안에 붓고 30 ml 부분의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 부분을 물과 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 농축시켜 1.9 g의 생성물을 얻었다; MS (+) m/z 425.27 (M+1)
b) 4-다이 메틸카르바모일술파닐 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
22 ml의 페닐 에테르중의 1.9 g의 4-다이메틸티오카르바모일옥시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르의 용액을 190 ℃까지 2시간동안 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 미정제 잔여물을 제공하였고, 이것을 생성물을 헥세인 중의 30-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.73 g을 제공하였다; MS (+) m/z 425.07 (M+1)
c) 4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
메탄올중의 6.5 ml의 0.5 N 나트륨 메톡사이드의 용액에 460 mg의 4-다이메틸카르바모일술파닐-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르를 첨가하였다. 결과의 용액을 50-60 ℃로 8시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰고, 10 ml 물과 7.0 ml 1 N HCI으로 희석시켰다. 결과의 황색 침전물을 (매질) 다공질 번치너 필터 깔때기를 통한 용액의 여과에 의해 수집하여 307 mg의 생성물을 제공하였다; MS (+) m/z 312.08 (M+1)
d) [(4- 메르캅토 -7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 중의 4.3 ml의 0.5 M 나트륨 메톡사이드의 용액에 75 mg의 4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 181 mg의 글리신을 첨가하 였다. CEM Discover 마이크로파 반응기 (City, State)를 사용하여 혼합물을 150 ℃로 10분동안 가열하였다. 결과의 용액을 냉각시키고, 1 N HCl 용액으로 산성화하여 황색 침전물을 제조하였다. (매질) 다공질 번치너 필터 깔때기를 통해 용액을 여과함으로써 침전물을 수집하였고, 메탄올로 분쇄하여 68 mg의 생성물을 수득하였다; MS (-): m/z 353.02 (M-1).
실시예 D-126
[(4- 메르캅토 -7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
표제 화합물을 실시예 D-7a-f와 유사한 조건 하에서 4- 트라이플루오로메틸프탈산으로부터 제조하였다; MS (+) m/z 314. 1 (M+1)
b) [(4- 메르캅토 -7-트라이 플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-125와 유사한 조건 하에서 4-히드록시-7-트라이플루오로메틸- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS (-) m/z 328.33 (M-1)
실시예 D-127
{[7-(4-벤젠술포닐 아미노 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
표제 화합물은 단계 c에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드을 대신하여 벤젠술포 닐 클로라이드로 치환하여 실시예 D-123b-d 와 유사하게 4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-124a로부터 합성됨; MS (+): m/z 494.09 (M+1).
실시예 D-128
{[4-히드록시-7-(4-메테인술포닐 아미노 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
표제 화합물은 단계 c에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 대신하여 메테인술포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 D- 123b-d 와 유사하게, 4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르, 실시예 D-124a,로부터 합성됨 ; MS (-): m/z 430.03 (M-1).
실시예 D-129
{[7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(4- 클로로 -페녹시)-프탈로니트릴
실시예 D-88 a)와 유사하게 제조되었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7. 83 (d, J = 2.6, 1H), 7. 53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2. 8, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8. 6,2H).
b) 4-(4- 클로로 -페녹시)-프탈산
실시예 D-1 a)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 291.0.
c) [5-(4- 클로로 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 부틸에스테르
실시예 D-100 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.48 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1. 38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
d) 6-및 7-(4- 클로로 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 386. 1.
e) 1- 클로로 -6-및 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M-1 = 404.2.
f)6-및 7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 f)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-129A): MS-(-)-이온 : M-1 = 370.3 및 6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-129B): MS-(-)-이온 : M-1 = 370.3를 제공하였 다.
g) {[7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-129A)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 371.0.
실시예 D-130
{[6-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[6-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-129B)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M- 1 = 371. 1.
실시예 D-131
{[6-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-프탈로니트릴
실시예 D-88 a)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2. 6, 1H), 7. 56 (dd, J = 2. 6, 8. 6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 2. 4, 9.2Hz, 1H), 7.04 (m, 2H).
b) 4-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-프탈산
실시예 D-1 a)와 유사하게 제조되었다. 하나의 플루오로 기는 가수분해하는 동안 메톡시 기로 치환된다. MS-(-)-이온 : M-1 = 305.0.
c) [5-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-YI]-아세트산 부틸에스테르
실시예 D-100 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.79-6. 63 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0. 86 (t, J = 7.0, 3H).
d) 6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M-1=400. 1.
e) 1- 클로로 -6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M-1 = 418. 3.
f)6-및 7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
에틸 아세테이트 (3 ml)중의 1-클로로-6-및 7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (176 mg)의 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, 70 mg) 그후에 암모늄 포르메이트 (264 mg)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0.5 시간동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켰고 크로마토그래피에 의해 분리시켜 64 mg 7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-131A) 및 74 mg 6-(3-플루오로-5-메톡시- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-131B)을 제공하였다 : 1H NMR (200 MHz, CD30D) δ 8.73 (s, 1H), 8. 15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 6.65-6. 47 (m, 3H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3. 81 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7. 4.3H).
g) {[6-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(3-플루오로-5-메톡시- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-131B)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다.
MS-(-)-이온 : M-1 = 385.1.
실시예 D-132
{[7-(3-플루오로-5- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미 노}-아세트산
7-(3-플루오로-5-메톡시- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-131A)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다.
MS-(-)-이온 : M-1 = 385. 1.
