CZ2004305A3 - Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují - Google Patents

Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2004305A3
CZ2004305A3 CZ2004305A CZ2004305A CZ2004305A3 CZ 2004305 A3 CZ2004305 A3 CZ 2004305A3 CZ 2004305 A CZ2004305 A CZ 2004305A CZ 2004305 A CZ2004305 A CZ 2004305A CZ 2004305 A3 CZ2004305 A3 CZ 2004305A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dihydrophthalazin
urea
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2004305A
Other languages
English (en)
Inventor
Puliciámaurizio
Original Assignee
Pharmaciaáitaliaás@P@A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaciaáitaliaás@P@A filed Critical Pharmaciaáitaliaás@P@A
Publication of CZ2004305A3 publication Critical patent/CZ2004305A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aminoftalazinonových derivátů účinných jako kinázové inhibitory, přesněji se týká 7-amino-ftalazin-1-onových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků které je obsahují a jejich použití jako terapeutických činidel, zvláště při léčení nemocí spojených se změnou regulací proteinkináz.
Dosavadní stav techniky
Špatná funkce proteinkináz (PK) je známkou mnoha nemocí. Proteinkinázy kódují velký podíl onkogenů a protoonkogenů, které jsou spojeny s nádory u lidí. Zvýšená aktivita proteinkináz má také za následek mnohá nezhoubná onemocnění, jako je benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatóza, polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace cévních hladkých buněk spojená s aterosklerózou, fibróza plic, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Proteinkinázy jsou často zapojeny do zánětlivých stavů a v množení virů a parazitů. Proteinkinázy mohou také hrát hlavní roli v patogenézi a rozvoji neurodegenerativních poruch.
Obecné odkazy na špatnou funkci nebo změnu regulace proteinkináz jsou uvedeny například v Current Opinion in Chemical Biology 3, 459 až 465 (1999).
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které jsou vhodné při léčení jako činidla, která působí na mnohé nemoci způsobené změnou regulací aktivity protinkinázy.
• ·
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají vícenásobnou proteinkinázovou inhibiční aktivitu.
Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že některé 7-aminoftalazin-1-onové deriváty, dále zkráceně uváděny jako aminoftalazinonvé deriváty nebo aminoftalazinony mají vícenásobnou proteinkinázovou inhibiční aktivitu a jsou tak vhodné v terapii a léčbě onemocnění spojených se změnou regulace proteinkináz.
Konkrétněji, aminoftalazinony podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení různých nádorů, které zahrnují, nikoliv však s omezením: rakovinu močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníku, slinivky břišní, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže, včetně karcinomu šupinovitých buněk; hematopoézní nádory lymfoidního původu, včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, lymfomu B buněk, lymfomu T buněk, Hodgkinova lymfomu, lymfomu ne-Hodgkinova typu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu; hematopoetické nádory myeloidního původu, včetně akutní a chronické myelogenní leukémie, myelodysplastického syndromu a promyelocytární leukémii; nádory mezenchymového původu, včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu; nádory centrální a periferní nervové soustavy, včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomu; jiné nádory zahrnující melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xerodermu pigmentosum, keratoxantom, tyroidní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkom.
Vzhledem ke klíčové roli proteinkináz v regulaci proliferace buněk jsou tyto aminoftalazinony také vhodné pro léčení různých buněčných proliferačních chorob, jako je například benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatóza, polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace cévních hladkých buněk spojená s aterosklerózou, fibróza plic, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné v léčbě Alzheimerovy choroby, jak naznačuje skutečnost, že fosforylace tau proteinu se účastní cdk5 (J. Biochem. 117, 741 až 749 (1995)).
• · · ·
Sloučeniny podle vynálezu jako modulátory apoptózy, mohou být také vhodné pro léčbu rakoviny, virových nemocí, prevence rozvoje AIDS a HIV infikovaných jedinců, autoimunních onemocnění a neurodegenerativních chorob
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodné pro inhibici nádorové angiogenéze a metastáz.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jako inhibitory kinázy závislé na cyklinu (cdk) a také jako inhibitory dalších proteinkináz jako je například proteinkináza C v různých izoformách, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora-2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, weel kináza, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK2, Cdc7, Nek a tak jsou účinné při léčbě nemocí spojených s jinými proteinkinázami.
Některé aminoftalazinony a aminoftalazindiony jsou známé ve stavu techniky jako chemické meziprodukty, jako terapeutická činidla a dokonce jako proteinkinázové inhibitory.
Například sloučeniny N-[3-[2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxy]propyl]-N'-(3,4-dihydro· 4-oxo-6-ftalazinyl)močovina a 2-[2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxy]-N-(3,4-dihydro-4-oxo-6-ftalazinyl)butanamid jsou popsány jako činidla, vyvíjecí obraz teplem, v JP-A09061961, Heisei.
Sloučenina N-[3,4-dihydro-3-[4-[4-(1-naftalenyl)-1-piperazinyl]butyl]-4-oxo-6-ftalazinyljamid je popsána v JP-A-10287658, Heisei, jako serotoninergní/dopaminergní činidlo.
Sloučeniny N-[3,4-dihydro-4-oxo-1-(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]acetamid a N-[3,4-dihydro-4-oxo-1 -(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]-2,2,2-trifluoracetamid jsou popsány ve WO 98/35958, Novartis jako syntetické meziprodukty pro přípravu anilinoftalazinů, jako VEGF receptorové tyrosinkinázové inhibitory.
Dále, vedle uvedeného shora, ftalazindionové nebo ftalazinonové deriváty mající substituované aminoskupiny v obou polohách 6 a 7 kruhu, jako jsou například 7-(cy• · klohexylamino)-6-fenylamino-1 (2H)-ftalazinon a 6,7-bis(fenylamino)-1 (2H)-ftalazinon jsou popsány v EP-A-600831, Ciba-Geigy jako proteinkinázové inhibitory.
Předložený vynález poskytuje způsob léčení nemocí způsobených a/nebo spojených se změnou proteinkinázové účinnosti, podáním savci, v případě potřeby, terapeuticky účinného množství aminoftalazinonového derivátu představovaného obecným vzorcem I:
kde
Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná Ci-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jak je uvedeno shora;
R1 je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl Ci-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R1 je skupina obecného vzorce -NHR', -NR COR , -NR'CONHR nebo -NR'SO2R , kde R'má jiné významy než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
• · kterákoliv skupina R3 se nachází v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu a jsou navzájem nezávisle vybrané z halogenu, nitroskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně dále substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3je skupina vybraná z-COR', -CONHR', -SO2R', -NR'R, -NR'COR, -NRCONHR' nebo -NR'SC>2R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora;
m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve výhodném provedení shora popsaného způsobu je nemoc způsobená změněnou proteinkinázovou účinností vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, buněčné proliferační choroby, Alzheimerova nemoc, vírální infekce, autoimunní nemoci a neurodegenerativní choroby.
Konkrétní typy rakoviny, které mohou být léčeny, zahrnují karcinom, karcinom šupinatých buněk, hematopoetické nádory myeloidního nebo lymfoidního původu, nádory mezenchymového původu, nádory centrální a periferní nervové soustavy, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xerodermu pigmentosum, keratoxantom, tyroidní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkom.
V dalším výhodném provedení shora popsaného způsobuje buněčná proliferativní choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatosis polyposis, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace cévních hladkých buněk spojená s aterosklerózou, fibróza plic, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Předkládaný vynález dále zahrnuje poskytnutí inhibice nádorové angiogenéze a metastáz.
Předkládaný vynález dále poskytuje aminoftalazinonový derivát představovaný obecným vzorcem I:
kde
Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná CrC6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jakje uvedeno shora;
Rt je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R1 je skupina obecného vzorce -NHR', -NRCOR, -NRCONHR nebo -NR SO2R , kde R'má shora uvedené významy jiné než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
kterákoliv skupina R3 se nachází v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu a jsou navzájem nezávisle vybrané z halogenu, nitroskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3je skupina vybraná z-COR', -CONHR', -SO2R', -NR R, • · • · · ·
-NRCOR, -NROONHR' nebo -NR'SO2R'', kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora; m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
přičemž sloučeniny N-[3,4-dihydro-4-oxo-1-(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]acetamid a N-[3,4-dihydro-4-oxo-1-(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]-2,2,3-trifluoracetamid jsou vyloučeny.
Sloučeniny obecného vzorce I, které tvoří předmět předkládaného vynálezu, mohou mít asymetrické atomy uhlíku a mohou tak existovat jako racemické směsi nebo jednotlivé optické izomery.
Proto všechny možné izomery a jejich směsi a jak metabolity a farmaceuticky přijatelné bioprekurzory (jinak uváděné jako proléčiva) sloučen obecného vzorce I a rovněž jakákoliv terapeutická metoda léčby, která je zahrnuje, spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, výraz atom halogenu znamená atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Výraz přímý nebo rozvětvený C1-C6 alkyl znamená skupinu, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně.
Výraz C3-C6 cykloalkylová skupina znamená například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopenntyl a cyklohexyl.
Výraz aryl znamená mono-, bi- nebo polycyklický karbocyklický rovněž heterocyklický uhlovodík s 1 až 4 kruhovými částmi, které jsou buď navzájem kondenzované nebo navzájem vázané jednoduchou vazbou, přičemž alespoň jeden z karbocyklického nebo heterocyklického kruhu je aromatický.
• · · ·
Neomezující příklady arylových skupin jsou například fenyl, indenyl, bifenyl, a- nebo β-naftyl, fluorenyl, 9,10-dihydroantracenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, imidazolyl, imidazopyridyl, 1,2-methylendioxyfenyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrrolyl, pyrrolylfenyl, furyl, fenylfuryl, benzotetrahydrofuranyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, chromenyl, thienyl, benzothienyl, izoindolinyl, benzimidazolyl, izoindolinfenyl, chinolinyl, izochinolinyl, 2,6-difenylpyridyl, chinoxalinyl, pyrazinyl, fenylchinolinyl, benzofurazanyl, 1,2,3-triazolyl, 1-fenyl-1,2,3-triazolyl a podobně.
Výraz 5 až 7 členný heterocyklyl znamená aromatické heterocyklické skupiny, také uváděné jako arylové skupiny, a také nasycené nebo částečně nenasycené 5 až 7 členné karbocykly, kde je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno 1 až 3 atomy heteroatomy, jako jsou dusík, kyslík a síra.
Kromě shora uvedených heteroarylových skupin, jako další příklady 5 až 7 členných heterocyklylových skupin, případně benzokondenzovaných nebo dále substituovaných se uvádějí 1,3-dioxolan, pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydrofuran, azepin a podobně.
Pro odborníka je zřejmé, že když je v předkládaném obecném vzorci I m rovno 0, není přítomna žádná skupina R3, jinými slovy, polohy 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu, jehož systém číslování je uveden dále, jsou nesubstituované nebo jsou substituované vodíkem
Rz
O)
Podobně, když m je 1 nebo 2, jeden nebo dva substituenty, které jsou stejné nebo různé, se nacházejí v jedné nebo dvou polohách z polohy 5, 6 nebo 8; konečně, když m je 3, všechny dostupné polohy 5, 6 a 8 jsou obsazeny skupinami R3, které jsou stejné nebo různé, jak je uvedeno shora.
Jakákoliv ze shora uvedených skupin Ra, Rb, R', R, R2, R3 a R4 může být dále případně substituována v kterékoliv volné poloze jednou nebo více skupinami, například 1 až 6 skupinami, jako jsou například: halogen, nitroskupina, oxoskupiny (=0), karboxykupina, kyanoskupina, alkyl, perfluorovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aminoskupiny a jejich deriváty, jako jsou alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, ureidoskupina, alkylureidoskupina nebo arylureidoskupina; karbonylaminoskupiny a jejich deriváty například formylaminoskupina, alkylkarbonylaminoskupina, alkenylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina; hydroxyskupiny a jejich deriváty, například alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, cykloalkenyloxyskupina nebo alkylidenaminooxyskupina; karbonylové skupina a jejich deriváty, například alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl; sulfurované deriváty, jako například alkylthioskupina, arylthioskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, arylsulfonyloxyskupina, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl.
Kterákoliv ze shora uvedených skupin, kde to je vhodné, může být případně dále substituována jednou nebo více shora uvedenými skupinami.
Pokud není uvedeno jinak v předkládaném vynálezu, výraz perfluorovaný alkyl znamená C1-C6 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde mohou být dva nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru. Příklady perfluorovaných alkylových skupin jsou například trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
1,2-difluorethyl, 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropyl-2-yl a podobně.
Výraz alkenyl nebo alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou C2-C6 alkenylovou nebo alkynylovou skupinu, jako je například vinyl, allyl, izopropenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl, izobutenyl, hexenyl, ethynyl, 1- nebo 2-propynyl, butynyl a podobně.
Ze shora uvedeného je pro odborníka zřejmé, že kterákoliv skupina, jejíž název je identifikován jako složený název, jako například cykloalkylalkyl, arylalkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, • · · « · · · · ·
heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina a podobně má být chápána jako skupina složená z jednotlivých částí ke kterým se vztahuje.
Například výraz heterocyklylalkoxyskupina znamená alkoxyskupinu (například alkyloxyskupinu) skupinu dále substituovanou heterocyklylovou skupinou.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou kyselé adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, šťavelovou, malonovou, jablečnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou, isethionovou a salicylovou a rovněž soli s anorganickými nebo organickými bázemi, například s kovy alkalických kovů nebo alkalických zemin, zejména s hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku, acyklickými nebo cyklickými aminy, výhodně s methylaminem, ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem nebo piperidinem.
První třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -COR', kde R' je případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený shora.
Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
Další třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -CONHR', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený shora. Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
• · · ·
Další třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -COOR', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený shora. Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
Další třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R^ R2, R3 a m mají význam uvedený shora.
Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
Další třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde obě skupiny Ra a Rb jsou atom vodíku a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený shora.
Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
Další třída výhodných sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina, případně dále substituovaná, vybraná z alkylu, cykloalkylalkylu, arylalkylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený shora.
