KR102592845B1 - 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 - Google Patents

6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 Download PDF

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이와오 세키
미와 이마무라
도모미 다나카
사토시 시라에
겐지 가와시마
유스케 야마자키
미노루 야마모토
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아유미 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염은, BRD4 저해 활성을 갖기 때문에, 의약으로서, 특히 BRD4가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체
본 발명은, 식 (I):
Figure 112019129703185-pct00001
[식 중, R1 내지 R5는, 본 명세서에 기재된 바와 같음]로 나타내는 신규 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염(이하, 본 발명 화합물이라고도 함)은, BRD4 저해 활성을 갖기 때문에, 의약으로서, 특히 BRD4가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
브로모 도메인은 히스톤의 아세틸화 리신을 인식하고, 제어 단백질을 모아서 크로마틴 구조나 유전자 발현을 제어하는 기능이 알려져 있는 단백질 도메인이다. 브로모 도메인 반복 서열 및 특이적 말단 서열을 갖는 BET(bromodomain and extra-terminal) 패밀리 단백질로서 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT가 알려져 있으며, 염증 관련 유전자 발현, 세포분열, 바이러스/숙주 상호 작용 등의 다양한 세포내 프로세스에 있어서 중요한 역할을 하고 있다.
특허문헌 1에는, 6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 유도체가, BRD2, BRD3 및 BRD4를 포함하는 BET 단백질로서 알려진 텐덤 브로모 도메인(BRD)을 함유하는 전사 제어 인자 패밀리에 대한 아세틸화 히스톤 H4의 결합을 저해하는 것이 기재되어 있다.
브로모 도메인 단백 저해제인 I-BET151이 관절 류머티즘에 유용한 것이 기재되어 있다(비특허문헌 1). BRD4 저해제인 JQ1은, 전신성 에리테마토데스, 루푸스 신염, 건선, 증식성 질환, 간섬유증, 비대성 심근증, 바이러스 감염증, 피임, 알츠하이머병, 낭포성 신장 질환에 유용한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2 내지 10). BET 저해제인 RVX-208은, II형 당뇨병이나 아테롬성 동맥경화증에 유용한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11 및 12).
WO2015/078928
Ann Rheum Dis. 2016 Feb; 75(2): 422-9. Int Immunopharmacol. 2015 Dec; 29(2): 314-9. Pharmacol Res. 2015 Sep; 99: 248-57. Nature 468, 7327 Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Dec 22; 112(51): 15713-8. J Mol Cell Cardiol. 2013 Oct; 63: 175-9. Nucleic Acids Res. 2013 Jan 7; 41(1): 277-87. Cell. 2012 Aug 17; 150(4):673-684. Curr Alzheimer Res. 2016; 13(9): 985-95. Hum Mol Genet. 2015 Jul 15; 24(14): 3982-3993. Atherosclerosis. 2014 Sep; 236(1) Metabolism. 2016 Jun; 65(6): 904-14.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 신규의 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염의 합성 연구를 행하여, 신규 화합물을 창제하는 것에 성공했다. 또한 그 화합물의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염이 BRD4 저해 활성을 갖고, 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 식 (I):
식 (I):
Figure 112019129703185-pct00002
[식 중,
R1은, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이며;
R2는, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이며;
R3은, 비치환 혹은 치환 아릴, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴, 또는 비시클로펜탄이며, 여기에서 치환 아릴 혹은 치환 헤테로아릴은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
R4는, H, 비치환 혹은 치환 아릴 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 아릴-NRbC(O)-, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴-NRbC(O)-, 비치환 혹은 치환 아릴 C1-6 알킬-NRbC(O)-, 또는 비치환 혹은 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬-NRbC(O)-이며, 여기에서 치환 아릴 및 치환 헤테로아릴은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
R5는, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 또는 히드록시C1-6 알콕시이며;
Ra는, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이며; 그리고
Rb는, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬임]
의 신규의 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라고도 함), 및BRD4가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 BRD4가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법이다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그것들을 포함하는 의약을 제조하기 위한 방법에도 관한 것이다.
본 발명은, 신규의 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 본 발명 화합물은, BRD4 저해 활성을 갖고, 의약으로서, 특히 BRD4 저해가 관여하는 질환, 즉, 자기 면역성 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 심근증, 바이러스 감염증 질환, 신경변성 질환 등의 질환의 예방 및/또는 치료, 혹은 피임에 유용하다.
본 발명을 이하에 상세하게 설명한다.
본 발명에서, 「할로겐」은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에서, 「히드록시」는, -OH기를 나타낸다.
본 발명에서, 「아미노」는, -NH2기를 나타낸다.
본 발명에서, 「시아노」는, -CN기를 나타낸다.
본 발명에서, 「니트로」는, -NO2기를 나타낸다.
본 발명에서, 「저급 알킬」은, 탄소 원자수가 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 「저급 시클로알킬」은, 탄소 원자수가 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 「아릴」은, 탄소 원자수가 6 내지 14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1 원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 「헤테로아릴」은, N, S, 또는 O에서 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향환을 나타낸다. 구체예로서, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 헤테로아릴기 중의 N-헤테로 원자는, N+-(O-)로 산화되어 있을 수 있다.
본 발명에서, 「저급 알콕시」는, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 「히드록시 저급 알킬」이라는 용어는, 저급 알킬이 상기에서 정의된 바와 같으며, 적어도 1개의 수소 원자가 히드록시기로 치환되어 있는 기를 의미한다.
본 발명에서, 「할로 저급 알킬」이라는 용어는, 저급 알킬이 상기에서 정의된 바와 같으며, 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 기를 의미한다.
본 발명에서, 「히드록시 저급 알콕시」라는 용어는, 저급 알콕시가 상기에서 정의된 바와 같으며, 적어도 1개의 수소 원자가 히드록시기로 치환되어 있는 기를 의미한다.
본 발명에서, 「할로 저급 알콕시」라는 용어는, 저급 알콕시가 상기에서 정의된 바와 같으며, 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 기를 의미한다.
본 발명에서, 「염」은, 약학적으로 허용될 수 있는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 「염」은, 예를 들어 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 본 발명에서, 본 발명 화합물의 염은, 본 발명 화합물과 염산, 숙신산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 또는 말레산과의 염이 바람직하고, 본 발명 화합물과 염산의 염이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 본 발명 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 그것들의 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 그것들의 호변 이성체(케토체, 엔올체)도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 본 발명 화합물에 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우는, 그것들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 그것들의 결정 다형체 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기에서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 그러한 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 다양하게 변화하는 경우의 각 단계에서의 결정형 및/또는 그 전체를 의미한다. 본 발명에서, 본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군은, 예를 들어 본 발명 화합물과 염산, 숙신산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 또는 말레산과의 염의 결정이 바람직하고, 본 발명 화합물과 염산의 염의 결정이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 약학적으로 허용될 수 있는 프로드러그도 포함한다. 약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어 Progress in Medicine, 제5권, 2157-2161페이지, 1995년이나 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명에서, 본 발명 화합물은, 그 화합물 자체로 프로드러그로서의 역할을 할 수도 있다.
본 발명에서, 「의약 조성물」이란, 의약으로서 이용 가능한 조성물을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명 화합물 또는 그의 염 및 의약으로서 허용되는 첨가제(예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 안정화제, 교미 교취제(감미료, 산미료, 향료 등), 등장화제, 완충화제, 계면 활성제, 안정화제, 방부제, pH 조정제, 무통화제)를 포함할 수 있고, 필요에 따라, 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명에서, 「BRD4 저해제」란, BRD4와 결합함으로써, BRD4와 히스톤의 결합의 저해 작용을 갖는 화합물을 말한다.
본 발명에서, BRD4가 관여하는 질환으로서는, BRD4 저해제로 예방 및/또는 치료 가능한 질환이라면, 특별히 제한은 없다.
본 발명에서, 「BRD4가 관여하는 질환」으로서는, 예를 들어 자기 면역성 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 심근증, 바이러스 감염증 질환, 신경변성 질환 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 자기 면역성 질환 및/또는 염증성 질환은, 예를 들어 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 변형성 관절증, 약년성 특발성 관절염, 강직성 척추염, 만성 폐색성 폐질환, 크론병, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 패혈증, 포도막염, 강막염, 망막염, 노인성 황반변성증, 증식성 초자체 망막증, 증식 당뇨병 망막증, 시신경 척수염, 베체트병, 캐슬만병, 아테롬성 동맥경화증, 급성 통풍, 카와사키병, 하시모토병, 루푸스 신염, 사구체 신염, 다발성 근염, 다발성 피부염, 강피증, 아토피성 피부염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 고안동맥염, 폐동맥성 폐고혈압증, 조직 이식편 대 숙주병, 이식장기의 급성 거부, I형 당뇨병, 사르코이드증, 애디슨병, 뇌염, 혈관염, 하수체염, 갑상선염, 천식, 폐렴, 간염, 심근염, 심막염, 비알코올성 지방간염을 들 수 있다.
