JP2009531373A - キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009531373A
JP2009531373A JP2009502018A JP2009502018A JP2009531373A JP 2009531373 A JP2009531373 A JP 2009531373A JP 2009502018 A JP2009502018 A JP 2009502018A JP 2009502018 A JP2009502018 A JP 2009502018A JP 2009531373 A JP2009531373 A JP 2009531373A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrole
phenyl
acid amide
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009502018A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5261370B2 (ja
Inventor
バノツテイ，エルメス
カルダレツリ，マリーナ
チルラ，アレツサンドラ
フオルテ，バーバラ
エルモリ，アントネーラ
メニキンケリ，マリア
ピラン，アントニオ
スコラロ，アレツサンドラ
Original Assignee
ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ filed Critical ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Publication of JP2009531373A publication Critical patent/JP2009531373A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5261370B2 publication Critical patent/JP5261370B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
Figure 2009531373

（Ｇ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書中に定義されているとおりである。）
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法及び中間体、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物並びに細胞増殖性疾患を治療するための方法である。実際に、式（Ｉ）の化合物は、治療法において、制御不全のタンパク質キナーゼ活性を伴う癌などの疾病の治療において有用である。

Description

本発明は、ヘテロ五員環、これらの調製方法、これらを含む医薬組成物及び治療剤としての、特に、癌及び細胞増殖疾患の治療におけるこれらの使用に関する。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関与する発癌遺伝子及び癌原遺伝子の大部分は、ＰＫをコードしている。ＰＫの増強された活性は、多くの非悪性疾患にも関与している。ＰＫの機能不全又は調節不全に関する一般的な参考文献については、例えば、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３，４５９−４６５」を参照されたい。
癌細胞の成長に関与しているとして本分野において知られている幾つかのタンパク質キナーゼとしては、Ｃｄｃ７（細胞周期の制御をゲノム重複に連結させる上で中心的な役割を果たしている進化的に保存されたセリン−スレオニンキナーゼ、ＤＮＡ複製起点の発火に不可欠である。）がある（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００２， Ｖｏｌ． ２１， Ｎｏ．１２， ３１７１；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４， Ｖｏｌ．６４， Ｏｃｔｏｂｅｒ １， ７１１０を参照されたい。）。
幾つかの複素環式化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として本分野において公知である。これらには、例えば、ＷＯ２００２／１２２４２中に開示されているピロロ−ピラゾール；ＷＯ２０００／６９８４６中に開示されているテトラヒドロインダゾール；ＷＯ２００１／９８２９９中に開示されたピロロ−ピリジン；ＷＯ２００３／０１４０９０中に開示されているアミノフタラジノン及びＷＯ２００３／０２８７２０中に開示されているアミノインダゾールがある。ピロール誘導体は、ＷＯ２００１／００１９８６、ＷＯ９８／３５９４４中に開示されており、チアゾール誘導体は、ＷＯ２００２／０３０３５８に報告されており、チオフェンは、ＷＯ２００５／０９５３８６中において、キナーゼ阻害剤であることが特許請求の範囲に記載されている。ＷＯ２００６／０１２６４２は、１つ又はそれ以上のステロイド核受容体の活性を調節するピロール誘導体を開示しており、ＷＯ２００３／０６８７４９は、バニロイド受容体を調節するフラン誘導体を開示している。
ピリジルフラン及びピリジルチオフェンは、ＴＮＦα生合成及びＣＡＭ発現の阻害剤として、ＥＰ８５３０８３中に記載されており、ピリジルピロールは、ＷＯ９８／０２４３０中にインターロイキン及び腫瘍壊死因子アンタゴニストとして開示されており、ピロール酸及びエステルも、その中に開示されている。フラン環を含有するピペラジニルフェニルカルボキサミド誘導体は、５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとして、ＷＯ９５／０４７２９中に開示されている。ＷＯ２００５／１００３４２中には、増殖抑制及びＥｒｋ２キナーゼ阻害活性を有するピリミジン／ピリジン置換されたピロールが開示及び特許請求されている。ＷＯ２０００／００６０８５には、ＣＣＲ５受容体調節物質として複素環カルボキサミドが開示及び特許請求されている。
本発明者らは、制御不全のタンパク質キナーゼ活性、より具体的には、Ｃｄｃ７又はＣｄｃ７／Ｃｄｋ活性によって引き起こされ、及び／又はこれらに関連する疾病の宿主に対する因子として、治療法において有用な幾つかの化合物をここに発見した。
タンパク質キナーゼ阻害活性、より具体的には、Ｃｄｃ７又はＣｄｃ７／Ｃｄｋ阻害活性が付与された化合物を提供することが、本発明の別の目的である。特に、本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性、特に、Ｃｄｃ７又はＣｄｃ７／Ｃｄｋ阻害活性が付与された複素五員環を提供する。
より具体的には、本発明の化合物は、膀胱、***、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む。）の癌などの癌腫；（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫などの）リンパ球系列の造血系腫瘍；（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨芽球性白血病などの）骨髄系列の造血系腫瘍；（繊維肉腫及び横紋筋肉腫などの）間葉由来の腫瘍；（星細胞腫、神経芽細胞腫、膠細胞腫及びシュワン細胞腫などの）中枢及び末梢神経系の腫瘍；（悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫）を含む他の腫瘍を含む（但し、これらに限定されない。）様々な癌の治療において有用である。
細胞増殖の制御におけるＰＫ、特に、Ｃｄｃ７及びＣｄｋ２のようなＣｄｋの中心的な役割のために、これらのヘテロ五員環は、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋増殖、肺繊維症、関節炎糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄などの様々な細胞増殖性疾患の治療においても有用である。
本発明の化合物は、例えば、異なるイソフォームのタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｎｅｋ、ＣＫ２、ＧＳＫ３、ＳＵＬＵ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＤＫ、ＲＥＴ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＴＲＫＡなどの他のタンパク質キナーゼの阻害剤としても活性を示すことができ、他のタンパク質キナーゼと関連する疾病の治療において有効であり得る。
従って、第一の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
Figure 2009531373
 （Ｇは、ＣＨ又は窒素原子であり；
Ｗは、酸素原子、ＮＲ１又はＳ（Ｏ）ｎであり；ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ３は、独立に、水素原子、又は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル及びアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
Ｒ２は、水素若しくはハロゲン原子、又はアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基であり；
Ｒ４は、水素若しくはハロゲン原子、又は場合によって置換された、アルキル若しくはアルケニル基であり；
Ｒ５は、水素又はハロゲン原子であり；
Ｒ６は、水素原子又はＮＨＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子、アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基又は−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は、上記定義のとおりである。）から選択される場合によって置換された基である。）
但し、以下の化合物は、除外される：
２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド、
２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−４−メチル−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−ピリジン−４−イル−フラン−３−カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−ピリジン−４−イル−フラン−３−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド及び
Ｎ−［２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキサミド。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は、慣用の技術に従って実施された周知の反応を含む合成プロセスを通じて、並びに極めて用途が広い固相及び／又はコンビナトリアルプロセスを通じて取得することができ、全て、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＷがＮＲ１、Ｒ１及びＲ３が、独立に、水素原子、又は場合によって置換されたアルキル基を表し、並びにＲ６がＮＨＲ７（Ｒ７は、水素原子であり、又は場合によって置換されたアリール基である。）であることを特徴とする。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＷがＮＲ１であり；Ｒ１が水素原子、又は場合によって置換されたアルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表し、Ｒ２が場合によって置換されたアリール又はヘテロシクリル基であり；並びにＲ６がＮＨ２であることを特徴とする。
さらに好ましいのは、ＷがＮＨであり、又はＲ３が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物である。（適切な場合は常に、医薬として許容される形態の）具体的で非限定的な本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下のとおりである。
２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１）、
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２）、
２−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３）、
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ４）、
５−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ７）、
５−ピリジン−４−イル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ８）、
５−ピリジン−４−イル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ９）、
２−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１１）、
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１２）、
２−（２−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１３）、
２−（３−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１４）、
２−（２，３−ジメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２０）、
５−ピリジン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ１）、
２−フラン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ２）、
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ１）、
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１４）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１６）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１７）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１８）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１９）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２８）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３０）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３１）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３４）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３５）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３６）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３８）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３９）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４０）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４１）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４４）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４５）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４６）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４７）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４８）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４９）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５０）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５１）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ３）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ４）、
５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ１）、
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ２）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ３）、
５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ７）、
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ８）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（Ｓ１）、
５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｖ１）及び
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｚ１）
より好ましい本発明の化合物は、以下のとおりである。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）及び
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３６）又は又は医薬として許容されるこれらの塩。
治療を必要としている哺乳動物に、上記定義の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによって、変化したＣｄｃ７キナーゼ活性によって引き起こされ、及び／又は変化したＣｄｃ７キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療する方法も提供される。
上記方法の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患は癌である。
治療され得る癌の具体的な種類には、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄又はリンパ系列の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫が含まれる。
ヘテロ五員環の結合は芳香族である。前記ヘテロ五員環の付番は、以下に示されているとおりである。
Figure 2009531373
本明細書において、別段の記載がなければ、以下の用語は以下の意味を有する。
アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、時折、便宜のために、総称して「シクリル」と定義される。
「アルキル」又は「Ａｌｋ」という用語は、１から６個までの炭素原子を有する、直鎖又は分岐の一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表す。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基である。「置換されたアルキル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基を有するアルキル基を表す。
「シクロアルキル」は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環式又は複数環式環を有する３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を表す。
「置換されたシクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１から５個の置換基を有するシクロアルキルを表す。
「アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。このような基の例は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどである。
「置換されたアルケニル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基（但し、何れのヒドロキシル置換も、ビニル（不飽和）炭素原子に結合されていない。）を表す。
「アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。「置換されたアルキニル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基（但し、何れのヒドロキシル置換も、アセチレン（不飽和）炭素原子に結合されていない。）を表す。
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを含む基「アルキル−Ｏ−」を表す。
「置換されたアルコキシ」という用語は、基「置換されたアルキル−Ｏ−」を表す。
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−及び置換されたヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−（アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルは、本明細書に定義されているとおりである。）を表す。
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（各Ｒ’は、水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、各Ｒ’は、連結されて、窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリル環を形成することができ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルは本明細書に定義されているとおりである。）を表す。
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び置換されたヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルは、本明細書に定義されているとおりである。）を表す。
「置換されたアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’（Ｒ’は上記定義のとおりであるが、両方のＲ’が水素となることはない。）を表す。Ｒ’が水素であり、及び他のＲ’がアルキルである場合には、置換されたアミノ基は、本明細書において、アルキルアミノと称される場合がある。Ｒ’の両方がアルキルである場合には、置換されたアミノ基は、本明細書において、ジアルキルアミノと称される場合がある。単置換されたアミノを表す場合には、何れかのＲ’が水素であるが、Ｒ’の両方が水素になることはないことを意味する。二置換されたアミノを表す場合には、何れのＲ’も水素でないことを意味する。
「アミノアシル」は、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換されたアルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換されたシクロアルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換されたアリール、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換されたヘテロシクリル（Ｒ’は、上記定義のとおりである。）を表す。
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ又はその塩を表す。
「カルボキシルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換されたアリール（アルキル、置換されたアルキル、アリール及び置換されたアリールは、本明細書に定義されているとおりである。）を表す。
「ハロ」又は「ハロゲン」又は「Ｘ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを表す。
「アリール」又は「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）（前記縮合環は、芳香族であってもよく、又は芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、但し、付着点は芳香族炭素原子である。）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリールには、フェニル及びナフチルが含まれる。
「置換されたアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）及び置換されたアミノスルホニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたアリール基を表す。
「アリールオキシ」は、例えば、フェノキシ、ナフトオキシなどを含む基アリールーＯ−を表す。
「置換されたアリールオキシ」とは、置換されたアリール−Ｏ−基を表す。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」とは、単環又は複数の縮合環、１から１０個の炭素原子及び前記環内に、窒素、硫黄又は酸素からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和基を表し、縮合環系において、環の１つ又はそれ以上は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得るが、付着点は複素環式環を通じる。
「置換されたヘテロシクリル」は、置換されたシクロアルキルに対して定義されているように同じ置換基の１から３個で置換されたヘテロシクリル基を表す。
ヘテロシクリルの例には、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル、アゼチジニル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される。）、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル及びテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ヘテロシクリル及び置換されたヘテロシクリルに言及する場合、存在し得る何れの窒素又は硫黄原子も、場合によって酸化され得ることに注意すべきである。
上記の全てから、例えば、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどとして定義されている基又は置換基の何れもが、これらが由来する基の名前から解釈されなければならないことが当業者に自明である。
これに関して、例として、アリールアルキル又はヘテロシクロアルキルとして表記されている全ての基は、アリール又はヘテロシクリルによってさらに置換されたアルキル基として意図されなければならない（アリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、上記定義のとおりである。）。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有し得、従って、個別の光学異性体として、ラセミ混合物として、又は２つの光学異性体の１つの過半を含む何れかのその他の混合物として存在し得、これらは全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
化合物が互変異性体形態、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在し得る場合には、各互変異性形態は、平衡状態で存在するか、又は主に１つの形態で存在するかを問わず、本発明に含まれることが想定される。
同様に、全ての可能な異性体及びそれらの混合物の抗腫瘍剤としての、並びに式（Ｉ）の化合物の代謝産物及び医薬として許容される生物前駆体（医薬として許容されるプロドラッグとも別称される。）の両者の抗腫瘍剤としての使用も、本発明の範囲に属する。
本明細書において使用される「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の、無毒の酸又はアルカリ土類金属塩を表す。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終単離及び精製中に原位置で、又は塩基又は酸官能基を、それぞれ、適切な有機又は無機の酸又は塩基と別個に反応させることによって調製することが可能である。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルファートのようなジアルキルスルファート、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。
医薬として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、過塩素酸及びリン酸などの無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、イセチオン酸及びサリチル酸などの有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、式Ｉの化合物の最終単離及び精製中に原位置で、又は、カルボン酸部分を、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、カルボナート若しくはバイカルボナートなどの適切な塩基と、又はアンモニア若しくは有機一級、二級若しくは三級アミンと別個に反応させることによって調製することが可能である。医薬として許容される塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの（但し、これらに限定されない。）アンモニウム、四級アンモニア及びアミン陽イオンをベースとする陽イオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
本明細書において使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」及び「医薬として許容される生物前駆体」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合し、予定されるそれらの用途に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、可能な場合には、本発明の化合物の双性イオン形態を表す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解によって、式（Ｉ）に係る活性な親薬物をインビボで与えるためにインビボで素早く変換される化合物を表す。考察は、「Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅａ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７」（何れも、参照により、本明細書に組み込まれている。）に記載されている。
先述のように、上記式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩を調製する方法が本発明のさらなる目的である。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法及び操作を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することが可能である。別段の記載がなければ、出発材料は公知の化合物であり、又は、周知の操作に従って、公知の化合物から調製され得る。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）が与えられている場合には、別段の記載がなければ、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒とともに変動し得るが、このような条件は、定型的な最適化操作により、当業者によって決定され得る。さらに、当業者に自明であるように、慣用の保護基は、ある種の官能基が望ましくない反応を行うのを防ぐために必要であり得る。様々な官能基のための適切な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、本分野において周知である。例えば、数多くの保護基が、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１」及びその中に引用されている参考文献中に記載されている。
特に、本発明は、
ａ）式１Ｅの化合物
Figure 2009531373
