BRPI0709680A2 - derivados de pirrol, tiofeno e furano substituÍdos por piridil e piridimil como inibidores de quinase - Google Patents

derivados de pirrol, tiofeno e furano substituÍdos por piridil e piridimil como inibidores de quinase Download PDF

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BRPI0709680A2
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Ermes Vanotti
Marina Caldarelli
Alessandra Cirla
Barbara Forte
Antonella Ermoli
Maria Menchincheri
Antonio Pillan
Alessandra Scolaro
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Nerviano Medical Sciences Srl
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Abstract

<B>DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO E FURANO SUBSTITUIDOS POR PIRIDIL E PIRIDIMIL COMO INIBIDORES DE QUINASE<D> A presente invenção se refer aos compostos de fórmula (1) abaixo, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde G, W, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 5~ e R~ 6~ são como definidos no relatório descritivo. A invenção se refere também aos processos e intermediários para a preparação dos compostos de fórmula (1), composições farmacêuticas que compreendem estes e métodos para tratar desordens proliferativas celulares. Os compostos da fórmula (1) são úteis, na terapia, no tratamento de doenças associadas com uma atividade desregulada da proteína quinase, como o câncer.

Description

DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO E FURANO SUBSTITUÍDOSPOR PIRIDIL E PIRIDIMIL COMO INIBIDORES DE QUINASE
A presente invenção se relaciona aosheteropentaciclicos, um processo para sua preparação,composições farmacêuticas que os compreendem, e seu usocomo agentes terapêuticos, particularmente no tratamento decâncer e desordens da proliferação da célula.
0 mau funcionamento das proteínas quinases (PKs) é aprincipal característica de numerosas doenças. Uma grandeparte dos oncogenos e proto-oncogenos se envolvem no códigohumano de cânceres para PKs. As atividades acentuadas dasPKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas.Para uma referência geral para o mau funcionamento oudesregulação da PKs, veja, por exemplo, Current Opinion inChemical Biology 1999, 3, 459-465.
Entre diversas proteínas quinase conhecidas na arteque implicam no crescimento das células cancerosas está aCdc7, uma serina treonina quinase conservada evolucionáriacujo papel principal está ligação da regulação do ciclocelular para a duplicação do genoma, sendo essencial para oacendimento da origem da réplica do ADN (ver Montagnoli A.et. al. EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No. 12, 3171;Montagnoli A. et. al., Câncer Research 2004, Vol. 64,outubro 1, 7110).
Diversos compostos heterociclicos são conhecidos naarte como inibidores da proteína quinase. Entre eles estão,por exemplo, os pirrolo-pirazoles divulgados noW02002/12242; tetrahidroindazoles divulgados noW02000/69846; pirrolo-piridina divulgados no W02001/98299;aminoftalazinonas divulgados no W02003/014090 eaminoindazoles divulgados no W02003/028720. Os. derivadospirrol são divulgados no W02001/001986, W098/35944,derivados de tiazola são relatados no W02002/030358 e ostiofenos são reivindicados para ser inibidores da quinaseno WO 2005/095386. O W02006/012642 divulga os derivados depirrol que modulam a atividade de um ou mais receptoresnucleares esteróides, e W02003/068749 divulga os derivadosdo furano que modulam os receptores do vanilóide.
Os piridilfuranos e os piridiltiofenos são descritosno EP853083 como inibidores de TNFα; biosíntese e expressãoCAMs; os piridilpirroles revelado no W098/0243 0 comointerleucina e antagonista de fator de necrose tumoral;ácidos e ésteres do pirrol são também divulgados aqui. Osderivados de piperazinilfenilcarboxamida que contêm um anelfurano revelado no W095/04729 como antagonistas do receptor5-HTlD. No W02005/100342 é revelado e reivindicado pirrolessubstituídos piridina/pirimidina que têm atividades dainibição quinase Erk2 e antiproliferativo. No W02000/006085é divulgado e heterocicloecarboxamidas reivindicados comomoduladores do receptor CCR5.Os presentes inventores descobriram agora que algunscompostos úteis, na terapia, como agentes contra umhospedeiro de doenças causadas por e/ou associadas a umaatividade desregulada da proteína quinase e, maisparticular, a atividade de Cdc7 ou Cdc7/Cdks.
Ê um outro objetivo da presente invenção fornecercompostos dotados com atividade de inibição da proteínaquinase e, mais particular, a atividade de inibição de Cdc7ou Cdc7/Cdks. Particularmente, a presente invenção forneceheteropentacicliclos que são dotados com atividade deinibição da proteína quinase, atividade de inibiçãoespecial de Cdc7 ou Cdc7/Cdks.
Mais especificamente, os compostos desta invenção sãoúteis no tratamento de uma variedade de cânceres queincluem, mas não estão limitados a: carcinomas tais como dabexiga, seio, colo, rim, fígado, pulmão, incluindo câncerdo pulmão de célula pequena, esôfago, vesícula biliar,ovário, pâncreas, estômago, nuca, tireóide, próstata epele, incluindo carcinoma de célula escamoso, tumoreshematopoéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia,leucemia linfócita aguda, leucemia Iinfoblastica aguda,linfoma da célula-B, linfoma da célula-T, linfoma deHodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma da célula docabelo e linfoma de Burkett; tumores hematopoéticos delinhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudase crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemiapromielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindofibrosarcoma e rabdomiosarcona; tumores do sistema nervosocentral e periférico, incluindo astrocitoma eneuroblastoma, glioma e schwannomas; outros tumores,incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma,osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, câncerfolicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave das PKs, e em particular, deCdc7 e Cdks como Cdk2 na regulação da proliferação celular,esses heteropentacicliclos são úteis também no tratamentode diversas desordens de proliferação das células taiscomo, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata,adenomatose familial, polipose, neurofibromatose, psoríase,proliferação da célula lisa vascular associada comateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefritee estenose e restenose pós-cirúrgica.
Os compostos desta invenção são também úteisinibidores de outras proteínas quinases tais como, porexemplo, a proteína quinase C em diferentes isoformas, Met,PAK-4, PAK-5, ZC-I, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEKl, MAPK, EGF-R, PDGF-R,FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinase weel, Src, Abi, Akt,ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, CK2, GSK3, PKA, PKC, PDK, RET,KIT, LCK, TRKA e assim ser efetivo no tratamento de doençasassociadas com outras proteínas quinase.
Desta forma, em uma primeira modalidade, a presenteinvenção fornece um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula
onde
G é CH ou átomo de nitrogênio;
W é um átomo de oxigênio, NRi ou um S(O)n; η é 0, 1ou 2 ;
Ri e R3 representam independente o átomo dehidrogênio ou um grupo opcionalmente substituídoselecionado do grupo alquil, cicloalquil, alquenil,alquinil, heterociclico, heterociclicoalquil, aril,arilalquil, heterociclicoóxi-alquil e alquoxicarbonil;
R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo do aril, docicloalquil e do cicloalquil;
R4 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupoopcionalmente substituído de alquil ou alquenil;
R5 é átomo de hidrogênio ou halogênio;
R6 é átomo de hidrogênio ou NHR7;
R7 é átomo de hidrogênio, um grupo opcionalmentesubstituído selecionado do grupo alquil, aril, cicloalquile heterociclico ou -CO-Ri onde Ri é como definido acima; ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, com adeterminação dos seguintes compostos são excluídos:
Amida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico,
Metilamida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico,
Amida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-4-metil-pirrole-3-carboxílico,
Ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico[4-metoxi-3- (4-metóxi-3-(4-metil-piperazina-1-il)-fenil]-amido,
Ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico (1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amido e
N- [2-amino-l-(2,4-dichlorobenzil)etil]-5-2-(metilamino)pirimidin-4-il] tiofeno-3-carboxamida.
Os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, sãoobtidos através de um processo sintético que compreendereações bem conhecidas de acordo com técnicasconvencionais, assim como através de um processocombinatório da fase sólida e/ou extremamente versátil,sendo totalmente compreendido dentro do escopo da invenção.
A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende o composto da fórmula (I) comodefinido acima e pelo menos um excipiente, portador oudiluente farmaceuticamente aceitável.Preferivelmente, ο composto da fórmula (I) é definidopor W ser NRii R1 e R3 representam independente o átomo dehidrogênio ou um grupo de alquil opcionalmente substituído,e R6 é NHR7 onde R7 é átomo de hidrogênio ou um grupo arilopcionalmente substituído.
Mais preferivelmente, o composto da fórmula (I) édefinido por W ser NRi; Ri representa átomo de hidrogênioou um grupo alquil opcionalmente substituído; R3 e R4representam átomos de hidrogênio, R2 é um grupo aril ouheterociclico opcionalmente substituído; e R6 é NH2-
Os compostos da fórmula (I) onde W é NH ou R3representa o átomo de hidrogênio são ainda maispreferíveis. Especificando, mas não limitando, os compostosda fórmula (I) da invenção, sempre que apropriados sob aforma de sais farmaceuticamente aceitáveis, são osseguintes:
Amidas de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Al),
Amidas de ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A2),
Amidas de ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A3),
Amidas de ácido 2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A4),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (A7),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (A8),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (A9),
Amidas de ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (All),
Amidas de ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A12),
Amidas de ácido 2-(2-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A13),
Amidas de ácido 2-(3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A14),
2-(2,3-dimetilfenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A20),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-ácido1H-pirrol-3-carboxílico (Cl),
Amidas de ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (C2) ,
Amidas de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (El),
Amidas de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-o-tolil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (E2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Fl),Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (F2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F13),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F14),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F16),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (F17),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F18),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F19),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-20 4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,4 -diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-3-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F30),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro5-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F31),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-cloro2-fluorofenil)-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico (F33),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F34),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor3-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F35),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F36),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F38),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro3-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F39),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3metóxi-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F40),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F41),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo2-clorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F42),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo3-clorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F43),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3dibromo-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F44),Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-2-fluorofenil) -ácido lH-pirrol-3-carboxíIico (F45),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 - (3 -bromo-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F46),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F47),
amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F48),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F49),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F50),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F51),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F52),
5- (2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F53),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-3-il-IH-pirrol-3-carboxíIico (Gl),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G3),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-chloro-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G4),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Nl),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (N2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (N3),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (N7),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxí.lico (N8),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-feniltiofeno-3-carboxíIico (SI),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Vl) e
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Zl).
Mais preferivelmente os compostos de acordo com apresente invenção são:
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26) e
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F36), ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Um método para tratar as desordens proliferativascelulares causadas por e/ou associadas com uma atividadealterada da guinase Cdc7 administrando a um mamífero nanecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I como definido acima também é fornecida.
Em uma modalidade preferida do método descrito acima,a desordem proliferativa celular é câncer.
Os tipos específicos de câncer que podem ser tratadosincluem carcinoma, carcinoma escamoso da célula, tumoreshematopoéticos de linhagem mielóide ou Iinfóide, tumores deorigem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central eperiférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma,osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, câncerfolicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
As ligações dos heteropentacicliclos são aromáticas;a numeração do dito heteropentacicliclo é como mostradaabaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Na presente descrição, a menos que de outra formaespecificado, os termos a seguir têm os seguintessignificados.
Os grupos aril, cicloalquil e heterociclico serãodefinidos às vezes coletivamente como "ciclil" porconveniência.
0 termo "alquil" ou "Alk" refere a grupos hidrocarbilalifáticos saturados monovalentes lineares ou ramificadostendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo éexemplificado por grupos tais como metil, etil, n-propil,isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil,n-hexil, e similaress. "Alquil substituído" se refere a umgrupo alquil que tem de 1 a 3 substituentes selecionados dogrupo que consiste de alquoxi, alquoxi substituído, acil,acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil,aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituídos,ciano, halogênios, hidróxilo, nitro, carboxil, ésterescarboxil, cicloalquil substituído, heterociclico eheterociclico substituído.
"Cicloalquil" se refere aos grupos de alquil cíclicosde 3 a 10 átomos de carbono que têm um ou vários anéiscíclicos que incluem, como exemplo, adamantil, ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclooctil esimilares.
"Cicloalquil" substituído" se refere a umcicloalquil, tendo 1 a 5 substituentes selecionados dogrupo que consiste de oxo (=0), tioxo (=S), alguoxi,alquoxi, substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino,amino substituídos, aminoacil, aril, aril substituído,ariloxi, ariloxi substituídos, ciano, halogênio, hidróxilo,nitro, carboxil, ésteres carboxil, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, heterociclico, e heterociclico substituído.
"Alquenil" se refere aos grupos alquenil que têm 2 a6 átomos de carbono. Tais grupos são exemplificados porvinil, allil, but-3-en-1-il, e similares.
"Alquenil substituído" se refere aos grupos alquenilque têm de 1 a 3 substituentes, e preferivelmente 1 a 2substituentes, selecionados do grupo que consiste dealquoxi, substituído alquoxi, acil, acilamino, aciloxi,amino, amino substituído, aminoacil, aril, arilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituídos, ciano,halogênio, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclico, eheterociclico substituído com a condição que nenhumasubstituição hidróxilo não está unida a um átomo de carbono(não saturado) do vinil.
"Alquinil" se refere aos grupos alquinil que têm de 2a 6 átomos de carbono.
"Alquinil substituído" se refere aos grupos alquinilque têm 1 a 3 substituentes, e pref erivelmente 1 a 2substituentes, selecionados do grupo que consiste dealquoxi, alquoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi,amino, amino substituído, aminoacil, aril, arilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano,halogênio, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclico, eheterociclico substituído com a condição que nenhumasubstituição do hidróxilo não está unida a um átomo decarbono (não saturado) do acetileno.
"Alquoxi" se refere ao grupo "alquil-O" que inclui,como exemplo, hidróxilo, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi e similares.
"Alquoxi substituído" se refere ao grupo "alquil-0substituído".
"Acil" se refere a grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -,alquil-C(0)O- substituído, cicloalquil-C(0)-, cicloalquil-C(0)-substituído, aril-C(O)-, aril-C(0)-substituído,cicloalquil-C(0)- e cicloalquil-C(0)-substituído, ondealquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído são como definidos aqui.
"Acilamino" se refere ao grupo -C(O)NR1R1 onde cadaR1 é selecionado independente do grupo que consiste dehidrogênio, alquil, alquil substituído, aril substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclico e heterociclicosubstituído e onde cada R' podem ser juntados para formarcom o átomo de nitrogênio um heterociclico ou anelheterociclico substituído e onde alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heterociclico e heterociclico substituídosão como definidos aqui;
"Aciloxi" refere aos grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)0-substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0-substituído,cicloalquil-C(0)0- , cicloalquil-C(0)0-substituído,heterocíclico-C(0)0-, heterocíclico-C(0)0-substituído, ondealquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, heterociclico,heterociclico substituído são como definidos aqui.
"Amino substituído" se refere o grupo - NR'R' onde R'é como definido acima, contanto que ambos os R' não sejamhidrogênio. Quando R' é hidrogênio e o outro R' é alquil, ogrupo amino substituído é às vezes referido aqui comoalquilamino. Quando ambos os R' são alquil, o grupo aminosubstituído é às vezes referido aqui como o dialquilamino.
Ao se referir a um amino monosubstituido, isto significaque um ou outro R' é hidrogênio, mas não ambos. Ao sereferir a um amino disubstituído, isto significa que nenhumR é hidrogênio.
"Aminoacil" se refere aos grupos -NR'C(0)alquil,NR1C(O) alquil substituído, -NR'C(0)cicloalquil, -NR1C(O)cicloalquil substituído, -NR'C(O)aril, -NR'C(O) arilsubstituído, -NR'C(O) heterocíclico, e -NR'C(O)heterocíclico substituído, onde R é como definido acima.
"Carboxil" se refere a -COOH ou sais deste.
"Éster carboxil" se refere aos grupos -C(O)0-alquil,-C(O)0-alquil substituído, -C(0)0-aril, e -C(0)0-arilsubstituído onde alquil, alquil substituído, aril e arilsubstituído são como considerado aqui.
"Halo" ou "halogeno" ou "X" se refere a flúor, cloro,bromo e iodo e preferivelmente é flúor, cloro ou bromo.
"Aril" ou "Ar" se refere a um grupo carbocíclicoaromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que têmum único anel (por exemplo, fenil) ou anéis condensadosmúltiplos (por exemplo, naftil ou antril) cujos anéiscondensados podem ou não podem ser aromáticos (por exemplo,2 benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one-7-il, esimilares) contanto que o ponto de fixação está em um átomode carbono aromático. Os arilos preferidos incluem o fenile o naftil.
"Aril substituído" se refere os grupos arils que sãosubstituídos de 1 a 3 substituentes, selecionados do grupoque consiste de hidroxi, acílico, acilamino, aciloxi,alquil, alquil substituído, alquoxi, alquoxi substituído,amino, amino substituído, aminoacil, aril, arilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, carboxil,carboxil ésteres, cyano, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, halo, nitro, heterociclico, heterociclicosubstituído, heterociclicoxi, heterociclicoxi substituído,amino sulfonil (NH2-SO2-), e substituído aminsufinil.
"Ariloxy" se refere ao grupo aril-0- que inclui, porexemplo, fenóxi, naftóxi, e similares.
"Ariloxy substituído" se refere ao grupo aril-0substituído.
"Heterociclil" ou "heterociclico" se refere ao gruposaturado ou insaturado tendo anel condensado único oumúltiplos, de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 átomoshetero selecionados do grupo que consiste de nitrogênio,enxofre ou oxigênio dentro do anel onde, em sistemas deanel fundido, um ou mais os anéis podem ser cicloalquil,aril ou heteroaril contanto que o ponto de fixação éatravés do anel heterociclico.
"Cicloalquil substituído" se refere aos gruposheterociclil que são substituídos com 1 a 3 dos mesmossubstituentes como definidos para cicloalquil substituído.
Os exemplos de heterociclicos incluem, mas não sãolimitados a, piridinil, pirrolil, indolil, tienil, furil,benzotienil, benzofuranil, imidazolil, benzoimidazolil,pirazolil, tiazolil, benzotiazolil, isotiazolil, oxazolil,isoxazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,isoindolil, purinil, quinolil, isoquinolil,dihidroquinolinil, 2,3-dihidro-lH-indolil, quinoxalinil,benzodioxolil, indanil, indenil, triazolil, azetidinil,indolizinil, dihidroindolil, indazolil, quinolizinil,ftalazinil, naftilpiridinil, quinazolinil, cinnolinil,pteridinil, carbazolil, carbolinil, fenantridinil,acridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoxazinil,fenotiazinil, imidazolidinil, imidazolinil, piperidinil,piperazinil, indolinil, phthalimidil, 1,2,3,4 tetrahidro-isoquinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofenil;tiofenil, tiazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil (tambémreferido como tiamorfolinil), piperidinil, pirrolidinil,pirrolinil, pirazolinil, pirazolidinil e tetrahidrofuranoil.
Deve-se notar que ao se referir ao heterociclil eheterociclil substituído, qualquer átomo de nitrogênio ouenxofre que possam está presentes pode opcionalmente seroxidado.
De tudo relatado acima, é claro para uma pessoaversada na técnica que alguns dos grupos ou substituentesque são definidos, por exemplo, como haloalquil, alquoxi,alquoxicarbonil, ariloxi, heteroariloxi, aminoalquil,alquilamino, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, esimilares, devem ser interpretados pelos nomes dos gruposque os originam.
A este respeito, como um exemplo, qualquer grupo quefor identificado como um arilalquil ou um heterocicloalquilé pretendido como um grupo alquil que é adicionalmentesubstituído por aril ou heterociclil, onde o aril,heterociclil e alquil são como definidos acima.
Os compostos da fórmula (I) da invenção podem terátomos de carbono assimétricos e podem conseqüentementeexistir como isómero óticos individuais, como adiçõesracemicas ou como qualquer outra adição que inclui umamaioria de um dos dois isómeros óticos, que estão todospretendidos como compreendidos dentro do escopo da presenteinvenção.
Nos casos quando os compostos podem existir em formastautoméricas, por exemplo, nos tautômeros keto-enol, cadaforma tautomérica é contemplada como estando incluídadentro desta invenção se existir em equilíbrio ou em umaforma predominante.
Do mesmo modo, o uso como um agente antitumoroso detodos os isómero possíveis e suas adições, além dosmetabolitos e bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis(se não referido como pró-drogas farmaceuticamenteaceitáveis) dos compostos da fórmula (I) estão tambémdentro do escopo da presente invenção. Como usado aqui, otermo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aoácido não-tóxico ou os sais dos metais alcalinos terrososdos compostos da fórmula I. Estes sais podem ser preparadosin si tu durante a purificação e o isolamento finais doscompostos da fórmula I, ou separada reagindo às funçõesbases ou ácidas com uma base ou ácido orgânica ouinorgânica apropriada, respectivamente. Os saisrepresentativos incluem, mas não são limitados ao seguinte:Acetato, ádipe, alginate, citrato, aspartato,benzoato, benzenesulfonato, bissulfato, butirato,canforato, canfossulfonato, digluconato,
ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato,glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato,hexanoato, fumarato, hidrocloro, bromidrato, hidroiodeto,2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato,metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato,palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato,tartrato, tiocianato, p-toluenesulfonato e undecanoato.Também, os grupos contendo nitrogênios básicos podem serquaternizado com agentes como alquil haletos, tais comometil, etil, propil, e cloreto butil, brometos, e iodetos,dialquil de sulfatos como dimetil, dietil, dibutil, ediamil sulfatos, cadeia longa haletos tais como decil,lauril, miristil e cloreto de estearil, brometos e iodetos,alquil haleto como brometos benzil e do fenitil, e outros.A água ou óleos soluvéis os produtos dispersíveis sãoobtidos desse modo.Os exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição de ácidos farmaceuticamenteaceitáveis incluem ácidos inorgânicos como o ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidohidrobrômico, ácido perclórico e ácido fosfórico e osácidos orgânicos, tal como: ácido oxálico, ácido malêico,ácido metanosulfônico, ácido succínico, ácido cítrico,ácido acético, ácido trifluoroacetico, ácido propiônico,ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido malônico, ácidomálico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico,ácido mandélico, ácido isetiônico e ácido salicílico.
Os sais básicos de adição podem ser preparados insitu durante a purificação e o isolamento finais doscompostos da fórmula I, ou separadamente reagindo asporções do ácido carboxílico com uma base apropriada talcomo hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion oucom a amônia, ou uma amina primária, secundária outerciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não são limitados aos cations baseados no alcalóide eaos metais alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio,potássio, cálcio, magnésio, sais de alumínio e similares,assim como amônia, amâonia quaternária, e os cátions daamina, incluindo, mas não se limitando a amônia,tetrametilamônia, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, esimilares. Outras aminas orgânicas representativas úteispara a formação de sais base de adição incluem odietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina,piperazina e similares.
0 termo "pró-droga farmaceuticamente aceitáveis" e"bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis" como usadoaqui se refere aquelas pró-drogas dos compostos da presenteinvenção que estão, dentro do escopo do consideradoclinicamente apropriado para o uso em contato com ostecidos dos seres humanos e animais menores sem toxicidadeimprópria, irritação, resposta alérgica, e similares,proporcional com uma relação risco/beneficio razoável, eeficaz para seu uso pretendido, assim como as formaszwitteriônicas, sempre que possível, dos compostos da invenção. 0 termo "pró-droga" se refere aos compostos quesão transformados rapidamente in vivo para render a drogaparente ativa, de acordo com a fórmula (I) , in vivo, porexemplo, pela hidrólise no sangue. Uma discussão éfornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as NovelDelivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series,and in Edward B. Roche, ea., Bioreversible Carries in DrugDesign, American Pharmaceutical Association and PergamonPress, 1897, ambos são incorporados aqui como referência.
Como indicado anteriormente, é um objetivo adicionalda invenção um processo para preparar os compostos dafórmula (I) como acima definidos e sais farmaceuticamenteaceitáveis deste. 0
s compostos desta invenção podem ser preparados dosmateriais de partida disponíveis prontamente usando osseguintes métodos e procedimentos gerais. Salvo indicaçãocontrária, os materiais de partida são compostos conhecidosou podem ser preparados de compostos conhecidos de acordocom os procedimentos conhecidos.
Será apreciado que, onde as condições de processotípicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação,tempos, taxa de moles dos reagentes, solventes, pressões)são dadas, outras condições de processo podem também serusadas a menos que indicada de outra maneira. As condiçõesde reação ótimas podem variar com os reagentes ou osolvente particular usados, mas tais condições podem serdeterminadas por uma pessoa versada na arte pelosprocedimentos rotineiros de otimização. Adicionalmente,como é aparente para aqueles versados na arte, os grupos deproteção convencionais podem ser necessários para impedirque determinados grupos funcionais se submetam a reaçõesindesejadas. Os grupos de protecção apropriados para váriosgrupos funcionais assim bem como condições apropriadas paraproteger e desproteger grupos funcionais particulares sãoconhecidos na arte. Por exemplo, vários grupos de proteçãosão descritos em T.W.Greene e P.G.M.Wuts, Protecting Groupsin Organics Synthesis, Second Edition Wiley, New York,1991, e referências mencionadas aqui.