Výhodnější sloučeniny z této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
• · ·· ··* • · · • · · · ·
Specifické příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, případně ve formě farmaceuticky přijatelných solí jsou:
1. Methylester 4-(4-oxo-6-propionylamino-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny;
2. Methylester 4-[4-oxo-6-(4-trifluormethylbenzoylamino)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
3. Methylester 4-{6-[(furan-2-karbonyl)amino]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethylJbenzoové kyseliny;
4. Methylester 4-[6-(3,4-dimethoxybenzoylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
5. Methylester 4-[6-(3-cyklopentylpropionylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
6. Methylester 4-[4-oxo-6-(2-propylpentanoylamino)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
7. Methylester 4-{4-oxo-6-[3-(3-trifluormethylfenyl)ureido]-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
8. Methylester 4-{6-[3-(3-methoxyfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl} benzoové kyseliny;
9. Methylester 4-[4-oxo-6-(3-p-tolylureido)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
10. Methylester 4-{6-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
11. Methylester 4-{6-[3-(3,4-dichlorfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny;
12. Methylester 4-[4-oxo-6-(3-pyridin-3-ylureido)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
13. Methylester 4-(6-amino-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
14. N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
15. N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
• · · · • · ·
• ·
16. [1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
17. N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
18. N-[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
19. [1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
20. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
21. 1 -[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
22. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
23. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
24. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
25. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
26. 7-Amino-4-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
27. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}propionamid;
28. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-4-trifluormethylbenzamid;
29. {1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny;
30. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3,4-dimethoxybenzamid;
31. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-cyklopentylpropionamid;
32. {1 -[(E)-3-(4-nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}amid 2-propylpentanové kyseliny;
33. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
• · · · · ·
34. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyll-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-(3-methoxyfenyl)urea;
35. 1-{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyll-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-p-tolylurea;
36. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
37. 1 -{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
38. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-pyridin-3-ylurea;
39. 7-Amino-4-[(E)-3-(4-nitrofenyl)allyl]-2H-ftalazin-1 -on;
40. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
41. N-(4-Oxo-1 -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
42. (4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
43. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
44. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
45. (4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
46. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
47. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)urea;
48. 1 -(4-Oxo-1 -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
49. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
50. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
51.1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
52. 7-Amino-4-thiofen-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1 -on;
53. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
54. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
55. [1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
56. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
57. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
58. [1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
• ·
59. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
60. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
61. 1 -[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
62. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
63. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
64. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
65. 7-Amino-4-(3-methoxybenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
66. N-(4-Oxo-1 -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
67. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
68. (4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
69. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
70. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
71. (4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
72. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3 trifluormethylfenyl)urea;
73. 1 -(4-Oxo-1 -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)urea;
74. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
75. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
76. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
77. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
78. 7-Amino-4-propyl-2H-ftalazin-1 -on;
79. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
80. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
81. [1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
82. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
83. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
84. [1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
85. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
86. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
87. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
88. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
• · · «
89. 1-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
90. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
91. 7-Amino-4-(3,3-dimethylbutyl)-2H-ftalazin-1-on;
92. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
93. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
94. [4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
95. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
96. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
97. [4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
98. 1 -[4-Oxo-1 -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
99. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
100. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
101.1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
102. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
103. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
104. 7-Amino-4-(3-fenylpropyl)-2H-ftalazin-1-on;
105. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
106. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
107. (4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
108. Ethylester N-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)jantarové kyseliny;
109. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
110. (4-Oxo-l-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
111.1 -(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
112.1 -(3-Methoxyfenyl)-3-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
113.1 -(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
114. 1 -(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
115.1 -(3,4-Dichlorfenyl)-3-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
• ·
• · · ♦ • · ·
116.1 -(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
117. 7-Amino-4-pyridin-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1-on;
118. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)benzamid;
119. N-[ 1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
120. N-[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
121. [1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
122. Ethylester N-[1-(4-chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
123. N-[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
124. [1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
125. 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
126. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
127. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
128. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
129. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
130. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
131. 7-Amino-4-(4-chlorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
132. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
133. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
134. [1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
135. Ethylester N-[1-(4-kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
136. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
137. [1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
138. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
139. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
140. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
141.1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
142. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
143. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
144. 7-Amino-4-(4-kyanbenzyl)-2H-ftalazin-1-on;
145. N-[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
• ·
146. N-[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
147. [1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
148. Ethylester N-[1-(3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
149. N-[ 1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
150. [1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
151.1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
152. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
153. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
154. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
155. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
156. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
157. 7-Amino-4-(3-fluorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
158. N-[ 1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
159. N-[1 -(3-Methylbenzyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
160. [1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
161. Ethylester N-[1-(3-methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
162. N-[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
163. [1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
164. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
165. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
166. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
167. 1 -[1 -(3-Methyl-benzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluofenyl)urea;
168. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
169. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
170. 7-Amino-4-(3-methylbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
171. N-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
172. N-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
·+ »·»· ··· ·♦ .......
173. [1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
174. Ethylester N-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
175. N-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
176. [1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
177. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
178. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
179. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
180. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
181.1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
182.1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
183. 7-Amino-4-(2,4-dichlorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
184. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
185. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
186. (4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
187. Ethylester N-(4-oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)jantarové kyseliny;
188. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
189. (4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
190. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
191.1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-methoxyfenyl)urea;
192. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
193. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
194. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
195. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
196. 7-Amino-4-chinolin-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1 -on;
197. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
198. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
199. [4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
\
200. Ethylester N-[4-oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
201. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
202. [4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yljamid 2-propylpentanové kyseliny;
203. 1 -[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
204. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl) urea;
205. 1 -[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
206. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
207. 1 -[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl) urea;
208. 1 -[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
209. 7-Amino-4-(2-trifluormethylbenzyl)-2H-ftalazin-1-on.
Jak bylo uvedeno shora, postup přípravy aminoftalazinonových derivátů obecného vzorce I představuje další předmět předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se tak mohou získat postupem, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II • ·
kde R3 a m mají shora uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, s vhodným fosfinovým derivátem (PL3), při případně redukčních podmínkách, za získání sloučeniny obecného vzorce III
(lil)
b) kde P je atom fosforu a L jsou fosfinové ligandy;
reakci sloučeniny obecného vzorce III s aldehydovou sloučeninou PryskyřiceCHO, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, za získání sloučeniny nesené na pryskyřici obecného vzorce IV
c) kde R3, m, P, L, Hal a Pryskyřice mají význam definovaný shora;
reakci sloučeniny obecného vzorce IV s karbonylovým derivátem obecného vzorce V nebo nitrosoderivátem obecného vzorce VI
R4-CO-R5 (V) R-NO (VI) kde R4, R5 a R' mají význam uvedený shora; za získání sloučeniny obecného vzorce VII
• · • · · ·
• · · • · · · · kde A je skupina =CR4Rs nebo =NR'; a případně reakci sloučeniny obecného vzorce VII podle kteréhokoliv alternativního stupně d. 1) nebo d.2) dále
d. 1) s jedním z derivátů obecného vzorce Vlil, IX, X nebo XI, případně v bazických podmínkách
RCOZ (Vlil), RNCO (IX), ROCOZ (X), R'SO2Z (XI) kde Z je atom halogenu nebo vhodná odštěpující se skupina a R' má významu uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce XII
kde Rb je -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R'; nebo d.2) se sloučeninou obecného vzorce XIII
Rb-Z kde Z je atom halogenu a Rb je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, jak jsou definovány shora, za získání sloučeniny shora uvedeného vzorce XII;
e) reakci takto získaných sloučenin obecného vzorce VII nebo XII s hydrazinovým derivátem obecného vzorce XIV
R2-NH-NH2 (XIV) kde R2 má význam uvedený shora, za získání sloučenin obecného vzorce XV nebo XVI
(XV) (XVI) kde Rb, R2, R3, m a Pryskyřice mají význam uvedený shora a Ri je skupina obecného vzorce -CHR4R5 nebo -NHR', kde R4, Rs a R' mají význam uvedený shora;
f) reakci sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI v kyselých podmínkách za získání sloučeniny obecného vzorce I a je-li to žádoucí, provede se konverze na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Shora uvedený postup je analogický postup, který může být proveden podle známých metod.
Pro odborníka je zřejmé, že jestliže se sloučenina obecného vzorce I připraví jako směs izomerů, jejich rozdělení na jednotlivé izomery obecného vzorce I, provedené obvyklými způsoby, spadá rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Podobně, konverze odpovídající soli na volnou sloučeninu obecného vzorce I způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky, rovněž spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
Podle stupně a) postupu, sloučenina obecného vzorce II, kde Hal znamená atom halogenu, výhodně brom, reaguje s vhodným fosfinovým derivátem PL3, jako například trifenylfosfinem, tri-n-butylfosfinem, tri-t-butylfosfinem nebo 1,4-bis(difenylfosfinjbutanem.
Výhodně je fosfinový derivát trifenylfosfin PPh3.
Reakce se může provést v různých rozpouštědlech, například v ethylacetátu, ethylpropionátu a podobně, dimethylformamidu, dimethylacetamidu a podobně, • · · · · • ·
dichlormethanu, chloroformu a podobně, acetonu nebo acetonitrilu; výhodně se používá ethylpropionát. Teplota se může lišit od okolo 20 °C do okolo 100 °C. Reakce se může provést přidáním fosfinu do roztoku sloučeniny obecného vzorce II nebo přidáním roztoku sloučeniny obecného vzorce II do fosfinu.
Pokud se použije trifenylfosfin, sloučenina obecného vzorce II se konvertuje na odpovídající derivát obecného vzorce III nesoucí aminoskupinu místo původní nitroskupiny. Alternativně, pokud se použijí jako činidla PL3 jiná činidla než trifenylfosfin, sloučenina obecného vzorce II se nejprve konvertuje na meziproduktový derivát obecného vzorce Ha
kde R3, m, P a L mají shora uvedený význam, která musí být vhodně redukována na sloučeninu obecného vzorce III.
Redukce se provádí za podmínek obvykle používaných pro redukci aromatických nitroderivátů a zahrnuje použití chemických redukčních činidel, jako je například chlorid cínatý, železo a kyselina octová, zinek a kyselina chlorovodíková nebo chlorid titanitý.
Alternativně se redukce může provést katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodných katalyzátorů, typicky platiny, palladia nebo palladia na uhlí.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce II obvykle konvertují na sloučeninu obecného vzorce III za použití trifenylfosfinu.
Podle stupně b) postupu reaguje sloučenina obecného vzorce III v přítomnosti redukčního činidla, jako je například komplex pyridin-boran, kyanborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, dimethylsulfidboran a podobně, s vhodnou aldehydovou RCHO pryskyřicí, například polystyrénovou nebo polyethylenglykolovou pryskyřicí. Výhodně pryskyřice je 4-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)butyryl aminomethylovaná pryskyřice nebo 4-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)butyryl (NOVAGEL™).
Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, výhodně dichlormethanu,
2,2,2-trifluorethanolu a kyseliny octové, přidáním přebytku redukčního činidla, případně rozpuštěného ve stejném rozpouštědle, přímo do směsi pryskyřice a • · · · : : : · : : : · : ..... ..... ..· sloučeniny obecného vzorce III a mícháním při teplotě v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 40 °C po vhodnou dobu. Jako příklad, reakce se může provést při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 15 hodin.
Podle stupně c) postupu, reaguje sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, nebo alternativně obecného vzorce VI, za získání odpovídajícího derivátu obecného vzorce VII.
Reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, diizopropylethylaminu, piperidinu, uhličitanu sodného, uhličitanu česného, tercbutoxidu draselného, methoxidu sodného, diazabicykloundecenu, hydroxidu draselného a podobně, případně v přítomnosti vhodného katalyzátoru přenosu fáze. Sloučenina obecného vzorce V nebo alternativně, obecného vzorce VI se přidá k suspenzi sloučeniny obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo podobně. Teplota se poté upraví na vhodnou hodnotu, například od okolo -70 °C do okolo 40 °C podle elektrofilu V nebo VI a přidá se báze. Míchání se provádí po vhodnou dobu, například od okolo 2 do okolo 15 hodin.
Takto získaný produkt obecného vzorce VII může dále reagovat podle kteréhokoliv altenativního stupně d.1) nebo d.2) nebo přímo podle stupně e).
Podle stupně d. 1) postupu, konkrétně reaguje sloučenina obecného vzorce VII s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce Vlil, s izokyanátem obecného vzorce IX, s chlorformiátovým derivátem obecného vzorce X nebo sulfonylderivátem obecného vzorce XI, takže vznikne odpovídající sloučenina obecného vzorce XII, kde Rb je skupina obecného vzorce -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R'.
Pokud se použije sloučenina obecného vzorce Vlil, X nebo XI, Z je výhodně atom halogenu, ještě výhodněji atom chloru. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce VII suspenduje do vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně, načež se přidá vhodná báze, například triethylamin, diizopropylethylamin, uhličitan sodný nebo podobně.
Poté se přidá elektrofil obecného vzorce Vlil, X nebo XI a směs se míchá po dobu okolo 2 do okolo 15 hodin při teplotě v rozsahu od okolo 20 °C do okolo 80 °C. Pokud se použije izokyanát obecného vzorce IX, reakční podmínky jsou stejné jak je • · ········· ·· · * · · · • · · · · ♦ · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· uvedeno shora, s výjimkou, že se nemusí použít báze. V posledně uvedeném případě se případně může použít katalyzátor, jako dimethylaminopyridin.
V podstatě stejné úvahy se aplikují při stupni d.2) postupu, kde se sloučenina obecného vzorce VII dále konvertuje na odpovídající funkcionalizovaný aminoderivát obecného vzorce XII podle známých metod.
Například, sloučenina obecného vzorce VII může reagovat s derivátem obecného vzorce XIII, kde Z je halogen, například brom a Rb je arylalkylová skupina, jako je například benzylová skupina, podle obvyklých způsobů.
Podle stupně e) postupu, sloučenina obecného vzorce VII získaná ze stupně c), nebo alternativně sloučenina obecného vzorce XII získaná z jednoho ze stupňů d.1) nebo d.2) reaguje s hydrazinem nebo hydrazinovým derivátem obecného vzorce XIV, za získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce XV nebo XVI.
Sloučenina obecného vzorce XII se suspenduje ve vhodném rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu, v přítomnosti hydrazinhydrátu nebo jiného hydrazinu obecného vzorce XIV a míchá se při vhodné teplotě, například při teplotě 20 °C po dobu okolo 2 do okolo 20 hodin.