본 발명에서, 증식성 질환은, 예를 들어 암, 특히 신장세포암, 신경교아세포종, 횡문근육종, 악성 흑색종, 류표피암, 폐암, 신장암, 췌장관암, 유선암, 유방암, 유관암, 췌장암, 자궁경부암, 편평상피암, 급성 림프성 백혈병, 결장직장선암, 수아종, 결장선암, 전립선암, 결장암, 이행표피암, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 난소기형종, 방광유두종, 신경아세포종, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종, 갑상선암, 성상세포종, 다형성 신경교아세포종, 상피성암, NUT 정중선암, 간암, 간세포암을 들 수 있고, 바람직하게는 신장세포암, 신장세포암, 횡문근육종, 폐암, 췌장관암, 유방암, 유관암, 췌장암, 자궁경부암, 편평상피암, 급성 림프성 백혈병, 결장직장선암, 수아종, 결장선암, 전립선암, 결장암, 이행표피암, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골육종, 비소세포 폐암, 난소암, 난소기형종, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종, 갑상선암, 상피성암, NUT 정중선암이며, 보다 바람직하게는 신장세포암, 췌장관암, 유관암, 췌장암, 자궁경부암, 급성 림프성 백혈병, 결장직장선암, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 난소암, 난소기형종, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종, 갑상선암, 상피성암, NUT 정중선암이며, 또한 보다 바람직하게는 유관암, 급성 림프성 백혈병, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 난소기형종, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종, NUT 정중선암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 신장암, 특히 신장세포암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 폐암, 특히 비소세포 폐암, 소세포 폐암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 췌장암, 특히 췌장관암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 간암, 특히 간세포암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 결장암, 결장직장선암, 결장선암, 특히 결장직장선암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 유방암, 유선암, 유관암, 특히 유관암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 자궁경부암, 난소암, 난소기형종, 특히 난소기형종이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 전립선암, 방광유두종이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 횡문근육종, 골육종이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 상피성암, 류표피암, 편평상피암, 이행상피암, 악성 흑색종, 특히 상피성암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 신경아세포종, 신경교아세포종, 다형성 신경교아세포종, 성상세포종, 수아종이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 갑상선암이다.
본 발명에서, 암은, 예를 들어 NUT 정중선암이다.
본 발명에서, 대사성 질환은, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 지질 이상증, 비만, 간 지방증, 골다공증, II형 당뇨병, 아밀로이드증, 통풍, 위통풍을 들 수 있다.
본 발명에서, 섬유성 질환은, 예를 들어 폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 골수섬유증, 낭포성 섬유증, 반흔 형성, 심근섬유증, 수술후 협착을 들 수 있다.
본 발명에서, 심근증은, 예를 들어 비대형 심근증, 확장형 심근증, 당뇨병성 심근증, 심장 사르코이드증, 심장 아밀로이드증, 허혈성 심근증을 들 수 있다.
본 발명에서, 바이러스 감염증은, 예를 들어 인간 면역 부전 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 헤르페스 바이러스, 엡스타인·바 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스에 의한 감염증을 들 수 있다.
본 발명에서, 피임은, 예를 들어 남성의 피임을 들 수 있다.
본 발명에서, 신경변성 질환은, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 녹내장을 들 수 있다.
본 발명에서, 낭포성 신장 질환은, 예를 들어 선천성 신낭포, 후천성 신낭포, 단순성 신낭포, 곁신우낭포, 다방성 신낭포를 들 수 있다.
본 발명에서, 「치료제」란, 질병의 치료를 위해서 사용하는 약제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 말하는 「예방제」란, 질병의 예방을 위해서 사용하는 약제를 의미한다.
(A) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
식 (I):
Figure 112019129703185-pct00003
에서,
(a1) R1이, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이고/이거나;
(a2) R2가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이고/이거나;
(a3) R3이, 비치환 혹은 치환 아릴, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴, 또는 비시클로펜탄이며, 여기에서 치환 아릴 혹은 치환 헤테로아릴은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(a4) R4가, H, 비치환 혹은 치환 아릴 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 아릴-NRbC(O)-, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴-NRbC(O)-, 비치환 혹은 치환 아릴 C1-6 알킬-NRbC(O)-, 또는 비치환 혹은 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬-NRbC(O)-이며, 여기에서 치환 아릴 및 치환 헤테로아릴은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(a5) R5가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 히드록시C1-6 알콕시이고/이거나,
(a6) Ra가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나,
(a7) Rb가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에 있어서, 상기 (a1) 내지 (a7)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(B) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서,
(b1) R1이, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이고/이거나;
(b2) R2가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이고/이거나;
(b3) R3이, 비치환 또는 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(b4) R4가, 비치환 혹은 치환 아릴 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬이며, 여기에서 치환 아릴 및 치환 헤테로아릴은, 치환 페닐, 치환 피리딜, 치환 인돌릴, 또는 치환 티에닐이며, 그리고 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(b5) R5가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 또는 히드록시C1-6 알콕시이고/이거나;
(b6) Ra가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나;
(b7) Rb가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬인,
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (b1) 내지 (b7)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(C) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서,
(c1) R1이, H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이고/이거나;
(c2) R2가, H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이고/이거나;
(c3) R3이, 비치환 또는 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb 및 -NRbC(O)-Ra에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(c4) R4가, 비치환 혹은 치환 페닐 C1-6 알킬, 비치환 혹은 치환 피리딜 C1-6 알킬이며, 여기에서 치환 페닐 및 치환 피리딜은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(c5) R5가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이고/이거나;
(c6) Ra가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나;
(c7) Rb가, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (c1) 내지 (c7)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(D) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서,
(d1) R1이, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나;
(d2) R2가, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나;
(d3) R3이, 비치환 페닐이거나, 또는 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐 및 -NRbC(O)-Ra로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고/있거나;
(d4) R4가, 비치환 피리딜 C1-6 알킬이거나, 또는 치환 피리딜 C1-6 알킬이며, 치환 피리딜은 할로겐으로 치환되어 있고/있거나;
(d5) R5가, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이고/이거나;
(d6) Ra가, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬이고/이거나;
(d7) Rb가, H인
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (d1) 내지 (d7)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다(바람직하게는,
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀, 및
4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
이 아니다).
(E) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서,
(e-1) R1이 H이며, 또한 R2가 H이거나,
(e-2) R1이 H이며, 또한 R2가 C1-6 알킬이거나,
(e-3) R1이 C1-6 알킬이며, 또한 R2가 H이거나,
(e-4) R1이 H이며, 또한 R2가 히드록시C1-6 알킬이거나, 또는
(e-5) R1이 히드록시C1-6 알킬이며, 또한 R2가 H인,
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (e1) 내지 (e5)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(F) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서,
(f-1) R3이, 비치환 혹은 치환 아릴, 비치환 혹은 치환 헤테로아릴, 또는 비시클로펜탄이며, 여기에서 치환 아릴 혹은 치환 헤테로아릴은, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있거나,
(f-2) R3이, 페닐 혹은 치환 페닐, 또는 피리딜 혹은 치환 피리딜이며, 여기에서 치환 페닐 혹은 치환 피리딜은, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬 및 할로C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있거나,
(f-3) R3이, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-아미노페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이거나, 혹은
(f-4) R3이, 4-아미노페닐 또는 4-아세틸아미노페닐인,
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (f-1) 내지 (f-4)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(G) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서,
(g-1) R4가, 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환 헤테로아릴-NRbC(O)-, 치환 헤테로아릴 C1-6 알킬-NRbC(O)-이며, 여기에서 헤테로아릴은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있거나,
(g-2) R4가, 페닐 C1-6 알킬 혹은 치환 페닐 C1-6 알킬, 또는 피리딜 C1-6 알킬 혹은 치환 피리딜 C1-6 알킬이며, 여기에서 치환 페닐 혹은 치환 피리딜은, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있거나,
(g-3) R4가, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-(tert-부틸)벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 4-(트리플루오로메틸)벤질, 3-메톡시벤질, 또는 4-메톡시벤질이거나, 혹은
(g-4) R4가, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, (2-플루오로피리딘-4-일)메틸, (2-플루오로피리딘-3-일)메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (3-플루오로피리딘-4-일)메틸, (5-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-플루오로피리딘-3-일)메틸, (2-클로로피리딘-3-일)메틸, (3-클로로피리딘-2-일)메틸, (4-클로로피리딘-2-일)메틸, (4-클로로피리딘-3-일)메틸, (5-클로로피리딘-2-일)메틸, (5-클로로피리딘-3-일)메틸, (6-클로로피리딘-3-일)메틸, (2-브로모피리딘-3-일)메틸, (2-히드록시피리딘-3-일)메틸, (4-히드록시피리딘-3-일)메틸, (5-히드록시피리딘-3-일)메틸, (6-히드록시피리딘-3-일)메틸, (2-아미노피리딘3-일)메틸, (2-아미노피리딘-4-일)메틸, (2-니트로피리딘-3-일)메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (3-메톡시피리딘-2-일)메틸, (4-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-메톡시피리딘-2-일)메틸, (5-메톡시피리딘-2-일)메틸, (2-에톡시피리딘-3-일)메틸, (2-히드록시메틸피리딘-3-일)메틸, (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸, (2,5-디플루오로피리딘-3-일)메틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (2-아세틸아미노피리딘-3-일)메틸, 또는 (2-아세틸아미노피리딘-4-일)메틸인,
화합물 또는 그의 염, 즉, 식 (I)의 화합물에서, 상기 (g-1) 내지 (g-4)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
(H) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서,
R3이, 비치환 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐이며, 또한 R4가, 비치환 피리딜-3-일메틸, 비치환 피리딜-4-일메틸, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, 또는 3,4-디플루오로벤질인,
화합물 또는 그의 염을 제외한다.
(J) 본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 이하:
2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2-에틸-9-메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,9-디메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,9-디메틸-4-페닐-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,9-디메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀·톨루엔술폰산염
4-((2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)벤조니트릴
2-에틸-9-메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2-에틸-9-메틸-4-페닐-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-메톡시벤질)-2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-클로로벤질)-2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((2-에틸-9-메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)벤조니트릴
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-9-메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
6-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2,9-디메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,9-디메틸-6-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤질)-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)벤조니트릴
2,9-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)벤질)-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(4-플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)벤조니트릴
4-((4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)벤조니트릴
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-메톡시벤질)-4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
3-((4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디클로로벤질)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
4-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디클로로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-((4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
2-(4-((4-(4-클로로페닐)-2,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄-1-아민
에서 선택되는 화합물을 제외한다.
