KR101616388B1 - 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101616388B1
KR101616388B1 KR1020147027484A KR20147027484A KR101616388B1 KR 101616388 B1 KR101616388 B1 KR 101616388B1 KR 1020147027484 A KR1020147027484 A KR 1020147027484A KR 20147027484 A KR20147027484 A KR 20147027484A KR 101616388 B1 KR101616388 B1 KR 101616388B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrole
acid amide
group
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020147027484A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140129346A (ko
Inventor
에르메스 바노티
마리나 칼다렐리
알레산드라 키르라
바르바라 포르테
안토넬라 에르몰리
마리아 메니킨케리
안토니오 필란
알레산드라 스콜라로
Original Assignee
네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. filed Critical 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Publication of KR20140129346A publication Critical patent/KR20140129346A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101616388B1 publication Critical patent/KR101616388B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014092985192-pat00116

상기 화학식 I에서, G, W, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 세포 증식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 실제로, 상기 화학식 I의 화합물은 암과 같은 비조절된 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 유용하다.

Description

키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체{PYRIDYL-AND PYRIMIDINYL-SUBSTITUTED PYRROLE-, THIOPHENE- AND FURANE-DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 헤테로펜타사이클, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및, 특히 암 및 세포 증식 장애의 치료에서, 치료제로서 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)의 기능장애는 많은 질환의 특징이다. 사람의 암에 관련된 온코진 및 프로토-온코진의 많은 부분이 PK를 암호화한다. 또한, PK의 증진된 활성은 많은 비-악성 질환에 연루되었음을 시사한다. PK의 기능장애 또는 조절이상에 대한 일반적 사항들에 대해서는, 예를 들어 문헌[참조: Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465]을 참조한다.
Cdc7은 암세포의 성장에 관여하는 것으로 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 수개의 단백질 키나제 중의 하나로서, 세포 주기 조절을 게놈 복제에 연결시키는데 있어 중요한 역할을 하는 진화적으로 보존된 세린-쓰레오닌 키나제이며, DNA 복제 기원의 파이어링(firing)에 필수적이다 [참조: Montagnoli A. et al., EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No.12, 3171; Montagnoli A. et al., Cancer Research 2004, Vol. 64, October 1, 7110].
수개의 헤테로사이클릭 화합물이 단백질 키나제 억제제로서 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이들 중, 예를 들어 국제특허공보 제WO2002/12242호에는 피롤로-피라졸이 기술되어 있고; 국제 공개특허공보 제WO2000/69846호에는 테트라하이드로인다졸이 기술되어 있으며; 국제 공개특허공보 제WO2001/98299호에는 피롤로-피리딘이 기술되어 있고; 국제 공개특허공보 제WO2003/014090호에는 아미노프탈라지논이 기술되어 있으며; 국제 공개특허공보 제WO2003/028720호에는 아미노인다졸이 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO2001/001986호, 국제 공개특허공보 제WO98/35944호에는 피롤 유도체가 기술되어 있으며, 국제 공개특허공보 제WO2002/030358호에는 티아졸 유도체가 보고되어 있고, 국제 공개특허공보 제WO2005/095386호에는 티오펜이 키나제 억제제로서 청구되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO2006/012642호는 하나 이상의 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 피롤 유도체를 기술하고 있으며, 국제 공개특허공보 제WO2003/068749호는 바닐로이드(vanilloid) 수용체를 조절하는 푸란 유도체를 기술하고 있다.
피리딜푸란 및 피리딜티오펜은 유럽 특허공보 제EP853083호에서 TNFα 생합성 및 CAM 발현의 억제제로서 기술되어 있고; 피리딜피롤은 국제 공개특허공보 제WO98/02430호에서 인터루킨 및 종양 괴사 인자 길항제로서 기술되어 있으며; 피롤산 및 에스테르도 이에 기술되어 있다. 푸란 환을 포함하는 피페라지닐페닐카복사미드 유도체는 국제 공개특허공보 제WO95/04729호에서 5-HT1D 수용체 길항제로서 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO2005/100342호에는 항증식성 및 Erk2 키나제 억제 활성을 갖는 피리미딘/피리딘 치환된 피롤이 기술되고 청구되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO2000/006085호에는 CCR5 수용체 조절제로서 헤테로사이클카복사미드가 기술되고 청구되어 있다.
본 발명자들은 비조절된 단백질 키나제 활성, 특히 Cdc7 또는 Cdc7/Cdk 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 연관된 많은 질환에 대한 작용제로서 치료시 유용한 일부 화합물을 밝혀내었다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나제 억제 활성, 보다 구체적으로는 Cdc7 또는 Cdc7/Cdk 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 단백질 키나제 억제 활성, 특히 Cdc7 또는 Cdc7/Cdk 억제 활성을 갖는 헤테로펜타사이클을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되지는 않지만, 암종, 예를 들어 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포성 폐암을 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 경부암, 갑상샘암, 전립샘암, 및 피부암(편평 세포 암종을 포함); 림프계의 조혈 종양(백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨 림프종, 털세포 림프종 및 버킷(Burkitt's) 림프종을 포함); 골수계의 조혈 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형상이상 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함); 중간엽 기원의 종양(섬유육종 및 횡문근육종을 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양(별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종(schwannomas)을 포함); 기타 종양(흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종(keratoxanthoma), 갑상샘소포암 및 카포시 육종을 포함)을 포함한 다양한 암의 치료에 유용하다.
세포 증식의 조절에 있어 PK, 특히 Cdc7 및 Cdk2와 같은 Cdk의 중요한 역할 때문에, 이들 헤테로펜타사이클은 다양한 세포 증식 장애, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 연관된 혈관 평활근세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명은 기타 단백질 키나제, 예를 들어 상이한 이소형태의 단백질 키나제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, 오로라(Aurora) 1, 오로라 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, 윌 키나제(weel kinase), Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Nek, CK2, GSK3, SULU, PKA, PKC, PDK, RET, KIT, LCK, TRKA의 억제제로서 활성적이어서 다른 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
따라서, 제1 양태로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112014092985192-pat00001
상기 화학식 I에서,
G는 CH 또는 질소 원자이고;
W는 산소 원자, NR1 또는 S(O)n이며;
n은 O, 1 또는 2이고;
R1 및 R3는 독립적으로 수소 원자이거나, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴옥시-알킬 및 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹이며;
R2는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 알케닐 그룹이며;
R5는 수소 또는 할로겐 원자이고;
R6는 수소 원자 또는 NHR7이며;
R7은 수소 원자이거나, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹이거나, -CO-R1이고, 여기서 R1은 상기 정의한 바와 같으며;
단 하기 화합물은 제외한다:
2, 5-디(피리딘-4-일)-티오펜-3-카복실산 아미드,
2, 5-디(피리딘-4-일)-티오펜-3-카복실산 메틸아미드,
2, 5-디(피리딘-4-일)-4-메틸-피롤-3-카복실산 아미드,
5-피리딘-4-일-푸란-3-카복실산 [4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
5-피리딘-4-일-푸란-3-카복실산(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미드 및
N-[2-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)에틸]-5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일] 티오펜-3-카복사미드.
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물은 통상의 기술에 따라 수행되는 널리 공지된 반응을 포함하는 합성 공정을 통해, 또한 매우 다양한 고체상 및/또는 조합 공정을 통해 수득될 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 W가 NR1이고, R1 및 R3는 독립적으로 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이며, R6은 NHR7 이고, R7은 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 아릴 그룹임을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 W가 NR1이고, R1은 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이며, R3 및 R4는 수소 원자이고, R2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이며, R6은 NH2임을 특징으로 한다.
W가 NH이거나 R3이 수소 원자인 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다. 비제한적인 것으로서, 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은, 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있으며, 하기와 같다:
2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A1),
2-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A2),
2-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A3),
2-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A4),
5-피리딘-4-일-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A7),
5-피리딘-4-일-2-m-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A8),
5-피리딘-4-일-2-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A9),
2-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A11),
2-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A12),
2-(2-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A13),
2-(3-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A14),
2-(2,3-디메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A20),
5-피리딘-4-일-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C1),
2-푸란-3-일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C2),
5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E1),
5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E2),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F1),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F2),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F4),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F13),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F14),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F16),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F17),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F18),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F19),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F23),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F28),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F30),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F31),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F33),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F34),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F35),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F38),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F39),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F40),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F41),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F42),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-3-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F43),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디브로모-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F44),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F45),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F46),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F47),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F48),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F49),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F50),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F51),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F52),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F53),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G1),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G2),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G3),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G4),
5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N1),
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N2),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N3),
5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N7),
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N8),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산 아미드(S1),
5-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(V1) 및
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-클로로-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Z1).
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15),
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26) 및
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
또한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하여 변형된 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 연관된 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
상술된 방법의 바람직한 양태에서, 세포 증식 장애는 암이다.
치료될 수 있는 특정 타입의 암은 암종, 편평세포 암종, 골수계 또는 림프계의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암, 및 카포시 육종을 포함한다.
헤테로펜타사이클의 결합물은 방향족이며; 이의 번호매김은 하기와 같다:
화학식 I
Figure 112014092985192-pat00002
본 발명의 기술에서, 달리 언급이 없는 한, 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 때때로 편의상 "사이클릴"로 총체적으로 정의될 것이다.
용어 "알킬" 또는 "Alk"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 1가 포화 지방족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-부틸, n-헥실 등과 같은 그룹으로 예시된다. "치환된 알킬"은 중에서 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다.
"사이클로알킬"은 단일 또는 다수의 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들어 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸을 포함한다.
"치환된 사이클로알킬"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 치환체를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹을 지칭한다. 이러한 그룹은 비닐, 알릴, 부트-3-엔-1-일 등으로 예시된다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 지칭하나, 어떠한 하이드록실 치환기도 비닐(불포화된) 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹을 지칭한다. "치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹를 지칭하나, 어떠한 하이드록실 치환도 아세틸렌(불포화된) 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"알콕시"는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는, "알킬-O-"그룹을 지칭한다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-" 그룹을 지칭한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 사이클로알킬- C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로사이클릴- C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릴-C(O)- 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되는 바와 같다.
"아실아미노"는 -C(0)NR'R' 그룹을 지칭하며, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 R'는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하도록 결합될 수 있으며, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되는 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로사이클릴-C(O)O-, 및 치환된 헤테로사이클릴-C(O)O- 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되는 바와 같다.
"치환된 아미노"는 -NR'R' 그룹을 지칭하며, 여기서 R'는 상기 정의한 바와 같고, 단 2개의 R'가 모두 수소는 아니다. R'가 수소이고 다른 R'가 알킬이면, 치환된 아미노 그룹은 본원에서 때때로 알킬아미노로 지칭된다. 2개의 R' 모두가 알킬이면, 치환된 아미노 그룹은 본원에서 때때로 디알킬아미노로 지칭된다. 모노치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R' 중 하나가 수소이나 2개 모두가 수소는 아니라는 것을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R' 중 어느 것도 수소가 아니라는 것을 의미한다.
"아미노아실"은 -NR C(O)알킬, - NR'C(O) 치환된 알킬, -NR' C(O)사이클로알킬, -NR'C(O) 치환된 사이클로알킬, -NR'C(O)아릴, -NR'C(O) 치환된 아릴, -NR'C(O)헤테로사이클릴, 및 -NR'C(O)치환된 헤테로사이클릴 그룹을 지칭하며, 여기서 R'는 상기 정의한 바와 같다.
"카복실"은 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다.
"카복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O- 치환된 알킬, - C(O)O- 아릴, 및 -C(O)O- 치환된 아릴 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴은 본원에서 정의되는 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐" 또는 "X"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
"아릴" 또는 "Ar"은, 단일 환(예: 페닐) 또는 다수의 축합된 환(예: 나프틸 또는 안트릴)(축합된 환은 방향족일 수 있거나 아닐 수 있다)(예: 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등)을 갖고, 단 결합점은 방향족 탄소 원자가 아닌, 탄소수 6 내지 14의 1가 방향족 카보사이클릭그룹을 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카복실, 카복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 아미노 설포닐(NH2-SO2-), 및 치환된 아미노설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 그룹을 지칭한다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 지칭하며, 예를 들어 페녹시, 나프톡시 등을 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 그룹을 지칭한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 단일 환 또는 다수의 축합환을 갖고, 탄소수가 1 내지 10이며, 환 내에 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 융합된 환 시스템에서 하나 이상의 환은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 결합점은 헤테로사이클릭 환을 통하지 않는, 포화 또는 불포화 그룹을 지칭한다.
"치환된 헤테로사이클릴"은 치환된 사이클로알킬에 대해서 정의한 바와 같은 치환체 1 내지 3개로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 지칭한다.
헤테로사이클릴의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인다닐, 인데닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 인돌리지닐, 디하이드로인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프틸피리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 펜난트롤리닐, 페나지닐, 펜옥사지닐, 페노티아지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 프탈리미딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오페닐, 티아졸리디닐, 모로폴리닐, 티오모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로도 지칭), 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴을 언급할 때, 존재할 수 있는 임의의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있음을 알아야 한다.
상기한 바로부터, 예를 들어 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 등으로 정의되는 임의의 그룹 또는 치환체가 이들이 유래하는 그룹의 명칭으로부터 추론되어야 한다는 것이 당업자에게 있어 자명하다.
이러한 점에서, 예를 들어, 아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 식별되는 임의의 그룹은 아릴 또는 헤테로사이클에 의해 추가로 치환되는 알킬 그룹(여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 알킬은 상의 정의한 바와 같다)을 의도한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서 개별적인 광학 이성체로서, 라세미체 혼합물로서, 또는 2개의 광학 이성체 중 하나가 다수를 차지하는 것을 포함한 임의의 다른 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들 모두를 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.
화합물들이 토우토머 형태, 예를 들어 케토-에놀 토우토머로 존재할 수 있는 경우, 각각의 토우토머 형태가 평형 상태로 존재하든 또는 하나의 형태가 지배적이든 본 발명 내에 포함되는 것으로 고려된다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물의 항종양제로서의 이용 및 대사물 및 약제학적으로 허용되는 바이오-전구체(달리는 약제학적으로 허용되는 프로드럭으로도 지칭됨) 모두의 항종양제로서의 이용도 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 무독성의 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화학식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조되거나 별도로 염기 또는 산 작용물을 각각 적합한 유기 또는 무기산 또는 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 염은, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다:
아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐 프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 디알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 브롬산, 과염소산 및 인산 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 석신산 및 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 말론산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 이세티온산 및 살리실산을 포함한다.
염기 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조되거나, 별도로 카복실산 잔기를 적합한 염기, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되지는 않지만, 알칼리 및 알칼리토금속, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등에 기초한 양이온, 및, 이에 제한되지는 않지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함한 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 및 "약제학적으로 허용되는 바이오-전구체"는, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율을 지니며, 의도하는 사용에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭, 및, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 생체 내에서 화학식 I의 화합물에 따른 활성형의 모(parent) 약물을 생성하도록 생체 내에서 신속히 전환되는 화합물을 말한다. 이에 대한 논의가 문헌 [참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ea., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 본원에 참조로 삽입됨]에서 제공된다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 추가의 목적은 상기 정의한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적 방법 및 절차를 이용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 출발 물질은 공지된 화합물이거나 널리 공지된 절차에 따라 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 지정되는 경우, 달리 언급이 없는 한, 다른 공정 조건들도 이용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있으나, 이러한 조건들은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자가 결정할 수 있다. 또한, 당업자들에게 명백한 바와 같이, 통상의 보호기가 바람직하기 못한 반응으로부터 특정 작용기를 보호하는데 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기 및 특정 작용기를 보호 및 탈보호하는데 적합한 조건은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌 [참조: T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
특히, 본 발명은 a) 화학식 1E의 화합물을, 임의로 축합제의 존재 하에서, 활성화 형태의 암모니아와 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W는 NR1(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)이고 R2는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
b) 임의로 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 및 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
[화학식 1E]
Figure 112014092985192-pat00003
상기 화학식 1E에서, R1, R4, R5, R6 및 G는 상기 정의한 바와 같고, 사이클릴은 상기 정의되는 바와 같은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹이다.
화학식 1E의 화합물의 화학식 I의 바람직한 화합물로의 전환을 위한 커플링은 널리 공지된 1급 아미드-형성 프로토콜 [예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 CDI 및 암모늄 카보네이트 존재 하의 1-하이드록시-벤조트리아졸 암모늄 염(HOBTㆍNH3)]에 의해 수행될 수 있으며; 2급 아미드로의 전환은 널리 공지된 다양한 아미드-형성 조건 하에서 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다)과 커플링시켜 수행될 수 있다.
마찬가지로, 당해 기술 분야에 널리 공지된 절차에 따라 수행되는, 화학식 I의 화합물의 염화 또는 이의 염의 화학식 I의 유리 화합물로의 전환도 본 발명의 범위 내에 속한다.
화학식 1E의 화합물의 제조가 하기 반응식 1에 나타나 있다:
[반응식 1]
Figure 112014092985192-pat00004
상기 반응식 1에서, R1, R4, R5, R6, G 및 사이클릴은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 또는 염소이며, Alk는 C1-C5 알킬 그룹이다.
화학식 1D의 화합물은, 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 1A의 할로케톤을 화학식 1B의 베타-케토에스테르와 커플링시킨 후, 화학식 1C의 중간체를 암모늄 아세테이트(R1=H인 경우) 또는 화학식 R1-NH2의 아민의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 150℃의 온도 및 약 10분 내지 16시간의 시간 동안, 임의로 마이크로웨이브 캐비티(microwave cavity) 속에서, 한취(Hantzsch) 반응 조건에 노출시켜 형성될 수 있다. 이어서, 화학식 1D의 에스테르는 표준 염기성 조건 하에 비누화시켜 화학식 1E의 산을 수득할 수 있다.
일부 예시에서, R4가 수소 원자와 다른 경우, 화학식 1D의 화합물의 에스테르 가수분해는 탈카복실화된 유사체를 생성할 수 있다. 따라서, a) 화학식 5D의 화합물을 아미드화시키는 단계; b) 임의로 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 및 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 제공된다:
[화학식 5D]
Figure 112014092985192-pat00005
상기 화학식 5D에서, R1, R5, R6, G 및 사이클릴은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소 원자는 아니다.
이러한 경우, 아미드화는, 예를 들어 문헌 [참조: Synthesis 1978, 374]에 기술된 바와 같이, 화학식 5D의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르 중에서 클로로설포닐이소시아네이트에 노출시키고 수득된 클로로설포닐아미드를 알칼리로 처리하여 상응하는 설팜산을 수득함으로써 달성된다. 이어서, 설팜산은 산성 매질, 예를 들어 농축 염산에서 화학식 I의 목적하는 화합물로 가수분해된다.