실시예 D-133
{[7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 5-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온
3,4-다이플루오로페놀 (650 mg)를 벤젠과 공비화합하고 메탄올 (0.5 M, 10 ml)중의 나트륨 메톡사이드 용액에 용해하였다. 메탄올을 그후 감압하에서 질소하에서 제거하였다. 그후에 4- 니트로프탈리미드 (769 mg)의 무수 DMF (10 ml) 용액을 이전의 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 질소 하에서 23시간동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고 80 ml 물을 첨가하였다.
결과의 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 (4x) 건조시켜 표제 화합물 685 mg을 수득하였다. MS-(-)-이온 : M-1 = 274.3.
b) [5-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
압력 튜브에 5-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온 (680 mg), 칼륨 카보네이트 (1 g), 3-펜타논 (20 ml), 및 메틸 브로모아세테이트 (295 μL)를 첨가하였다.
결과의 혼합물을 105 ℃으로 17시간동안 가열하였다. 반응을 20 ml 물로 희석시켰고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다.
혼합물을 4: 1 헥세인/에틸 아세테이트 및 3: 1 헥세인/에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 657 mg의 표제 화합물을 수득하였다. : 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64-7. 41 (m, 4H), 7.15-7. 08 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
c) 6-및 7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M-1 = 388. 1.
d) 1- 클로로 -6-및 7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물을 직접적으로 다음 단계로 이동시켰다.
e) 6-및 7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-131 f)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합 물 D-133A) 및 6-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 133B)를 수득하였다.
f) {[7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(3, 4-다이플루오로-페녹시)- 4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-133A)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)과 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 373. 2.
실시예 D-134
{[6-(3, 4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[6-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(3, 4-다이플루오로-페녹시)- 4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-133B)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 373. 2.
실시예 D-135
[4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 5-(4-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온
실시예 D-133 a)와 유사하게 제조되었다 . MS-(-)-이온 : M-1 = 322.3.
b) [1, 3-다이옥소-5-(4-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
밤새 환류에 의해 실시예 D-133 b)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J= 8. 6, 1H), 7.34-7. 24 (m, 4H), 7.09 (d, J= 8.6, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
c) 1, 4- 다이히드록시 -6- 및 7-(3-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 436. 2.
d) 1- 클로로 -4-히드록시-6-및 7-(3-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
용매로서 톨루엔 및 1.5 당량의 POCl3과 함께 마이크로파 반응기를 사용함으로써 실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물을 직접적으로 다음 단계로 가져갔다.
e) 4-히드록시-6-및 7-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-131 f)과 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리시켜 4-히드록시-7-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-135A): MS-(+)-이온 : M+1 = 422.2 및 4-히드록시-6-(3- 트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 135B): MS-(-)- 이온: M-1 = 420.6을 수득하였다 .
f) {[4-히드록시-7-(4-트라이 플루오로메톡시 -페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-7-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 135A)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 421. 2.
실시예 D-136
{[4-히드록시-6-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-6-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 135B)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 421. 1.
실시예 D-137
{[7-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) [5-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
80 mL 마이크로파 반응 용기에 (5-니트로-1, 3-다이옥소-1, 3- 다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2 g), 3,5-다이플루오로페놀 (1.12 g), 칼륨 카보네이트 (1.39 g), 및 다이메틸 아세트아미드 (27 mL)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 마이크로파에서 100 ℃에서 10분동안 반응시켰다. 물 (280 mL) 을 첨가하고결과의 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 더나아가 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 0.94 g의 표제 화합물을 발생시켰다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 7.41-7. 31 (m, 2H), 6.67-6. 57 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b) 6-및 7-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
표제 생성물은 실시예 D-1 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물이 생겼다. MS-(+)-이온 : M+1 = 390.1.
c) 1- 클로로 -6-및 7-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
용매로서 톨루엔과 1.5 eq. POCl3을 사용하여, 반응을 마이크로파 반응기에서 135℃에서 10분동안 수행한 것을 제외하고, 실시예 D-43 d)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물이 생겼다. MS-(-)-이온 : M-1 = 406.2.
d) 6-및 7-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-131 f)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-137A): MS-(-)-이온 : M-1 = 372.2 및 6-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4- 히드 록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-137B): MS-(+)-이온 : M+1 = 374. 1를 수득하였다.
e) {[7-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(3, 5-다이플루오로- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-137A)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다.
MS-(-)-이온 : M-1 = 373. 1.
실시예 D-138
{[6-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[6-(3, 5-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(3, 5-다이플루오로-페녹시)- 4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-137B)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 373. 1.
실시예 D-139
({7-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 ]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
a) {5-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 ]-1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일}-아세트산 에틸 에스테르
(5-니트로-1,3-다이옥소-1, 3- 다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 4-(4-플루오로-페녹시)-페놀과 반응시킴으로써 실시예 D-137 a)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.06-7. 01 (m, 8H), 4. 39 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7. 2,2H), 1. 30 (t, J = 7. 3, 3H).
b) 6-및 7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물이 생겼다. MS-(- )-이온 : M-1 = 462. 1.
c) 1- 클로로 -6-및 7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-137 c)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물이 생겼다.
MS-(+)-이온 : M+1 = 482.1.
d) 6-및 7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-131 f)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리하여 7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-139A): MS-(+)-이온 : M+1 = 448. 1 및 6-[4-(4-플루오로-페녹시)- 페녹 시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-139B): MS-(+)-이온 : M+1 = 448.2을 수득하였다 .
e). ({7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
표제 생성물은 7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-139A)으로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 : M-1 = 447.1.
실시예 D-140
({6-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 ]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
a) ( {7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
표제 생성물은 6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-139B)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다: MS-(-)-이온 : M-1 = 447.1.