 （Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＧは上に定義されているとおりであり、並びにシクリルは、上に定義されているアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である。）
を、場合によって縮合剤の存在下で、アンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は上に定義されているとおりである。）のアミンと結合させて、ＷがＮＲ１（Ｒ１は上に定義されているとおりである。）であり、並びにＲ２がアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である上に定義されている式（Ｉ）の化合物を取得すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、
を含む前記方法を提供する。
１Ｅを式（Ｉ）の所望の化合物へ転化するためのカップリングは、周知の第一級アミド形成プロトコール［例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又はＣＤＩ及び炭酸アンモニウムのうち何れかの存在下の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールアンモニウム塩（ＨＯＢＴ・ＮＨ３）］によって実施され得る。第二級アミドへの転化は、様々な周知のアミド形成条件下で、式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は上記定義のとおりである。）のアミンとのカップリングによって実施され得る。
同様に、本分野で周知の操作に従って実施された式（Ｉ）の化合物の塩化又は遊離の化合物（Ｉ）へのその塩の転化は、なお、本発明の範囲に属する。
式１Ｅの化合物の調製は、以下のスキーム１に図示されている。
Figure 2009531373
 （Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ及びシクリルは、上記定義のとおりであり、Ｘは臭素又は塩素などのハロゲン原子であり、並びにＡｌｋはＣ１−Ｃ５アルキル基である。）
化合物１Ｄは、−２０℃から５０℃の範囲の温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、ハロケトン１Ａをβ−ケトエステル１Ｂと結合させた後、場合によってマイクロ波空洞内部において、約１０分から１６時間の時間にわたって、室温から１５０℃の範囲の温度で、エタノール若しくは酢酸又は２つの混合物などの適切な溶媒中、酢酸アンモニウム（Ｒ１＝Ｈのとき）又は式Ｒ１−ＮＨ２のアミンの存在下で、中間体１ＣをＨａｎｔｚｓｃｈ反応条件に曝露させることによって形成され得る。次いで、標準的な塩基性条件でエステル１Ｄを鹸化して、式１Ｅの酸を与え得る。
幾つかの事例において、Ｒ４は水素原子とは異なり、１Ｄのエステル加水分解は脱カルボキシル化された類縁体をもたらし得る。従って、
ａ）式５Ｄの化合物：
Figure 2009531373
 （Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ及びシクリルは上に定義されているとおりであり、並びにＲ４は水素原子ではない。）
をアミド化すること、並びに
ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、
を含む、式Ｉの化合物を調製するための別の方法が提供される。
この場合には、アミド化は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７８，３７４に記載されているように、アセトニトリル、ジクロロメタン又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中のクロロスルホニルイソシアナートへ化合物５Ｄを曝露し、得られたクロロスルホニルアミドをアルキルで処理して、対応するスルファミン酸を得ることによって達成される。次いで、スルファミン酸は、例えば、濃塩酸などの酸性媒体中で、式（Ｉ）の所望の化合物へ加水分解される。
式１Ａ及び１Ｂの化合物並びに本方法の他の全ての反応物は公知であり、それ自体市販されていなければ、公知の方法に従って容易に調製することができる。式１Ａの化合物は、適切なヘテロアリール−エタノン誘導体又は活性化された均等物をハロゲン化することによって、例えば臭素付加又は塩素付加することによって調製され得る。反応は、慣用の方法下で、例えば、臭素の存在下で、及び臭化水素酸水溶液又は酢酸と臭化水素酸の混合物などの適切な溶媒中において、約１時間と約２４時間の間で変動する時間にわたって作業することによって行われる。あるいは、適切に活性化されたヘテロアリール誘導体、例えば、アルキルエノールエーテル又はシリルエノールエーテルは、テトラヒドロフラン／水混合物などの適切な溶媒中で、ハロゲン源、例えば、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることができる。
特に、式１Ａの適切なハロ誘導体のうち、本発明者らは、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン（市販）、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（ＷＯ２００５０１３９８６に報告されている。）、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（市販）、２−ブロモ−１−ピリミジン−４−イル−エタノン（ＷＯ２００５０１４５７２に報告されている。）、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン（市販）、２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（ＷＯ２００４０５８７６２に報告されている。）、２−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（ＷＯ２００３０１１８３８に報告されている。）、１−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン１’Ａ（スキーム２．１．）及び２−ブロモ−１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノン１’’Ａ（スキーム２．２．）を想定する。
ハロゲン化を受ける適切なヘテロアリール−エタノン誘導体として、本発明者らは、例えば、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（市販）、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（市販）、１−（ピリミジン−４−イル）エタノン（市販）、１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］エタノン（市販）及び４−（１−エトキシ−ビニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミンｉｉｉ（スキーム２．１参照）を想定する。
中間体１−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン１’Ａ（１Ａ：Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ、Ｇ＝Ｎ、Ｒ６＝ＮＨ２、Ｘ＝Ｂｒ）は、以下の反応系列に従って得ることができる（スキーム２．１）：
Figure 2009531373
市販の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジンｉは、ＤＭＦ中のパラジウム酸（ｐａｌｌａｄａｔｅｄ）触媒（例えば、ジクロロジトリフェニルホスフィノパラジウム）の存在下において、標準的な条件で、（１−エトキシビニル）−トリブチルスタンナンと反応させて、対応する４−ビニルエーテルｉｉを得た。アミノ基は、エタノール中の濃アンモニア水溶液で直接処理し、マイクロ波で加熱する（ｉｉｉ）ことによって、２位に導入され得るのに対して、ビニルエーテルのα−ブロモ−ケトン（１’Ａ）への臭素付加は、水性溶媒中のＮＢＳを用いて達成される。ハロゲン化に供せられるシリルエノールエーテルとして、本発明者らは、例えば、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビニル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニル−アミンｉｖ（ＷＯ２００５０１４５７２に報告されている。）を想定し、これから、スキーム２．２に示されている反応工程に従って、ブロモケトン１’’Ａ（１Ａ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ、Ｒ６＝ＮＨＡｒ、Ｘ＝Ｂｒ）を得ることができる。
Figure 2009531373
 （Ａｒは、上に定義されているアリール基を表す。）
式（ｉｖ）の化合物のハロゲン化は、室温で、約２０時間、テトラヒドロフラン水溶液中のＮ−ブロモスクシンイミドを用いて即座に取得し得る。式１Ｂの化合物は、市販されていない場合、文献中の参考文献に従って、異なる方法を用いて調製され得る。例えば、β−ケトエステルへの酸相同化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，９０に記載されているように、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍの酸）を用いた活性化によって塩化アシル若しくはカルボン酸から、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１６０９に報告されているように塩化アシル及びマロン酸水素エチルから、又はＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ． １９９２，１３２３に示されているようにカルボン酸ジエチルを用いてアリールエタノンから達成され得る。
あるいは、上記式（Ｉ）の化合物は、
ａ’）式２Ｄの化合物
Figure 2009531373
 （Ｒ２は水素又はハロゲン原子であり、並びにＲ５、Ｒ６及びＧは上に定義されているとおりである。）
を、場合によって縮合剤の存在下でアンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は上に定義されているとおりである。）のアミンと結合させ、これにより、ＷがＮであり、Ｒ１が水素原子であり、及びＲ２が水素原子又はハロゲン原子である上記定義の式（Ｉ）の化合物を得ること；
ａ’１）Ｒ２がハロゲン原子である得られた式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２が水素原子であり、又は上記定義のアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である式（Ｉ）の別の化合物へ場合によって転化すること、及び／又は
ａ’２）Ｒ１が水素原子である得られた式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される場合によって置換された基である別の式（Ｉ）の化合物へ転化させること；
並びに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させることによって取得され得る。
式２Ｄの出発材料は、文献（例えば、ＩｌＦａｒｍａｃｏ １９９９，５４，５４２又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９９４，３５，５９８９）に報告されている方法と同様に又は従って、以下のスキーム３に示されているようにＰｉｎｎｅｒ様反応を介して調製される。
Figure 2009531373
 （Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｇ、シクリル及びＡｌｋは、上記定義のとおりである。）
化合物２Ｂは、上に定義されているハロケトン１Ａを、エタノール中のナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下で、室温から還流温度にわたる温度で、約１時間から１６時間にわたって、シアノエステル２Ａで処理することによって形成され得る。ハロピロール２Ｃは、２Ｂを、ジオキサン中の塩酸又は酢酸中の臭化水素酸などのハロ水素酸に、ジクロロメタン又はジエチルエーテル又はこれらの混合物のような溶媒中において、−２０℃から還流温度にわたる温度で、最も頻繁には室温で曝露することによって取得され得る。２置換されていないピロールへの到達は、例えば、水素化分解によって達成され得るハロピロール２Ｃの脱ハロゲン化によって達成されて、４Ａを与え得る。
あるいは、２位での官能化は、ハロエステル２Ｃ上で達成され、エステル４Ｄを与え得る。次いで、エステル２Ｃ、４Ａ及び４Ｄは、標準的な塩基性条件中で、対応する酸２Ｄへ鹸化され得る。
あるいは、上記式（Ｉ）の化合物は、
ａ’）式３Ａ又は３Ｂの化合物
Figure 2009531373
 （Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、シクリル、Ｘ、Ｇは上に定義されているとおりであり、及び記号
Figure 2009531373
 は、当該化学分子が連結されている固体支持体を表す。）
を切断すること、
並びに、所望であれば、Ｗが窒素原子であり、及びＲ２がハロゲンであり、又はアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である式（Ｉ）の得られた化合物を、医薬として許容されるその塩へ転化させること、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させることによって取得され得る。
切断は、好ましくは、ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて達成される。
上記調製は望ましくない副産物の形成を回避することを目的とする。化合物３Ａ及び３Ｂの調製は、スキーム４に示されている。酸２Ｄを、ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴの存在下でＤＭＦ中において、室温で一晩撹拌することによって、樹脂（例えば、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液中において、室温で振盪することによって予め切断されたＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）などの固体支持体上に搭載して、アミド３Ａを形成し、その上で、炭素−炭素結合形成反応、例えばＳｕｚｕｋｉ反応が首尾よく適用されて、式３Ｂの化合物を与える。
Figure 2009531373
 （Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｇ及びシクリルは、上記定義のとおりである。）
シクリルが置換基を有する６Ｄと命名された式１Ｄの化合物は、スキーム５に表されているように、７Ｄと命名された式１Ｄの異なる化合物へ、場合によって転化され得る。
Figure 2009531373
 （Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、シクリル及びＡｌｋは上記定義のとおりであり、Ｅはハロゲン、トリフラート、メシラート又はトシラート基であり、及びＭはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル又は場合によって置換されたアミノ部分である。）
上記定義の置換基Ｅを有する特定のシクリル部分、すなわち、適切に置換されたアリール又はヘテロシクリル環は、文献公知の多数の方法、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ又はＢｕｃｈｗａｌｄプロトコールを用いた炭素−炭素又は炭素−窒素結合形成に供さ得、基Ｍが上記定義のとおりである所望の結果７Ｄを生成することができる。
さらに、本発明は、
ａ）式７Ｂの化合物
Figure 2009531373
 （Ｗは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＧは上に定義されているとおりであり、並びにシクリルは、上記定義のアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である。）
を、場合によって縮合剤の存在下で、アンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は上に定義されているとおりである。）のアミンと結合させて、Ｗが酸素又は硫黄原子であり、並びにＲ２がアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である上記定義の式（Ｉ）の化合物を取得すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させることを含む方法を提供する。
場合によって行われる工程ｂ）の下で、Ｗが硫黄原子である場合には、チオフェン環は、文献で周知の操作によって、対応する１−オキソ又は１，１−ジオキソチオフェンへ酸化され得る。
チオフェン及びフラン系列に属する一般式７Ａのエステルは、例えば、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬）との環化によって、ケトエステル１Ｃから混合物として都合よく取得され得る。
クロマトグラフィー分離後、２つのエステルは、所望の酸７Ｂを与える標準的な塩基性加水分解に独立して供せられ得る（スキーム６）。
Figure 2009531373
 （Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、Ｗ、シクリル及びＡｌｋは、上記定義のとおりである。）
上述のように、場合によって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の誘導体を生成するそれらの複素芳香族成分の何れかにおいて直接修飾され得る。例えば、ピロール８Ａのピリミジン環は、直接ハロゲン化されて、アミド８Ｂ及び８Ｃを与えることができる。この変換は、約１００℃でのＮＣＳによる処理によって、又は、例えば、ＴＨＦ若しくはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温でのＮＢＳによる処理によって、それぞれ達成される。あるいは、同一条件において、ＮＩＳは、アミド８Ａを、ピロールの４位においてハロゲン化された対応するアミド８Ｄへ変換する。アミノピリミジン核において予めＢｏｃ誘導体として保護されているのであれば、同じアミド８Ａは、ＤＭＦ中、１００℃でのＮＳＣによる処理及び標準的な酸性条件中での脱保護によって、クロロアミド８Ｅにも変換されることができる。スキーム７に示されているように、二重逐次及び二重同時ハロゲン化の何れも達成することが可能である。ブロモアミド８Ｃは、ＮＩＳで処理された場合に、アミド８Ｆを与え、ヨードアミド８ＤをＮＢＳで処理することによって、同じ結果が得られる。アミド８Ａは、それぞれ、ＮＢＳ及びＮＩＳで処理すると、ハロゲン化剤の２当量によって同時に二ハロゲン化されて、アミド８Ｇ及び８Ｈを与える。アミド８Ｄは、例えば、「Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，７０４３」に記載されているように、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応プロトコールを介した直接のビニル化によって、４−ビニル誘導体８Ｋへ変換され得る。反応は、パラジウムテトラキス又はジクロロジトリフェニルホスフィノパラジウムなどのパラダート化された触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中、２５から２００℃の範囲の温度で、８Ｄをビニルトリブチルスタンナンで処理することによって起こる。
Figure 2009531373
 （Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｇ及びシクリルは、上記定義のとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を調製するための別の方法は、
ａ）式９の化合物
Figure 2009531373
 （Ｌはハロゲン、メタンスルホニル又はメタンスルフィニルなどの脱離基であり、並びにＲ３、Ｒ５、シクリル及びＧは上に定義のとおりである。）
を、場合によって縮合剤の存在下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアンモニアの活性化された形態と反応させ、又はヒドラジンと反応させた後アミンへ還元し、又はＰｄ触媒されたカップリングにおいて、式Ｒ７−ＮＨ２（Ｒ７は上記定義のとおりである。）のアミンと反応させて、ＷがＮＲ１であり、Ｒ１が水素原子であり、及びＲ６がＮＨ−Ｒ７である上記定義の式（Ｉ）の化合物を取得し；
並びに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、を含む。
本プロセスの出発化合物９は、スキーム８に示されている。
Ｌがハロゲンであるハロピリジン９（９Ａ）は、例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．， １９８３， ２０， ５３３に記載されているように、２−クロロ−４−シアノピリジンから取得することができる１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンのハロゲン化によって調製された２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノンから取得され得る。２−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（ＷＯ０３／０１１８３８に記載されている。）から取得可能な、ＬがＣＨ３−Ｓ−である１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］誘導体９は、例えば、オキソンでの酸化によって、ＬがＣＨ３−Ｓ（Ｏ）−又はＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−である対応するスルホキシド又はスルホン９（９Ｄ）へ活性化され得る。Ｌがハロゲンであり、及びＲ５がフッ素であるハロピリミジン誘導体９（９Ｃ）は、代わりに、ＷＯ０４／０５８７６２に記載されているように調製された１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンのハロゲン化によって得られる、２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンから調製され得る。
Figure 2009531373
 （Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びシクリルは、上記定義のとおりである。）
式ＩＤ又は１Ｅの中間体は、本発明のさらなる目的である。
Figure 2009531373
 （Ｇ、Ａｌｋ、シクリル、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
但し、以下の化合物は除外される。
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、１−（メトキシメチル）−４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２−フェニル−５−（４−ピリジニル）−、メチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、モルホリンとの複合物（１：１）、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−（メトキシメチル）−２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−ブチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−（１−メチルエチル）−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−プロピル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、２−メトキシエチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、ブチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、プロピルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、１，１−ジメチルエチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、１−メチルエチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、２−プロペニルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、フェニルメチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル及び
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−エチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば、腫瘍細胞の制御されない増殖を制限するために有用である。
治療法において、式（Ｉ）の化合物は、以前に報告されているものなどの様々な腫瘍の治療において、並びに乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖並びに術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性疾患の治療において、並びにアルツハイマー病の治療において使用され得る。
Ｃｄｃ７活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７阻害剤候補の阻害活性及び選択された化合物の効力は、Ｄｏｗｅｘ樹脂捕捉技術の使用に基づくアッセイ方法を通じて求められる。
アッセイは、キナーゼによる放射線標識されたリン酸部分のアクセプター基質への転移からなる。得られた３３Ｐ標識された産物は、未反応のトレーサーから分離され、シンチレーションカクレル中に移され、シンチレーションカウンター中で、放出された光が測定される。
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って実施される。
ＭＣＭ２基質は、γ３３−ＡＴＰで追跡されたＡＴＰの存在下で、Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体によってトランスリン酸化される。反応は、ギ酸の存在下で、Ｄｏｗｅｘ樹脂の添加によって停止される。Ｄｏｗｅｘ樹脂粒子は、未反応のγ３３−ＡＴＰを捕捉し、３３Ｐリン酸化されたＭＣＭ２基質が溶液中に残存している間に、ウェルの底に引き寄せる。上清を集め、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅプレート中に移し、βカウンティングによって基質リン酸化の程度を評価する。
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って、９６ウェルプレート中で行われた。
プレートの各ウェルに、以下のものを添加した。
−試験化合物１０μＬ（用量応答曲線を作成するために、ｎＭからμＭ域の１０個の漸増濃度）。試験化合物に対する溶媒は、３％ＤＭＳＯを含有した（最終濃度１％）。
−１０μＬ基質ＭＣＭ２（６μＭ最終濃度）、非放射性ＡＴＰ（２μＭ最終濃度）と放射性ＡＴＰの混合物（非放射性ＡＴＰと１／５０００モル比）。
−反応を開始した酵素１０μＬ（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４、２ｎＭ最終濃度）。反応の緩衝液は、１５ｍＭＭｇＣｌ２、２ｍＭＤＴＴ、３μＭＮａＶＯ３、２ｍＭグリセロリン酸及び０．２ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含有する５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．９からなった。
室温で６０分間の温置後、各ウェルに、１５０ｍＭギ酸の存在下で、Ｄｏｗｅｘ樹脂１５０μＬを添加することによって反応を停止させた。さらに６０分の温置後、懸濁液５０μＬを取り出し、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）１５０μＬを含有する９６ウェルＯＰＴＩＰＬＡＴＥ中に移した。５から１０分の振盪後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能リーダー中で、プレートを１分間読み取った。
ＩＣ５０の測定：０．０００５から１０μＭの範囲の異なる濃度で阻害剤を検査した。実験データは、４パラメータのロジスティック式：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配）
（ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり、ｙはボトムから始まり、シグモイド形状でトップに移行する。）
を使用するコンピュータプログラムＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒによって分析した。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１と１０００ｎＭの間のＣｄｃ７／Ｄｂｆ４に対するＩＣ５０値を示した。特に、本明細書の以下に記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ２０、Ｃ１、Ｃ２、Ｅ１、Ｆ１、Ｇ１、Ｈ１、Ｌ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４で記されている化合物は、１と１００ｎＭの間のＣｄｃ７／Ｄｂｆ４に対するＩＣ５０値を示した。
さらに、選択された化合物は、多くの他のキナーゼの群、とりわけ、Ｃｄｋ２Ａ、ＩＧＦ１−Ｒ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＡＫＴ１、ＰＬＫ１、ＳＵＬＵ１、ＥＲＫ２、ＣＫ２、ＧＳＫ３β、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲに対する特異性に関して性質決定された。
Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μＬ緩衝液（ＴＲＩＳＨＣｌ１０ｍＭｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、７．５ｍＭＤＴＴ）の最終容積中の１．５μＭヒストンＨ１基質、２５μＭＡＴＰ（０．２μＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ）、バキュロウイルス同時発現されたＣｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡ３０ｎｇ、１０μＭ阻害剤を、９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した３７℃での温置から１０分後に、ＥＤＴＡ１２０ｍＭの２０μＬによって反応を停止した。
捕捉：ホスホセルロースフィルターに基質を結合させるために、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに、１００μＬを各ウェルから移した。次いで、１５０μＬ／ウェルＰＢＳ無Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋で、プレートを３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによってろ過した。
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで、１００μＬ／ウェルの閃光体（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置中での放射能計数によって、３３Ｐ標識されたヒストンＨ１を検出した。
結果：データを分析し、酵素の総活性（＝１００％）に対する％阻害として表した。
効力（ＩＣ５０）及びＫｉの計算を通じた阻害剤の速度論特性を研究及び確定するために、５０％以上の阻害を示す全ての化合物をさらに分析した。
ＩＣ５０の測定：使用したプロトコールは、上に記載されているものと同じであり、０．００４５から１０μＭの範囲の異なる濃度で阻害剤を検査した。実験データは、４パラメータのロジスティック式：ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配）
（ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり、ｙはボトムから始まり、シグモイド形状でトップに移行する。）
を使用するコンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍによって分析した。
Ｋｉの計算：ＡＴＰ及びヒストンＨ１基質の濃度の両者を変動させた。ＡＴＰに関しては、４、８、１２、２４、４８μＭ（比例的に希釈されたＰ３３γ−ＡＴＰを含有する。）及びヒストンに関しては０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭを、２つの異なる適切に選択された阻害剤濃度の不存在下及び存在下で使用した。
実験データは、ランダムな二反応物質系の方程式を用いるＫｉ測定のためのコンピュータプログラム「ＳｉｇｍａＰｌａｔ」によって分析した。
Figure 2009531373
 （Ａ＝ＡＴＰ及びＢ＝ヒストンＨ１）