Particularmente, a presente invenção fornece umprocesso que compreende:
a) acoplar um composto da fórmula 1E
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R1, R4, R5, R6 e G são como definido nareivindicação 1 e ciclil é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado na forma do grupo aril,cicloalquil, e heterociclico, com uma forma ativada daamônia, opcionalmente na presença de um agente decondensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 écomo definido na reivindicação 1, assim obtendo um compostoda fórmula (I) como definido na reivindicação 1 onde W éNR1, onde Ri é como definido na reivindicação 1, e R2 é umgrupo opcionalmente substituído selecionado na forma dogrupo aril, cicloalquil, e heterociclico;
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I) , e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).O acoplamento para converter IE em um compostodesejado da fórmula (I) pode ser realizado pelos protocolosde formação de amida primária [por exemplo, 1-hidroxi-salde amonio benzotriazole (HOBT-NH3) na presença de I- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou 0-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν1,N'-tetrametiluronium tetrafluoro-borato (TBTU) ou CDI e carbonato de amônia] ; a conversão emamidos secundários pode ser realizada acoplando com umaamina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido acima, sobuma variedade de condições formadoras de amida bemconhecidas,
Da memsma forma, a salificação de um composto dafórmula (I) ou a conversão de seu sal em um composto livre(I), realizada de acordo com procedimentos conhecidos naarte, estão ainda dentro do escopo da invenção.
A preparação dos compostos da fórmula IE é descritano esquema 1 a seguir.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula>onde Ri, R4, R5, R6 e G e o ciclil são como definidosacima, X é um átomo de halogênio tal como cloro ou bromo eAlk é um grupo alquil Ci-C5.
0 composto ID pode ser formado pelo haloketona IA combeta-ketoester IB na presença de uma base apropriada, talcomo o hidreto de sódio em um solvente comotetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) emtemperaturas que variam de -20°C a 50°C e então pelaexposição do intermediário IC para as condições de reaçãode Hantzsch na presença do acetato de amônio (quando Ri=H)ou de uma amina da fórmula Ri-NH2 em um solvente apropriadotal como álcool etílico ou ácido acético ou uma mistura dosdois, em temperaturas que variam da temperatura ambiente aa 1500C por um período de tempo de aproximadamente 10minuto a cerce de 16h, opcionalmente dentro de uma cavidadeda microonda. Ester ID pode então saponifiçada emcircunstâncias básicas padrão para dar o ácido da fórmulaIE. Em alguns casos, quando R4 é diferente do átomo dehidrogênio, a hidrólise do éster de ID pode conduzir aodecarboxilatado análogo. Desta forma, um outro processopara preparar um composto da fórmula I é fornecidocompreendendo a amidação de um composto de fórmula 5D:onde R1, R5, R6, G e ciclil são como definidos nareivindicação 1 e R4 é como definido na reivindicação 1,mas não um átomo de hidrogênio, e
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I), e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I). A amidação neste caso é realizada comodescrito, por exemplo, in Synthesis 1978, 374, pelaexposição do composto 5D ao clorossulfonilisocianato em umsolvente apropriado, tal como acetonitrilo, diclorometanoou éter dietil, e o tratamento do clorosulfonilamida obtidocom alcalóide para obter o ácido sulfâmico correspondente.
O ácido sulfâmico então hidrolizado para o compostodesejado da fórmula (I) no meio ácido, como, por exemplo,ácido clorídrico concentrado.
Os compostos da fórmula IA e IB, assim como qualqueroutro reagente do processo, são conhecidos e, se nãodisponível no comércio, pode facilmente ser preparado deacordo com métodos conhecidos. Os compostos da fórmula IApodem ser preparados halogenação, por exemplo, tratando oudesinfectando, um derivado apropriado do heteroaril-etanonaou um equivalente ativado. A reação ocorre trabalhando emmétodos convencionais, por exemplo, na presença do bromo ede um solvente apropriado tal como ácido hidrobrômicoaquoso ou uma mistura do ácido acético e hidrobrômico, porum momento que varia entre aproximadamente Ih e cerca de24h. Alternativamente, um derivado heteroarilapropriadamente ativado, por exemplo, um alquilenoleter ouum sililenoleter, pode ser reagido com uma fonte dehalogênio, por exemplo, um N-bromo-succinimida (NBS), em umsolvente apropriado, tal como misturas detetrahidrofurano/água.
Particularmente, entre os haloderivados apropriadosda fórmula IA, nós consideramos 2-bromo-l-pirimidina-4-il-etanona (comercial), 2 bromo-1-(3-flúor-pirimidina-4-il) -etanona (relatado no W02005/013986) , 2-bromo-l-pirimidina-4-il-propan-l-ona (comercial), 2-bromo-l-pirimidina-4-il-etanona (relatado no W02005/014572), 1-(2-amino-pirimidina-4-il)- 2-bromo-etanona (comercial), 2-bromo-1-(2-cloro-pirimidina-4-il)-etanona (relatado no W02004/058762), 2-bromo-1- (2-metilsulfanil-pirimidina-4-il)-etanona (relatadono W02003/011838) , 1-(2-amino-5-flúor-pirimidina-4-il)-2-bromo-etanona I1A (esquema 2.1) e 2-bromo-l-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-etanona 1"A (esquema 2.2.).
Entre os derivados apropriados do heteroaril-etanonasubmetido a halogenação nós consideramos, por exemplo, 1(3-fluoropirimidina-4-il)etanona (comercial), l-(2-chloropirimidina-4-il) etanona (comercial), 1-(pirimidina-4-il) etanona (comercial), 1-[2(metiltio)pirimidina-4-il]etanona (comercial) e 4-(1-etoxi-vinil)-5-flúor-pirimidina-2-ilamina iii (veja esquema 2.1.).
Intermediário 1-(2-amino-5-flúor-pirimidina-4-il)- 2-bromo-etanona I1A (IA, onde R4=H, R5=F, G=Nf R6=NH2, X=Br)pode ser obtido de acordo com a seguinte seqüência dereação (esquema 2.1.):
Esquema 2.1.
<formula>formula see original document page 32</formula>
2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina i comercialmentedisponível é reagida com (1-etoxivinil)-tributilestanana emcondições padrão na presença de um catalizador palado (porexemplo, paládio do dichloroditrifenilfosfino) em DMF, parater recursos para o éter de vinil 4 correspondente ii. Ogrupo amino pode ser introduzido na posição 2 pelotratamento direto com amônia concentrada aquosa no álcooletílico e pelo aquecimento com microondas (iii), enquanto otratamento com bromo do éter de vinil para a-bromo-cetona(I1A) é conseguido com NBS em solventes aquosos.
Entre os sililenoleteres submetido a halogenação, nósconsideramos, por exemplo, (tert-butil-dimetil-silanil)-{4-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-vinil]-pirimidina-2-il}-fenilamina iv (relatado em W02005/014572), do qualbromoketone 1" A (IA, onde R4=R5=H, G=N, R6=NHAr, X=Br) podeser obtido de acordo com a etapa de reação mostrada noesquema 2.2.
Esquema 2.2.
onde Ar representa um grupo aril como definido acima.
A halogenação do composto da fórmula (iv) pode serprontamente obtida com N-bromo-succinimida em umtetrahidrofurano aquoso em temperatura ambiente poraproximadamente 2 0 horas. Os compostos de fórmula IB,quando não comericialmente disponíveis, podem serpreparados com métodos diferentes de acordo com referênciasna literatura. Por exemplo, a homologação ácida aos ésteresbeta-keto pode ser conseguida dos cloretos acil ou dosácidos carboxílico pela ativação com 2,2-dimetil-l,3-dioxana-4,6-diona (ácido de Meldrum) como descrito emJ.Med.Chem. 2001. 44, 90, do acílico e do hidrogenmalonatoetil como relatado em J.Het.Chem. 1990, 27, 1609, ou dasetanonas arílicas com dietilcarbonato como mostrado emCan.J.Chem 1992, 1323.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) comodefinido acima, pode ser obtido por
a') acoplar um composto da fórmula 2D
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, e R5, R6,e G são como definido na reivindicação 1, com uma formaativada da amônia, opcionalmente na presença de um agentede condensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3é como definido na reivindicação 1, assim obtendo umcomposto da fórmula (I) onde W é N, R1 é átomo dehidrogênio e R2 é átomo de hidrogênio ou átomo dohalogênio;
a'i) converter opcionalmente o composto resultante dafórmula (I) onde R2 é átomo do halogênio em um outrocomposto da fórmula (I) onde R2 é átomo de hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado na forma dogrupo aril, cicloalquil, e heterociclico e/ou
a'2) converter o composto resultante da fórmula (I)onde Ri é átomo de hidrogênio em um outro composto dafórmula (I) onde Ri é um grupo opcionalmente substituídoselecionado de alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil,alquoxicarbonil; e, se desejado, converter um composto dafórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ouconverter um sal no composto livre (I).
O material de partida da fórmula 2D é preparadoatravés da Reação como Pinner de acordo com as indicaçõescomo mostrado no seguinte esquema 3, de modo análogo ouconforme os métodos relatados na literatura (por exemplo ILFarmaco 1999, 54, 542 ou Tetrahedron Letters 1994, 35,5989).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R5, R6, X, G, ciclil e Alk são como definidosacima.
Composto 2B pode ser formado tratando o haloketonaIA, como definido acima, com o cianoester 2A na presença deuma base apropriada, tal como etóxido de sódio em álcooletílico, em temperaturas que variam da temperatura ambienteao refluxo, por períodos de tempo de aproximadamente Ih a16h.
Halopirrol 2C pode ser obtido pela exposição de 2Baos ácidos halohidrico, tais como o ácido hidroclorídricoem dioxana ou ácido hidrobrômico em ácido acético, em umsolvente como o dichlorometano ou o dietileter ou misturasdestes em temperaturas que variam de 20C ao refluxo, maisfreqüentemente em temperaturas ambiente. 0 acesso a 2-pirroles não-substituídos pode ser conseguido pelodesalogenação do halopirrol 2C que pode ser realizada, porexemplo, pela hidrogenólise, para dar 4A.
Alternativamente, a funcionalidade na posição 2 podeser realizado no haloester 2C para render éster 4D. Osésteres 2C, 4A e 4D podem ser então saponif içados emcondições básicas padrão aos correspondentes ácidos 2D.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) comodefinido acima, pode ser obtido por
a') clivagem de um composto da fórmula 3A ou 3B<formula>formula see original document page 37</formula>
onde R3, R5, R6, ciclil, X, G são como definidos nareivindicação 1 e o símbolo representa uma sustentaçãosólida na qual molécula química é ligada, e, se desejado,converter o composto resultante da fórmula (I) onde W éátomo de nitrogênio e R é halogênio ou grupo opcionalmentesubstituído selecionado na forma do grupo aril,cicloalquil, e heterociclico, em um sal farmaceuticamenteaceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).
A clivagem é preferivelmente realizada com TFA/DCM.A preparação acima é escolhida para evita a formaçãode subprodutos não desejados. A preparação dos compostos 3Ae 3B é mostrada no esquema 4. O ácido 2D é carregada em umasustentação sólida, tal como uma resina (por exemplo umaResina Rink amida MBHA, previamente clivada por agitaçãoem temperaturas ambiente em uma solução de 20% depiperidina em DMF) pela agitaçãop em temperaturas ambientedurante a noite em DMF na presença de EDCI e HOBT paraformar amido 3A no qual uma reação de formação de ligaçãode carbono-carbono, por exemplo, a reação de Suzuki, éaplicada com sucesso para dar o composto da fórmula 3B.Esquema 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde R3, R5, R6, X, G, e ciclil são como definidosacima.
Um composto particular da fórmula ID7 nomeado 6D,onde o ciclil carrega um substituente pode seropcionalmente convertido em diferentes compostos da fórmula1D, nomeado 7D, como representado no esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde Ri, R4, R5, R6, G, ciclil e Alk são comodefinidos acima, E é grupo halogênio, triflato, mesilato outosilato, e M é aril, heteroaril, heterociclil, alquenil,alquinil, ou porções amino opcionalmente substituídas.
Uma porção ciclil particular, a saber, um arilsubstituído apropriado ou um anel heterociclil, contendo umsubstituente E como definido acima, pode ser submetido àformação da ligação do nitrogênio-carbono ou carbono-carbono com uma disposição de métodos conhecidos daliteratura, por exemplo, Suzuki, os protocolos de Stille,Sonogashira ou Buchwald, capazes de produzir o resultadodesejado 7D, onde o grupo M é definido como acima.
Além disso, a presente invenção fornece um processoque compreende:
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, R4, R5, R6 eG é como definido na reivindicação 1 e ciclil é um grupoopcionalmente substituído selecionado na forma do grupoaril, cicloalquil, e heterociclico, com uma forma ativadada amônia, opcionalmente na presença de um agente decondensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 écomo definido na reivindicação 1, assim obtendo um compostoda fórmula (I) onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, eR2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado naforma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico;
a) acoplar um composto da fórmula 7B
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I), e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).
Sob a etapa opcional b), quando W é átomo de enxofre,o anel do tiofeno pode ser oxidado ao correspondente 1-oxo1,1-dioxo tiofenos por procedimentos bem conhecidos naliteratura.
Os ésteres de fórmula geral 7A, pertencendo à sériede tiofeno e furano, podem convenientemente ser obtidas namistura de ketoesteres IC pela ciclização, por exemplo com2,4-bis-(4-metoxifenil)-1, 3-ditiadifosfatano-2,4-dissulfeto(reagente de Lawesson).
Depois da separação cromatográfica os dois ésterespodem independente ser submetidoa à hidrólise básica padrãoque fornece os ácidos desejados 7B (esquema 6).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 40</formula>onde R4, R5, R6, G, ciclil e Alk são como definidosacima.
Como dito acima, opcionalmente os compostos dafórmula (I) podem ser diretamente modificados em qualquerum de seus componentes heteroaromático que gera um outroderivado da fórmula (I) . Por exemplo, o anel pirimidina depirrol 8A pode ser diretamente halogenado para render osamidos 8B e 8C. Esta transformação é obtida respectivamentepelo tratamento com NCS a cerca de 100°C ou com NBS natemperatura ambiente em um solvente apropriado, como, porexemplo, THF ou DMF. Alternativamente, NIS nas mesmascircunstâncias transforma o amido 8A no amidocorrespondente 8D, halogenado na posição 4 do pirrol. Omesmo amido 8A, se protegido previamente no núcleo daaminopirimidina como derivado Boc, pode também sertransformado no cloro amido 8E pelo tratamento com NCS em100°C em DMF e em deproteção em circunstâncias ácidaspadrão. Tanto a halogenação dupla simulatânea quanto ahalogenação dupla seqüencial podem ser obtidas, comomostrado no esquema 7. Bromo amida 8C, quando tratada comNIS, dá o amido 8F e o mesmo resultado é obtido tratando oamido 8D do iodo com NBS. O amido 8A é simultaneamentedihalogenado por dois equivalentes do agente halogenaçãopara fornecer os amidos 8G e 8H, sob o tratamento NBS e NISrespectivamente. O amido 8D pode ser transformado emderivado 4-vinil derivado 8K pela finilação direta atravésdo protocolo de reação de entrelaçamento de Stille, comodescrito, por exemplo, em Tetr. Lett. 1995, 36, 7043. Areação ocorre tratando 8D com o viniltributilestanana napresença de um catalizador paládio, tal como paládiotetraquis ou paládio dicloroditrifenilfosfino, nossolventes como dioxano, DMF ou suas misturas, nastemperaturas que variam de 25 a 200°C.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R3, R5, R6, X, G e ciclil são como definidosacima.
Um outro processo para preparar um composto dafórmula (I) compreende:
a) reagir um composto da fórmula 9<formula>formula see original document page 43</formula>
onde L é um grupo de partida tal como halogênio,metanosulfonil ou metanosulfinil e R3, R5, ciclil e G sãocomo definidos acima, com uma forma ativada da amônia, comolítio bis(trimetilsilil) amido, opcionalmente na presençade um agente de condensação, ou com hidrazina seguida pelaredução para amina, ou com uma amina da fórmula R7-NH2,onde R7 é como definido acima, acoplamento em um Pd-catalisado, assim obtendo um composto da fórmula (I) comodefinido acima onde W é NRi, Ri é átomo de hidrogênio e R6 éNH-R7;
e, se desejado, converter um composto da fórmula (I)em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter umsal no composto livre (I).
Os compostos de partida 9 deste processo sãomostrados no esquema 8.
Halopiridina 9, onde L é halogênio (9A) pode serobtido, por exemplo, de 2-bromo-l-(2-cloro-pirimidina-4-il)-etanona preparado pela halogenação de 1-(2-cloropirimidina-4-il)etanona, obtida da pirimidina de 2-cloro-4-ciano, como descrito em J.Het.Chem., 1983, 20.533; 1-[2-(metiltio)pirimidina-4-il] ; derivado 9, onde L éCH3-S- (9B), obtido de 2-bromo-l-(2-metilsulfanil-pirimidina-4-il)-etanona (descrito no WO03/011838) , podeser ativado ao sulfóxido ou sulfonato correspondente 9, onde L é CH3-S(O)- ou CH3-S(O)2 - (9D), pela oxidação, porexemplo com oxona. O derivado de halopirimidina 9, onde L éhalogênio e R5 é o flúor (9C) , pode preferivelmente serpreparado de 2-bromo-l-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)etanona, obtido pela halogenação de 1-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il) etanona, por sua vez preparado comodescrito no W004/058762.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde R3, R5, X e ciclil são como definidos acima.É um objetivo adicional da presente invenção umintermediário da fórmula ID e IE:<formula>formula see original document page 45</formula>
onde G, Alk, ciclil, R1, R4, R5 e R6 são comodefinidos acima, com a condição que os seguintes compostossão excluídos:
onde G, Alk, ciclil, Ri, R4, R5 e R6 são comodefinidos na reivindicação 1, com a condição de que osseguintes compostos são excluídos:
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 1-(metoximetil)-4-metil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster;
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 2,5-di-4-piridinil-,metil éster,
Ácido lH-pirrol-3- carboxílico, 4-metil-2-fenil-5 -(4 -piridinil)-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 -piridinil-, composto com morfolina (1:1),
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-(metoximetil)-2,5-di-4-piridinil-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-butil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-(1-metiletil)-2,5-di-4-piridinil-, etil éster,Ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 4-propil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, 2-metoxietil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, butil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, propil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, 1,1-dimetiletil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, 1-metiletil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, 2-propenil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 -piridinil-, fenilmetil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster e
Ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 4-etil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster.
FARMACOLOGIA
Os compostos da fórmula (I) são ativos comoinibidores da proteína quinase e são conseqüentementeúteis, por exemplo, para restringir a proliferaçãoirregulada de células tumorais. Na terapia, eles podem serusados no tratamento de vários tumores, tais como aquelesrelatados anteriormente, assim como no tratamento de outrasdesordens proliferativas celulares tais como a psoríase, aproliferação de célula lisa vascular associada com aarteriosclerose e estenose e restenose pós-cirúrgica e notratamento de Doença de Alzheimer.
Ensaio de inibição da atividade Cdc7
A atividade de inibição dos inibidores Cdc7 putativose a potência de compostos selecionados é determinado com ummétodo de ensaio baseado no uso da tecnologia de captaçãoda resina de Dowex.
0 ensaio consiste da transferência da radioatividadeda porção do fosfato etiquetado pela quinase para umsubstrato aceitador. 0 produto etiquetado 33P resultante éseparado do traçador sem reação, transferido em um cocktailde cintilação e a luz emitida é medida em um contador decintilação.
0 ensaio de inibição da atividade Cdc7/Dbf4 érealizado de acordo com o seguinte protocolo.
0 substrato MCM2 é transfosforilado pelo complexoCdc7/Dbf4 na presença do ATP traçado com γ33-ATP. A reaçãoé interrompida pela adição de resina de Dowex na presençado ácido fórmico. As partículas da resina de Dowex capturamY33-ATP sem e arrasta-o para o fundo do poço quando osubstrato MCM2 fosforilado 33P permanecer na solução. Osobrenadante é coletado, transferido em placas de Optiplatee a extensão do fosforilação do substrato é avaliada pelacontagem β.
0 ensaio de inibição da atividade Cdc7/Dbf4 foirealizada na placa de 96 poços de acordo com o seguinteprotocolo.
A cada poço da placa foram adicionados:
- 10 μl do composto de teste (10 concentraçõescrescentes no nM para uM variam para gerar uma curva daresposta da dose) . 0 solvente para os compostos do testeconteve 3% DMSO. (concentração final 1%)
- 10 μl substrato MCM2 (concentração final 6 μΜ) , umamistura de ATP frio (concentração final 2 μΜ) e ATPradioativo (1/5000 de relação molar com ATP frio).
- 10 μl enzima (Cdc7/Dbf4, concentração final de 2μΜ) que iniciou a reação. O amortecedor da reação consistiu50 mM HEPES pH 7,9 contendo 15 mM de MgCl2, 2 mM DTT, 3 uM
NaVO3; 2 mM de glicerofosfato e 0,2mg/ml BSA.
- Após a incubação por 6 0 minutos a temperaturaambiente, a reação foi interrompida adicionando a cada poço150 μl da resina de Dowex na presença de 150 mM de ácidofórmico. Após uma outra incubação de 60 minutos, 50 μ dasuspensão foi retirado e transferido para OPTIPLATEs de 96poço contendo 150 μl de MicroScint 40 (Packard) ; após 5 a10 minutos agitando as placas foram lidos por 1 minuto emleitor da radioatividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50:
Os inibidores foram testados em diferentesconcentrações que variam de 0,0005 para 10 μΐ. Os dadosexperimentais foram analisados pelo programa de computadorexplorador do ensaio que usa a equação logística de quatroparâmetros:
γ= fundo+(topo-fundo) /(1 + 10Λ(logIC50-x)*inclinação))
onde χ é o logaritmo da concentração do inibidor, y éa resposta; y se inicia no fundo e vai para o topo com umaforma sigmóide.
onde χ é o logaritmo da concentração do inibidor, y éa resposta; y inicia no fundo e vai para cima com uma formasigmóide.
Os compostos da fórmula (I) da presente invençãomostrou os valores IC50 em Cdc7/Dbf4 entre 1 e 1000 nM. Emparticular, os compostos codificados aqui abaixo Al, A2,A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, AlO, Ali, A12, A2 0, Cl, C2, El,Fl, Gl, Hl, Ll, M2, M3, M4, valores IC50 mostrados emCdc7/Dbf4 entre 1 e 100 nM. Adicionalmente, os compostosselecionados foram caracterizados para especificar em umpainel de muitas outras quinase, entre as quais Cdk2A,IGFl-R, Aurora-2, AKTl, PLKl, SULUl, ERK2, CK2, GSK3p;PKCAa; PKCβ; VEGFR3, PDGFR.
Ensaio de inibição de atividade Cdk2/Ciclina
Reação da quinase: 1,5 μΜ histone Hl substrato, 2 5 μΜATP (0,2 μΰί Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng baculovírus co-expressado deCdk2/Ciclina A, 10 μΜ do inibidor em um volume final de 100μl do tampão (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mMDTT) foram adicionados a cada poço de uma placa de 96 poçosde fundos em U. Após 10 minutos em 37cC de incubação, areação foi interrompida por 2 0 μΐ EDTA 12 0 mM.
Captura: 100 μΐ foi transferido de cada poço para aplaca MultiScreen, para permitir que o substrato se ligueao filtro de fosfocelulose. As placas foram lavadas então 3vezes com 150 μΐ/poços PBS Ca++/Mg++ livre e filtradas pelosistema da filtragem MultiScreen.
Deteção: os filtros foram secados a 37°C, entãoΙΟΟμΙ/poço citinlante foram adicionados e 33P etiquetadohistone Hl foi detectado pela radioatividade contada noinstrumento Top-Count.
Resultados: os dados foram analisados e expressadoscom a % de inibição referido a atividade total da enzima(=100%).
Todos os compostos mostrando inibição ^ 50% foramanalisados para estudar e definir a potência (IC50) assimcomo o perfil cinético inibidor com o cálculo de Ki.
Determinação IC50: o protocolo usado era o mesmodescrito acima, onde os inibidores foram testados emdiferentes concentrações que variam de 0,0045 a 10 μΐ. Osdados experimentais foram analisados pelo programa decomputador GraphPad Prizm usando os quatro parâmetros daequação logística:
y= fundo+(topo-fundo) /(1 + 10*(logIC50-x)*inclinação))onde χ é o logaritmo da concentração do inibidor, y éa resposta; y se inicia no fundo e vai para o topo com umaforma sigmóide.
Cálculo de Ki: tanto a concentração de ATP como a dahistona Hl substrato foram variadas: 4, 8, 12, 24, 4 8 μΜpor ATP (contendo Ρ33γ-ΑΤΡ proporcionalmente diluído) e 0,4,0,8, 1,2, 2,4, 4,8 μΜ por histona foram usados na ausênciae presença de duas diferentes concentrações do inibidoradequadamente escolhidas.