실시예 D-141
{[7-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 5-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-아이소인돌-1, 3-디온
표제 생성물을 실시예 D-133 a)과 유사하게 제조하였다. MS-(-)-이온 : M- 1 = 290. 5.
b) [5-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페녹시 )-1, 3- 다이옥소 -1, 3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 생성물은 실시예 D-133 b)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7. 14 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
c) 6-및 7-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-ld)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M- 1 = 404. 1.
d) 1-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-137 c)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체의 혼합물. MS-(-)-이온 : M-1 = 422.2.
e) 6-및 7-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-1 f)와 유사하게 제조되었다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-141A):1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8. 38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.4, 1H), 7.24-7. 16 (m, 3H), 7.04-6. 98 (m, 1H), 4.50 (t, J = 6.8, 2H), 1.88 (q, J = 7.2, 2H), 1. 58-1. 40 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2, 3H); 및 6-(3-클로로- 4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 141B). MS-(+)-이온 : M+1 = 390. 1를 수득하였다 .
f) {[7-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(3-클로로-4-플루오로- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-141A)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다.
MS-(-)-이온 : M-1 = 389.0.
실시예 D-142
{[6-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[6-(3, 4-다이 플루오로 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(3-클로로-4-플루오로- 페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-141B)로부터 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다.
MS-(-)-이온 : M-1 = 389.0.
실시예 D-143
{[7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 6-및 7-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-클로로-6- 및 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-129 e에서와 같이 제조됨)의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 D-87 b)와 유사하게 제조되었다. 그러나, pH 조절은 생략했다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-143 a의 화합물) MS-(+)-이온 M-1 = 386.1 및 6-(4- 클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-143 b의 화합물) MS-(+)-이온 M-1 = 386. 1을 수득하였다.
b) {[7-(4- 클로로 - 페녹시 )-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 of 실시예 D- 143 a)로부터 출발하고 압력 튜브에서 밤새 90도에서 반응시켜 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 385. 0.
실시예 D-144
{[6-(4- 클로로 -페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a){[6-(4- 클로로 - 페녹시 )-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6-(4-클로로-페녹시)-4- 히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스 테르 (실시예 D- 143 b의 화합물)로부터 출발하고 압력 튜브에서 밤새 90도에서 반응시켜 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 385.0.
실시예 D-145
{[7-(3, 5- 다이플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 6-및 7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
1-클로로-6- 및 7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-137 c에서와 같이 제조됨)의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 D-87 b)와 유사하게 제조되었다. pH 조절을 생략한다는 점에서 워크-업 과정은 약간 달랐다. 두개의 이성체를 분리시켜 7-(3, 5-다이플루오로- 페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D- 145 al) MS-(-)-이온 M-1 = 386. 3 및 6-(3, 5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-145 a2) MS-(-)-이온 M-1 386.3을 수득하였다.
b) {[7-(3, 5- 다이플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-(3, 5-다이플루오로-페녹시)- 4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-145 al)으로부터 출발하고 압력 튜브에서 밤새 90도에서 출발하여 실시예 D-37 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 387. 1.
실시예 D-146
{[4-히드록시-7-(4- 메톡시 -페녹시)-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 6-및 7-(4- 메톡시 -페녹시)-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
무수 톨루엔 (40 ml)중의 6-및 7-(4-메톡시-페녹시)-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-88 d) (3.0 g) 및 포스포러스 옥시브로마이드 (3.4 g)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 (밀봉 튜브) 15분동안 130 ℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 (100 ml)를 첨가하였다. 20분 동안 교반하고 그후에 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g)을 제공하였다. MS-(+)-이온 M+1 = 446.05, 448.05.
b. 6-및 7-(4- 메톡시 -페녹시)-4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
디옥세인 (4 ml) 중의 6-및 7-(4-메톡시-페녹시)-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸에스테르 (232 mg), Pd (PPh3) 4 (60 mg), 트라이메틸보록신 (65 mg) 및 칼륨 카보네이트 (216 mg)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 (밀봉 튜브) 10분동안 120 ℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물 (15 ml)로 희석시켰다. 2 N HC1에 의해 pH = 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인중의 25% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 분리시켜 7-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (35 mg) (화합물 D-146 bl) (MS-(+)-이온 M+l = 382.18) 및 6-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (61 mg) (화합물 D-146 b2) (MS-(+)-이온 M+l = 382.16)을 수득하였다.
c) {[4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-107 b)와 유사하게 7-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-146 bl) (마이크로파 반응 온도 120℃, 반응시간 10분)으로부터 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 381.09.
실시예 D-147
{[4-히드록시-6-(4- 메톡시 -페녹시)-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 6-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-146 b2)로부터 제조됨. MS-(- )-이온 M-1 = 381. 10.