화학식 1A 및 1B의 화합물 및 공정 중의 임의 다른 반응물은 공지되어 있으며, 그 자체가 시판되지 않는 경우, 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 화학식 1A의 화합물은 적합한 헤테로아릴-에탄온 유도체 또는 활성화된 등가물을 할로겐화, 예를 들어 브롬화 또는 클로르화시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 통상적인 방법으로, 예를 들어 브롬의 존재 하 및 적합한 용매, 예를 들어 수성 브롬산 또는 아세트산과 브롬산의 혼합물 중에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 작업함으로써 수행된다. 또는, 적합하게 활성화된 헤테로아릴 유도체, 예를 들어 알킬에놀에테르 또는 실릴레놀에테르는 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란/물 혼합물 중에서 할로겐 공급원, 예를 들어 N-브로모-석신이미드(NBS)와 반응될 수 있다.
특히, 화학식 1A의 적합한 할로유도체는 2-브로모-1-피리딘-4-일-에탄온(시판됨), 2-브로모-1-(3-플루오로-피리딘-4-일)-에탄온(국제 공개특허공보 제WO 2005/013986호에 보고됨), 2-브로모-1-피리딘-4-일-프로판-1-온(시판됨), 2-브로모-1-피리미딘-4-일-에탄온(국제 공개특허공보 제W02005/014572호에 보고됨), 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-에탄온(시판됨), 2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에탄온(국제 공개특허공보 제WO 2004/058762호에 보고됨), 2-브로모-1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온(국제 공개특허공보 제WO 2003/011838호에 보고됨), 1-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-브로모-에탄온(화학식 l'A의 화합물)(반응식 2.1.) 및 2-브로모-1-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-에탄온(화학식 1"A의 화합물)(반응식 2.2.)을 포함한다.
할로겐화되는 적합한 헤테로아릴-에탄온 유도체는, 예를 들어 1-(3-플루오로피리딘-4-일)에탄온(시판됨), 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온(시판됨), 1-(피리미딘-4-일)에탄온(시판됨), 1-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]에탄온(시판됨) 및 4-(1-에톡시-비닐)-5-플루오로-피리미딘-2-일아민(화학식 iii의 화합물)(반응식 2.1.)을 포함한다.
중간체 1-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-브로모-에탄온(화학식 l'A의 화합물)(R4=H, R5=F, G=N, R6=NH2, X=Br인 화학식 1A의 화합물)은 하기 반응 순서(반응식 2.1)에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 2.1]
Figure 112014092985192-pat00006
화학식 i의 시판되는 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘은 DMF 중에서 팔라듐 촉매(예를 들어, 디클로로디트리페닐포스피노 팔라듐)의 존재 하에 표준 조건에서(1-에톡시비닐)-트리부틸스타난과 반응되어 화학식 ii의 상응하는 4-비닐 에테르를 생성한다. 아미노 그룹은 에탄올 중에서 수성 농축 암모니아로 직접 처리하고 마이크로웨이브로 가열함으로써 위치 2에서 도입될 수 있으며(화학식 iii), 비닐 에테르의 α-브로모-케톤(화학식 1'A의 화합물)로의 브롬화는 수성 용매 중에서 NBS로 달성된다.
할로겐화되는 실릴레놀에테르는, 예를 들어(테트라-부틸-디메틸-실라닐)-{4-[1-(테트라-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비닐]-피리미딘-2-일}-페닐-아민(화학식 iv의 화합물)(국제 공개특허공보 제WO 2005/014572호에 보고됨)을 포함하며, 이로부터 브로모케톤(화학식 1"A의 화합물)(R4=R5=H, G=N, R6=NHAr, X=Br인 화학식 1A의 화합물)은 반응식 2.2에 나타난 반응 단계에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 2.2]
Figure 112014092985192-pat00007
상기 반응식 2.2에서, Ar은 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다.
화학식 iv의 화합물의 할로겐화는 실온에서 약 20시간 동안 수성 테트라하이드로푸란 중에서 N-브로모 석신이미드로 신속히 수득될 수 있다. 시판되지 않는 화학식 1B의 화합물은 문헌을 참조하여 다른 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 베타-케토 에스테르로의 산 동족체화는 아실 클로라이드 또는 카복실산으로부터 문헌 [참조: J.Med.Chem. 2001, 44, 90]에 기술되어 있는 바와 같이 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼 산: Meldrum's acid)으로 활성화시키거나, 아실 클로라이드 및 에틸 하이드로겐말로네이트로부터 문헌 [참조: J.Het.Chem. 1990, 27, 1609]에 보고된 바와 같이, 또는 아릴 에탄온으로부터 문헌 [참조: Can.J.Chem. 1992, 1323]에 나타난 바와 같이 디에틸카보네이트로 달성될 수 있다.
또는, 상기 정의한 화학식 I의 화합물은
a') 화학식 2D의 화합물을, 임의로 축합제의 존재 하에서, 활성화 형태의 암모니아와 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W가 N이고 R1은 수소 원자이며 R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
a'1) 임의로 R2가 할로겐 원자인 화학식 I의 생성 화합물을, R2가 수소 원자이거나 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는
a'2) 임의로 R1이 수소 원자인 화학식 I의 생성 화합물을, R1이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴옥시-알킬 및 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계; 및
경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계에 의해 수득될 수 있다:
[화학식 2D]
Figure 112014092985192-pat00008
상기 화학식 2D에서, R2는 수소 또는 할로겐 원자이고, R5, R6, 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2D의 출발 물질은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 피너-형 반응(Pinner-like reaction)에 의하거나, 문헌 [참조: Il Farmaco 1999, 54, 542; Tetrahedron Letters 1994, 35, 5989]에 보고된 방법과 유사하게 또는 이에 따라 제조된다:
[반응식 3]
Figure 112014092985192-pat00009
상기 반응식 3에서, R5, R6, X, G, 사이클릴 및 Alk은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2B의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1A의 할로케톤을 적합한 염기, 예를 들어 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드의 존재 하에 실온 내지 환류 온도에서 약 1시간 내지 약 16시간 동안 화학식 2A의 시아노에스테르로 처리함으로써 형성될 수 있다. 화학식 2C의 할로피롤은 화학식 2B의 화합물을 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디에틸에테르 또는 이의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 환류 온도, 가장 흔하게는 실온에서 할로겐화수소산, 예를 들어 디옥산 중의 염산 또는 아세트산 중의 브롬산에 노출시킴으로써 수득될 수 있다. 2-비치환된 피롤로의 접근은, 예를 들어 수소첨가분해에 의해 달성될 수 있는, 화학식 2C의 할로피롤의 탈할로겐화에 의해 달성되어 화학식 4A의 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 위치 2에서의 작용화는 화학식 2C의 할로에스테르에서 달성되어 화학식 4D의 에스테르를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 2C, 4A 및 4D의 에스테르는 표준 염기성 조건에서 화학식 2D의 상응하는 산으로 비누화될 수 있다.
또는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은
a') 화학식 3A 또는 3B의 화합물을 개열시키는 단계, 및
경우에 따라, W가 질소 원자이고 R2는 할로겐 원자이거나 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 생성 화합물을, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계에 의해 수득될 수 있다.
[화학식 3A]
Figure 112014092985192-pat00010
[화학식 3B]
Figure 112014092985192-pat00011
상기 화학식 3A 및 화학식 3B에서, R3, R5, R6, 사이클릴, X, G는 상기 정의한 바와 같고, 부호
Figure 112014092985192-pat00012
는 화학적 분자가 결합되는 고체 지지체를 나타낸다.
개열은 바람직하게는 TFA/DCM으로 달성된다.
상기 제조는 목적하지 않는 부산물의 형성을 피하려는데 초점을 맞춘 것이다. 화학식 3A 및 3B의 화합물의 제조가 반응식 4에 나타나 있다. 화학식 2D의 산은 EDCI 및 HOBT의 존재 하에 DMF 중에서 실온에서 밤새 교반시킴으로써 고체 지지체, 예를 들어 수지(예를 들어, 링크(Rink) 아미드 MBHA 수지, DMF 중의 20% 피페리딘 용액 속에서 실온에서 진탕시킴으로써 미리 개열됨)에 로딩되어 화학식 3A의 아미드를 형성하며 이에 대해 탄소-탄소 결합 형성 반응, 예를 들어 스즈키 반응(Suzuki reaction)이 성공적으로 적용되어 화학식 3B의 화합물이 수득된다.
[반응식 4]
Figure 112014092985192-pat00013
상기 반응식 4에서, R3, R5, R6, X, G, 및 사이클릴은 상기 정의한 바와 같다.
사이클릴이 치환체를 갖는 화학식 1D의 특정 화합물, 즉 화학식 6D의 화합물은, 임의로, 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 1D의 상이한 화합물, 즉 화학식 7D의 화합물로 전환될 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112014092985192-pat00014
상기 반응식 5에서, R1, R4, R5, R6, G, 사이클릴 및 Alk는 상기 정의한 바와 같고, E는 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹이고, M은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 아미노 잔기이다.
상기 정의한 바와 같은 치환체 E를 갖는 특정 사이클릴 잔기, 즉 적당히 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 문헌에 널리 공지된 방법, 예를 들어 스즈키, 스틸(Stille), 소노가시라(Sonogashira) 또는 부흐발트(Buchwald) 프로토콜로 탄소-탄소 또는 탄소-질소 결합을 형성시킴으로써 화학식 7D의 목적하는 생성물(여기서, M 그룹은 상기 정의한 바와 같다)을 생성할 수 있다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 7B의 화합물을, 임의로 축합제의 존재 하에서, 활성화 형태의 암모니아와 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W가 산소 또는 황 원자이고 R2는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
b) 임의로 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 및 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
[화학식 7B]
Figure 112014092985192-pat00015
상기 화학식 7B에서, W는 산소 또는 황 원자이고, R4, R5, R6 및 G는 상기 정의한 바와 같으며, 사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 그룹이다.
임의 단계 b)에서, W가 황 원자인 경우, 티오펜 환은 문헌에 널리 공지된 절차에 따라 상응하는 1-옥소 또는 1,1-디옥소 티오펜으로 산화될 수 있다.
티오펜 및 푸란 계열에 속하는 화학식 7A의 에스테르는 편리하게는 화학식 1C의 케토에스테르로부터, 예를 들어 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디설파이드(라웨슨 시약: Lawesson's reagent)를 사용하여 폐환시킴으로써 혼합물로 수득될 수 있다.
크로마토그래피 분리한 후, 2개의 에스테르를 독립적으로 표준 염기성 가수분해시켜 화학식 7B의 목적하는 산을 제공할 수 있다(반응식 6):
[반응식 6]
Figure 112014092985192-pat00016
상기 반응식 6에서, R4, R5, R6, G, W, 사이클릴 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
상술된 바와 같이, 임의로 화학식 I의 화합물은 이의 헤테로방향족 성분이 직접적으로 개질되어 화학식 I의 또 다른 유도체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 8A의 피롤의 피리미딘 환은 직접적으로 할로겐화되어 화학식 8B 및 8C의 아미드를 생성할 수 있다. 이러한 변형은 각각 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 중에서 약 100℃에서 NCS로 처리하거나 실온에서 NBS로 처리하여 달성된다. 또는, 동일한 조건 하의 NIS가 화학식 8A의 아미드를 화학식 8D의 상응하는 아미드로 변형되고, 피롤의 4번 위치에서 할로겐화된다. 또한, 화학식 8A의 동일한 아미드는, Boc 유도체로 아미노피리미딘 핵이 미리 보호된 경우, DMF 중에서 100℃에서 NCS로 처리하여 화학식 8E의 클로로 아미드로 변형되고 표준 산성 조건에서 탈보호될 수 있다. 또한, 이중의 연속적 할로겐화 및 이중의 동시적 할로겐화 모두 반응식 7에 나타난 바와 같이 달성될 수 있다. 화학식 8C의 브로모 아미드는, NIS로 처리되는 경우, 화학식 8F의 아미드를 제공하며, 화학식 8D의 요오도 아미드를 NBS로 처리함으로써 동일한 결과가 수득된다. 화학식 8A의 아미드는 2당량의 할로겐화제로 동시에 디할로겐화되어, 각각 NBS 및 NIS로 처리 시, 화학식 8G 및 8H의 아미드를 제공한다. 화학식 8D의 아미드는, 예를 들어 문헌 [참조: Tetr. Lett. 1995, 36, 7043]에 기술되어 있는 바와 같이, 스틸 크로스-커플링 반응 프로토콜을 통해 직접적 비닐화에 의해 화학식 8K의 4-비닐 유도체로 변형될 수 있다. 이 반응은 화학식 8D의 화합물을 팔라듐처리된(palladated) 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 또는 디클로로디트리페닐포스피노 팔라듐의 존재 하에서 용매, 예를 들어 디옥산, DMF 또는 이들의 혼합물 중에서 25 내지 200℃의 온도에서 비닐트리부틸스타난으로 처리함으로써 수행된다:
[반응식 7]
Figure 112014092985192-pat00017
상기 반응식 7에서, R3, R5, R6, X, G 및 사이클릴은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은
a) 화학식 9의 화합물을, 임의로 축합제의 존재 하에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 활성화 형태의 암모니아와 반응시키거나, 하이드라진과 반응시킨 후 아민으로 환원시키거나, Pd-촉매된 커플링으로 R7-NH2의 아민(여기서,R7 은 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜, W가 NR1이고 R1은 수소 원자이며 R6은 NH-R7인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 9]
Figure 112014092985192-pat00018
상기 화학식 9에서, L은 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐, 메탄설포닐 또는 메탄설피닐이며, R3, R5, 사이클릴 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법의 화학식 9의 출발 화합물은 반응식 8에 나타나 있다.
L이 할로겐인 화학식 9의 할로피리딘(화학식 9A의 화합물)은, 예를 들어 문헌 [참조: J.Het.Chem., 1983, 20, 533]에 기술된 바와 같이 2-클로로-4-시아노 피리딘으로부터 수득가능한 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온의 할로겐화에 의해 제조되는 2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에탄온으로부터 수득될 수 있다. 2-브로모-1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온(WO 03/011838호에 기술됨)으로부터 수득될 수 있는, L이 CH3-S-인 화학식 9의 1-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일] 유도체(화학식 9B의 화합물)는, 예를 들어 옥손으로의 산화에 의해, L이 CH3-S(O)- 또는 CH3-S(O)2-인 화학식 9의 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 활성화될 수 있다. L이 할로겐이고 R5가 불소인 화학식 9의 할로피리미딘(화학식 9C의 화합물)은 다르게는 문헌 [참조: 국제 공개특허공보 제WO 04/058762호]에 기술되어 있는 바와 같이 제조되는 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일) 에탄온의 할로겐화에 의해 수득되는 2-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일) 에탄온으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112014092985192-pat00019
상기 반응식 8에서, R3, R5, X 및 사이클릴은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 1D 및 1E의 중간체를 제공하는 것이다:
[화학식 1D]
Figure 112014092985192-pat00020
화학식 1E
Figure 112014092985192-pat00021
상기 화학식 1D 및 화학식 1E에서, G, Alk, 사이클릴, R1, R4, R5 및 R6는 상기 정의한 바와 같고, 단 하기 화합물은 제외한다:
1H-피롤-3-카복실산, 1-(메톡시메틸)-4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르;
1H-피롤-3-카복실산, 2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2-페닐-5-(4-피리디닐)-, 메틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 모르폴린과의 (1:1) 화합물,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐,
1H-피롤-3-카복실산, 4-(메톡시메틸)-2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-부틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-(1-메틸에틸)-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-프로필-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 2-메톡시에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 부틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 프로필 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 1-메틸에틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 2-프로페닐 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 페닐메틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르 및
1H-피롤-3-카복실산, 4-에틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르.
약리학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 활성이며, 따라서 예를 들어 종양 세포의 비조절된 증식을 제한하는데 유용하다.
치료적 적용에 있어, 본 발명의 화합물은 다양한 종양, 예를 들어 이미 보고된 종양의 치료, 건선, 죽상동맥경화증과 연관된 혈관 평활근세포 증식 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다른 세포의 증식성 장애의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다.
Cdc7 활성의 억제 검정
추정의 Cdc7 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능은 도웩스 수지 포착 기술(Dowex resin capture technology)에 기초한 검정법으로 측정된다.
이 검정은 방사능 표지된 포스페이트 잔기의 키나제에 의한 수용체 기질로의 전달로 구성된다. 생성된 33P-표지된 생성물을 비반응된 추적물로부터 분리하고, 섬광 칵테일로 옮기고, 방출광을 섬광 계수기로 측정한다.
Cdc7/Dbf4 활성의 억제 검정은 하기 프로토콜에 따라 수행된다.
MCM2 기질은 γ33-ATP로 추적되는 ATP의 존재 하에서 Cdc7/Dbf4 컴플렉스에 의해 트랜스-포스포릴화된다. 이 반응은 포름산의 존재 하에서 도웩스 수지에 의해 정지된다. 도웩스 수지 입자는 비반응된 γ33-ATP를 포착하고, 33P 포스포릴화된 MCM2 기질은 용액 중에 남기면서 포착물을 웰의 바닥으로 가라앉게 한다. 상청액을 수집하고, 옵티플레이트 플레이트(Optiplate plate)에 옮겨 기질 포스포릴화의 정도를 β카운팅에 의해 평가한다.
Cdc7/Dbf4 활성의 억제 검정은 하기 프로토콜에 따라 96-웰 플레이트에서 수행되었다.
플레이트의 각각의 웰에 하기를 첨가하였다:
- 10 ㎕의 시험 화합물 (용량-반응 곡선을 작성하기 위해 nM 내지 μM 범위로 농도를 10배 농축). 시험 화합물에 대한 용매는 3% DMSO(최종 농도 1%)을 포함.
- 10 ㎕의 기질 MCM2(최종 농도 6 μM ), 냉각 ATP(최종 농도 2 μM)과 방사성 ATP(냉각 ATP와 1/5000의 몰비)의 혼합물.
- 10 ㎕의 반응 개시 효소(Cdc7/Dbf4, 최종 농도 2 nM). 반응을 위한 완충물은 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaVO3, 2 mM 글리세로포스페이트 및 0.2 mg/ml BSA를 포함하는 50 mM HEPES(pH 7.9)로 조성됨.
- 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 150 mM 포름산의 존재 하에 도웩스 수지 150 ㎕를 각각의 웰에 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 또 다시 60분 인큐베이션 후, 현탁액 50 ㎕를 취해 MicroScint 40(Packard) 150 ㎕를 포함하는 96-웰 옵티플레이트로 옮기고, 5 내지 10분 동안 진동시킨 후, Packard TOP-Count 방사능 판독기에서 1분 동안 판독하였다.
IC50 결정: 억제제를 0.0005 내지 10 μM 범위의 상이한 농도에서 시험하였다. 실험 자료는 4개 변수 계산식을 이용하여 컴퓨터 프로그램 어쎄이 익스플로러(computer program Assay Explorer)에 의해 분석하였다:
y = 최저값 +(최고값 - 최저값) /(1 + 10 ^(logIC50-x) * 기울기))
상기 식에서, x는 억제제 농도의 대수이고, y는 반응이며, y는 최저값(bottom)에서 시작하여 S자 형태로 최고값(top)으로 진행된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 Cdc7/Dbf4에 대한 IC50 값이 1 내지 1000 nM 이었다. 특히, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A20, C1, C2, E1, F1, G1, H1, L1, M2, M3, M4로 나타낸 화합물은 Cdc7/Dbf4에 대한 IC50 값이 1 내지 100 nM이었다.
또한, 선택된 화합물은 많은 다른 키나제, 이중 Cdk2A, IGF1-R, 오로라-2, AKT1, PLK1, SULU1, ERK2, CK2, GSK3β, PKAα, PKCβ, VEGFR3, PDGFR에 대해 특이성을 나타내었다.
Cdk2/사이클린 A 활성에 대한 억제 검정
키나제 반응: 1.5 μM 히스톤 H1 기질, 25 μM ATP(0.2 μCi P33γ-ATP), 30 ng의 바큘로바이러스 공동-발현된 Cdk2/사이클린 A, 10 μM 억제제 [최종 용적 100 ㎕의 완충액(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, 7.5 mM DTT) 중]을 96 U 바닥 웰 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 후, 20 ㎕의 EDTA 120 mM를 가해 반응을 정지시켰다.
포획: 각각의 웰로부터 100 ㎕ 씩 멀티스크린(MultiScreen) 플레이트로 옮겨 포스포셀룰로즈 필터에 대한 기질 결합을 수행하였다. 이어서, 플레이트를 150 ㎕/웰 PBS(Ca++/Mg++ 비함유)로 세척하고, 멀티스크린 여과 시스템으로 여과시켰다.
검출: 필터를 37°C에서 건조시킨 후, 100 ㎕/웰 섬광물질을 가하고, 33P 표지된 히스톤 H1을 탑-카운트(Top-Count) 기구로 방사능을 계수하여 검출하였다.
결과: 자료를 분석하여 효소의 총 활성(100%)에 대한 억제율(%)로 나타내었다.
50% 이상의 억제를 보이는 모든 화합물은 Ki의 계산을 통한 억제제의 운동역학-프로필뿐만 아니라 효능(IC50)을 조사 및 정의하기 위해 더 분석하였다.
IC 50 측정: 사용된 프로토콜은 상술된 것과 동일하였으며, 억제제는 0.0045 내지 10 μM 의 상이한 농도 범위에서 시험하였다. 실험 자료는 4개 변수의 하기 계산식을 이용하여 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm)에 의해 분석하였다:
y = 최저값 +(최고값-최저값) /(1 + 10 ^((logIC50-x) * 기울기))
상기 식에서, x는 억제제 농도의 대수이고, y는 반응으로서 최저값에서 시작하여 S자 형태로 최고값으로 진행된다.
Ki 계산: ATP 및 히스톤 H1 기질의 농도는 다양하였다: 2개의 상이하고 적절히 선택된 억제제 농축물의 존재 또는 부재 하에서, ATP(비례적으로 희석된 P33γ-ATP를 포함)에 대해서는 4, 8, 12, 24, 48 μM이고, 히스톤에 대해서는 0.4, 0.8, 1.2, 2.4, 4.8 μM 이었다.
실험 자료를 무작위 이반응물 시스템 수학식을 이용하여 Ki 결정을 위한 컴퓨터 프로그램 "시그마플롯(SigmaPlot)"에 의해 분석하였다:
Figure 112014092985192-pat00022
본 발명의 화합물은 단독 제제로서, 또는 공지된 항암 치료, 예를 들어 하기 작용제와 병용되는 방사선 요법 또는 화학치료요법과 병행하여 투여될 수 있다: 세포증식 억제제, 세포독성제, 항생제-타입 작용제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론-타입 작용제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 작용제, 항-HER 작용제, 항-EFGR 작용제, 항-혈관형성제(예: 혈관형성 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그널 변환 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제 등.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 병용 제형물은 후술되는 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위 내의 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
병용 제형물로 하기가 부적절한 경우, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제와 연속해서 사용될 수 있다.
포유동물, 예를 들어 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 용량 수준은 연령, 체중, 환자의 상태 및 투여 경로에 의존한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 경구 투여를 위해 채택된 적합한 용량은 약 10 내지 약 1000 mg/용량, 1 내지 10회/일의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 슈가 또는 필름 제피된 정제, 액체 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구로 투여되거나; 좌제의 형태로 직장으로 투여되거나; 비경구로, 예를 들어 근육내, 정맥내 및/또는 경막내 및/또는 척수강내 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은, 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 방법에 따라 제조되며, 적합한 약제학적 형태로 투여된다.
예를 들어, 고체 경구 형태는, 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈 사카로즈, 슈크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어 전분, 아라빅 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 비등 혼합물; 색소; 감미제; 습윤제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 약제학적 제형물에 사용되는 일반적으로 무독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 포함할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 슈가-제피, 또는 필름-제피 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산물은, 예를 들어 시럽제, 에멀젼 및 현탁제일 수 있다.
예를 들어, 시럽제는 담체로서 사카로즈를 포함하거나 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨과 함께 사카로즈를 포함할 수 있다.
현탁제 및 에멀젼은, 담체의 예시로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카보시메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐 알콜을 포함할 수 있다.
근육 내 주사를 위한 현탁제 또는 용액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및, 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다.
정맥 내 주사 또는 주입을 위한 용액제는 담체로서 멸균수를 포함하거나, 바람직하게는 멸균된 수성의 등장성 염 용액의 형태일 수 있거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.
본 발명을 더욱 설명하고자, 어떠한 제한도 없이, 하기 실시예를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 임의의 특정 화합물(임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태)을 참조하기 위해, 실험부 및 특허청구범위를 참조한다. 후술되는 실시예에서 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 당해 기술 분야에서 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 본 발명의 화합물이 합성되었다.
일반적 방법
섬광 크로마토그래피를 실리카 겔(Merck grade 9395, 60A)에서 수행하였다. 구체적으로, 크로마토그래피 분리는 바이오테이즈 호리즌 시스템(Biotage Horizon system)에서 수행되었다. 마이크로웨이브-보조된 반응은 Biotage/PersonalChemistry SmithCreator™을 사용하여 수행하였다.
HPLC는 996 워터스 PDA 검출기(996 Waters PDA detector) 및 마이크로매쓰 모드(Micromass mod)가 장착된 워터스 2790 HPLC 시스템을 사용하여 워터스 X 테라 RP 18 [Waters X Terra RP 18: 4.6 x 50 mm, 3.5 μm] 컬럼에서 수행하였다. ZQ 단일 4중극 매쓰 분광계에는 전기분무(ESI) 이온 공급원이 장착되었다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충액(pH 5.5, 아세트산/아세토니트릴 95:5 포함)이었으며, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이었다. 구배: 8분 내에 10% B부터 90% B까지, 홀딩: 2분 동안 90% B. UV 검출: 220 nm 및 254 nm. 유속: 1 mL/분. 주입 용적: 10 ㎕. 완전 스캔, 매쓰 범위: 100 amu 부터 800 amu 까지. 모세관 전압은 2.5 KV였고; 공급원 온도는 120℃였으며; 콘(cone)은 10 V였다. 보유 시간(HPLC r.t.)은 220 nm 또는 254 nm에서 분으로 나타내었다. 매쓰는 m/z 비율로 나타내었다.
경우에 따라, 화합물은 분취형 HPLC에 의해 정제하였다:
- 996 워터스 PDA 검출기 및 마이크로매쓰 모드가 장착된 워터스 분취형 HPLC 600을 사용하여 워터스 시메트리 C18(19 x 50 mm, 5 μm) 컬럼에서 수행. ZMD 단일 4중극 매쓰 분광계, 전자분무 이온화, 포지티브 모드. 이동상 A는 물 0.01% TFA이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 구배: 8분 내에 10% B부터 90% B까지, 홀딩: 2분 동안 90% B. 유속: 20 mL/분.
- 워터스 2996 PDA UV-VIS 검출기 및 워터스 ZQ 단일 4중극 매쓰 분광계가 장착된 워터스 프랙션링크스 시스템(Waters FractionLynx System)(FL2)을 사용하여 워터스 X 테라 프렙 RP18(19 x 100 mm, 5 μm) 컬럼에서 수행. 이동상 A는 0.05% NH4OH(H2O 중, pH 1O)/아세토니트릴 95/5이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 구배: 8분 내에 0% B부터 80% B까지, 홀딩: 2분 동안 100% B. 유속: 20 mL/분.
저해상 매쓰 스펙트럼(MS) 자료는 전기분무(ESI) 이온 공급원이 장착된 피니간 MAT LCQ(Finnigan MAT LCQ) 이온 트랩 기구로 측정하였다. 고해상 매쓰 스펙트럼(HRMS)는 전기분무(ESI) 이온 공급원이 장착된 워터스 Q-TOF 울티마(Waters Q-TOF Ultima) 기구로 록 매쓰 정정(Lock Mass correction)을 위해 레서핀(Reserpine)(MW 609.28065)을 이용하여 수득하였다. 달리 언급하지 않는 한, 1H-NMR 분광법은 5 mm 이중 공명 프로브 [IH(15N-31P) ID_PFG Varian]가 장착된 400.45 MHz에서 동작하는 머큐리 VX 400(Mercury VX 400)에서 수행되었다. 화학적 이동은 δ(ppm)로 나타내었다. 이들 실시예 및 기타 다른 부분에서 약어는 하기 의미를 갖는다:
AcOH = 아세트산
AcONH4 = 암모니아 아세테이트
aq = 수성
Boc = 3차-부톡시카보닐
tBuONa = 나트륨 3급-부톡사이드
CDI = N,N'-카보닐디이미다졸
CH3CN = 아세토니트릴
ClSO2NCO = 클로로설포닐 이소시아네이트
conc = 농축됨
Cs2CO3 = 탄산세슘
DCM = 디클로로메탄
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = N,N'-디메틸포름아미드
DMSO-D6 = 중수소화처리된 디메틸설폭사이드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
eq = 당량
ESI = 전기분무 이온화
EtI = 에틸요오다이드
EtNH2 = 에틸아민
EtOAc = 에틸아세테이트
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸에테르
g = 그램
h = 시간
HBr = 브롬산
HCl = 염산
HCOOH = 88% 포름산
HCOONH4 = 암모늄 포르메이트
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
HOBTㆍNH3 = 하이드록시벤조트리아졸 암모늄 염
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
KOH = 수산화칼륨
라웨슨 시약(Lawesson's reagent) = 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드
LiCl = 염화리튬
M = 몰 농도(molar)
MBHA 수지 = 4-메틸벤즈하이드릴아민-수지 하이드로클로라이드
멜드럼 산(Meldrum's acid) = 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
MeNH2 = 메틸아민
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mol = 몰수(moles)
N = 노르말 농도
Na2CO3 = 탄산나트륨
NaH = 수소화나트륨, 광유 중 60%
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
NaH2PO4 = 인산이수소나트륨
NaNO2 = 아질산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 무수 황산나트륨
NBS = N-브로모-석신이미드
NCS= N-클로로-석신이미드
NIS= N-요오도-석신이미드
NH3 = 암모니아
Pd(OAc)2 = 팔라듐 아세테이트
(Ph3P)2PdCl2 = 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
rt = 실온
TBTU = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
크산트포스(Xantphos) = 9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]
㎕ = 마이크로리터
실시예 1
2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A1)
Figure 112014092985192-pat00023