Os dados experimentais foram analisados pelo programade computador "SigmaPlot" para a determinação de Ki, usandouma equação de sistema bireagente aleatório:
<formula>formula see original document page 51</formula>onde A= ATP e B= histona Hl.
Os compostos da presente invenção podem seradministrados como agentes únicos ou, alternativamente, emcombinação com tratamentos anticancerosos conhecidos taiscomo a terapia de radiação ou regime de quimioterapia emcombinação com agentes citostático ou citotóxico, agentestipo antibiótico, agentes alquilantes, agentesantimetabolitos, agentes hormonais, agentes imunológicos,agentes tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase(e.g., inibidores de COX-2), inibidores demetalomatrixprotease, inibidores de telomerase, inibidoresde tirosina quinase, agentes receptores de fator anti-crescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentesanti-angiogêneses, inibidores de farnesil transferase,inibidores do caminho de transdução de sinal ras-raf,inibidores de ciclo celular, outros inibidores cdks,agentes de ligação tubulina, inibidores de topoisomerase I,inibidores de topoisomerase II, e similares.
Se formulado como uma dose fixa, esses produtos emcombinação empregam os compostos desta invenção dentro dafaixa de dosagem descrita acima e o outro agentefarmacêutico ativo dentro da faixa aprovada de dosagem.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser usadosseqüencialmente com agentes anticâncer conhecidos quandouma formulação de combinação é imprópria.Os compostos da fórmula (I) da presente invenção,adequados para administração a um mamífero, e.g., humanos,podem ser administrados pelas rotas normais, sendo que onível da dosagem depende da idade, peso, condições dopaciente e da rota de administração.
Por exemplo, uma dosagem adequada adotada paraadministração oral de um composto da fórmula (I) podevariar de cerca de 10 a cerca de 1000 mg por dose, de 1 a10 vezes por dia. Os compostos da invenção podem seradministrados em diversas formas de dosagem, e.g.,oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletesrevestidos com filmes ou açúcar, soluções líquidas oususpensões; por via retal na forma de supositórios; por viaparenteral, e.g., intramuscularmente, ou por injeçãointravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal ou infusão.
A presente invenção inclui também composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associaçãocom um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode serum veículo ou um diluente.
As composições farmacêuticas contendo os compostos dainvenção são normalmente preparadas seguindo os métodosconvencionais e são administradas em uma formafarmaceuticamente adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter,juntamente com o composto ativo, diluentes, e.g., lactose,dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ouamido de batata; lubrificantes, e.g., sílica, talco,esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/oupolietileno glicois; agentes aglutinantes, e.g., amidos,goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilceluloseou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, e.g., umamido, algínicos, alginatos ou amido glicolato de sódio;misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentesumectantes tais como lecitina, polisorbatos,laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas efarmacologicamente inativas usadas em formulaçõesfarmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem sermanufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo,por meio de mistura, granulação, formação de tabletes,revestimento com açúcar ou processos de revestimento comfilmes.
As dispersões líquidas para administração oral podemser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
Como um exemplo, os xaropes podem conter um veículo,como sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ousorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter comoveículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato desódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose oupolivinil álcool.
As suspensões ou soluções para injeçõesintramusculares podem conter, juntamente com o compostoativo, um veículo que seja farmaceuticamente aceitável,e.g., água esterilizada, óleo de oliva, etil oleato,glicois, e.g., propileno glicol, e, caso desejado, umaquantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina.
As soluções para injeções intravenosas ou infusõespodem conter como veículo, por exemplo, água esterilizadaou de preferência elas podem ser na forma de soluçõessalinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podemconter como veículo um propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com ocomposto ativo um veículo farmaceuticamente aceitável,e.g., manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativoéster graxo de polioxietileno sorbitan ou lecitina.
Com o objetivo de melhor ilustrar a presenteinvenção, sem levantar nenhuma limitação a esta, osseguintes exemplos são fornecidos.
EXEMPLOS
Para referência qualquer composto específico dafórmula (I) da invenção, opcionalmente sob a forma de umsal farmaceuticamente aceitável, ver a seção experimental eas reivindicações. Fazendo referencia aos exemplos queseguem, os compostos da presente invenção foramsintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outrosmétodos, que são conhecidos na arte.
Métodos gerais
A cromatografia flash foi realizada com sílica gel(Merck grade 9385, 60A) . Onde especificada, as separaçõescromatográficas foram executadas em um sistema BiotageHorizon. As reações assistidas de microonda foramexecutadas usando Biotage/PersonalChemistry SmithCreator™.
A HPLC/MS foi realizada sob uma coluna de Waters XTerra RP 18 (4,6 χ 50 mm, 3,5 μm) usando um sistemaequipado com um detector 996 Waters PDA um espectrometro demassa quadrúpulo simples mod. de Modelo ZQ Micromass,equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ESI).A Fase móvel A foi acetato de amônio 5mM de tampão (pH 5,5com ácido acético/acetonitrila 95:5), e a fase Móvel B foiH20/acetonitrila (5:95) Gradiente de 10 a 90% B em 8minutos, seguro 90% B em 2 min. A detecção UV a 220 nm e254 nm. A taxa de fluxo 1 ml/min. 0 volume de injeção 10μl. Varredura completa, faixa de massa de 100 a 800 amu. Avoltagem capilar foi e 2,5 KV; A fonte de temperatura foi120°C; o cone foi de 10 V. 0 tempo de retenção (HPLC r.t.)foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foideterminada pela relação de m/z.
Quando necessários, os compostos foram purificadospor preparativos HPLC:- em uma coluna de Simetria Waters C18 (19 χ 50 mm,5um) usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com umdetector Waters PDA 996 e um espectrometro de massaquadrupúlo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, umeletrospray de ionisação, no modo positivo. A fase móvel Afoi água 0,01% TFA, e a fase móvel B era acetonitrila. 0gradiente de 10 a 90% B em 8 min, prende 90% B em 2 min. Ataxa de fluxo 20 ml/m.
- em uma coluna de Waters X Terra RP 18 (19 χ 50 mm,5 μM usando sistema Waters Fractionlynx (FL2) equipado comum detetor Water 2996 PDA UV-VIS e um espectrometro demassa quadrupúlo simples Waters ZQ. A fase móvel A era0,05% NH4OH em H2O pHIO/acetonitrila 95/5, e a fase móvel Bera acetonitrila. 0 gradiente de 0 a 80% B em 8 minutos,prende 100% B em 2 minutos. Taxa de fluxo 2 0 mL/min.
Os dados da massa espectral de baixa resolução (MS)forma determinados em um instrumento de armadilha de xonFinnigan MAT LCQ, equipado com uma fonte de ionizaçãoelectrospray (ESI). Os espectros de massa de alta resolução(HRMS) foram obtidos em um instrumento Water Q-TOF Ultima,equipado com uma fonte de ionização electrospray (ESI), e autilização de Reserpine (MW 609.28065) para a correção damassa de fechamento. A menos que relatado de mododiferente, a espectrometria 1H-NMR foi realizada em umMercury VX 400 que operam em 400,45 MHz equipados com umaponta de prova de uma ressonância dupla de 5 mm [1H (15N-3IP)ID_PFG Varian] . Os deslocamentos químicos sãoexpressados como δ (ppm).
Nestes exemplos e em outra parte, as abreviaturas têmos seguintes significados:
AcOH = ácido acético
ACONH4 = acetato de amónia
aq = aquoso
Boc = tert-butoxicarbonil
tBuONa = tert-butóxido de sódio
CDI = Ν,N'-carbonildiimidazole
CH3CN = acetonitrila
CIsO2NCO = isocianato de clorosulfônico
conc = concentrado
CS2CO3 = carbonato de césio
DIEA = diisopropiletilamina
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = N,N'-dimetilformamida
DMS0-D6 = dimetilsulfóxido deuterado
EDCI = Cloridato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida
Eq = equivalentes
ESI = ionização por eletrospray
EtI = etil iodeto
EtNH2 = etilaminaEtOAc = acetato de etila
EtOH = álcool etílico
Et2O = dietileter
g = gramas
h = hora(s)
HBr = ácido hidrobrômico
HCl = ácido clorídrico
HCOOH = 88% de ácido fórmico
HCOONH4 = formiato de amônio
HOBT = hidroxibenzotriazole
KOBT-NH3 = sal do amônio hidroxibenzotriazola
HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência
KOH = hidróxido de potássio
Reagente de Lawesson = 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-
ditiadifosfatano-2,4-dissulfeto
LiCl = cloreto de lítio
M = molar
resina MBHA = resina 4-metilbenzhidrilaminahidrocloreto
Ácido de Meldrum = 2,2 dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
MeNH2 = meti lamina
MeOH = metanol
mg = miligramas
min = minutos
mL = mililitrosmmol = millimoles
mol = moles
N = normal
Na2CO3 = carbonato de sódio
NaH = hidreto de sódio, 60% em óleo mineral
NaHCO3 = carbonato de sódio
NaH2PO4 = fosfato de dihidrogenio de sódio
NaNO2 = nitrito de sódio
NaOH = hidroxide de sódio
Na2SO4 = sulfato de sódio anídrico
NBS = N-bromo-succinimida
NCS= N-cloro-succinimida
NIS= N-iodo-succinimida
NH3 = amônia
Pd(OAc) = acetato de paládio
(Ph3P) 2PdCl2=trans-diclorobis (trif enilfosf ina) paládio
(II)
rt = temperatura ambiente
TBTU = Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-l-il)
Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
Xantphos = 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-dil)bi
[difenilfosfina]pL = microlitros
Exemplo 1
Amida do ácido 2-fenil-5piridina-4il-1H-pirrole-3carboxílico (Al)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1: Formação do anel pirrol (3)
Bromidrato 2-bromo-1-piridin-4-iletanona 1 (1,7 g,6,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-oxo-3-fenil-propionico etil éster 2 (R=H, 1 g, 5,2 mmol) em 100mL de THF seco e NaH (0,5 g, 13,0 mmol) em 0°C. A soluçãofoi deixada em 0°C por lhe agitada então em temperaturasambiente por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foidissolvido em 60 mL de EtOH, o acetato de amônio (1,4 g,81,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixadodurante a noite em temperatura ambiente. O material cru foipurificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2) rende920 mg (60%) de éster étilico do ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J"=7,08 Hzi3H), 4,16 (q, J=7,08 Hz, 2H), 7,30 (d, J=2,81 Hz, 1H), 7,43(m, 3Η) , 7,64 (m, 2Η) , 7,79 (m, 2Η) , 8,53 (m, 2Η) , 12,12(S, IH) ; ESI ( + ) MS: m/z 293 (MH+).
Etapa 2: Saponificação ao ãcido carboxílico (4)Ester 3 (44 0 mg, 1,5 mmol) em 3 mL de EtOH de 4M aqNaOH foi aquecido a IOO0C por 3 h. A mistura de reação foirefrigerada em O0C e acidifiçada com HCl observando aprecipitação do produto que foi filtrado, lavado com umapequena quantidade de água e acetona e sendo secada a 400mg (88%) de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 7,51 (m, 3H) , 7,68 (m,2H) , 7,75 (d, J= 2,44 Hz, 1H) , 8,28 (d, J"=6,65 Hz, 2H) , 8,74(d, J=6, 65 Hz, 2H) , 12,51 (s, 1H) ; MS: m/z 263; [M-H]
Etapa 3 : Condensação da Amida (A1)
ácido 4 (380 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em 10 mLde THF seco na presença de DIEA (0,5 mL, 2,90 mmol) . Asolução resfriada a 0°C, EDCI (414 mg, 2,16 mmol) e HOBT-NH3 (330 magnésio, 2,16 mmol) foram adicionados. A misturade reação foi deixada durante a noite em temperaturaambiente. 0 solvente foi removido, a água foi adicionada ea pasta foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada(Na2SO4) , o solvente foi evaporado e o produto brutopurificado por cromatografia flash (DCM/MeOH95:5) para dar150 mg (40%) de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxxlico, como um sólido amarelo claro.
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 6,90 (bs, 2H) , 7,27(d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,67-7,71(m, 4H) , 8,53 (m, 2H) , 11,82 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 264(MH+) .
O procedimento acima foi empregado para sintetizar osseguintes compostos:
Exemplo 2, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(2-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,11 (t, J=7,07 Hz,3H) 4,09 (t, J=I1OI Hz, 2H) 7,28 - 7,34 (m, 5H) 7,75 (dd,J=I,46, 4,63 Hz, 2H) 8,52 (m, 2H) 12,31 (s,lH); ESI (+) MS:m/z 311 (MH+) .
Exemplo 2, etapa 2
Ácido 2-(2-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 7,33 (m, 4H) 7,72 (d,J =2,56 Hz, 1H) 8,22 (d, J"=6,40 Hz, 2H) 8,72 (m, 2H) 12,73(s, 1H) ; MS: m/z 281 [M-H].
Exemplo 2, etapa 3
Amida do ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A2)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,00 (bs, 2H) , 7,29-7 , 36 (m, 4H) , 7,73 (d, J= 2,43 Hz, 1H) , 8,11 (d, J"=6,59 Hz,2Η), 8,74 (d, J-=6,59 Hz, 2H), 12,56 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 282 (MH+).
Exemplo 3, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(3-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J=I1IO Hz,3H) 4,15 (q, »7=7,10 Hz, 2H) 7,27 (m, 1H) 7,30 (d, »7=2,81Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 3H) 7,78 (m, 2H) 8,53 (d, »7=5,13Hz), 12,17 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 3 11 (MH+).
Exemplo 3, etapa 2
Ácido 2- (3-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 0,25 (m, 1H) 7,31 (d,J=2, 9 Hz, 1H) 7,40 (m, 3H) 7,80 (m, 2H) 8,50 (m, 2H) ; MS:m/z 281 [M-H].
Exemplo 3, etapa 3
Amida do ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A3)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,16 (bs, 2H), 7,29(m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,23 (d, J"=5,80 Hz,2H), 8,78 (d, J"=5, 80 Hz, 2H), 12,42 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 282 (MH+).
Exemplo 4, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(4 - flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,21 (t, J=I, 08 Hz,3H) 4,16 (q, J=I,08 Hz, 2H) 7,29 - 7,34 (m, 3H) 7,69 (m,2H) 7,78 (dd, J"=l,60, 4,63 Hz, 2H) 8,53 (dd, J"=l,60, 4,63Hz, 2H) 12,13 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 311 (MH+).
Exemplo 4, etapa 2
Ácido 2-(4-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,62 - 7,76 (m, 5H)8,30 (bd, J"=5,61 Hz, 2H) 8,75 (d, J=6,71 Hz, 2H) 12,58 (bs,1H) ; MS: m/z 281 [M-H].
Exemplo 4, etapa 3
Amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (A4)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,12 (bs, 2H) , 7,32-15 7,39 (m, 4H) , 7,70 (d, J= 2,43 Hz, 1H) , 8,15 (d, J=6,59 Hz,2H) , 8,72 (d, J=6, 59 Hz, 2H) , 12,52 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 282 (MH+) .
Exemplo 5, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,22 (t, J=I1OI Hz,3H) 4,17 (q, J"=7,ll Hz, 2H) 7,31 (d, J"=2,80 Hz, 1H) 7,44(t, J=I,86 Hz, 1H) 7,62 - 7,69 (m, 2H) 7,80 (d, J=6,22 Hz,2H) 7,86 (t, J=I1II Hz, 1H) 8,55 (d, J=6,22 Hz, 2H) 12,20 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316 (MH+).Exemplo 5, etapa 2
Ácido 2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,46 (t, J= 7,93 Hz,1H) 7,65 - 7,74 (m, 3H) 7,90 (s, 1H) 8,26 (d, J=S,12 Hz,2H) 8,75 (d, J=6,46 Hz, 2H) 12,29 (bs, 1H) 12,54 (bs, 1H) ;MS: m/z 342; [M-H]. ESI (+) MS: m/z 343 (MH+).
Exemplo 5, etapa 3
Amida do ácido 2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (A5)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 7,14 (bs, 1H) 7,44 (t,J=I, 93 Hz, 1H) 7,51 (bs, 1H) 7,60-7,65 (m, J=9,02 Hz, 1H)7,69 (d, J=I, 56 Hz, 1H) 7,71-7,75 (m, 1H) 7,93 (t, J=I,83Hz, 1H) 8,18 (d, J=5, 85 Hz, 2H) 8,76 (d, J"=6,83 Hz, 2H)12,38 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 342 (MH+).
Exemplo 6, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) 1,22 (t, J=IrOl Hz, 3H) 4,16(q, J=I1OI Hz, 2H) 7,30 (d, J=2,80 Hz, 1H) 7,61 (d, J=8,54Hz, 2H) 7,68 (d, J=8,54 Hz, 2H) 7,79 (d, J"=6,22 Hz, 2H)8,55 (d, iJ=5, 98 Hz, 2H) 12,17 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316(MH+).
Exemplo 6, etapa 2
Ácido 2-(4-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7, 62 - 7,76 (m, 5H) 8,30(BD, J=5,61 Hz, 2H) 8,75 (d, J=6,71 Hz, 2H) 12,58 (bs, 1H) ;MS: m/z 342 [M-H].
Exemplo 6, etapa 3
Hidrocloreto de amida do ácido 2-(4-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A6)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) 6,93 (bs, 1H) 7,28 (d,J= 2,68 Hz, 1H) 7,37 (bs, 1H) 7,62-7,67 (m, 4H) 7,69 (d,J=6,22 Hz, 2H) 8,54 (d, J=6,22 Hz, 2H) 11,86 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 342 (MH+) .
Exemplo 7, etapa 1
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 7-(3-etoxicarbonil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ppm 1,20 (t, J=I1OI Hz, 3H)1,44 (s, 9H) 2,84 (t, J"=5,85 Hz, 2H) 3,60 (t, J"=5,91 Hz,2H) 4,14 (q, J=I1OI Hz, 2H) 4,56 (bs, 2H) 7,24 (d, 1H) 7,27(d, 1H) 7,41 - 7,47 (m, 2H) 7,76 (d, J= 6,22 Hz, 2H) 8,52(d, J=S, 10 Hz, 2H) 12,02 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 448(MH+) .
Exemplo 7, etapa 2
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 7 -(3 -carboxi-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílicoMS: m/z 418; [M-H]
Exemplo 7, etapa 3
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 7 -(3 -carbamoil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-IH-isoquinolina-2-carboxílico (A27)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,44 (s, 9H) 2,82 (t,<J=5, 79 Hz, 2H) 3,59 (t, J= 5,85 Hz, 2H) 4,54 (bs, 2H) 6,86(bs, 2H) 7,20 (d, J=I, 93 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,68 Hz, 1H)7,44 (m, 1H) 7,47 (m, 1H) 7,67 (d, J=6, 22 Hz, 2H) 8,51 (d,j = 6, 10 Hz, 2H) 11,72 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 419 (MH+).
Pelo tratamento com ácidos (por exemplo, o ácidotrifluoroacético na temperatura ambiente por 24h)correspondente desprotegido foi obtido:
Exemplo 8
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-lH-pirrol-3-carboxíIico (A28)
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 3,07 (t, J"=6,10 Hz,2H) 3,38-3,45 (m, 2H) 4,30 (t, J=4,33 Hz, 2H) 7,05 (bs, 1H)7,30 (d, J= 7,93 Hz, 1H) 7,42 (bs, 1H) 7,58 (d, J= 8,50 Hz,20 1H) 7,57 (s, 1H) 7,69 (d, J=2,32 Hz, 1H) 8,18 (d, J"= 6,22Hz, 2H) 8,73 (d, J"=6,83 Hz, 2H) 9,38 (bs, 2H) 12,41 (bs,1H); ESI (+) MS: m/z 319 (MH+).
Exemplo 9
Amida do ácido 2 (2-metil-l, 2,3,4 -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -5_piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico(Α29)
Pela aminação de redução, realizada com o formaldeídoe cianoborohidreto de sódio, no núcleo datetrahidroisoquinolina do composto A28, o título docomposto A29 foi obtido.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 2,94 (s, 3H) 3,09 (d,J=I 6, 90 Hz, 1H) 3,69 (d, J=ItAA Hz, 1H) 4,31 (dd, J=14,90,6,60 Hz, 1H) 4,50 (d, J=14,88 Hz, 1H) 7,05 (bs, 1H) 7,33(d, J"=8, 55 Hz, 1H) 7,44 (bs, 1H) 7,54 (d, J=LlO Hz, 1H)7,61 (dd, J=7, 93, 1,71 Hz, 1H) 7,69 (d, J=2,56 Hz, 1H) 8,17(d, J=6, 71 Hz, 2H) 8,73 (d, J"=6,83 Hz, 2H) 10,77 (bs, 1H)12,42 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 333 (MH+).
Exemplo 10, etapa 1
Ester etílico do ácido 2,5-di-piridin-4-il-lH-pirrol-3 -carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,23 (t, J=IrOl Hz,3H) 4,18 (q, J=T1OI Hz, 2H) 7,33 (d, J=2,8 Hz, 1H) 7,65(dd,J=I, 60, 4,51 Hz, 2H) 7,80 (dd, »7=1,71, 4,63 Hz, 2H) 8,55(dd, J=I,60, 4,51 Hz, 2H) 8,65 (dd, J=I,71, 4,61 Hzf 2H)12,30 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+).
Exemplo 10, etapa 2
Ácido 2,5-d-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxxlico1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 7,02 (bs, 1H) 7,73(m, 2H) 8,51 (m, 2H) 8,47 (m, 4H) 11,40 (bs, 1H) ; MS: m/z2 6 4 [M-H] .Exemplo 10, etapa 3
Amida do ácido 2,5-di-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (C3)
1H-NMR (400 MHzi DMSO-d6) δ ppm 7,02 (bs, 2H), 7,29(s, 1H), 7,71 (m, 4H), 8,56 (m, 4H), 12,01 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 265 (MH+).
Exemplo 11
Amida do ácido 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Ql)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa 1: A formação do anel do pirrol (6)
Para uma solução do éster etílico do ácido 5 3-ciclohexil-3-oxo-propionico (1,6 g, 8,3 mmol) em THF anidro(200 mL), resfriada a O0C7 NaH (900 mg, 21 mmol) foiadicionada. Após 15 min bromidrato 2-bromo-l-piridin-4-il-etanona 1 (3 g, 10,8 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada por 5 h em 0°C. 0 solvente foi removido e o resíduofoi dissolvido em EtOH (120 mL). 0 acetato de amônio (1,9g, 25 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durantea noite em temperaturas ambiente. Após a remoção dosolvente o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a faseorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada deNa2CO3, então com água, seca (Na2SO4) e concentrada. 0material cru foi purificado por cromatografia com sílicagel (eluente: EtOAc) para render éster étilico do ácido 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-lH- pirrol-3-carboxí.lico como umsólido branco (1,1 g, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,33 (m, 1H) 1,30 (t,J=7,13 Hz, 3H) 1,70-1,88 (m, 7H) 3,44-3,56 (m, 1H) 4,20 (q,J=7,15 Hz, 2H) 7,06 (d, J=2,68 Hz, 1H) 7,71 (d, J=6,22 Hz,2H) 8,50 (d, J=6,22 Hz, 2H) 11,37 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z299 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação do ácido carboxílico (7)
A solução do éster 6 (0,58 g, 1,95 mmol) em NaOH eEtOH (1:1, 20 mL) foi refluxada por 3h, foram refrigeradosno gelo e acidif içadas com 2N HCl. 0 precipitado foifiltrado, lavado com pouca água e seco. 0 ácidohidroclórico 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco (0,55 g, 90%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,22-1,42 (m, 3H)1,69-1,89 (m, 7H) 3,50-3,64 (m, 1H) 7,56 (d, J=2,56 Hz, 1H)8,26 (d, J=6,71 Hz, 2H) 8,69 (d, J"=6,71 Hz, 2H) 11,85 (s,1H) 12,17 (bs, 1H); MS: m/z 269; [M-H].
Etapa 3: A condensação da amida (Ql)
A solução do ácido 7 (0,3 g, 1 mmol), HOBT-NH3 (0,3g, 2 mmol), TBTU (0,64 g, 2 mmol), DIEA (1 mL, 6 mmol) emDMF (4 mL) foi agitada em temperaturas ambiente por 6h. Amistura de reação foi colocada na água e a fase aquosa foiextraída (x 3) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com INNaOH, então com água, salmoura, seca (Na2SO4) econcentrada. O material cru foi purificado porcromatografia com sílica gel (12:1 DCM/MeOH) para renderamida do ácido 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (0,12 g, 43%) como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,62-1,84 (m, 10H)3,59-3,71 (m, 1H) 6,67 (bs, 1H) 7,13 (d, J=2,68 Hz, 1H)7,21 (bs, 1H) 7,58 (d, J=6, 22 Hz, 2H) 8,48 (d, J=6,10 Hz,2H) 11,13 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 270 (MH+).