실시예 D-148
[(6-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. (5-히드록시-1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
4-히드록시-프탈산 및 글리신 에틸 에스테르 HCl 염으로부터 실시예 D-100 c)와 유사하게 제조되었다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11. 0 (br s, 1 H), 7.74 (d, J = 7. 8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.13 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H).
b. (5-사이클로헥실 옥시 -1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2- 일 )-아세트산 에틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 (160 ml) 중의 (5-히드록시-1,3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (8.0 g)의 혼합물에 사이클로헥사놀 (3.2 g), 다이에틸아자다이카르복실레이트 (6.9 g) 그다음 트라이페닐 포스핀 (12.6 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 5% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g)를 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7. 30 (br s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4. 38 (m, 3 H), 4.21 (q, J = 7. 1 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.82-1. 25 (m, 13 H).
c. 6-및 7-사이클로헥실 옥시 -1, 4- 다이히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부 틸에스테르
실시예 D-1 d)과 유사하게 제조되어 7-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-148 cl) (MS-(+)-이온 M+l = 360.16) 및 6-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-148 c2) (MS-(+)-이온 M+l = 360. 18)를 제공하였다.
d. 1-브로모-6-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
6-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-148 c2)로부터 실시예 D-146 a)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l 422.10, 424.10.
e. 6-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
에틸 아세테이트 (20 ml)중의 1-브로모-6-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (1.0 g)의 혼합물에 10% Pd/C (50% 습윤) (460 mg)을 첨가하고 그후에 암모늄 포르메이트 (1.5 g)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(염화메틸렌중의 5%-10% 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (640 mg). MS-(+)-이온 M+l = 344.22.
f. [(6-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 343.15.
실시예 D-149
[(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1-브로모-7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
7-사이클로헥실옥시-1, 4-다이히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-148 cl)로부터 실시예 D-146 a)과 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l 422.12, 424.12.
b. 7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-148 e)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l =344.22.
c. [(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 343.17.
실시예 D-150
[(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-146 b)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l =358. 21.
b. [(7-사이클로헥실 옥시 -4-히드록시-1- 메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l = 359.15.
실시예 D-151
[(7-사이클로헥실 술파닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. (5-사이클로헥실 술파닐 -1, 3-다이옥소-1, 3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
아세톤 (260 ml)중의 5-니트로-아이소인돌-1, 3-디온 (10.0 g), 사이클로헥세인티올 (9.1 g) 및 칼륨 카보네이트 (18.7 g)의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 물 (250 ml)로 희석시켰고 그후에 6 N HCl에 의해 pH = 4로 산성화되었다. 침전물을 수집하였고 진공에서 건조시켜 중간체 5- 사이클로헥실술파닐-아이소인돌-1,3-디온 (15.6 g)를 제공하였다. 이 중간체를 아세톤 (170 ml)에 용해하고 혼합물에 브로모 에틸아세테이트 (10.6 g) 및 칼륨 카보네이트 (23.8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하였고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 10%-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.1 g)을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.73 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 7. 0 Hz, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 2.07-1. 28 (m, 13 H).
b. 6-및 7-사이클로헥실 술파닐 -1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-21 b)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l =376.20.
c. 6-및 7-사이클로헥실술파닐-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르
무수 톨루엔 (14 ml) 중의 6-및 7-사이클로헥실술파닐-1, 4-다이히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (1.0 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (491 mg)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 가열하였다(밀봉 튜브) (180 ℃, 30 min). 냉각 후에, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 식혔다. 실온에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+l = 394.12.
d. 6-및 7-사이클로헥실 술파닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 D-1 f)와 유사하게 제조되어 7-사이클로헥실술파닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (128 mg) (화합물 D-151 dl) (MS-(+)-이온 M+1 =360.15) 및 6-사이클로헥실술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (130 mg) (화합물 D-151 d2) (MS-(+)-이온 M+1 =360. 17)를 수득하였다.
e) [(7-사이클로헥실 술파닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
7-사이클로헥실술파닐-4-히드록시- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-151 dl)로부터 실시예 D-1 g)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 =359.11.
실시예 D-152
[(7- 사이클로헥세인술포닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7- 사이클로헥세인술포닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테 르
염화메틸렌 (2 ml)중의 7-사이클로헥실술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (화합물 D-151 dl) (64 mg) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (111 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그것을 염화메틸렌 (50 ml)으로 희석시키고 연속적으로 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 (2 x 50 ml), 물, 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 3%-15% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다. MS-(+)-이온 M+l =392.20.
b. [(7- 사이클로헥세인술포닐 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(-)-이온 M-1 = 391. 05.
실시예 D-153
[(4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 4-벤질 옥시 -1-아이소부틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-벤질옥시-1-브로모-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (207 mg, 0.5 mmol, 실시예 D-86a 참조), Pd (PPh3) 4 (58 mg, 0.05 mmol), 2- 메틸프로필보론산 (78 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol), 및 1,4- 디옥세인 (4 ml)의 혼합물을 교반과 함께 48시간동안 환류시켰다 . 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (5 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 헥세인 EtOAc = 88 12을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물의 정제는 표제 화합물을 노르스름한 오일 (136 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 M+l = 392.3.
b) 4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
4-벤질옥시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (125 mg, 0.32 mmol), Pd/C (50 mg, Aldrich, 10 wt% Pd) 및 EtOAc (15 ml)의 혼합물을 주위 압력과 온도에서 H2 대기 하에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 그후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 진공에서 여과액을 농축하여 표제 화합물을 노르스름한 오일 (87 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 M+l = 302.2.
c) [(4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg) 와 유사하게 4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 M+l = 303.2.