Podle stupně f) postupu, sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI reagují při kyselých podmínkách, výhodně v přítomnosti kyseliny trifluoroctové, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI se mohou suspendovat v roztoku 5-95% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě v rozsahu od okolo 20 °C do teploty zpětného toku, například po dobu od okolo 5 minut do okolo 3 hodin.
Ze shora uvedeného vyplývá pro odborníka, že odštěpením pryskyřice ze sloučeniny obecného vzorce XV se může získat odpovídající derivát, mající jak Ra, tak Rb atomy vodíku.
Podobně, když se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XVI získá se odpovídající derivát obecného vzorce I, mající jednu ze skupin Ra nebo Rb, například Ra atom vodíku a druhou, například Rb skupinu definovanou ve stupních d.1) nebo d.2).
• · · · · «· · • ♦ · · · ····· ·· *
Dále, pro odborníka je zřejmé, že je-li to žádoucí, kterákoliv ze sloučenin obecného vzorce I může být dále konvertována zpracováním obvyklými metodami na sloučeniny obecného vzorce I, jak je uvedeno ve stupni f).
Jako příklad, sloučeniny obecného vzorce I, kde obě skupiny Ra a Rb jsou jiné než atom vodíku, se mohou připravit velmi dobře známými metodami, reakcí kterékoliv ze sloučenin obecného vzorce I majících jednu ze skupin Ra nebo Rb atom vodíku, na jinou sloučeninu obecného vzorce I, mající stejný atom vodíku nahrazený vhodnou skupinou.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv varianty způsobu, přičemž všechny tyto varianty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu, musí být případné funkční skupiny, jak ve výchozích materiálech, tak v meziproduktech vhodně chráněny obvyklými způsoby.
Podobně, konverze chráněných sloučenin na volné nechráněné sloučeniny může být provedena známými postupy.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I nebo alternativně jejich volné sloučeniny ze solí mohou být získány konvenčními způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se snadno připraví podle známých metod [viz například J. Org. Chem. (1985), 50, 4120-4125; J. Chem. Soc. (1961), 5275-5284).
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce II, kde Hal znamená atom bromu, mohou připravit jak je uvedeno v pracovních příkladech, tj. reakcí komerčně dostupného 6-nitroftalidu při bromačních podmínkách, například s bromem, v přítomnosti vodného peroxidu vodíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, směs dichlormethan/voda nebo hexan/voda, při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce V, VI, Vlil, IX, X, XI, XIII a XIV jsou známé sloučeniny nebo se snadno připraví známými způsoby.
Podobně, aldehydová pryskyřice, fosfinový derivát PL3 a kterékoliv další vhodné činidlo postupu, jsou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo které se snadno připraví známými způsoby.
• · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se výhodně připraví kombinatorickými chemickými technikami, které jsou široce známé ve stavu techniky, shora uvedenými reakcemi mezi několika meziprodukty postupným způsobem.
Tak jsou všechny výhodné sloučeniny podle vynálezu, když je to vhodné ve formě farmaceuticky přijatelných solí, v předkládaném dokumentu indikovány a definovány jako produkty připravené postupem, tj. jako produkty obecného vzorce I, které lze získat například definovaným postupem.
Tak je předkládaným vynálezem poskytována jakákoliv sloučenina obecného vzorce I, kterou lze získat například kombinatorickou chemickou technikou podle postupu vynálezu, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
s kterýmkoliv aldehydovým derivátem obecného vzorce V, jak je popsáno v tabulce I; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny VII s kterýmkoliv acylchloridovým derivátem obecného vzorce Vlil, jak je popsáno v tabulce II; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce XII s hydrazinem; a zpracováním podle stupně f) postupu.
Rovněž je poskytována jakákoliv sloučenina obecného vzorce I, kterou lze získat například kombinatorickou chemickou technikou podle postupu vynálezu, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
s kterýmkoliv aldehydovým derivátem obecného vzorce V, jak je uvedeno v tabulce I; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce VII s kterýmkoliv izokyanátovým derivátem obecného vzorce IX, jak je uvedeno v tabulce III; reakcí • · · · • · kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce XII s hydrazinem; a zpracováním podle stupně f) postupu.
Tabulka I
Aldehydové deriváty obecného vzorce (V) R4-CO-R5 (Rs = H)
1. 3,5-dijod-4-hydroxybenzaldehyd
2. 3-jodbenzaldehyd
3. 3,5-dibrombenzaldehyd
4. 4-bromthiofen-2-karboxaldehyd
5. 2-naftaldehyd
6. n-ethylkarbazol-3-aldehyd
7. 4-chlor-1-methylpyrazol-3-karboxaldehyd
8. (3-formyl-1 -fenyl-1 h-pyrazol-5-yl)methylacetát
9. 1 -acetyl-3-indolkarboxaldehyd
10. methyl-4-formyl-1-methylpyrrol-2-karboxylát
11. 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehyd
12. 5-(methylthio)-2-thiofenkarboxaldehyd
13. 4-(methylthio)benzaldehyd
14. 3-nitro-4-(2-pyridylthio)benzaldehyd
15. 5-methyl-2-thiofenkarboxaldehyd
16. 3-acetoxybenzaldehyd
17. 3,4-dimethylbenzaldehyd
18. 4-pyridinkarboxaldehyd-N-oxid
19. 4-fluor-3-methyibenzaldehyd
20. 2,6-dichlorizonikotinaldehyd
21. 5-(2,4-difluorfenyl-2-furaldehyd
22. 2-(4-brombenzoyl)-1-benzofuran-5-karbaldehyd
23. 2-benzoyl-1-benzofuran-5-karbaldehyd
24. 2-butyl-4-formylimidazol
25. 5-benzyloxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-karboxaldehyd
26. 6-methyl-2-pyridinkarboxaldehyd
27. 4-[4-(terc-butyl)thiazol-2-yl]benzaldehyd
• · ·
28. 5-formyl-2,4-dimethoxypyrimidin
29. 2-[(4-chlorbenzyl)thio]pyrimidin-4-karbaldehyd
30. 3-fluor-2-hydroxybenzaldehyd
31. 3-hydroxybenzaldehyd
32. 3-karboxybenzaldehyd
33. 4-vinylbenzaldehyd
34. 5-(2,5-dichlorfenyl)-2-furaldehyd
35. 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd
36. 5-(4-nitrofenyl)-2-furaldehyd
37. 4-dimethylaminobenzaldehyd
38. 4-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyd
39. 4-n-butylbenzaldehyd
40. 4-(4-benzylpiperazino)benzaldehyd
41. 2,2'-bithiofen-5-karboxaldehyd
42. 4-[4-(1-adamantyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzaldehyd
43. 4-formyl-trans-stilben
44. 6-chlorimidazo[2,1 -b] [ 1,3]thiazol-5-karbaldehyd
45. 4-(fenylethynyl)benzaldehyd
46. 3,3'-(4-formylfenylimino)dipropionitril
47. 6-formyl-2-(methylthio)nikotinonitril
48. 4-kyanbenzaldehyd
49. 3-[(4-formylfenoxy)methyl]thiofen-2-karbonitril
50. 2-(3-formyl-1 H-indol-1 -yl)benzonitril
51. 2-formyl-6-methoxyfenyl-2,6-difluorbenzoát
52. terc-butyl-4-formyl-2-methoxyfenylkarbonát
53. 4-difluormethoxy)benzaldehyd
54. 2-[1-methyl-5-(trifluormethyl)pyrazol-3-yl]thiofen-5-karboxaldehyd
55. 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxaldehyd
56. 2,3-difluor-4-methylbenzaldehyd
57. 3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-karboxaldehyd
58. 4-(trifluormethoxy)benzaldehyd
59. 3-[2,4-difluorfenyl)thio]-5-trifluormethyl)pyridin-2-karbaldehyd
• ·
60. 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyd
61. 2,3,5,6-tetrafluorbenzaldehyd
62. 4-(methylsulfonyl)benzaldehyd
63. 1 -[(4-methylfenyl)sulfonyl-1 h-indol-3-karbaldehyd
64. 4-formyl-2-methoxyfenyl-2,4,5-trichlorbenzensulfonát
65. 4-formylfenyl-2,3,4,5,6-pentamethylbenzensulfonát
66. 4-(4-formylfenyl)-2-(pyridin-2-ylsulfonyl)akrylonitril
67. 4-acetamidobenzaldehyd
68. 4-[[5-chlor-2-oxopyrimidin-1(2h)-yl]methoxy]benzaldehyd
69. 4-(5-formyl-2-furyl)benzen-1-sulfonamid
70. 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methylpropionaldehyd
71. 3-(fenylthio)butyraldehyd
72. 3-chlor-4,4,4-trifluor-2-fenylbutanal
73. 2-kyan-2-fenylacetaldehyd
74. 3-methoxyfenylacetaldehyd
75. pyridin-3-karboxaldehyd
76. 4-chlorbenzaldehyd
77. 4-kyanbenzaldehyd
78. 3-fluorbenzaldehyd
79. m-toluylaldehyd
80. 2,4-dichlorbenzaldehyd
81. chinolin-3-karboxaldehyd
82. 2-(trifluormethyl)benzaldehyd
83. methyl-4-formylbenzoát
84. 4-chlor-3-fluorbenzaldehyd
85. 4-nitrocinnamaldehyd
86. 3-thiofenkarboxaldehyd
87. 3-methoxybenzaldehyd
88. propionaldehyd
89. 3,3-dimethylbutyraldehyd
90. 3-fenylpropionaldehyd
• ·
Tabulka II
Acylchloridové deriváty obecného vzorce (Vlil) R'COZ (Z=CI)
1. 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid
2. benzoylchlorid
3. 2-brombenzoylchlorid
4. 2-fluorbenzoyl chlorid
5. 2,4-difluorbenzoyl chlorid
6. 2,6-difluorbenzoylchlorid
7. 2-chlorbenzoylchlorid
8. 2,4-dichlorbenzoylchlorid
9. 2-methoxybenzoylchlorid
10. 2-(trifluomnethyl)benzoylchlorid
11. o-toluoylchlorid
12. 3-brombenzoylchlorid
13. 3-fluorbenzoylchlorid
14. 3-chlorbenzoylchlorid
15. 3,4-dichlorbenzoylchlorid
16. m-anisoylchlorid
17. 3,4-dimethoxybenzoylchlorid
18. 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
19. 3,5-dimethoxybenzoylchlorid
20. 3-(trifluormethyl)benzoylchlorid
21. m-toluoylchlorid
22. 4-brombenzoylchlorid
23. 4-fluorbenzoylchlorid
24. 4-chlorbenzoylchlorid
25 p-anisoylchlorid
26. 4-ethoxybenzoylchlorid
27. 4-n-butoxybenzyochlorid
28. 4-bifenylkarbonylchlorid
29. 4-(trifluormethyl)benzoylchlorid
30 4-terc-butylbenzoylchlorid
• ·
31. p-toluoylchlorid
32. 4-ethylbenzoylchlorid
33. 4-n-propylbenzoylchlorid
34. 4-n-butylbenzoylchlorid
35. pivaloylchlorid
36. izobutyrylchlorid
37. 2-ethylhexanoylchlorid
38. acetylchlorid
39. fenoxyacetylchlorid
40. 4-ch I orfenoxy acety leh lori d
41. methoxyacetylchlorid
42. fenylacetylchlorid
43. terc-butylacetylchlorid
44. izovalerylchlorid
45. propionylchlorid
46. hydrocinnamoylchlorid
47. butyrylchlorid
48. pentanoylchlorid
49. 4-jodbenzoylchlorid
50. cyklopropankarbonylchlorid
51. cyklobutankarbonylchlorid
52. cyklopentankarbonylchlorid
53. cyklopentylpropionylchlorid
54. cyklohexankarbonylchlorid
55. 4-kyanbenzylchlorid
56. 2-furoylchlorid
57. 1-naftoylchlorid
58. 2-naftoylchlorid
59. thiofen-2-karbonylchlorid
60. thiofen-2-acetylchlorid
61. (3,4-dimethoxyfenyl)acetylchlorid
62. 3,5-dichlorbenzoylchlorid
63. 2,5-difluorbenzoylchlorid
• ·
64. 3,4-difluorbenzoylchlorid
65. 9-fluorenon-4-karbonylchlorid
66. 3,5-difluorbenzoylchlorid
67. benzyloxyacetylchlorid
68. 3-kyanbenzoylchlorid
69. (2,5-dimethoxyfenyl)acetylchlorid
70. 3-methoxyfenylacetylchlorid
71. hydrochlorid nikotinoylchloridu
72. hydrochlorid izonikotinoylchloridu
73. 2,4,6-trimethylbenzoylchlorid
74. difenylacetylchlorid
75. 2-methylvalerylchlond
76. 3,4-methylendioxybenzoylchlorid
77. 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
78. 2-fenoxypropionylchlorid
79. 2-fenylbutyrylchlorid
80. 2-ethylbutyrylchlorid
81. 2,3-dichlorbenzoylchlorid
82. 4-chlorfenylacetylchlorid
83. dl-2-methylbutyrylchlorid
84. 2,3-difluorbenzoylchlorid
85. 1 -(4-chlorfenyl)-1 -cyklopentankarbonylchlorid
86. 2-ethoxy-1 -naftoylchlorid
87. benzo[b]thiofen-2-karbonylchlorid
88. 4-(trifluormethoxy)benzoylchlorid
89. 2-(trifluormethoxy)benzoylchlorid
90. 3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonylchlorid
91. 2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchlorid
92. 2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylchlorid
93. 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid
94. 3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid
95. 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid
• · • · · ·
96. 4-fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchlorid
97. 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzoylchlorid
98. 2,3,6-trifluorbenzoylchlorid
99. 2,4,5-trifluorbenzoylchlorid
100. 3-(trifluormethoxy)benzoylchlorid
101. izoxazol-5-karbonylchlorid
102. 2,4,6-trifluorbenzoylchlorid
103. 2,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid
104. 2,3,4-trifluorbenzoylchlorid
105. 2,4,6-trichlorbenzoylchlorid
106. 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid
107. 4-methoxyfenylacetylchlorid
108. 5-fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid
109. 2-chlor-6-fluorbenzoylchlorid
110. 2-brom-5-methoxybenzoylchlorid
111. cyklopentylacetylchlorid
112. 3-chlor-4-fluorbenzoylchlorid
113. 3-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylchlorid
114. 4-fluorfenylacetylchlorid
115. 4-terc-buty Ifenoxy acetyl ch I orid
116. 7-imidazol-1-yl-5,6-dihydronaftalen-2-karbonylchlorid
117. 4-imidazol-1-ylmethylbenzoylchlorid
118 4-brom-3-metrhylbenzoylchlorid
Tabulka 3
Izokyanátové deriváty obecného vzorce (IX) R'NCO
1. fenylizokyanát
2. 2-bromfeny I izokyanát
3. 2-fluorfenylizokyanát
4. 2,4-difluorfenylizokyanát
5. 2,6-difluorfenyl izokyanát