本発明の化合物は、単独の因子として、あるいは、細胞***阻害剤又は細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路の阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チュブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた放射線療法又は化学療法計画などの公知の抗癌治療と組み合わせて投与することが可能である。
固定された用量として調合される場合には、このような組み合わせ産物は、下記の投薬量範囲の本発明の化合物及び承認された投薬量範囲内の医薬として活性な他の因子を使用する。
式（Ｉ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤とともに、順次に使用され得る。
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与されることができ、投薬量レベルは、患者の年齢、体重症状及び投与経路に依存する。
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合された適切な投薬量は、１日１回から１０回、約１０から約１０００ｍｇ／用量の範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤形態、カプセル、糖衣錠又はフィルム被覆錠、液体溶液又は懸濁液で、経口的に、坐剤形態で、経直腸的に、非経口的に、例えば、筋肉内に、又は静脈内及び／又はくも膜内及び／又は脊髄内注射若しくは注入を通じて投与することが可能である。
本発明には、医薬として許容される賦形剤（担体又は希釈剤であり得る。）とともに、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物も含まれる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用的な方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルファートなどの湿潤剤；並びに、医薬製剤中で使用される無毒で、薬理学的に不活性な物質全般を含有し得る。これらの医薬調製物は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング工程を用いて、既知の様式で製造され得る。
経口投与用の液体分散液は、例えば、シロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。
一例として、シロップは、担体、サッカロース又はグリセリンを加えたサッカロース及び／又はマニトール及びソルビトールを含有し得る。
懸濁液及びエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有し得る。
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物とともに、医薬として許容される担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、及び、所望であれば、リドカイン塩酸塩の適切な量を含有し得る。
静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として、無菌水を含有し得、又は、好ましくは、無菌の水性等張生理的食塩溶液の形態であり得、又は、プロピレングリコールを担体として含有し得る。
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル活性剤又はレシチンを含有し得る。
ここで、本発明をさらに説明する目的で、本発明を何ら限定することなく、以下の実施例を記載する。
実施例
場合によって医薬として許容される塩の形態の、本発明の式（Ｉ）のあらゆる具体的な化合物に対する参照に関しては、実験の項及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法又は当技術分野で周知の他の方法を用いて合成された。
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）において行った。指定されている場合には、クロマトグラフィーによる分離は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステム上で行った。マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ／ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒＴＭを使用して行った。
ＨＰＬＣは、９９６ＷａｔｅｒｓＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールを備えたＷａｔｅｒｓ２７９０ＨＰＬＣシステムを使用し、ＷａｔｅｒＸＴｅｒｒａＲＰ１８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで行った。ＺＱシングル四重極質量分析計は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えている。移動相Ａは、酢酸アンモニウムの５ｍＭ緩衝液（酢酸／アセトニトリル９５：５を用いてｐＨ５．５）で、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。８分の１０〜９０％Ｂの勾配、２分で９０％Ｂを維持する。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。１ｍＬ／分の流速。注入量は１０μＬ。フルスキャンで、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶで、源温度は１２０℃であり、コーン電圧は１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣの保持時間）は、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍにおいて、分で表す。質量はｍ／ｚ比で示す。
必要であれば、化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した。
−９９６ＷａｔｅｒｓＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールを備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００を使用し、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム上において。ＺＭＤシングル四重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、陽性モード。移動相Ａは水／０．０１％トリフルオロ酢酸で、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分の１０〜９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分維持する。２０ｍＬ／分の流速。
−Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡＵＶ−ＶＩＳ検出器及びＷａｔｅｒｓＺＱシングル四重極質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘＳｙｓｔｅｍ（ＦＬ２）を使用して、ＷａｔｅｒｓＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＲＰ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）上において。移動相ＡはＨ２ＯｐＨ１０／アセトニトリル９５／５中における０．０５％ＮＨ４ＯＨであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間の０〜８０％Ｂの勾配、１００％Ｂを２分維持する。２０ｍＬ／分の流速。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴＬＣＱイオントラップ装置において決定した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓＱ−ＴＯＦＵｌｔｉｍａ装置において、及びＬｏｃｋＭａｓｓ補正用のＲｅｓｅｒｐｉｎｅ（ＭＷ６０９．２８０６５）を使用し取得した。異なる方法で記録される場合を除き、４００．４５ｍＨｚで操作する５ｍｍの二重共鳴プローブを備えたＭｅｒｃｕｒｙ ＶＸ４００において、１Ｈ−ＮＭＲスペクトロメトリを行った［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ Ｖａｒｉａｎ］。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）として表す。
これらの実施例などにおいて、略記は次の意味を有する：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡｃＯＮＨ４＝酢酸アンモニウム
ａｑ＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣｌＳＯ２ＮＣＯ＝イソシアン酸クロロスルホニル
ｃｏｎｃ＝濃縮された
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−Ｄ６＝重水素ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクリド
ｅｑ＝当量
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＩ＝ヨウ化エチル
ＥｔＮＨ２＝エチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＣＯＯＨ＝８８％ギ酸
ＨＣＯＯＮＨ４＝ギ酸アンモニウム
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ・ＮＨ３＝ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
Ｍ＝モル
ＭＢＨＡ樹脂＝４−メチルベンズヒドリルアミン−樹脂塩酸塩
Ｍｅｌｄｒｕｍ酸＝２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ＭｅＮＨ２＝メチルアミン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｎ＝標準
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱物油中６０％
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４＝リン酸二水素ナトリウム
ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝無水硫酸ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロ−スクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨード−スクシンイミド
ＮＨ３＝アンモニア
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ｒｔ＝室温
ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
キサントホス＝９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］
μＬ＝マイクロリットル
２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（３）
０℃にて、無水ＴＨＦ１００ｍＬ及びＮａＨ（０．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル２（Ｒ＝Ｈ、１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イルエタノンヒドロブロミド１（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間放置し、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ６０ｍＬ中に溶解し、酢酸アンモニウム（１．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩放置した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル９２０ｍｇ（６０％）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸の鹸化（４）
ＥｔＯＨ３ｍＬ及び４ＭＮａＯＨ水溶液３ｍＬ中のエステル３（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、生成物の沈殿物を観察して、ろ過し、少量の水及びアセトンで洗浄し、乾燥させ、２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４００ｍｇ（８８％）を固体として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］。
段階３：アミドへの縮合（Ａ１）
ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の存在下において、酸４（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍＬ中で溶解した。０℃で冷却した溶液へ、ＥＤＣＩ（４１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（３３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。溶媒を除去し、水を添加して、スラリーをＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１５０ｍｇ（４０％）を淡黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した：
段階１
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，４．６３Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｍ，２Ｈ）１２．３１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
段階２
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３３（ｍ，４Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）８．７２（ｍ，２Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
２−（２−フロオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．００（ｂｓ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）。
段階１
２−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
段階２
２−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ．２５（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｍ，２Ｈ）８．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
２−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．１６（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）。
段階１
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．６３Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．６３Ｈｚ，２Ｈ）１２．１３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
段階２
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．６２−７．７６（ｍ，５Ｈ）８．３０（ｂｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）１２．５８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）。
段階１
２−（３−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）１２．２０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
段階２
２−（３−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，３Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ−Ｈ］。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４３（ＭＨ＋）。
段階３
２−（３−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．１４（ｂｓ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｂｓ，１Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝１，８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）。
段階１
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
段階２
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．６２−７．７６（ｍ，５Ｈ）８．３０（ｂｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）１２．５８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ−Ｈ］。
段階３
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９３（ｂｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｓ，１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，４Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）１１．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）。
段階１
７−（３−エトキシカルボニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｂｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１２．０２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
段階２
７−（３−カルボキシ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ−Ｈ］。
段階３
７−（３−カルバモイル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ２７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｂｓ，２Ｈ）６．８６（ｂｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１１．７２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）。
酸で処理することにより（例えば、室温にて２４時間トリフルオロ酢酸で）、対応の脱保護類縁体を得た：
５−ピリジン−４−イル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．０７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｂｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）９．３８（ｂｓ，２Ｈ）１２．４１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）。
２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２９）
化合物Ａ２８のテトラヒドロ−イソキノリン核において、ホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムで行った還元アミノ化により、表題化合物Ａ２９を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．９４（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１６．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９０，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）１０．７７（ｂｓ，１Ｈ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
段階１
２，５−ジ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．６３Ｈｚ，２Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．６１Ｈｚ，２Ｈ）１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
段階２
２，５−ジ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０２（ｂｓ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｍ，４Ｈ）１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２６４［Ｍ−Ｈ］。
段階３
２，５−ジ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．０２（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），８．５６（ｍ，４Ｈ），１２．０１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６５（ＭＨ＋）。
２−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｑ１）
Figure 2009531373
ピロール環の形成（６）
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル５（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（９００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノンヒドロブロミド１（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。酢酸アンモニウム（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固体（１．１ｇ、４３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３３（ｍ，１Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ，７Ｈ）３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）１１．３７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸の鹸化（７）
４ＭＮａＯＨ水溶液及びＥｔＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中のエステル６（０．５８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流し、氷中で冷却して、２ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄して、乾燥させた。２−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ヒドロクロリドを白色の固体（０．５５ｇ、９０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２２−１．４２（ｍ，３Ｈ）１．６９−１．８９（ｍ，７Ｈ）３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ−Ｈ］。
段階３：アミドへの縮合（Ｑ１）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の酸７（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機相を１ＮＮａＯＨ、次いで水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１２：１）により精製し、２−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（０．１２ｇ、４３％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．６２−１．８４（ｍ，１０Ｈ）３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｂｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｂｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
４−（３−カルバモイル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｑ３）及び２−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｑ２）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（９）
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（９０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノンヒドロブロミド１（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中で溶解した。酢酸アンモニウム（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（３−エトキシカルボニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピンク色の固体（１．５５ｇ、４７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｂｄ，２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｂｓ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｂｄ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸への鹸化（１０）
４ＭＮａＯＨ水溶液及びＥｔＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中のエステル９（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流し、氷中で冷却して、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄して、乾燥させた。４−（３−カルボキシ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリドを白色の固体（０．５４ｇ、６６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）１．６７−１．９２（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｂｓ，２Ｈ）３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｂｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）１１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３７０［Ｍ−Ｈ］。
段階３：保護されたアミドへの縮合（Ｑ３）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の酸１０（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機相を１ＮＮａＯＨ、次いで水、塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。溶媒を蒸発すると、未精製物質を沈殿させた。この物質をろ過し、ＥｔＯＡｃ，次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。４−（３−カルバモイル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体（０．２５ｇ、４７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ）１．６７（ｂｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｂｓ，２Ｈ）３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｂｄ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｂｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｂｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１１．２２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７１（ＭＨ＋）。
段階４：アミドへの脱保護化（Ｑ２）
アミドＱ３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加して、撹拌下において、透明の溶液を５０℃で５時間加温した。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。２−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドジヒドロクロリドを白色の固体（２５ｍｇ、９０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｂｓ，１Ｈ）７．４９（ｂｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｓ，２Ｈ）８．５６（ｂｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．８３（ｂｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）。
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（１２）
０℃にて、無水ＴＨＦ２００ｍＬ及びＮａＨ（０．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル２（Ｒ＝Ｈ、２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ブロモアセチルフルオロピリジンヒドロブロミド１１（３．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間放置し、次いで室温に３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ１２０ｍＬ中で溶解し、酢酸アンモニウム（２．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩放置し、次いで５０℃で２時間加温した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル１．８８ｇ（６０％）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．６０（ｍ，７Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸への鹸化（１３）