실시예 D-154
[(4-히드록시-1-피리딘-2- 일 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 4-벤질 옥시 -1-피리딘-2- 일 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
EtOH (2.5 ml)중의 피리딘-2-일보론산 (323 mg, 2.5 mmol)의 용액에 톨루엔 (15 ml), 4-벤질옥시-1-브로모-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르 (1.035 mg, 2.5 mmol, 실시예 D-86a 참조), Pd (PPh3) 4 (292 mg, 0.25 mmol), 및 aq. 2 M Na2C03 용액 (2.5 ml, 5 mmol)을 이어서 첨가하였다. 혼합물을 그후 교반과 함께 N2 보호하에서 24시간동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 CH2C12 MeOH = 98 2을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제는 어두운 오일을 제공하였고 이것을 용리제로서 CH2C12 MeOH = 99 1 을 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 에 의해 더욱 정제하고 이어서 용리제로서 CH2C12 MeOH = 98 2 (몇 번 반복해야 함)을 사용하는 예비 TLC에 의해 표제 화합물을 황색 오일 (19 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 413. 2.
b) 4-히드록시-1-피리딘-2- 일 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
로부터 합성됨 4-벤질옥시-1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 와 유사하게 실시예 D-153b); MS-(-)-이온 M-1 = 321.4.
c) [(4-히드록시-1-피리딘-2- 일 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg)와 유사하게 4-히드록시-1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨; MS-(+)-이온 M+1 = 324.1.
실시예 D-155
[(1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 4-히드록시-7-페녹시-1-vi닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (416 mg, 1 mmol, 실시예 D-28a 참조), Pd (PPh3) 4 (118 mg, 0.1 mmol), 2,4, 6- 트라이vi닐사이클로트라이보록세인-피리딘 복합체 (241 mg, 1 mmol), K2CO3 (414 mg, 3 mmol), 및 1,4-디옥세인 (8 ml)의 혼합물을 N2 보호하에서 3시간동안 교반과 함께 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 물 (5 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 증발하였다. 용리제로서 헥세인 EtOAc = 98 2을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제는 표제 화합물을 노르스름한 고체 (65 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 M+l = 364.1.
b) 1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
실시예 D-153b)와 유사하게 4-히드록시-7-페녹시-1-vi닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨; MS-(+)-이온 M+l = 366.1.
c) [(1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg) 와 유사하게 1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨 ; MS-(+)-이온 M+1 = 367. 1.
실시예 D-156
[(I- 다이메틸아미노메틸 -4-히드록시-7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1-다이 메틸아미노메틸 -4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
혼합물을 진공에서 농축시키기 전에 4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (177 mg, 0.5 mmol ; 실시예 D-lf을 참조), N, N-다이메틸메틸렌암모늄 아이오다이드 (94 mg, 0.5 mmol), K2C03 (104 mg, 0.75 mmol), 및 무수 CH2Cl2 (3 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2.5일동안 교반하였다. 잔여물에 물 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 6 N HCl의 첨가에 의해 산성화하였고 그후에 Et20 (3 x 30 ml)으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 농축 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화하고 EtOAc으로 추출하였다 (20 ml). 유기 상을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 어두운 오일 (34 mg)로서 수득하였다; MS-(+)-이온 M+1 = 411.1.
b) [(1-다이 메틸아미노메틸 -4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-lg)와 유사하게 1-다이메틸아미노메틸-4-히드록시-7-페닐술파닐- 이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 합성됨; MS-(+)-이온 M+l = 412. 0.
실시예 D-157
[(4-히드록시-1- 메틸 -7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트 산
a) 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산
600 ml 무수 아세토니트릴중의 1,4-다이히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르 (실시예 D-1 d) 화합물 A) (29.0 g) 및 포스포러스 옥시브로마이드 (67.5 g)을 환류에서 4시간동안 교반하였다. 냉각 후에 반응 혼합물을 농축시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고 잔여물에 밤새 교반하였다. 층 사이에 형성된 침전물을 수집하였고 물로 세척하여 표제 화합물 (10.2 g)을 얻었다. MS-(+)-이온 M+1= 376.0, 378. 1.
b) 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 (10.0 g), 칼륨 카보네이트 (3.7 g) 및 메틸 술페이트 (3.4 g)을 500 ml 아세톤에 현탁시키고 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 1 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (9.6 g)을 수득하였다.
MS-(+)-이온 M+l = 389.9, 391.9.
c) 4-히드록시-1- 메틸 -7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
1,4-디옥세인 (4 ml)중의 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.2 g), 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐 (60 mg), 트라이메틸 보록신 (65 mg), 및 칼륨 카보네이트을 마이크로파 반응기에서 ( 밀봉 튜브) 10분동안 140 ℃에서 가열하였다. 냉각 후에 반응 혼합물을 농축시키고 1 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 층 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌중의 2% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해 분리하여 표제 화합물 (47 mg)를 수득하였다. MS-(+)-이온 M+l = 326.1.
d) [(4-히드록시-1- 메틸 -7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l = 369.1.
실시예 D-158
{[4-히드록시-1- 메틸 -7-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 4-히드록시-1- 메틸 -7-(4-트라이 플루오로메틸 -페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸에스테르
(실시예 D-92 f의) 4-히드록시-1-클로로-7-(4- 트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸에스테르로부터 실시예 D-157 d)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+l = 420.2.