단계 1: 피롤 환(3)의 형성
무수 THF 100㎖ 중의 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(2)(R=H, 1g, 5.2mmol)와 NaH(0.5g, 13.0mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-피리딘-4-일에탄온 하이드로브로마이드(1)(1.7g, 6.2mmol)를 0℃에서 첨가한다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 방치한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOH 60㎖에 용해시킨 후 암모늄 아세테이트(1.4g, 18.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 920㎎(60%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400MHz) δ ppm 1.20(t, J=7.08 Hz, 3H), 4.16(q, J=7.08 Hz, 2H), 7.30(d, J=2.81 Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.64(m, 2H), 7.79(m, 2H), 8.53(m, 2H), 12.12(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 293(MH+).
단계 2: 카복실산(4)으로의 비누화
EtOH 3㎖와 4M NaOH 수용액 3㎖ 중의 에스테르(3)(440㎎, 1.5mmol)를 3시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 이것을 여과하고 소량의 물로 세척하고 건조시켜서 2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 400㎎(88%)을 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.51(m, 3H), 7.68(m, 2H), 7.75(d, J=2.44 Hz, 1H), 8.28(d, J=6.65 Hz, 2H), 8.74(d, J=6.65 Hz, 2H), 12.51(s, 1H); MS: m/z 263 [M-H].
단계 3: 아미드(A1)로의 축합
산(4)(380㎎, 1.44mmol)을 DIEA(0.5㎖, 2.90mmol)의 존재하에 무수 THF 10㎖에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 EDCI(414㎎, 2.16mmol)와 HOBT·NH3(330㎎, 2.16mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 제거하고 물을 첨가한 후 슬러리를 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시킨 후 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 150㎎(40%)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.90(bs, 2H), 7.27(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.67-7.71(m, 4H), 8.53(m, 2H), 11.82(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 264(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 2, 단계-1
2-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.11(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.09(t, J=7.07 Hz, 2H) 7.28 - 7.34(m, 5H) 7.75(dd, J=1.46, 4.63 Hz, 2H) 8.52(m, 2H) 12.31(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 311(MH+).
실시예 2, 단계-2
2-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.33(m, 4H) 7.72(d, J=2.56 Hz, 1H) 8.22(d, J=6.40 Hz, 2H) 8.72(m, 2H) 12.73(s, 1H); MS: m/z 281 [M-H].
실시예 2, 단계-3
2-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A2)
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.00(bs, 2H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.73(d, J=2.43 Hz, 1H), 8.11(d, J=6.59 Hz, 2H), 8.74(d, J=6.59 Hz, 2H), 12.56(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 282(MH+).
실시예 3, 단계-1
2-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.20(t, J=7.10 Hz, 3H) 4.15(q, J=7.10 Hz, 2H) 7.27(m, 1H) 7.30(d, J=2.81 Hz, 1H), 7.49 - 7.53(m, 3H) 7.78(m, 2H) 8.53(d, J=5.13 Hz), 12.17(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 311(MH+).
실시예 3, 단계-2
2-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm .25(m, 1H) 7.31(d, J=2.9 Hz, 1H) 7.40(m, 3H) 7.80(m, 2H) 8.50(m, 2H); MS: m/z 281 [M-H].
실시예 3, 단계-3
2-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A3)
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.16(bs, 2H), 7.29(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.23(d, J=5.80 Hz, 2H), 8.78(d, J=5.80 Hz, 2H), 12.42(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 282(MH+).
실시예 4, 단계-1
2-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.21(t, J=7.08 Hz, 3H) 4.16(q, J=7.08 Hz, 2H) 7.29 - 7.34(m, 3H) 7.69(m, 2H) 7.78(dd, J=1.60, 4.63 Hz, 2H) 8.53(dd, J=1.60, 4.63 Hz, 2H) 12.13(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 311(MH+).
실시예 4, 단계-2
2-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.62 - 7.76(m, 5H) 8.30(bd, J=5.61 Hz, 2H) 8.75(d, J=6.71 Hz, 2H) 12.58(bs, 1H); MS: m/z 281 [M-H].
실시예 4, 단계-3
2-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A4)
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.12(bs, 2H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.70(d, J=2.43 Hz, 1H), 8.15(d, J=6.59 Hz, 2H), 8.72(d, J=6.59 Hz, 2H), 12.52(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 282(MH+).
실시예 5, 단계-1
2-(3-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.22(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.17(q, J=7.11 Hz, 2H) 7.31(d, J=2.80 Hz, 1H) 7.44(t, J=7.86 Hz, 1H) 7.62 - 7.69(m, 2H) 7.80(d, J=6.22 Hz, 2H) 7.86(t, J=1.77 Hz, 1H) 8.55(d, J=6.22 Hz, 2H) 12.20(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 5, 단계-2
2-(3-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.46(t, J=7.93 Hz, 1H) 7.65 - 7.74(m, 3H) 7.90(s, 1H) 8.26(d, J=5.73 Hz, 2H) 8.75(d, J=6.46 Hz, 2H) 12.29(bs, 1H) 12.54(bs, 1H); MS: m/z 342 [M-H]. ESI(+) MS: m/z 343(MH+).
실시예 5, 단계-3
2-(3-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A5)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.14(bs, 1H) 7.44(t, J=7.93 Hz, 1H) 7.51(bs, 1H) 7.60-7.65(m, J=9.02 Hz, 1H) 7.69(d, J=2.56 Hz, 1H) 7.71-7.75(m, 1H) 7.93(t, J=1,83 Hz, 1H) 8.18(d, J=5.85 Hz, 2H) 8.76(d, J=6.83 Hz, 2H) 12.38(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 342(MH+).
실시예 6, 단계-1
2-(4-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.22(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.16(q, J=7.07 Hz, 2H) 7.30(d, J=2.80 Hz, 1H) 7.61(d, J=8.54 Hz, 2H) 7.68(d, J=8.54 Hz, 2H) 7.79(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.55(d, J=5.98 Hz, 2H) 12.17(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 6, 단계-2
2-(4-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.62 - 7.76(m, 5H) 8.30(bd, J=5.61 Hz, 2H) 8.75(d, J=6.71 Hz, 2H) 12.58(bs, 1H); MS: m/z 342 [M-H].
실시예 6, 단계-3
2-(4-브로모-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A6)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.93(bs, 1H) 7.28(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.37(bs, 1H) 7.62-7.67(m, 4H) 7.69(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.54(d, J=6.22 Hz, 2H) 11.86(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 342(MH+).
실시예 7, 단계-1
7-(3-에톡시카보닐-5-피리딘-4-일-1H피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20(t, J=7.07 Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.84(t, J=5.85 Hz, 2H) 3.60(t, J=5.91 Hz, 2H) 4.14(q, J=7.07 Hz, 2H) 4.56(bs, 2H) 7.24(d, 1H) 7.27(d, 1H) 7.41 - 7.47(m, 2H) 7.76(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.52(d, J=6.10 Hz, 2H) 12.02(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 448(MH+).
실시예 7, 단계-2
7-(3-카복시-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
MS: m/z 418 [M-H].
실시예 7, 단계-3
7-(3-카바모일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(A27)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.44(s, 9H) 2.82(t, J=5.79 Hz, 2H) 3.59(t, J=5.85 Hz, 2H) 4.54(bs, 2H) 6.86(bs, 2H) 7.20(d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.44(m, 1H) 7.47(m, 1H) 7.67(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.51(d, J=6.10 Hz, 2H) 11.72(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 419(MH+).
산으로 처리(예: 실온에서 24시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리)함으로써 상응하는 탈보호된 동족체를 수득한다.
실시예 8
5-피리딘-4-일-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A28)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.07(t, J=6.10 Hz, 2H) 3.38-3.45(m, 2H) 4.30(t, J=4.33 Hz, 2H) 7.05(bs, 1H) 7.30(d, J=7.93 Hz, 1H) 7.42(bs, 1H) 7.58(d, J=8.50 Hz, 1H) 7.57(s, 1H) 7.69(d, J=2.32 Hz, 1H) 8.18(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.73(d, J=6.83 Hz, 2H) 9.38(bs, 2H) 12.41(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 319(MH+).
실시예 9
2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A29)
화합물(A28)의 테트라하이드로-이소퀴놀린 핵을 포름알데하이드와 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원성 아민화하여 표제 화합물(A29)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.94(s, 3H) 3.09(d, J=16.90 Hz, 1H) 3.69(d, J=7.44 Hz, 1H) 4.31(dd, J=14.90, 6.60 Hz, 1H) 4.50(d, J=14.88 Hz, 1H) 7.05(bs, 1H) 7.33(d, J=8.05 Hz, 1H) 7.44(bs, 1H) 7.54(d, J=1.10 Hz, 1H) 7.61(dd, J=7.93, 1.71 Hz, 1H) 7.69(d, J=2.56 Hz, 1H) 8.17(d, J=6.71 Hz, 2H) 8.73(d, J=6.83 Hz, 2H) 10.77(bs, 1H) 12.42(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 333(MH+).
실시예 10, 단계-1
2,5-디-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.18(q, J=7.07 Hz, 2H) 7.33(d, J=2.8 Hz, 1H) 7.65(dd, J=1.60, 4.51 Hz, 2H) 7.80(dd, J=1.71, 4.63 Hz, 2H) 8.55(dd, J=1.60, 4.51 Hz, 2H) 8.65(dd, J=1.71, 4.61 Hz, 2H) 12.30(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 10, 단계-2
2,5-디-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.02(bs, 1H) 7.73(m, 2H) 8.01(m, 2H) 8.47(m, 4H) 11.40(bs, 1H); MS: m/z 264 [M-H].
실시예 10, 단계-3
2,5-디-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C3)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.02(bs, 2H), 7.29(s, 1H), 7.71(m, 4H), 8.56(m, 4H), 12.01(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 265(MH+).
실시예 11
2-사이클로헥실-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Q1)
Figure 112014092985192-pat00024

단계 1: 피롤 환(6)의 형성
3-사이클로헥실-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(5)(1.6g, 8.3mmol)를 무수 THF(200㎖)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 NaH(900㎎, 21mmol)를 첨가한다. 15분 후 2-브로모-1-피리딘-4-일-에탄온 하이드로브로마이드(1)(3g, 10.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOH(120㎖)에 용해시킨다. 암모늄 아세테이트(1.9g, 25mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기상을 Na2CO3 포화 수용액과 이어서 물로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc)로 정제하여 2-사이클로헥실-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체(1.1g, 43%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.33(m, 1H) 1.30(t, J=7.13 Hz, 3H) 1.70-1.88(m, 7H) 3.44-3.56(m, 1H) 4.20(q, J=7.15 Hz, 2H) 7.06(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.71(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.50(d, J=6.22 Hz, 2H) 11.37(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 299(MH+).
단계 2: 카복실산(7)으로의 비누화
에스테르(6)(0.58g, 1.95mmol)를 4M NaOH 수용액과 EtOH(1:1, 20㎖)에 용해시킨 용액을 빙냉시키고 2N HCl로 산성화한다. 침전물을 여과하고 소량의 물로 세척하고 건조시킨다. 2-사이클로헥실-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 하이드로클로라이드가 백색 고체(0.55g, 90%)로서 수득된다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.22-1.42(m, 3H) 1.69-1.89(m, 7H) 3.50-3.64(m, 1H) 7.56(d, J=2.56 Hz, 1H) 8.26(d, J=6.71 Hz, 2H) 8.69(d, J=6.71 Hz, 2H) 11.85(s, 1H) 12.17(bs, 1H); MS: m/z 269 [M-H].
단계 3: 아미드(Q1)로의 축합
산(7)(0.3g, 1mmol), HOBT·NH3(0.3g, 2mmol), TBTU(0.64g, 2mmol), DIEA(1㎖, 6mmol)를 DMF(4㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수성상을 EtOAc로 추출한다(3회). 유기상을 1N NaOH와 이어서 물, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 12:1)로 정제하여 2-사이클로헥실-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(0.12g, 43%)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.62-1.84(m, 10H) 3.59-3.71(m, 1H) 6.67(bs, 1H) 7.13(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.21(bs, 1H) 7.58(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.48(d, J=6.10 Hz, 2H) 11.13(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 270(MH+).
실시예 12
4-(3-카바모일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Q3) 및 2-피페리딘-4-일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Q2)
Figure 112014092985192-pat00025