본 발명의 일 형태로서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (A) 내지 (J)의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 일 형태로서, 하기 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
6-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(4-(tert-부틸)벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(2-플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(3-플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(2-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(2-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(4-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-N-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드
6-(3-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-페네틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-페닐프로필)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-벤질-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(3-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(2-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
N-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드
4-(4-클로로페닐)-6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((4-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(티오펜-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((4-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)아닐린
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)페놀
4-(4-클로로페닐)-6-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)-N,N-디메틸아닐린
N-(4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-아민
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-벤질-4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시벤질)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-3,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
5-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시벤질)-10-메틸-7H-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
(4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-9-일)메탄올
4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-9-(트리플루오로메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
2,3,9-트리메틸-4-(4-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
4-(3-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(2-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(3-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜리노니트릴
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-((2-니트로피리딘-3-일)메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-아민
N-(3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
메틸 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜리네이트
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜린산
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)-N-에틸피콜린아미드
(3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)메탄올
4-(4-클로로페닐)-6-((2-에톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((2,5-디플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-6-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
6-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-N-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드
4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린
N-(4-(9-(히드록시메틸)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(2-(히드록시메틸)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(3-(히드록시메틸)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(6-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(6-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(6-((5-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
N-(4-(6-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
3-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-올
3-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-4-올
5-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-3-올
5-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-올
(4-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-9-일)메탄올
(4-(4-아미노페닐)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-2-일)메탄올
(4-(4-아미노페닐)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)메탄올
2-(4-(4-아미노페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)에탄-1-올
N-(4-(3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
본 발명의 식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 당해 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 의해 조제할 수 있다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 조제는, 연속적 또는 수렴적인 합성 경로에서 행할 수 있다. 본 발명의 식 (I)의 화합물의 합성은, 하기 스킴에 나타내어진다. 반응 및 얻어진 생성물의 정제를 위해서 필요한 방법은, 당해 기술 분야에 있어서 공지의 방법이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은, 이하의 방법에 의해, 실시예의 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개개의 반응 공정(Step)에 적합한 반응 조건은, 당업자에게 공지이다. 반응의 순서는, 스킴에 나타낸 것에 한정되지 않지만, 출발 원료 및 그의 각 반응성에 의해 정해진다. 반응 공정(Step)의 순서는, 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 원료는, 시판되고 있거나, 또는 이하에 부여되는 방법과 유사한 방법에 의해, 실시예의 방법에 의해, 혹은 당 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 의해 조제할 수 있거나 어느 하나이다.
스킴 1
Figure 112019129703185-pct00004
메탄올 중, 식 1-1의 화합물과 황산을 사용하여, 식 1-2의 화합물을 얻을 수 있다. 용매 중, 식 1-2의 화합물, CH3CN 및 염기를 사용하여, 식 1-3의 화합물을 얻을 수 있다. 용매 중, 식 1-3의 화합물, 식 1-4의 화합물, 황, 염기를 사용하여, 식 1-5의 화합물을 얻을 수 있다. 식 1-1 내지 식 1-5 중, R1 내지 R3은 상기한 바와 같다.
스킴 2
Figure 112019129703185-pct00005
메탄올 중의 히드라진 수화액에, 식 2-1의 화합물 및 염산을 사용하여, 식 2-2의 화합물을 얻을 수 있다. 식 2-1 내지 식 2-2 중, R4는 상기한 바와 같다.
스킴 3
Figure 112019129703185-pct00006
용매 중, 식 3-1의 화합물(상기 식 1-5의 화합물) 및 CSCl2를 사용하여, 식 3-2의 화합물을 얻을 수 있다. 용매 중, 식 3-2의 화합물, 식 3-3의 화합물(상기 식 2-2의 화합물) 및 염기를 사용하여, 식 3-4의 화합물을 얻을 수 있다. 용매 중, 식 3-4의 화합물 및 산을 사용하여, 식 3-5의 화합물 얻을 수 있다. 식 3-5의 화합물, 요오드화메틸 및 염기를 사용하여, 식 3-6의 화합물을 얻을 수 있다. 용매 중, 식 3-6의 화합물 및 식 3-7의 화합물을 사용하여, 식 3-8의 화합물을 얻을 수 있다. 식 3-1 내지 식 3-8 중, R1 내지 R5는 상기한 바와 같다.
스킴 4
Figure 112019129703185-pct00007
용매 중, 식 4-1의 화합물, 식 4-2의 화합물, 염기를 사용하여, 식 4-3의 화합물을 얻을 수 있다. 식 4-1 내지 식 4-3 중, R1 내지 R5는 상기한 바와 같다.
상기 합성 경로에 의해 제조한 본 발명 화합물은, 범용되고 있는 기술을 사용하여, 상술한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 할 수도 있다.
본 발명 화합물의 의약으로서의 유용성을 알아내기 위해서, 하기 약리시험을 실시했다. 또한, 문헌 공지의 화합물에 대해서도 마찬가지의 분석을 실시해서 본 발명 화합물의 시험 결과와 비교함으로써, 본 발명 화합물이 의약으로서 특히 유용한 것이 확인되었다.
본 발명 화합물의 BRD4 저해 활성을 평가하기 위해서, 증폭 발광 근접 동질 검정법에 의한 BRD4-H4KAc4 결합 검정을 실시했다. 본 발명 화합물은, BRD4 결합 활성을 나타냈다.
본 발명 화합물은, BRD4 저해 작용을 갖는 점에서, 특히, BRD4 저해제로서 유용하고, BRD4 저해제가 유효하게 되는 질환, 특히 자기 면역성 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 심근증, 바이러스 감염증 질환, 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료, 혹은 피임에 유용하다.
본 발명의 일 형태로서, 본 발명 화합물을 포함하는 BRD4 저해가 관여하는 질환의 예방제 및/또는 치료제를 들 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 본 발명 화합물을 포함하는 BRD4 저해가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 들 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, BRD4 저해가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에서의 사용을 위한 본 발명 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, BRD4 저해가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에서의 본 발명 화합물의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 치료 유효량의 본 발명 화합물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, BRD4 저해가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 형태로서는, 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비경구의 투여 형태이며, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 투여 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 장용제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어로졸제(흡입제 포함)등을 들 수 있고, 그것들은 범용되는 기술을 사용해서 제제화할 수 있다.
예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 유당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시벤조산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면 활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 의해 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구제로는 통상 1일당 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 약리 시험 및 제제예를 나타낸다. 이것들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
중간체 1의 합성
Figure 112019129703185-pct00008
Step-A: 메틸4-클로로벤조산염의 합성(화합물 A)
메탄올(12L) 중의 화합물 1(1.25kg, 8012mmol)의 교반 용액에, 농황산(700mL, 1314mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 90℃에서 12시간 가열했다. 이어서, 반응액을 실온에서 냉각되도록 방치하고, 그리고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(4회)로 추출하여, 유기층을 분리하고, 중탄산염 용액 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축해서 조생성물을 부여하여, 화합물 A(1.3kg, 95.58％)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.94 (s, 3H); LCMS:171.1 (M+1).
Step-B: 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴의 합성(화합물 B)
건조 CH3CN(14.5g, 35mmol) 및 건조 테트라히드로푸란(300mL)의 교반 용액에, 리튬디이소프로필아미드(220mL, 441mmol, 2M 용액, 테트라히드로푸란 중)를 -78℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간, 질소 분위기 하에서 교반했다. 테트라히드로푸란(10mL) 중의 화합물 A(50g, 29.4mmol)를 적하해서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 30분간 교반했다. 이어서, 반응액을 실온에서 냉각되도록 방치하고, 염화암모늄 용액으로 ?칭했다. 침전된 고체를 여과하여, 물, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 건조시켜서, 화합물 B(0.7g, 63.1％)를 얻었다. 동일한 배치를 50g×20의 스케일로 반복했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.02 (s, 2H); LCMS: 180.1 (M+1).
Step-C: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논의 합성(중간체 1)
에탄올(300mL) 중의 화합물 B(50g, 280mmol)의 교반 용액에, 황(8.9g, 280mmol), 모르폴린(24.3g, 280mmol) 및 부탄-2-온(20g, 280mmol)을 첨가하고, 그리고 반응액을 12시간 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(4회)로 추출하여, 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축해서 조생성물을 얻었다. 조생성물을 IPA 및 n-펜탄으로 분쇄하고 정제하여 순수한 화합물 1을 얻었다. 나머지 조화합물을, 20％ 아세트산에틸-헥산을 사용한 실리카겔 100-200 메쉬의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 1(0.51g, 45.9％)을 얻었다. 동일한 배치를 100g 및 600g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.4 -7.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS: 266.05 (M+1).
중간체 C의 합성
Figure 112019129703185-pct00009
Step-D: (4-메톡시벤질)히드라진염산염의 합성(중간체 C)
메탄올(5mL) 중의 히드라진 수화물(3.19mL, 63.8mmol)의 교반 용액에, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1g, 6.38mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거하고, 에테르로 추출했다. 합친 유기 추출물을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조화합물을 디옥산(5mL) 중에 집어넣고, 4.0M 디옥산염산(2mL)을 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 침전된 고체를 여과하여, 에테르로 세정하고, 건조시켜서, 화합물 C(1g, 80％)를 얻었다. 동일한 배치를 1g, 50g, 100g 및 350g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (brs, 2H), 7.38 (dd, 2H), 6.85 (dd, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 1 내지 26의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)메타논의 합성(중간체 2)
물(100mL) 중의 티오포스겐(25mL, 326mmol)의 교반 용액에, 디클로로메탄(150mL) 중의 중간체 1(50g, 188.6mmol)을 0℃에서 적하해서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 디클로로메탄(3회)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거하여, 조중간체 2를 얻었다. 조생성물을 다음의 Step(52g, 조질)에 사용했다. 동일한 배치를 150g×3의 스케일로 반복했다.