ＥｔＯＨ１０ｍＬ及び４ＭＮａＯＨ水溶液１２ｍＬ中のエステル１２（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化して、生成物の沈殿物を観察し、ろ過して、少量の水及びアセトンで洗浄し、乾燥させ、５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．７ｇ、９２％）を固体としてもたらし、更に精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３０−７．７０（ｍ，７Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］。
段階３：アミドへの縮合（Ｅ１）
ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の存在下において、酸１３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ｍＬ中に溶解した。溶液を０℃で冷却し、ＥＤＣＩ（０．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。溶媒を除去し、水を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発して、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド３５０ｍｇ（４０％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．８６（ｂｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（１５）
０℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル２（Ｒ＝Ｈ、１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下において、ＮａＨ（０．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。５分後、ブロモケトン１４（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解して、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン７：３）により精製した。５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸への鹸化（１６）
９５％ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のエステル１５（３．６５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）を添加し、混合物を５時間還流した。大部分の溶媒を蒸発し、氷浴中で冷却した残留物を濃縮ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、生成物の沈殿物を観察した。沈殿物をろ過し、少量の冷水で洗浄して、乾燥させた。５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を白色の固体（３．５ｇ）として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３５−７．６９（ｍ，６Ｈ）７．７６（ｂｓ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ−Ｈ］。
段階３：アミドへの縮合（Ｆ１）
氷浴中で冷却し、撹拌下において、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５．５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の酸１６（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（３．２６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで撹拌した１：１の水及びＥｔＯＡｃの混合物中へ注いだ。有機相を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物を沈殿物として得て、ろ過し、少量の冷ＭｅＯＨで洗浄した。母液をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトン９：１：１）により精製し、所望のアミドを得た。二つの生成物のバッチを合わせ、ＭｅＯＨ中で懸濁し、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで処理した。生じた固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリドを白色の固体（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３７−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｂｓ，３Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１２．２８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した：
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｂｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ）１２．１２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３４（ｂｓ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１６（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｂｓ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｂｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３６（ｂｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．６９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−カルボン酸アミド（Ｆ４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９２（ｂｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），１２．４１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０４（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｂｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｂｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３８（ｂｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３８（ｂｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ−Ｈ）。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．８１（ｂｓ，１Ｈ）６．９５（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｂｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４１（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．５８（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｂｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．３７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４０（ｂｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４８（ｂｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｓ，１Ｈ）７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．４４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４２（ｂｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３１５［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｂｓ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０６，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０６，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４６（ｂｓ，２Ｈ）６．９１（ｂｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．６０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｂｓ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．４６（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）６．４０（ｂｓ，２Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｂｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｂｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３００（ＭＨ＋）。
段階１
５−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．５８（ｂｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３５（ｍ，４Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）１２．１１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。
段階２
５−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−カルボキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：ｍ／ｚ４３４［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．５８（ｂｓ，２Ｈ）６．８９（ｂｓ，１Ｈ）７．１１−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｓ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ８）
室温で２４時間、例えばトリフルオロ酢酸などの酸で、実施例２６において調製された化合物Ｇ７を処理することにより、対応の脱保護類縁体Ｇ８を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，２Ｈ）６．９０（ｂｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｂｓ，３Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｂｓ，２Ｈ）１２．４４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）６．６４（ｂｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８３Ｈｚ）８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）８．４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．Ｏ５，０．９８Ｈｚ）８．７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８２，１．７７，０．９８Ｈｚ）１１．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４６（ｂｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）７．３１（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ）８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）８．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８０［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．６７（ｍ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．６５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ）６．４０（ｂｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．３６（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．５８（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｂｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
段階１
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）。
段階２
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］ティオフェン−５−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ−Ｈ］。
段階３
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４３（ｂｓ，２Ｈ）６．８４（ｂｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｓ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｖ１）
Figure 2009531373
段階１：ピリミジン環のアルキル化（１８）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン１７（１．２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタナン（２．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間加温し、冷却し、飽和フッ化カリウム溶液（水性）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。水／ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通してろ過した後、有機相を水で十分洗浄して、濃縮した。ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５で溶出するＨｏｒｉｚｏｎシステム（２５ｍｍカラム）を用いて未精製物質を精製した。２−クロロ−４−（１−エトキシ−ビニル）−５−フルオロ−ピリミジン（１．２４ｇ、８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．９５（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）。
段階２：ピリミジン環のアミノ化（１９）
Ｐａｒｒ装置内において、無水エタノール（２５ｍＬ）及び３０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）中のエノールエーテル１８（１５．５ｇ、７６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１．５時間振盪下で加温した。冷却後、エタノールを除去し、化合物をジクロロメタンで抽出した。ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するＨｏｒｉｚｏｎシステムを用いて未精製物質を精製した。４−（１−エトキシ−ビニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミン（９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．８７（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｓ，２Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１８４（ＭＨ＋）。
段階３：ブロモケトンへの臭素化（２０）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエノールエーテル１９（５１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１．７ｍＬ）を添加し、続いてＮＢＳ（５１５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をメタノール中で十分に撹拌し、ろ過した。１−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン（５００ｍｇ、７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．７０（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｂｓ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋）。
段階４：ピロール環の形成（２１）
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトエステル２（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモケトン２０（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。ＴＨＦの除去後、エタノール（１０ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（２４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄して、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するＨｏｒｉｚｏｎシステムを通し未精製物質を精製した。５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）。
段階５：酸への加水分解（２２）
９５％ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のエステル２１（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、生成物の沈殿を観察した。沈殿物をろ過し、少量の冷水で洗浄して、乾燥させた。白色の固体（１６ｍｇ、６４％）として得られた５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を更に精製することなく次の段階で使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
段階６：アミドへの縮合（Ｖ１）
０℃で撹拌したＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．０３ｍＬ）中の酸２２（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン９：１）により精製した。表題化合物を収率７４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３４（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｂｓ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ，１Ｈ）１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
２−フェニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｈ１）
Figure 2009531373
段階１：ブロモケトンへの臭素化（２４）
室温にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のエノールシリルエーテル２３（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、固体のＮＢＳ（０．４３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチルで水処理した後、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製し、２−ブロモ−１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノンを黄色の固体（０．２７ｇ、４０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）。
段階２：ピロール環の形成（２５）
０℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエステル２（１５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながら添加した。４０分後、ブロモケトン２４（２６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ。ＷＯ２００５０１４５７２に記載どおり調製）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解して、酢酸アンモニウム（３４３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ及び水を未精製物質に添加し、有機層を分離して、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１：１）で取り出し、ろ過した。２−フェニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，３Ｈ）４．１４（ｑ，２Ｈ）６．９０−７．８５（ｍ，１１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）。
段階３：カルボン酸への鹸化（２６）
９５％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエステル２５（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を４時間還流した。大部分の溶媒を蒸発し、氷浴中で冷却した残留物を濃ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化し、生成物の沈殿を観察した。沈殿物をろ過し、少量の冷水で洗浄して、乾燥させた。白色の固体（１００ｍｇ）として得られた２−フェニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ３５５［Ｍ−Ｈ］。
段階３：アミドへの縮合（Ｈ１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中の酸２６（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで撹拌した１：１の水及びＥｔＯＡｃの混合物中へ注いだ。有機相を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）により精製して、２−フェニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを白色の固体（３５ｍｇ、二段階で３０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．５０（ｍ，７Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｌ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（２７）
０℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル２（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（０．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながら添加した。５分後、ブロモケトン１４（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ中の２ＭＥｔＮＨ２（８．７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中で溶解した。混合物を１７０℃にて５分間マイクロ波で処理し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／アセトン９６：２：２）により精製し、こうして５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル０．７ｇ（収率２９％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）。
段階２：カルボン酸への鹸化（２８）
９５％ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のエステル２７（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水性残留物を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化して、生成物の沈殿を観察した。混合物をろ過し、固体を少量の冷水で洗浄して、乾燥させ、このようにして５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸０．６６ｇを得て、更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ−Ｈ）。
段階３：アミドへの縮合（Ｌ１）
氷浴で冷却したＴＨＦ１０ｍＬ及びＤＩＥＡ６００μＬ中の酸２８（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＥＤＣＩ３３６ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３２６７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１ＭＮａＯＨ水溶液及び水で洗浄した。次いで、それの層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をろ過し、少量の冷ＭｅＯＨで洗浄した。母液をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトン９０：５：５）により精製し、所望のアミドを得た。二つの生成物のバッチを合わせ、ＭｅＯＨ中で懸濁し、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで処理して、生じた固体をろ過し、ＥｔＯ２で洗浄し、濃縮して、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドの塩酸塩３８０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，３Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｂｄ，Ｊ＝２１．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｒ１）及び２−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１１）
Figure 2009531373
段階１：シアノエステルへの縮合（２９）
無水ＥｔＯＨ１０ｍＬ中のナトリウム金属（８１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、エチルシアノアセタート（０．３７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は、ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。溶媒を蒸発し、白色の固体を得て、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中のブロモアセチルピリジン１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水中で懸濁して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、２−シアノ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イル−酪酸エチルエステル７１０ｍｇ（８７％）をやや赤い油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３３（ＭＨ＋）。
段階２：ピロール環の形成（３０）
０℃にて、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、１３ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ２Ｏ及びＤＣＭ中で溶解したシアノエステル２９（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間放置し、次いで、出発物質が見えなくなるまで室温で放置した（２．５時間）。固体をろ過し、アセトン及びＭｅＯＨで洗浄した。ピリジニウム塩をＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３で中和した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇ（６２％）をオレンジ色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９５（ＭＨ＋）。
段階３：カルボン酸への鹸化（３１）
４ＭＮａＯＨ水溶液８ｍＬ及びＥｔＯＨ８ｍＬ中で溶解したエステル３０（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を４時間還流した。溶液を冷却し、ＡｃＯＨで中和した。沈殿物をろ過し、水及びアセトンで洗浄して、２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸８５０ｍｇ（８５％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），１２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２６６［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドへの縮合（Ｒ１）
ＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）の存在下において、酸３１（４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解した。０℃に冷却した溶液へ、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（８１２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。溶媒を蒸発し、水を添加して、スラリーをＤＣＭで抽出した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１５０ｍｇ（３３％）を淡黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．０２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋）。
段階５：アミドへのスズキカップリング（Ａ１１）
脱酸素化したトルエン／ＥｔＯＨ１：１（５ｍＬ）、脱酸素化した１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）中のアミドＲ１（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＣｌ（５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、都合良く置換されたフェニルボロン酸（０．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３ｍｇ）を添加して、混合物を１００℃で出発物質が見えなくなるまで撹拌した。溶媒を蒸発し、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製した。必要な場合は、生成物をＥｔＯＨ中で溶解し、塩酸塩の沈殿までＥｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌで処理し、ろ過して、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（収率６８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｂｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