Exemplo 12
Ácido 4- (3-Carbamoil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-piridina-l-carboxílico (Q3) e amida do ácido 2-piperidina-4-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Q2)
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (9)
Para uma solução de éster terc-butil do ácido 4- (2-etoxicarbonil-acetil) piperidina-l-carboxílico 8 (2,5 g,8,3 mmol) em THF anidro (200 mL), resfriada a 0°C, NaH (900mg, 21 mmol) foi adicionada. Após 15 min bromidrato 2-bromo-l-piridin-4-il-etanona (3g, 10,8 mmol) foi adicionadoe a mistura foi agitada por 5h em 0°C. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emEtOH (120 mL) . 0 acetato de amônio (1,9 g, 25 mmol) foiadicionado e a solução foi agitada durante a noite emtemperaturas ambiente. Após a remoção do solvente o resíduofoi dissolvido em EtOAc e a fase orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de Na2CO3, então com água, seca(Na2SO4) e concentrada. 0 material cru foi purificado porcromatografia com sílica gel (eluente: EtOAc) para renderéster butílico do ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)piridina-l-carboxílico como um sólido cor-de-rosa (1,55 g, 47%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,30 (t, J=I, 07 Hz,3H) 1,45 (s, 9H) 1,71 (BD, 2H) 1,80-1,92 (m, 2H) 2,79 (bs,2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 4,15 (BD, J= I 1,46 Hz, 2H) 4,21 (q,J=IfOl Hz, 2H) 7,08 (d, J=2,68 Hz, 1H) 7,71 (d, J=6,22 Hz,2H) 8,50 (d, J=6,10 Hz, 2H) 11,45 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z400 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação do ácido carboxílico (10)
A solução do éster 9 (0,8 g, 2 mmol) em 4M aq NaOh eEtOH (1:1, 20 mL) foi refluxada por 2h, foram refrigeradosno gelo e acidifiçadas com 2N HCl. o precipitado foifiltrado, lavado com pouca água e secado. Hidrocloretoéster terc-butil ácido 4-(3-caboxi-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-piperidina -1-carboxílico foi obtido como umsólido branco (0,54 g, 66%).
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm (s, 9H) 1,67-1,92 (m,4H) 2,79 (bs, 2H) 3,68-3,79 (m, 1H) 4,13 (BD, J= I 1,58 Hz,2H) 7,57 (d, J=2,56 Hz, 1H) 8,22 (d, J"=6,83 Hz, 2H) 8,69(d, J=S, 83 Hz, 2H) 11,82 (bs, 1H) ; MS: m/z 370; [M-H].
Etapa 3: A condensação protegida da amida (Q3)
A solução do ácido 10 (0,53 g, 1,4 mmol), HOBT-NH3(0,43 g, 2,8 mmol), TBTU (0,9 g, 2,8 mmol), DIEA (1,4 mL)em DMF (4 mL) foi agitada em temperaturas ambiente por 15h.A mistura de reação foi derramada na água e a fase aquosafoi extraída (x 3) com EtOAc. A fase orgânica foi lavadacom IN NaOH, então com água, salmoura, seca (Na2SO4) econcentrada. Sobre a evaporação do solvente do material cruprecipitado. Foi filtrado, lavado com EtOAc, então comEt20. Éster terc-butil ácido 4-(3-caboxi-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-piperidina -1-carboxílico foi obtido como umsólido branco (0,25g, 47%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,45 (s, 9H) 1,67 (bd,J= 12,32 Hz, 2H) 1,76 - 1,89 (m, 2H) 2,71 (bs, 2H) 3,81-3,91(m, 1H) 4,12 (BD, J=Il,10 Hz, 2H) 6,76 (bs, 1H) 7,18 (d,J= 2,56 Hz, 1H) 7,29 (bs, 1H) 7,59 (d, J=6,22 Hz, 2H) 8,50(d, J= 6,10 Hz, 2H) 11,22 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 371(MH+) .
Etapa 4: Deproteção da amida (Q2)
Amida Q3 (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvida em MeOH (5mL) , 2N HCl (1 mL) foi adicionada e a solução limpa foiaquecido em 50°C sob a agitação por 5h. 0 precipitado foifiltrado e lavado com MeOH. Dihidrocloreto da amida doácido 2-piperidina-4-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco (25 mg, 90%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,96 (d, J"=13,05 Hz,2H) 2,09-2,24 (m, 2H) 2,92-3,07 (m, 2H) 3,74-3,87 (m, 1H)7,01 (bs, 1H) 7,49 (bs, 1H) 7,66 (s, 1H) 8,10 (bs, 2H) 8,56(bs, 1H) 8,71 (d, J"=6,34 Hz, 2H) 8,83 (bs, 1H) 11,97 (bs,1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 271 (MH+).
Exemplo 13
Amida do ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-ácido1H-pirrol-3-carboxílico (E1)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapa 1 : Formação do anel de pirrol (12)
Bromoacetilfluoropiridina bromidrato 11 (3,6 g, 12,0mmol) foi adicionada a uma mistura de éster étilico doácido 3-oxo-3-fenil-propionico 2 (R=H, 2,0 g, 10,0 mmol) em200 mL de THF anidro e NaH (0,5 g, 13,0 mmol) em 0°C. Asolução foi deixada em 0°C para Ih e então agitada emtemperatura ambiente por 3 h. 0 solvente foi removido e oresíduo foi dissolvido em 120 mL de EtOH, mmol (2,7 g,36,0) de acetato de amônio foi adicionado, a mistura dereação foi deixada durante a noite em temperaturas ambientee então aquecido em 50°C por 2h. 0 material cru foipurificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2) rende1,88 g (60%) do éster étilico do ácido 5-(3-flúor-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxí-lico como um sólidoamarelo.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,25 (t, J=I ,09 Hz,3H), 4,23 (q, J=I ,09 Hz, 2H), 7,30-7,60 (m, 7H), 8,40 (m,1H), 8,53 (m, 1H), 11,80 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 3 11(MH+).
Etapa 2: Saponificação dos ácidos carboxílicos (13)
Éster 12 (1,8 g, 5,8 mmol) em 10 mL de EtOH e em 12mL de 4M aq NaOH foi aquecido em IOO°C por 4h. A mistura dereação foi refrigerada a 0°C e acidif içada com HClobservando a precipitação do produto que foi filtrado,lavado com uma quantidade pequena de água e acetona e seca,conduzindo ácido 5-(3-flúor-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-carboxílico (1,7 g, 92%) como um sólido que foiusado sem purificação adicional.1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,30-7,70 (m, 7H) ,8,35 (m, 1H), 8,51 (m, 1H);
MS: m/z 281; [M-H].
Etapa 3: A condensação dos amidos (El)
Ácido 13 (1,0 g, 3,1 mmol) foi dissolvida em 4 0 mL deTHF seco na presença de DIEA (1,1 mL, 6,2 mmol) . A soluçãofoi refrigerada em 0°C e EDCI (0,9 g, 4,6 mmol) e HOBT-NH3(0,7 g, 4,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reaçãofoi deixada durante a noite em temperaturas ambiente. 0solvente foi removido, a água foi adicionada e a misturafoi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4),o solvente foi evaporado e o material cru foi purificadopor cromatografia flash (95:5 de DCM/MeOH) para dar 350 mg(40%) de amida do ácido 5-(3-flúor-piridin-4-il)2-fenil-lH-pirrol-3-carboxíIico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,86 (bs, 2H) , 7,24(t, J=3, 05 Hz, 1H) , 7,36 - 7,45 (m, 3H) , 7,65 (m, 2H) , 7,94(m, 1H) , 8,39 (d, J-=5,12 Hz, 1H) , 8,56 (d, J=3,41 Hz, 1H) ,11,84 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 282 (MH+).
Exemplo 14
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxíIico (Fl)<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa 1: Formação do anel do pirrol (15)
Para uma solução de éster 2 (R=Hf 1,34 g, mmol 7) emTHF anidro (100 mL) a 0°C, NaH (0,7 g, 17,5 mmol) foiadicionado sob o argônio com agitação. Após 5 minutosbromocetona 14 (2,5 g, 8,4 mmol) foi adicionada e a misturafoi agitada em temperaturas ambiente por 3h. 0 solvente foievaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOH (65 mL) ,acetato de amônio (1,6 g, 21 mmol) foi adicionado e asolução foi agitada em temperaturas ambiente durante anoite. O solvente foi evaporado a seco e o resíduopurificado por cromatografia flash (7:3 de EtOAc/n-hexano).Obtendo éster étilico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (0,99 g, 3,2 mmol, 46%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J=7 ,13 Hz,3H) 4,14 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,45 (s, 2H) 7,10 (d, J=5,24Hz, 1H) 7,33 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,40-7,49 (m, 3H) 7,61 -7,65 (m, 2H) 8,23 (d, J=5,24 Hz, 1H) 12,01 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 309 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação dos ácidos carboxílicos (16)Para uma suspensão de éster 15 (3,65 g, 11,85 mmol)em 95% EtOH (45 mL) , 4M NaOH aq (45 mL) foi adicionado amistura refluxada por 5h. A maioria de solvente foievaporado e o resíduo, refriado em banho de gelo, foiacidifiçada ao pH 5 com HCl do cone, observando aprecipitação do produto. O precipitado foi filtrado, lavadocom água um pouco fria, e secado. Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico, obtidocomo um sólido branco (3,5 g), foi usado na etapa seguintesem purificações adicionais
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,35-7,69 (m, 6H) 7,76(bs, 2H) 8,31 (d, J=S,13 Hz, 1H) 12,37 (bs, 1H) ; MS: m/z279; [M-H].
Etapa 3: Condensação das amidas (Fl)
Para uma suspensão do ácido 16 (4 g, 14,3 mmol), THFanidro (80 mL), DIEA (5,5 g, 42,9 mmol) e DMF anídrico (8mL) , refriado em banho de gelo e sob a agitação, HOBT-NH3(3,26 g, 21,4 mmol) e EDCI (4,1 g, 21,4 mmol) foramadicionados. A mistura de reação foi agitada emtemperaturas ambiente durante a noite então foi derramadaem uma mistura agitada 1:1 de água e EtOAc. A fase orgânicafoi lavada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAce as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água,secadas (Na2SO4) e concentrada, rendendo o composto títulocomo um precipitado que foi filtrado e lavado com poucoMeOH frio. 0 licor mãe foi purificado por cromatografiaflash (9:1:1 de DCM/MeOH/acetona), rendendo a amidadesejada. Os dois grupos do produto foram combinados,suspensos em MeOH e acidifiçados ao pH 1 com o 1,25M HCl emMeOH. 0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado cométer dietil. O sólido resultante foi filtrado, lavado comEt2O e secado (Na2SO4) , rendendo amida hidrocloridica doácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-fenil-lH-pirrol-3-carboxilico como sólido branco (1,6 g, 5,1 mmol, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,37-7,49 (m, 4H)7,49-7,52 (m, 2H) 7,61 (d, J"=2,44 Hz, 1H) 7,65-7,71 (m, 2H)8,51 (BS, 3H) 8,31 (d, <7=6,58 Hz, 1H) 12,28 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 280 (MH+) .
0 procedimento acima foi empregado para sintetizar osseguintes compostos:
Exemplo 15, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxilico
1H-NMR (400 MHz, DMS0-de) δ ppm 1,07 (t, J= 7,07 Hz,3H) 2,14 (s, 3H) 4,02 (q, J=I1OI Hz, 2H) 6,54 (bs, 2H) 7,04(d, J=S,21 Hz, 1H) 7,22 - 7,37 (m, 5H) 8,20 (d, J= 5,37,1H) 12,12 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 323 (MH+).
Exemplo 15, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxilico1H-NMR (DMSO-Cl6/400 MHz) δ ppm 6,34 (bs, 2Η) 6,98 (d,<J=5 , 24 Hz, 1H) 7,18 - 7,33 (m, 5H) 8,15 (d, J"=5,24 Hz, 1H)11,75 (bs, 1H); MS: m/z 293; [M-H].
Exemplo 15, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-IH- pirrol-3-carboxíIico (F2)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,16 (s, 3H), 6,87(bs, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,74 (bs, 2H),8,25 (d, J=StAl Hz, 1H), 12,20 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z294 (MH+).
Exemplo 16, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2 - flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,11 (t, J=I1OI Hz,3H) 4,06 (q, J= 7,07 Hz, 2H) 6,43 (bs, 2H) 7,03 (d, J=5,24Hz, 1H) 7,28 (m, 3H) 7,50 (m, 2H) 8,21 (d, J=5,24 Hz, 1H)12,23 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 327 (MH+).
Exemplo 16, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2 -(2 - flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d<j) δ ppm 6,36 (bs, 2H) 6,97(d, J"=5,24 Hz, 1H) 7,23 (m, 3H) 7,39 (m, 1H) 7,58 (m, 1H)8,17 (d, J= 5,24 Hz, 1H) 11,69 (bs, 1H) ; MS: m/z 297; [M-H].
Exemplo 16, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4)
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 6,92 (bs, 2H), 7,27(m, 3H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,62 (bs, 1H), 7,84 (bs, 2H),8,28 (d, J=6, 58 Hz, 1H), 12,41 (bs, 1H); ESI ( + ) MS: m/z298 (MH+).
Exemplo 17, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,06 (t, J=I1OI Hz,3H) 2,02 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 4,01 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,40(bs, 2H) 7,01 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,07 - 7,16 (m, 2H) 7,23(d, J=6,83 Hz, 1H) 7,29 (d, J=2,68 Hz, 1H) 8,18 (d, J=5,24Hz, 1H) 12,03 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 337 (MH+).
Exemplo 17, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,04 (s, 3H) 2,30 (s,3H) 6,37 (bs, 2H) 7,00 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,08 - 7,17 (m,2H) 7,23 (d, J=6, 71 Hz, 1H) 7,27 (d, J=2,68 Hz, 1H) 8,1820 (d, J=5,24 Hz7 1H) 11,64 (bs, 1H) 11,89 (bs, 1H); MS: m/z307; [M-H].
Exemplo 17, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 2,03 (s, 3H), 2,29 (s,3Η) , 6,31 (bs, 2Η) , 6,69 (bs, 2Η) , 6,94 (d, J"= 5,24 Hz, 1Η) ,7,08-7,17 (m, 2Η), 7,23 (d, J=6,95 Hz, 1Η), 7,31 (d, J=2,68Hz, 1Η) , 8,16 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 10,70 (bs, 1H) ; ESI ( + )
MS: m/z 308 (MH+).
Exemplo 18, etapa 1
Ester etilíco do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (t, J=7,07 Hz,3H) 4,03 (q, J=I1QI Hz, 2H) 6,41 (bs, 2H) 7,00 (d, J= 5,24Hz, 1H) 7,25 - 7,34 (m, 2H) 7,48 - 7,59 (m, 2H) , 8,21 (d,J= 5,24 Hz, 1H) 12,27 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 361 (MH+).
Exemplo 18, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-flúor-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 6,38 (bs, 2H) 6,99(d, J"=5, 24 Hz, 1H) 7,22 - 7,30 (m, 2H) 7,50 - 7,57 (m, 2H)8,20 (d, J"=5,24 Hz, 1H) 11,49 (bs, 1H) 12,10 (bs, 1H) ; MS:m/z 331; [M-H].
Exemplo 18, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,72(bs, 1H) , 6,92 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 7,22-7,33 (m, 2H) , 7,35(d, <J=2, 56 Hz, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 8,22 (d, J"=5,24 Hz,1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+).Exemplo 19, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (t, J=I1OI Hz,3H) 4,04 (q, J=I1OI Hz, 2H) 6,42 (bs, 2H) 7,01 (d, J"=5,24Hz, 1H) 7,29 (d, J=2,19 Hz, 1H) 7,49 (m, 2H) 7,73 (t,j=1,22 Hz, 1H) 8,22 (d, J"=5,24 Hz, 1H) 12,30 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 377 (MH+).
Exemplo 19, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico
MS: m/z 347;[M-H].
Exemplo 19, etapa 3
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,81 (bs, 1H) 6,95(bs, 2H) 7,01 (d, J= 5,73 Hz, 1H) 7,37 (bs, 1H) 7,46 (d,J=2,68 Hz, 1H) 7,68 (dd, J"=l,77, 0,55 Hz, 1H) 8,23 (d,J=5,73 Hz, 1H) 12,17 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 348 (MH+).
Exemplo 20, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metiIfenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,13 (t, J=I1OI Hz,3H) 2,38 (s, 3H) 4,07 (q, J=I1OI Hz, 2H) 6,43 (bs, 2H) 7,03(d, J=5,24 Hz, 1H) 7,06 - 7,15 (m, 2H) 7,29 (d, J=2,44 Hz,1Η) 7,38 (t, J=SAl Hz, 1Η) 8,22 (d, J=5,24 Hz, 1H) 12,15(bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 341 (MH+).
Exemplo 20, etapa 2
Ácido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm .58 (s, 3H) 6,39 (bs,2H) 7,00 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,04 - 7,13 (m, 2H) 7,26 (d,J=2,44 Hz, 1H) 7,37 (t, J=8,17 Hz, 1H) 8,21 (d, J=5,24 Hz71H) 11,78 (bs, 1H) 12,03 (bs, 1H); MS: m/z 3 11 [M-H].
Exemplo 20, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H) , 6,37(bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,95 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,02-7,09(m, 2H) , 7,26 (bs, 1H) , 7,30 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (t,J=I, 90 Hz, 1H) , 8,20 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,78 (bs, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+).
Exemplo 21, etapa 1éster etílico do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/4 00 MHz) δ ppm 1,07 (t, J=7,07 Hz,3H) 4,05 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,42 (bs, 2H) 7,01 (d, J=5,24Hz, 1H) 7,30 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,32 - 7,39 (m, 1H) 7,41(dd, J=8, 90, 3,05 Hz, 1H) 8,60 (dd, J=8,90, 5,24 Hz, 1H)8, 23 (d, J=5,24 Hz, 1H) 12,32 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 361(MH+) .
Exemplo 21, etapa 2Ácido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2 -(2-cloro-5-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) 7,00 (d,J"=5,24 Hz, 1H) 7,26 (d, J=2,32 Hz, 1H) 7,30 - 7,37 (m, 1H)7,40 (dd, J"=8,90, 3,05 Hz, 1H) 8,59 (dd, .7=8, 90, 5,24 Hz,1H) 8,22 (d, J"=5, 24 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H) 12,20 (bs, 1H) ;MS: m/z 331 [M-H].
Exemplo 21, etapa 3Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F31)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,75(bs, 1H) , 6,92 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,26-7,34 (m, 3H) , 7,35(d, J=2, 56 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J"=8,72, 5,30 Hz, 1H) , 8,22(d, J"=5,24 Hz, 1H) , 11,98 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332
(MH+) .
Exemplo 22, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2 -fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 4,10 (q, J=I1OI Hz,2H) 6,48 (bs, 2H) 7,04 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,32 (bs, 1H)7,38 (m, 1H) 7,54 (m, 2H) 8,24 (d, J= 5,24 Hz, 1H) 12,3225 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 361 (MH+).Exemplo 22, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,32 (bs, 2H) 6,93 (d,J= 5,24 Hz, 1H) 7,14 (s, 1H) 7,25 (m, 2H) 7,65 (t, J"=8,17Hz, 1H) 8,15 (d, J"=5,25 Hz, 1H) 12,20 (bs, 1H) ; MS: m/z 331 [M-H] .
Exemplo 22, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2 -fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F36)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) , 6,80(bs, 1H) , 6,93 (d, J-= 5,24 Hz, 1H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 7,41(bs, 1H) , 7,46 (dd, J=S. 76, 1,95 Hz, 1H) , 7,49-7,56 (m,1H) , 8,23 (d, J=S,24, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z332 (MH+) .
Exemplo 23, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,09 (t, J=I1QI Hz,3H) 4,06 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,46 (bs, 2H) 7,01 (d, .7=5,24Hz, 1H) 7,14 - 7,26 (m, 2H) 7,34 (d, J= 2,32 Hz, 1H) 7,49 -7,60 (m, 1H) 8,24 (d, J=5,24 Hz, 1H) 12,44 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 345 (MH+) .
Exemplo 23, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 6,42 (bs, 2H) 6,99 (d,J"=5, 24 Hz, 1H) 7,12 - 7,23 (m, 2H) 7,30 (d, J"=l,95 Hz, 1H)7,48 - 7,56 (m, 1H) 8,22 (d, J"=5,24 Hz, 1H) 11,92 (bs, 1H)12,32 (bs, 1H); MS: m/z 315 [M-H].
Exemplo 23, etapa 3Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2 -(2,6 -difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F37)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H), 6,75(bs, 1H), 6,89 (d, J"=5,24 Hz, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,38(d, J=2,44 Hz, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,43-7,52 (m, 1H), 8,22(d, J"=5, 24 Hz, 1H), 12,10 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316(MH+).
Exemplo 24, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J"=7,07 Hz,3H) 4,19 (q, J=I1OI Hz, 2H) 6,47 (bs, 2H) 7,11 (d, J"=5,12Hz, 1H) 7,15 (dd, J=5,06, 3,72 Hz, 1H) 7,30 (d, J=2, 07 Hz,1H) 7,64 (dd, J=3,66, 1,22 Hz, 1H) 7,67 (dd, J"=5,06, 1,16Hz, 1H) 8,23 (d, J"=5,24 Hz, 1H) 11,92 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 315 (MH+).
Exemplo 24, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-lH-pirrol - 3 - carboxílicoMS: m/z 285 [M-H].
Exemplo 24, etapa 3Amida do ácido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G2)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,46 (bs, 2H) 6,91(bs, 1H) 7,04 (d, «7=5, 37 Hz, 1H) 7,11 (dd, «7=5,12, 3,66 Hz,1H) 7,30 (d, J=I, 95 Hz, 1H) 7,44 (bs, 1H) 7,57 (dd, «7=5,12,1,22 Hz, 1H) 7,66 (dd, «7=3,66, 1,22 Hz, 1H) 8,23 (d, «7=5,24Hz, 1H) 11,60 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 286 (MH+).
Exemplo 25, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, «7=7,07 Hz,3H) 2,50 (s, 3H) 4,19 (q, «7=7,07 Hz, 2H) 6,46 (bs, 2H) 6,84(dd, «7=3,54, 0,98 Hz, 1H) 7,10 (d, «7=5,24 Hz, 1H) 7,27 (d,J=2,07 Hz, 1H) 7,45 (d, «7=3,54 Hz, 1H) 8,22 (d, «7=5,12 Hz,1H) 11,92 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 329 (MH+).
Exemplo 25, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-
2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 299 [M-H].
Exemplo 25, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G3)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,46 (d, «7=0,73 Hz,3Η) 6,40 (bs, 2Η) 6,79 (dd, J-=3,54, 1,10 Hz, 1H) 6,85 (bs,1H) 7,01 (d, J= 5,24 Hz, 1H) 7,25 (d, J=2,07 Hz, 1H) 7,38(bs, 1H) 7,44 (d, J"=3,29 Hz, 1H) 8,21 (d, J"=5,24 Hz, 1H)11,45 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 300 (MH+).
Exemplo 26, etapa 1
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 5-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-3-etoxicarbonil-lH-pirrol-2-il]-3,4-dihidro-IH-isoquinolina-2-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,08 (t, «7=7-, 01 Hz,3H) 1,44 (s, 9H) 2,51 - 2,59 (m, 2H) 3,42 - 3,53 (m, 2H)4,03 (q, J=I, 03 Hz, 2H) 4,58 (bs, 2H) 6,45 (bs, 2H) 7,03(d, J"=5,24 Hz, 1H) 7,16 - 7,35 (m, 4H) 8,21 (d, J"=5,00 Hz,1H) 12,11 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 464 (MH+).
Exemplo 26, etapa 2
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 5- [5-(2-aminopirimidin-4-il)-3-carboxi-lH-pirrol-2-il]-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboxílico
MS: m/z 434 [M-H].
Exemplo 26, etapa 3
Ester tetemperatura ambiente-butil do ácido 5- [5- (2-Amino-pirimidin-4-il)-3-carbamoil-lH-pirrol-2-il]-3,4-dihidro-IH-isoquinolina-2-carboxílico (G7)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,44 (s, 9H) 2,58 (t,J=S1IS Hz, 2H) 3,48 (t, J"=6,10 Hz, 2H) 4,58 (bs, 2H) 6,89(bs, 1H) 7,11-7,39 (m, 5H) 7,64 (d, J=2,19 Hz, 1H) 7,75(bs, 2Η) 8,27 (d, J"=6,34 Hz7 1H) 12,28 (bs, 1H) ; ESI ( + )MS: m/z 435 (MH+).
Exemplo 27
Amida do ácido_5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G8)
Pelo tratamento do composto G7 preparado no exemplo26 com os ácidos, por exemplo, ácidotrifluoro acético emtemperatura ambiente por 24 h, o análogo desprotegidocorrespondente G8 foi obtido.