단계 1: 피롤 환(9)의 형성
4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(8)(2.5g, 8.3mmol)를 무수 THF(200㎖)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 NaH(900㎎, 21mmol)를 첨가한다. 15분 후 2-브로모-1-피리딘-4-일-에탄온 하이드로브로마이드(1)(3g, 10.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOH(120㎖)에 용해시킨다. 암모늄 아세테이트(1.9g, 25mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기상을 Na2CO3 포화 수용액과 이어서 물로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc)로 정제하여 4-(3-에톡시카보닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 분홍색 고체(1.55g, 47%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.30(t, J=7.07 Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 1.71(bd, 2H) 1.80-1.92(m, 2H) 2.79(bs, 2H) 3.64-3.74(m, 1H) 4.15(bd, J=11.46 Hz, 2H) 4.21(q, J=7.07 Hz, 2H) 7.08(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.71(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.50(d, J=6.10 Hz, 2H) 11.45(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 400(MH+).
단계 2: 카복실산(10)으로의 비누화
에스테르(9)(0.8g, 2mmol)를 4M NaOH 수용액과 EtOH(1:1, 20㎖)에 용해시킨 용액을 2시간 동안 환류시키고 빙냉시키고 2N HCl로 산성화한다. 침전물을 여과하고 소량의 물로 세척하고 건조시킨다. 4-(3-카복시-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드가 백색 고체(0.54g, 66%)로서 수득된다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.43(s, 9H) 1.67-1.92(m, 4H) 2.79(bs, 2H) 3.68-3.79(m, 1H) 4.13(bd, J=11.58 Hz, 2H) 7.57(d, J=2.56 Hz, 1H) 8.22(d, J=6.83 Hz, 2H) 8.69(d, J=6.83 Hz, 2H) 11.82(bs, 1H); MS: m/z 370 [M-H].
단계 3: 보호된 아미드(Q3)로의 축합
산(10)(0.53g, 1.4mmol), HOBT·NH3(0.43g, 2.8mmol), TBTU(0.9g, 2.8mmol), DIEA(1.4㎖)를 DMF(4㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수성상을 EtOAc로 추출한다(3회). 유기상을 1N NaOH와 이어서 물, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 용매를 증발시키면 조악한 재료가 침전된다. 이것을 여과하고 EtOAc와 이어서 Et2O로 세척한다. 4-(3-카바모일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르가 백색 고체(0.25g, 47%)로서 수득된다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.45(s, 9H) 1.67(bd, J=12.32 Hz, 2H) 1.76-1.89(m, 2H) 2.71(bs, 2H) 3.81-3.91(m, 1H) 4.12(bd, J=11.10 Hz, 2H) 6.76(bs, 1H) 7.18(d, J=2.56 Hz, 1H) 7.29(bs, 1H) 7.59(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.50(d, J=6.10 Hz, 2H) 11.22(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 371(MH+).
단계 4: 아미드(Q2)로의 탈보호
아미드(Q3)(30㎎, 0.08mmol)를 MeOH(5㎖)에 용해시키고 2N HCl(1㎖)을 첨가하고 투명한 용액을 5시간 동안 교반하에 50℃로 승온시킨다. 침전물을 여과하고 MeOH로 세척한다. 2-피페리딘-4-일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 디하이드로클로라이드를 백색 고체(25㎎, 90%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.96(d, J=13.05 Hz, 2H) 2.09-2.24(m, 2H) 2.92-3.07(m, 2H) 3.74-3.87(m, 1H) 7.01(bs, 1H) 7.49(bs, 1H) 7.66(s, 1H) 8.10(bs, 2H) 8.56(bs, 1H) 8.71(d, J=6.34 Hz, 2H) 8.83(bs, 1H) 11.97(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 271(MH+).
실시예 13
5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E1)
Figure 112014092985192-pat00026

단계 1: 피롤 환(12)의 형성
무수 THF 200㎖ 중의 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(2)(R=H, 2.0g, 10.0mmol)와 NaH(0.5g, 13.0mmol)의 혼합물에 브로모아세틸플루오로피리딘 하이드로브로마이드(11)(3.6g, 12.0mmol)를 0℃에서 첨가한다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 방치한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOH 120㎖에 용해시키고 암모늄 아세테이트(2.7g, 36.0mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후 2시간 동안 50℃로 승온시킨다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 1.88g(60%)을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.25(t, J=7.09 Hz, 3H), 4.23(q, J=7.09 Hz, 2H), 7.30-7.60(m, 7H), 8.40(m, 1H), 8.53(m, 1H), 11.80(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 311(MH+).
단계 2: 카복실산(13)으로의 비누화
에스테르(12)(1.8g, 5.8mmol)를 EtOH 10㎖와 4M NaOH 수용액 12㎖에 용해시킨 용액을 4시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 이것을 여과하고 소량의 물과 아세톤으로 세척하고 건조시켜서 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산(1.7g, 92%)을 고체로서 수득한다. 이것은 추가의 정제 없이 사용된다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.30-7.70(m, 7H), 8.35(m, 1H), 8.51(m, 1H); MS: m/z 281 [M-H].
단계 3: 아미드(E1)로의 축합
산(13)(1.0g, 3.1mmol)을 DIEA(1.1㎖, 6.2mmol)의 존재하에 무수 THF 40㎖에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 EDCI(0.9g, 4.6mmol) 및 HOBT·NH3(0.7g, 4.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 제거하고 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시키고 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드 350㎎(40%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.86(bs, 2H), 7.24(t, J=3.05 Hz, 1H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.65(m, 2H), 7.94(m, 1H), 8.39(d, J=5.12 Hz, 1H), 8.56(d, J=3.41 Hz, 1H), 11.84(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 282(MH+).
실시예 14
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F1)
Figure 112014092985192-pat00027

단계 1: 피롤 환(15)의 형성
에스테르(2)(R=H, 1.34g, 7mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 아르곤하에 교반하면서 NaH(0.7g, 17.5mmol)를 첨가한다. 5분 후 브로모케톤(14)(2.5g, 8.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOH(65㎖)에 용해시킨 후 암모늄 아세테이트(1.6g, 21mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 7:3)로 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(0.99g, 3.2mmol, 46%)를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.20(t, J=7.13 Hz, 3H) 4.14(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.45(s, 2H) 7.10(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.33(d, J=2.56 Hz, 1H) 7.40-7.49(m, 3H) 7.61-7.65(m, 2H) 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.01(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 309(MH+).
단계 2: 카복실산(16)으로의 비누화
에스테르(15)(3.65g, 11.85mmol)의 95% EtOH(45㎖) 중의 현탁액에 4M NaOH 수용액(45㎖)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 대부분의 용매를 증발시키고 잔류물을 빙욕 속에서 냉각시킨 후 진한 HCl를 사용하여 pH 5로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 침전물을 여과하고 소량의 차가운 물로 세척하고 건조시켜서 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산을 백색 고체(3.5g)로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.35-7.69(m, 6H) 7.76(bs, 2H) 8.31(d, J=5.73 Hz, 1H) 12.37(bs, 1H); MS: m/z 279 [M-H].
단계 3: 아미드(F1)로의 축합
산(16)(4g, 14.3mmol)의 무수 THF(80㎖) 중의 현탁액에, 빙욕 속에서 교반하에 냉각된 DIEA(5.5g, 42.9mmol)와 무수 DMF(8㎖), 그리고 HOBT·NH3(3.26g, 21.4mmol) 및 EDCI(4.1g, 21.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물과 EtOAc의 교반된 1:1 혼합물에 붓는다. 유기상을 물로 세척하고 수성층을 EtOAc로 추출하여 표제 화합물을 침전물로서 수득하고 이것을 여과하고 소량의 차가운 MeOH로 세척한다. 모액을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH/아세톤 9:1:1)로 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 두 생성물 배치들을 합하고 MeOH에 현탁시키고 MeOH 중 1.25M HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화한다. 용매를 제거하고 Et2O로 세척하고 건조시켜서(Na2SO4) 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체(1.6g, 5.1mmol, 43%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.37-7.49(m, 4H) 7.49-7.52(m, 2H) 7.61(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.65-7.71(m, 2H) 8.01(bs, 3H) 8.31(d, J=6.58 Hz, 1H) 12.28(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 280(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 15, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07(t, J= 7.07 Hz, 3H) 2.14(s, 3H) 4.02(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.54(bs, 2H) 7.04(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.22 - 7.37(m, 5H) 8.20(d, J= 5.37, 1H) 12.12(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 323(MH+).
실시예 15, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.34(bs, 2H) 6.98(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.18 - 7.33(m, 5H) 8.15(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.75(bs, 1H); MS: m/z 293 [M-H].
실시예 15, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F2)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.16(s, 3H), 6.87(bs, 2H), 7.21-7.34(m, 5H), 7.62(s, 1H), 7.74(bs, 2H), 8.25(d, J=6.47 Hz, 1H), 12.20(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 16, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.06(q, J= 7.07 Hz, 2H) 6.43(bs, 2H) 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.28(m, 3H) 7.50(m, 2H) 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.23(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 327(MH+).
실시예 16, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.36(bs, 2H) 6.97(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.23(m, 3H) 7.39(m, 1H) 7.58(m, 1H) 8.17(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.69(bs, 1H); MS: m/z 297 [M-H].
실시예 16, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F4)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.92(bs, 2H), 7.27(m, 3H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.62(bs, 1H), 7.84(bs, 2H), 8.28(d, J=6.58 Hz, 1H), 12.41(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 298(MH+).
실시예 17, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06(t, J=7.07 Hz, 3H) 2.02(s, 3H) 2.29(s, 3H) 4.01(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.40(bs, 2H) 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.07 - 7.16(m, 2H) 7.23(d, J=6.83 Hz, 1H) 7.29(d, J=2.68 Hz, 1H) 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.03(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 337(MH+).
실시예 17, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.04(s, 3H) 2.30(s, 3H) 6.37(bs, 2H) 7.00(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.08 - 7.17(m, 2H) 7.23(d, J=6.71 Hz, 1H) 7.27(d, J=2.68 Hz, 1H) 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.64(bs, 1H) 11.89(bs, 1H); MS: m/z 307 [M-H].
실시예 17, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.03(s, 3H), 2.29(s, 3H), 6.31(bs, 2H), 6.69(bs, 2H), 6.94(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.23(d, J=6.95 Hz, 1H), 7.31(d, J=2.68 Hz, 1H), 8.16(d, J=5.24 Hz, 1H), 10.70(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
실시예 18, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.03(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.41(bs, 2H) 7.00(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.25 - 7.34(m, 2H) 7.48 - 7.59(m, 2H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.27(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 361(MH+).
실시예 18, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.38(bs, 2H) 6.99(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.22 - 7.30(m, 2H) 7.50 - 7.57(m, 2H) 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.49(bs, 1H) 12.10(bs, 1H); MS: m/z 331 [M-H].
실시예 18, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F23)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.38(bs, 2H), 6.72(bs, 1H), 6.92(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 2H), 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.45-7.54(m, 2H), 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 19, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.08(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.04(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.42(bs, 2H) 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.29(d, J=2.19 Hz, 1H) 7.49(m, 2H) 7.73(t, J=1.22 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.30(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 377(MH+).
실시예 19, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
MS: m/z 347 [M-H].
실시예 19, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.81(bs, 1H) 6.95(bs, 2H) 7.01(d, J=5.73 Hz, 1H) 7.37(bs, 1H) 7.46(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.68(dd, J=1.77, 0.55 Hz, 1H) 8.23(d, J=5.73 Hz, 1H) 12.17(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 348(MH+).
실시예 20, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.13(t, J=7.07 Hz, 3H) 2.38(s, 3H) 4.07(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.43(bs, 2H) 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.06 - 7.15(m, 2H) 7.29(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.38(t, J=8.17 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.15(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 341(MH+).
실시예 20, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 2.58(s, 3H) 6.39(bs, 2H) 7.00(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.04 - 7.13(m, 2H) 7.26(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.37(t, J=8.17 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.78(bs, 1H) 12.03(bs, 1H); MS: m/z 311 [M-H].
실시예 20, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F28)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.37(s, 3H), 6.37(bs, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.02-7.09(m, 2H), 7.26(bs, 1H), 7.30(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.90 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.78(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 21, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.07(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.05(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.42(bs, 2H) 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.30(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.32 - 7.39(m, 1H) 7.41(dd, J=8.90, 3.05 Hz, 1H) 8.60(dd, J=8.90, 5.24 Hz, 1H) 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.32(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 361(MH+).
실시예 21, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.40(bs, 2H) 7.00(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.26(d, J=2.32 Hz, 1H) 7.30 - 7.37(m, 1H) 7.40(dd, J=8.90, 3.05 Hz, 1H) 8.59(dd, J=8.90, 5.24 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.85(bs, 1H) 12.20(bs, 1H); MS: m/z 331 [M-H].
실시예 21, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F31)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.35(bs, 2H), 6.75(bs, 1H), 6.92(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.26-7.34(m, 3H), 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.72, 5.30 Hz, 1H), 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.98(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 22, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 4.10(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.48(bs, 2H) 7.04(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.32(bs, 1H) 7.38(m, 1H) 7.54(m, 2H) 8.24(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.32(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 361(MH+).
실시예 22, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.32(bs, 2H) 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.25(m, 2H) 7.65(t, J=8.17 Hz, 1H) 8.15(d, J=5.25 Hz, 1H) 12.20(bs, 1H); MS: m/z 331 [M-H].
실시예 22, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.37(bs, 2H), 6.80(bs, 1H), 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.41(bs, 1H), 7.46(dd, J=9.76, 1.95 Hz, 1H), 7.49-7.56(m, 1H), 8.23(d, J=5.24, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 23, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.09(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.06(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.46(bs, 2H) 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.14 - 7.26(m, 2H) 7.34(d, J=2.32 Hz, 1H) 7.49 - 7.60(m, 1H) 8.24(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.44(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 345(MH+).
실시예 23, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.42(bs, 2H) 6.99(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.12 - 7.23(m, 2H) 7.30(d, J=1.95 Hz, 1H) 7.48 - 7.56(m, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.92(bs, 1H) 12.32(bs, 1H); MS: m/z 315 [M-H].
실시예 23, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F37)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.40(bs, 2H), 6.75(bs, 1H), 6.89(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.38(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.43-7.52(m, 1H), 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H), 12.10(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 24, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.26(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.19(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.47(bs, 2H) 7.11(d, J=5.12 Hz, 1H) 7.15(dd, J=5.06, 3.72 Hz, 1H) 7.30(d, J=2.07 Hz, 1H) 7.64(dd, J=3.66, 1.22 Hz, 1H) 7.67(dd, J=5.06, 1.16 Hz, 1H) 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.92(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 315(MH+).
실시예 24, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산
MS: m/z 285 [M-H].
실시예 24, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G2)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.46(bs, 2H) 6.91(bs, 1H) 7.04(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.11(dd, J=5.12, 3.66 Hz, 1H) 7.30(d, J=1.95 Hz, 1H) 7.44(bs, 1H) 7.57(dd, J=5.12, 1.22 Hz, 1H) 7.66(dd, J=3.66, 1.22 Hz, 1H) 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.60(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 286(MH+).
실시예 25, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.26(t, J=7.07 Hz, 3H) 2.50(s, 3H) 4.19(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.46(bs, 2H) 6.84(dd, J=3.54, 0.98 Hz, 1H) 7.10(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.27(d, J=2.07 Hz, 1H) 7.45(d, J=3.54 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.12 Hz, 1H) 11.92(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 329(MH+).
실시예 25, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산
MS: m/z 299 [M-H].
실시예 25, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G3)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.46(d, J=0.73 Hz, 3H) 6.40(bs, 2H) 6.79(dd, J=3.54, 1.10 Hz, 1H) 6.85(bs, 1H) 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.25(d, J=2.07 Hz, 1H) 7.38(bs, 1H) 7.44(d, J=3.29 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.45(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 300(MH+).
실시예 26, 단계-1
5-[5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.08(t, J=7.01 Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.51 - 2.59(m, 2H) 3.42 - 3.53(m, 2H) 4.03(q, J=7.03 Hz, 2H) 4.58(bs, 2H) 6.45(bs, 2H) 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.16 - 7.35(m, 4H) 8.21(d, J=5.00 Hz, 1H) 12.11(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 464(MH+).
실시예 26, 단계-2
5-[5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3-카복시-1H-피롤-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
MS: m/z 434 [M-H].
실시예 26, 단계-3
5-[5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3-카바모일-1H-피롤-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(G7)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.44(s, 9H) 2.58(t, J=5.79 Hz, 2H) 3.48(t, J=6.10 Hz, 2H) 4.58(bs, 2H) 6.89(bs, 1H) 7.11-7.39(m, 5H) 7.64(d, J=2.19 Hz, 1H) 7.75(bs, 2H) 8.27(d, J=6.34 Hz, 1H) 12.28(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 435(MH+).
실시예 27
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G8)
실시예 26에서 제조된 화합물(G7)을 실온에서 24시간 동안 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 상응하는 탈보호된 동족체(G8)를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.78(t, J=5.91 Hz, 2H) 4.35(t, J=4.51 Hz, 2H) 6.90(bs, 1H) 7.25(d, J=6.58 Hz, 1H) 7.27-7.30(m, 1H) 7.31-7.39(m, 3H) 7.70(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.86(bs, 3H) 8.30(d, J=6.46 Hz, 1H) 9.32(bs, 2H) 12.44(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 335(MH+).
실시예 28, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.29(t, 3H, J=7.1 Hz) 4.25(q, 2H, J=7.07 Hz) 6.64(bs, 2H) 7.16(d, 1H, J=5.12 Hz) 7.4(m, 2H) 7.9(td, 1H, J=7.8, 1.83 Hz) 8.2(d, 1H, J=5.12 Hz) 8.4 (dt, 1H, J=8.05, 0.98 Hz) 8.7(ddd, 1H, J=4.82, 1.77, 0.98 Hz) 11.5(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 310(MH+).
실시예 28, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.46(bs, 2H) 7.08(d, 1H, J=5.12 Hz) 7.31(m, 2H) 7.91(t, 1H, J=7.87 Hz) 8.17(d, 1H, J=5.12 Hz) 8.55(d, 1H, J=3.90 Hz) 8.80(bs, 1H); MS: m/z 280 [M-H].
실시예 28, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G12)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.62(bs, 2H), 7.03(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.16(bs, 1H), 7.33-7.40(m, 2H) 7.86-7.93(m, 1H), 8.25(d, J=5.12 Hz, 1H), 8.28(bs, 1H), 8.43(d, J=8.17 Hz, 1H), 8.62-8.67(m, 1H), 11.29(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 281(MH+).
실시예 29, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.12(t, J=7.07 Hz, 3H) 3.87(s, 3H) 4.08(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.41(bs, 2H) 7.05(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.08 - 7.14(m, 1H) 7.19 - 7.25(m, 1H) 7.33(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.47 - 7.53(m, 2H) 7.77(s, 1H) 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.65(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 362(MH+).
실시예 29, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-3-카복실산
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 3.87(s, 3H) 6.40(bs, 2H) 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.11(t, J=7.80 Hz, 1H) 7.22(t, J=7.80 Hz, 1H) 7.32(d, J=2.56 Hz, 1H) 7.49 - 7.54(m, 2H) 7.77(s, 1H) 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.50(bs, 1H); MS: m/z 332 [M-H].
실시예 29, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G13)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.87(s, 3H), 6.35(bs, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.91(bs, 1H), 6.98(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.11(t, J=7.07 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.07 Hz, 1H), 7.32(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.17(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.36(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 333(MH+).
실시예 30, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.10(t, J=7.07 Hz, 3H), 3.59(s, 3H), 4.09(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.47(bs, 2H), 6.66(d, J=0.73 Hz, 1H), 7.10(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.10 - 7.12(m, 1H), 7.19 - 7.27(m, 1H), 7.38(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.51(d, 7.32 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.80 Hz, 1H) 8.24(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.33(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 362(MH+).
실시예 30, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤-3-카복실산
MS: m/z 332 [M-H].
실시예 30, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G14)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.58(s, 3H), 6.38(bs, 2H), 6.61(d, J=0.61 Hz, 1H), 6.88(bs, 1H), 7.00(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.08(t, J=7.70 Hz, 1H), 7.20(t, J=7.70 Hz, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.41(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.70 Hz, 1H), 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.98(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 333(MH+).
실시예 31, 단계-1
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-5-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 1.18(t, J=7.07 Hz, 3H) 4.13(q, J=7.07 Hz, 2H) 6.45(s, 2H) 7.10(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H) 7.53(d, J=5.12 Hz, 1H) 7.60(dd, J=8.41, 1.59 Hz, 1H) 7.82(d, J=5.49 Hz, 1H) 8.06(d, J=8.41 Hz, 1H) 8.13(d, J=1.34 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.06(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 365(MH+).
실시예 31, 단계-2
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-5-일-1H-피롤-3-카복실산
MS: m/z 335 [M-H].
실시예 31, 단계-3
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-5-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G15)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.43(bs, 2H) 6.84(bs, 1H) 7.04(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.31(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.34(bs, 1H) 7.50(dd, J=5.49, 0.49 Hz, 1H) 7.62(dd, J=8.41, 1.71 Hz, 1H) 7.80(d, J=5.49 Hz, 1H) 8.01(d, J=8.41 Hz, 1H) 8.13(d, J=1.34 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.37 Hz, 1H) 11.75(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 336(MH+).
실시예 32
5-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(V1)
Figure 112014092985192-pat00028