LCMS: 307.15 (M+1).
Step-2: N-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진-1-카르보티오아미드의 합성(중간체 3)
메탄올(350mL) 중의 화합물 C(40g, 212.7mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민(100mL)을 0℃에서 첨가했다. 테트라히드로푸란(350mL) 중의 화합물 2(52g, 169.9mmol)를 동일한 온도에서 적하하여 첨가했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물 3을 얻었다. 조생성물을 다음의 Step에 사용했다(88g, 조질).
LCMS: 191.15 (M+1).
Step-3: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2-티온의 합성(중간체 4)
에탄올(100mL) 중의 화합물 3(88g, 463mmol)의 교반 용액에, p-톨루엔술폰산(15g, 87.2mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축했다. 조생성물을 물로 희석하고, 그리고 아세트산에틸(3회)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 40％ 아세트산에틸-헥산을 사용한 실리카겔 100-200 메쉬의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(16g, 19％, Step-1 내지 Step-3의 총수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64- 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.85 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.08- 1.06 (m, 2H); LCMS: 443.25 (M+1).
Step-4: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀의 합성(중간체 5)
아세톤(110mL) 중의 화합물 4(10g, 22.6mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨(31g, 224.6mmol) 및 요오드화메틸(3.8g, 26.76mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 아세톤으로 세정했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 그리고 아세트산에틸로 희석했다. 합친 유기 추출물을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 다음의 Step에 사용했다(10.3g, 조질). 동일한 배치를 50g 및 130g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.4 (s, 3H); LCMS: 457.15 (M+1).
Step-5: 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 2의 화합물)
n-부탄올(30mL) 중의 화합물 5(10.3g, 22.5mmol)의 교반 용액에, p-톨루엔술폰산(0.42g, 2.25mmol) 및 아세틸히드라진(3.35g, 45.1mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 에테르로 세정해서 정제하여, 실시예 2의 화합물(4.5g, 43％)을 얻었다.
동일한 배치를 50g 및 130g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.50 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 464.40 (M+1); HPLC: 95.12％.
Step-6: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 1의 화합물)
아니솔(15mL) 중의 실시예 2의 화합물(30g, 64.6mmol)의 교반 용액에, 브롬화수소(150mL, 47％ 수용액) 및 아세트산(30mL)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 55℃에서 10시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 ?칭하고, 그리고 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 에테르 및 펜탄으로의 세정을 반복함으로써 정제하여, 실시예 1의 화합물(51.1g, 76.8％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.50 - 7.38 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 344.15 (M+1); HPLC: 95.60％.
커플링 반응의 일반 수순
Step-7:
DMF 중의 실시예 1의 화합물(1eq.)의 교반 용액에, 수소화나트륨(3eq.)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 15분간 교반했다. R-X 화합물(1.2eq.)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 분취 TLC/칼럼 크로마토그래피/분취 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 3
Step-7: 6-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 3의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00011
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 (브로모메틸)벤젠을 사용해서 합성했다(60mg, 31.7％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 7H), 5.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 434.15 (M+1); HPLC: 97.39％.
실시예 4
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 4의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00012
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 합성했다(75mg, 39.5％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 5.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 435.15 (M+1); HPLC: 99.64％.
실시예 5
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 5의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00013
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 합성했다(78mg, 40％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.57 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 435.15 (M+1); HPLC: 98.10％.
실시예 6
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 6의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00014
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 화합물을 사용해서 합성했다(80mg, 70％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 464.15 (M+1); HPLC: 96.46％.
실시예 7
Step-7: 6-(4-(tert-부틸)벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 7의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00015
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-4-(tert-부틸)벤젠을 사용해서 합성했다(60mg, 28.0％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.26 (m, 8H), 5.15 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS: 490.20 (M+1); HPLC: 99.55％.
실시예 8
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-(2-플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 8의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00016
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 사용해서 합성했다(47mg, 72.3％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). LCMS: 452.20 (M+1); HPLC: 97.11％.
실시예 9
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-(3-플루오로벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 9의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00017
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 사용해서 합성했다(16mg, 24.4％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dq, J = 23.7, 8.1, 7.6 Hz, 6H), 7.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 452.20 (M+1); HPLC: 98.11％.
실시예 10
Step-7: 6-(2-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 10의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00018
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠을 사용해서 합성했다(18mg, 26.4％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 7H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 468.15 (M+1); HPLC: 99.34％.
실시예 11
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(2-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 11의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00019
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠을 사용해서 합성했다(21mg, 32.2％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 7H), 5.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H); LCMS: 448.25 (M+1); HPLC: 99.6％.
실시예 12
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 12의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00020
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠을 사용해서 합성했다(25mg, 38.4％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 25.3, 6.4 Hz, 7H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.36 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 6H), 1.59 (d, J = 3.6 Hz, 3H); LCMS: 448.25 (M+1); HPLC: 99.94％.
실시예 13
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(4-메틸벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 13의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00021
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠을 사용해서 합성했다(14mg, 20.8％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 448.15 (M+1); HPLC: 95.82％.
실시예 14
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 14의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00022
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용해서 합성했다(14g, 18.6％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); LCMS: 502 (M+1); HPLC: 99.89％.
실시예 15
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-N-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드(실시예 15의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00023
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 페닐카르밤산브로마이드를 사용해서 합성했다(16mg, 23.1％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LCMS: 463 (M+1); HPLC: 98.09％.
실시예 16
Step-7: 6-(3-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 16의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00024
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠을 사용해서 합성했다(24mg, 35％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 468.10 (M+1); HPLC: 96.82％.
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 17의 화합물)
실시예 17
Figure 112019129703185-pct00025
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 화합물을 사용해서 합성했다(20mg, 27％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 5H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 502 (M+1); HPLC: 96.39％.
실시예 18
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 18의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00026
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용해서 합성했다(26mg, 36％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 502.35 (M+1); HPLC: 95.8％.
실시예 19
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-페네틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 19의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00027
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 (2-브로모에틸)벤젠을 사용해서 합성했다(24mg, 36％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 6H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); LCMS: 448.30 (M+1); HPLC: 94.1％.
실시예 20
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-페닐프로필)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 20)
Figure 112019129703185-pct00028
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 (3-브로모프로필)벤젠을 사용해서 합성했다(18mg, 27％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.3, 8.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 462.35 (M+1); HPLC: 99.26％.
실시예 21
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 21의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00029
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-6-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(23mg, 35％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, J = 8.7 Hz, 5H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H); LCMS: 453.20 (M+1); HPLC: 94.16％.
실시예 22
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 22의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00030
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(20mg, 30％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 6H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 90.33％.
실시예 23
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 23의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00031
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(24mg, 36.8％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 99％.
실시예 24
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 24의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00032
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-3-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(17mg, 25％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 14.0 Hz, 3H); LCMS: 469.25 (M+1); HPLC: 98.16％.
실시예 25
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 25의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00033
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(15mg, 23％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 95.18％.
실시예 26
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 26의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00034
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 5-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(14mg, 21.3％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 453.20 (M+1); HPLC: 95.84％.
실시예 27 내지 33의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(페닐)메타논의 합성(중간체 2)
에탄올(50mL) 중의 화합물 1(15g, 104mmol)의 교반 용액에, 황(3.3g, 104mmol), 모르폴린(9g, 104mmol) 및 부탄-2-온(7g, 104mmol)을 첨가하고, 그리고 반응액을 12시간 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(4회)로 추출하여, 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축해서 조생성물을 얻었다. 조생성물을 20％ 아세트산에틸-헥산을 사용한 실리카겔 100-200 메쉬의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 1(14g, 58.5％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.38 (m, 5H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 232.1 (M+1).
Step-2: (2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)(페닐)메타논의 합성(중간체 3)
물(5mL) 중의 티오포스겐(1mL, 12.97mmol)의 교반 용액에, 디클로로메탄(5mL) 중의 화합물 2(2g, 8.6mmol)를 0℃에서 적하해서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 디클로로메탄(3회)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거하여, 조중간체 3(2g, 조질)을 얻었다. 조생성물을 다음의 Step에 사용했다. 동일한 배치를 6g의 스케일로 반복했다.
LCMS: 274.15 (M+1).
Step-3: N-(3-벤조일-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진-1-카르보티오아미드의 합성(중간체 4)
메탄올(5mL) 중의 화합물 C(1.55g, 8.8mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민(1.2mL, 8.8mmol)을 0℃에서 첨가했다. 테트라히드로푸란(5mL) 중의 화합물 3(2g, 7.3mmol)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거하여, 조중간체 4를 얻었다. 조생성물을 다음의 Step에 사용했다(2g, 조질). 동일한 배치를 6g의 스케일로 반복했다.
LCMS: 426.4 (M+1).
Step-4: 3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-5-페닐-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2-티온의 합성(중간체 5)
에탄올(20mL) 중의 중간체 4(2g, 4.7mmol)의 교반 용액에, p-톨루엔술폰산(50mg, 촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸(3회)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 15％ 아세트산에틸-헥산을 사용한 실리카겔 100-200 메쉬의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 5(0.8g, 42％)를 얻었다. 동일한 배치를 6g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: 408.25 (M+1).