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 2,78 (t, J"=5,91 Hz,2H) 4,35 (t, J=4,51 Hz, 2H) 6,90 (bs, 1H) 7,25 (d, J=6,58Hz, 1H) 7,27-7,30 (m, 1H) 7,31-7,39 (m, 3H) 7,70 (d, J=2,44Hz, 1H) 7,86 (bs, 3H) 8,30 (d, .7=6,46 Hz, 1H) 9,32 (bs, 2H)12,44 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 335 (MH+).
Exemplo 28, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,29 (t, 3H, J=I1I Hz)4,25 (q, 2H, J=I1QI Hz) 6,64 (bs, 2H) 7,16 (d, 1H, J=5,12Hz) 7,4 (m, 2H) 7,9 (td, 1H, J=I1S1 1,83 Hz) 8,2 (d, 1H,j=5,12 Hz) 8,4 (dt, 1H, 7=8.05, 0,98 Hz) 8,7 (ddd, 1H,J"=4, 82, 1,77, 0,98 Hz) 11,5 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 310(MH+).
Exemplo 28, etapa 2Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,46 (bs, 2H) 7,08 (d,1H, J= 5,12 Hz) 7,3 1 (m, 2H) 7,91 (t, 1H, J= 7,87 Hz) 8,17(d, 1H, j =5,12 Hz) 8,55 (d, 1H, J= 3,90 Hz) 8,80 (bs, 1H) ;MS: m/z 280 [M-H].
Exemplo 28, etapa 3
Amida do ácido_5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G12)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,62 (bs, 2H) , 7,03(d, J=S,12 Hz, 1H) , 7,16 (bs, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) 7,86-7,93 (m, 1H), 8,25 (d, j=5,12 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,43(d, j =8,17 Hz, 1H) , 8,62-8,67 (m, 1H) , 11,29 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 281 (MH+) .
Exemplo 29, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 1,12 (t, J=I1OI Hz,3H) 3,87 (s, 3H) 4,08 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,41 (bs, 2H) 7,05(d, J"=5,24 Hz, 1H) 7,08 - 7,14 (m, 1H) 7,19 - 7,25 (m, 1H)7,33 (d, J= 2,68 Hz, 1H) 7,47 - 7,53 (m, 2H) 7,77 (s, 1H)8,18 (d, J=S,24 Hz, 1H) 11,65 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 362(MH+) .
Exemplo 29, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-lH-indol-3-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,87 (s, 3H) 6,40 (bs,2H) 7,03 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,11 (t, J=I, 80 Hz, 1H) 7,22(t, J= 7,80 Hz, 1H) 7,32 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,49 - 7,54 (m,2H) 7,77 (s, 1H) 8,18 (d, J=5,24 Hz, 1H) 11,50 (bs, 1H) ;MS: m/z 332 [M-H].
Exemplo 29, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (G13)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,87 (s, 3H) , 6,35(bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,91 (bs, 1H) , 6,98 (d, J"=5,24 Hz,1H) , 7,11 (t, J=I1OI Hz, 1H) , 7,22 (t, J=I1OI Hz, 1H) , 7,32(d, J=2, 68 Hz, 1H) , 7,48-7,53 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 8,17(d, J= 5,24 Hz, 1H) , 11,36 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 333(MH+).
Exemplo 30, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,10 (t, J=I1OI Hz,3H) , 3,59 (s, 3H) , 4,09 (q, J=I1OI Hz, 2H) , 6,47 (bs, 2H) ,6,66 (d, J=0,73 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 5,24 Hz, 1H) , 7,10 -7,12 (m, 1H) , 7,19 - 7,27 (m, 1H) , 7,38 (d, J=2,68 Hz, 1H) ,7,51 (d, 7,32 Hz, 1H) , 7,62 (d, J=1, 80 Hz, 1H) 8,24 (d,J=S,24 Hz, 1H) 12,33 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 362 (MH+).Exemplo 30, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 332 [M-H].
Exemplo 30, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-lH-indol-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G14)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,58 (s, 3H) , 6,38(bs, 2H) , 6,61 (d, J=O, 61 Hz, 1H) , 6,88 (bs, 1H) , 7,00 (d,J= 5,24 Hz, 1H) , 7,08 (t, J=I1IO Hz, 1H) , 7,20 (t, J=I1IQHz, 1H) , 7,25 (bs, 1H) , 7,41 (d, J"=2,44 Hz, 1H) , 7,47 (d,J=I1IO Hz, 1H) , 7,59 (d, J=I1IO Hz, 1H) , 8,22 (d, J"=5,24Hz, 1H), 11,98 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 333 (MH+).
Exemplo 31, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzo[b]tiofeno-5-il-IH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 1,18 (t, J=IfOl Hz,3H) 4,13 (q, J=ItOl Hz, 2H) 6,45 (s, 2H) 7,10 (d, J= 5,24Hz, 1H) 7,35 (d, J= 2,56 Hz, 1H) 7,53 (d, »7=5,12 Hz, 1H)7,60 (dd, <J=8,41, 1,59 Hz, 1H) 7,82 (d, J=5,49 Hz, 1H) 8,56(d, »7=8,41 Hz, 1H) 8,13 (d, J= 1,34 Hz, 1H) 8,22 (d, J"= 5,24Hz, 1H) 12,06 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 365 (MH+).
Exemplo 31, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzo[b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílicoMS: m/z 335 [M-H].
Exemplo 31, etapa 3
Amida_do_ácido_5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-benzo [b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G15)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,43 (bs, 2H) 6,84(bs, 1H) 7,04 (d, J=S,21 Hz, 1H) 7,31 (d, J=2,44 Hz, 1H)7,34 (bs, 1H) 7,50 (dd, J"=5,49, 0,49 Hz, 1H) 7,62 (dd,J"=8.41, 1,71 Hz, 1H) 7,80 (d, J"=5,49 Hz, 1H) 8,01 (d,J"=8.41 Hz, 1H) 8,13 (d, j=1,34 Hz, 1H) 8,21 (d, J"=5,37 Hz,1H) 11,75 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 336 (MH+).
Exemplo 32
Amida do ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxíIico (Vl)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa 1: Alquilação do anel de piridina (18)
Para uma solução de 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina 17(1,2 g, 7,24 mmol) em DMF (14 mL), tributil-(1-etoxi-vinil)-estanana (2,7 mL, 7,9 mmol) foi adicionada, seguidade diclorobis(trifenilposfina) paládio (II) (100 mg, 0,145mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 1 hora, esfriada,uma solução saturada de fluoreto de potássio (aq) foiadicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 18 Horas. Após a diluição com água/dietileter efiltragem através de celite as fases orgânicas foramlavadas com água e concentradas. O material bruto foipurificado com o sistema Horizon (25 mm coluna), eluindocom n-hexano/EtOAc 95:5. Obtendo 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-5-fluoropirimidina (1,24 g, 84%).
Obtendo 2-cloro-4-(1-etóxi-vinil)-5-fluoropirimidina(1,24 g, 84%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,32 (t, J"=6,95 Hz,3H) 3,95 (q, J= 6,99 Hz, 2H) 4,88 (d, <7=2,80 Hz, 1H) 5,20(d, J=I, 93 Hz, 1H) 8,90 (d, J=3,17 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z203 (MH+) .
Etapa 2: Aminação do anel de piridina (19)
A solução de enol éter 18 (15,5 g, 76, 73 mmol) emálcool absoluto (25 mL) e 30% de amônia aquosa (50 mL) foiaquecida sob agitação em IOO0C por 1,5 Horas em um aparelhoParr. Após resfriar, o etanol foi removido e o composto foiextraído com diclorometano. 0 material bruto foi purificadocom o sistema Horizon, eluindo com n-hexano/EtOAc 1:1.Obtendo 4-(1-etóxi-vinil)-5-fluor-pirimidin-2-ilamina (9 g,4 9,2 mmol, 64%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,29 (t, J=7,01 Hz,3H) 3,87 (q, J=6, 9 5 Hz, 2H) 4,62 (d, J=2,44 Hz, 1H) 4,91(dd, J=2,38, 0,55 Hz, 1H) 6,64 (bs, 2H) 8,28 (d, J=3,54 Hz,1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 184 (MH+).
Etapa 3: Brominação para a bromoacetona (20)Para uma solução de enol éter 19 (510 mg, 2,78 mmol)em THF (25 mL), água (1,7 mL) foi adicionada seguida de NBS(515 mg, 2,78 mmol) . A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 1,5 Η. O solvente foi evaporado, O resíduo foiagitado em metanol e filtrado. Obtendo 1-(2-amino-5-fIuor-pirimidin-4-il)-2-bromo-etanona (500 mg, 77%). 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm 4,70 (s, 2H) 6,94 (bs, 2H) 8,50 (d,J=I, 93 Hz, 1H); ESI (+) MS: m/z 235 (MH+).
Etapa 4: Formação do anel de pirrol (21)Para uma solução de ketoester 2 (192 mg, 1 mmol) emTHF (5 mL) , esfriada em 0°C, hidreto de sódio (80 mg, 2mmol) foi adicionada sob agitação. Após 5 minutes umasolução de bromocetona 2 0 (234 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL)foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em 500Cpor 8 Horas. Após a remoção de THF, etanol (10 mL) eacetato de amônia (240 mg, 3 mmol) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 Horas.Após a remoção do solvente, etilacetato foi adicionado, afase orgânica foi lavada com água e o material bruto foipurificado pelo sistema Horizon, eluindo com n-hexano/EtOAc1:1. Obtendo éster etílico do ácido 5-(2-amino-5-fluor-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (50 mg,16%). ESI ( + ) MS: m/z 327 (MH+).
Etapa 5: Hidrõlise para ácidos (22)
Para uma suspensão de éster 21 (25 mg, 0,077 mmol) em95% EtOH (0,5 mL) , 4M aq NaOH (0,5 mL) foi adicionada e amistura foi refluxada por 2 h. A mistura foi acidifiçadapara com HCl cone pH 5, observando a preciptação doproduto. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco deágua fria e secado. Ácido 5-(2-amino-5-fluor-pirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, obtido como um sólidobranco (16 mg, 64%) , foi usado na próxima etapa sempurificações adicionais. ESI (+) MS: m/z 299 (MH+).
Etapa 6: Condesação das amidas (Vl)
Para uma solução de ácido 22 (16 mg, 0, 054 mmol) emDMF (0,5 mL) e DIEA (0,03 mL) agitada a 0°C, HOBT-NH3 (13mg, 0,08 mmol) e EDCI (16 mg, 0,08 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas.Após a diluição com acetato de etila a fase orgânica foilavado com água, com solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio, conduzido sobre Na2SO4 e concentrado. O materialbruto foi purificado por cromotografia flash (eluente:AcOEt/n-hexano 9:1). Obtendo o composto título com 74% derendimento.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,34 (s, 2H) 6,87 (bs,1H) 7,27 (t, J=I, 80 Hz, 1H) 7,33-7,43 (m, 3H) 7,40 (s, 1H)7,62-7,66 (m, 2H) 8,27 (d, J=3,41 Hz, 1H) 11,49 (bs, 1H) .ESI ( + ) MS: m/z 298 (MH^+).
Exemplo 33
Amida do ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (H1)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1: Brominação para bromocetona (24)
Para uma solução de enolsilileter 23 (1 g, 2,27 mmol)em THF (40 mL) e água (5 mL) em temperatura ambiente, NBSsólido (0,43 g, 62,4 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada por 20 horas. Após a evaporação do solvente e otratamento em meio aquoso com acetato de etila, o materialbruto foi purificado por cromotografia flash (eluente: n-hexano/EtOAc 4:1), rendendo 2-bromo-l-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-etanona como um sólido amarelo (0,27 g,40%) .
^1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 4,6.5 (s, 2H) , 6,7 (m,1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,4 (d, 1H) ,9,6 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 293 (MH^+).
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (25)Para uma solução de ester 2 (150 μm, 0,87 mmol) emTHF anidro (40 mL) a 0°C, NaH (50 mg, 1,2 mmol) foiadicionada sob argônio com agitação. Após 40 minbromocetona 24 (260 mg, 0,89 mmol, preparado como descritono W02005/014572) foi adicionada e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporadopara secar, o resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL),acetato de amônia (343 g, 4,45 mmol) foi adicionado e asolução foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. 0 solvente foi evaporado para secar e EtOAc e águaforam adicionados ao material bruto e a camada orgânica foiseparada, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. Oresíduo foi retirado com Et20/Et0Ac/n-hexano (1:1:1) efiltrado. Obtendo éster etílico do ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxíIico (120 mg,36%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, 3H) 4,14 (q,2H) 6,90-7,85 (m, HH) 7,35 (d, J"=5,27 Hz, 1H) 8,46 (d,J=5,27 Hz, 1H) 9,45 (s, 1H) 12,10 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z385 (MH+).
Etapa 3: Saponificação para ácidos carboxílicos (26)Para uma suspensão de ester 25 (120 mg, 0,31 mmol) em95% EtOH (3 mL), 4M aq NaOH (4 mL) foi adicionada e amistura foi refluxada por 4 horas. Mais solvente foievaporado e o resíduo, esfriada em banho de gelo, foiacidifiçada para pH 5 com AcOH concentrado, observando apreciptação do produto. 0 precipitado foi filtrado, lavadocom um pouco de água fria, e secado. Ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico, obtidocomo um sólido branco (100 mg), foi usado na próxima etapasem purificações adicionais. MS: m/z 355 [M-H].
Etapa 3: Condesação da amidas (Hl)
Para uma suspensão de ácido 26 (90 mg, 0,25 mmol) emDMF (3 mL) , DIEA (120 µL, 0,67 mmol), EDCI (100 mg, 0,52mmol) e HOBT-NH3 (79 mg, 0,52 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite então esta foi colocada em umamistura de água e EtOAc 1:1 agitada. A fase orgânica foilavada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e acamada orgânica combinada foi lavada com água, secada(Na2SO4) e concentrada, para dá o material cru que foipurificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 96:4), para dáamida do ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-IH-pirrol-3-carboxíli co como um sólido branco (35 mg, 30%duas etapas) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,90 (s, 1H) 6,95 (t,J=7,33 Hz, 1H) 7,25-7,50 (m, 7H) 7,29 (d, J=5,57 Hz, 1H)7,60 (d, 2H) 7,85 (d, J=I, 62 Hz, 2H) 8,43 (d, J=S, 21 Hz,1H) 9,40 (s, 1H) 11,75 (s, 1H) ; ESI (+) MS: m/z 356 (MH+).
Exemplo 34Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (Ll)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (27)
Para uma solução de ester 2 (1,34 g, 7 mmol) em THFanidro (100 mL) a 0°C, NaH (0,7 g, 17,5 mmol) foiadicionada sob argônio com agitação. Após 5 min bromocetona14 (2,5 g, 8,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 3 h. 0 solvente foi evaporado,o resíduo foi dissolvido em AcOH (30 mL) e 2M EtNH 2 em THF(8,7 mL, 17,5 mmol). A mistura foi tratada com microondas a170°C por 5 min então esta foi diluída com EtOAc e lavadacom solução aquosa saturada NaHCO. A camada aquosa foiextraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavadacom água, secada (Na2SO4) e concentrado. 0 resíduo foipurificado por cromotografia flash (DCM/EtOH/acetona96:2:2), assim rendendo 0,7 g de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (29% derendimento). ESI (+) MS: m/z 337 (MH+).
Etapa 2: Saponificação para ácidos carboxílicos (28)
Para uma suspensão de éster 27 (0,7 g, 2,08 mmol) em95% EtOH (8 mL) , 4M aq NaOH (8 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por lha 100°C. O solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo aquoso foi acidificada comHCl concentrado para pH 5, observando a preciptação doproduto. A mistura foi filtrado, o sólido foi lavado com umpouco de água fria e secado assim rendendo 0,66 g de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -l-etil-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico que foi usado na próxima etapa sem purificaçõesadicionais. MS: m/z 307 [M-H].
Etapa 3: Condesação das amidas (Ll)Para uma suspensão de ácido 28 (400 mg, 1,31 mmol) em 10 mL de THF e 600 uL de DIEA (3,52 mmol), esfriada embanho de gelo, 336 mg de EDCI (1,75 mmol) e 267 mg de HOBT-NH3 (1,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. EtOAc e água foramadicionados, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foilavada com IM aq NaOH e água. Elas foram então secadas(Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi filtrado e lavadocom um pouco MeOH frio. O liquor mãe foi purificado porcromotografia flash (DCM/MeOH/acetona 90:5:5), para dá a amida desejada. Os dois lotes do produto foram combinados,suspensos em MeOH e acidifiçada para pH 1 com 1,25M HCl emMeOH.
0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado comEt2O: o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O econcentrado, para dá 380 mg do sal hidrocloridrxco de amidado ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (1,1 mmol, 83% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,08 (t, J"=6,89 Hz,3H) 4,37 (q, J= 6,91 Hz, 2H) 6,87 (bd, J=21,95 Hz, 2H) 7,18(d, J"=6, 58 Hz, 1H) 7,38-7,43 (m, 2H) 7,50-7,55 (m, 3H) 7,81(s, 1H) 8,50 (bs, 3H) 8,23 (d, J=6,71 Hz, 1H); ESI (+) MS:m/z 308 (MH+) .
Exemplo 35
Amida do ácido 2-Bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Rl) e amida do ácido 2 -(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (All)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1: Condensação para ciano éster (2 9)Para uma suspensão de metal sódio (81 mg, 3,5 mmol)em 10 mL EtOH anidro, etilcianoacetato (0,37 mL, 3,5 mmol)foi adicionado a 0°C. A solução foi agitada até o sódio sercompletamente dissolvido. O solvente foi evaporado paraobter um sólido branco que foi adicionado em porções parauma solução agitada de bromoacetilpiridina 1 (1,0 g, 3,5mmol) em THF anidro (20 mL) e DIEA (0,6 mL, 3,5 mmol) . Amistura de reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. 0 solvente foi removido, o resíduofoi suspenso em água e extraído com DCM. O extrato orgânicofoi seco sobre Na2SO4 e concentrado. 0 material bruto foipurificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para dá710 mg (87%) de éster etílico do ácido 2-ciano-4-oxo-4-piridin-4-il-butirico como um óleo avermelhado.
1H-NMR (DMSC>-d6/4 00 MHz) δ ppm 1,23 (t, J"=7,07 Hz,3H) , 3,88 (d, J"=5, 25 Hz, 2H) , 4,21 (q, J=I1OI Hz, 2H) , 4,64(t, J=5,25 Hz, 1H) , 7,89 (d, J= 6, 00 Hz, 2H) , 8,85 (d, J=6, 00 Hz, 2H) ; ESI ( + ) MS: m/z 233 (MH+).
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (3 0)Para uma solução de HBr (33% em AcOH, 13 mL, 43,1mmol) a 0°C a solução de ciano éster 29 (l,0g, 4,3 mmol),dissolvido em Et2O e DCM, foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixada por 20 min a 0°C e então atemperatura ambiente até o desaparecimento do material departida (2,5 h). 0 sólido foi filtrado e lavado com acetonae MeOH. 0 sal de piridinio foi neutralizado com 7N NH emMeOH. 0 sólido foi purificado por cromotografia flash(DCM/MeOH 95:5) para dá 800 mg (62%) de éster etílico doácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico comoum sólido laranja.
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 1,31 (t, J=I ,12Hz, 3H) , 4,24 (q, J=7,12 Hz, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,71 (d,J=6,22 Hz7 2H) 8,54 (d, J= 6, 22 Hz, 2H) , 12,85 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 295 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para ácido carboxílico (31)Ester 30 (1,0 g, 3,74 mmol), dissolvido em 8 mL de 4Maq NaOH e 8 mL EtOH, foi refluxado por 4 h. A solução foi resfriada e neutralizada com AcOH. 0 precipitado foifiltrado e lavado com água e acetona para render 850 mg(85%) de ácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 7,33 (s, 1H) , 7,83 (d,J=6, 00 Hz, 2H) , 8,58 (d, J=6,00 Hz, 2H) , 12,37 (bs, 1H) ,12,91 (s, 1H); MS: m/z 266 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (Rl)Ácido 31 (450 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em THFanidro (20 mL) na presença de DIEA (1,27 mL, 7,30 mmol) .Para a solução, resfriada a 0°C, EDCI (1,0 g, 5,5 mmol) eHOBT-NH3 (812 mg, 5,34 mmol) foram adicionados. A misturade reação foi deixada durante a noite em temperaturaambiente. 0 solvente foi evaporado, água foi adicionada e apasta foi extraída com DCM. 0 material bruto foi purificadopor cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para render 150 mg(33%) de amida do ácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido amarelo pálido.
1H-NMR (DMS0-d6/40 0 MHz) δ ppm 7,02 (s, 2H) , 7,29 (s,1H) , 7,59 (d, J= 6,25 Hz, 2H) , 8,52 (d, J"=6,25 Hz, 2H) ,12,54 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 267 (MH+).
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amidas (All)
Para uma solução de amida Rl (110 mg, 0,41 mmol) emtolueno/EtOH desoxigenado 1:1 (5 mL) , IM aq Na2CO3desoxigenado (1,1 mL, 1,12 mmol), LiCl (57 mg, 1,35 mmol),o ácido boronico convenientemente substituído (0,67 mmol) e(Ph3P)2PdCl2 (3 mg) foi adicionado e a mistura foi agitadaem 100°C até o desaparecimento do material de partida. Osolvente foi evaporado e o material bruto foi purificadopor cromotografia flash (eluente: DCM/MeOH 95:5). Quandorequerido o produto foi dissolvido em EtOH, tratado com 2NHCl em Et2O até preciptação do sal hidroclorídrico que foifiltrado para render amida do ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (68% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,83 (s, 3H) , 6,66(bs, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 8,24 (d, J"=6,82 Hz,2H), 9.11 (d, J=6,82 Hz); ESI (+) MS: m/z 294 (MH+).
Pelo uso deste procedimento os seguintes compostosforam obtidos.
Exemplo 36
Amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A12)
1H-NMR (DMSO-Cl6/400 MHz) δ ppm 3,84 (s, 3H) , 7,07 (d,J"=8, 90 Hz, 2H) , 7,33 (bs, 2H) , 7,67 (d, J=8,90 Hz, 2H) ,7,73 (s, 1H) , 8,22 (d, J"=6,50 Hz, 2H) , 8,72 (d, J=6,50 Hz,2H) , 12,28 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+).
Exemplo 37
Amida do ácido hidroclorídrico 2-(2-metoxifenil)-5-piridin-4-il-ΙΗ-pirrol-3-carboxílico (AlO)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,76 (s, 3H) , 6,95(bs, 2H) , 7,06 (t, J-= 8,55 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,55 Hz, 1H) ,7,40 (dd, J=I1I 1 Hz, 7,44 Hz, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,73 (s,1H) , 8,15 (d, J=I, 00 Hz, 2H) , 8,71 (d, J=7,00 Hz, 2H) ,12,42 (S, 1H); ESI (+) MS: m/z 294 (MH+).
Exemplo 38
Amida do ácido 2-(4-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A15)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,40 (bs, 2H) , 7,70(s, 1H) , 8,52 (d, J"=8, 78 Hz, 2H) , 8,19 (d, J= 6,20 Hz, 2H) ,8,32 (d, J=Q, 78 Hz, 2H) , 8,77 (d, J"=6,20 Hz, 2H) , 12,57(bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 309 (MH+).
Exemplo 39
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxílico (R2) e amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G1)<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa 1: Condensação para ciano éster (32)
Etilcianoacetato (5,3 mL, 0,05 mol) foi adicionado auma suspensão de metal de sódio (1,15 g, 0,05 mol) em 150mL de EtOH anidro a 0°C. Após dissolução do sódio a misturade reação foi concentrada e o sólido resultante foiadicionada para uma solução de bromocetona 14 (15 g, 0,05mol) em 300 mL de THF anidro e DIEA (8,8 mL, 0,05 mol). Amistura de reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi suspensoem água e extraído com DCM. 0 extrato orgânico foi secado(Na2SO4) e concentrado. 0 material bruto foi purificado porcromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para dá 4,5 g (37%) deéster etílico do ácido 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-ciano-4-oxo-butirico como um óleo.
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,21 (t, J=I ,08 Hz,3H) , 3,73 (d, J"=5,61 Hz, 2H) , 4,18 (g, J=7,08 Hz, 2H) , 4,58(t, J=S, 61 Hz, 1H) , 6,97 (d, J"=4,88 Hz, 1H) , 7,04 (bs, 2H) ,8,52 (d, J=A, 88 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 249(MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (33)
A solução de ciano éster 32 (364 mg, 1,47 mmol) emEt2O anidro e DCM (1:1, 10 mL) foi adicionada em gotas para4,5 mL de 33 % HBr em AcOH a 0°C. A mistura foi deixada a0°C por 3 0 min e então a temperatura ambiente até odesaparecimento do material de partida. O sólido foifiltrado, lavado com acetona e MeOH, neutralizado com 7N NHem MeOH para render 400 mg (88%) de éster etílico do ácido5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxílico.