단계 1: 피리미딘 환(18)의 알킬화
2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(17)(1.2g, 7.24mmol)을 DMF(14㎖)에 용해시킨 용액에 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스타난(2.7㎖, 7.9mmol)을 첨가한 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(100㎎, 0.145mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 70℃로 승온시키고 냉각한 후 불화칼륨 포화(수)용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물/디에틸에테르로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한 후 유기상을 물로 잘 세척하고 농축한다. 조악한 물질을 호리즌(Horizon) 장치(25㎜ 컬럼)를 통해 n-헥산/EtOAc(95:5)로 용리하면서 정제하여 2-클로로-4-(1-에톡시-비닐)-5-플루오로-피리미딘(1.24g, 84%)을 수득한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32(t, J=6.95 Hz, 3H) 3.95(q, J=6.99 Hz, 2H) 4.88(d, J=2.80 Hz, 1H) 5.20(d, J=2.93 Hz, 1H) 8.90(d, J=3.17 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 203(MH+).
단계 2: 피리미딘 환(19)의 아민화
에놀에테르(18)(15.5g, 76.73mmol)를 무수 에탄올(25㎖)과 30% 암모니아 수용액(50㎖)에 용해시킨 용액을 파르(Parr) 장치에서 교반하에 1.5시간 동안 100℃로 승온시킨다. 냉각 후 에탄올을 제거하고 화합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 조악한 물질을 호리즌 시스템을 통해 n-헥산/EtOAc(1:1)로 용리하면서 정제하여 4-(1-에톡시-비닐)-5-플루오로-피리미딘-2-일아민(9g, 49.2mmol, 64%)을 수득한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29(t, J=7.01 Hz, 3H) 3.87(q, J=6.95 Hz, 2H) 4.62(d, J=2.44 Hz, 1H) 4.91(dd, J=2.38, 0.55 Hz, 1H) 6.64(bs, 2H) 8.28(d, J=3.54 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 184(MH+).
단계 3: 브로모케톤(20)으로의 브롬화
에놀에테르(19)(510㎎, 2.78mmol)를 THF(25㎖)에 용해시킨 용액에 물(1.7㎖)을 첨가한 후 NBS(515㎎, 2.78mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 중에서 격렬하게 교반하고 여과하여 1-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-브로모-에탄온(500㎎, 77%)을 수득한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.70(s, 2H) 6.94(bs, 2H) 8.50(d, J=2.93 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 235(MH+).
단계 4: 피롤 환(21)의 형성
케토에스테르(2)(192㎎, 1mmol)를 THF(5㎖)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(80㎎, 2mmol)을 교반하에 첨가한다. 5분 후, 브로모케톤(20)(234㎎, 1mmol)을 DMF(2㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한다. THF를 제거한 후, 에탄올(10㎖)과 암모늄 아세테이트(240㎎, 3mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후 에틸아세테이트를 첨가하고 유기상을 물로 세척하고 조악한 물질을 호리즌 시스템을 통해 n-헥산/EtOAc(1:1)으로 용리시키면서 정제하여 5-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(50㎎, 16%)를 수득한다. ESI(+) MS: m/z 327(MH+).
단계 5: 산(22)으로의 가수분해
에스테르(21)(25㎎, 0.077mmol)의 95% EtOH(0.5㎖) 중의 현탁액에 4M NaOH 수용액(0.5㎖)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진한 HCl를 사용하여 pH 5로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 침전물을 여과하고 소량의 냉수로 세척하고 건조시킨다. 5-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산을 백색 고체(16㎎, 64%)로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
ESI(+) MS: m/z 299(MH+).
단계 6: 아미드(V1)로의 축합
산(22)(16㎎, 0.054mmol)을 DMF(0.5㎖)와 DIEA(0.03㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 교반하면서 HOBT·NH3(13㎎, 0.08mmol)와 EDCI(16㎎, 0.08mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후 유기상을 물, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(용리제: AcOEt/n-헥산 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 74%의 수율로 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.34(s, 2H) 6.87(bs, 1H) 7.27(t, J=2.80 Hz, 1H) 7.33-7.43(m, 3H) 7.40(s, 1H) 7.62-7.66(m, 2H) 8.27(d, J=3.41 Hz, 1H) 11.49(bs, 1H). ESI(+) MS: m/z 298(MH+).
실시예 33
2-페닐-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(H1)
Figure 112014092985192-pat00029

단계 1: 브로모케톤(24)으로의 브롬화
에놀실릴에테르(23)(1g, 2.27mmol)를 THF(40㎖)와 물(5㎖)에 용해시킨 용액에 실온에서 고체 NBS(0.43g, 62.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 후처리한 후 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(용리제: n-헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 2-브로모-1-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-에탄온을 황색 고체(0.27g, 40%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 300 MHz) δ ppm 4.65(s, 2H), 6.7(m, 1H), 6.9(d, 1H), 7.0(m, 2H), 7.4(d, 2H), 8.4(d, 1H), 9.6(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 293(MH+).
단계 2: 피롤 환(25)의 형성
에스테르(2)(150㎕, 0.87mmol)를 무수 THF(40㎖)에 용해시킨 용액에 NaH(50㎎, 1.2mmol)를 0℃에서 아르곤하에 교반하면서 첨가한다. 40분 후 브로모케톤(24)(260㎎, 0.89mmol, 국제 공개 국제 공개특허공보 제WO 제2005/014572호에 설명된 바와 같이 제조한다)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 EtOH(10㎖)에 용해시킨 후 암모늄 아세테이트(343g, 4.45mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발 건조시키고 조악한 재료에 EtOAc와 물을 첨가하고 유기층을 분리시킨 후 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 Et2O/EtOAc/n-헥산(1:1:1)로 처리하고 여과하여 2-페닐-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(120㎎, 36%)를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.20(t, 3H) 4.14(q, 2H) 6.90-7.85(m, 11H) 7.35(d, J=5.27 Hz, 1H) 8.46(d, J=5.27 Hz, 1H) 9.45(s, 1H) 12.10(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 385(MH+).
단계 3: 카복실산(26)으로의 비누화
에스테르(25)(120㎎, 0.31mmol)를 95% EtOH(3㎖)에 현탁시킨 현탁액에 4M NaOH 수용액(4㎖)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 대부분의 용매를 증발시키고 잔류물을 빙욕 속에서 냉각시키고 진한 AcOH를 사용하여 pH 5로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 침전물을 여과하고 소량의 냉수로 세척한 후 건조시켜서 2-페닐-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산을 백색 고체(100㎎)로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. MS: m/z 355 [M-H].
단계 3: 아미드(H1)로의 축합
산(26)(90㎎, 0.25mmol)을 DMF(3㎖)에 현탁시킨 현탁액에 DIEA(120㎕, 0.67mmol), EDCI(100㎎, 0.52mmol) 및 HOBT·NH3(79㎎, 0.52mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 이것을 물과 EtOAc의 교반된 1:1 혼합물에 붓는다. 유기상을 물로 세척하고 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층들을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 조악한 물질을 수득하고 이것을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 96:4)로 정제하여 2-페닐-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 백색 고체(35㎎, 30%, 2단계)로서 수득한다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.90(s, 1H) 6.95(t, J=7.33 Hz, 1H) 7.25-7.50(m, 7H) 7.29(d, J=5.57 Hz, 1H) 7.60(d, 2H) 7.85(d, J=7.62 Hz, 2H) 8.43(d, J=5.27 Hz, 1H) 9.40(s, 1H) 11.75(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 356(MH+).
실시예 34
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1-에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(L1)
Figure 112014092985192-pat00030

단계 1: 피롤 환(27)의 형성
에스테르(2)(1.34g, 7mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 NaH(0.7g, 17.5mmol)를 아르곤하에 교반하면서 첨가한다. 5분 후 브로모케톤(14)(2.5g, 8.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 AcOH(30㎖)와 THF 중 2M EtNH2의 용액(8.7㎖, 17.5mmol)에 용해시킨다. 혼합물을 5분간 170℃로 마이크로웨이브 처리한 후 이것을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층들을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(DCM/EtOH/아세톤 96:2:2)로 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1-에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 0.7g(수율 29%)을 수득한다. ESI(+) MS: m/z 337(MH+).
단계 2: 카복실산(28)으로의 비누화
에스테르(27)(0.7g, 2.08mmol)의 95% EtOH(8㎖) 중의 현탁액에 4M NaOH 수용액(8㎖)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하면서 생성물의 침전을 관찰한다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 냉수로 세척하고 건조시켜서 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1-에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 0.66g을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. MS: m/z 307 [M-H].
단계 3: 아미드(L1)로의 축합
산(28)(400㎎, 1.31mmol)을 THF 10㎖와 DIEA(3.52mmol) 600㎕에 현탁시킨 현탁액을 빙욕 속에서 냉각시키고 여기에 EDCI(1.75mmol) 336㎎과 HOBT·NH3(1.75mmol) 267㎎을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. EtOAc와 물을 첨가하고 층들을 분리시킨 후 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층들을 1M NaOH 수용액과 물로 세척한다. 그런 다음 이들을 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 여과하고 소량의 차가운 MeOH로 세척한다. 모액을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH/아세톤 90:5:5)로 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 두 생성물 배치들을 합하고 MeOH에 현탁시키고 MeOH 중 1.25M HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화한다. 용매를 제거하고 Et2O로 세척하고 농축시켜서 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1-에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드의 염산염 380㎎(1.1mmol, 수율 83%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.08(t, J=6.89 Hz, 3H) 4.37(q, J=6.91 Hz, 2H) 6.87(bd, J=21.95 Hz, 2H) 7.18(d, J=6.58 Hz, 1H) 7.38-7.43(m, 2H) 7.50-7.55(m, 3H) 7.81(s, 1H) 8.00(bs, 3H) 8.23(d, J=6.71 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
실시예 35
2-브로모-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(R1) 및 2-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A11)
Figure 112014092985192-pat00031
단계 1: 시아노에스테르(29)로의 축합
나트륨 금속(81㎎, 3.5mmol)을 무수 EtOH 10㎖에 현탁시킨 현탁액에 0℃에서 에틸시아노아세테이트(0.37㎖, 3.5mmol)를 첨가한다. 이 용액을 나트륨이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용매를 증발시켜서 백색 고체를 수득하고 이것을 무수 THF(20㎖) 중의 브로모아세틸피리딘(1)(1.0g, 3.5mmol)과 DIEA(0.6㎖, 3.5mmol)의 교반 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 물에 현탁시키고 DCM으로 추출한다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 2-시아노-4-옥소-4-피리딘-4-일-부티르산 에틸 에스테르 710㎎(87%)을 불그스름한 오일로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.23(t, J=7.07 Hz, 3H), 3.88(d, J=5.25 Hz, 2H), 4.21(q, J=7.07 Hz, 2H), 4.64(t, J=5.25 Hz, 1H), 7.89(d, J=6.00 Hz, 2H), 8.85(d, J=6.00 Hz, 2H); ESI(+) MS: m/z 233(MH+).
단계 2: 피롤 환(30)의 형성
시아노에스테르(29)(1.0g, 4.3mmol)를 Et2O와 DCM에 용해시킨 용액을 0℃에서 HBr의 용액(33% AcOH 용액, 13㎖, 43.1mmol)에 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 방치한 후 출발 물질이 없어질 때까지(2.5시간) 실온에서 방치한다. 고체를 여과하고 아세톤과 MeOH로 세척한다. 피리디늄염을 MeOH 중 7N NH3의 용액으로 중화시킨다. 고체를 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 2-브로모-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 800㎎(62%)을 주황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.31(t, J=7.12 Hz, 3H), 4.24(q, J=7.12 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.71(d, J=6.22 Hz, 2H) 8.54(d, J=6.22 Hz, 2H), 12.85(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 295(MH+).
단계 3: 카복실산(31)으로의 비누화
4M NaOH 수용액 8㎖와 EtOH 8㎖에 용해시킨 에스테르(30)(1.0g, 3.74mmol)를 4시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고 AcOH로 중화한다. 침전물을 여과하고 물과 아세톤으로 세척하여 2-브로모-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 850㎎(85%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.33(s, 1H), 7.83(d, J=6.00 Hz, 2H), 8.58(d, J=6.00 Hz, 2H), 12.37(bs, 1H), 12.91(s, 1H); MS: m/z 266 [M-H].
단계 4: 아미드(R1)로의 축합
산(31)(450㎎, 1.68mmol)을 DIEA(1.27㎖, 7.30mmol)의 존재하에 무수 THF(20㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 EDCI(1.0g, 5.5mmol)와 HOBT·NH3(812㎎, 5.34mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하고 슬러리를 DCM으로 추출한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 2-브로모-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 150㎎(33%)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.02(s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.59(d, J= 6.25 Hz, 2H), 8.52(d, J=6.25 Hz, 2H), 12.54(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 267(MH+).
단계 5: 아미드(A11)로의 스즈키 커플링
아미드(R1)(110㎎, 0.41mmol)를 탈산소화 톨루엔/EtOH(1:1, 5㎖)에 용해시킨 용액에, 탈산소화 1M Na2CO3 수용액(1.1㎖, 1.12mmol), LiCl(57㎎, 1.35mmol), 편리하게 치환된 페닐 보론산(0.67mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(3㎎)을 첨가하고 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지 100℃에서 교반한다. 용매를 증발시키고 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH 95:5)로 정제한다. 필요에 따라 생성물을 EtOH에 용해시키고, 하이드로클로라이드염이 침전될 때까지 Et2O 중 2N HCl의 용액으로 처리한 후 여과하여 2-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(수율 68%)를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.83(s, 3H), 6.66(bs, 2H), 7.28(m, 3H), 7.40(m, 2H), 8.24(d, J=6.82 Hz, 2H), 9.11(d, J=6.82 Hz); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 수득한다.
실시예 36
2-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A12)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.84(s, 3H), 7.07(d, J=8.90 Hz, 2H), 7.33(bs, 2H), 7.67(d, J=8.90 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 8.22(d, J=6.50 Hz, 2H), 8.72(d, J=6.50 Hz, 2H), 12.28(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 37
2-(2-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A10)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.76(s, 3H), 6.95(bs, 2H), 7.06(t, J=8.05 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.05 Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.71 Hz, 7.44 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.73(s, 1H), 8.15(d, J=7.00 Hz, 2H), 8.71(d, J=7.00 Hz, 2H), 12.42(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 38
2-(4-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A15)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.40(bs, 2H), 7.70(s, 1H), 8.02(d, J=8.78 Hz, 2H), 8.19(d, J=6.20 Hz, 2H), 8.32(d, J=8.78 Hz, 2H), 8.77(d, J=6.20 Hz, 2H), 12.57(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 309(MH+).
실시예 39
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-1H-피롤-3-카복실산 아미드(R2) 및 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G1)
Figure 112014092985192-pat00032
단계 1: 시아노에스테르(32)로의 축합
나트륨 금속(1.15g, 0.05mol)의 무수 EtOH 150㎖ 중의 현탁액에 에틸시아노아세테이트(5.3㎖, 0.05mol)를 0℃에서 첨가한다. 나트륨이 용해된 후 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 고체를 브로모케톤(14)(15g, 0.05mol)을 무수 THF 300㎖와 DIEA(8.8㎖, 0.05mol)에 용해시킨 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축한 후 잔류물을 물에 현탁시키고 DCM으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 4.5g(37%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.21(t, J=7.08 Hz, 3H), 3.73(d, J=5.61 Hz, 2H), 4.18(q, J=7.08 Hz, 2H), 4.58(t, J=5.61 Hz, 1H), 6.97(d, J=4.88 Hz, 1H), 7.04(bs, 2H), 8.52(d, J=4.88 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 249(MH+).
단계 2: 피롤 환(33)의 형성
시아노에스테르(32)(364㎎, 1.47mmol)를 무수 Et2O와 DCM(1:1, 10㎖)에 용해시킨 용액을 33% HBr/AcOH 용액 4.5㎖에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 방치한 후 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 방치한다. 고체를 여과하고 아세톤과 MeOH로 세척하고 MeOH 중 7N NH3의 용액으로 중화시켜서 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 400㎎(88%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.26(t, J=7.10 Hz, 3H), 4.20(q, J=7.10 Hz, 2H), 6.43(bs, 2H), 6.99(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
단계 3: 카복실산(34)으로의 비누화
에스테르(33)(2g, 6mmol)를 EtOH 15㎖와 4M NaOH 수용액 15㎖에 용해시킨 용액을 100℃에서 6시간 동안 환류시킨다. 산을 AcOH로 침전시키고 여과하고 아세톤으로 세척하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-1H-피롤-3 카복실산 80㎎(88%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.06(br, 2H), 6.87(d, J=5.20 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 8.00(d, J=5.20 Hz, 1H); MS: m/z 282 [M-H].
단계 4: 아미드(R2)로의 축합
산(34) 500㎎(1.77mmol)을 무수 THF 20㎖와 DIEA(0.6㎖, 3.54mmol)에 용해시킨 용액을 0℃에서 교반한다. EDCI(508㎎, 2.65mmol)와 HOBT·NH3(404㎎, 2.65mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.97(d, J=5.57 Hz, 1H) 7.00(bs, 1H) 7.17(bs, 1H) 8.24(d, J=5.57 Hz, 1H) 12.66(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 283(MH+).
단계 5: 아미드(G1)로의 스즈키 커플링
브로모아미드(R2)(224㎎, 0.79mmol)를 EtOH(6㎖)와 톨루엔(6㎖)에 용해시키고, LiCl(99㎎, 2.37mmol), 1M Na2CO3 수용액(1.97mmol), 3-티오펜보론산(152㎎, 1.18mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(6㎎, 0.008mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안, 그리고 이어서 실온에서 밤새 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 120㎎(53%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.36(bs, 2H), 6.87(bs, 2H), 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.26(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.54(d, J=2.93 Hz, 5.00, 1H), 7.65(dd, J=1.22 Hz, 5.00, 1H), 8.11(dd, J=1.22 Hz, 2.93, 1H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.52(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 286(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 40
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F13)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.15(s, 3H), 6.31(bs, 2H), 6.69(bs, 1H), 6.92(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.05(td, J=8.41, 2.56 Hz, 1H), 7.05(dd, J=7.68, 2.56 Hz, 1H), 7.06(bs, 1H), 7.28(dd, J=8.41, 7.68 Hz, 1H), 7.32(d, J=2.56 Hz, 1H), 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.75(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 41
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F14)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.11(s, 3H), 6.32(bs, 2H), 6.72(bs, 1H), 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.04-7.19(m, 3H), 7.25-7.31(m, 1H), 7.33(d, J=2.44 Hz, 1H), 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.82(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 42
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15)
실시예 17 참조.
실시예 43
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F16)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.38(bs, 2H), 6.82(bs, 1H), 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.39-7.50(m, 2H), 8.23(d, J=5.24, 1H), 12.00(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 44
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F17)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.41(bs, 2H), 6.77(bs, 1H), 6.94(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.38(bs, 1H), 7.54(m, 1H), 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.93(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 45
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F18)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.40(bs, 2H) 6.81(bs, 1H) 6.94(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.33(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.42(bs, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 316(MH+).
실시예 46
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F19)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.37(bs, 2H), 6.69(bs, 1H), 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.19(bs, 1H), 7.33(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 3H), 7.48-7.53(m, 1H), 8.19(d, J=5.24, 1H), 11.90(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
실시예 47
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F20)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.38(bs, 2H), 6.90(bs, 1H), 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.35-7.44(m, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.59-7.65(m, 1H), 7.73(t, J=1.22 Hz, 1H), 8.23(d, J=5.24, 1H), 11.79(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
실시예 48
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F21)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.33(bs, 2H), 6.86(bs, 1H), 6.99(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.07 Hz, 1H), 7.38-7.49(m, 3H), 7.63-7.70(m, 2H), 8.21(d, J=5.24, 1H), 11.74(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
실시예 49
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-이소부틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F22)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 0.90(d, J=6.58 Hz, 6H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.48(m, 2H), 6.35(bs, 2H), 6.80(bs, 1H), 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.17 Hz, 2H), 7.25(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.28(bs, 1H), 7.56(d, J=8.17 Hz, 2H), 8.19(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.56(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 336(MH+).
실시예 50
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F23)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.38(bs, 2H), 6.72(bs, 1H), 6.92(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 2H), 7.35(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.45-7.54(m, 2H), 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 336(MH+).
실시예 51
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F24)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.11(s, 3H) 2.31(s, 3H) 6.41(bs, 2H) 6.70(bs, 1H) 6.83(bs, 1H) 6.98(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.1-7.18(m, 3H) 7.34(d, J=2.68 Hz, 1H) 8.19(d, J=5.37 Hz, 1H) 11.74(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
실시예 52
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F25)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.12(s, 3H), 6.35(bs, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.22(bs, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.32-7.36(m, 2H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.85(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 328(MH+).
실시예 53
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26)
실시예 19 참조.
실시예 54
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F27)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.37(bs, 2H) 6.80(bs, 1H) 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.28(t, J=9.21 Hz, 1H) 7.33(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.44(bs, 1H) 7.47(ddd, J=8.84, 4.33, 2.80 Hz, 1H) 7.55(dd, J=6.22, 2.68 Hz, 1H) 8.22(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.98(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 55
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F28)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.37(s, 3H), 6.37(bs, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.02-7.09(m, 2H), 7.26(bs, 1H), 7.30(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.90 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.78(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 56
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F29)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.33(s, 3H) 6.42(bs, 2H) 6.75(bs, 1H) 6.97(d, J=5.37 Hz, 1H) 7.11(dd, J=9.88, 8.41 Hz, 1H) 7.19-7.25(m, 1H) 7.31(bs, 1H) 7.30(dd, J=6.77, 2.01 Hz, 1H) 7.32(d, J=2.44 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.37 Hz, 1H) 11.85(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 57
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F30)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.27(d, J=1.71 Hz, 3H) 6.39(bs, 2H) 6.74(bs, 1H) 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.12(t, J=7.56 Hz, 1H) 7.28(bs, 1H) 8.20(d, J=5.37 Hz, 1H) 11.81(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 312(MH+).
실시예 58
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F32)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.26(s, 3H), 6.41(bs, 2H), 6.80(bs, 1H), 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.32(d, J=2.32 Hz, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.38-7.47(m, 2H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 346(MH+).
실시예 59
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F33)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.41(bs, 2H) 6.81(bs, 1H) 6.94(d, J=5.24 Hz, 1H) 7.23-7.27(m, 1H) 7.35(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.42(bs, 1H) 7.43-7.47(m, 1H) 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H) 12.02(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 60
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F34)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.35(bs, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.90(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.65-7.70(m, 2H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 12.00(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 349(MH+).
실시예 61
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F35)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.86(s, 3H) 6.39(bs, 2H) 6.74(bs, 1H) 6.95(d, J=5.24 Hz, 1H) 6.99-7.03(m, 1H) 7.12-7.16(m, 1H) 7.18-7.20(m, 1H) 7.29(bs, 1H) 7.30(d, J=2.44 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H) 11.86(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 328(MH+).
실시예 62
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-5-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G15)
실시예 63
2-브로모-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(R3) 및 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E1)
Figure 112014092985192-pat00033