b) {[4-히드록시-1- 메틸 -7-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 D-146 c)와 유사하게 제조되었다. MS-(+)-이온 M+1 = 421.2.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    Figure 712009004942053-pct00018
    상기식에서:
    q는 0이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Ra는 -COOH 또는 -WR8이고; 단, Ra가 -COOH이면 p가 0이고, Ra가 -WR8 이면 p는 1이고;
    W는 산소 및 -NR9- 으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 R9는 수소, 아실 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R8은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아미노아실; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2 와 R3는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; -S(O)n-N(R6)-R6 (이때 n은 2이다); -NR6C(O)NR6R6; 및 -XR6 (이때 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 와 R3는 R2 와 R3에 매달린 탄소와 결합하여 아릴기를 형성하고,
    이때 각각의 R6은 수소; 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2-NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 사이클로알킬; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, X가 -SO2- 일때 R6 은 수소가 아니고;
    R4와 R5는 수소 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 수소, 중수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R'은 수소; 중수소; 알킬; 및 히드록실, 아미노, 카르복실, 아릴, 적어도 하나의 히드록실로 치환된 아릴, 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R 와 R'는 R 와 R'에 매달린 탄소와 결합하여 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R"와 R'는 R"와 R'에 매달린 질소와 함께 결합하여 6개 이하의 탄소원자로, 이중의 하나는 질소원자로 구성되는 헤테로환기를 형성하고;
    R"'는 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 아릴 및 -S(O)n-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 R10은 수소이고, n은 0이고;
    다만, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서, R, R' 및 R"이 수소이고, q가 0이고, Ra가 -COOH (이때 p는 0) 또는 -WR8 (이때 p는 1) 중의 하나이고, W가 산소이고, R8가 수소일 때, 적어도 다음중 한가지가 발생한다:
    1) R1는 플루오로; 브로모; 요오도; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아미노아실; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 또는 -XR6 이고, 이때 X는 산소,-S(O)n-, 또는 -NR7-이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고; 또는
    2) R2는 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 아릴, 플루오로, 브로모, 요오도, 또는 -XR6 이고, 이때 X 는 산소 또는 -S(O)n-이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2-NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    단, a) R2가 치환 알킬일때, 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고; b) -XR6는 알콕시가 아니며; c) -XR6 가 치환 알콕시일때, 치환기는 벤질 또는 (C1-C5)알킬 및 (C1-C5)알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 벤질을 포함하지 않거나, 또는 다음 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않는다:
    -O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
    상기식에서 x는 0 또는 1이고; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f+1)의 정수이고; 또는
    3) R3은 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 브로모; 요오도; 또는 -XR6이고, 이때 X은 산소 또는 -S(0)n-이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    단, a) R3은 치환 알킬일때, 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고; b) -XR6는 알콕시가 아니고; c) -XR6가 치환 알콕시일때, 치환기는 벤질 또는 (C1- C5)알킬 및 (C1- C5)알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 벤질을 포함하지 않거나 또는 하기 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않는다:
    -O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
    상기식에서 x는 0 또는 1이고; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f+1)의 정수이고; 또는
    4) R4는 아릴이고; 또는
    5) R5는 아릴이다;
    또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1, R3, R4, 및 R5가 수소일때, R2는 브로모가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IA)
    Figure 712009004942053-pct00019
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"' 및 q은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IB에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IB)
    Figure 712009004942053-pct00020
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R", R"', WR8 및 q은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IC 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IC)
    Figure 712009004942053-pct00021
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"', WR8 및 q는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 ID으로 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 ID)
    Figure 712009004942053-pct00022
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R, R', R", R"' 및 q는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, R1은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (3-메톡시 페닐)술파닐; (다이메틸아미노)메틸; (N,N-다이메틸아미노)카르보닐; 2-플루오로페녹시; 2-메톡시페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시; 3,5-다이플루오로페녹시; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-5-플루오로페녹시; 4-(메틸카르보닐아미노)페녹시; 4-(메틸술폰아미도)페녹시; 4-클로로페녹시; 4-클로로페닐; 4-클로로페닐 술파닐; 4-플루오로페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-메톡시페닐 술파닐; 4-메틸페닐; 브로모; 부톡시; 클로로; 에톡시; 에틸; 에틸술파닐; 플루오로; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 아이소프로필; 메톡시; 메톡시메틸; 메틸; 나프틸 술파닐; 나프-2-틸옥시; 페녹시; 페닐; 페닐아미노; 페닐술파닐; 페닐술포닐; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-2-일; 피리딘-2-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, R2 은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (4-메톡시)페닐술포닐아미노; 2,6-다이메틸페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시; 3,5-다이플루오로페녹시; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-5-플루오로페녹시; 4-(메틸술폰아미도)페녹시; 4-(페닐술폰아미도)페녹시; 4-CF3-O-페녹시; 4-CF3-페녹시; 4-클로로페녹시; 4-플루오로페녹시; 4-(4-플루오로페녹시)페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-니트로페녹시; 벤질옥시; 브로모; 부톡시; CF3; 클로로; 사이클로헥실옥시; 사이클로헥실술파닐; 사이클로헥실술포닐; 플루오로; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 메틸; 페녹시; 페닐; 페닐술파닐; 페닐술피닐; 페닐술포닐; 페닐유레아; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
  10. 삭제
  11. 제 1항에 있어서, R3는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    아미노; (4-메틸)페닐술포닐아미노페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시; 3,5-다이플루오로페녹시; 3-플루오로-5-메톡시-페녹시; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 4-CF3-O-페녹시; 4-CF3-페녹시; 4-클로로페녹시; 4-플루오로페녹시; 4-(4-플루오로페녹시)페녹시; 4-메톡시페녹시; 벤질옥시; 브로모; 부톡시; CF3; 클로로; 사이클로헥실옥시; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 페녹시; 페닐; 페닐술파닐; 페닐술포닐; 페닐술피닐; 페닐유레아; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
  12. 제 1항에 있어서, R2와 R3는, R2와 R3에 매달린 탄소 원자와 결합하여 아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 아릴 기는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 삭제
  15. 제 1항에 있어서, R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 삭제
  17. 제 1항에 있어서, R5는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1항에 있어서, R은 수소, 중수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1항에 있어서, R'은 4-아미노부틸; 4-히드록시벤질; 벤질; 카르복실메틸; 중수소; 히드록시메틸; 이미다졸-4-일메틸; 아이소프로필; 메틸; 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1항에 있어서, R, R'는, R, R'에 매달린 탄소원자와 결합하여 사이클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 사이클로알킬이 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1항에 있어서, R"은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1항에 있어서, R', R"는, R', R"에 각각 매달린 탄소원자 및 질소원자와 결합하여, 6개 이하의 탄소원자로, 이중의 하나는 질소원자로 구성되는 헤테로환기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 헤테로환 기가 피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 삭제
  28. 제 1항에 있어서, R"'은 히드록시; 벤질옥시; 에톡시; 티올; 메톡시; 메틸카르보닐옥시; 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 삭제
  30. 제 1항에 있어서, WR8는 아미노; 다이메틸아미노; 히드록시; 메톡시; 및 메틸카르보닐아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IIA)
    Figure 712009004942053-pct00023
    상기식에서:
    q 는 0이고;
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2 와 R3는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; 및 -XR6로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4와 R5는 수소 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R'은 알킬; 및 히드록실, 아미노, 카르복실, 아릴, 적어도 하나의 히드록실로 치환된 아릴, 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R 및 R'는 결합하여 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R"와 R'는 R"와 R'에 매달린 질소와 함께 결합하여 6개 이하의 탄소원자로, 이중의 하나는 질소원자로 구성되는 헤테로환기를 형성한다.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIB에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IIB)