Step-5: 3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-5-페닐-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀의 합성(중간체 6)
아세톤(15mL) 중의 중간체 5(0.8g, 1.97mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨(2.71g, 19.7mmol) 및 요오드화메틸(0.15mL, 2.36mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 아세톤으로 세정했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 그리고 아세트산에틸로 희석했다. 합친 유기 추출물을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 10％ 아세트산에틸-헥산을 사용한 실리카겔 100-200 메쉬의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 6(0.62g, 74.8％)을 얻었다. 동일한 배치를 3.5g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 4.95-4.40 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: 422.4 (M+1).
실시예 28
Step-6: 6-(4-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 28의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00036
n-부탄올(5mL) 중의 중간체 6(0.62g, 1.47mmol)의 교반 용액에, p-톨루엔술폰산(28mg, 0.147mmol) 및 아세틸히드라진(0.218g, 2.94mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 에테르로 세정해서 정제하여, 실시예 28의 화합물(0.31g, 49％)을 얻었다. 동일한 배치를 3g의 스케일로 반복했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.28 (m, 7H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS: 430.15 (M+1); HPLC: 97.87％.
실시예 27
Step-7: 2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 27의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00037
아니솔(1mL, 9.25mmol) 중의 실시예 28의 화합물(0.31g, 0.7mmol)의 교반 용액에, 아세트산 중의 브롬화수소(3mL, 47％)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 가열했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 ?칭하고, 그리고 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 에테르 및 펜탄으로의 세정을 반복함으로써 정제하여, 실시예 27의 화합물(0.13g, 58.2％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 310.05 (M+1); HPLC: 98.9％.
Step-8: 커플링 반응의 일반 수순
DMF 중의 실시예 27의 화합물(1eq.)의 교반 용액에, 수소화나트륨(3eq.)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 15분간 교반했다. R-X 화합물(1.2eq)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 내지 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 분취 TLC/칼럼 크로마토그래피/분취 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 29
Step-8: 6-벤질-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 29의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00038
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 27의 화합물 및 (브로모메틸)벤젠 화합물을 사용해서 합성했다(81mg, 52.3％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 - 7.23 (m, 10H), 5.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS: 400.15(M+1); HPLC: 97.59％.
실시예 30
Step-8: 2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 30의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00039
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 27의 화합물 및 3-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 합성했다(80mg, 51.5％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); LCMS: 401.15 (M+1); HPLC: 96.69％.
실시예 31
Step-8: 2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 31의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00040
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 27의 화합물 및 2-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 합성했다(110mg, 70.7％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); LCMS: 401.15 (M+1); HPLC: 99.69％.
실시예 32
Step-8: 2,3,9-트리메틸-4-페닐-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀(실시예 32의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00041
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 27의 화합물 및 4-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 합성했다(30mg, 23.2％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.03 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 401.15(M+1); HPLC: 99.29％.
실시예 33
Figure 112019129703185-pct00042
Step-8: 6-(3-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 33의 화합물)
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 27의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 화합물을 사용해서 합성했다(66mg, 39.6％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 430.10 (M+1); HPLC: 99.77％.
실시예 34 내지 43의 화합물의 합성
실시예 34
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-(2-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 34의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00043
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠을 사용해서 합성했다(35mg, 52％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.20 (m, 6H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); LCMS: 464.15 (M+1); HPLC: 99.46％.
실시예 35
Step-7: N-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드(실시예 35의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00044
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 벤질카르밤산브로마이드를 사용해서 합성했다(14g, 20％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.14 (m, 9H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LCMS: 477.25 (M+1); HPLC: 85％.
실시예 36
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 36의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00045
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(15mg, 18.5％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 5.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 88.2％.
실시예 37
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 37의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00046
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(16mg, 23％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: 469.05 (M+1); HPLC: 88.4％.
실시예 38
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 38의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00047
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(21mg, 30％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.27 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 90.36％.
실시예 39
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 39의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00048
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-5-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(12mg, 17％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 97.2％.
실시예 40
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 40의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00049
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-4-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(20mg, 29％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 5.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 95.93％.
실시예 41
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 41의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00050
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 4-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(18mg, 27.2％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (d, J = 2.4 Hz, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 95.33％.
실시예 42
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 42의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00051
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 사용해서 합성했다(45mg, 68.2％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LCMS: 453.10 (M+1); HPLC: 88.36％.
실시예 43
Step-7: 4-(4-클로로페닐)-6-((4-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 43의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00052
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-4-클로로피리딘을 사용해서 합성했다(45mg, 65.8％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 433.15 (M+1); HPLC: 96.82％.
실시예 44의 화합물의 합성 스킴
Figure 112019129703185-pct00053
Step-1: 6-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀(실시예 44의 화합물)
교반한 DMF 중(2mL)의 실시예 1의 화합물(100mg, 0.29mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(32mg, 0.87mmol)를 첨가하여 15분간 교반했다. 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌 화합물(73mg, 0.34mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고, 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 분취 TLC로 정제해서 목적 생성물을 얻었다(22mg, 20％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 27.3, 8.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LCMS: 487.1 (M+1); HPLC: 98.48％.
실시예 45 내지 57의 화합물의 합성
Figure 112019129703185-pct00054
커플링 반응의 일반 방법
교반한 DMF 중의 실시예 1의 화합물(1eq.) 용액에 NaH(3eq.)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 15분간 교반했다. R-X 화합물(1.2eq)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합을 동일한 온도에서 1 내지 2시간 교반했다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에서 증류 제거했다. 조생성물을 분취 TLC/칼럼 크로마토그래피/분취 HPLC로 정제해서 목적 생성물을 얻었다.
실시예 45
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(티오펜-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 45의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00055
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)티오펜을 사용해서 합성했다(29mg, 46％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.22 (m, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.22 (s, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H); LCMS: 497.20 (M+1); HPLC: 90.5％.
실시예 46
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 46의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00056
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(20mg, 29％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.56 (s, 5H), 2.37 (s, 5H), 1.52 (s, 5H), 1.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS: 465.2 (M+1); HPLC: 98.67％.
실시예 47
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 47의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00057
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-5-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(45mg, 66％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.03 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 1H); LCMS: 465.25 (M+1); HPLC: 99.86％.
실시예 48
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 48의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00058
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-4-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(26mg, 39％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 5.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LCMS: 465.25 (M+1); HPLC: 99.86％.
실시예 49
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 49의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00059
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(34mg, 58％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (dd, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 1H); LCMS: 465.2 (M+1); HPLC: 90.37％.
실시예 50
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 50의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00060
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 5-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(25mg, 48％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 1H); LCMS: 465.3 (M+1); HPLC: 86.09％.
실시예 51
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((4-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀(실시예 51의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00061
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-4-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다(35mg, 67％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 16.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 5H), 1.46 (s, 7H), 1.37 (s, 2H), 1.22 (s, 1H), 0.80 (q, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H); LCMS: 465.1 (M+1); HPLC: 99.77％.
실시예 52
Step-1B: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(3-니트로벤질)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(화합물 2B)
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 화합물(210mg)을 사용해서 합성했다.
LC-MS:479.1(M+1)
Step-2B: 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)아닐린의 합성(실시예 52의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00062
교반한 에탄올 중(5mL)의 화합물 2B(100mg, 0.20mmol)의 용액에, 염화암모늄(56mg, 1.0mmol) 및 철 분말(17.5mg, 0.32mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석했다. 유기층을 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 정제하여 순수한 화합물을 얻었다(45mg, 48％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 449.3 (M+1); HPLC : 98.37％.
실시예 53
Step-1A: 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시벤질)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(화합물 1A)
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)페놀 화합물(200mg)을 사용해서 합성했다.
LC-MS:465.1(M+1)
Step-2A: 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)페놀의 합성(실시예 53의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00063
교반한 디클로로메탄 중(10mL)의 화합물 1A(75mg, 0.161mmol)의 용액에, 0℃에서 BBr3(디클로로메탄 중 1.0M)(2.4mL, 0.242mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응은 TLC로 모니터하여, 출발 원료가 소비되지 않았으므로 다시 BBr3(0.5mL, 디클로로메탄 중 1.0M)를 첨가했다. 반응 혼합물을 다시 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물을 사용해서 ?칭했다. 유기층을 분리하고, 그리고 감압 하에서 농축해서 조 실시예 53의 화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 TLC로 정제해서 순수한 실시예 53의 화합물(20mg, 40％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 4.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1); HPLC : 96.09％.
실시예 54
Step-1: 4-(4-클로로페닐)-6-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 54의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00064
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 2-(브로모메틸)-3-메톡시피리딘 화합물을 사용해서 합성했다(32mg, 67％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H); LCMS: 465.3 (M+1); HPLC: 97.84％.
실시예 55
Step-1: 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)-N,N-디메틸아닐린의 합성(실시예 55의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00065
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-N,N-디메틸아닐린을 사용해서 합성했다(25mg, 36％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); LC-MS: 477.2 (M+1); HPLC : 93.11％.
실시예 56
Step-1: N-(4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)아세트아미드의 합성(실시예 56의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00066
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 N-(4-(브로모메틸)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용해서 합성했다(206mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LC-MS: 492.3 (M+1); HPLC : 93.89％.
실시예 57
Step-1A: 4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성(실시예 57의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00067
교반한 메탄올:H2O 중(3mL, 10:1)의 실시예 56의 화합물(50mg, 0.101mmol)에 NaOH(24mg, 0.61mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 물로 희석하고, 그리고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출했다. 유기층을 분리하고, 그리고 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 TLC로 정제해서 실시예 57의 화합물(15mg, 30％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1); HPLC : 99.19％.