단계 1: 시아노에스테르(35)로의 축합
나트륨 금속(154㎎, 6.7mmol)의 무수 EtOH 20㎖ 중의 현탁액에 0℃에서 에틸시아노아세테이트(715㎕, 6.7mmol)를 첨가한다. 이 용액을 나트륨이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용매를 증발시켜서 고체를 수득하고 이것을 무수 THF(40㎖) 중의 브로모케톤(11)(2g, 6.7mmol)과 DIEA(1.16㎖, 6.7mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 물에 현탁시키고 DCM으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 2-시아노-4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 오일로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.22(t, J=7.07 Hz, 3H), 3.78(m, 2H), 4.20(q, J=7.07 Hz, 2H), 4.61(t, J=5.37 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 8.64(dd, J=1.22, 5.00 Hz, 1H), 8.82(d, J=2.56 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 251(MH+).
단계 2: 피롤 환(36)의 형성
시아노에스테르(35)(1.0g, 4mmol)를 무수 Et2O(3㎖)와 DCM(2㎖)에 용해시킨 용액을 AcOH 중 33% HBr의 용액(12㎖)에 첨가하고 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 침전물을 여과한 후 아세톤과 MeOH로 세척하고 MeOH 중 7N NH3의 용액으로 중화시킨다. 용매를 증발시켜서 2-브로모-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 1.0g(80%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.26(t, J=7.07 Hz, 3H), 4.20(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.08(d, J=3.53 Hz, 1H), 7.30(bs, 1H), 7.83(m, 1H), 8.39(dd, J=0.85, 5.12 Hz, 1H), 8.55(d, J=3.41 Hz, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
단계 3: 카복실산(37)으로의 비누화
에스테르(36)를 EtOH 8㎖와 1M NaOH 수용액 8㎖에 용해시키고 6시간 동안 100℃로 가열한다. AcOH를 사용하여 생성물을 침전시키고 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 2-브로모-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 700㎎(77%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.98(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.81(q, J=5.12 Hz, 1H), 8.13(d, J=5.60 Hz, 1H), 8.25(d, J=4.02 Hz, 1H); MS: m/z 284 [M-H].
단계 4: 아미드(R3)로의 축합
산(37)(1.68mmol)을 DIEA(1.27㎖, 7.30mmol)의 존재하에 무수 THF(20㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 EDCI(1.0g, 5.5mmol)와 HOBT·NH3(812㎎, 5.34mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시킨다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하고 슬러리를 DCM으로 추출한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 2-브로모-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 황색 고체(수율 42%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.09(s, 2H) 7.35(s, 1H) 7.98(d, J=4.83 Hz, 1H) 8.47(d, J=4.84 Hz, 1H) 8.61(d, J=0.91 Hz, 1H) 12.05(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 285(MH+).
단계 5: 아미드(E1)로의 스즈키 커플링
아미드(R3)(0.8mmol)를 탈산소화 톨루엔/EtOH(1:1, 10㎖)에 용해시킨 용액에, 탈산소화 1M Na2CO3 수용액(2.2㎖, 2.2mmol), LiCl(2.7mmol), 페닐 보론산(1.4mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(6㎎)를 첨가하고 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지 100℃에서 교반한다. 용매를 증발시키고 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH 95:5)로 정제한다. 필요에 따라 생성물을 EtOH에 용해시키고, 하이드로클로라이드염이 침전될 때까지 Et2O 중 2N HCl의 용액으로 처리한 후 여과하여 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 수득한다(수율 74%).
실시예 64
2-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A12)
Figure 112014092985192-pat00034
에스테르(30)(40㎎, 0.135mmol)를 탈산소화 EtOH/톨루엔(1:1, 2㎖)에 용해시킨 용액에, 4-메톡시 페닐 보론산(31㎎, 0.2mmol), LiCl(17㎎, 0.4mmol), 탈산소화 1M Na2CO3 수용액(340㎖, 0.34mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(1㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지(2.5시간) 교반 환류시킨다. 용매를 증발시키고 물을 첨가한 후 슬러리를 DCM으로 추출하고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 2-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(38) 28㎎(70%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.20(t, J=7.00 Hz, 3H), 3.82(s, 3H), 4.10(q, J=7.00 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 8.25(d, J=6.40 Hz, 2H), 8.70(d, J=6.40 Hz, 2H), 12.30(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 323(MH+).
에스테르(38)는 실시예 1에 설명된 바와 같이 아미도(A12)로 전환될 수 있다.
실시예 65
5-피리딘-4-일-2-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A9)
Figure 112014092985192-pat00035

단계 1: 아미드(39)로의 축합
DMF(20㎖) 중 산(31)(500㎎, 1.87mmol)을 DIEA(0.65㎖, 3.74mmol), EDCI(537㎎, 2.8mmol) 및 HOBT(379㎎, 2.8mmol)의 용액과 함께 교반하여 링크 아미드(Rink Amide) MBHA 수지(1.38g, 0.935mmol, 이론적 부하량 0.68mmol/g) 위에 실온에서 밤새 부하시킨다. 치환율은 78%이고 수지는 사전에 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 개열되었다.
단계 2: 아미드(40)로의 스즈키 커플링
지지된 아미드(39)(100㎎, 0.052mmol)를 탈산소화 DMF 2㎖와 탈산소수 0.1㎖ 중의 4-메틸페닐보론산(35㎎, 0.26mmol), LiCl(9㎎, 0.208mmol), Cs2CO3(85㎎, 0.26mmol) 및 (PhP3)2PdCl2(7.0㎎, 0.01mmol)와 함께 100℃로 밤새 가열한다.
단계 3: 아미드(A9)로의 개열
TFA/DCM(95:5)을 사용하여 아미드(40)를 분해시킨다. 용액을 농축하고 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 5-피리딘-4-일-2-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 고체로서 수득한다(수율: 54%).
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.37(s, 3H), 7.00(bs, 2H), 7.25(d, J=8.00 Hz, 2H), 7.34(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.00 Hz, 2H), 7.79(d, J=6.22 Hz, 2H), 8.56(d, J=6.22 Hz, 2H), 11.85(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 278(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 66
2-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A11)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.83(s, 3H), 6.66(bs, 2H), 7.28(m, 3H), 7.40(m, 2H), 8.24(d, J=6.82 Hz, 2H), 9.11(d, J=6.82 Hz, 2H), 12.32(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 67
2-(2-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A13)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.96(bs, 2H), 7.37(s, 1H), 7.58-7.65(m, 4H), 7.79(m, 1H), 8.07(dd, J=1.22, 8.17 Hz, 1H), 8.55(d, J=6.22 Hz, 2H), 12.19(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 309(MH+).
실시예 68
2-(3-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A14)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.30(bs, 2H), 7.35(d, J=2.69 Hz, 1H), 7.76(m, 3H), 8.15(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.58(dd, J=1.58, 4.63 Hz, 2H), 8.61(t, J=1.81 Hz, 1H), 12.07(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 309(MH+).
실시예 69
5-피리딘-4-일-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A7)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.19(s, 3H), 6.78(bs, 2H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.64(d, J=5.90 Hz, 2H), 8.50(d, J=5.90 Hz, 2H), 11.90(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 278(MH+).
실시예 70
5-피리딘-4-일-2-m-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A8)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.20(s, 3H), 6.90(bs, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.70(d, J=6.00 Hz, 2H), 8.55(d, J=6.00 Hz, 2H), 11.88(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 278(MH+).
실시예 71
2-푸란-3-일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C2)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.17(s, 1H), 7.30(bs, 2H), 7.64(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.03(d, J=6.30 Hz, 2H), 8.52(s, 1H), 8.69(d, J=6.30 Hz, 2H), 11.88(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 254(MH+).
실시예 72
5-피리딘-4-일-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C1)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.30(bs, 2H), 7.57(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 8.03(d, J=6.50 Hz, 2H), 8.14(m, 1H), 8.66(d, J=6.50 Hz, 2H), 12.01(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 270(MH+).
실시예 73
2-(2,5-디메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A19)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.12(s, 3H), 2.31(s, 3H), 6.72(bs, 2H), 7.13(m, 2H), 7.29(d, J=2.81 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.58, 4.63 Hz, 2H), 8.48(dd, J=1.58, 4.63 Hz, 2H), 11.86(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 292(MH+).
실시예 74
2-(2,3-디메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A20)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.06(s, 3H), 2.31(s, 3H), 6.65(bs, 2H), 7.16-7.32(m, 4H), 7.63(d, J=5.40 Hz, 2H), 8.49(d, J=5.40 Hz, 2H), 11.88(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 292(MH+).
실시예 75
2-(3,4-디메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A21)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.28(s, 3H), 2.55(s, 3H), 7.20(m, 1H), 7.22(d, J=2.81 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.69(d, J=5.85 Hz, 2H), 8.51(m, 2H), 11.72(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 292(MH+).
실시예 76
2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A18)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.06(s, 3H), 6.99(bs, 2H), 7.28(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.57(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.17 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.03(d, J=6.20 Hz, 2H), 8.66(d, J=6.20 Hz, 2H), 10.05(s, 1H), 12.21(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 321(MH+).
실시예 77
2-(2-시아노-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A22)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.88(bs, 2H), 7.39(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.64(m, 3H), 7.75(t, J=7.19 Hz, 1H), 7.88(d, J=7.08 Hz, 1H), 8.56(d, J=4.75 Hz, 2H), 12.21(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 289(MH+).
실시예 78
2-(3-시아노-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A23)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.99(bs, 2H), 7.32(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.56 Hz, 1H), 7.69(d, J=6.10 Hz, 2H), 7.82(m, 2H), 8.03(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.56(d, J=6.10 Hz, 2H), 11.95(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 289(MH+).
실시예 79
2-(3-아세틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A16)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.64(s, 3H), 6.94(bs, 2H), 7.31(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.57(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.70(dd, J=1.59, 4.64 Hz, 2H), 7.93(m, 2H), 8.28(t, J=1.71 Hz, 1H), 8.54(m, 2H), 11.94(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 306(MH+).
실시예 80
2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A17)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 4.57(s, 2H), 5.25(s, 1H), 6.90(bs, 2H), 7.29(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.36(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.74(d, J=5.90 Hz, 2H), 8.53(d, J=5.90 Hz, 2H), 11.86(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
실시예 81
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F2)
Figure 112014092985192-pat00036

단계 1: 아미드(41)로의 축합
DMF(1.5㎖) 중 산(34)(20㎎, 0.07mmol)을 DIEA(24㎕, 0.14mmol), EDCI(20㎎, 0.105mmol) 및 HOBT(14㎎, 0.105mmol)의 용액과 함께 교반하여 링크 아미드 MBHA 수지(52㎎, 0.035mmol, 이론적 부하량 0.68mmol/g) 위에 실온에서 밤새 부하시킨다. 수지는 사전에 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 개열되었다.
단계 2: 아미드(F2)로의 스즈키 커플링 및 개열
지지된 아미드(41)(0.035mmol), 2-메틸페닐보론산(24㎎, 0.175mmol), LiCl(6㎎, 0.14mmol), Cs2CO3(57㎎, 0.175mmol) 및 (PhP3)2PdCl2(5.0㎎, 0.07mmol)를 DMF 1㎖와 H2O 50㎕에 용해시킨 용액을 100℃로 밤새 가열한다. 수지 위에 지지된 생성물을 TFA/DCM(95:5)로 개열시킨다. 용액을 농축하고 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 고체로서 수득한다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 82
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-에틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F3)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 0.99(t, J=7.56 Hz, 3H), 2.50(m, 2H), 6.30(bs, 2H), 6.67(bs, 2H), 6.93(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.23(m, 2H), 7.30-7.40(m, 3H), 8.15(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.77(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
실시예 83
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F4)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.92(bs, 2H), 7.27(m, 3H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.62(bs, 1H), 7.84(bs, 2H), 8.28(d, J=6.58 Hz, 1H), 12.41(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 298(MH+).
실시예 84
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-나프탈렌-1-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F5)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.33(bs, 2H), 6.65(bs, 2H), 6.96(d, J=5.27 Hz, 1H), 7.40-7.60(m, 5H), 7.98(m, 2H), 8.17(d, J=5.27 Hz, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 330(MH+).
실시예 85
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-나프탈렌-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F6)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.37(bs, 2H), 6.87(bs, 1H), 7.05(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.32(d, J=2.32 Hz, 1H), 7.39(bs, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.78(dd, J=8.41, 1.71 Hz, 1H), 7.88-7.97(m, 3H), 8.16(d, J=1.22 Hz, 1H), 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.80(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 330(MH+).
실시예 86
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F7)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.35(bs, 2H), 6.81(bs, 1H), 6.98-7.11(m, 5H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.27(d, J=2.19 Hz, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.67(d, J=8.90 Hz, 2H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.62(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 372(MH+).
실시예 87
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-비페닐-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F8)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.35(bs, 2H), 6.85(bs, 1H), 6.90-7.15(m, 5H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.34(bs, 1H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.70(d, J=8.90 Hz, 2H), 8.18(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.73(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 356(MH+).
실시예 88
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-비페닐-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F9)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.89(bs, 2H), 7.02(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.30(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.34-7.43(m, 2H), 7.46-7.53(m, 4H), 7.61-7.68(m, 2H), 7.74(d, J=8.41 Hz, 2H), 7.96(t, J=1.70 Hz, 1H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.78(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 356(MH+).
실시예 89
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-비페닐-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F10)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.33(bs, 2H), 6.90(bs, 1H), 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.34-7.56(m, 6H), 7.56-7.79(m, 4H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.78(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 356(MH+).
실시예 90
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F11)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.75(s, 3H), 6.34(bs, 2H), 6.69(bs, 1H), 6.88-7.04(m, 3H), 7.08(d, J=6.10 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.56 Hz, 1H), 7.32-7-41(m, 2H), 8.16(d, J=5.37 Hz, 1H), 11.50(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 310(MH+).
실시예 91
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F12)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.06(s, 2H), 6.35(bs, 2H), 6.82(bs, 1H), 6.97(d, J=8.05 Hz, 1H), 7.01(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.05, 1.34 Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 3H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.52(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 324(MH+).
실시예 92
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G4)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.40(bs, 2H), 6.98(bs, 1H), 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.11(d, J=3.20 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.59(bs, 1H), 7.63(d, J=3.20 Hz, 1H), 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.70(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 320(MH+).
실시예 93
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G5)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.42(bs, 2H), 6.99(bs, 1H), 7.08(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.56(bs, 1H), 7.84(bs, 1H), 7.91-8.03(m, 2H), 8.25(d, J=5.12 Hz, 1H), 11.82(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 336(MH+).
실시예 94
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G6)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.35(bs, 2H), 6.76(bs, 1H), 6.99(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.00-8.06(m, 1H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.91(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 336(MH+).
실시예 95
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조푸란-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G9)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.53(bs, 2H), 7.07(bs, 1H), 7.11(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.27(td, J= 7.56, 0.98 Hz, 1H), 7.34(td, J= 7.56, 0.98 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.61(dd, J=7.56, 0.98 Hz, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.70(dd, J=7.56, 0.98 Hz, 1H), 7.87(d, J=0.98 Hz, 1H), 8.26(d, J=5.12 Hz, 1H), 11.61(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 320(MH+).
실시예 96
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-디벤조푸란-1-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G10)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.52(bs, 2H), 6.82(bs, 1H), 7.03(d, J=5.38 Hz, 1H), 7.36(bs, 1H), 7.38-7.56(m, 3H), 7.64-7.73(m, 2H), 8.16(dd, J=7.68, 1.22 Hz, 1H), 8.19(d, J=7.68 Hz, 1H), 8.24(d, J=5.38 Hz, 1H), 12.00(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 370(MH+).
실시예 97
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-피리딘-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G11)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.63(bs, 2H), 7.23(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.15(bs, 1H), 7.32-7.38(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.85-7.91(m, 1H), 8.20(d, J=5.24 Hz, 1H), 8.28(bs, 1H), 8.60-8.66(m, 1H), 8.77-8.86(m, 1H), 11.37(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 281(MH+).
실시예 98
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G12)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.62(bs, 2H), 7.03(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.16(bs, 1H), 7.33-7.40(m, 2H) 7.86-7.93(m, 1H), 8.25(d, J=5.12 Hz, 1H), 8.28(bs, 1H), 8.43(d, J=8.17 Hz, 1H), 8.62-8.67(m, 1H), 11.29(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 281(MH+).
실시예 99
5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E2)
Figure 112014092985192-pat00037

단계 1: 아미드(42)로의 축합
산(37)(50㎎, 0.175mmol)을 DMF 2.5㎖ 중의 DIEA(61㎕, 0.35mmol), EDCI(50㎎, 0.26mmol), HOBT(35㎎, 0.26mmol)를 사용하여 링크 아미드 MBHA 수지(128㎎, 0.087mmol, 이론적 부하량 0.68mmol/g) 위에 부하시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수지는 사전에 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 개열되었다.
단계 2: 아미드(E2)로의 스즈키 커플링 및 개열
지지된 아미드 42(0.087mmol), 2-메틸페닐보론산(60㎎, 0.44mmol), LiCl(15㎎, 0.35mmol), Cs2CO3(142㎎, 0.435mmol) 및 (PhP3)2PdCl2(12㎎, 0.0175mmol)를 DMF 1.5㎖와 H2O 75㎕에 용해시킨 용액을 100℃로 밤새 가열한다. 수지 위에 지지된 생성물을 TFA/DCM(95:5)로 개열시킨다. 용액을 농축하고 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.16(s, 3H), 6.86(bs, 2H), 7.23(bs, 1H), 7.18-7.38(m, 4H), 7.91-7.98(m, 1H), 8.39(d, J=5.12 Hz, 1H), 8.56(d, J=3.41 Hz, 1H), 11.95(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 296(MH+).
실시예 100
5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(P1)
Figure 112014092985192-pat00038
단계 1: 피롤 환(43)의 형성
시아노에스테르(29)(550㎎, 2.37mmol)를 Et2O(1㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N HCl의 용액(6㎖, 23.7mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 방치한 후 실온에서 6시간 동안 계속 교반한다. 고체를 여과하고 Et2O로 세척하여 2-클로로-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 500㎎(84%)을 황색 고체로서 수득한다. 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.34(t, J=7.07 Hz, 3H), 4.27(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 8.25(d, J=5.61 Hz, 2H), 8.78(m, 2H); ESI(+) MS: m/z 251(MH+).
단계 2: 에스테르(44)로의 탈할로겐화
MeOH 30㎖ 중 에스테르(43)(630㎎, 2.2mmol)의 용액, HCOONH4(1.26g, 19.8mmol) 및 10% Pd/C(630㎎)의 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 아르곤하에 교반한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고 슬러리를 EtOAc로 추출하여 5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 300㎎(63%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.30(t, J=7.07 Hz, 3H), 4.24(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.20(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.68(dd, J=1.50, 4.60 Hz, 2H), 7.20(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.68(dd, J=1.50, 4.60 Hz, 2H), 8.52(dd, J=1.50, 4.60 Hz, 2H), 12.27(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 217(MH+).
단계 3: 산(45)으로의 비누화
에스테르(44)(200㎎, 0.92mol)를 4M NaOH 수용액(4.6㎖)과 EtOH(4㎖)에 용해시킨 용액을 1시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl을 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 이 고체를 여과하여 5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 160㎎(78%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.81(m, 1H), 8.14(d, J=5.49 Hz, 2H), 8.72(m, 2H), 12.70(s, 1H); MS: m/z 187 [M-H].
단계 4: 아미드(P1)로의 축합
산(45)(137㎎, 0.61mmol)을 DIEA(213㎕, 1.22mmol)와 무수 THF(8㎖)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 EDCI(175㎎, 0.09mmol)와 HOBT·NH3(137㎎, 0.9mmol)을 첨가한 후 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고 농축하여 얻은 고체를 Et2O로 연마시켜서 5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 50㎎(44%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.98(bs, 2H) 7.61(bs, 1H) 7.79-7.82(m, 1H) 8.06(d, J=6.58 Hz, 2H) 8.71(d, J=6.83 Hz, 2H) 12.57(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 188(MH+).
실시예 101
1-에틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(D1)
Figure 112014092985192-pat00039