6. 2-chlorfenylizokyanát
7. 2,3-dichlorfenylizokyanát
8. 2,4-dichlorfenylizokyanát
9. 2,5-dichlorfenylizokyanát
10. 2,6-dichlorfenylizokyanát
11. 2-methoxyfenylizokyanát
12. 2,4-dimethoxyfenylizokyanát
13. 2,5-dimethoxyfenylizokyanát
14. 2-ethoxyfenylizokyanát
15. 2-(trifluormethyl)fenylizokyanát
16. o-tolylizokyanát
17. 2,6-dimethylfenylizokyanát
18. 2-ethylfenylizokyanát
19. 3-bromfenylizokyanát
20. 3-fluorfenylizokyanát
21. 3-chlorfenylizokyanát
22. 3,4-dichlorfenylizokyanát
23. 3-methoxyfenylizokyanát
24. 3-(trifluormethyl)fenylizokyanát
25. m-tolylizokyanát
26. 4-bromfenylizokyanát
27. 4-fluorfenylizokyanát
28. 4-chlorfenylizokyanát
29. 4-methoxyfenylizokyanát
30. 4-(trifluormethyl)fenylizokyanát
31. p-tolylizokyanát
32. benzoylizokyanát
33. 1-naftylizokyanát
34. benzylizokyanát
35. 3,5-bis(trifluormethyl)fenylizokyanát
36. 2,5-difluorfenylizokyanát
37. 2,4,5-trichlorfenylizokyanát
38. 2,4,6-trichlorfenylizokyanát
39. 2-izopropylfenylizokyanát
• · · ·
40. 2,3-dimethylfenylizokyanát
41. 4-methoxy-2-methylfenylizokyanát
42. 2,4-dimethylfenylizokyanát
43. 2,5-dimethylfenylizokyanát
44. 2-ethyl-6-methylfenylizokyanát
45. 3-kyanfenylizokyanát
46. 5-chlor-2,4-dimethoxyfenylizokyanát
47. 3-chlor-4-methylfenylizokyanát
48. 3,5-dichlorfenylizokyanát
49. 5-chlor-2-methoxyfenyl izokyanát
50. 3,4,5-trimethoxyfenylizokyanát
51. 3,5-dimethoxyfenylizokyanát
52. 3-(methylthio)fenylizokyanát
53. 3-acetylfenylizokyanát
54. 3,4-dimethylfenylizokyanát
55. 3,5-dimethylfenylizokyanát
56. 2-methoxy-5-methylfenylizokyanát
57. 3-ethylfenylizokyanát
58. 4-brom-2-(trifluormethyl)fenylizokyanát
59. 4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylizokyanát
60. 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát
61. 4-jodfenyl izokyanát
62. 4-fenoxyfenyl izokyanát
63. 4-ethoxyfenyl izokyanát
64. 4-acetylfenyl izokyanát
65. 4-izopropylfenylizokyanát
66. 4-ethylfenylizokyanát
67. 4-n-butylfenylizokyanát
68. 2,4,6-trimethylfenylizokyanát
69. 2-izopropyl-6-methylfenylizokyanát
70. 2,6-diethylfenylizokyanát
71. 5-chlor-2-methylfenylizokyanát
72. 4-chlor-2-methylfenylizokyanát
• · · · • ·
73. 4-(trifluormethoxy)fenylizokyanát
74. 2-chlor-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát
75. 2-chlor-6-methylfenylizokyanát
76. 2,4,5-trimethylfenylizokyanát
77. 3-chlor-2-methoxyfenyl izokyanát
78. 3-chlor-2-methylfenyl izokyanát
79. 3-chlor-4-fluorfenyl izokyanát
80. 4-brom-2-methylfenylizokyanát
81. 4-brom-2,6-dimethylfenylizokyanát
82. 2,6-dibrom-4-fluorfenylizokyanát
83. 4-butoxyfenyl izokyanát
84. 3-fluor-4-methylfenylizokyanát
85. 5-fluor-2-methylfenylizokyanát
86. 2-bifenylylizokyanát
87. 4-bifenylylizokyanát
88. 2-brom-4,6-difluorfenylizokyanát
89. (r)-(+)-1 -fenylethylizokyanát
90. 1-(1-naftyl)ethyl izokyanát
91. (s)-(+)-1 -(1 -naftyl)ethylizokyanát
92. 3,4-difluorfenylizokyanát
93. 2-(trifluormethoxy)fenylizokyanát
94. 4-benzyloxyfenylizokyanát
95. 4-brom-2-chlorfenylizokyanát
96. 4-brom-2-fluorfenylizokyanát
97. 2-fluor-5-methylfenylizokyanát
98. 2,3,4-trifluorfenylizokyanát
99. 2-(difluormethoxy)fenylizokyanát
100. 4-(difluormethoxy)fenylizokyanát
101. 2-methylbenzylizokyanát
102. 2-chlorbenzylizokyanát
103. 4-fluorbenzylizokyanát
104. 4-methoxybenzylizokyanát
105. 2,6-difluorbenzoylizokyanát
• ·
106. 4-fluorbenzoylizokyanát
107. 2-fluor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát
108. 2-fluor-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát
109. 2-fluor-6-(trifluormethyl)fenylizokyanát
110. 4-fluor-2-(trifluormethyl)fenylizokyanát
111. 2-(terc-butyl)fenylizokyanát
112. 3-pyridylizokyanát
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je knihovna dvou nebo více aminoftalazinonových derivátů obecného vzorce I
kde
Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl Ci-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jak je uvedeno shora;
R1 je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R1 je skupina obecného vzorce -NHR', -NR'COR, -NROONHR nebo -NR'SO2R, kde R'má jiné významy než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; kterákoliv skupina R3 se nachází v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu a jsou navzájem nezávisle vybrané z halogenu, nitroskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného ΟκΟθ alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3je skupina vybraná z-COR', -CONHR', -SO2R', -NR'R, NR'COR, -NROONHR' nebo -NR'SO2R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora; m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Ze všech shora uvedených údajů pro odborníka vyplývá, že jakmile se takto připraví knihovna aminoftalazinonových derivátů, například obsahující několik tisíc sloučenin obecného vzorce I, uvedená knihovna může být velmi výhodná pro sledování vůči daným cílovým kinázám, uvedeným shora.
Viz například reference na knihovny sloučenin a jejich použití jako nástroje pro sledování biologických aktivit, J. Med. Chem. 1999, 42 a Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní jako proteinkinázové inhibitory a proto jsou vhodné například k omezení nekontrolované proliferace nádorových buněk.
V terapii je lze použít v léčení různých nádorů, jako jsou například karcinomy, například karcinom prsu, karcinom plic, karcinom močového měchýře, karcinom tlustého střeva, nádory vaječníků a endometriální nádory, sarkomy, například • · · · · ► · « • · · · ♦ » · » · • · ttt sarkomy měkkých částí a kostí a hematologická zhoubná bujení, jako například leukémie.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při léčbě jiných proliferačních chorob, jako psoriáza, proliferace vaskulárních hladkých buněk spojená s aterosklerózou a postchirurgickou stenózou a restenózou a při léčbě Alzheimerovy choroby.
Inhibiční účinek předpokládaných proteinkinázových inhibitorů a síla vybraných sloučenin podle vynálezu byla stanovena metodou zkoušky založené na použití 96 jamkové plotny MultiScreen-PH (Millipore), ve které se umístí na dno každé jamky fosfocelulózový filtrační papír, umožňující vazbu pozitivně nabitého substrátu po stupni promytí/filtrace.
Jestliže se radioaktivně značená fosfátová část přenese ser/threo kinázou na histon vázaný na filtru, scintilačním čítačem se měří emitované světlo.
Test inhibice aktivity cdk2/cyklin A
Kinázová reakce: 1,5 μΜ substrát histonu H1, 25 μΜ ATP (0,2 uCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng bakuloviru ko-exprimovaného cdk2/cyklin A, 10 μΜ inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, 7,5 mM DTT) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 10 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μ1120 mM EDTA.
Zachycení: 100 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulózový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený histon H1 se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení Top-Count. Výsledky: Data se analyzují a vyjádří se jako % inhibice vztažená na celkovou aktivitu enzymu (= 100 %).
Všechny sloučeniny vykazující inhibici > 50 % se dále analyzovaly za účelem studie a definice síly (IC50) a rovněž kinetického profilu kalkulací Ki.
Stanovení hodnoty IC50: Použil se stejný postup jakje uvedeno shora, inhibitory se testují při různých koncentracích v rozsahu od 0,0045 do 10 μΜ. Experimentální data byla analyzována počítačovým programem GraphPad Prizm za použití čtyřparametrové logistické rovnice:
y = spodek + (vrchol-spodek/(1+10A((loglC50-x)*směmice)) kde x je logaritmus inhibiční koncentrace, y je odezva; y začíná na spodku a stoupá k vršku sigmoidním tvarem.
Výpočet Ki: Koncentrace jak ATP tak substrátu histonu H1 byly různé: byly použity koncentrace 4, 8, 12, 24, 48 μΜ pro ATP (obsahující příslušně ředěný Ρ33γ-ΑΤΡ) a 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 μΜ pro histon v nepřítomnosti a přítomnosti dvou různých, řádně vybraných koncentrací inhibitorů.
Experimentální data se analyzovala za použití počítačového programu „SigmaPlot“ pro stanovení Ki, za použití náhodné bireaktantové systémové rovnice:
Vmax (A)(B) aKAKB
W =-----------------------------1 + (A) + (B) + (A)(B) KA KB aKAKB kde A = ATP a B = histon H1.
Dále, vybrané sloučeniny byly charakterizovány v tabulce ser/threo kinázy, přísně vztažené k buněčnému cyklu (cdk2/cyklin E, cdk1/cyklin B1, cdk4/cyklin D1) a také na specifičnost vůči MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Cdc7/dbf4 a aurora-2.
Test inhibice aktivity cdk2/cyklin E
• · ·
Kinázová reakce: 1,5 μΜ substrátu histonu H1 (Sigma č. H-5505), 25 μΜ ATP (0,2 μθί Ρ33γ-ΑΤΡ), 15 ng bakuloviru ko-exprimovaného cdk2/cyklin E, vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI210 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 10 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μΙ 120 mM EDTA.
Zachycení: 100 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulóžový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený histon H1 se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení Top-Count.
Test inhibice aktivity cdk1/cyklin B1
Kinázová reakce: 1,5 μΜ substrátu histonu H1 Sigma (č. H-5505), 25 μΜ ATP (0,2 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng bakuloviru ko-exprimovaného cdk1/cyklin B1, vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 10 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μΙ 120 mM EDTA.
Zachycení. 100 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulózový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený histon H1 se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení Top-Count.
Test inhibice aktivity cdk4/cyklin D1
Kinázová reakce: 0,4 μΜ myšího substrátu GST-Rb(769-921) (č. sc-4112 od Santa Cruz) 10 μΜ ATP (0,5 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 100 ng bakuloviru exprimovaného GSTcdk4/cyklin D1, vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 50 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI210 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé • · · jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 40 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μΙ 120 mM EDTA.
Zachycení: 60 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulózový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený Rb fragment se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení TopCount.
Test inhibice aktivity MAPK
Kinázová reakce: 10 μΜ substrátu MBP (Sigma č. M-1891), 25 μΜ ATP (0,2 μθί Ρ33γ-ΑΤΡ), 25 ng bakteriálně exprimovaného GST-MAPK (Upstate Biotechnology č. 14-173), vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI210 mM, 7,5 mM DTT + 0,1 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μΙ 120 mM EDTA.
Zachycení: 100 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulózový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený MBP se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení Top-Count.
Test inhibice aktivity PKA
Kinázová reakce: 10 μΜ substrátu histonu H1 (Sigma č. H-5505), 10 μΜ ATP (0,2 μθί Ρ33γ-ΑΤΡ), 1 U hovězího srdečního PKA (Sigma č. 2645), vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 5 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μ1120 mM EDTA.
Zachycení: 100 μΙ z každé jamky se přenese do MultiScreen plotny, aby se umožnila vazba na fosfocelulózový filtr. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca+7Mg++ a filtrují se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: Filtry se suší při 37 °C a potom se přidá 100 μΙ/jamku scintilačního činidla a 33P značený histon H1 se stanoví radioaktivním sčítáním pomocí zařízení Top-Count.
Test inhibice aktivity EGFR
Kinázová reakce: 25 nM vnitropodnikového biotinylovaného PolyGluTyr (Sigma č. 0275) substrátu, 2,5 μΜ ATP (0,3 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 80 ng bakuloviru exprimovaného GST-EGFR, vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 100 μΙ pufru (Hepes 50 mM pH 7,5, MnCb - MgCb 3 mM, 1 mM DTT + 3 μΜ NaVO3, 0,1 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky 96 jamkové (kulaté dno) plotny. Po 5 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví 20 μΙ 120 mM EDTA.
Zachycení: 100 μΙ z každé jamky se přenese do streptavidin-Flashplate, aby se umožnila vazba biotinylovaného substrátu na plotnu. Plotny se poté promyjí třikrát se 150 μΙ/jamku PBS prostého Ca++/Mg++.
Detekce: radioaktivita se počítá pomocí zařízení Top-Count.
Test inhibice aktivity IGF1-R
Test inhibice aktivity IGF1-R se provedl podle následujícího postupu.