1H-NMR (DMS0-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J"=7,10 Hz,3H) , 4,20 (q, J=7,10 Hz, 2H) , 6,43 (bs, 2H) , 6,99 (d,J=S, 24 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 8,23 (d, J"=5,24 Hz7 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 312 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para o ácido carboxílico (34)
A solução de éster 33 (2 g, 6 mmol), em 15 mL de EtOHe 15 mL de 4M aq NaOH, foi refluxada a 100°C por 6 h. Oácido foi precipitado com com AcOH, filtrado e lavado comacetona para dá 80 mg (88%) de ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxílico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,06 (br, 2H) , 6,87(d, J=S, 20 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 8,50 (d, J"=5,20 Hz, 1H) ;MS: m/z 282 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (R2)
A solução de 500 mg (1,77 mmol) de ácido 34 em 20 mLde THF seco e DIEA (0,6 mL, 3,54 mmol) foi agitada a 0°C.EDCI (508 mg, 2,65 mmol) e HOBT-NH3 (404 mg, 2,65 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada eo material bruto foi purificado por HPLC preparativo.Obtendo amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxíIico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,97 (d, J=StSl Hz,1H) 7,00 (bs, 1H) 7,17 (bs, 1H) 8,24 (d, J=StSl Hz, 1H)12,66 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 283 (MH+).
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amidas (Gl)Bromoamida R2 (224 mg, 0,79 mmol) foi dissolvida emEtOH (6 mL) e tolueno (6 mL) , LiCl (99 mg, 2,37 mmol), IMaq Na2CO3 (1,97 mmol), ácido 3-tiofenoboronico (152 mg,1,18 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (6 mg, 0,008 mmol) foi adicionadoe a mistura de reação foi aquecida para o refluxo por 6 h eentão durante a noite em temperatura ambiente. 0 solventefoi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foipurificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 9:1) para render 120 mg (53%) de amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-3-il-lH-pirrol-3-carboxíIico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,36 (bs, 2H) , 6,87(bs, 2H) , 7,01 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=2,44 Hz, 1H) ,7,54 (d, J=I, 93 Hz, 5,00, 1H) , 7,65 (dd, J= 1,22 Hz, 5,00,1H) , 8,11 (dd, J=I, 22 Hz, 2,93, 1H) , 8,20 (d, J"=5,24 Hz,1Η) , 11,52 (bs, IH) ; ESI ( + ) MS: m/z 286 (MH+).
O procedimento acima foi empregado para render osseguintes compostos.
Exemplo 40
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F13)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 2,15 (s, 3H) , 6,31(bs, 2H), 6,69 (bs, 1H), 6,92 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,05 (td,J=B, 41, 2,56 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J"=7,68, 2,56 Hz, 1H) , 7,06(bs, 1H) , 7,28 (dd, ι7=8,41, 7,68 Hz, 1H) , 7,32 (d, J"=2,56Hz, 1H) , 8,18 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,75 (bs, 1H) ; ESI ( + )
MS: m/z 312 (MH+) .
Exemplo 41
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F14)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,1 1 (s, 3H) , 6,32(bs, 2H) , 6,72 (bs, 1H) , 6,93 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,04-7,19(m, 3H) , 7,25-7,31 (m, 1H) , 7,33 (d, J"=2,44 Hz, 1H) , 8,18(d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,82 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 312(MH+) .
Exemplo 42
Amida do ácido 5- (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15)
Veja exemplo 17.
Exemplo 43Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 -difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F16)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,82(bs, 1H), 6,95 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,20-7,28 (m, 1H) , 7,28-7,34 (m, 1H) , 7,35 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,39-7,50 (m, 2H) ,8,23 (d, .7=5,24, 1H) , 12,00 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316(MH+) .
Exemplo 44
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,4 - difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F17)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 6,41 (bs, 2H) , 6,77(bs, 1H) , 6,94 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,28 (m,1H) , 7,35 (d, J= 2,56 Hz, 1H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,54 (m, 1H) ,8,23 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 11,93 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z316 (MH+) .
Exemplo 45
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F18)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) 6,81(bs, 1H) 6,94 (d, J=5,31 Hz, 1H) 7,33 (d, J=2,44 Hz, 1H)7,42 (bs, 1H) 8,22 (d, J=5,24 Hz, 1H) 11,95 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 316 (MH+).
Exemplo 46
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F19)1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H), 6,69(bs, 1H), 6,93 (d, J= 5,24 Hz, 1H), 7,19 (bs, 1H), 7,33 (d,J= 2,56 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,48-7,53 (m, 1H), 8,19(d, J=5,24, 1H), 11,90 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+).
Exemplo 47
Amida do 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F20)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H), 6,90(bs, 1H), 7,01 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,27 (d, J"=2,44 Hz, 1H),7,35-7,44 (m, 2H), 7,47 (bs, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,73(t, J=I,22 Hz, 1H), 8,23 (d, J"=5,24, 1H), 11,79 (bs, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+).
Exemplo 48
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro-fenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F21)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,33 (bs, 2H), 6,86(bs, 1H), 6,99 (d, J"=5,24 Hz, 1H), 7,28 (d, J"=2,07 Hz, 1H),7,38-7,49 (m, 3H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,21 (d, J=5,24, 1H),11,74 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 314 (MH+).
Exemplo 49
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-isobutil-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F22)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 0,90 (d, J"=6,58 Hz,6H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 6,35 (bs, 2H), 6,80(bs, 1H), 7,01 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,19 (d, J-=8,17 Hz, 2H),7,25 (d, J=I, 56 Hz, 1H) , 7,28 (bs, 1H) , 7,56 (d, J"=8,17 Hz,2H) , 8,19 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,56 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 336 (MH+) .
Exemplo 50
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23)
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,72(bs, 1H) , 6,92 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,22-7,33 (m, 2H) , 7,35(d, J"=2, 56 Hz, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 8,22 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+).
Exemplo 51
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F24)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,1 l(s, 3H) 2,31 (s,15 3H) 6,41 (bs, 2H) 6,70 (bs, 1H) 6,83(bs, 1H) 6,98 (d,J=5,3 7 Hz, 1H) 7,1-7,18 (m, 3H) 7,34 (d, J"=2,68 Hz, 1H)8,19(d, J=S,31 Hz, 1H) 11,74 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 308(MH+) .
Exemplo 52
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F25)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 2,12 (s, 3H) , 6,35(bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,93 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,22 (bs,1H) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 2H) , 8,20 (d, J=5,24Hz, 1H) , 11,85 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 328 (MH+).Exemplo 53
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidiii-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F26)
Veja o exemplo 19.
Exemplo 54
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F27)
1H-NMR (DMSO-d6/ 4 00 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) 6,80(bs, 1H) 6,93 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,28 (t, J"=9,21 Hz, 1H)7,33 (d, J"=2,44 Hz, 1H) 7,44 (bs, 1H) 7,47 (ddd, J"=8,84,4,33, 2,80 Hz, 1H) 7,55 (dd, J=6,22, 2,68 Hz, 1H) 8,22 (d,J=5,24 Hz, 1H) 11,98 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 332 (MH+).
Exemplo 55
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H) , 6,37(bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,95 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 7,02-7,09(m, 2H) , 7,26 (bs, 1H) , 7,30 (d, J"=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (t,J= 7,90 Hz, 1H) , 8,20 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 11,78 (bs, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+).
Exemplo 56
Amida do ácido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fIuoro-5-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F29)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 2,33 (s, 3H) 6,42 (bs,2H) 6,75 (bs, 1H) 6,97 (d, J"=5,37 Hz, 1H) 7,11 (dd, J"=9,88,8,41 Hz, 1Η) 7,19-7,25 (m, 1Η) 7,31 (bs, 1Η) 7,30 (dd,J=S1II1 2,01 Hz7 1Η) 7,32 (d, J= 2,44 Hz, 1H) 8,21 (d,J=S,37 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+).
Exemplo 57
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F30)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,27 (d, J=I, 7 1 Hz,3H) 6,39 (bs, 2H) 6,74 (bs, 1H) 6,95 (d, J"=5,24 Hz, 1H)7,12 (t, J=I, 56 Hz, 1H) 7,28 (bs, 1H) 8,20 (d, <7=5,37 Hz,1H) 11,81 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+).
Exemplo 58
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F32)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3H) , 6,4115 (bs, 2H) , 6,80 (bs, 1H) , 6,95 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,32 (d,J=I,21 Hz, 1H) , 7,33-7,37 (m, 1H) , 7,38-7,47 (m, 2H) , 8,21(d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 346(MH+) .
Exemplo 59
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-cloro-2 -fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F33)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 6,41 (bs, 2H) 6,81(bs, 1H) 6,94 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,23-7,27 (m, 1H) 7,35 (d,J-=2,44 Hz, 1H) 7,42 (bs, 1H) 7,43-7,47 (m, 1H) 8,23 (d,25 J"=5,24 Hz, 1H) 12,02 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+).Exemplo 60
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F34)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H), 6,73(bs, 1H), 6,90 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,34 (bs, 1H), 7,38-7,42(m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,21 (d, J =5,24 Hz, 1H), 12,00(bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 349 (MH+).
Exemplo 61
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-3-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F35)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,86 (s, 3H) 6,39 (bs,2H) 6,74 (bs, 1H) 6,95 (d, J =5,24 Hz, 1H) 6,99-7,03 (m,1H) 7,12-7,16 (m, 1H) 7,18-7,20 (m, 1H) 7,29 (bs, 1H) 7,30(d, J=2,44 Hz, 1H) 8,21 (d, J=5,24 Hz, 1H) 11,86 (bs, 1H);ESI ( + ) MS: m/z 328 (MH+).
Exemplo 62
Amida_do_ácido_5- (2-aminopirimidin-4-il) -2benzol[b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G15)
Exemplo 63
Amida do ácido 2-bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-IH-pirrol-3-carboxílico (R3) e amida do ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (El)<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 1: Condensação para ciano éster (35)
Etilcianoacetato (715 uL, 6,7 mmol) foi adicionadapara uma suspensão de metal de sódio (154 mg, 6,7 mmol) em520 mL de EtOH anidro a 0°C. A solução foi agitada até osódio ser completamente dissolvido. 0 solvente foievaporado e o sólido foi adicionada para uma solução debromocetona 11 (2 g, 6,7 mmol) e DIEA (1,16 mL, 6,7 mmol)em 4 0 mL de THF anidro. A mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado, oresíduo foi suspenso em água e extraído com DCM. 0 extratoorgânico foi secado (Na2SO4) e o material bruto foipurificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 98:2) pararender éster etílico do ácido 2-ciano-4-(3-fluoro-piridin-4-il)-4-oxo-butirico como um óleo.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,22 (t, J=I1OI Hz,3H) , 3,78 (m, 2H) , 4,20 (q, J"=7,07 Hz, 2H) , 4,61 (t, J=5,37Hz, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 8,64 (dd, J=1,22, 5,00 Hz, 1H) , 8,82(d, J=2,56 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 251(MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (36)A solução de ciano éster 35 (1,0 g, 4 mmol) em anidroEt2O (3 mL) e DCM (2 mL) foi adicionada para 33% HBr emAcOH (12 mL) , esfriada a 0°C. A mistura de reação foiagitada por 3h, o precipitado foi filtrado, lavado comacetona e MeOH e neutralizado com 7N NH3 em MeOH. 0solvente foi evaporado para dá 1,0 g (80%) de éster etílicodo ácido 2-bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J=ItQl Hz,3H) , 4,20 (q, J=l,01 Hz, 2H) , 7,08 (d, J=3,53 Hz, 1H) , 7,30(bs, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 8,39 (dd, J= 0,85, 5,12 Hz, 1H) ,8,55 (d, J=3,41 Hz, 1H); ESI (+) MS: m/z 314 (MH+).
Etapa 3: Saponificação para ácido carboxilico (37)Éster 36 foi dissolvido em 8 mL de EtOH e 8 mL de IMaq NaOH e aquecido a IOO0C por 6 h. 0 produto foiprecipitado com AcOH, o sólido foi filtrado e lavado comacetona para render 700 mg (77%) de ácido 2-bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxilico.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,98 (d, J"=5,12 Hz,1H) , 7,81 (q, J"=5,12 Hz, 1H) , 8,13 (d, J=5,60 Hz, 1H) , 8,25(d, J"=4, 02 Hz, 1H) ; MS: m/z 284 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (R3)0 ácido 37 (1,68 mmol) foi dissolvido em THF anidro(20 mL) na presença de DIEA (1,27 mL, 7,30 mmol). Para asolução, resfriada a 0°C, EDCI (1,0 g, 5,5 mmol) e HOBT-NH3(812 mg, 5,34 ramol) foi adicionado. A mistura de reação foideixada durante a noite em temperatura ambiente. O solventefoi evaporado, água foi adicionada e a pasta foi extraídacom DCM. 0 material bruto foi purificado por cromotografiaflash (DCM/MeOH 98:2) para render amida do ácido 2- bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico como umsólido amarelo (42% de rendimento).
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 7,09 (s, 2H) 7,35 (s,1H) 7,98 (d, J=4, 83 Hz, 1H) 8,47 (d, J=4,84 Hz, 1H) 8,61(d, J=O, 91 Hz7 1H) 12,05 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 285 (MH+) .
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amida (El)Para uma solução de amida R3 (0,8 mmol) emtolueno/EtOH desoxigenado 1:1 (10 mL) , IM aq Na2CO3desoxigenado (2,2 mL, 2,2 mmol), LiCl (2,7 mmol), ácidofenil baronico (1,4 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (6 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada em IOO0C até odesaparecimento do material de partida. O solvente foievaporado e o material bruto foi purificado porcromotografia flash (eluente: DCM/MeOH 95:5). Quandorequerido o produto foi dissolvido em EtOH, tratado com 2NHCl em Et2O até preciptação do sal hidroclorídrico que foifiltrado para dá amida do ácido 5-(3-fluoro-piridin-4-il)-2-fenil- lH-pirrol-3-carboxílico (74% de rendimento).
Exemplo 64
Amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A12)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Para éster 30 (40 mg, 0,135 mmol), dissolvido emEtOH/tolueno desoxigenado 1:1 (2 mL) , 4-metóxi ácido fenilbaronico (31 mg, 0,2 mmol), LiCl (17 mg, 0,4 mmol),desoxigenado IM aq Na2CO3 (340 uL, 0,34 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (Img) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada em refluxo até o desaparecimento do material departida (2,5 h) . 0 solvente foi evaporado, água foiadicionada e a pasta foi extraída com DCM e lavada comágua. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e omaterial bruto foi purificado por cromotografia flash(DCM/MeOH 95:5) para render 28 mg (70%) do éster etílico doácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico 3 8 como um sólido.
^1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J=7,00 Hz,3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,10 (q, J"=7,00 Hz, 2H) , 7,10 (d, J"=8,80Hz, 2H) , 7,70 (d, J=8,80 Hz, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 8,25 (d,J= 6,40 Hz, 2H) , 8,70 (d, J=6,40 Hz, 2H) , 12,30 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 323 (MH+).
Ester 38 pode ser transformado em amida A12 como jádescrito no exemplo 1.
Exemplo 65Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico (A9)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1: Condesação da amida (3 9)
O ácido 31 (500 mg, 1,87 mmol) foi carregado emresina MBHA amida Rink (1,38 g, 0,935 mmol, carregandoteoricamente 0,68mmol/g) por agitação com DIEA (0,65 mL,3,74 mmol), EDCI (537 mg, 2,8 mmol) e HOBT (379 mg, 2,8mmol) em 20 mL de DMF em temperatura ambiente durante anoite. A taxa de substituição foi 78% e a resina foipreviamente clivada com 20% de piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki para amidas (40)A amida suportada 39 (100 mg, 0,052 mmol) foiaquecida a 100°C pernoitando com ácido 4-metilf enilboronico (35 mg, 0,26 mmol), LiCl (9 mg, 0,208mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0,26 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (7,0 mg,0,01 mmol) em 2 mL de DMF desoxigenado e 0,1 mL de águadesoxigenada.
Etapa 3: Clivagem para amidas (A9)Amida 40 foi clivada com TFA/DCM 95:5. A solução foiconcentrada e o material bruto foi purificado por HPLCpreparativo para render amida do ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido (rendimento:54%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H), 7,00(bs, 2H), 7,25 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,34 (d, J=2,56 Hz, 1H),7,58 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,79 (d, J=6,22 Hz, 2H) , 8,56 (d,J= 6,22 Hz, 2H), 11,85 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 278 (MH+).
0 procedimento acima foi empregado para render osseguintes compostos.
Exemplo 66
Amida do ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (All)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,83 (s, 3H) , 6,66(bs, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 8,24 (d, J=S, 82 Hz,2H) , 9.11 (d, ιΤ=6, 82 Hz, 2H) , 12,32 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 294 (MH+).
Exemplo 67
Amida do ácido 2-(2-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (A13)
1H-NMR (DMSC-d6/400 MHz) δ ppm 6,96 (bs, 2H) , 7,37(s, 1H) , 7,58-7,65 (m, 4H) , 7,79 (m, 1H) , 8,57 (dd, J=I,22,8,17 Hz, 1H) , 8,55 (d, J= 6,22 Hz, 2H) , 12,19 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 309 (MH+) .Exemplo 68
Amida do ácido 2-(3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (A14)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 7,30 (bs, 2H), 7,35(d, J"=2,69 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,15 (m, 1H) , 8,22 (m,1H), 8,58 (dd, J"=l,58, 4,63 Hz, 2H), 8,61 (t, J=I. 8 1 Hz,1H), 12,07 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 309 (MH+).
Exemplo 69
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxíIico (A7)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,19 (s, 3H), 6,78(bs, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,64 (d, J-=5,90 Hz7 2H) , 8,50(d, J=5,90 Hz, 2H), 11,90 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 278(MH+).
Exemplo 70
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (A8)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 2,20 (s, 3H), 6,90(bs, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,70 (d, J=6,00 Hz, 2H), 8,55(d, J"=6, 00 Hz, 2H), 11,88 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 278(MH+).
Exemplo 71
Amida do ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (C2)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,17 (s, 1H), 7,30(bs, 2Η), 7,64 (s, 1Η), 7,77 (s, 1H), 8,53 (d, J= 6,30 Hz,2Η), 8,52 (s, 1Η), 8,69 (d, J=6,30 Hz, 2Η), 11,88 (s, 1Η);ESI (+) MS:m/z 254 (MH+).
Exemplo 72
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-1H-pirrol-3-carboxíIico (Cl)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,30 (bs, 2H), 7,57(d, J=2, 56 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 8,53 (d, J=6,50 Hz, 2H),8,14 (ra, 1H), 8,66 (d, J=6,50 Hz, 2H), 12,01 (s, 1H) ; ESI(+) MS: m/z 270 (MH+).
Exemplo 73
Amida do ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxíIico (A19)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,12 (s, 3H), 2,31 (s,3H) , 6,72 (bs, 2H) , 7,13 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,81 Hz, 1H),7,62 (dd, J=I,58, 4,63 Hz, 2H), 8,48 (dd, J=I,58, 4,63 Hz,2H), 11,86 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 292 (MH+).
Exemplo 74
Amida do ácido 2 -(2 , 3-dimetilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (A20)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,06 (s, 3H), 2,31 (s,3H), 6,65 (bs, 2H), 7,16- 7,32 (m, 4H), 7,63 (d, J=5,40 Hz,2H), 8,49 (d, J=5,40 Hz, 2H), 11,88 (s, 1H); ESI (+) MS:m/z 292 (MH+).Exemplo 75
Amida do ácido 2-(3,4-Dimetilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (A21)
1H-NMR (DMSO)-d6/400 MHz) δ ppm 2,28 (s, 3H) , 2,55 (s,3H) , 7,20 (m, 1H) , 7,22 (d, J"=2,81 Hz, 1H) , 7,38 (m, 1H) ,7,43 (s, 1H) , 7,69 (d, J=5,85 Hz, 2H) , 8,51 (m, 2H) , 11,72(s, 1H); ESI (+) MS: m/z 292 (MH+).
Exemplo 7 6
Amida do ácido 2-(3-acetilamino-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A18)
1H-NMR (DMSO)-d6/400 MHz) δ ppm (s, 3H) , 6,99 (bs,2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,57 (d, J"=2,44 Hz, 1H) ,7,65 (d, J=Q, 17 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 8,53 (d, J"=6,20 Hz,2H) , 8,66 (d, J=6,20 Hz, 2H) , 10,05 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 321 (MH+) .
Exemplo 77
Amida do ácido 2- (2-cianofenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (A22)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,88 (bs, 2H) , 7,39(s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,64 (m, 3H) , 7,75 (t, J=I1IS Hz,1H) , 7,88 (d, J=7, 08 Hzf 1H) , 8,56 (d, J"=4,75 Hz, 2H) ,12,21 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 289 (MH+).
Exemplo 7 8
Amida do ácido 2-(3-cianofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A23)1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,99 (bs, 2H) , 7,32(d, J=2, 56 Hz, 1H) , 7,64 (t, J=I1SS Hz, 1H) , 7,69 (d,J= 6,10 Hz, 2H) , 7,82 (m, 2H) , 8,53 (m, 2H) , 8,14 (m, 1H) ,8,56 (d, J=6, 10 Hz, 2H) , 11,95 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 289(MH+) .
Exemplo 79
Amida do ácido 2-(3-acetilfenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A16)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,64 (s, 3H) , 6,94(bs, 2H) , 7,31 (d, J-=2,68 Hz, 1H) , 7,57 (t, J"=7,80 Hz, 1H) ,7,70 (dd, J=I, 59, 4, 64 Hz, 2H) , 7,93 (m, 2H) , 8,28 (t,J=I, 71 Hz, 1H) , 8,54 (m, 2H) , 11,94 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 306 (MH+) .
Exemplo 80
Amida do ácido 2-(3-hidroxymetil-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A17)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 4,57 (s, 2H) , 5,25 (s,1H) , 6,90 (bs, 2H) , 7,29 (d, J-=2,68 Hz, 1H) , 7,36 (m, 2H) ,7,52 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,74 (d, J"=5,90 Hz, 2H) , 8,53(d, J=5, 90 Hz, 2H) , 11,86 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 294(MH+) .
Exemplo 81
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (F2)<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1: Condesação da amida (41)
0 ácido 34 (20 mg, 0,07 mmol) foi carregado em resinaamida MBHA Rink (52 mg, 0,03 5 mmol, carregando teoricamente0,68 mmol/g) por agitação com DIEA (24 μί, 0,14 mmol), EDCI(20 mg, 0,105 mmol) e HOBT (14 mg, 0,105 mmol) em 1,5 mL deDMF durante a noite em temperatura ambiente. A resina foipreviamente clivada com 20% de piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki e clivagem para amidas(F2)
Amida suportada 41 (0,035 mmol), ácido 2-metilf enilboronico (24 mg, 0,175 mmol), LiCl (6 mg, 0,14mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0,175 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (5,0 mg,0,07 mmol) em 1 mL de DMF e 50 uL H2O foram aquecido a15 100°C durante a noite. O produto suportada na resina foiclivado com TFA/DCM 95:5. A solução foi concentrada e omaterial bruto foi purificado por HPLC preparativo pararender amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
O procedimento acima foi empregado para render osseguintes compostos.
Exemplo 82
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-etil-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F3)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 0,99 (t, J=I, 56 Hz,3H) , 2,50 (m, 2H) , 6,30 (bs, 2H) , 6,67 (bs, 2H) , 6,93 (d,J=5,24 Hz, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 3H) , 8,15 (d,J=5,24 Hz, 1H) , 11,77 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+).
Exemplo 83
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,92 (bs, 2H) , 7,27(m, 3H) , 7,45-7,54 (m, 2H), 7,62 (bs, 1H) , 7,84 (bs, 2H) ,8,28 (d, J=S1SQ Hz, 1H) , 12,41 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 298 (MH+) .
Exemplo 84
Amida do 5-(2-aminopirimidin-4-il)-naftaleno-lH-pirrol-3-carboxílico (F5)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 6,33 (bs, 2H) , 6,65(bs, 2H) , 6,96 (d, J= 5,27 Hz, 1H) , 7,40-7,60 (m, 5H) , 7,98(m, 2H) , 8,17 (d, J=S ,21 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + )MS: m/z 330 (MH+).
Exemplo 85
Amida do ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-naftaleno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (F6)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) , 6,87(bs, 1H) , 7,05 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,32 (d, J=I ,32 Hz, 1H) ,7, 39 (bs, 1H) , 7,51-7,59 (m, 2H) , 7,78 (dd, J=8,41, 1,71Ηz, 1Η) , 7,88-7,97 (m, 3Η) , 8,16 (d, J=I. 22 Ηζ, 1Η) , 8,23(d, J"=5,24 Ηζ, 1Η) , 11,80 (bs, 1Η) ; ESI ( + ) MS: m/z 330(MH+) .
Exemplo 86
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F7)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,81(bs, 1H) , 6,98-7,11 (m, 5H) , 7,15-7,21 (m, 1H) , 7,27 (d,J=2,19 Ηz, 1H) , 7,34 (bs, 1H) , 7,40-7,46 (m, 2H) , 7,67 (d,J"=8, 90 Ηz, 2H) , 8,20 (d, J=5,2A Ηz, 1H) , 11,62 (bs, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 372 (MH+) .