아미드(A1)(R=H, 31㎎, 0.118mmol)를 DMF(0.5㎖)에 용해시킨 용액에 Cs2CO3(100㎎, 0.235mmol)와 EtI(19㎕, 0.235mmol)를 첨가한다. 혼합물을 15분간 60℃로 마이크로웨이브 처리("가열 중 냉각" 기술)한 후 용매를 제거한다. 이 잔류물에 EtOAc와 물을 첨가하고 층들을 분리시킨 후 수성층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층들을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하여 농축한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 이것을 MeOH에 현탁시키고 MeOH 중 1.25M HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 Et2O로 처리하고 생성된 고체를 여과한 후 Et2O로 세척하고 건조시켜서 1-에틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드의 염산염(9㎎, 수율 26%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 0.88(t, J=7.13 Hz, 3H) 4.02(q, J=7.11 Hz, 2H) 6.86(s, 2H) 7.29(s, 1H) 7.39-7.58(m, 5H) 7.95(d, J=6.58 Hz, 2H) 8.80(d, J=6.71 Hz, 2H); ESI(+) MS: m/z 292(MH+).
실시예 102
4-메틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(B1)
Figure 112014092985192-pat00040

단계 1: 피롤 환(47)의 형성
무수 THF 300㎖ 중의 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(2)(R=H, 0.3g, 1.56mmol)와 NaH(0.18g)의 혼합물에 2-브로모-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 하이드로브로마이드(46)(0.6g, 2mmol)를 0℃에서 첨가한다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 방치한 후 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOH 20㎖에 용해시킨 후 암모늄 아세테이트(0.7g, 9.3mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 농축하고 물을 첨가하고 슬러리를 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층들을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 4-메틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 170㎎(36%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 300 MHz) δ ppm 1.08(t, J=7.03 Hz, 3H) 2.41(s, 3H) 4.08(q, J=7.03 Hz, 2H) 7.21-7.71(m, 7H) 8.58(dd, J=4.69, 1.76 Hz, 2H) 11.77(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 307(MH+).
단계 2: 피롤(48)로의 탈카복실화
EtOH 1.5㎖와 4M NaOH 수용액 2.2㎖에 용해된 에스테르(47)(0.17g, 0.56mmol)를 탈카복실화가 완결될 때까지(5시간) 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하고 슬러리를 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층들을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피롤-2-일)-피리딘을 백색 고체(92㎎, 70%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 2.30(s, 3H) 6.52-6.54(m, 1H) 7.18-7.26(m, 1H) 7.35-7.43(m, 2H) 7.58(dd, J=4.69, 1.76 Hz, 2H) 7.73-7.79(m, 2H) 8.53(dd, J=4.69, 1.47 Hz , 2H) 11.21(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 235(MH+).
단계 3: 설팜산(49)의 형성
CH3CN(3㎖)에 용해된 피롤(48)(90㎎, 0.39mmol)에 ClSO2NCO를 첨가하고 반응 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고 10% KOH 수용액을 사용하여 pH를 8로 조정한다. EtOAc로 추출하고(2회) 수용액을 감압하에 농축한 후 침전물을 여과하고 소량의 물로 세척하고 건조시켜서(4-메틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카보닐)-설팜산을 백색 고체(수율 90%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.27(s, 3H) 7.22-7.34(m, 1H) 7.34-7.45(m, 2H) 7.55(dd, J=4.76, 1.59 Hz, 2H) 7.62-7.66(m, 2H) 8.54(dd, J=4.63, 1.46 Hz, 2H) 9.28(s, 1H) 11.29(s, 1H); MS: m/z 356 [M-H].
단계 4: 아미드(B1)의 형성
산(49)을 실온에서 진한 HCl에 용해시킴으로써 가수분해한다. 산성 수용액을 2N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 추출한다(3회). 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5, 이어서 93:7)로 정제하여 4-메틸-2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드를 85%의 수율로 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 500 MHz) δ ppm 2.41(s, 3H) 7.39(t, J=7.48 Hz, 1H) 7.47(t, J=7.48 Hz, 2H) 7.71(d, J=7.32 Hz, 2H) 8.16(d, J=7.02 Hz, 2H) 8.73(d, J=7.02 Hz, 2H); ESI(+) MS: m/z 278(MH+).
실시예 103
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(51)
Figure 112014092985192-pat00041

톨루엔(1㎖)과 무수 DMF(0.2㎖) 중의 에스테르(50)(30㎎, 0.08mmol, 실시예 1에 설명된 바와 같이 수득한다), Pd(OAc)2(1㎎, 0.0045mmol),(2-비페닐일)디사이클로헥실포스핀(3㎎, 0.008mmol), tBuONa(16㎎, 0.17mmol), 1-메틸피페라진(60㎕, 0.54mmol)의 혼합물을 20분간 130℃로 마이크로웨이브 처리한다. 셀라이트를 통해 여과하고 수성 후처리(EtOAc/물)한 후 조악한 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.25(t, J=7.07 Hz, 3H), 2.86(bs, 3H), 3.11-3.54(m, 8H), 4.20(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.78-7.82(m, 1H), 8.34-8.41(m, 2H), 8.75(d, J=6.46 Hz, 2H), 12.49(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 391(MH+).
실시예 1에 설명된 바와 같이 수득된 상응하는 브로모페닐 에스테르 유도체들로부터 출발하여 상기 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(52)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.19(t, J=7.07 Hz, 3H) 3.14-3.20(m, 4H) 3.73-3.79(m, 4H) 4.13(q, J=7.07 Hz, 2H) 7.01(dd, J=8.17, 2.19 Hz, 1H) 7.08(d, J=7.68 Hz, 1H) 7.18(t, J=1.70 Hz, 1H) 7.26(d, J=2.80 Hz, 1H) 7.31(t, J=7.93 Hz, 1H) 7.77(dd, J=4.69, 1.52 Hz, 2H) 8.51(d, J=5.85 Hz, 2H) 12.03(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 306(MH+).
2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(53)
ESI(+) MS: m/z 306(MH+).
실시예 1에 설명된 방법을 사용하여 상기 에스테르들을 각각 다음과 같은 산으로 가수분해한다.
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산(54)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.83(bs, 3H), 3.09-3.53(m, 8H), 7.10(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 8.05-8.21(m, 2H), 8.58-8.69(m, 2H), 12.23(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 361 [M-H].
2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산(55)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.13-3.17(m, 4H) 3.73-3.78(m, 4H) 6.90(dt, J=7.19, 2.13 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.22(s, 1H) 7.24(s, 1H) 7.43(s, 1H) 7.71(dd, J=4.76, 1.59 Hz, 2H) 8.46(d, J=6.22 Hz, 2H) 11.52(bs, 1H); MS: m/z 348 [M-H].
2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산(56)
MS: m/z 348 [M-H].
실시예 1에 설명된 표준 아미드화 방법에 의해 상기 산들을 각각 다음과 같은 아미드로 전환시킨다.
실시예 104
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A24)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.82(bs, 3H), 3.15-3.52(m, 8H), 7.08(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.67(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 7.97-8.11(m, 2H), 8.56-8.72(m, 2H), 12.04(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 362(MH+).
실시예 105
2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(A25)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.14-3.21(m, 4H) 3.74-3.79(m, 4H) 7.04(dd, J=8.23, 2.13 Hz, 1H) 7.15(d, J=7.68 Hz, 1H) 7.31(s, 1H) 7.33(t, J=7.93 Hz, 1H) 7.71(d, J=2.56 Hz, 1H) 8.23(d, J=6.71 Hz, 2H) 8.73(d, J=6.95 Hz, 2H) 12.34(bs, 1H) 15.08(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 349(MH+).
실시예 106
2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A26)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 3.15-3.20(m, 4H), 3.73-3.79(m, 4H), 6.82(bs, 1H), 6.99(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.08(bs, 1H), 7.23(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.80 Hz, 2H), 7.68(d, J=6.35 Hz, 2H), 8.49(d, J=6.35 Hz, 2H), 11.63(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 349(MH+).
실시예 107
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 메틸아미드(M1)
Figure 112014092985192-pat00042

무수 DMF 중 산(16)(R=H, 20㎎, 0.07mmol)의 용액에 CDI(25㎎, 2당량)를 첨가하고 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후 EtOH 중 33% MeNH2의 용액 0.5㎖로 처리한다. 혼합물을 밤새 교반하고 여과하고 여액을 물에 붓는다. EtOAc로 추출(2회)한 후 유기층을 농축하고 EtOH에 용해시키고 과량의 MeOH 중 1.25M HCl 용액으로 처리한다. Et2O를 첨가하고 황색의 결정성 고체를 여과한 후 Et2O로 세척하고 회수하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 메틸아미드 8㎎(수율 37%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.70(d, J=4.63 Hz, 3H) 7.36(d, J=6.58 Hz, 1H) 7.39-7.49(m, 3H) 7.53(d, J=2.44 Hz, 1H) 7.64-7.70(m, 2H) 7.84(bs, 3H) 8.02(bq, J=4.51 Hz, 1H) 8.29(d, J=6.46 Hz, 1H) 12.20(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성한다.
실시예 108
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 이소프로필아미드(M2)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 1.09(t, J=6.58 Hz, 6H), 3.93-4.06(m, 1H), 6.36(bs, 2H), 7.04(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 7.59-7.67(m, 3H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.61(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 322(MH+).
실시예 109
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 벤질아미드(M3)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 4.37(d, J=6.10 Hz, 2H), 6.37(bs, 2H), 7.05(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.18-7.44(m, 9H), 7.64(d, J=8.30 Hz, 2H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 8.48(t, J=6.10 Hz, 1H), 11.70(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 370(MH+).
실시예 110
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(M4)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 0.79-0.94(m, 2H), 1.06-1.27(m, 4H), 1.40-4.52(m, 1H), 1.57-1.74(m, 4H), 2.99(t, J=6.46 Hz, 2H), 6.36(bs, 2H), 7.04(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.44 Hz, 1H), 7.29-7.46(m, 3H), 7.63(d, J=8.15 Hz, 2H), 7.82(t, J=5.85 Hz, 1H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.63(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 376(MH+).
실시예 111
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 페네틸-아미드(M5)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 2.80(t, J=7.35 Hz, 2H), 3.42(q, J=7.35 Hz, 2H), 6.37(bs, 2H), 7.03(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.18-7.42(m, 9H), 7.60(d, J=8.30 Hz, 2H), 7.98(t, J=7.35 Hz, 1H), 8.21(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.65(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 384(MH+).
실시예 112
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산 아미드(S1)의 합성
Figure 112014092985192-pat00043

단계 1: 케토에스테르 알킬화(57)
3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸에스테르(2)(2g, 10mmol)와 NaH(1g, 2.5당량, 25mmol)를 무수 THF(200㎖)에 용해시킨 교반 용액에 0℃에서 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-브로모-에탄온(14)(3.56g, 1.2당량, 12mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 상기 에탄온(14)(0.5당량, 1.48g)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 DCM에 희석하고 염수로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 용매를 감압하에 제거하여 4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-벤조일-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르(3.27g, 97%)를 수득한다. ESI(+) MS: m/z 328(MH+).
단계 2: 환 형성(58 + 59)
톨루엔(100㎖) 중 에스테르(57)(3.27g, 10mmol)와 라웨슨 시약(2.43g, 0.66당량, 6mmol)의 혼합물을 N2하에 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후 잔류물을 DCM으로 처리하고 여과한 후 호리즌 시스템을 통해 용리시킨다(헥산/EtOAc 9:1, 이어서 DCM/MeOH 98:2). 그런 다음 티오펜과 푸란 유도체의 혼합물을 호리즌 시스템을 통해 다시 통과시켜서(DCM/MeOH 99:1) 제1 분획물인 티오펜 유도체(58)(250㎎)와 제2 분획물인 푸란 유도체(59)(236㎎)를 황색 고체로서 수득한다.
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르(58)
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 1.14(t, 3H), 4.16(q, 2H), 6.73(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.53(m, 5H), 8.18(s, 1H), 8.30(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 326(MH+).
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-푸란-3-카복실산 에틸 에스테르(59)
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 1.29(t, 3H), 4.27(q, 2H), 6.76(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.52(m, 3H), 8.03(m, 2H), 8.34(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 310(MH+).
단계 3: 카복실산(60)으로의 비누화
에스테르(58)(220㎎, 0.68mmol)를 1:1 H2O/EtOH(9㎖)에 용해시킨 용액에 4M NaOH 수용액(10당량)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후 2M HCl로 산성화하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산을 고체로서 수득하고 이것을 여과한 후 물로 세척하고 감압하에 건조시킨다(185㎎, 90%).
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 7.28(d, 1H), 7.43-7.58(m, 5H), 8.25(s, 1H), 8.31(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 296 [M-H].
단계 4: 아미드(S1)로의 축합
무수 THF(4㎖) 중의 산(60)(185㎎, 0.62mmol)과 DIEA(218㎕, 1.26mmol, 2당량)의 혼합물에, EDCI(141.7㎎, 0.93mmol)와 HOBT·NH3(141.5㎎, 0.93mmol)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 DCM으로 처리하고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 고체를 수득하고 이것을 DCM/헥산으로 침전시킴으로써 정제하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산 아미드를 황색 고체(87㎎, 48%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 6.69(bs, 2H), 7.10(d, 1H), 7.38-7.44(m, 5H), 7.56(d, 2H), 7.71(bs, 1H), 8.29(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 297(MH+).
실시예 113
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-푸란-3-카복실산 아미드(T1)의 합성
Figure 112014092985192-pat00044

단계 1: 카복실산(61)으로의 비누화
에스테르(59)(221㎎, 0.71mmol)를 1:1 H2O/EtOH(9㎖)에 용해시킨 용액에 4M NaOH 수용액(10당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후 2M HCl로 산성화하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-푸란-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하고 이것을 여과하고 물로 세척한 후 감압하에 건조시킨다(정량).
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.75(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.51(m, 3H), 8.0(d, 2H), 8.33(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 280 [M-H].
단계 2: 아미드(T1)로의 축합
무수 THF(4㎖) 중의 산(61)(172㎎, 0.61mmol)과 DIEA(213㎕, 1.22mmol)의 혼합물에 EDCI(139.6㎎, 0.92mmol)와 HOBT·NH3(140㎎, 0.92mmol)을 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 DCM으로 처리하고 물로 세척한다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-푸란-3-카복실산 아미드를 황색 고체(80㎎, 48%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 6.69(bs, 2H), 7.01(d, 1H), 7.41-7.48(m, 4H), 7.53(s, 1H), 7.92(bs, 1H), 8.05(d, 2H), 8.33(d, 1H); ESI(+) MS: m/z 281(MH+).
실시예 114
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N2)
Figure 112014092985192-pat00045

DMF(2㎖) 중의 아미드(F1)(280㎎, 1mmol)에 NBS(180㎎, 1mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반된 물에 붓고 침전물을 여과하고 잘 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 황색 고체(270㎎, 75%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.65(s, 2H) 6.89(s, 1H) 7.23-7.46(m, 4H) 7.64-7.68(m, 2H) 7.64(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.64(d, J=2.68 Hz, 1H) 8.35(s, 1H) 11.27(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 358(MH+).
화합물(F4)로부터 출발하여 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성한다.
실시예 115
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N8)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.60(bs, 2H), 6.80(bs, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.31-7.56(m, 3H), 7.71(s, 1H), 8.36(s, 1H), 11.55(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 377(MH+).
화합물(F1)로부터 출발하고 DMF에 용해시킨 할로겐화제로서의 N-클로로 석신이미드의 용액을 100℃에서 20시간 동안 사용하여 상기 방법에 의해 하기 화합물을 합성한다(수율 72%).
실시예 116
5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N1)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.62(s, 2H) 6.88(s, 1H) 7.31-7.46(m, 4H) 7.58(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.58(d, J=2.68 Hz, 1H) 7.64-7.69(m, 2H) 8.27(s, 1H) 11.27(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
화합물(F4)로부터 출발하여 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성한다.
실시예 117
5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N7)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.58(bs, 2H), 6.81(bs, 1H), 7.19-7.31(m, 2H), 7.36-7.59(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.29(s, 1H), 11.60(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 332(MH+).
실시예 118
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N3)
Figure 112014092985192-pat00046

DMF(1㎖) 중의 아미드(F1)(140㎎, 0.5mmol)에 NIS(110㎎, 0.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반된 물에 붓고 침전물을 여과하고 잘 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 녹색빛을 띠는 고체(145㎎, 72%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 6.57(s, 2H) 7.31-7.37(m, 2H) 7.39(s, 1H) 7.40-7.47(m, 2H) 7.56(s, 1H) 7.62-7.68(m, 2H) 8.31(d, J=5.37 Hz, 1H) 11.74(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 406(MH+).
실시예 119
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-클로로-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Z1)
Figure 112014092985192-pat00047

단계 1: 아미노피리미딘(62)의 보호
아미드(F1)(850㎎, 3mmol),(Boc)2O(1.7g, 8mmol) 및 DMAP(50㎎)를 THF(20㎖)와 DMF(1㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과한다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 모노-, 디- 및 트리-Boc 유도체의 혼합물로 구성되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 9:1)로 정제하여 디-Boc 유도체(62)(14%)를 수득한다. ESI(+) MS: m/z 480(MH+).
단계 2: 피롤 환(63)의 염소화
아미드(62)(165㎎, 0.34mmol)와 N-클로로석신이미드(46㎎, 0.34mmol)를 DMF(1㎖)에 용해시킨 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각 후 이 혼합물을 교반된 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 5:1)로 정제하여 화합물(63)(80㎎, 45%)을 수득한다. ESI(+) MS: m/z 514(MH+).
단계 3: 아미노피리미딘(Z1)의 탈보호
화합물(63)(80㎎, 0.156mmol)을 MeOH(1㎖)에 용해시킨 용액에 디옥산 중 4N HCl의 용액(3㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20시간, 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 농축한 후 디에틸 에테르를 교반하에 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물(45㎎, 82%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.47(bs, 2H), 7 .15(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.35(t, J=8.50 Hz, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.60(bs, 1H), 7.64(d, J=8.54 Hz, 2H), 8.29(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.64(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 314(MH+).
실시예 120
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-4-브로모-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N4)
Figure 112014092985192-pat00048

DMF(1.5㎖) 중의 아미드(F1)(140㎎, 0.5mmol)에 NBS(180㎎, 1mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반된 물에 붓고 침전물을 여과하고 잘 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 주황색 고체(195㎎, 90%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm 6.96(s, 2H) 7.28-7.34(m, 1H) 7.35(s, 1H) 7.38-7.45(m, 2H) 7.48(s, 1H) 7.56-7.63(m, 2H) 8.46(s, 1H) 12.01(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 438(MH+).
화합물(F1)로부터 출발하고 할로겐화제로서 N-요오도 석신이미드를 사용하여 상기 방법에 의해 하기 화합물을 합성한다.
실시예 121
5-(2-아미노-5-요오도-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N5)
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 6.91(bs, 2H), 7.25-7.33(m, 1H), 7.35(bs, 2H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.59(d, J=8.30 Hz, 2H), 8.57(s, 1H), 11.96(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 532(MH+).
실시예 122
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N6)
Figure 112014092985192-pat00049

DMF(1.5㎖) 중의 아미드(N3)(120㎎, 0.3mmol)에 NBS(60㎎, 0.34mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반된 물에 붓고 침전물을 여과하고 잘 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 주황색 고체(83%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 6.95(s, 2H) 7.24-7.34(m, 2H) 7.36-7.46(m, 3H) 7.55-7.61(m, 2H) 8.45(s, 1H) 12.01(s, 1H); ESI(+) MS: m/z 485(MH+).
실시예 123
5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N6)
Figure 112014092985192-pat00050

DMF(1.5㎖) 중의 아미드(N2)(243㎎, 0.68mmol)에 NIS(160㎎, 0.71mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 4시간, 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 교반된 물에 붓고 침전물을 여과하고 잘 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 주황색 고체(270㎎, 82%)로서 수득한다.
실시예 124
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-4-비닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(O1)
Figure 112014092985192-pat00051

화합물(N3)(50㎎, 0.125mmol)을 디옥산(5㎖)과 DMF(0.5㎖)에 용해시킨 교반 용액에 2,6-디메틸-4-3급-부틸 페놀(5㎎), 팔라듐 테트라키스(5㎎) 및 트리부틸비닐 스타난(145㎕)을 첨가한다. 이 혼합물을 8시간 동안 110℃로 승온시킨 후 냉각시키고 농축한다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(수율 24%)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 5.15(dd, J=11.58, 2.07 Hz, 1H), 5.64(dd, J=11.58, 1.95 Hz, 1H), 6.49(bs, 2H), 6.97(d, J=5.24 Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 2H), 7.40-7.57(m, 3H), 7.61-7.71(m, 3H), 8.23(d, J=5.24 Hz, 1H), 11.40(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 306(MH+).
실시예 125
5-(2-아미노-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(U1)
Figure 112014092985192-pat00052