실시예 58, 60 내지 64의 합성 스킴
Figure 112019129703185-pct00068
Step-1: (2-아미노티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00069
SM-1(1g, 5.58mmol)의 에탄올(5mL) 중의 용액에, 디에틸아민(0.6mL) 및 SM-2(424mg, 2.79mmol)를 첨가하고, 그리고 50℃에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 황색의 침전물을 여과하고, 에탄올으로 세정하고, 그리고 고 감압 하에서 건조시켜, 중간체 1(750mg)을 얻었다.
수율: 58％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.37 (brs, 2H) 및 LC-MS (M+1): 238.03
Step-2: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00070
티오포스겐(0.3mL, 3.82mmol)의 물(10mL) 중의 용액에, 중간체 1(700mg, 2.94mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물(중간체 2)을 LC-MS로 확인해서, 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다. LC-MS(M+1):280.04.
Step-3: 중간체 3의 합성(중간체 3a 내지 3f)
교반한 중간체 2(1당량)의 테트라히드로푸란(15mL) 중의 용액에, 대응하는 히드라진 유도체 SM-3(1당량)을 첨가하고, 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산으로 분쇄해서 중간체 3(중간체 3a 내지 3f)을 얻었다.
중간체 3a: N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진-1-카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00071
수율: 80％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.80 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 432.15.
중간체 3b: 1-벤질-N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)히드라진카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00072
상기 중간체는 정제 없이 다음의 Step에 사용되었다.
중간체 3c: N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00073
수율: 71％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 403.20.
중간체 3d: N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일메틸)히드라진카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00074
수율: 37％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 6.89 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.61, 1.65 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.03 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 403.20.
중간체 3e: N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)히드라진카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00075
수율: 77％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.39 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.38 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 403.20.
중간체 3f: N-(3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일)-1-(3-메톡시벤질)히드라진카르보티오아미드
Figure 112019129703185-pct00076
상기 중간체를 LC-MS(M+1): 432.22로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 중간체 4의 합성(중간체 4a 내지 4f)
교반한 중간체 3(중간체 3a 내지 3f)(1당량)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(0.1당량)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제해서 중간체 4(중간체 4a 내지 4f)을 얻었다.
중간체 4a: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00077
수율: 56％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.71 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.64 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 3H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 414.18.
중간체 4b: 3-벤질-5-(4-클로로페닐)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00078
상기 중간체는, 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
중간체 4c: 5-(4-클로로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00079
수율: 48％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.70, 4.77 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 11.36 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 385.11
중간체 4d: 5-(4-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00080
수율: 50％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.68, 1.46 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 385.04
중간체 4e: 5-(4-클로로페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00081
수율: 20％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 2H), 8.50 (brs, 2H), 11.41 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 385.20.
중간체 4f: 5-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시벤질)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온
Figure 112019129703185-pct00082
수율: 41％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 11.24 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 414.18.
Step-5: 중간체 5의 합성(중간체 5a 내지 5f)
교반한 중간체 4(중간체 4a 내지 4f)(1당량)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, NaH(2당량)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(1.2당량)을 동일 온도에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제해서 중간체 5(중간체 5a 내지 5f)를 얻었다.
중간체 5a:5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00083
수율: 88％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 428.19.
중간체 5b: 3-벤질-5-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00084
수율: 90％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 398.20.
중간체 5c: 5-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00085
수율: 85％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.67 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 399.21.
중간체 5d: 5-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)-3-(피리딘-2-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00086
수율: 64％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.40 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 399.17.
중간체 5e: 5-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)-3-(피리딘-4-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00087
수율: 58％, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.65 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H) 및 LC-MS (M+1): 399.02
중간체 5f: 5-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00088
수율: 66％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.34, 1.47 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 및 LC-MS (M +1): 428.15.
Step-6: 실시예 58, 60 내지 64의 화합물의 합성
교반한 중간체 5(중간체 5a 내지 5f)(1당량)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 아세트산히드라지드(5당량), p-톨루엔술폰산(0.1당량)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(40％ 아세트산에틸:헥산)로 정제해서 실시예 58 및 60 내지 64의 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 60의 화합물로부터, 실시예 59의 화합물을 합성했다.
실시예 58의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00089
수율: 20％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.38 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 436.22
실시예 60의 화합물: 6-벤질-4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00090
수율: 30％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 7H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.61 (d, J = 5.85 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 406.09.
실시예 61의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00091
수율: 19％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.75, 1.46 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.46 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 407.00.
실시예 62의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00092
수율: 10％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.91 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 407.27.
실시예 63의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00093
수율: 16％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J =5.85 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64 (d, J =5.48 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 407.11.
실시예 64의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시벤질)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
Figure 112019129703185-pct00094
수율: 41％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.62 (d, J =5.85 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 436.22.
실시예 59의 화합물: 4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성
Figure 112019129703185-pct00095
교반한 실시예 60의 화합물(300mg, 0.74mmol)의 TFA(3mL) 중의 용액에, H2SO4(3mL)를 첨가하고, 그리고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하고, 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제해서 실시예 59의 화합물(200mg, LC-MS: 92％)을 얻었다. 그것을 또한 분취 HPLC로 정제하여, 담황색의 고체로서 실시예 59의 화합물(85mg, 수율: 36％)을 얻었다.
수율: 36％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 316.08.
실시예 65의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-5-메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00097
SM-1(5g, 27.93mmol)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, 황(890mg, 27.93mmol), 프로판알데히드(1.62mg, 27.93mmol) 및 디에틸아민(7.75mL, 55.85mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 2.2g의 중간체 1을 얻었다.
수율: 31％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.9 (brs, 2H), 6.4 (s, 1H), 2.2 (s, 3H) 및 LC-MS (M+H): 252.07.
Step-2: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-5-메틸티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00098
티오포스겐(0.1mL, 1.03mmol)의 물(3mL) 중의 용액에, 중간체 1(200mg, 0.79mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 180mg의 중간체 2를 얻었다. 중간체 2(LC-MS(M+H):293.99)를 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: N-(3-(4-클로로벤조일)-5-메틸티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00099
중간체 2(300mg, 1.02mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.42mL, 3.07mmol)을 첨가하고, 계속해서 (4-메톡시벤질)히드라진.HCl(155mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 200mg의 중간체 3을 얻었다.
수율: 44％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.6 (brs, 2H), 7.78-7.6 (m, 4H), 7.41-7.24 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) 및 LC-MS (M+H): 445.99.
Step-4: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00100
교반한 중간체 3(2g, 4.49mmol)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(100mg, 0.52mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 900mg의 중간체 4를 얻었다.
수율: 47％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.05 s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) 및 LC-MS (M+H): 428.26.
Step-5: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00101
교반한 중간체 4(200mg, 0.46mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, NaH(21mg, 0.5mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(0.03mg, 0.5mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 80mg의 중간체 5를 얻었다.
수율: 39％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.2 (m, 5H), 6.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.23 (brs, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), LC-MS (M+H): 442.27.
Step-6: 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 65의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00102
교반한 중간체 5(500mg, 1.13mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 아세트산히드라지드(525mg, 3.4mmol), p-톨루엔술폰산(50mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(40％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 실시예 65의 화합물(480mg, LCMS 순도: 58％)을 얻었다. 또한 분취 HPLC로 정제하여, 130mg의 실시예 65의 화합물을 얻었다.
수율: 32％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 및 LC-MS: (M+H): 450.02.
실시예 66의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00104
SM-1(2g, 11.13mmol)의 에탄올(10mL) 중의 용액에, SM-2(1g, 5.56mmol), 디에틸아민(1.2mL, 11.62mmol)을 첨가하고, 그리고 50℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 550mg의 중간체 1을 얻었다.
수율: 20％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, J = 0.98 Hz, 3H), 5.97 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.06 (brs, 2H) 및 LC-MS: (M+H):252.07.
Step-2: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-4-메틸티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00105
티오포스겐(0.48mL, 6.18mmol)의 물(6mL) 중의 용액에, 중간체 1(1.2g, 4.76mmol)의 디클로로메탄(100mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(15％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 530mg의 중간체 2를 얻었다.
수율: 38％, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.07 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+H): 294.08.
Step-3: N-(3-(4-클로로벤조일)-4-메틸티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00106
교반한 중간체 2(700mg, 2.38mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.3mL, 2.38mmol)을 첨가하고, 계속해서(4-메톡시벤질)히드라진염산염(449mg, 3.28mmol)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 600mg의 중간체 3을 얻었다.
수율: 56％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (s, 3H), 9.93 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+H): 446.23.
Step-4: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00107
중간체 3(600mg, 1.34mmol)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(46mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 300mg의 중간체 4를 얻었다.
수율: 52％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.04 (brs, 2H), 6.82-6.91 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 11.06 (s, 1H) 및 LC-MS (M+H) : 428.19.
Step-5: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00108
교반한 중간체 4(300mg, 0.7mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(34mg, 1.4mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(0.05mL, 0.77mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 290mg의 중간체 5를 얻었다.
수율: 94％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.67 (brs, 2H), 6.90 (brd, J = 6.58 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+H): 442.23.
Step-6: 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-3,9-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 66의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00109
교반한 중간체 5(290mg, 0.65mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 아세트산히드라지드(241mg, 3.25mmol), p-톨루엔술폰산(22mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하여, 300mg의 실시예 66의 화합물을 얻었다.
수율: 16％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+H): 449.95.
실시예 67의 화합물의 합성 스킴
Step-1: N-(피리딘-2-일)피발아미드(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00111
SM-1(2g, 21.25mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, 염화피발로일(2.6mL, 21.46mmol), 트리에틸아민(1.2mL, 11.62mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 500mg의 중간체 1(550mg, Y: 20％)을 회백색의 고체로서 얻었다. 중간체 1을 1H-NMR&LC-MS로 확인했다.