この手順を用いることにより、次の化合物を得た。
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ１２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
２−（２−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ１０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．７６（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
２−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．４０（ｂｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ），１２．５７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｒ２）及び５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−カルボン酸アミド（Ｇ１）
Figure 2009531373
段階１：シアノエステルへの縮合（３２）
０℃にて、無水ＥｔＯＨ１５０ｍＬ中のナトリウム金属（１．１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の懸濁液へ、エチルシアノアセタート（５．３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。ナトリウムの溶解後、反応混合物を濃縮し、無水ＴＨＦ３００ｍＬ及びＤＩＥＡ（８．８ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中のブロモケトン１４（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液へ、生じた固体を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、残留物を水中に懸濁して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−シアノ−４−オキソ−酪酸エチルエステル４．５ｇ（３７％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｓ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２４９（ＭＨ＋）。
段階２：ピロール環の形成（３３）
０℃にて、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ４．５ｍＬへ、無水Ｅｔ２Ｏ及びＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中のシアノエステル３２（３６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間放置し、次いで、出発物質が見えなくなるまで室温で放置した。固体をろ過し、アセトン及びＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３で中和し、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇ（８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
段階３：カルボン酸への鹸化（３４）
ＥｔＯＨ１５ｍＬ及び４ＭＮａＯＨ水溶液１５ｍＬ中のエステル３３（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間還流した。酸をＡｃＯＨで沈殿し、ろ過して、アセトンで洗浄し、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸８０ｍｇ（８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．０６（ｂｒ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドへの縮合（Ｒ２）
無水ＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の酸３４が５００ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。ＥＤＣＩ（５０８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ．ＮＨ３（４０４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、未精製物を分取ＨＰＬＣにより精製した。５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９７（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｓ，１Ｈ）７．１７（ｂｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８３（ＭＨ＋）。
段階５：アミドへのスズキカップリング（Ｇ１）
ブロモアミドＲ２（２２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びトルエン（６ｍＬ）中で溶解し、ＬｉＣｌ（９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９７ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６時間加熱還流し、室温で一晩置いた。溶媒を減圧下で蒸発し、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１２０ｍｇ（５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３６（ｂｓ，２Ｈ），６．８７（ｂｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，５．００，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，５．００，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，２．９３，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１５（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｂｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１１（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｂｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）
実施例１７を参照する。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３８（ｂｓ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４１（ｂｓ，２Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４０（ｂｓ，２Ｈ）６．８１（ｂｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３８（ｂｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），１１．７９（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３３（ｂｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），１１．７４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−イソブチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３８（ｂｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１１（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｓ，１Ｈ）６．８３（ｂｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．７４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１２（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２８（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）
実施例１９を参照する。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３７（ｂｓ，２Ｈ）６．８０（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｓ，１Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．３３，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．９８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．３７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ）６．４２（ｂｓ，２Ｈ）６．７５（ｂｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｂｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．７７，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）６．３９（ｂｓ，２Ｈ）６．７４（ｂｓ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｂｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４１（ｂｓ，２Ｈ）６．８１（ｂｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｓ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８６（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｂｓ，２Ｈ）６．７４（ｂｓ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２８（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１５）
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｒ３）及び５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ１）
Figure 2009531373
段階１：シアノエステルへの縮合（３５）
０℃にて、無水ＥｔＯＨ２０ｍＬ中のナトリウム金属（１５４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、エチルシアノアセタート（７１５μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。溶媒を蒸発し、無水ＴＨＦ４０ｍＬ中のブロモケトン１１（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、固体を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水中で懸濁して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、２−シアノ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−オキソ−酪酸エチルエステルを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，５．００Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）。
段階２：ピロール環の形成（３６）
０℃で冷却したＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の３３％ＨＢｒへ、無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のシアノエステル３５（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、沈殿物をろ過して、アセトン及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３で中和した。溶媒を蒸発し、２−ブロモ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル１．０ｇ（８０％）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
段階３：カルボン酸への鹸化（３７）
エステル３６をＥｔＯＨ８ｍＬ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液８ｍＬ中で溶解し、１００℃で６時間加熱した。生成物をＡｃＯＨで沈殿し、固体をろ過して、アセトンで洗浄し、２−ブロモ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸７００ｍｇ（７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８４［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドへの縮合（Ｒ３）
ＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）の存在下において、酸３７（１．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解した。０℃に冷却した溶液へ、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（８１２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。溶媒を蒸発し、水を添加して、スラリーをＤＣＭで抽出した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、２−ブロモ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを黄色の固体（収率４２％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．０９（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９１Ｈｚ，１Ｈ）１２．０５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋）。
段階５：アミドへのスズキカップリング（Ｅ１）
脱酸素化したトルエン／ＥｔＯＨ１：１（１０ｍＬ）中のアミドＲ３（０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、脱酸素化した１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（６ｍｇ）を添加して、混合物を出発物質が見えなくなるまで１００℃で撹拌した。溶媒を蒸発し、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製した。必要な場合は、生成物をＥｔＯＨ中で溶解し、塩酸塩の沈殿までＥｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌで処理し、ろ過して、５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（収率７４％）を得た。
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１２）
Figure 2009531373
脱酸素化したＥｔＯＨ／トルエン１：１（２ｍＬ）中で溶解したエステル３０（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）へ、４−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、脱酸素化した１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１ｍｇ）を添加して、反応混合物を出発物質が見えなくなるまで還流で撹拌した（２．５時間）。溶媒を蒸発し、水を添加して、スラリーをＤＦＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル３８を２８ｍｇ（７０％）固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（ＭＨ＋）。
実施例１にすでに記載どおり、エステル３８をアミドＡ１２に転換できる。
５−ピリジン−４−イル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ９）
Figure 2009531373
段階１：アミドへの縮合（３９）
室温にて一晩、ＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２０ｍＬ中のＨＯＢＴ（３７９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と撹拌することにより、酸３１（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（１．３８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、理論的充填０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）上に充填した。置換率は７８％で、樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで予め切断した。
段階２：アミドへのスズキカップリング（４０）
脱酸素化したＤＭＦ２ｍＬ及び脱酸素化した水０．１ｍＬ中のメチルフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＰ３）２）ＰｄＣｌ２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用いて、担持アミド３９（１００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。
段階３：アミドへの切断（Ａ９）
アミド４０をＴＦＡ／ＤＣＭ９５：５でアミドを切断した。溶液を濃縮し、未精製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−ピリジン−４−イル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを固体（収率：５４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｂｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した。
２−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｂｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
２−（２−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９６（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
２−（３−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５８，４．６３Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
５−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１９（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
５−ピリジン−４−イル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２０（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
２−フラン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
５−ピリジン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３０（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
２−（２，５−ジメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５８，４．６３Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５８，４．６３Ｈｚ，２Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
２−（２，３−ジメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｂｓ，２Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｍ，２Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．０６（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｂｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）。
２−（２−シアノ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．８８（ｂｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，２Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）。
２−（３−シアノ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９９（ｂｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）。
２−（３−アセチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｂｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝Ｉ．５９，４．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝Ｉ．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．５７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２）
Figure 2009531373
段階１：アミドへの縮合（４１）
室温にて一晩、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１．５ｍＬ中のＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と撹拌することにより、酸３４（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（５２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、理論的充填０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）上に充填した。樹脂は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで予め切断した。
段階２：アミドへのスズキカップリング及び切断（Ｆ２）
ＤＭＦ１ｍＬ及びＨ２Ｏ５０μＬ中の担持されたアミド４１（０．０３５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＰ３）２ＰｄＣｌ２（５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。樹脂上に担持された生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ９５：５で切断した。溶液を濃縮し、未精製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを固体として得た。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−エチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９２（ｂｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），１２．４１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３３（ｂｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．８９（ｂｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３３（ｂｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．７９（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｂｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．８８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７−４１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．０６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４２（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．９１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），１１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．７６（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．５３（ｂｓ，２Ｈ），７．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．５６，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５６，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５６，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５６，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジベンゾフラン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１０）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．５２（ｂｓ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６３（ｂｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．７７−８．８６（ｍ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．６７（ｍ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）。
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ２）
Figure 2009531373
段階１：アミドへの縮合（４２）
ＤＩＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２．５ｍＬ中のＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用し、酸３７（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（１２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、理論的充填０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）上に充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。まずは、樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで切断した。
段階２：アミドへのスズキカップリング及び切断（Ｅ２）
ＤＭＦ１．５ｍＬ及びＨ２Ｏ７５μＬ中の担持アミド４２（０．０８７ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＰ３）２ＰｄＣｌ２（１２ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。樹脂上に担持された生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ９５：５で切断した。溶液を濃縮し、未精製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．１６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｂｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）。
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｐ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（４３）
０℃にて、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のシアノエステル２９（５５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（６ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間放置し、次いで、撹拌を室温で６時間続行した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２−クロロ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ（８４％）を黄色の固体として得た。生成物を更に精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）。
段階２：エステルへの脱ハロゲン化（４４）
室温でアルゴン下において、ＭｅＯＨ３０ｍＬ中のエステル４３（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１．２６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６３０ｍｇ）の混合物を出発物質が見えなくなるまで撹拌した。触媒をセライトを通したろ過により除去し、ろ液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、スラリーをＥｔＯＡｃで抽出して、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ（６３％）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，４．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，４．６０Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，４．６０Ｈｚ，２Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２１７（ＭＨ＋）。
段階３：酸への鹸化（４５）