Exemplo 87
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bifenil-4 -i1-lH-pirrol-3 -carboxíIico (F8)
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,85(bs, 1H) , 6,90-7,15 (m, 5H) , 7,15-7,25 (m, 2H) , 7,34 (bs,1H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,70 (d, J"=8,90 Ηz, 2H) , 8,18 (d,J=5,24 Ηz, 1H), 11,73 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 356 (MH+).
Exemplo 88
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bifenil-3-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (F9)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,89 (bs, 2H) , 7,02(d, J= 5,24 Ηz, 1H) , 7,30 (d, J"=2,44 Ηζ, 1H) , 7,34-7,43 (m,2H) , 7,46-7,53 (m, 4H) , 7,61-7,68 (m, 2H) , 7,74 (d, J=SAlΗz, 2H) , 7,96 (t, J= 1,70 Ηz, 1H) , 8,21 (d, J=5,24 Ηz, 1H) ,11,78 (bs, IH) ; ESI ( + ) MS: m/z 356 (MH+).
Exemplo 89
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bifenil-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (FlO)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,33 (bs, 2H), 6,90(bs, 1H), 7,03 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,44 Hz, 1H),7,34-7,56 (m, 6H), 7,56-7,79 (m, 4H), 8,20 (d, J=5,24 Hz,1H), 11,78 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 356 (MH+).
Exemplo 90
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (Fll)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,75 (s, 3H), 6,34(bs, 2H), 6,69 (bs, 1H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,08 (d, J"=6,10Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,56 Hz, 1H), 7,32-7-41 (m, 2H), 8,16(d, J=S, 3 7 Hz, 1H), 11,50 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 310(MH+).
Exemplo 91
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzo[1,3] dioxol-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (F12)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,06 (s, 2H), 6,35(bs, 2H), 6,82 (bs, 1H), 6,97 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,01 (d,J=5,24 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,55, 1,34 Hz, 1H) , 1,23-1,25(m, 3H), 8,20 (d, J=5,24 Hz, 1H), 11,52 (bs, 1H) ; ESI ( + )MS: m/z 324 (MH+).Exemplo 92
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G4)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) , 6,98(bs, 1H), 7,03 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=3,20 Hz, 1H) ,7,32 (s, 1H) , 7,59 (bs, 1H) , 7,63 (d, J=3,20 Hz, 1H) , 8,23(d, J=S, 24 Hz, 1H) , 11,70 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 320(MH+) .
Exemplo 93
Amida_do_ácido_5- (2-aminopirimidin-4-il) -2-benzo [b]tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G5)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,42 (bs, 2H) , 6,99(bs, 1H), 7,08 (d, J=5,12 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H) , 7,56 (bs, 1H) , 7,84 (bs, 1H) , 7,91-8,53 (m, 2H) ,8,25 (d, J=5, 12 Hz, 1H) , 11,82 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z336 (MH+) .
Exemplo 94
Amida_do_ácido_5- (2-aminopirimidin-4-il) -2-benzo [b]tiofeno-3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G6)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,76(bs, 1H) , 6,99 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,35-7,42(m, 3H) , 7,51-7,57 (m, 1H) , 7,90. (s, 1H) , 8, 50-8,56 (m,1H) , 8,20 (d, J"=5,24 Hz, 1H) , 11,91 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 336 (MH+) .Exemplo 95
Amida_do_ácido_5- (2-aminopirimidin-4-il) -2-
benzofurano-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G9)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,53 (bs, 2H) , 7,07(bs, 1H) , 7,11 (d, J=5,12 Hz, 1H) , 7,27 (td, J= 7,56, 0,98Hz, 1H) , 7,34 (td, J= 7, 56, 0, 98 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) ,7,61 (dd, J=I, 56, 0,98 Hz, 1H) , 7,65 (bs, 1H) , 7,70 (dd,J=I ,36, 0,98 Hz, 1H) , 7,87 (d, J"=0,98 Hz, 1H) , 8,26 (d,J= 5,12 Hz, 1H) , 11,61 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 320 (MH+).
Exemplo 96
Amida_do_ácido_5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-dibenzofuran-l-il-lH-pirrol-3-carboxílico (GlO)1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,52 (bs, 2H) , 6,82(bs, 1H) , 7,03 (d, J=5,38 Hz, 1H) , 7,36 (bs, 1H) , 7,38-7,56(m, 3H) , 7,64-7,73 (m, 2H) , 8,16 (dd, J=I, 68, 1,22 Hz, 1H) ,8,19 (d, J=I, 68 Hz, 1H) , 8,24 (d, J=5,38 Hz, 1H) , 12,00(bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 370 (MH+).
Exemplo 97
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina-3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Gll)
1H-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 6,63 (bs, 2H) , 7,23(d, J"=5,24 Hz, 1H) , 7,15 (bs, 1H) , 7,32-7,38 (m, 1H) , 7,66(s, 1H) , 7,85-7,91 (m, 1H) , 8,20 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 8,28(bs, 1H) , 8,60-8,66 (m, 1H) , 8,77-8,86 (m, 1H) , 11,37 (s,1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 281 (MH+).Exemplo 98
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G12)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,62 (bs, 2H) , 7,03(d, J=S,12 Hz, 1H) , 7,16 (bs, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) 7,86-7,93 (m, 1H), 8,25 (d, J=5,12 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,43(d, J=8,17 Hz, 1H) , 8,62-8,67 (m, 1H) , 11,29 (s, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 281 (MH+).
Exemplo 99
Amida do ácido 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico (E2)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa 1: Condesação da amida (42)
Ácido 37 (50 mg, 0,175 mmol) foi carregado em resinaamida MBHA Rink (128 mg, 0,087 mmol, carregandoteoricamente 0,68 mmol/g) usando DIEA (61 uL, 0,35 mmol),EDCI (50 mg, 0,2 6 mmol), HOBT (35 mg, 0,26 mmol) em 2,5 mLde DMF. A mistura de reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Primeiro a resina foi clivada com 20%em piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki e clivagem para amidas (E2)
Amida suportada 42 (0,087 mmol), ácido 2-metilfenilboronico (60 mg, 0,44 mmol) , LiCl (15 mg, 0,35mmol) , Cs2CO3 (142 mg, 0,435 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (12 mg,0,0175 mmol) em 1,5 mL de DMF e 75 pL de H20 foram aquecidoa 100°C durante a noite.
O produto suportado na resina foi clivado com TFA/DCM95:5. A solução foi concentrada e o material bruto foipurificado por HPLC preparativo para render amida do ácido5-(3-fluoro-piridin-4-il)-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílicocomo um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 2,16 (s, 3H) , 6,86(bs, 2H) , 7,23 (bs, 1H) , 7,18- 7,38 (m, 4H) , 7,91-7,98 (m,1H) , 8,39 (d, J=S,12 Hz, 1H) , 8,56 (d, J=3,41 Hz, 1H) ,11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 296 (MH+).
Amida do ácido l-etil-2fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (D1)
Exemplo 100
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (43)
Para uma solução de cianoester 29 (550 mg, 2,37 mmol)em Et2O (1 mL) a 0°C, 4N HCl em dioxano (6 mL, 23,7 mmol)foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixadapor 10 min a 0°C e então a agitação continuou emtemperatura ambiente por 6 h. 0 sólido foi filtrado elavado com Et20 para render 500 mg (84%) de éster etílicodo ácido 2-cloro-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílicocomo um sólido amarelo. 0 produto foi used sem purificaçõesadicionais.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,34 (t, J=7,07 Hz,3H), 4,27 (q, J=7,07 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,61Hz, 2H), 8,78 (m, 2H); ESI (+) MS: m/z 251 (MH+).
Etapa 2: Desalogenação para ester (44)
A mistura de éster 43 (630 mg, 2,2 mmol) em 30 mL deMeOH, HCOONH4 (1,26 g, 19,8 mmol) e 10% Pd/C (630 mg) foiagitada em temperatura ambiente sob argônio até odesaparecimento do material de partida. The catalyst foiremovido por filtração através de celite e o materialfiltrado concentrado. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionadoe a pasta foi extraída com EtOAc para dá 300 mg (63%) deéster etílico do ácido 5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,30 (t, J=7,07 Hz,3H) , 4,24 (q, J=7,07 Hz, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) ,7,68 (dd, J=1,50, 4,60 Hz, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) ,7,68 (dd, J=1,50, 4,60 Hz, 2H) , 8,52 (dd, J=l,50, 4,60 Hz,2H), 12,27 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 217 (MH+).Etapa 3: Saponificação para ácido (45)
Ester 44 (200 mg, 0,92 mol) em 4M aq NaOH (4,6 mL) eEtOH (4 mL) foi aquecido a IOO0C por lh. A mistura dereação foi resfriada a O0C e o produto foi precipitado pelaadição de HCl concentrado. 0 sólido foi filtrado para obter160 mg (78%) de ácido 5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,60 (s, 1H) , 7,81 (m,1H) , 8,14 (d, J=5,49 Hz, 2H) , 8,72 (m, 2H) , 12,70 (s, 1H) ; MS: m/z 187 [M-H] .
Etapa 4: Condesação da amida (Pl)
Para uma solução de ácido 45 (13 7 mg, 0,61 mmol) emDIEA (213 uL, 1,22 mmol) e THF anidro (8 mL) , esfriada a0°C, EDCI (175 mg, 0,0 9 mmol) e HOBT-NH3 (13 7 mg, 0,9 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A solução foi concentrada, água foiadicionada e o produto foi extraído com DCM.
A camada orgânica foi lavada com água, secada econcentrada para render um sólido que foi triturado com Et2O para render 50 mg (44%) de amida do ácido 5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico.
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,98 (bs, 2H) 7,61(bs, 1H) 7,79-7,82 (m, 1H) 8,56 (d, J=6,58 Hz, 2H) 8,71 (d,J=6,83 Hz, 2H) 12,57 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 188 (MH+).
Exemplo 101Amida do ácido l-etil-l-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (Dl)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Para uma solução de amida Al (R=H, 3 1 mg, 0,118mmol) em DMF (0,5 mL) , Cs2CO3 (100 mg, 0,235 mmol) e EtI(19 pL, 0,235 mmol) foram adicionados. A mistura foitratada com microondas a 600C por 15 min então o solventefoi removido. Para o resíduo EtOAc e água foramadicionados, as camadas foram separadas, a camada aquosafoi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foilavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. 0material bruto foi purificado por cromotografia flash(DCM/MeOH 95:5), para dá o composto título. Este foisuspenso em MeOH e acidifiçada para pH 1 com 1,25M HCl emMeOH. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado comEt2O, o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O esecado, para dá o sal hidrocloridríco da amida do ácido 1-etil-2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (9 mg,26% de rendimento) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 0,88 (t, «7=7,13 Hz,3H) 4,02 (q, J=7,ll Hz, 2H) 6,86 (s, 2H) 7,29 (s, 1H) 7,39-7,58 (m, 5H) 7,95 (d, J=6,58 Hz, 2H) 8,80 (d, J=6,71 Hz,2Η) ; ESI ( + ) MS: m/z 292 (MH+) .
Exemplo 102
Amida do ácido 4-metil-2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (B1)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (47)
Hidrobromida 2-bromo-1-piridin-4-il-propan-l-one 46(0,6 g, 2 mmol) foi adicionada para a mistura de ésteretílico do ácido 3-oxo-3-fenil-propionico 2 (R=H, 0,3 g,1,56 mmol) em 300 mL de THF seco e NaH (0,18 g) a 0°C. Asolução foi deixada a 0°C por lhe então agitada a 50°Cpor 4 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvidoem 20 mL de EtOH, acetato de amônia (0,7 g, 9,3 mmol) foiadicionada e a mistura de reação foi deixada durante anoite em temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada, água foi adicionada e a pasta extraída comEtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água,secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material brutofoi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) paradá 170 mg (36%) de éster etílico do ácido 4-metil-2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,08 (t, J"=7,03 Hz,3H) 2,41 (s, 3H) 4,08 (q, J=I, 03 Hz7 2H) 7,21-7,71 (m, 7H)8,58 (dd, J=A, 6 9, 1,76 Hz, 2H) 11,77 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 307 (MH+) .
Etapa 2: Descarboxilação do pirrol (48)Éster 47 (0,17 g, 0,56 mmol), dissolvido em 1,5 mL deEtOH e 2,2 mL de 4M aq NaOH, foi aquecida a 100°C atédescarboxilação ficar completa (5 h) . A mistura de reaçãofoi concentrada, água foi adicionada e a pasta extraído comEtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água,secada (Na2S04) , filtrada e concentrada para render 4- (3-metil-5-fenil-lH-pirrol-2-il)-piridina como um sólidobranco (92 mg, 70%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,30 (s, 3H) 6,52-6,54(m, 1H) 7,18-7,26 (m, 1H) 7,35-7,43 (m, 2H) 7,58 (dd,J=A1SS1 1,76 Hz, 2H) 7,73-7,79 (m, 2H) 8,53 (dd, / = 4,69,1,47 Hz, 2H) 11,21 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 235 (MH+).
Etapa 3: Formação de ácido sulfâmico (49)
Para pirrol 48 (90 mg, 0,39 mmol), dissolvido emCH3CN (3 mL) , ClSO2NCO foi adicionada e a mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente até o desaparecimentodo material de partida. Água foi adicionada e o pH foiajustado para 8 com 10% aq KOH. Após a extração com EtOAc(χ 2) e concentração sob pressão reduzida da soluçãoaquosa, o precipitado foi filtrado, lavado com pouca água esecado. Obtendo ácido sulfâmico (4-metil-2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carbonil) como um sólido branco (90% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,27 (s, 3H) 7,22-7,34(m, 1H) 7,34-7,45 (m, 2H) 7,55 (dd, J=4,76, 1,59 Hz, 2H)7,62-7,66 (m, 2H) 8,54 (dd, J=4,63, 1,46 Hz, 2H) 9,28 (s,1H) 11,29 (S, 1H); MS: m/z 356 [M-H]. Etapa 4: Formação das amidas (Bl)
O ácido 49 foi hidrolizado pela dissolução de HClconcentrado a temperatura ambiente. A solução aquosa ácidafoi basifiçado com 2N NaOH e extraída com EtOAc (x 3). Omaterial bruto produto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5, então 93:7) para dá amida do ácido 4-metil-2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico com85% de rendimento.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,41 (s, 3H) 7,39 (t,J=7,48 Hz, 1H) 7,47 (t, J=7,48 Hz, 2H) 7,71 (d, J=7 ,32 Hz, 2H) 8,16 (d, J=7, 02 Hz, 2H) 8,73 (d, J=7,02 Hz, 2H) ; ESI( + ) MS: m/z 278 (MH+).
Exemplo 103
Ester etílico do ácido 2-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (51)A mistura de ester 50 (3 0 mg, 0,08 mmol, obtida comodescrito no exemplo 1), Pd(OAc)2 (1 mg, 0,0045 mmol), (2-bifenilil)diciclohexilphosphina (3 mg, 0,008 mmol), tBuONa(16 mg, 0,17 mmol), 1-metilpiperazina (60 μm, 0,54 mmol),em tolueno (1 mL) e anidro DMF (0,2 mL) foi submetido aação das microondas a 130°C por 20 min. Após a filtração emcelite e o tratamento em meio aquoso (EtOAc/água) omaterial bruto éster etílico do ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil] -5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico foi obtido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,25 (t, J=l,01 Hz,3H) , 2,86 (bs, 3H) , 3,11-3,54 (m, 8H) , 4,20 (q, J=I, 07 Hz72H) , 7,12 (d, J=8, 8 0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J"=8,80 Hz, 2H) ,7,78-7,82 (m, 1H) , 8,34-8,41 (m, 2H) , 8,75 (d, Jr= 6,46 Hz,2H), 12,49 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 391 (MH+).
Empregando o procedimento acima e iniciando dosderivados de éster bromofenil correspondentes, obtido comodescrito no exemplo 1, o seguinte composto foi preparado:
Éster etílico do ácido 2-(3-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (52)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,19 (t, J=I101 Hz,3Η) 3,14-3,20 (m, 4Η) 3,73- 3,79 (m, 4Η) 4,13 (q, J=I1OIHz, 2H) 7,01 (dd, J=8,17, 2,19 Hz, 1H) 7,08 (d, J=I1SQ Hz,1H) 7,18 (t, J=ItIQ Hz, 1H) 7,26 (d, <7=2,80 Hz, 1H) 7,31(t, J= 7,93 Hz, 1H) 7,77 (dd, J=4, 69, 1,52 Hz, 2H) 8,51 (d,5 J=S, 85 Hz, 2H) 12,03 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+).
Ester etílico do ácido 2-(4-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (53)
ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+).
Usando o procedimento já descrito no exemplo 1,os ésteres acima foram respectivamente hidrolizados para osseguintes ácidos:
Ácido 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico 54)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,83 (bs, 3H) , 3,09-3,53 (m, 8H) , 7,10 (d, J"=8,80 Hz, 2H) , 7,63 (d, J= 8,80 Hz,2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,55-8,21 (m, 2H) , 8,58-8,69 (m, 2H) ,12,23 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 361 [M-H].
Ácido_2- (3-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3- carboxílico (55)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,13-3,17 (m, 4H)3,73-3,78 (m, 4H) 6,90 (dt, <7=7,19, 2,13 Hz, 1H) 7,10 (s,1H) 7,22 (s, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,43 (s, 1H) 7,71 (dd,J"=4, 76, 1,59 Hz, 2H) 8,46 (d, J=6, 22 Hz, 2H) 11,52 (bs,1H); MS: m/z 348 [M-H].
25 Ácido_2- (4-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3- carboxílico (56)
MS: m/z 348 [M-H].
Pelo método de amidação padrão já descrito no exemplo1, os ácidos acima foram respectivamente transformados nasseguintes amidas:
Exemplo 104
Amida do ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A24)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,82 (bs, 3H) , 3,15-3,52 (m, 8H) , 7,08 (d, J"=8,80 Hz, 2H) , 7,67 (d, J"=8,80 Hz,2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,97-8,11 (m, 2H) , 8,56-8,72 (m, 2H) ,12,04 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 362 (MH+).
Exemplo 105
Amida do ácido hidroclorídrico 2-(3-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A25)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,14-3,21 (m, 4H)3,74-3,79 (m, 4H) 7,04 (dd, J= 8,23, 2,13 Hz, 1H) 7,15 (d,J=I1SQ Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,33 (t, J=I, 93 Hz, 1H) 7,71(d, J=2, 56 Hz7 1H) 8,23 (d, J"=6,71 Hz, 2H) 8,73 (d, J=6,95Hz, 2H) 12,34 (bs, 1H) 15,08 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 349(MH+) .
Exemplo 106
Amida do ácido 2-(4-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico (A26)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,15-3,20 (m, 4H) ,3,73-3,79 (m, 4Η) , 6,82 (bs, 1Η) , 6,99 (d, J"=8,80 Hz, 2Η) ,7,08 (bs, 1Η) , 7,23 (d, J=2,68 Hz, 1H) , 7,56 (d, <7=8,80 Hz,2H) , 7,68 (d, J=S, 35 Hz7 2H) , 8,49 (d, J=6,35 Hz, 2H) ,11,63 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 349 (MH+).
Exemplo 107
Metilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M1)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Para uma solução de ácido 16 (R=H, 20 mg, 0,07 mmol)em anidro DMF, CDI (25 mg, 2 eq.) foi adicionada e amistura agitada a 45°C por lh. Após resfriar a temperaturaambiente a solução foi tratada com 0,5 mL de 33% MeNH2 emEtOH. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e oproduto filtrado foi colocado na água. Após a extração comEtOAc (x 2) a camada orgânica foi concentrada, dissolvidaem EtOH e tratada com excesso 1,2 5M HCl em MeOH. Et2O foiadicionada e o sólido cristalino amarelo foi filtrado,lavado com Et2O e recoberto. Obtendo 8 mg (3 7% derendimento) de metilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3- carboxílico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,70 (d, J=4,63 Hz,3Η) 7,36 (d, J=S , 58 Hz, 1H) 7,39-7,49 (m, 3H) 7,53 (d,J= 2,44 Hz, 1H) 7,64-7,70 (m, 2H) 7,84 (bs, 3H) 8,52 (bq,J=4,51 Hz, 1H) 8,29 (d, J"=6,46 Hz, 1H) 12,20 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 294 (MH+).
O procedimento acima foi empregado para render osseguintes compostos.
Exemplo 108
Isoprilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M2)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm ppm 1,09 (t, J"=6,58Hz, 6H), 3,93-4,06 (m, 1H), 6,36 (bs, 2H), 7,04 (d, J"=5,24Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,59-7,67 (m, 3H), 8,21 (d, J=5,24 Hz, 1H), 11,61 (bs, 1H) ; ESI( + ) MS: m/z 322 (MH+).
Exemplo 109
Benzilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2 -fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M3)
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 4,37 (d, J= 6. 10 Hz,2H), 6,37 (bs, 2H), 7,05 (d, J= 5,24 Hz, 1H), 7,18-7,44 (m,9H), 7,64 (d, J=8,30 Hz, 2H), 8,21 (d, J=5,24 Hz, 1H), 8,48(t, J=S, 10 Hz, 1H), 11,70 .(bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 370(MH+).
Exemplo 110
Amida ciclohexilmetil do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-ΙΗ-pirrol-3-carboxílico (M4)1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 0,79-0,94 (m, 2H) ,1,06-1,27 (m, 4H) , 1,40-4,52 (m, 1H) , 1,57-1,74 (m, 4H) ,2,99 (t, J= 6,46 Hz, 2H) , 6,36 (bs, 2H) , 7,04 (d, J"=5,24 Hz,1H) , 7,23 (d, J=2,44 Hz7 1H) , 7,29-7,46 (m, 3H) , 7,63 (d,J"=8,15 Hz, 2H) , 7,82 (t, J= 5,85 Hz, 1H) , 8,21 (d, J"=5,24Hz, 1H), 11,63 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 376 (MH+).
Exemplo 111
Amida fenetil do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M5)
1H-NMR (DMSC>-d6/400 MHz) δ ppm 2,80 (t, J=I ,35 Hz,2H) , 3,42 (q, (7=7,35 Hz, 2H) , 6,37 (bs, 2H) , 7,03 (d,J"=5, 24 Hz, 1H) , 7,18-7,42 (m, 9H) , 7,60 (d, J"=8,30 Hzi 2H) ,7,98 (t, J=I ,35 Hz, 1H) , 8,21 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,65(bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 384 (MH+).
Exemplo 112
Síntese da amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-feniltiofeno-3-carboxílico (Sl)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1: Alquilação do ketoester (57)
Para uma solução agitada de etilester de ácido 3-oxo-3-fenil-propionico 2 (2 g, 10 mmol) e NaH (lg, 2,5 eq, 25mmol) em THF seco (200 mL) a 0°C, 1-(2-amino-pirimidin-4-il)-2- bromo-etanona 14- (3,56 g, 1,2 eq, 12 mmol) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30min, então mais 14 (0,5 eq, 1,48 g) foi adicionada e amistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foidiluído em DCM e lavado com salmora, secada (Na2SO4) e osolvente foi removido sob pressão reduzida para dá ésteretílico do ácido 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzoil-4-oxo-butirico (3,27 g, 97%). ESI (+) MS: m/z 328 (MH+).
Etapa 2: Formação de anéis (58 + 59)
A mistura de éster 57 (3,27 g, 10 mmol) e reagente deLawesson (2,43 g, 0,66 eq, 6 mmol) em tolueno (100 mL)foram refluxada sob N2 por 4 h. Após a remoção do solvente,o resíduo foi retirado em DCM, filtrado e eluído através dosistema Horizon (hexane/EtOAc 9:1, então DCM/MeOH 98:2). Amistura do derivado de tiofeno e furano foi então passadapelo sistema Horizon again (DCM/MeOH 99:1) para dá umaprimeira fração do derivado de tiofeno 58 (250 mg) e umasegunda fração do derivado de furano 59 (23 6 mg) como umsólido amarelo.
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-tiofenoe-3-carboxílico (58)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm: 1,14 (t, 3H) , 4,16(q, 2H) , 6,73 (m, 2H) , 7,20(d, 1H) , 7,53 (m, 5H) , 8,18 (s,1H), 8,30 (d, 1H); ESI (+) MS: m/z 326 (MH+).
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-furan-3-carboxílico (59)
1H-NMR (DMSO-dg/4 00 MHz) δ ppm: 1,29 (t, 3H) , 4,27(q, 2H) , 6,76 (m, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 8,53 (m,2H) , 8,34 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 310 (MH+).