수율: 20％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 9H), 7.09 (dd, J = 6.76, 5.30 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 9.73 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 179.29.
Step-2: N-(3-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)피발아미드(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00112
중간체 1(500mg, 3.06mmol) 및 TMEDA(0.9mL, 9.20mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, n-부틸리튬(1.6M, 5.75mL, 9.20mmol)을 -78℃에서 첨가하여, 천천히 실온까지 따뜻하게 하고, 그리고 2시간 교반했다. 4-클로로벤즈알데히드(1.29g, 9.20mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 중의 용액을 -70℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 아세트산에틸로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(50％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 140mg의 중간체 2를 얻었다.
수율: 16％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (s, 7H), 5.80 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.77, 1.83 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 319.28.
Step-3: N-(3-(4-클로로벤조일)피리딘-2-일)피발아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00113
중간체 2(140mg, 0.44mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, 이산화망간(880mg, 10.12mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 80mg의 중간체 3을 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 317.13으로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: (2-아미노피리딘-3-일)(4-클로로페닐)메타논(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00114
중간체 3(80mg, 0.25mmol)의 물(1mL) 중의 용액에 농염산(1mL)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 24시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하고, 그리고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 50mg의 중간체 4를 얻었다.
수율: 86％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 6H), 7.67 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 233.06.
Step-5: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토피리딘-3-일)메타논(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00115
티오포스겐(0.84mL, 11.17mmol)의 물(15mL) 중의 용액에, 중간체 4(2g, 8.59mmol)의 디클로로메탄(75mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함), 1g의 중간체 5를 얻었다.
수율: 43％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 7.83, 1.47 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 275.02.
Step-6: N-(3-(4-클로로벤조일)피리딘-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진카르보티오아미드(중간체 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00116
중간체 5(1g, 3.63mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 중의 용액에, (4-메톡시벤질)히드라진(552mg, 3.63mmol)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 1.4g의 중간체 6(LC-MS: 57％)을 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 426.99로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-7: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1H-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00117
중간체 6(1.4g, LC-MS: 57％)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(113mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 10％ 아세트산에틸/디클로로메탄으로 분쇄하여, 380mg의 중간체 7을 얻었다.
수율: 56％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 3H), 8.51 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 409.22.
Step-8: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-3H-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 8)의 합성
Figure 112019129703185-pct00118
중간체 7(350mg, 0.85mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(42mg, 1.71mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(0.06mL, 1.79mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 355mg의 중간체 8의 조화합물을 얻었다.
수율: 96％, : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 423.26.
Step-9: 5-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시벤질)-10-메틸-7H-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 67의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00119
중간체 8(350mg, 0.82mmol)의 에탄올(30mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(295mg, 4.1mmol), p-톨루엔술폰산(28mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하여, 조화합물을 얻고, 그리고 또한 분취 HPLC로 정제하여, 130mg의 실시예 67의 화합물을 얻었다.
수율: 37％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 431.19.
실시예 68의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00121
SM(1g, 5.56mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(0.5mL, 5.56mmol), 황(178mg, 5.56mmol) 및 모르폴린(0.45mL, 5.56mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 1(800mg)을 얻었다.
수율: 54％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.88 (brs, 2H) 및 LC-MS (M+1): 266.06.
Step-2: (4-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00122
티오포스겐(0.3mL, 3.92mmol)의 물(10mL) 중의 용액에, 중간체 1(800mg, 3.01mmol)의 디클로로메탄(20mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 중간체 2(750mg)를 얻었다.
수율: 81％, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 308.16.
Step-3: N-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(4-메톡시벤질)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00123
중간체 2(750mg, 2.43mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.68mL, 4.87mmol), 계속해서 (4-메톡시벤질)히드라진염산염(553mg, 2.93mmol)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 디에틸에테르로 세정하여, 중간체 3(650mg)을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 460.19로 확인하고, 그리고 추가 생성 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00124
중간체 3(650mg, 1.41mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(24mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 4(450mg)를 얻었다.
수율: 72％, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.01 (brs, 2H), 6.87 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 11.00 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 442.23.
Step-5: 5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00125
중간체 4(450mg, 1.02mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, NaH(45mg, 1.12mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(0.07mL, 1.12mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 5(310mg)를 얻었다.
수율: 67％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.70 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 456.27.
Step-6: (4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-9-일)메탄올의 합성(실시예 68의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00126
중간체 5(310mg, 0.68mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 2-히드록시아세토히드라지드(306mg, 3.4mmol), p-톨루엔술폰산(24mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여, 화합물 400mg을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC로 정제하여, 실시예 68의 화합물(68mg)을 얻었다.
수율: 20％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.58 (dd, J = 13.21, 6.36 Hz, 1H), 4.66-4.76 (m, 2H), 4.96 (d, J = 13.21 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.56, 1.71 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 480.01.
실시예 69의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (E)-5-(4-클로로페닐)-2-히드라지노-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00128
히드라진 1수화물(0.04mL, 0.68mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중의 용액에, 중간체 4(100mg, 0.22mmol), 트리에틸아민(0.16mL, 1.13mmol) 및 HgCl2(154mg, 0.56mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조 중간체 1(80mg)을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 440.17로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-2: (E)-N'-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-일리덴)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00129
중간체 1(80mg, 0.18mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중의 용액에, DIPEA(0.05mL, 0.27mmol) 및 트리플루오로 무수 아세트산(0.03mL, 0.21mmol)을 0℃에서 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조중간체 2(80mg)를 얻고, LC-MS(M+1): 536.15로 확인하고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 사용했다.
Step-3: 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-9-(트리플루오로메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 69의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00130
교반한 중간체 2(400mg, 0.74mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, 아세트산(5mL)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하여, 실시예 69의 화합물(51mg)을 얻었다.
수율: 20％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.88 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 6H) 및 LC-MS (M+1): 518.20.
실시예 70의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-니트로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00132
SM-1(5g, 29.39mmol)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(2.1g, 29.39mmol), 황(940mg, 29.39mmol) 및 모르폴린(2.5mL, 29.39mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 11.2g을 얻었다.
수율: 17％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.27-8.29 (m, 4H) 및 LC-MS (M+1): 277.3.
Step-2: (2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-니트로페닐)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00133
티오포스겐(0.43mL, 5.6mmol)의 물(5mL) 중의 용액에, 중간체 1(1.2g, 4.32mmol)의 디클로로메탄(20mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 2(600mg)를 얻었다.
수율: 43％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.40 (d, J = 8.80 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 질량은 이온화되지 않음.
Step-3: N-(4,5-디메틸-3-(4-니트로벤조일)티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00134
중간체 2(1.3g, 4.08mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.26mL, 4.49mmol), 계속해서 SM-3(712mg, 4.49mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 중간체 3(1.5g)을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 442.19로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 6,7-디메틸-5-(4-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00135
중간체 3(1.5g, 3.4mmol)의 에탄올(200mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(117mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(40％ 아세트산에틸:헥산)로 정제하여 조화합물을 얻고, 그리고 분취 HPLC로 정제해서 중간체 4(260mg)를 얻었다.
수율: 18％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.13 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.97-8.03 (m, 3H), 8.38-8.43 (m, 3H).
Step-5: 6,7-디메틸-2-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00136
중간체 4(500mg, LC-MS: 26％)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, NaH(57mg, 2.34mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(0.09mL, 1.41mmol)을 동일 온도에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물 중간체 5(550mg, LC-MS: 24％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-6: 2,3,9-트리메틸-4-(4-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성
Figure 112019129703185-pct00137
중간체 5(550mg, LC-MS: 24％)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(462mg, 6.25mmol), p-톨루엔술폰산(43mg, 0.25mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC로 정제해서 실시예 70의 화합물(58mg)을 얻었다.
Y: 43％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.87 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.50 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 446.4.
실시예 71의 화합물의 합성 스킴
Step-1: 3-(4-아미노페닐)-3-옥소프로판니트릴(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00139
SM(1g, 5.2mmol)의 아세트산:EtOH:물(1:1:0.5, 35mL) 중의 용액에, 철 분말(3.89g, 12.6mmol)을 일부씩 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 그리고 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 1(400mg)을 얻었다.
수율: 48％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 및 LC-MS (M+1): 161.05.
Step-2: N-(4-(2-시아노아세틸)페닐)아세트아미드(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00140
냉각한(0℃) 무수 아세트산(1.2mL)의 용액에, 중간체 1(300mg, 1.8mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 빙수로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하여, 부흐너 깔때기로 여과하고, 그리고 고체를 물, 디에틸에테르로 세정하고, 그리고 감압 하에서 건조시켜 중간체 2(200mg)를 얻었다.
수율: 53％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 10.36 (s, 1H) 및 LC-MS: 203.09.
Step-3: N-(4-(2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00141
중간체 2(200mg, 1mmol)의 에탄올(5mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(0.1mL, 1mmol), 황(32mg, 1mmol) 및 모르폴린(0.1mL, 1mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 20시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산)로 정제하여, 중간체 3(200mg)을 얻었다.
수율: 69％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 289.23.
Step-4: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00142
티오포스겐(0.04mL, 0.52mmol)의 물(5mL) 중의 용액에, 중간체 3(100mg, 0.4mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여, 중간체 4(80mg)를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 331.16으로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-5: tert-부틸 2-(피리딘-3-일메틸렌)히드라진카르복실레이트(화합물 A)의 합성
Figure 112019129703185-pct00143
SM-2(58g, 542mmol)의 메탄올(600mL) 중의 용액에, tert-부틸 카르바제이트(86g, 650mmol)를 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 화합물 A(100g)를 얻었다.