４ＭＮａＯＨ水溶液（４．６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエステル４４（２００ｍｇ、０．９２ｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、生成物を濃ＨＣｌの添加により沈殿した。固体をろ過し、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸１６０ｍｇ（７８％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１８７［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドへの縮合（Ｐ１）
０℃に冷却したＤＩＥＡ（２１３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の酸４５（１３７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・ＮＨ３（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水を添加して、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体を取得し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド５０ｍｇ（４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９８（ｂｓ，２Ｈ）７．６１（ｂｓ，１Ｈ）７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１８８（ＭＨ＋）。
１−エチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｄ１）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミドＡ１（Ｒ＝Ｈ、３１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（１９μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃にて１５分間、混合物をマイクロ波で処理し（「冷却しながら加熱」技術）、次いで溶媒を除去した。残留物へ、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、表題化合物を得た。この化合物をＭＥＯＨ中で懸濁し、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔ２Ｏで処理し、生じた固体をろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１−エチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（９ｍｇ、収率２６％）の塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．５８（ｍ，５Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｂ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（４７）
０℃にて、無水ＴＨＦ３００ｍＬ及びＮａＨ（０．１８ｇ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル２（Ｒ＝Ｈ、０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンヒドロブロミド４６（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間放置し、次いで５０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ２０ｍＬ中で溶解し、酢酸アンモニウム（０．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、水を添加して、スラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇ（３６％）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．７１（ｍ，７Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
段階２：ピロールへの脱カルボキシル化（４８）
ＥｔＯＨ１．５ｍＬ及び４ＭＮａＯＨ水溶液２．２ｍＬ中で溶解したエステル４７（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１００℃で脱カルボキシル化が完了するまで加熱した（５時間）。反応混合物を濃縮し、水を添加して、スラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジンを白色の固体（９２ｍｇ、７０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．４７Ｈｚ，２Ｈ）１１．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋）。
段階３：スルファミン酸の形成（４９）
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中で溶解したピロール４８（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）へ、ＣｌＳＯ２ＮＣＯを添加し、反応混合物を室温で出発物質が見えなくなるまで撹拌した。水を添加し、１０％ＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを８に調節した。ＥｔＯＡｃでの抽出し（×２）、水溶液を減圧下で濃縮した後、沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄して、乾燥させた。（４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−スルファミン酸を白色の固体（収率９０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２７（ｓ，３Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６３，１．４６Ｈｚ，２Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５６［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドの形成（Ｂ１）
室温にて、濃ＨＣｌ中で溶解することにより、酸４９を加水分解した。酸性水溶液を２ＮＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５、次いで９３：７）により精製し、４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを収率８５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／５００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．４１（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５１）
Figure 2009531373
トルエン（１ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の、エステル５０（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例１に記載どおり取得）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニルイル）ジシクロヘキシルホスフィン（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（６０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波の作用下に置いた。セライト上でろ過し、水処理（ＥｔＯＡｃ／水）した後、未精製の２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｂｓ，３Ｈ），３．１１−３．５４（ｍ，８Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、実施例１に記載どおり得られた対応のブロモフェニルエステル誘導体から開始して、次の化合物を調製した。
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．１４−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
実施例１ですでに説明した手順を使用し、上記のエステルをそれぞれ次の酸に加水分解した。
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．８３（ｂｓ，３Ｈ），３．０９−３．５３（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．５８−８．６９（ｍ，２Ｈ），１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６１［Ｍ−Ｈ］。
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．１３−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．１９，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ−Ｈ］。
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５６）
ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ−Ｈ］。
実施例１ですでに説明した標準アミド化法により、上記の酸をそれぞれ次のアミドに転換した：
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．８２（ｂｓ，３Ｈ），３．１５−３．５２（ｍ，８Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５６−８．７２（ｍ，２Ｈ），１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ａ２５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．７４−３．７９（ｍ，４Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２３，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）１２．３４（ｂｓ，１Ｈ）１５．０８（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）。
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２６）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ），１１．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルアミド（Ｍ１）
Figure 2009531373
無水ＤＭＦ中の酸１６（Ｒ＝Ｈ、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＤＩ（２５ｍｇ、２当量）を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶液をＥｔＯＨ中の３３％ＭｅＮＨ２０．５ｍＬで処理した。混合物を一晩撹拌し、ろ過して、ろ液を水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出後（×２）、有機層を濃縮し、ＥｔＯＨ中に溶解して、ＭｅＯＨ中における過剰の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理した。Ｅｔ２Ｏを添加し、黄色の結晶性固体をろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、回収した。５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルアミド８ｍｇ（収率３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．７０（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｂｓ，３Ｈ）８．０２（ｂｑ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物を合成した。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピルアミド（Ｍ２）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド（Ｍ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，９Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），１１．７０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（Ｍ４）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．７９−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｂｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェネチル−アミド（Ｍ５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，９Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリンミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸アミドの合成（Ｓ１）
Figure 2009531373
段階１：ケトエステルのアルキル化（５７）
０℃にて、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル２（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１ｇ、２．５当量、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン１４（３．５６ｇ、１．２当量、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで追加の１４（０．５当量、１．４８ｇ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、残留物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ベンゾイル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３．２７ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２８（ＭＨ＋）。
段階２：環の形成（５８＋５９）
トルエン（１００ｍＬ）中のエステル５７（３．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２．４３ｇ、０．６６当量、６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で４時間還流した。溶媒の除去後、残留物をＤＣＭ中で取り出し、ろ過して、Ｈｏｒｉｚｏｎシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）を通して溶出した。次いで、チオフェン及びフラン誘導体の混合物を再度Ｈｏｒｉｚｏｎシステムに通し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１）、チオフェン誘導体５８（２５０ｍｇ）の第一画分及びフラン誘導体５９（２３６ｍｇ）の第二画分を黄色の固体として得た。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（５８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．１４（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（５９）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２９（ｔ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）。
段階３：カルボン酸への鹸化（６０）
１：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のエステル５８（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（１０当量）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を２ＭＨＣｌで酸性化し、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸を固体として得て、ろ過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた（１８５ｍｇ、９０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９６［Ｍ−Ｈ］。
段階４：アミドへの縮合（Ｓ１）
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の酸６０（１８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物へ、ＥＤＣＩ（１４１．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ．ＮＨ３（１４１．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＤＣＭで取り出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、得られた固体をＤＣＭ／ヘキサンでの再沈殿により精製し、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸アミドを黄色の固体（８７ｍｇ、４８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．６９（ｂｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸アミドの合成（Ｔ１）
Figure 2009531373
段階１：カルボン酸への鹸化（６１）
１：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のエステル５９（２２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４ＭＮａＯＨ水溶液（１０当量）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を２ＭＨＣｌで酸性化し、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸を白色の固体として得て、ろ過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた（定量）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８０［Ｍ−Ｈ］。
段階２：アミドへの縮合（Ｔ１）
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の酸６１（１７２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥＤＣＩ（１３９．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ．ＮＨ３（１４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＤＣＭで取り出し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸アミドを黄色の固体（８０ｍｇ、４８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．６９（ｂｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ２）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミドＦ１（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）へ、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を撹拌した水中へ注ぎ、沈殿物をろ過して、十分に洗浄し、乾燥させた。表題化合物を黄色の固体（２７０ｍｇ、７５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６５（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．４６（ｍ，４Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．２７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物をＦ４から合成した：
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ８）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）。
１００℃にて２０時間、ＤＭＦ中のハロゲン化剤としてＮ−クロロスクシンイミドを用い、上記の手順を使用して、次の化合物をＦ１から合成した（収率７２％）。
５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．６２（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．４６（ｍ，４Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１１．２７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
上記の手順を使用し、次の化合物をＦ４から合成した：
５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ７）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ３）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミドＦ１（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）へ、ＮＩＳ（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を撹拌した水中へ注ぎ、沈殿物をろ過して、十分に洗浄し、乾燥させた。表題化合物を緑がかった固体（１４５ｍｇ、７２％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．５７（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．７４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｚ１）
Figure 2009531373
段階１：アミノピリミジンの保護化（６２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミドＦ１（８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、沈殿物をろ過した。この沈殿物を酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。モノ−、ジ−及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物によって構成された残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン９：１）により精製し、ジ−Ｂｏｃ誘導体６２（１４％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）。
段階２：ピロール環の塩素化（６３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミド６２（１６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を撹拌した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン５：１）により精製し、６３（８０ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）。
段階３：アミノピリミジンの脱保護化（Ｚ１）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６３（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２０時間撹拌して、次いで５０℃で１時間撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテルを撹拌下で添加し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。表題化合物（４５ｍｇ、８２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．４７（ｂｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−４−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ４）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のアミドＦ１（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）へ、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を撹拌した水中へ注ぎ、沈殿物をろ過して、十分に洗浄し、乾燥させた。表題化合物をオレンジ色の固体（１９５ｍｇ、９０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９６（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３８（ＭＨ＋）。
ハロゲン化剤としてＮ−ヨードスクシンイミドを用い、上記の手順を使用して、次の化合物をＦ１から合成した。
５−（２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ５）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ６．９１（ｂｓ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３２（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ６）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のアミドＮ３（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）へ、ＮＢＳ（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を撹拌した水中に注ぎ、沈殿物をろ過して、十分に洗浄し、乾燥させた。表題化合物をオレンジ色の固体（８３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ６．９５（ｓ，２Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ６）
Figure 2009531373
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のアミドＮ２（２４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）へ、ＮＩＳ（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌して、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を撹拌した水中に注ぎ、沈殿物をろ過して、十分に洗浄し、乾燥させた。表題化合物をオレンジ色の固体（２７０ｍｇ、８２％）として得た。
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｏ１）
Figure 2009531373
ジオキサン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ３（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、２，６−ジメチル−４−ｔｅｒ−ブチルフェノール（５ｍｇ）、パラジウムテトラキス（５ｍｇ）及びトリブチルビニルスタンナン（１４５μＬ）を添加した。混合物を１１０℃で８時間加温し、冷却して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体（収率２４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｕ１）
Figure 2009531373
段階１：ピロール環の形成（６５）
０℃にて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のケトエステル２（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ブロモケトンヒドロクロリド６４（６３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌して、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、無水エタノール（２５ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（５００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び水に採取した。有機相を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）にかけた。５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３４０ｍｇ、５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）。
段階２：ピリジン環のアミノ化（６６）
マイクロ波キャビティ内において、ジオキサン（３ｍＬ）中のエステル６５（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−カルバマート（２１５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４．１ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。未精製物質をメタノールで取り出し、セライトを通してろ過し、酢酸エチル及び水で処理して、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製した。５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
段階３：アミドへの縮合（Ｕ１）
エタノール（０．５ｍＬ）及び４ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中のエステル６６（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で２時間加温した。混合物を酢酸で酸性化し、減圧下で除去した。残留物の粗酸６７をＤＭＦ（２ｍＬ）中で溶解し、ＨＯＢＴ．ＮＨ３（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ）で室温にて３日間処理した（１日及び２日後、同量の試薬を更に二度添加）。濃縮し、酢酸エチルで水処理後、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ Ｓｙｓｔｅｍ上において、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（一般的方法を参照）。表題化合物（３３ｍｇ、８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ５．８１（ｂｓ，２Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
実施例に記載の方法により調製された式（Ｉ）の選択化合物を表Ｘで列記する。前記表は、特性データ（計算及び検出されたＨＲＭＳ）及び構造を示すが、炭素における窒素原子は示していない。
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373
Figure 2009531373