    Figure 712009004942053-pct00024
    상기식에서:
    q 는 0이고;
    W는 산소 및 -NR9- 으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 R9 및 R8은 수소, 아실 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R"은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2 와 R3는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; 및 -XR6로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4와 R5는 수소 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIC에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IIC)
    Figure 712009004942053-pct00025
    상기식에서:
    q는 0이고;
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2 와 R3는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; 및 -XR6로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4와 R5는 수소 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R'은 알킬; 및 히드록실, 아미노, 카르복실, 아릴, 적어도 하나의 히드록실로 치환된 아릴, 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; R 및 R'는 결합하여 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R"와 R'는 R"와 R'에 매달린 질소와 함께 결합하여 6개 이하의 탄소원자로, 이중의 하나는 질소원자로 구성되는 헤테로환기를 형성하고;
    W는 산소 및 -NR9- 으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 R9 및 R8은 수소, 아실 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IID에 의해 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IID)
    Figure 712009004942053-pct00026
    상기식에서:
    q는 0이고;
    R"은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2 와 R3는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; 및 -XR6로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4와 R5는 수소 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  35. 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    {[4-히드록시-1-(나프탈렌-2-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-(3-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-(2-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-(4-아세틸아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(4-메테인술포닐아미노-페녹시)-아이소 퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(4-히드록시-1-페닐아미노-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(1-클로로-4-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-에톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-에톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-아세톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-에톡시-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메톡시메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-다이메틸카르바모일-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메틸-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-벤질옥시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-에톡시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-다이메틸카르바모일-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(피리딘-4-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(피리딘-4-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(7-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(6-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(6-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(6-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(3-페닐-우레이도)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(4-히드록시-1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(4-히드록시-1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(2-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(나프탈렌-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(1-벤젠술피닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(피리딘-2-일술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6, 7-다이페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-6, 7-다이페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    ({4-히드록시-7-[4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페녹시]-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-니트로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-메르캅토-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[7-(4-벤젠술포닐아미노-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-메테인술포닐아미노-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3,4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(3,4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    2-(S)-{[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-{[6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-{[7-(3,4-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(R)-[(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(R)-[(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-[(7-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (R)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(4-히드록시-1-메톡시메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(4-메르캅토-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-{[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    (R)-2-[1-(4-클로로-페닐술파닐)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    [(4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[7-(2,6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-클로로-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[1-브로모-7-(2, 6-다이메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(1-브로모-7-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-6-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-liydr옥시-7-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-6-트라이플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1,7-다이브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-브로모-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(6-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-7-플루오로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-벤조[g]이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-6-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-7-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-에틸술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-7-요오도-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-4-히드록시-7-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-7-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-브로모-6-부톡시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
    [(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
    [카르복시메틸-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [카르복시메틸-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드(트라이플루오로-아세트산염);
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-메톡시-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-메톡시-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드(트라이플루오로-아세트산염);
    1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드(트라이플루오로-아세트산염);
    1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-메톡시-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드;
    (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시- 프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시- 프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-히드록시-프로피온산;
    2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산;
    2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산(트라이플루오로-아세트산염);
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(lH-이미다졸-4-일)-프로피온산(트라이플루오로-아세트산염);
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (S)-2-[1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산;
    (R)-1-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (S)-1-(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-1-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (S)-1-(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산(트라이플루오로-아세트산염);
    (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산(트라이플루오로-아세트산염);
    (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산; 트라이플루오로아세트산염;