Kinázová rakce: 10 μΜ biotibnylovaného MBP (Sigma, č. katalogu M-1891) substrátu, 0-20 μΜ inhibitoru, 6 μΜ studeného ATP, 2 nM 33P-ATP a 22,5 ng IGF1-R (preinkubovaného po dobu 30 minut při teplotě místnosti v 60 μΜ studeného ATP) v konečném objemu 30 μΙ pufru (50 mM HEPES pH 7,9, 3 mM MnC^, 1 mM DTT, 3 μΜ NaVOa) se přidá do každé jamky 96 jamkové plotny. Po inkubaci po dobu 35 minut při teplotě místnosti se reakce zastaví přidáním 100 ml PBS pufru obsahujícím 32 mM EDTA, 500 μΜ studeného ATP, 0,1 % Tritonu X100 a 10 mg/ml streptavidinem povlečené SPA perličky. Po15 minutách inkubace se odebere 110 μΙ suspenze a přenese se do 96-jamkové plotny OPTIPLATE obsahující 100 μΙ 5M CsCI. Po 4 hodinách se plotny vyhodnocovaly 2 minuty v čítači radioaktivity TOPCount.
• ··©·
Výsledky: Experimentální data byla analyzována s programem GraphPad Prizm.
Dále, inhibiční aktivita údajných proteinových kinázových inhibitorů a síla vybraných sloučenin byla také stanovena metodou zkoušky založenou na použití SPA (scintilační proximitní zkouška) 96 jamkové plotnové zkoušky. Tato zkouška je založena na schopnosti streptavidinem povlečených kuliček zachycovat biotinylovaný peptid odvozený od fosforylačního místa histonu.
Jakmile se přenese radioaktivita značené fosfátové části ser/threo kinázou do biotinylované části peptidu, měří se emitované světlo za použití scintilačního čítače.
Test inhibice aktivity cdk5/p25
Test inhibice aktivity cdk5/25 se provedl následujícím způsobem.
Kinázová reakce: 1,0 μΜ biotinylovaný histonový peptidový sustrát, 0,25 uCi P33gATP, 4nM cdk5/p25 komplex, 0-100 μΜ inhibitor v konečném objemu 100 μΙ pufru (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCb 15 mM, 1 mM DTT) se přidají do každé jamky 96 jamkové plotny. Po 20 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastaví přidáním 500 ug SPA kuliček ve fosfátovém pufrovaném fyziologickém roztoku obsahujícím 0,1 % Tritonu X-100, 50 uM ATP a 5 mM EDTA. Kuličky se nechají usadit a radioaktivita zavedená do 33P-značeného peptidu se stanoví v scintilačním čítači Top Count. Výsledky: Data se analyzují a vyjádří jako % inhibice za použití následujícího vzorce:
100 x (1 - (neznámá - Bkgd)/(enz. kontrola - Bkgd)
Hodnoty IC50 se vypočítají za použití změny čtyřparametrové logistické rovnice:
Y = 100/[1 + 10A((logEC50-x)*směrnice)] kde X = log (uM) a Y = % inhibice.
Test inhibice aktivity Cdc7/dbf4
Test inhibice aktivity Cdc7/dbf4 se provedl následujícím způsobem.
·· ···· ·· · • · · · · ···· · ··· • ··· ···· • · · · · ····· ·· «
Biotin-MCM2 substrát se trans-fosforyluje komplexem Cdc7/Dbf4 v přítomnosti ATP se stopami γ33-ΑΤΡ. Fosforylovaný Biotin-MCM2 substrát se poté zachytí na streptavidinem pokrytých SPA kuličkách a vyhodnocením β záření se určí rozsah fosforylace.
Test inhibice aktivity Cdc7/dbf4 se provede v 96 jamkové plotně následujícím způsobem.
Do každé jamky se přidá.
-10 μΙ substrátu (biotynylovaného MCM2, výsledná koncentrace 6 μΜ)
-10 μΙ enzymu (Cdc7/Dbf4, finální koncentrace 12,5 nM)
-10 μΙ testované sloučeniny (12 zvyšujících se koncentrací v rozmezí nM až μΜ, aby vznikla křivka dávka-odezva).
-10 μΙ směsi neaktivního ATP (finální koncentrace 10 μΜ) a radioaktivního ATP (v molárním poměru 1/2500 s neaktivním ATP) se poté použije ke spuštění reakce, která probíhá při 37 °C.
Substrát, enzym a ATP se poté zředí s 50 mM HEPES pH 7,9, obsahujícím 15 mM MgCL, 2 mM DTT, 3 μΜ NaVO3, 2 mM glycerofosfát a 0,2 mg/ml BSA. Rozpouštědlo pro testované sloučeniny také obsahuje 10 % DMSO.
Po 20 minutách inkubace se reakce zastaví přidáním do každé jamky 100 μΙ PBS o pH 7,4, obsahujícím 50 mM EDTA, 1 mM neaktivního ATP, 0,1 % Tritonu X-100 a 10 mg/ml streptavidinem potažených kuliček.
Po 15 minutách inkubace při teplotě místnosti, aby došlo k interakci biotinylovaného MCM2 a streptavidinem potažených skleněných kuliček, se kuličky zachytí na filtru pro 96 jamkové plotny (UnifilterR GF/B™) pomocí Packard Cell Harvester (Filtermate), promyjí se destilovanou vodou a vyhodnotí se pomocí přístroje Top Count (Packard).
Impulsy se odečtou od slepého pokusu a experimentální data se analyzují (každý bod třikrát) pomocí nelineární regresní analýzy (Sigma Plot) pro stanovení IC50.
Test inhibice aktivity Aurora-2
Inhibice aktivity a síly vybraných sloučenin se stanovila testem založeným na použití streptavidinové scintilační proximitní zkoušky (Amershampharmacia Biotech) v 96 jamkových plotnách. Ke konci reakce se biotinylovaný peptidový substrát zachytí • · · • ·· · · ···· • · · · · · ř • · » · ···· ··*··· · • · · · · · ··· · · · · ··· perličkami a následně se nechá usadit za použití CsCh Jakmile se radioaktivita značené fosfátové části přenese kinázou do peptidu vázaného na kuličky, měří se emitované světlo za použití scintilačního čítače.
Test inhibice aktivity Aurora-2 se provede v 96 jamkové plotně podle následujícího postupu.
Kinázová reakce: 8 μΜ biotinylovaného peptidu (4 opakování LRRWSLG), 10 μΜ ATP (0,5 μθί P33 γ-ΑΤΡ), 10 nM Aurora2, 10 μΜ inhibitoru v konečném objemu 60 μΙ pufru (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCI2 10 mM, 1 mM DTT, 0,125 mg/ml BSA, 3 mM orthovanadičnanu) se přidá do každé jamky 96 jamkové plotny. Po 30 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce zastaví a biotinylovaný peptid se zachytí přidáním 100 μΙ perlové suspenze.
Usazování: Do každé jamky se přidá 100 μΙ 7,5 M CsCb a směs se nechá stát 4 hodiny a poté se počítá radioaktivita v přístroji Top-Count.
Výsledky: Data se analyzují a vyjadřují jako % inhibice ve vztahu k celkové aktivitě enzymu (= 100 %).
Všechny sloučeniny, vykazující inhibici > 60 % se dále analyzují za účelem studie síly inhibitoru přes IC50 výpočet.
Použije se stejný postup jak je popsáno shora s tím, že se použije sériové ředění inhibitoru. Experimentální data se proloží nelineární regresí za použití následující rovnice:
V = V0 + (Vp - Vb)_
-| +i Qn(loglC -log[l]) kde Vb je rychlost na základní linii, v je zjištěná reakční rychlost, voje rychlost v nepřítomnosti inhibitoru a [I] je inhibiční koncentrace.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro podání savci, například člověku mohou být podávány obvyklými cestami podání a dávkové úrovně závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a cestě podání. Například vhodná dávka pro orální podání sloučeniny obecného vzorce I může být od okolo 10 do okolo 500 mg na dávku a může se podávat 1 až 5 krát denně.
• ·· ······ ·· · ···· ··· ··· • * · · ···· · ··· • * · ♦ · · ·«· · · · · •·· ·· ·· ··» ·· ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v různých dávkových formách, například orálně, ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem povlečených tablet, kapalných roztoků a suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenózní a/nebo intratekální a/nebo intraspinální injekcí nebo infuzí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako jedno činidlo nebo alternativně, v kombinaci se známou protirakovinovou léčbou, jako je radiační terapie nebo chemoterapie v kombinaci s cytostatickými nebo cytotoxickými činidly, antibiotickými činidly, alkylačními činidly, antimetabolickými činidly, hormonálními činidly, imunologickými činidly, činidly interferonového typu, inhibitory cyklooxygenázy (například inhibitory COX-2), inhibitory metalomatricové proteázy, inhibitory telomerázy, inhibitory tyrosinkinázy, činidly proti receptoru růstového faktoru, činidly proti HER, činidly proti EGFR, antiangiogenézními činidly, inhibitory farnesyltransferázy, inhibitory cesty přenosu signálu ras-raf, inhibitory buněčného cyklu, činidly vázajícími tubulin, inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II a podobně.
Například sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutickými činidly, jako například exemestan, formestan, anastrozol, letrozol, fandrozol, taxan, deriváty taxanu, zapouzdřené taxany, CPT-11, deriváty camptotecinu, antracyklínové glykosidy, například doxorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, carboplatin, cisplatin, estramustin, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin a podobně, případně s jejich liposomálními formulacemi.
Jestliže jsou formulovány jako pevné dávky, takové kombinační produkty obsahují sloučeniny podle vynálezu v dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní činidla ve schváleném dávkovém rozsahu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít sekvenčně se známými protirakovinovými činidly, pokud je kombinační formulace nevýhodná.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami (které mohou být nosič nebo ředidlo).
• · · · · ·
I · *
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu se obvykle připraví konvenčními metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Například pevné dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; vazebná činidla, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; desagregační činidla, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo glykoláty odvozené od sodného škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla, jako lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní substance používané ve farmaceutických formulacích. Uvedené farmaceutické preparáty se mohou připravit známými způsoby, například smísením granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmem.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být například sirupy, emulze nebo suspenze. Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitol a/nebo sorbitol.
Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní pryskyřici, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo mohou být výhodně ve formě sterilních vodných, izotonických fyziologických roztoků, nebo mohou obsahovat jako nosič propylenglykol.
Čípky mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, povrchově aktivní látku na bázi esteru polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny nebo lecithin.
• · · · ·
Následující příklady ilustrují, avšak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Obecné metody
Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu (Merck stupeň 9385, 60Á).
HPLC/MS se provádí na koloně Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 mm) používající Waters 2790 HPLC systém opatřený s 996 Waters PDA detektorem a jednokvadrupólovým hmotovým spektrometrem Micromass mod. ZQ, vybaveným elektrosprejovým (ESI) iontovým zdrojem. Jako mobilní fáze A se použije amonium acetátový 5 mM pufr (pH 5,5 se směsí kyselina octová/acetonitril 95:5) a jako mobilní fáze B se použije směs voda/acetonitril (5:95). Gradient je od 10 do 90 % M během 8 minut, poté se udržuje na 90 % B po dobu 2 minut. UV detekce se provede při 220 nm a 254 nm. Průtoková rychlost 1 ml/min. Injekční objem 10 μΙ. Úplný sken, hmotnostní rozsah od 100 do 800 amu. Kapilární napětí 2,5 KV; zdroj teploty 120 °C; žároměrka 10 V. Retenční časy (HPLC r.t.) jsou udávány v minutách při 220 nm nebo 254 nm. Hmotnost se uvádí jako poměr m/z.
Pokud to je nezbytné, sloučeniny podle vynálezu se čistí preparativní HPLC na koloně Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 pm) za použití systému Waters preparative HPLC 600 opatřený s 996 Waters PDA detektorem a jednokvadrupólovým hmotovým spektrometrem Micromass mod. ZQ, vybaveným elektrosprejovým ionizačním positivním zdrojem. Jako mobilní fáze A se použije vodní 0,01% TFA a jako mobilní fáze se použije acetonitril. Gradient byl od 10 do 90 % B během 8 minut, poté se udržuje při 90% B po dobu 2 minut. Průtoková rychlost 20 ml/min.
1H-NMR spektroskopie se provedla na Mercury VX 400, pracující při 400,45 MHz, vybaveném s 5 mm dvojitou rezonanční sondou (1H {15N-31P} ID PFG Varian.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-Nitro-3-brom-3H-izobenzofuran-1 -on (II) • · · ·
K 125 ml dichlormethanového roztoku 6-nitroftalidu (8,0 g, 0,47 mmol), se přidá brom (8,25 g, 0,052 mol, 1,15 ekv.) a peroxid vodíku (5,07 g 35% roztoku ve vodě, ekvivalent k 1,77 g peroxidu vodíku, 0,052 mol, 1,15 ekv.). Směs se mírně zahřívá při zpětném toku po dobu 11 hodin a poté se ochladí a koncentruje se odpařením rozpouštědla. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se promyje s vodou, dříve než se suší (Na2SO4). Po odpaření rozpouštědla se surový zbytek čistí mžikovou chromatografií přes silikagel (hexan-ethylacetát 8-2 až 7-3). Získá se 8,18 g sloučeniny uvedené v názvu. [M-1]' = 257; HPLC r. t. 5,37; 1H NMR (CDCI3), diagnostické signály (ppm): 7,47 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H).
Příklad 2 (5-Amino-3-oxo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-yl)trifenylfosfoniumbromid (III)
Roztok 6-nitro-3-brom-3H-izobenzofuran-1-onu (8,7 g, 0,034 mol) v ethylpropionátu (464 ml) se zahřívá na 70 až 75 °C a míchá se, přičemž se přidá po kapkách během 7 hodin 313 ml ethylpropionátového roztoku trifenylfosfinu (36 g, 0,137 mol, 4 ekv.). Zahřívání a míchání pokračuje přes noc a směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se sebere, suší se ve vakuu a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent se použije gradient dichlormethan-methanol-kyselina octová od 97-3-0 do 93-5-2 a získá se 6,2 g sloučeniny uvedené v názvu. [M+] = 410; HPLC r. t. 4,72; 1H-NMR (DMSO-de), diagnostické signály (ppm): 6,01 (br. s, zaměnitelné s deuterovanou vodou), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,62-8,00 (m, 15H), 8,17 (s, 1H).