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009531373
     （Ｇは、ＣＨ又は窒素原子であり；
    Ｗは、酸素原子、ＮＲ１又はＳ（Ｏ）ｎであり；ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒ１及びＲ３は、独立に、水素原子、又は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル及びアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
    Ｒ２は、水素若しくはハロゲン原子、又はアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基であり；
    Ｒ４は、水素若しくはハロゲン原子、又は場合によって置換された、アルキル若しくはアルケニル基であり；
    Ｒ５は、水素又はハロゲン原子であり；
    Ｒ６は、水素原子又はＮＨＲ７であり；
    Ｒ７は、水素原子、アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基又は−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は、上記定義のとおりである。）から選択される場合によって置換された基である。）
    又は医薬として許容されるその塩、
    但し、以下の化合物は、除外される：
    ２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
    ２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド、
    ２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−４−メチル−ピロール−３−カルボン酸アミド、
    ５−ピリジン−４−イル−フラン−３−カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−ピリジン−４−イル−フラン−３−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド及び
    Ｎ−［２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキサミド。
  2. ＷがＮＲ１であり、Ｒ１及びＲ３が、独立に、水素原子、又は場合によって置換されたアルキル基を表し、並びにＲ６がＮＨＲ７（Ｒ７は、水素原子、又は場合によって置換されたアリール基である。）であることを特徴とする、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物。
  3. ＷがＮＲ１であり；Ｒ１が水素原子、又は場合によって置換されたアルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表し、Ｒ２が場合によって置換された、アリール又はヘテロシクリル基であり；並びにＲ６がＮＨ２であることを特徴とする、請求項１又は２に定義される式（Ｉ）の化合物。
  4. ＷがＮＨであり、又はＲ３が水素原子を表す、請求項１から３の何れかに定義される式（Ｉ）の化合物。
  5. ２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１）、
    ２−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２）、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３）、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ４）、
    ５−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ７）、
    ５−ピリジン−４−イル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ８）、
    ５−ピリジン−４−イル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ９）、
    ２−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１１）、
    ２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１２）、
    ２−（２−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１３）、
    ２−（３−ニトロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１４）、
    ２−（２，３−ジメチル−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２０）、
    ５−ピリジン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ１）、
    ２−フラン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｃ２）、
    ５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ１）、
    ５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｅ２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１４）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１６）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１７）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１８）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１９）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２８）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３０）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３１）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３４）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３５）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３６）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３８）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３９）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４０）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４１）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４４）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４５）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４６）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４７）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４８）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ４９）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５０）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５１）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ５３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ１）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ３）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｇ４）、
    ５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ１）、
    ５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ２）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ３）、
    ５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ７）、
    ５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｎ８）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（Ｓ１）、
    ５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｖ１）及び
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｚ１）
    からなる群から選択される、請求項１から４の何れかに定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  6. ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ１５）、
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ２６）及び
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｆ３６）
    である、請求項１から５の何れかに定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩。
  7. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ）式１Ｅの化合物
    Figure 2009531373
     （Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＧは請求項１に定義されているとおりであり、並びにシクリルは、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である。）
    を、場合によって縮合剤の存在下で、アンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は請求項１に定義されているとおりである。）のアミンと結合させて、ＷがＮＲ１（Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりである。）であり、並びにＲ２がアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を取得すること；
    ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、
    を含む前記方法。
  8. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ）式５Ｄの化合物：
    Figure 2009531373
     （Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ及びシクリルは請求項１に定義されているとおりであり、並びにＲ４は請求項１に定義されているとおりであるが、水素原子ではない。）
    をアミド化すること、並びに
    ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、
    を含む前記方法。
  9. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ’）式２Ｄの化合物
    Figure 2009531373
     （Ｒ２は水素又はハロゲン原子であり、並びにＲ５、Ｒ６及びＧは請求項１に定義されているとおりである。）
    を、場合によって縮合剤の存在下でアンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は請求項１で定義されているとおりである。）のアミンと結合させて、ＷがＮであり、Ｒ１が水素原子であり、及びＲ２が水素原子又はハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物を得ること；
    ａ’１）Ｒ２がハロゲン原子である得られた式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２が水素原子であり、又はアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である式（Ｉ）の別の化合物へ場合によって転化すること、及び／又は
    ａ’２）Ｒ１が水素原子である得られた式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される場合によって置換された基である別の式（Ｉ）の化合物へ転化させること；
    並びに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、を含む前記方法。
  10. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ’）式３Ａ又は３Ｂの化合物
    Figure 2009531373
     （Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、シクリル、Ｘ、Ｇは請求項１に定義されているとおりであり、及び記号
    Figure 2009531373
     は、当該化学分子が連結されている固体支持体を表す。）
    を切断すること、
    並びに、所望であれば、Ｗが窒素原子であり、及びＲ２がハロゲン、又はアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である式（Ｉ）の得られた化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させること、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、を含む前記方法。
  11. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ）式７Ｂの化合物
    Figure 2009531373
     （Ｗは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＧは請求項１に定義されているとおりであり、並びにシクリルは、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である。）
    を、場合によって縮合剤の存在下で、アンモニアの活性化された形態と、又は式Ｒ３−ＮＨ２（Ｒ３は請求項１に定義されているとおりである。）のアミンと結合させて、Ｗが酸素又は硫黄原子であり、並びにＲ２がアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される場合によって置換された基である式（Ｉ）の化合物を取得すること；
    ｂ）式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物へ場合によって転化させること、及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、を含む前記方法。
  12. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    ａ）式９の化合物
    Figure 2009531373
     （Ｌはハロゲン、メタンスルホニル又はメタンスルフィニルなどの脱離基であり、並びにＲ３、Ｒ５、シクリル及びＧは上記に定義のとおりである。）
    を、場合によって縮合剤の存在下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアンモニアの活性化された形態と反応させ、又はヒドラジンと反応させた後アミンへ還元し、又はＰｄ触媒されたカップリングにおいて、式Ｒ７−ＮＨ２（Ｒ７は上記定義のとおりである。）のアミンと反応させて、ＷがＮＲ１であり、Ｒ１が水素原子であり、及びＲ６がＮＨ−Ｒ７である上記定義の式（Ｉ）の化合物を取得し、並びに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩へ転化させ、又は塩を遊離の化合物（Ｉ）へ転化させること、を含む前記方法。
  13. 変化したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされ、及び／又は変化したタンパク質キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療するための方法であり、治療を必要としている哺乳動物に、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
  14. 変化したＣｄｃ７キナーゼによって引き起こされ、及び／又は変化したＣｄｃ７キナーゼを伴う細胞増殖性疾患を治療するための請求項１３に記載の方法。
  15. 細胞増殖性疾患が、癌腫、リンパ系列の造血性腫瘍、骨髄系列の造血性腫瘍；間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍；悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される癌である、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに手術後狭窄及び再狭窄から選択される、請求項１３又は１４に記載の方法。
  17. 治療を必要としている哺乳動物を、少なくとも１つの細胞***阻害剤又は細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法又は化学療法計画に供することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  18. 治療を必要としている哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
  19. Ｃｄｃ７キナーゼを請求項１に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、Ｃｄｃ７キナーゼ活性を阻害するための方法。
  20. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量及び医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
  21. １つ又はそれ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 抗癌療法における同時、別個又は逐次使用のための組み合わせ調製物としての、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩又は請求項１８に定義されるその医薬組成物及び１つ又はそれ以上の化学療法剤を含む製品又はキット。
  23. 医薬として使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  24. 抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
  25. 式１Ｄ又は１Ｅの中間体
    Figure 2009531373
     （Ｇ、Ａｌｋ、シクリル、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
    但し、以下の化合物は除外される：
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、１−（メトキシメチル）−４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル；
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２−フェニル−５−（４−ピリジニル）−、メチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、モルホリンとの複合物（１：１）、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−（メトキシメチル）−２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−ブチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−（１−メチルエチル）−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−プロピル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、２−メトキシエチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、ブチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、プロピルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、１，１−ジメチルエチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、１−メチルエチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、２−プロペニルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、フェニルメチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、メチルエステル、
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−メチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル及び
    １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、４−エチル−２，５−ジ−４−ピリジニル−、エチルエステル。
JP2009502018A 2006-03-27 2007-03-19 キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 Active JP5261370B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111766 2006-03-27
EP06111766.9 2006-03-27
PCT/EP2007/052587 WO2007110344A1 (en) 2006-03-27 2007-03-19 Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009531373A true JP2009531373A (ja) 2009-09-03
JP5261370B2 JP5261370B2 (ja) 2013-08-14