    (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산 (트라이플루오로-아세트산염);
    (R)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산; 트라이플루오로아세트산 염;
    (S)-6-아미노-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-헥산산 (트라이플루오로-아세트산 염);
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-숙신산;
    1-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-사이클로프로페인카르복실산;
    1-[(1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-사이클로프로페인카르복실산;
    다이듀테로-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    (R)-2-[(6-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R)-2-[(7-벤질옥시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R)-2-[(1-클로로-4-히드록시-아이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R)-2-[6-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (S)-2-[(7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노-프로피온산;
    (R)-2-[(7-아이소프로폭시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]프로피온산;
    1-클로로-4-히드록시-6-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-7-아이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
    1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
    {[7-(3,5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(3,5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노 아세트산;
    ({7-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}-아미노)-아세트산;
    ({6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시]-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐}- 아미노)-아세트산;
    {[7-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[6-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    (S)-2-{[7-(3-플루오로-5-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-[(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]- 프로피온산;
    2-(S)-{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-{[7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    2-(S)-[(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(S)-[(4-히드록시-1-메틸-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(S)-{[4-히드록시-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    {[7-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산;
    {[6-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산;
    {[7-(3,5-다이플루오로-페녹시)-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-7-(4-메틸옥시-페녹시)-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노} -아세트산;
    [(6-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-사이클로헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-사이클로헥실술파닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-사이클로헥세인술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-아이소부틸-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-에틸-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(1-다이메틸아미노메틸-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(4-히드록시-1-메틸-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[4-히드록시-1-메틸-7-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3- 카르보닐]-아미노}-아세트산.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00027
    상기식에서:
    R1은 수소; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 할로; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아미노아실; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 -XR6 으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 -XR6에서 X는 산소, -S(O)n- 또는 -NR7- 이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고;
    R2는 수소; 알킬; 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬; 아릴; 할로; -S(O)n-N(R6)-R6 (이때 n은 2이다); -NR6C(O)NR6R6; 및 -XR6 (이때 X는 산소 또는 -S(O)n- 이고 이때 n은 0, 1 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    이때 각각의 R6은 수소; 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 사이클로알킬; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, X가 -SO2-일때, 그러면 R6 은 수소가 아니고;
    다만, 상기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서, 적어도 다음중 한가지가 발생한다:
    1) R1는 플루오로; 브로모; 요오도; 알킬; 알콕시 및 다이알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴; 아미노아실; 아릴; 할로 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 또는 -XR6 이고, 이때 X는 산소,-S(O)n-, 또는 -NR7-이고 이때 n은 0 또는 2이고, R6은 알킬; 아릴; 할로, 알콕시, 아실아미노 및 알킬-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R7는 수소 또는 아릴이고; 또는
    2) R2는 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 아릴, 플루오로, 브로모, 요오도, 또는 -XR6 이고, 이때 X 는 산소 또는 -S(O)n-이고 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R6 은 알킬; 할로 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 알킬; 아릴; 할로, 알킬, 적어도 하나의 할로로 치환된 알킬, 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 알콕시, 적어도 하나의 할로로 치환된 아릴옥시, 니트로, 알킬-SO2-NH-, 아릴-SO2-NH- 및 알킬치환된 아릴-SO2-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 아릴; 및 1 내지 15개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    단, a) R2가 치환 알킬일때, 치환기는 트라이플루오로메틸을 포함하지 않고; b) -XR6는 알콕시가 아니며; c) -XR6 가 치환 알콕시일때, 치환기는 벤질 또는 (C1-C5)알킬 및 (C1-C5)알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 벤질을 포함하지 않거나, 또는 다음 화학식의 플루오로알콕시 치환기를 포함하지 않는다:
    -O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
    상기식에서 x는 0 또는 1이고; f는 1 내지 5의 정수이고; g는 1 내지 (2f+1)의 정수이고;
    또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1이 수소일때, R2는 브로모가 아니다.
  43. 제 42항에 있어서, R1은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (3-메톡시 페닐)술파닐; (다이메틸아미노)메틸; (N,N-다이메틸아미노)카르보닐; 2-플루오로페녹시; 2-메톡시페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시; 3,5-다이플루오로페녹시; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-5-플루오로페녹시; 4-(메틸카르보닐아미노)페녹시; 4-(메틸술폰아미도)페녹시; 4-클로로페녹시; 4-클로로페닐; 4-클로로페닐 술파닐; 4-플루오로페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-메톡시페닐 술파닐; 4-메틸페닐; 브로모; 부톡시; 클로로; 에톡시; 에틸; 에틸술파닐; 플루오로; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 아이소프로필; 메톡시; 메톡시메틸; 메틸; 나프틸 술파닐; 나프-2-틸옥시; 페녹시; 페닐; 페닐아미노; 페닐술파닐; 페닐술포닐; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-2-일; 피리딘-2-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
  44. 제 42항에 있어서, R2 은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (4-메톡시)페닐술포닐아미노; 2,6-다이메틸페녹시; 3,4-다이플루오로페녹시; 3,5-다이플루오로페녹시; 3-클로로-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-4-플루오로페녹시; 3-메톡시-5-플루오로페녹시; 4-(메틸술폰아미도)페녹시; 4-(페닐술폰아미도)페녹시; 4-CF3-O-페녹시; 4-CF3-페녹시; 4-클로로페녹시; 4-플루오로페녹시; 4-(4-플루오로페녹시)페녹시; 4-메톡시페녹시; 4-니트로페녹시; 벤질옥시; 브로모; 부톡시; CF3; 클로로; 사이클로헥실옥시; 사이클로헥실술파닐; 사이클로헥실술포닐; 플루오로; 수소; 요오도; 아이소프로폭시; 메틸; 페녹시; 페닐; 페닐술파닐; 페닐술피닐; 페닐술포닐; 페닐유레아; 피리딘-1-일술파닐; 피리딘-3-일옥시; 및 피리딘-4-일술파닐.
  45. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00028
  46. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00029
  47. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00030
  48. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00031
  49. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00032
  50. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00033
  51. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00034
  52. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00035
  53. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00036
  54. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00037
  55. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00038
  56. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00039
  57. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00040
  58. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00041
  59. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00042
  60. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00043
  61. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00044
  62. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 712009004942053-pct00045
KR1020057023411A 2003-06-06 2004-06-04 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용 KR100932169B1 (ko)

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