Příklad 3 (5-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzylamino}-3-oxo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-yl)trifenylfosfoniumbromid
Sloučenina příkladu 2 (252 mg, 0,514 mol) se rozpustí v 15,25 ml rozpouštědlové směsi připravené z dichlormethanu (13,5 ml), trifluorethanolu (1,5 ml) a kyseliny
octové (0,25 ml). Do roztoku se nalije Novabiochem 4-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)butyrylaminomethylovaná pryskyřice (326 mg, deklarovaná substituce 0,94 mmol/g, 0,6 ekv.) a vzniklá suspenze se pomalu míchá 9 hodin, dříve než se přidá po kapkách komplex pyridin-boran (250 μΙ, cca 6 mmol, 10 ekv.). Po 40 hodinách se pryskyřice filtruje, promyje se s dichlormethanem, methanolem a opět s dichlormethanem a suší se ve vakuu (518 mg, vypočtená náplň: 0,78 mmol/g; IR: 1787 cm' 1, laktonový vazebný pás).
Příklad 4
4-[3-(Methoxy-4-({3-oxo-1 -[1 -pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylamino}methyl)fenoxyl-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid (5-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzylamino}-3-oxo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-yl)trifenylfosfoniumbromid příkladu 3 (100 mg, 0,078 mekv.) se suspenduje v suchém dichlormethanu (3 ml); přidá se pyridin-3-karboxaldehyd (50 μΙ, okolo 6 ekv.) a poté TEA (50 μΙ). Míchání při teplotě místnosti se udržuje po dobu 20 hodin, poté se pryskyřice odfiltruje, a promyje se dichlormethanem, methanolem a opět dichlormethanem a suší se ve vakuu (IR: 1776 cm'1).
Příklad 5
N-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzyl}-N-{3-oxo-1-[1-pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl}benzamid
4-[3-(Methoxy-4-({3-oxo-1 -[1 -pyridi n-3-ylmethy líden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylamíno}methyl)fenoxyl-N-(4-pryskyříce-benzyl)butyramid příkladu 4 se suspenduje v suchém dichlormethanu (3 ml); přidá se diizopropylethylamin (200 μΙ) a benzoylchlorid (100 μΙ, cca 10 ekv.) v uvedeném pořadí. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, poté se pryskyřice odfiltruje a promyje se dichlormethanem, methanolem a opět dichlormethanem a suší se ve vakuu (IR: 1786 cm'1).
Příklad 6 • · · · ···· ·· · • · · ···· · ··· • · · » · ··· ···· • · ··· ·· ·
4-[3-Methoxy-4-(1-{3-oxo-1-(1-pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl}-3-p-tolylureidomethyl)fenoxy]-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid
4-[3-(Methoxy-4-({3-oxo-1 -[1 -pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylamino}methyl)fenoxyl-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid příkladu 4 se suspenduje v suchém dichlormethanu (3 ml) a přidá se p-toluoylizokyanát (100 μΙ, cca 10 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, pryskyřice se odfiltruje a promyje se dichlormethanem, methanolem a opět dichlormethanem a suší se ve vakuu.
Příklad 7
N-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzyl}-N-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)benzamid
N-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzyl}-N-{3-oxo-1-[1-pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl}benzamid příkladu 5 se suspenduje v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se vodný hydrazin (přibližně 25% roztok) (400 μΙ, okolo 40 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pryskyřice se odfiltruje, promyje se dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a suší se ve vakuu. (IR: zánik vazebného laktonového pásu)
Příklad 8
4-{3-Methoxy-4-[1-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylureidomethyl]fenoxy}-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid
4-[3-Methoxy-4-(1 -{3-oxo-1 -(1 -pyridin-3-ylmethyliden]-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl}-3-p-tolylureidomethyl)fenoxy]-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid příkladu 6 se suspenduje v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se vodný hydrazin (přibližně 25% roztok) (400 μΙ, okolo 40 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, pryskyřice se odfiltruje, promyje se dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a suší se ve vakuu.
• · · · • » • · · • · · • · · • · ·
Příklad 9
N-(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)benzamid
N-{2-Methoxy-4-[3-(4-pryskyřice-benzylkarbamoyl)propoxy]benzyl}-N-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)benzamid příkladu 7 se suspenduje v roztoku 20% TFA v DCM (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pryskyřice se filtruje a roztok se sebere a suší se a získá se 15 mg sloučeniny uvedené v názvu. [M+1 ]+ = 357; HPLC r. t. 4,02; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,39 (s, 2H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,93-8,05 (m, 3H), 8,26 (dd, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,65 (br. s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,73 (s, 1H, zaměnitelné s vodou), 12,45 (s, 1H, zaměnitelné s vodou).
Příklad 10
-(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)3-p-tolylurea
4-{3-Methoxy-4-[1-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylureidomethyl]fenoxy}-N-(4-pryskyřice-benzyl)butyramid příkladu 8 se suspenduje v roztoku 20% TFA v DCM (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pryskyřice se odfiltruje a roztok se sebere a suší a získá se 11 mg sloučeniny uvedené v názvu. [M+1]+ = 386; HPLC r. t. 4,72; 1H-NMR (DMSO-de), diagnostické signály (ppm): 2,23 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,29 (m, 1H) 7,33 (d, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,70 (br. s, 1H), 9,22 (br. s, 1H), 12,38 (br. s, 1H).
Zpracováním analogickým způsobem a reakcí sloučeniny obecného vzorce III s vhodným aldehydem obecného vzorce V a poté s řádným acylchloridovým derivátem obecného vzorce Vlil nebo izokyanátem obecného vzorce IX se připraví následující sloučeniny:
7-Amino-4-(4-chlorbenzyl)-2H-ftalazin-1-on • ·· ·<···· ··· • * · · · · í · · · [M+1] = 286; HPLC r. t. 4,62; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,11 (s, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 12,5 (s, 1H, zaměnitelné s deuterovanou vodou).
7-Amino-4-(4-methoxybenzyl)-2H-ftalazin-1-on [M+1 ]+ = 282; HPLC r. t. 3,83; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 3,68 (s, 3H) 4,04 (s, 2H), 6,10 (s, 2H, zaměnitelné s deuterovanou vodou), 6,82 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
7-Amino-4-(4-nitrobenzyl)-2H-ftalazin-1-on [M+1]+ = 297; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,29 (s, 2H), 6,18 (s, 2H, zaměnitelné s deuterovanou vodou), 7,00 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,14 (d, 2H).
N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid; [M+H]+ = 309; HPLC r. t. 2,88.
N-(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 425; HPLC r. t. 5,1.
(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 346; HPLC r. t. 3,37.
N-(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 377; HPLC r. t. 4,99.
(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 379; HPLC r. t. 5,09.
1-(4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 440; HPLC r. t. 5,29.
1-(3-Methoxyfenyl)-3-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;[M+Hf = 402; HPLC r. t. 4,33.
-(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea; [M+Hf = 386; HPLC r. t. 4,62.
1-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea; [M+Hf = 408; HPLC r. t. 4,58.
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;[M+Hf = 440; HPLC r. t. 5,59.
• · · · ···· ·· · • · · ♦ « ··· • · · ···· · ··· • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ··· ··
N-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 342; HPLC r. t. 5.18.
N-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 458; HPLC r. t. 7,13.
[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 380; HPLC r. t. 5,66.
N-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 410; HPLC r. t. 7,22.
[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 412; HPLC r. t. 7,33.
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;[M+Hf = 473; HPLC r. t. 7,26.
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 435; HPLC r. t. 6,43.
-[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 419; HPLC r. t. 6,74.
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 441; HPLC r. t. 6,71.
N-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 333; HPLC r. t. 4,26.
N-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 449; HPLC r. t. 6,3.
[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 371; HPLC r. t. 4,72.
N-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 401; HPLC r. t. 6,3.
[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 403; HPLC r. t. 6,42.
1-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 464; HPLC r. t. 6,46; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,34 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 12,44 (br. s, 1H).
1-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 426; HPLC r. t. 5,59.
·«·········
-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+H]+ =
410; HPLC r. t. 5,89.
1-[1-(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+H]+ = 432; HPLC r. t. 6.
N-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+H]+ = 326; HPLC r. t. 4,69; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 1,08 (t, 3H), 2,35 (q, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,35 (br. s, 1H), 12,42 (br. s, 1H).
N-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 442; HPLC r. t. 6,68.
[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 364; HPLC r. t. 5,16.
N-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 394; HPLC r. t. 6,73.
[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 396; HPLC r. t. 6,85.
1-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 457; HPLC r. t. 6,86.
1-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 419; HPLC r. t. 5,98.
N-[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 322; HPLC r. t. 4,92.
N-[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 438; HPLC r. t. 6,93.
[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 360; HPLC r. t. 5,38.
N-[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 390; HPLC r. t. 6,95.
[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 392; HPLC r. t. 7,08.
1-[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 453; HPLC r. t. 7,04.
1-[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 415; HPLC r. t. 6,18.
• · · ······ ·· · ···· ··> · · « ·· · · ···· · » » · • · ··· · ··· ···· ··· · · ·· · · · ·· ·
-[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 399; HPLC r. t. 6,48.
1-[1-(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 421; HPLC r. t. 6,5.
N-[ 1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 376; HPLC r. t. 5,83; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm); 1,09 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
N-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 492; HPLC r. t. 7,68; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,37 (s, 2H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,27 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,96 (br. s, 1H), 12,41 (br. s, 1H).
[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 414; HPLC r. t. 6,26.
Ethylester N-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny; [M+Hf = HPLC r. t. 6,11.
N-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 444; HPLC r. t. 7,82; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 1,00-1,85 (m, 11H), 2,37 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 10,40 (br. s, 1H), 12,33 (br. s,
1H).
[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 446; HPLC r. t. 7,94; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 1,00-1,85 (m, 9H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 10,40 (br. s, 1H), 12,33 (br. s, 1H).
1-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf= 507; HPLC r. t. 7,83.
1-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 469; HPLC r. t. 7,02; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm); 3,73 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,91 (br. s, 1H), 9,35 (br. s,
1H), 12,31 (br. s, 1H).
• ·· ····<· ··· ···· ·· · · * • · · · ···· · » * · • · ··· · ··· « · · ·
-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 453; HPLC r. t. 7,35.
1-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyí)urea; [M+Hf = 475; HPLC r. t. 7,38; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,33 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H),
8,03 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid; [M+Hf = 359; HPLC r. t. 4,01.
N-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 475; HPLC r. t. 6; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,51 (s, 2H), 7,57 (dt, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,87-8,00 (m, 4H), 8,09 (d, 1H), 8,158,20 (m, 3H), 8,23 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 10,92 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
Ethylester N-(4-oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)jantarové kyseliny; [M+Hf = 431; HPLC r. t. 4,37.
N-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 427; HPLC r. t. 5,97.
(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 429; HPLC r. t. 6,08. 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 0,80-0,88 (m, 6H), 1,18-1,29 (m, 4H), 1,29-1,64 (m, 4H), 2,37-2,48 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 8,17 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 10,36 (br. s, 1H), 12,42 (br. s, 1H).
1-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 490; HPLC r. t. 6,16.
1-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 452; HPLC r. t. 5,27; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 3,72 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,82 (br. s, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,25 (br. s, 1H), 12,40 (br. s, 1H).
-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea; [M+Hf = 436; HPLC r. t. 5,56.
1-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl )-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 458; HPLC r. t. 5,55; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,48 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,79 (dd, 1H), • · · · * · · · · ···· · · > ···
7,87 (d, 1H), 7,95-8,07 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,56 (s, 1H) 12,41 (s, 1H).
1-(4-Oxo-1-chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea; [M+H]+ = 491; HPLC r. t. 6,51.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+H]+= 376; HPLC r. t. 5,41.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+H]+ = 492; HPLC r. t. 7,23.
[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+H]+ = 414; HPLC r. t. 5,82.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 444; HPLC r. t. 7,33.
[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+H]+ = 446; HPLC r. t. 7,43.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyljurea; [M+H]+ = 507; HPLC r. t. 7,36.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+H]+ = 453; HPLC r. t. 6,88.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 475; HPLC r. t. 6,88.
Methylester 4-(4-oxo-6-propionylamino-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+ = 366; HPLC r. t. 2,61.
Methylester 4-[4-oxo-6-(4-trifluormethylbenzoylamino)-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+ = 482; HPLC r. t. 6,47.
Methylester 4-{6-[(furan-2-karbonyl)amino]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+= 404; HPLC r. t. 4,91.
Methylester 4-[6-(3,4-dimethoxybenzoylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+= 474; HPLC r. t. 5,27.
Methylester 4-[6-(3-cyklopentylpropionylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+ = 434; HPLC r. t. 6,48.
Methylester 4-[4-oxo-6-(2-propylpentanoylamino)-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+H]+= 436; HPLC r. t. 6,61.
• ·
Methylester 4-{6-[3-(3-methoxyfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyljbenzoové kyseliny; [M+Hf = 459; HPLC r. t. 5,74.
Methylester 4-[4-oxo-6-(3-p-tolylureido)-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl]benzoové kyseliny; [M+H]+ = 443; HPLC r. t. 6,03.
Methylester 4-{6-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl}benzoové kyseliny; [M+Hf = 465; HPLC r. t. 6,04.
N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 360; HPLC r. t. 4,04.
N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 476; HPLC r. t. 6,3.
[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 398; HPLC r. t. 4,58.
N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid; [M+Hf =468; HPLC r. t. 4,97.
N-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 428; HPLC r. t. 7,3.
[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 430; HPLC r. t. 7,41.
1-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf= 491; HPLC r. t. 6,54.
1-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 437; HPLC r. t. 5,91.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3,4-dimethoxybenzamid; [M+Hf = ; HPLC r. t. 4,96.
N-(4-Oxo-1 -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid; [M+Hf = 314; HPLC r. t. 4,26.
N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 430; HPLC r. t. 6,43.
(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 352; HPLC r. t. 4,76.
N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3,4-dimethoxybenzamid; [M+Hf = 422; HPLC r. t. 5,16.
• «φ ·»···· * * · ·»·· ·· «·# • φ · * ···· · « ·» · • · Φ·· φ φ φ · k · · · • · · Φ Φ · Φ Φ · * φ · φ (4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 384; HPLC r. t. 6,54.