Etapa 3: Saponificação para ácido carboxílico (60)
Para uma solução de ester 58 (220 mg, 0,68 mmol) em1:1 H20/EtOH (9 mL) , 4M aq NaOH (10 eq) foi adicionada e amistura agitada a IOO0C por 1 h. Após resfriar atemperatura ambiente, a solução foi acidifiçada com 2M HClrendendo ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-tiofenoe-3-carboxíIico seco como um sólido que foi filtrado, lavadocom água e secado sob pressão reduzida (185 mg, 90%).
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 7,28 (d, 1H) , 7,43-7,58 (m, 5H) , 8,25 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z296 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (Sl)
Para mistura de ácido 60 (185 mg, 0,62 mmol) e DIEA(218 pL, 1,26 mmol, 2 eq) em THF seco (4 mL) , EDCI (141,7mg, 0,93 mmol) e HOBT-NH3 (141,5 mg, 0,93 mmol) foiadicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação dosolvente o resíduo foi retirado com DCM e lavado com água.As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) , concentrada eo sólido obtido foi purificado por re-preciptação comDCM/hexano para dá amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-tiofenoe-3-carboxílico, como um sólido amarelo(87 mg, 48%).
^1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,69 (bs, 2H) , 7,10(d, 1H) , 7,38-7,44 (m, 5H) , 7,56 (d, 2H) , 7,71 (bs, 1H) ,8,29 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 297 (MH^+).
Exemplo 113
Síntese da amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-furan-3-carboxílico (T1)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Etapa 1: Saponificação do ácido carboxílico (61)
Para uma solução de ester 59 (221 mg, 0,71 mmol) em1:1 H20/Et0H (9 mL) , 4M aq NaOH (10 eq) foi adicionada e amistura de reação foi agitada em 10°C por 1 h. Apósresfriar a temperatura ambiente, a solução foi acidifiçadacom 2M HCl rendendo ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-furan-3-carboxílico como um sólido branco que foifiltrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida(quant.).
^1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,75 (d, 2H) , 7,06 (d,1H) , 7,51 (m, 3H) , 8,5 (d, 2H) , 8,33 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 280 [M-H].
Etapa 2: Condesação da amida (Tl)
Para a mistura de ácido 61 (172 mg, 0,61 mmol) e DIEA(213 pL, 1,22 mmol) em THF seco (4 mL) , EDCI (139,6 mg,0,92 mmol) e HOBT-NH3 (14 0 mg, 0,92 mmol) foram adicionadosa 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente oresíduo foi retirado com DCM e lavado com água. A faseaquosa foi extraído com EtOAc, a camada orgânica foi secada(Na2SO4) e concentrado para dá amida do ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-furan-3-carboxílico como um sólidoamarelo (80 mg, 4 8%) .
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,69 (bs, 2H) , 7,01(d, 1H) , 7,41-7,48 (m, 4H) , 7,53 (s, 1H) , 7,92 (bs, 1H) ,8,55 (d, 2H) , 8,33 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 281 (MH+).
Exemplo 114
Amida do ácido 5- (2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (N2)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Para amida Fl (280 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL) , NBS(180 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foicolocada em água sob agitação, o precipitado foi filtrado,perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto títulocomo um sólido amarelo (270 mg, 7 5%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,65 (s, 2H) 6,89 (s,1H) 7,23-7,46 (m, 4H) 7,64-7, 68 (m, 2H) 7,64 (d, J=2,68 Hz,1H) 7,64 (d, J=2,68 Hz, 1H) 8,35 (s, 1H) 11,27 (s, 1H); ESI( + ) MS: m/z 358 (MH+).
0 procedimento acima foi empregado para sintetizar,de F4, o seguinte composto:
Exemplo 115
amida do ácido 5- (2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-(2 -fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (N8)
1H-NMR (DMSO-de/400 MHz) δ ppm 6,60 (bs, 2H), 6,80(bs, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,31-7,56 (m, 3H), 7,71 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 11,55 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 377(MH+).
0 procedimento acima foi empregado para síntese de Flo seguinte composto, usando N-cloro succinamida, comoagente halogenante, em DMF a IOO0C por 20 h (72% derendimento).
Exemplo 116
Amida do ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (Nl)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,62 (s, 2H) 6,88 (s,1H) 7,31-7,46 (m, 4H) 7,58 (d, J"=2,68 Hz, 1H) 7,58 (d,J=2, 68 Hz, 1H) 7,64-7,69 (m, 2H) 8,27 (s, 1H) 11,27 (s,1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+).
O procedimento acima foi empregado para sintetizar,do F4, o seguinte composto:
Exemplo 117
Amida do ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (N7)
1H-NMR (DMSO)-d6/400 MHz) δ ppm 6,58 (bs, 2H) , 6,81(bs, 1H) , 7,19-7,31 (m, 2H) , 7,36-7,59 (m, 3H) , 7,67 (s,1H) , 8,29 (s, 1H) , 11,60 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332(MH+) .
Exemplo 118
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (N3)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Para amida Fl (140 mg, 0,5 mmol) em DMF (1 mL) , NIS(110 mg, 0,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 4h. A mistura de reação foicolocada em água sob agitação, O precipitado foi filtrado,perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto títulocomo um sólido esverdiado (145 mg, 72%).1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 6,57 (s, 2H) 7,3 1-7,37 (m, 2H) 7,39 (s, 1H) 7,40-7,47 (m, 2H) 7,56 (s, 1H)7,62-7,68 (m, 2H) 8,31 (d, J=5,37 Hz, 1H) 11,74 (s, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 406 (MH+).
Exemplo 119
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (Zl)
Etapa 1: Proteção da Proteção da aminoplrimidlna (62)
A solução da amida Fl (850 mg, 3 mmol), (Boc)2O (1,7g, 8 mmol) e DMAP (50 mg) em THF (20 mL) e DMF ( 1 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 4 8 Horas.
A mistura foi colocada na água e o precipitado foifiltrado. Este foi dissolvido em acetato de etila, lavadocom água, secado (Na2SO4) e concentrado. 0 resíduo compostopor uma mistura de derivados mono-, di- e tri-Boc, foipurificado por cromotografia flash (EtOAc/n-hexano 9:1)para dá o derivado di-Boc 62 (14%). ESI ( + ) MS: m/z 480(MH+).
Etapa 2: Clorinação do anel de pirrol (63)
A solução da amida 62 (165 mg, 0,34 mmol) e N-clorosuccinimida (46 mg, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foiagitada em 100°C por 2 Horas. Após resfriar a mistura foicolocada em água sob agitação, extraída com acetato deetila, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromotografia flash (EtOAc/n-hexano 5:1) para dá 63 (80 mg, 45%). ESI (+) MS:m/z 514
(MH+).
Etapa 3: Desproteção da aminopirimidina (Zl)
Para uma solução de 63 (80 mg, 0,156 mmol) em MeOH (1mL) , 4N HCl em dioxana (3 mL) foi adicionada e a misturafoi agitada em temperatura ambiente por 20 h e então a 500Cpor 1 hora. Após a concentração de éter dietil foiadicionada sob agitação e a mistura agitada por 30 minutos.O precipitado foi filtrado, lavado com dietil ether esecado. Obtendo o composto título (45 mg, 82%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,47 (bs, 2H) , 7 .15(d, J=5, 24 Hz, 1H) , 7,35 (t, J=8,50 Hz, 1H) , 7,39-7,45 (m,3H) , 7,60 (bs, 1H) , 7,64 (d, J=8,54 Hz, 2H) , 8,29 (d,J=5,24 Hz, 1H) , 11,64 (bs, 1H); ESI (+) MS:m/z 314 (MH+).
Exemplo 120
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4-bromo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N4)<formula>formula see original document page 157</formula>
Para amida F1 (140 mg, 0,5 mmol) em DMF (1,5 mL) , NBS(180 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foicolocada em água sob agitação, o precipitado foi filtrado,perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto títulocomo um sólido laranja (195 mg, 90%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,96 (s, 2H) 7,28-7,34(m, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,38-7,45 (m, 2H) 7,48 (s, 1H) 7,56-7,63 (m, 2H) 8,46 (s, 1H) 12,01 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z438 (MH+) .
0 procedimento acima foi empregado para sintetizar,do Fl, o seguinte composto, usando N-iodo-succinimida comoagente halogenante.
Exemplo 121
Amida do ácido 5-(2-Amino-5-iodo-pirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N5)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,91 (bs, 2H) , 7,25-7,33 (m, 1H) , 7,35 (bs, 2H) , 7,38-7,46 (m, 2H) , 7,59 (d,J-= 8,30 Hz, 2H) , 8,57 (s, 1H) , 11,96 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS:m/z 532 (MH+) .
Exemplo 122Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N6)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Para amida N3 (120 mg, 0,3 mmol) em DMF (1,5 mL), NBS(60 mg, 0,34 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foicolocada em água sob agitação, O precipitado foi filtrado,perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto título,como um sólido laranja (83%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,95 (s, 2H) 7,24-7,34(m, 2H) 7,36-7,46 (m, 3H) 7,55-7,61 (m, 2H) 8,45 (s, 1H)12,01 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 485 (MH+).
Exemplo 123
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N6)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Para amida N2 (243 mg, 0,68 mmol) em DMF (1,5 mL),NIS (160 mg, 0,71 mmol) foi adicionada e a mistura foiagitada em 500C por 4 h, então durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi colocada emágua sob agitação, o precipitado foi filtrado,perfeitamente lavado e secado. 0 composto título foiobtido, como um sólido laranja (270 mg, 82%).
Exemplo 124
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-4-vinil-lH-pirrol-3-carboxílico (01)
<formula>formula see original document page 159</formula>
Para uma solução agitada de N3 (50 mg, 0,12 5 mmol) emdioxane (5 mL) e DMF (0,5 mL) , 2, 6-dimetil-4 - ter-butilfenol (5 mg) , páladio tetrakis (5 mg) e tributilvinilestanana (145 μl) foram adicionados. A mistura foi aquecidaa 110°C por 8 horas, esfriada e concentrada. 0 materialbruto produto foi purificado por cromotografia flash(DCM/MeOH 20:1) para dá o composto título como um sólidopálido amarelo (24% de rendimento).
1H-NMR (DMSC)-d6/400 MHz) δ ppm 5,15 (dd, J=Il, 58,2,07 Hz, 1H) , 5,64 (dd, J=I 1,58, 1,95 Hz, 1H) , 6,49 (bs,2H), 6,97 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,40- 7,57(m, 3H) , 7,61-7,71 (m, 3H) , 8,23 (d, J=5,24 Hz, 1H) , 11,40(bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 306 (MH+).
Exemplo 125Amida do ácido 5-(2-amino-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (Ul)
<formula>formula see original document page 160</formula>
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (65)
Para uma solução de ketoester 2 (350 mg, 2 mmol) emTHF (45 mL) a 0°C, NaH (180 mg, 4,5 mmol) foi adicionada ea mistura foi agitada por 20 min a 0°C. Bromocetonahidroclorídrica 64 (635 mg, 2 mmol) foi adicionada e amistura de reação foi agitada em 0°C por 2 horas, então emtemperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção dosolvente, álcool absoluto (25 mL) e acetato de amônia (500mg, 6,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi removidoe o resíduo foi retirado com acetato de etila e água. Afase orgânica foi secada e trocada por cromotografia flash(eluente: DCM/MeOH 95:5). Obtendo éster etílico do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (340mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,19 (t, J=7,07 Hz,3H), 4,14 (q, J=7,07 Hz, 2H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,62-7,68(m, 2Η) , 7,80 (d, J=5,31, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,33 (d,J=5,37 Hz, 1H), 12,37 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 327 (MH+).
Etapa 2: Aminação anel de piridina (66)
A mistura de éster 65 (120 mg, 0,37 mmol) , t-butil-carbamato (215 mg, 1,84 mmol), Xantphos (16 mg, 0,028mmol), diacetato de páladio (4,1 mg, 0,0183 mmol) écarbonato de césio (240 mg, 0,73 mmol) em dioxane (3 mL)foi agitada em 140°C em uma cavidade de microonda por 20minutos. O material bruto foi retirado com metanol,filtrado através de celite, tratado com etilacetato e água,secada e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromotografia flash (eluente: DCM/EtOAc 95:5). Obtendoéster etílico do ácido 5-(2-amino-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (45 mg, 40%). ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+) .
Etapa 3: Ά condensação para as amidas (Ul)
A solução do éster 66 (42 mg, 0,15 mmol) em álcooletílico (0,5 mL) e 4N NaOH (0,5 mL) foi aquecida em refluxopor 2 horas. A mistura foi acidifiçada com ácido acético eretirada sob pressão reduzida. 0 resíduo, o ácido cru 67,foi dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com o H0BT.NH3 (42mg, 0,27 mmol), EDCI (52 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,12 mL)por 3 dias em temperatura ambiente (duas mais adições damesma quantidade de reagentes após um e dois dias) . Após aconcentração e o tratamento em meio aquoso com acetato deetila, o resíduo purificado por cromatografia flash da fasereversa era um sistema Water FractionLynx (veja métodosgerais). O título do composto obtido (33 mg, 80%).
1H NMR(DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 5,81 (bs, 2H) 6,74 (s,1H), 6,81 (bs, 1H), 6,88 (d, J=5,78 Hz, 1H), 7,02 (d,J=2,68 Hz, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,31-7,46 (m, 3H), 7,65 (d,J=Q1II Hz, 2H), 7,90 (d, J=S1IQ Hz, 1H), 11,64 (bs, 1H) ;ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+).
Os compostos selecionados da fórmula (I) , preparadospelos métodos descritos nos exemplos, são listados natabela X. A tabela mostra os dados da caracterização (HRMScalculado e encontrado) e as estruturas, onde os átomos dehidrogênio nos carbonos não são mostrados.
Tabela X, Estruturas e dados para os compostosselecinados da Formula I<table>table see original document page 163</column></row><table><table> table see orginal document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>formula see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table> table see orginal document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table>

Claims (25)

1. Composto, CARACTERIZADO por possuir a fórmula (I) :<formula>formula see original document page 180</formula>ondeG é CH ou átomo de nitrogênio;W é um átomo de oxigênio, NRi ou um S(O)n; η é 0, 1 ou 2;R1 e R3 representam independente o átomo de hidrogênioou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupoalquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, heterociclico,heterociclicoalquil, aril, arilalquil, heterociclicoóxi-alquil e alquoxicarbonil;R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo do aril, docicloalquil e do cicloalquil;R4 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupoopcionalmente substituído de alquil ou alquenil;R5 é átomo de hidrogênio ou halogênio;R6 é átomo de hidrogênio ou NHR7;R7 é átomo de hidrogênio, um grupo opcionalmentesubstituído selecionado do grupo alquil, aril, cicloalquil eheterociclico ou -CO-R1 onde R1 é como definido acima;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com adeerminação de os seguintes compostos são excluídos:amidas de ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico,metilamida de ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico,amidas de ácido 2,5 di(piridin-4-il)-4-metil-pirrole-3-carboxílico,ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico [4-metoxi-3- (4-metóxi-3- (4-metil-piperazina-l-il) -fenil] -amido,amida de ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico(1-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) eN- [2-amino-l-(2,4-dichlorobenzil)etil]-5-2-(metilamino) pirimidin-4-il]tiofeno-3-carboxamida .
2. Composto da fórmula (I) , de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é NRx, R1 eR3 representam independente o átomo de hidrogênio ou umgrupo de alquil opcionalmente substituído, e R6 é NHR7 ondeR7 é átomo de hidrogênio ou um grupo aril opcionalmentesubstituído.
3. Composto da fórmula (I), de acordo com asreivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que W éNR1; R1 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilopcionalmente substituído; R3 e R4 representam átomos dehidrogênio, R2 é um grupo aril ou heterociclicoopcionalmente substituído; e R6 é NH2.
4. Um composto da fórmula (I) como definido emalgumas das reivindicações precedentes, onde W é NH ou R3representa o átomo de hidrogênio.
5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações precedentes, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fatode que é selecionado do grupo que consiste de:amida de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Al),amida de ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxíIico (A2),amida de ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A3),amida de ácido 2-(4-fluorofenil)- 5-piridin-4-il-IH-pirrol-3-carboxílico (A4),amida de ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-ácido IH-pirrol-3-carboxílico (A7),amida de ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-ácido IH-pirrol-3-carboxílico (A8),amida de ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-ácido IH-pirrol-3-carboxílico (A9),amida de ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (All),amida de ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A12),amida de ácido 2-(2-nitrofenil)- 5-piridin-4-il-IH-pirrol-3-carboxílico (A13),amida de ácido 2-(3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A14),amida de ácido 2-(2,3-dimetilfenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A20),amida de ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-ácido IH-pirrol-3-carboxílico (Cl),amida de ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (C2),amida de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-ácidolH-pirrol-3-carboxílico (El),amida de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-o-tolil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (E2),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-ácidolH-pirrol-3-carboxílico (Fl),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (F2),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F13),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F14),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F16),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F17),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F18),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2- (2-clorofenil)- amida de ácido -3-carboxílico (F19),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F30),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F31),amida de ácido 5 -(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(3-cloro-2-fluorofenil) -ácido lH-pirrol-3-carboxílico amido (F33),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F34),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-3-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F35),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F36),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F38),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-3-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F39),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-metóxi--2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F40),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-3-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F41),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-2-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F42),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-3-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (F43),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3-dibromo-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (F44),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-2-fluorofenil) -ácido lH-pirrol-3-carboxíIico (F45),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F46),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (F47),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi--3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F48),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F49),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-4-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F50),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F51),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F52),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F53),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-3-il-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Gl),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (G2),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G3),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-chloro-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (G4),amida de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxíIico (Nl),amida de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxíIico amido (N2),amida de ácido 5 -(2-aminopirimidin-4-il)-4-iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N3),amida de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (N7),amida de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (N8),amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-feniltiofeno-3-carboxílico (Sl),amida de ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidina-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Vl) eamida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Zl).
6. Composto da fórmula (I) como definido em qualqueruma das reivindicações precedentes, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fatode ser-5-(2-aminopirimidin-4-il) -2-(2,3-dimetilfenil)-IH-pirrol-3-carboxílico amido (F15),-5- (2-aminopirimidin-4-il) -2-(2,4-diclorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico amido (F26) e-5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)--lH-pirrol-3-carboxíIico amido (F36).
7. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a) acoplar um composto da fórmula IE<formula>formula see original document page 187</formula>onde R1, R4, R5, R6 e G são como definido nareivindicação 1 e ciclil é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil,e heterociclico, com uma forma ativada da amônia,opcionalmente na presença de um agente de condensação, oucom uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido nareivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I)como definido na reivindicação 1 onde W é NR1, onde Ri écomo definido na reivindicação 1, e R2 é um grupoopcionalmente substituído selecionado na forma do grupoaril, cicloalquil, e heterociclico;b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I), e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).
8. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a) amidar um composto da fórmula 5D:<formula>formula see original document page 188</formula>onde Ri, R5, R6, G e ciclil são como definidos nareivindicação 1 e R4 é como definido na reivindicação 1, masnão um átomo de hidrogênio, eb) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I), e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).
9. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a') acoplar um composto da fórmula 2Donde R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, e R5, R6, eG são como definido na reivindicação 1, com uma formaativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente decondensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 écomo definido na reivindicação 1, assim obtendo um compostoda fórmula (I) onde W é N, Ri é átomo de hidrogênio e R2 éátomo de hidrogênio ou átomo do halogênio;a'1) converter opcionalmente o composto resultante dafórmula (I) onde R2 é átomo do halogênio em um outrocomposto da fórmula (I) onde R2 é átomo de hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado na forma dogrupo aril, cicloalquil, e heterociclico e/oua'2) converter o composto resultante da fórmula (I)onde R1 é átomo de hidrogênio em um outro composto dafórmula (I) onde Ri é um grupo opcionalmente substituídoselecionado de alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil,heterociclico, aril, heterociclicooxi-alquil ealquoxicarbonil; e, se desejado, converter um composto dafórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ouconverter um sal no composto livre (I).
10. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a') clivagem de um composto da fórmula 3A ou 3B<formula>formula see original document page 190</formula>onde R3, R5, R6, ciclil, X, G são como definidos nareivindicação Ieo símbolorepresenta uma sustentaçãosólida na qual molécula química é ligada, e, se desejado,converter o composto resultante da fórmula (I) onde W éátomo de nitrogênio e R é halogênio ou grupo opcionalmentesubstituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil,e heterociclico, em um sal farmaceuticamente aceitável desteou converter um sal no composto livre (I).
11. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a) acoplar um composto da fórmula 7B<formula>formula see original document page 190</formula>onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, R4, R5, R6 eG é como definido na reivindicação 1 e ciclil é um grupoopcionalmente substituído selecionado na forma do grupoaril, cicloalquil, e heterociclico, com uma forma ativada daamônia, opcionalmente na presença de um agente decondensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 écomo definido na reivindicação 1, assim obtendo um compostoda fórmula (I) onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, eR2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado na formado grupo aril, cicloalquil, e heterociclico;b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I)em um outro composto diferente da fórmula (I), e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).
12. Processo para preparar um composto da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o processo compreende:a) reagir um composto da fórmula 9<formula>formula see original document page 191</formula>onde L é um grupo de partida tal como halogênio,metanosulf onil ou metanosulf inil e R3, R5, ciclil e G sãocomo definidos acima, com uma forma ativada da amônia, comolítio bis(trimetilsilil) amido, opcionalmente na presença deum agente de condensação, ou com hidrazina seguida pelaredução para amina, ou com uma amina da fórmula R7-NH2, ondeR7 é como definido acima, acoplamento em um Pd-catalisado,assim obtendo um composto da fórmula (I) como definido acimaonde W é NRii Ri é átomo de hidrogênio e R6 é NH-R7; e, sedesejado, converter um composto da fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal nocomposto livre (I).
13. Método para tratar as desordens proliferativascelulares causadas e/ou associadas com uma atividadealterada da proteína quinase que compreende administrar a ummamífero na necessidade deste uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) como definida na reivindicação 1.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO por tratar as desordens proliferativascelulares causadas por e/ou associadas com uma quinase Cdc7alterada.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem prolif erativacelular é um câncer selecionado de carcinoma, tumoreshematopoiéticos da linhagem Iinfóide, tumoreshematopoiéticos da linhagem mielóide; tumores de origemmesenquimal; tumores do sistema nervoso central eperiférico; melanoma, seminoma, teratocarcinoma,osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratocantomas, câncerfolicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
16. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14,CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem prolif erativacelular é selecionada de hiperplasia benigna da próstata,adenomatose familial, polipose, neurofibromatose, psoríase,proliferação da célula lisa vascular associada comarteriosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefritee estenose e restenose pós-cirúrgica.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO por adicionalmente compreender sujeitar omamífero na necessidade deste a uma terapia de radiação ou aum regime de quimioterapia em combinação com pelo menos umagente citostático ou citotóxico.
18. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o mamífero na necessidadedeste é um ser humano.
19. Método para inibir a atividade da quinase Cdc7,CARACTERIZADO pelo fasto de que compreende contactar a ditaquinase com uma quantidade eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1.
20. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender uma quantidade terapêutica eficaz de um compostoda fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,como definido na reivindicação 1, e pelo menos umexcipiente, portador e/ou diluente farmaceuticamenteaceitáveis.
21. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, CARACTERIZADO por adicionalmentecompreender um ou mais agentes quimioterapêuticos.
22. Produto ou kit, CARACTERIZADO por compreender umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, como definido na reivindicação 1, oucomposições farmacêuticas deste como definido nareivindicação 18, e um ou mais agentes quimioterapêuticos,como uma preparação combinada para o uso simultâneo,separado ou seqüencial na terapia anticancerosa.
23. Composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, como definido nareivindicação 1, para o uso como um medicamento.
24. Uso de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, como definido nareivindicação 1, na fabricação de um medicamento comatividade antitumorosa.
25. Intermediário, CARACTERIZADO pelo fato de ter afórmula ID ou IE:<formula>formula see original document page 194</formula>onde G, Alk, ciclil, Ri, R4, R5 e R6 são como definidosna reivindicação 1, com a condição de que os seguintescompostos são excluídos:éster etílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 1-(metoximetil)-4-metil-2,5-di-4-piridinil;éster metílico do ácido lH-pirrol-3-carboxilico, 2,5-di -4-piridinil,éster metílico do ácido lH-pirrol-3- carboxilico, 4-metil-2-fenil-5-(4-piridinil),ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil, composto com morfolina (1:1) ,ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil,éster metílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4(metoximetil)-2,5-di-4-piridinil,éster etílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4butil-2,5-di-4-piridinil,éster etílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-(1metiletil)-2,5-di-4-piridinil,éster etílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4propil-2,5-di-4-piridinil,éster do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5di-4-piridinil-, 2-metoxietil,éster butil ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4-piridinil,éster propílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4metil-2,5-di-4-piridinil,éster ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 1,1-dimetiletil,ácido éster lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 1-metiletil,éster ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 2-propenil,éster fenilmetilico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico-4-metil-2,5-di-4-piridinil,éster metílico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4metil-2,5-di-4-piridinil,éster étilico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4metil-2,5-di-4-piridinil eéster étilico do ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-etil-2,5-di-4-piridinil.
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