단계 1: 피롤 환(65)의 형성
케토에스테르(2)(350㎎, 2mmol)를 THF(45㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 NaH(180㎎, 4.5mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 브로모케톤 하이드로클로라이드(64)(635㎎, 2mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후 무수 에탄올(25㎖)과 암모늄 아세테이트(500㎎, 6.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 처리한다. 유기상을 건조시키고 섬광 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 5-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(340㎎, 50%)를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6 / 400 MHz) δ ppm: 1.19(t, J=7.07 Hz, 3H), 4.14(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.38-7.52(m, 4H), 7.62-7.68(m, 2H), 7.80(d, J=5.37, 1H), 7.97(s, 1H), 8.33(d, J=5.37 Hz, 1H), 12.37(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 327(MH+).
단계 2: 피리딘 환(66)의 아민화
디옥산(3㎖) 중 에스테르(65)(120㎎, 0.37mmol), 3급-부틸-카바메이트(215㎎, 1.84mmol), 크산트포스(16㎎, 0.028mmol), 팔라듐 디아세테이트(4.1㎎, 0.0183mmol) 및 세슘 카보네이트(240㎎, 0.73mmol)의 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브 캐비티에서 20분간 교반한다. 조악한 물질을 메탄올로 처리하고 셀라이트를 통해 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 처리하고 건조시키고 농축한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리제: DCM/EtOAc 95:5)로 정제하여 5-(2-아미노-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(45㎎, 40%)를 수득한다. ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
단계 3: 아미드(U1)로의 축합
에스테르(66)(42㎎, 0.15mmol)를 에탄올(0.5㎖)과 4N NaOH(0.5㎖)에 용해시킨 용액을 2시간 동안 환류하에 승온시킨다. 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 감압하에 스트리핑시킨다. 잔류물인 조악한 산(67)을 DMF(2㎖)에 용해시키고 HOBT·NH3(42㎎, 0.27mmol), EDCI(52㎎, 0.27mmol) 및 DIPEA(0.12㎖)로 실온에서 3일간 처리한다(1일 후 및 2일 후에 상기 물질들을 동량으로 2회 이상 가한다). 농축하고 에틸 아세테이트로 수성 후처리한 후 잔류물을 워터스 프랙션링크스 시스템(상기 "일반적 방법" 참조)을 사용한 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(33㎎, 80%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6/ 400 MHz) δ ppm 5.81(bs, 2H) 6.74(s, 1H), 6.81(bs, 1H), 6.88(d, J=5.78 Hz, 1H), 7.02(d, J=2.68 Hz, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.31-7.46(m, 3H), 7.65(d, J=8.17 Hz, 2H), 7.90(d, J=5.78 Hz, 1H), 11.64(bs, 1H); ESI(+) MS: m/z 308(MH+).
실시예에 설명된 방법에 의해 제조된 화학식 Ⅰ의 선택된 화합물들을 표 X에 열거한다. 이 표는 확인 데이타(HRMS 계산치 및 실측치) 및 구조(탄소 위의 수소 원자는 표시하지 않음)를 보여준다.
[표 X]
Figure 112014092985192-pat00053
Figure 112014092985192-pat00054
Figure 112014092985192-pat00055
Figure 112014092985192-pat00056
Figure 112014092985192-pat00057
Figure 112014092985192-pat00058
Figure 112014092985192-pat00059
Figure 112014092985192-pat00060
Figure 112014092985192-pat00061
Figure 112014092985192-pat00062
Figure 112014092985192-pat00063
Figure 112014092985192-pat00064
Figure 112014092985192-pat00065
Figure 112014092985192-pat00066
Figure 112014092985192-pat00067
Figure 112014092985192-pat00068
Figure 112014092985192-pat00069

Claims (21)

  1. 화합물
    Figure 112015020039374-pat00070
    (A1),
    Figure 112015020039374-pat00071
    (A2),
    Figure 112015020039374-pat00072
    (A3),
    Figure 112015020039374-pat00073
    (A4),
    Figure 112015020039374-pat00074
    (A5),
    Figure 112015020039374-pat00075
    (A6),
    Figure 112015020039374-pat00076
    (A7),
    Figure 112015020039374-pat00077
    (A8),
    Figure 112015020039374-pat00078
    (A9),
    Figure 112015020039374-pat00079
    (A10),
    Figure 112015020039374-pat00080
    (A11),
    Figure 112015020039374-pat00081
    (A12),
    Figure 112015020039374-pat00082
    (A20),
    Figure 112015020039374-pat00083
    (C1),
    Figure 112015020039374-pat00084
    (C2),
    Figure 112015020039374-pat00085
    (E1),
    Figure 112015020039374-pat00086
    (F1),
    Figure 112015020039374-pat00087
    (G1),
    Figure 112015020039374-pat00088
    (H1),
    Figure 112015020039374-pat00089
    (L1),
    Figure 112015020039374-pat00090
    (M2),
    Figure 112015020039374-pat00091
    (M3),
    Figure 112015020039374-pat00092
    (M4) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 변형된 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/야기되거나 이와 관련된 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 세포 증식성 장애가 암종(carcinoma)인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암종이 자궁경부암, 결장암, 갑상샘암, 유방암 및 폐암 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 세포증식 억제제 또는 세포독성제를 병용하는 화학 요법 또는 방사선 요법과 함께 사용되는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 화합물
    Figure 112015020039374-pat00093
    (A1),
    Figure 112015020039374-pat00094
    (A2),
    Figure 112015020039374-pat00095
    (A3),
    Figure 112015020039374-pat00096
    (A4),
    Figure 112015020039374-pat00097
    (A5),
    Figure 112015020039374-pat00098
    (A6),
    Figure 112015020039374-pat00099
    (A7),
    Figure 112015020039374-pat00100
    (A8),
    Figure 112015020039374-pat00101
    (A9),
    Figure 112015020039374-pat00102
    (A10),
    Figure 112015020039374-pat00103
    (A11),
    Figure 112015020039374-pat00104
    (A12),
    Figure 112015020039374-pat00105
    (A20),
    Figure 112015020039374-pat00106
    (C1),
    Figure 112015020039374-pat00107
    (C2),
    Figure 112015020039374-pat00108
    (E1),
    Figure 112015020039374-pat00109
    (F1),
    Figure 112015020039374-pat00110
    (G1),
    Figure 112015020039374-pat00111
    (H1),
    Figure 112015020039374-pat00112
    (L1),
    Figure 112015020039374-pat00113
    (M2),
    Figure 112015020039374-pat00114
    (M3),
    Figure 112015020039374-pat00115
    (M4) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 종양(tumor)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112015020039374-pat00117

    상기 화학식 I에서,
    G는 CH 또는 질소 원자이고;
    W는 산소 원자, NR1 또는 S(O)n이며;
    n은 O이고;
    R1은 수소 원자 또는 C2-알킬이고;
    R3은 수소 원자이거나, C6 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및 C6 아릴-알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고;
    R2는 수소 또는 할로겐 원자이거나, C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, C1-알킬이며;
    R5는 수소 또는 할로겐 원자이고;
    R6는 수소 원자 또는 NHR7이며;
    R7은 수소 원자이거나, C6 아릴이고;
    단, 2, 5-디(피리딘-4-일)-티오펜-3-카복실산 아미드,
    2, 5-디(피리딘-4-일)-티오펜-3-카복실산 메틸아미드,
    2, 5-디(피리딘-4-일)-4-메틸-피롤-3-카복실산 아미드,
    5-피리딘-4-일-푸란-3-카복실산 [4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
    5-피리딘-4-일-푸란-3-카복실산(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미드 및
    N-[2-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)에틸]-5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일] 티오펜-3-카복사미드인
    화합물들은 제외된다.
  7. 제6항에 있어서, W는 NR1이고, R3는 수소 원자이거나, C6 사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 그룹이며, R6은 NHR7이고, R7은 수소 원자이거나 C6 아릴 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제6항에 있어서, W는 NR1이고, R3 및 R4는 수소 원자이고, R2는 C6-C10 아릴 그룹, 또는 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, R6은 NH2인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제6항에 있어서, W가 NH이거나 R3이 수소 원자인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제6항에 있어서,
    2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Al),
    2-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A2),
    2-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A3),
    2-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A4),
    5-피리딘-4-일-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A7),
    5-피리딘-4-일-2-m-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A8),
    5-피리딘-4-일-2-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A9),
    2-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(All),
    2-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A12),
    2-(2-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A13),
    2-(3-니트로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A14),
    2-(2,3-디메틸-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(A20),
    5-피리딘-4-일-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Cl),
    2-푸란-3-일-5-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(C2),
    5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(El),
    5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(E2),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Fl),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F2),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F4),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F13),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F14),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F16),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F17),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F18),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F19),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F23),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F28),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F30),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F31),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F33),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F34),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F35),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F38),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F39),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F40),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F41),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F42),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-3-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F43),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디브로모-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F44),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F45),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F46),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F47),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F48),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F49),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F50),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F51),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F52),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F53),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-3-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Gl),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-티오펜-2-일-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G2),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G3),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(G4),
    5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Nl),
    5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N2),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-요오도-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N3),
    5-(2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N7),
    5-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(N8),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-티오펜-3-카복실산 아미드(Sl),
    5-(2-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Vl) 및
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-4-클로로-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드(Zl)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제6항에 있어서,
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15),
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26) 및
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36) 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제6항에 있어서,
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F15)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제6항에 있어서,
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F26)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제6항에 있어서,
    5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드(F36)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. a) 화학식 1E의 화합물을, 임의로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N'-카보닐디이미다졸(CDI) 및 암모늄 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 축합제의 존재 하에서, 1-하이드록시-벤조트리아졸 암모늄 염(HOBTㆍNH3)과 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 제6항에서 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W는 NR1(여기서, R1은 제6항에서 정의한 바와 같다)이고 R2는 C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 제6항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 임의로 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 1E
    Figure 112015093509466-pat00118

    상기 화학식 1E에서, R1, R4, R5, R6 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같고, 사이클릴은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 그룹이다.
  16. a) 화학식 5D의 화합물을 아미드화시키는 단계; 및
    b) 임의로 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 5D
    Figure 112015093509466-pat00119

    상기 화학식 5D에서, R1, R5, R6, 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같고, 사이클릴은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 그룹이고, R4는 제6항에서 정의한 바와 같지만 수소 원자는 아니다.
  17. a') 화학식 2D의 화합물을, 1-하이드록시-벤조트리아졸 암모늄 염(HOBTㆍNH3)과 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 제6항에서 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W가 N이고 R1은 수소 원자이며 R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    a'1) 임의로 R2가 할로겐 원자인 화학식 I의 생성 화합물을 R2가 수소 원자이거나, C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는
    a'2) 임의로 R1이 수소 원자인 화학식 I의 생성 화합물을, R1이 C2-알킬인 화학식 I의 또 다른 상이한 화합물로 전환시키는 단계; 및
    경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 2D
    Figure 112015093509466-pat00120

    상기 화학식 2D에서, R2는 수소 또는 할로겐 원자이고, R5, R6, 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같다.
  18. a') 화학식 3A 또는 3B의 화합물을 개열시키는 단계, 및 경우에 따라, W는 질소 원자이고 R2는 할로겐 원자이거나, C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 생성 화합물을, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 3A
    Figure 112015020039374-pat00121

    화학식 3B
    Figure 112015020039374-pat00122

    상기 화학식 3A 및 화학식 3B에서, R3, R5, R6, X 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같고, 사이클릴은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되고, 부호
    Figure 112015020039374-pat00123
    는 화학적 분자가 결합되는 고체 지지체를 나타낸다.
  19. a) 화학식 7B의 화합물을, 1-하이드록시-벤조트리아졸 암모늄 염(HOBTㆍNH3)과 커플링시키거나, 화학식 R3-NH2의 아민(여기서, R3는 제6항에서 정의한 바와 같다)과 커플링시켜, W가 산소 또는 황 원자이고 R2는 C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 임의로 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 7B
    Figure 112015093509466-pat00124

    상기 화학식 7B에서, W는 산소 또는 황 원자이고, R4, R5, R6 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같으며, 사이클릴은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 그룹이다.
  20. a) 화학식 9의 화합물을, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키거나, 하이드라진과 반응시킨 후 아민으로 환원시키거나, Pd-촉매된 커플링으로 R7-NH2의 아민(여기서,R7 은 제6항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, W가 NR1이고 R1은 수소 원자이며 R6은 NH-R7인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 9
    Figure 112015093509466-pat00125

    상기 화학식 9에서, L은 할로겐, 메탄설포닐 또는 메탄설피닐과 같은 이탈 그룹이며, R3, R5, 및 G는 제6항에서 정의한 바와 같고, 사이클릴은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 중에서 선택되는 그룹이다.
  21. 화학식 1D 또는 1E의 중간체.
    화학식 1D
    Figure 112015093509466-pat00126

    화학식 1E
    Figure 112015093509466-pat00127

    상기 화학식 1D 및 화학식 1E에서, G, R1, R4, R5 및 R6은 제6항에서 정의한 바와 같고, Alk는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 1가 포화 지방족 하이드로카빌 그룹이고 사이클릴은 C6-C10 아릴 그룹; C6 사이클로알킬 그룹; 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C10 헤테로사이클릴 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이들 그룹은 C1-C4 알킬, C1 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, C6 아릴, C6 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실 에스테르, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴 및 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 메틸, C4 알콕시카보닐 또는 C6 아릴로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고,
    단, 1H-피롤-3-카복실산, 1-(메톡시메틸)-4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르;
    1H-피롤-3-카복실산, 2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2-페닐-5-(4-피리디닐)-, 메틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 모르폴린과의 (1:1) 화합물,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-(메톡시메틸)-2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-부틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-(1-메틸에틸)-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-프로필-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 2-메톡시에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 부틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 프로필 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 1-메틸에틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 2-프로페닐 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 페닐메틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 메틸 에스테르,
    1H-피롤-3-카복실산, 4-메틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르 및
    1H-피롤-3-카복실산, 4-에틸-2,5-디-4-피리디닐-, 에틸 에스테르
    인 화합물들은 제외된다.
KR1020147027484A 2006-03-27 2007-03-19 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체 KR101616388B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111766 2006-03-27
EP06111766.9 2006-03-27
PCT/EP2007/052587 WO2007110344A1 (en) 2006-03-27 2007-03-19 Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087026280A Division KR20090008286A (ko) 2006-03-27 2007-03-19 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-,티오펜- 및 푸란- 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140129346A KR20140129346A (ko) 2014-11-06
KR101616388B1 true KR101616388B1 (ko) 2016-04-29

Family

ID=38066663

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147027484A KR101616388B1 (ko) 2006-03-27 2007-03-19 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체
KR1020087026280A KR20090008286A (ko) 2006-03-27 2007-03-19 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-,티오펜- 및 푸란- 유도체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087026280A KR20090008286A (ko) 2006-03-27 2007-03-19 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-,티오펜- 및 푸란- 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8263604B2 (ko)
EP (1) EP2004623B1 (ko)
JP (1) JP5261370B2 (ko)
KR (2) KR101616388B1 (ko)
CN (1) CN101410387B (ko)
AR (1) AR060150A1 (ko)
AU (1) AU2007229559B2 (ko)
BR (1) BRPI0709680B8 (ko)
CA (1) CA2646952C (ko)
CL (1) CL2007000806A1 (ko)
EA (1) EA015126B1 (ko)
ES (1) ES2436532T3 (ko)
HK (1) HK1129101A1 (ko)
IL (1) IL194157A (ko)
MX (1) MX2008012422A (ko)
NO (1) NO342798B1 (ko)
NZ (1) NZ572202A (ko)
SG (1) SG173320A1 (ko)
TW (1) TWI394749B (ko)
UA (1) UA94097C2 (ko)
WO (1) WO2007110344A1 (ko)
ZA (1) ZA200808966B (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008012422A (es) * 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
EP2203442B1 (en) 2007-09-28 2012-06-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP3241826B1 (en) * 2009-02-25 2019-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing pyrrole compound
ES2552282T3 (es) 2009-03-27 2015-11-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1
EP2423204A4 (en) 2009-04-20 2013-01-09 Sbi Biotech Co Ltd THIAZOLIDINONDERIVAT
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8592583B2 (en) * 2009-11-04 2013-11-26 Nerviano Medical Sciences Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides
CN102666528B (zh) * 2009-11-11 2014-04-16 内尔维阿诺医学科学有限公司 晶体cdc7 抑制剂盐
TW201127384A (en) 2009-11-18 2011-08-16 Nerviano Medical Sciences Srl Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
PE20131304A1 (es) 2010-08-11 2013-11-14 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
USRE48140E1 (en) 2011-03-31 2020-08-04 Carna Biosciences, Inc. Furanone derivative
EP2702055A1 (en) * 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013026137B1 (pt) * 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
JP6016915B2 (ja) * 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
KR101592536B1 (ko) * 2013-12-23 2016-02-05 김영정 유체 순환식 난방장치
JP6569908B2 (ja) * 2014-01-31 2019-09-04 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
MA44612A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Méthodes de traitement de cancers pédiatriques
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CN107987063A (zh) * 2017-12-31 2018-05-04 窦玉玲 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用
CN107857758B (zh) * 2017-12-31 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
GB201807147D0 (en) 2018-05-01 2018-06-13 Oncologica Uk Ltd Therapeutic combination
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN110437281B (zh) * 2019-07-18 2022-03-15 南开大学 一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
CN112778286B (zh) * 2021-01-13 2023-03-14 北京工业大学 一种对不同阴离子具有荧光特异性响应的多基团化合物及其制备方法与应用
WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN117157289A (zh) 2021-04-02 2023-12-01 内尔维亚诺医疗科学公司 被取代的吡咯甲酰胺、其制备工艺及其作为激酶抑制剂的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005095386A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3044197A (en) * 1996-07-11 1998-02-09 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
EP1102535A4 (en) * 1998-07-28 2004-09-29 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
US20040181066A1 (en) 2001-08-01 2004-09-16 Fraley Mark E. Tyrosine kinase inhibitors
ES2316777T3 (es) * 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
JP2006514043A (ja) 2002-12-20 2006-04-27 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物
MX2008012422A (es) 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005095386A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2646952A1 (en) 2007-10-04
EA015126B1 (ru) 2011-06-30
TWI394749B (zh) 2013-05-01
SG173320A1 (en) 2011-08-29
HK1129101A1 (en) 2009-11-20
CN101410387B (zh) 2013-12-18
BRPI0709680B1 (pt) 2020-06-02
BRPI0709680B8 (pt) 2021-05-25
ES2436532T3 (es) 2014-01-02
UA94097C2 (ru) 2011-04-11
CA2646952C (en) 2016-05-31
CL2007000806A1 (es) 2008-05-30
IL194157A (en) 2015-03-31
US20150051237A1 (en) 2015-02-19
NO20084496L (no) 2008-12-11
JP2009531373A (ja) 2009-09-03
EA200870373A1 (ru) 2009-04-28
US20120295906A1 (en) 2012-11-22
AU2007229559A1 (en) 2007-10-04
MX2008012422A (es) 2008-10-09
EP2004623B1 (en) 2013-10-09
US8906934B2 (en) 2014-12-09
BRPI0709680A2 (pt) 2011-07-26
JP5261370B2 (ja) 2013-08-14
KR20140129346A (ko) 2014-11-06
US8263604B2 (en) 2012-09-11
EP2004623A1 (en) 2008-12-24
NO342798B1 (no) 2018-08-06
CN101410387A (zh) 2009-04-15
NZ572202A (en) 2012-05-25
US9670191B2 (en) 2017-06-06
KR20090008286A (ko) 2009-01-21
WO2007110344A1 (en) 2007-10-04
AR060150A1 (es) 2008-05-28
US20090099221A1 (en) 2009-04-16
US20150218138A1 (en) 2015-08-06
TW200806645A (en) 2008-02-01
AU2007229559B2 (en) 2013-03-21
US9056854B2 (en) 2015-06-16
ZA200808966B (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101616388B1 (ko) 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체
US8207180B2 (en) Tricyclic indoles and (4,5-dihydro) indoles
JP2007501825A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリジルピロール誘導体
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
CZ301667B6 (cs) Derivát indazolu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro inhibici proteinkináz
JP5662411B2 (ja) Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤としてのｎ−アリール−２−（２−アリールアミノピリミジン−４−イル）ピロール−４−カルボキサミド誘導体
CZ2004305A3 (cs) Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují
KR102221199B1 (ko) 선택적 ｐａｒｐ－１ 억제제로서의 ４－카복스아미도－이소인돌리논 유도체
JP2007501827A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリミジルピロール誘導体
KR102592845B1 (ko) 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190410

Year of fee payment: 4