1-(4-Oxo-l-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 445; HPLC r. t. 6,57.
-(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 407; HPLC r. t. 5,66.
-(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea; [M+Hf = 391; HPLC r. t. 5,98.
1-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 413; HPLC r. t. 5,96.
N-[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 338; HPLC r. t. 4,48.
N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 454; HPLC r. t. 6,52.
[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 376; HPLC r. t. 4,95.
N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid; [M+Hf = 446; HPLC r. t. 5,32.
N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 406; HPLC r. t. 6,53.
[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 408; HPLC r. t. 6,65; 1H-NMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 0,84 (q, 6H), 1,15-1,62 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,75 (ddd, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,34 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
1-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 469; HPLC r. t. 6,67.
1-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl](3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 431; HPLC r. t. 5,79.
-[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 415, HPLC r. t. 6,08.
1-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 437; HPLC r. t., 6,08.
·· ··· · • · · ··* ’......
N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid; [M+Hf = 260; HPLC r. t. 3,78.
(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny [M+Hf = 298; HPLC r. t. 4,35.
1-(4-Oxo-l-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea; [M+Hf = HPLC r. t.
5,69.
-(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 359; HPLC r. t. 5,68.
N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid; [M+Hf = 336, HPLC r. t. 5,35.
N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid; [M+Hf = 452; HPLC r. t. 7,26.
[4-Oxo-l-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny; [M+Hf = 374; HPLC r. t. 5,78.
N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid; [M+Hf = 444; HPLC r. t. 6,11.
N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid; [M+Hf = 404; HPLC r. t. 7,31.
[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny; [M+Hf = 406; HPLC r. t. 7,43.
-[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea; [M+Hf = 467; HPLC r. t. 7,41.
-[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl](3-methoxyfenyl)urea; [M+Hf = 429; HPLC r. t. 6,56.
-[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;[M+Hf = 413; HPLC r. t. 6,88.
-[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea; [M+Hf = 435; HPLC r. t. 6,88.
1-[1-(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluoríenyl)urea; [M+Hf = 425; 1H-HMR (DMSO-d6), diagnostické signály (ppm): 4,25 (s, 2H), 6,977,08 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,988,08 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
-[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea; [M+Hf = 403; 1H-NMR (DMSO-de), diagnostické signály (ppm) 2,23 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,00
(m, 1H), 7,05-7,16 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,70 (br. s, 1H), 9,20 (br. s, 1H), 12,39 (s, 1H).

Claims (209)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob léčení nemocí způsobených a/nebo spojených se změnou proteinkinázové účinnosti, vyznačující se tím, že se podá savci, v případě potřeby, terapeuticky účinného množství aminoftalazinonového derivátu představovaného obecným vzorcem I:
    kde
    Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jak je uvedeno shora;
    R1 je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R1 je skupina obecného vzorce -NHR', -NR'COR, -NROONHR nebo -NR'SO2R, kde R' má jiné významy než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
    R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
    kterákoliv skupina R3 nacházející se v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu je navzájem nezávisle vybraná z halogenu, nitroskupiny, • · ·· ···· • · · · · • · * · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·«· karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně dále substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3tieteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3 je skupina vybraná z -COR', -CONHR', -SO2R', -NR'R , -NRCOR , -NR'CONHR' nebo -NR'SO2R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora;
    m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m, že je nemoc způsobená a/nebo spojená se změněnou proteinkinázovou účinností je buněčná proliferační choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, Alzheimerova nemoc, virální infekce, autoimunní nemoci a neurodegenerativní choroby.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rakovina je vybrána ze skupiny, který tvoří karcinom, karcinom šupinatých buněk, hematopoetické nádory myeloidního nebo lymfoidního původu, nádory mezenchymového původu, nádory centrální a periferní nervové soustavy, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xeroderma pigmentosum, keratoxantom, tyroidní folikulární rakovina a Kaposiho sarkom.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že buněčná proliferativní choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatosis, polyposis, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace cévních hladkých buněk spojená s aterosklerózou, fibróza plic, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
  5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že poskytuje inhibici nádorové angiogenéze a metastáz.
  6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále zahrnuje podrobení savce v případě potřeby léčby režimu radiační terapie nebo chemoterapie, v kombinaci s alespoň jedním cytostatickým nebo cytotoxickým činidlem.
    • « · · ·
  7. 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že savec je v případě potřeby člověk.
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I je jedna ze skupin Ra a Rb atom vodíku a druhá je skupina COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' má význam definovaný v nároku 1.
  9. 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I je jedna ze skupin Ra a Rb atom vodíku a druhá je skupina -COR', -CONHR', -COOR 'nebo -SO2R', R2 je vodík, m je 0 a R1 a R' mají význam definovaný v nároku 1.
  10. 10. Způsob inhibice aktivity proteinkinázy, vyznačující se tím, že uvedená kináza se uvede v kontakt s účinným množstvím sloučeniny definované v nároku 1.
  11. 11. Aminoftalazinonový derivát představovaný obecným vzorcem I:
    kde
    Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jak je uvedeno shora;
    «· · · ···· ·· · • · · ···· · ··· • ··· · · · · ·····
    Ri je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo Rt je skupina obecného vzorce -NHR', -NR COR , -NRCONHR nebo -NR'SO2R, kde R má shora uvedené významy jiné než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
    R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
    kterákoliv skupina R3 nacházející se v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu je navzájem nezávisle vybraná z halogenu, nitroskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně substituovaná vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl Ci-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3je skupina vybraná z-COR', -CONHR', -SO2R', -NR'R,
    -NR COR, -NR CONHR' nebo -NR'SO2R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora;
    m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
    přičemž sloučeniny N-[3,4-dihydro-4-oxo-1-(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]acetamid a N-[3,4-dihydro-4-oxo-1-(4-pyridinylmethyl)-6-ftalazinyl]-2,2,3-trifluoracetamid jsou vyloučeny.
  12. 12. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -COR', kde R' je případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je definováno v nároku 11 a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 11.
    • · · ···· · ··· • ··· · · · * ····
    ΊΟ «···· ·· ··« ·· ·
  13. 13. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 12, kde Ri je skupina -CHR4Rs, kde R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 11, R2 je vodík a m je 0.
  14. 14. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -CONHR', kde R' je atom vodíku nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a Ri, R2, R3 a m mají význam definovaný v nároku 11.
  15. 15. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 14, kde Ri je skupina -CHR4Rs, kde R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 11, R2 je vodík a m je 0.
  16. 16. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -COOR', kde R'je atom vodíku nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 11.
  17. 17. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 16, kde R1 je skupina -CHR4Rs, kde R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 11, R2 je vodík a m je 0.
  18. 18. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina -SO2R', kde R' je případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu, jak je definováno v nároku 11 a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 11.
  19. 19. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 18, kde Ri je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 11, R2 je vodík a m je 0.
  20. 20. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde obě skupiny Ra a Rb jsou atom vodíku a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku
    11.
  21. 21. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 20, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 11, R2 je vodík a m je 0.
  22. 22. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, kde jedna ze skupin Ra nebo Rb je atom vodíku nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá je skupina, případně dále substituovaná, vybraná z alkylu, cykloalkylu, arylalkylu nebo heterocyklylalkylu, jak je uvedeno shora a R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 11.
  23. 23. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 22, kde R1 je skupina -CHR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený shora, R2 je vodík a m je 0.
  24. 24. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, případně ve formě farmaceuticky přijatelné soli, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    1. Methylester 4-(4-oxo-6-propionylamino-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl)benzoové kyseliny;
    2. Methylester 4-[4-oxo-6-(4-trifluormethylbenzoylamino)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
    3. Methylester 4-{6-[(furan-2-karbonyl)amino]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl}benzoové kyseliny;
    4. Methylester 4-[6-(3,4-dimethoxybenzoylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
    5. Methylester 4-[6-(3-cyklopentylpropionylamino)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
    • · ·
    6. Methylester 4-[4-oxo-6-(2-propylpentanoylaminó)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl]benzoové kyseliny;
    7. Methylester 4-{4-oxo-6-[3-(3-trifluormethylfenyl)ureido]-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl}benzoové kyseliny;
    8. Methylester 4-{6-[3-(3-methoxyfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl}benzoové kyseliny;
    9. Methylester 4-[4-oxo-6-(3-p-tolylureido)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny;
    10. Methylester 4-{6-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl[benzoové kyseliny;
    11. Methylester 4-{6-[3-(3,4-dichlorfenyl)ureido]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl}benzoové kyseliny;
    12. Methylester 4-[4-oxo-6-(3-pyridin-3-ylureido)-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmethyl]benzoové kyseliny;
    13. Methylester 4-(6-amino-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylmethyl)benzoové kyseliny;
    14. N-[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
    15. N-[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
    16. [1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
    17. N-[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
    18. N-[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
    19. [1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
    20. 1-[1-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
    21.1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
    22. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
    23. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
    • · · · · • · · · • ·
    24. 1 -[ 1 -(4-C hlor-3-fl uorbenzy I )-4-oxo-3,4-d ihydroftal azi n-6-yl ]-3-(3,4-d ichlorfeny I)urea;
  25. 25. 1 -[1 -(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  26. 26. 7-Amino-4-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  27. 27. N-{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}propionamid;
  28. 28. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-4-trifluormethylbenzamid;
  29. 29. {1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  30. 30. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3,4-dimethoxybenzamid;
  31. 31. N-{ 1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-cyklopentylpropionamid;
  32. 32. {1 -[(E)-3-(4-nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}amid 2-propylpentanové kyseliny;
  33. 33. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  34. 34. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyll-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-(3-methoxyfenyl)urea;
  35. 35. 1-{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyll-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-p-tolylurea;
  36. 36. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  37. 37. 1-{1-[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  38. 38. 1 -{1 -[(E)-3-(4-Nitrofenyl)allyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl}-3-pyridin-3-ylurea;
  39. 39. 7-Amino-4-[(E)-3-(4-nitrofenyl)allyl]-2H-ftalazin-1 -on;
  40. 40. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionannid;
  41. 41. N-(4-Oxo-1 -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
  42. 42. (4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  43. 43. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
  44. 44. N-(4-Oxo-1-thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
    • ·· ······ ·· · ···· ··· ··· • · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ···· ····· ····· ·· ·
  45. 45. (4-0xo-1 -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
  46. 46. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  47. 47. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)urea;
  48. 48. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
  49. 49. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  50. 50. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  51. 51. 1 -(4-Oxo-l -thiofen-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
  52. 52. 7-Amino-4-thiofen-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1 -on;
  53. 53. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  54. 54. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  55. 55. [1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  56. 56. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
  57. 57. N-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  58. 58. [1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amíd 2-propylpentanové kyseliny;
  59. 59. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  60. 60. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
  61. 61. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  62. 62. 1-[1-(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  63. 63. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  64. 64. 1 -[1 -(3-Methoxybenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  65. 65. 7-Amino-4-(3-methoxybenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  66. 66. N-(4-Oxo-1 -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
  67. 67. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
  68. 68. (4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  69. 69. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
  70. 70. N-(4-Oxo-1-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
  71. 71. (4-Oxo-l-propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
  72. 72. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3 trifluormethylfenyl)urea;
  73. 73. 1 -(4-Oxo-l -propyl~3,4-dihydroftalazin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)urea;
    • · • · » · «
  74. 74. 1 -(4-Oxo-1 -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
  75. 75. 1 -(4-Oxo-1 -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  76. 76. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  77. 77. 1 -(4-Oxo-l -propyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
  78. 78. 7-Amino-4-propyl-2H-ftalazin-1-on;
  79. 79. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  80. 80. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  81. 81. [1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  82. 82. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
  83. 83. N-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  84. 84. [1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  85. 85. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  86. 86. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
  87. 87. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  88. 88. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  89. 89. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  90. 90. 1 -[1 -(3,3-Dimethylbutyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  91. 91. 7-Amino-4-(3,3-dimethylbutyl)-2H-ftalazin-1-on;
  92. 92. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  93. 93. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  94. 94. [4-Oxo-1 -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  95. 95. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamid;
  96. 96. N-[4-Oxo-1-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  97. 97. [4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  98. 98. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  99. 99. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-(3-methoxyfenyl)urea;
  100. 100. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  101. 101.1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  102. 102. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
    • ·· ······ ··· ···· ··· · · · • · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ···· ··· ·· ·· · · ·
  103. 103. 1 -[4-Oxo-l -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  104. 104. 7-Amino-4-(3-fenylpropyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  105. 105. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
  106. 106. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
  107. 107. (4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  108. 108. Ethylester N-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)jantarové kyseliny;
  109. 109. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
  110. 110. (4-Oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
  111. 111.1 -(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  112. 112. 1-(3-Methoxyfenyl)-3-(4-oxo-1-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
  113. 113.1 -(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
  114. 114.1 -(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
  115. 115.1 -(3,4-Dichlorfenyl)-3-(4-oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)urea;
  116. 116.1 -(4-Oxo-l -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
  117. 117. 7-Amino-4-pyridin-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1-on;
  118. 118. N-(4-Oxo-1 -pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)benzamid;
  119. 119. N-[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  120. 120. N-[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  121. 121. [1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  122. 122. Ethylester N-[1-(4-chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
  123. 123. N-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  124. 124. [1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  125. 125. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  126. 126. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  127. 127. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  128. 128. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  129. 129. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  130. 130. 1 -[1 -(4-Chlorbenzyl )-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  131. 131. 7-Amino-4-(4-chlorbenzyl)-2H-ftalazin-1-on;
  132. 132. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  133. 133. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  134. 134. [1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  135. 135. Ethylester N-[1-(4-kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-ylljantarové kyseliny;
  136. 136. N-[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  137. 137. [1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  138. 138. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  139. 139. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  140. 140. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  141. 141.1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  142. 142. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  143. 143. 1 -[1 -(4-Kyanbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  144. 144. 7-Amino-4-(4-kyanbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  145. 145. N-[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  146. 146. N-[ 1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  147. 147. [1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  148. 148. Ethylester N-[1-(3-fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
  149. 149. N-[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  150. 150. [1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  151. 151.1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  152. 152. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  153. 153. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  154. 154. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  155. 155. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  156. 156. 1 -[1 -(3-Fluorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  157. 157. 7-Amino-4-(3-fluorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  158. 158. N-[ 1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  159. 159. N-[1 -(3-Methylbenzyl]-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  160. 160. [1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  161. 161. Ethylester N-[1-(3-methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
  162. 162. N-[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  163. 163. [1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  164. 164. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  165. 165. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  166. 166. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  167. 167. 1 -[1 -(3-Methyl-benzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluofenyl)urea;
  168. 168. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  169. 169. 1 -[1 -(3-Methylbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  170. 170. 7-Amino-4-(3-methylbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
  171. 171. N-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  172. 172. N-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  173. 173. [1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  174. 174. Ethylester N-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
  175. 175. N-[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  176. 176. [1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  177. 177. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  178. 178. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  179. 179. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  180. 180. 1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  181. 181.1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  182. 182.1 -[1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  183. 183. 7-Amino-4-(2,4-dichlorbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on;
    • ·· ······ ··· ···· ··* · · · • · · · · · · · · · · · • · ··· · ··· · · · ·
  184. 184. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)propionamid;
  185. 185. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
  186. 186. (4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  187. 187. Ethylester N-(4-oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)jantarové kyseliny;
  188. 188. N-(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-cyklopentylpropionamid;
  189. 189. (4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)amid 2-propylpentanové kyseliny;
  190. 190. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  191. 191.1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3-methoxyfenyl)urea;
  192. 192. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-p-tolylurea;
  193. 193. 1 -(4-Oxo-1 -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  194. 194. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  195. 195. 1 -(4-Oxo-l -chinolin-3-ylmethyl-3,4-dihydroftalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea;
  196. 196. 7-Amino-4-chinolin-3-ylmethyl-2H-ftalazin-1 -on;
  197. 197. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]propionamid;
  198. 198. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
  199. 199. [4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny;
  200. 200. Ethylester N-[4-oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]jantarové kyseliny;
  201. 201. N-[4-Oxo-1 -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-cyklopentylpropionamid;
  202. 202. [4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]amid 2-propylpentanové kyseliny;
  203. 203. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-trifluormethylfenyl)urea;
  204. 204. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3-methoxyfenyl)urea:
  205. 205. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-p-tolylurea;
  206. 206. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)urea;
  207. 207. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorfenyl)urea;
  208. 208. 1 -[4-Oxo-l -(2-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydroftalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea;
  209. 209. 7-Amino-4-(2-trifluormethylbenzyl)-2H-ftalazin-1 -on.