Family

ID=38066663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009502018A Active JP5261370B2 (ja) 2006-03-27 2007-03-19 キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8263604B2 (ja)
EP (1) EP2004623B1 (ja)
JP (1) JP5261370B2 (ja)
KR (2) KR101616388B1 (ja)
CN (1) CN101410387B (ja)
AR (1) AR060150A1 (ja)
AU (1) AU2007229559B2 (ja)
BR (1) BRPI0709680B8 (ja)
CA (1) CA2646952C (ja)
CL (1) CL2007000806A1 (ja)
EA (1) EA015126B1 (ja)
ES (1) ES2436532T3 (ja)
HK (1) HK1129101A1 (ja)
IL (1) IL194157A (ja)
MX (1) MX2008012422A (ja)
NO (1) NO342798B1 (ja)
NZ (1) NZ572202A (ja)
SG (1) SG173320A1 (ja)
TW (1) TWI394749B (ja)
UA (1) UA94097C2 (ja)
WO (1) WO2007110344A1 (ja)
ZA (1) ZA200808966B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013510811A (ja) * 2009-11-11 2013-03-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 結晶性ｃｄｃ７阻害剤塩
JP2013511487A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｃｄｃ７阻害剤と抗新生物薬とを含む治療用の組み合わせ
JP2014511869A (ja) * 2011-04-11 2014-05-19 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
JP2014516360A (ja) * 2011-04-19 2014-07-10 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
WO2015115355A1 (ja) 2014-01-31 2015-08-06 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
JP2015530980A (ja) * 2012-08-02 2015-10-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008012422A (es) * 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
EP2203442B1 (en) 2007-09-28 2012-06-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP3241826B1 (en) * 2009-02-25 2019-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing pyrrole compound
ES2552282T3 (es) 2009-03-27 2015-11-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1
EP2423204A4 (en) 2009-04-20 2013-01-09 Sbi Biotech Co Ltd THIAZOLIDINONDERIVAT
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8592583B2 (en) * 2009-11-04 2013-11-26 Nerviano Medical Sciences Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides
PE20131304A1 (es) 2010-08-11 2013-11-14 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
USRE48140E1 (en) 2011-03-31 2020-08-04 Carna Biosciences, Inc. Furanone derivative
JP6016915B2 (ja) * 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
KR101592536B1 (ko) * 2013-12-23 2016-02-05 김영정 유체 순환식 난방장치
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
MA44612A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Méthodes de traitement de cancers pédiatriques
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CN107987063A (zh) * 2017-12-31 2018-05-04 窦玉玲 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用
CN107857758B (zh) * 2017-12-31 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
GB201807147D0 (en) 2018-05-01 2018-06-13 Oncologica Uk Ltd Therapeutic combination
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN110437281B (zh) * 2019-07-18 2022-03-15 南开大学 一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
CN112778286B (zh) * 2021-01-13 2023-03-14 北京工业大学 一种对不同阴离子具有荧光特异性响应的多基团化合物及其制备方法与应用
WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN117157289A (zh) 2021-04-02 2023-12-01 内尔维亚诺医疗科学公司 被取代的吡咯甲酰胺、其制备工艺及其作为激酶抑制剂的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
EP0853083A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-15 Pfizer Inc. Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof
JP2002521408A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP2005526723A (ja) * 2002-02-15 2005-09-08 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体モジュレーター
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040181066A1 (en) 2001-08-01 2004-09-16 Fraley Mark E. Tyrosine kinase inhibitors
JP2006514043A (ja) 2002-12-20 2006-04-27 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物
MX2008012422A (es) 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
EP0853083A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-15 Pfizer Inc. Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof
JP2002521408A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP2005526723A (ja) * 2002-02-15 2005-09-08 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体モジュレーター
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013510811A (ja) * 2009-11-11 2013-03-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 結晶性ｃｄｃ７阻害剤塩
JP2013511487A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｃｄｃ７阻害剤と抗新生物薬とを含む治療用の組み合わせ
JP2014511869A (ja) * 2011-04-11 2014-05-19 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
JP2014516360A (ja) * 2011-04-19 2014-07-10 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
JP2015530980A (ja) * 2012-08-02 2015-10-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類
WO2015115355A1 (ja) 2014-01-31 2015-08-06 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
JPWO2015115355A1 (ja) * 2014-01-31 2017-03-23 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
US9974795B2 (en) 2014-01-31 2018-05-22 Carna Biosciences, Inc. Anticancer agent composition

Also Published As

Publication number Publication date
CA2646952A1 (en) 2007-10-04
EA015126B1 (ru) 2011-06-30
TWI394749B (zh) 2013-05-01
SG173320A1 (en) 2011-08-29
HK1129101A1 (en) 2009-11-20
CN101410387B (zh) 2013-12-18
BRPI0709680B1 (pt) 2020-06-02
BRPI0709680B8 (pt) 2021-05-25
ES2436532T3 (es) 2014-01-02
KR101616388B1 (ko) 2016-04-29
UA94097C2 (ru) 2011-04-11
CA2646952C (en) 2016-05-31
CL2007000806A1 (es) 2008-05-30
IL194157A (en) 2015-03-31
US20150051237A1 (en) 2015-02-19
NO20084496L (no) 2008-12-11
EA200870373A1 (ru) 2009-04-28
US20120295906A1 (en) 2012-11-22
AU2007229559A1 (en) 2007-10-04
MX2008012422A (es) 2008-10-09
EP2004623B1 (en) 2013-10-09
US8906934B2 (en) 2014-12-09
BRPI0709680A2 (pt) 2011-07-26
JP5261370B2 (ja) 2013-08-14
KR20140129346A (ko) 2014-11-06
US8263604B2 (en) 2012-09-11
EP2004623A1 (en) 2008-12-24
NO342798B1 (no) 2018-08-06
CN101410387A (zh) 2009-04-15
NZ572202A (en) 2012-05-25
US9670191B2 (en) 2017-06-06
KR20090008286A (ko) 2009-01-21
WO2007110344A1 (en) 2007-10-04
AR060150A1 (es) 2008-05-28
US20090099221A1 (en) 2009-04-16
US20150218138A1 (en) 2015-08-06
TW200806645A (en) 2008-02-01
AU2007229559B2 (en) 2013-03-21
US9056854B2 (en) 2015-06-16
ZA200808966B (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5261370B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体
US10294207B2 (en) Pyrazole derivatives as TNIK, IKKϵ and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
US20050032869A1 (en) Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CZ2004305A3 (cs) Aminoftalazinonové derivátyŹ účinné jako kinázové inhibitoryŹ způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředkyŹ které je obsahují
JP2007501825A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリジルピロール誘導体
US8772280B2 (en) N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as MPS1 kinase inhibitors
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
JP2007501827A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリミジルピロール誘導体
KR102592845B1 (ko) 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체
AU2002325383A1 (en) Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100308

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120911

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120911

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121205

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20121205

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130308

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20130308

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130402

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130426

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160502

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5261370

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250