    25. Způsob přípravy aminoftalazinonového derivátu obecného vzorce I podle nároku 11 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde R3 a m mají shora uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, s vhodným fosfinovým derivátem (PL3), při případně redukčních podmínkách, za získání sloučeniny obecného vzorce III kde P je atom fosforu a L jsou fosfinové ligandy;
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce III s aldehydovou sloučeninou PryskyřiceCHO, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, za získání sloučeniny nesené na pryskyřici obecného vzorce IV (IV) • ·· ······ ·· to ···· ♦ · to ··· • · · · toto·· · to · · • · ··· · · to to to to to · • · · · · to kde R3, m, P, L, Hal a Pryskyřice mají význam definovaný shora;
    c) reakci sloučeniny obecného vzorce IV s karbonylovým derivátem obecného vzorce V nebo nitrosoderivátém obecného vzorce VI
    R4-CO-R5 (V) R-NO (VI) kde R4, R5 a R' mají význam uvedený shora; za získání sloučeniny obecného vzorce VII kde A je skupina =CR4Rs nebo =NR'; a případně reakci sloučeniny obecného vzorce VII podle kteréhokoliv alternativního stupně d.1) nebo d.2) dále
    d.1) s jedním z derivátů obecného vzorce Vlil, IX, X nebo XI, případně v bazických podmínkách
    RCOZ (Vlil), RNCO (IX), ROCOZ (X), R'SO2Z (XI) kde Z je atom halogenu nebo vhodná odštěpující se skupina a R' má významu uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce XII (XII) kde Rb je -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R'; nebo d.2) se sloučeninou obecného vzorce XIII
    Rb-Z (XIII) • · · kde Z je atom halogenu a Rb je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, jak jsou definovány shora, za získání sloučeniny shora uvedeného vzorce XII;
    e) reakci takto získaných sloučenin obecného vzorce VII nebo XII s hydrazinovým derivátem obecného vzorce XIV
    R2-NH-NH2 (XIV) kde R2 má význam uvedený shora, za získání sloučenin obecného vzorce XV nebo XVI
    Pryskyřice kde Rb, R2, R3, m a Pryskyřice mají význam uvedený shora a R1 je skupina obecného vzorce -CHR4R5 nebo -NHR', kde R4, R5 a R' mají význam uvedený shora;
    f) reakci sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI v kyselých podmínkách za získání sloučeniny obecného vzorce I a je-li to žádoucí, provede se konverze na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve stupni a) fosfinový derivát je trifenylfosfin PPh3.
    27. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve stupni b) se redukční činidlo vybere z komplexu pyridin-boran, kyanborohydridu sodného, triacetborohydridu sodného nebo dimethylsulfidboranu.
    « *« ·· ··»· · · · • · · · ♦ · fc ··· ·· · · · · · · · *»* • · · · · · ··· · · » · • · · · · · · · · · ♦ · ·
    28. Postup podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve stupni d. 1) se použije sloučenina obecného vzorce Vlil, X nebo XI, kde Z je atom chloru.
    29. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve stupni f) se dosáhne kyselých podmínek použitím kyseliny trifluoroctové.
    30. Jakýkoliv specifický aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I, jak je definována v nároku 11, kterou lze připravit například kombinatorickou chemickou technikou podle postupu uvedeném v nároku 25, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s kterýmkoliv aldehydovým derivátem obecného vzorce V, jak je popsáno v tabulce I; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny VII s kterýmkoliv acylchloridovým derivátem obecného vzorce Vlil, jak je popsáno v tabulce II; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce XII s hydrazinem; a zpracováním podle stupně f) postupu nároku 25.
    31. Jakýkoliv specifický aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I, jak je definována v nároku 11, kterou lze připravit například kombinatorickou chemickou technikou podle postupu uvedeném v nároku 25, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s kterýmkoliv aldehydovým derivátem obecného vzorce V, jak je uvedeno v tabulce I; reakcí kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce VII s kterýmkoliv izokyanátovým derivátem obecného vzorce IX, jak je uvedeno v tabulce III; reakcí ····· ····· «· · kterékoliv výsledné sloučeniny obecného vzorce XII s hydrazinem; a zpracováním podle stupně f) postupu nároku 25.
    32. Knihovna dvou nebo více aminoftalazinonových derivátů obecného vzorce I kde
    Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina, která je případně dále substituovaná, vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo jedna ze skupin Ra nebo Rb je vodík nebo případně substituovaná C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a druhá skupina je vybrána z -COR', -CONHR', -COOR' nebo -SO2R', kde R' je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklylu nebo heterocyklylalkylu jakje uvedeno shora;
    R1 je skupina obecného vzorce -CHR4R5, kde R4 a R5 jsou každé nezávisle vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R1 je skupina obecného vzorce -NHR', -NR'COR, -NRCONHR'' nebo -NR'SO2R, kde R'má jiné významy než vodík a R je vodík nebo má významy uvedené shora pro R';
    R2 je vodík nebo případně substituovaná skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
    kterákoliv skupina R3 se nachází v jedné nebo více volných polohách 5, 6 a 8 ftalazinonového kruhu a jsou navzájem nezávisle vybrané z halogenu, nitroskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny nebo skupiny, která je případně dále substituovaná • · · · • · » • · · ♦ « · · • · · skupina vybraná z přímého nebo rozvětveného C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C1-C6 alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5 až 7 členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C1-C6 alkylu, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R3 je skupina vybraná z -COR', -CONHR', -SO2R', -NR R, NRCOR, -NRCONHR' nebo -NR'SO2R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina jak je uvedena shora;
    m je 0 nebo celé číslo 1 až 3;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aminoftalazinonového derivátu obecného vzorce I jak je definována v nároku 11 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo.
    34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsehuje jedno nebo více chemoterapeutických činidel, jako kombinační preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v protirakovinové terapii.
    35. Produkt nebo kit, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 11 nebo její farmaceutický prostředek jak je definován v nároku 33 a jedno nebo více chemoterapeutických činidel jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v protirakovinové terapii.
    36. Aminoftalazinonový derivát obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definována v nároku 11, pro použití jako léčivo.
    37. Použití aminoftalazinonového derivátu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno v nároku 11 k přípravě léčiva pro léčbu nemocí způsobených a/nebo spojených se změnou proteinkinázové účinnosti.
    38. Použití podle nároku 37 pro léčbu nádorů.
CZ2004305A 2001-08-07 2002-07-30 Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují CZ2004305A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/922,729 US20030073692A1 (en) 2001-08-07 2001-08-07 Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004305A3 true CZ2004305A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=25447517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004305A CZ2004305A3 (cs) 2001-08-07 2002-07-30 Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20030073692A1 (cs)
EP (1) EP1427708B1 (cs)
JP (1) JP2005501085A (cs)
KR (1) KR20040029400A (cs)
CN (2) CN101085759A (cs)
AT (1) ATE407928T1 (cs)
BR (1) BR0211807A (cs)
CA (1) CA2455759A1 (cs)
CO (1) CO5560573A2 (cs)
CZ (1) CZ2004305A3 (cs)
DE (1) DE60228857D1 (cs)
DK (1) DK1427708T3 (cs)
EA (1) EA006645B1 (cs)
ES (1) ES2315385T3 (cs)
IL (1) IL159843A0 (cs)
MX (1) MXPA04000905A (cs)
NO (1) NO20040547L (cs)
NZ (1) NZ531310A (cs)
PL (1) PL368440A1 (cs)
PT (1) PT1427708E (cs)
SI (1) SI1427708T1 (cs)
WO (1) WO2003014090A1 (cs)
ZA (1) ZA200401316B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
CN102107008B (zh) 2003-12-01 2013-04-03 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
EP1778669A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
WO2006036981A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of cytokine activity
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
EP1858879B1 (en) * 2005-01-14 2012-06-06 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
US20080318960A1 (en) * 2005-05-26 2008-12-25 Ethan Burstein PAR2-modulating compounds and their use
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
MX2008011769A (es) * 2006-03-20 2008-09-25 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona pirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos.
WO2007144652A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited Parp inhibitors
CN101484421A (zh) * 2006-06-15 2009-07-15 库多斯药物有限公司 作为parp抑制剂的2-氧基苯甲酰胺衍生物
EP2041110A1 (en) * 2006-06-15 2009-04-01 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
EP2131656A4 (en) 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
ES2546816T3 (es) 2007-02-27 2015-09-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
EP2003129B1 (en) 2007-06-11 2017-08-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives
ATE525370T1 (de) * 2007-10-11 2011-10-15 Glaxo Group Ltd Phthalazin- und pyridoä3,4- düpyridazinverbindungen als h1-rezeptor- antagonisten
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
CN102149379A (zh) * 2008-07-10 2011-08-10 安吉翁生物医药有限公司 调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物
HUE030800T2 (en) * 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010042646A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
US20110098304A1 (en) * 2008-10-22 2011-04-28 Bijoy Panicker Small molecule inhibitors of PARP activity
UY32790A (es) * 2009-07-15 2011-02-28 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona
MX2012012052A (es) * 2010-04-16 2013-03-21 Abbvie Inc Inhibidores de ftalazin-(2h)-ona de cinasas.
CN103058927B (zh) * 2011-10-21 2015-04-22 华国媛 一种喹啉衍生物及其应用
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
CN107298640B (zh) * 2017-07-19 2020-08-04 曲阜师范大学 一种亚甲基酮化合物的制备方法及其应用
SG11202110406SA (en) 2019-04-11 2021-10-28 Angion Biomedica Corp Solid forms of (e)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1h-pyrazole
US11492351B2 (en) 2019-09-12 2022-11-08 Mirati Therapeutics, Inc. MTA-cooperative PRMT5 inhibitors
WO2023125540A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑-1(2h)-酞嗪酮类化合物及其应用
CN116903611A (zh) * 2022-01-26 2023-10-20 上海优理惠生医药有限公司 一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (cs) * 1957-05-07
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
JPH0961961A (ja) * 1995-08-21 1997-03-07 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
EP0875512A3 (en) 1997-04-16 1999-04-07 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New naphthylpiperazine derivatives with antipsychotic activity
KR20020005662A (ko) * 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약

Also Published As

Publication number Publication date
ATE407928T1 (de) 2008-09-15
CA2455759A1 (en) 2003-02-20
KR20040029400A (ko) 2004-04-06
US20050020583A1 (en) 2005-01-27
PT1427708E (pt) 2008-11-20
US20030073692A1 (en) 2003-04-17
SI1427708T1 (sl) 2008-12-31
EP1427708A1 (en) 2004-06-16
EA200400283A1 (ru) 2004-08-26
DE60228857D1 (de) 2008-10-23
EP1427708B1 (en) 2008-09-10
CN1538960A (zh) 2004-10-20
NO20040547L (no) 2004-03-03
NZ531310A (en) 2006-02-24
MXPA04000905A (es) 2004-04-02
US7432263B2 (en) 2008-10-07
IL159843A0 (en) 2004-06-20
DK1427708T3 (da) 2008-11-24
ES2315385T3 (es) 2009-04-01
BR0211807A (pt) 2004-09-21
PL368440A1 (en) 2005-03-21
CO5560573A2 (es) 2005-09-30
WO2003014090A1 (en) 2003-02-20
EA006645B1 (ru) 2006-02-24
CN101085759A (zh) 2007-12-12
JP2005501085A (ja) 2005-01-13
ZA200401316B (en) 2005-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7432263B2 (en) Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US9670191B2 (en) Pyridyl-and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
JP4751063B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
JP5415271B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体
KR101084871B1 (ko) 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도
JP4908233B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール誘導体
US20050032869A1 (en) Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP2003129B1 (en) 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives
KR20050085796A (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 피롤로-피라졸 유도체
JP2004501146A (ja) キナーゼ阻害薬として活性のチオフェン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
US20060264493A1 (en) Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MXPA04005914A (es) Derivados de hidroxifenil-pirazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo comprenden.
AU2002325383A1 (en) Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them