수율: 83％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 7.31 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 8.58 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 222.12.
Step-6: tert-부틸 2-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르복실레이트(화합물 B)의 합성
Figure 112019129703185-pct00144
화합물 A(100g, 452mmol)의 메탄올(500mL) 중의 용액에, 10％ Pd/C(20g)를 첨가하고, 그리고 50psi의 벌룬압 수소 분위기 하에서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에서 농축해서 화합물 B(70g)를 얻었다.
수율: 69％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 4.02 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 224.17.
Step-7:3-(히드라지닐메틸)피리딘염산염(화합물 C)의 합성
Figure 112019129703185-pct00145
화합물 B(70g, 313mmol)의 1,4-디옥산(350mL) 중의 용액에, 디옥산(1L) 중의 4NHCl을 5℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 72시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 화합물 C(48g)를 얻었다.
수율: 96％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (s, 2H), 8.11 (dd, J = 8.07, 5.62 Hz, 1H), 8.33-8.42 (m, 2H), 8.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) 및 LC-MS: 질량 이온화 없음.
Step-8: N-(4-(4,5-디메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00146
중간체 4(80g, 0.24mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.1mL, 4.49mmol), 계속해서 화합물 C(71mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 중간체 5(100mg)를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 454.2로 확인하고, 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-9: N-(4-(6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(중간체 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00147
교반한 중간체 5(600mg, 1.32mmol)의 에탄올(30mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(23mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 그리고 90℃에서 30시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조화합물 중간체 6(500mg)을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 436.24로 확인하고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-10: N-(4-(6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(중간체 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00148
교반한 중간체 6(20g, LC-MS: 69％)의 테트라히드로푸란(600mL)의 용액에, NaH(2.2g, 55.17mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 요오드화메틸(1.75mL, 27.58mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물 중간체 7(13g)을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 450.27로 확인하고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-11: N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 71의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00149
교반한 중간체 7(9g, LC-MS: 56％)의 에탄올(500mL) 중의 용액에, 아세틸히드라진(2.96g, 40.08mmol), p-톨루엔술폰산(690mg, 4mmol)을 첨가하고, 그리고 10℃에서 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물 2.6g(LC-MS: 48％)을 얻고, 그리고 그것을 분취 HPLC로 정제해서 실시예 71의 화합물(500mg)을 얻었다.
수율: 9.7％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.45, 4.82 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 456.11.
실시예 72의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(2-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00151
SM1(1g, 5.56mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(0.5mL, 5.56mmol), 황(178mg, 5.56mmol) 및 모르폴린(0.45mL, 5.56mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 400mg의 중간체 1을 황색의 개체로서 얻었다(400mg, Y: 27％). 중간체 1은, 1H-NMR 및 LC-MS로 확인했다. 중간체 1을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Y: 27％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 7.27 (dd, J = 7.09, 1.71 Hz, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 8.58 (s, 2H) 및 LC-MS (M+1): 266.13.
Step-2: (2-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00152
교반한 티오포스겐(0.15mL, 1.95mmol)의 물(5mL) 중의 용액에, 중간체 1(400mg, 1.5mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 300mg의 중간체 2를 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 308.06으로 확인하여, 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: N-(3-(2-클로로벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00153
교반한 중간체 2(300mg, 0.97mmol)의 테트라히드로푸란(25mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(0.27mL, 1.95mmol)을 첨가하고, 계속해서 3-(히드라지닐메틸)피리딘디히드로클로라이드(230mg, 1.17mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 400mg의 중간체 3을 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 431.11로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(2-클로로페닐)-6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00154
교반한 중간체 3(1.8g, 4.1mmol)의 에탄올(40mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(72mg, 0.41mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하여, 400mg의 중간체 4를 얻었다.
수율: 23％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.09 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.45-8.57 (m, 2H), 11.36 (s, 1H)
Step-5: 5-(2-클로로페닐)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00155
교반한 중간체 4(400mg, 0.96mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(43mg, 1.06mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(0.06mL, 1.06mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 300mg의 중간체 5를 얻었다.
수율: 72％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.21, 1.71 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.74 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 427.19.
Step-6: 4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 72의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00156
교반한 중간체 5(300mg, 0.7mmol)의 에탄올(10mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(260mg, 3.5mmol), p-톨루엔술폰산(24mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 실시예 72의 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC에 의해 정제하여, 160mg의 실시예 72를 얻었다.
수율: 52％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 435.13.
실시예 73의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(3-클로로페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00158
SM1(1g, 5.56mmol)의 에탄올(20mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(0.5mL, 5.56mmol), 황(178mg, 5.56mmol) 및 모르폴린(0.45mL, 5.56mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 200mg의 중간체 1을 얻었다.
수율: 14％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 266.1
Step-2: (3-클로로페닐)(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00159
교반한 티오포스겐(1mL, 13.68mmol)의 물(30mL) 중의 용액에, 중간체 1(2.8g, 10.52mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 2g의 중간체 2를 얻었다.
수율: 61％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58 (dq, J = 7.89, 1.12 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 308.06.
Step-3: N-(3-(3-클로로벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00160
교반한 중간체 2(2g, 6.49mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(1.8mL, 12.98mmol)을 첨가하고, 계속해서 SM-2(1.9g, 9.74mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 1.54g의 중간체 3을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 431.18로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(3-클로로페닐)-6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00161
교반한 중간체 3(1.5g, 3.48mmol)의 에탄올(40mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(60mg, 0.34mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 1.4g의 중간체 4를 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 413.3으로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-5: 5-(3-클로로페닐)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00162
교반한 중간체 4(1.4g, 3.38mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(149mg, 3.72mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(0.23mL, 3.72mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 400mg의 중간체 5를 얻었다.
수율: 27％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.79 (brs, 2H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.66 (d, J = 0.98 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 427.10.
Step-6: 4-(3-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 73의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00163
교반한 중간체 5(400mg, 0.93mmol)의 에탄올(10mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(346mg, 4.68mmol), p-톨루엔술폰산(32mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출함)에 의해 정제하여, 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC에 의해 정제하여, 200mg의 실시예 73의 화합물을 얻었다.
수율: 49％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 435.13.
실시예 74의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(2-메톡시페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00165
SM1(5g, 28.54mmol)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(2.46g, 34.25mmol), 황(1g, 34.25mmol) 및 모르폴린(2.98g, 34.25mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 5g의 중간체 1을 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 262.1로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-2: (2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)(2-메톡시페닐)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00166
티오포스겐(1.5mL, 20.77mmol)의 물(50mL) 중의 용액에, 중간체 1(5g, 13.85mmol)의 디클로로메탄(100mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 3.5g의 중간체 2를 얻었다.
수율: 85％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H) 및 LC-MS (M+1): 304.1.
Step-3: N-(3-(2-메톡시벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00167
중간체 2(3.5g, 11.55mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(3.2mL, 23.1mmol)을 첨가하고, 계속해서 SM-2(2.75g, 17.3mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 5g의 중간체 3을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 427.2로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(2-메톡시페닐)-6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00168
교반한 중간체 3(5g, 11.73mmol)의 에탄올(300mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(403mg, 2.3mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 3g(LC-MS: 60％)의 중간체 4를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 409.2로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-5: 5-(2-메톡시페닐)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00169
교반한 중간체 4(1.5g, 3.6mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(172mg, 7.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(1g, 7.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 1.52g의 중간체 5의 잔류물을 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-6: 4-(2-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 74의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00170
교반한 중간체 5(1.5g, 3.55mmol)의 에탄올(70mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(932mg, 12.6mmol), p-톨루엔술폰산(64mg, 0.35mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC에 의해 정제하여, 50mg의 실시예 74의 화합물을 얻었다.
수율: 3％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 431.21.
실시예 75의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(3-메톡시페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00172
교반한 SM1(5g, 28.54mmol)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(2.46g, 34.25mmol), 황(1g, 34.25mmol) 및 모르폴린(2.98g, 34.25mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 5g의 중간체 1을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 262.1로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-2: (2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)(3-메톡시페닐)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00173
티오포스겐(1.5mL, 20.77mmol)의 물(50mL) 중의 용액에, 중간체 1(5g, 13.85mmol)의 디클로로메탄(100mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10％ 아세트산에틸:헥산으로 용출함)에 의해 정제하여, 2g의 중간체 2를 얻었다.
수율: 34％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H) 및 LC-MS (M+1): 304.1.
Step-3: N-(3-(3-메톡시벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00174
교반한 중간체 2(2g, 6.6mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(1.83mL, 13.2mmol)을 첨가하고, 계속해서 SM-2(2g, 13.2mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 3g의 중간체 3을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 427.1로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(3-메톡시페닐)-6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00175
교반한 중간체 3(3g, 7.04mmol)의 에탄올(150mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(242mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 2.7g(LC-MS: 47％)의 중간체 4를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 409.27로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-5: 5-(3-메톡시페닐)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00176
교반한 중간체 4(2.7g, 6.61mmol)의 테트라히드로푸란(70mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(317mg, 13.23mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(1.4g, 9.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 2.6g의 중간체 5의 조화합물을 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-6: 4-(3-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 75의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00177
교반한 중간체 5(2.6g, 조질)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(4.5mg, 61.5mmol), p-톨루엔술폰산(211mg, 1.23mmol)을 첨가하고, 그리고 100℃에서 30시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC에 의해 정제하여, 120mg의 실시예 75의 화합물을 얻었다.
수율: 16％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.83, 2.45 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 431.18.
실시예 76의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(중간체 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00179
SM1(5g, 28.54mmol)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 부탄-2-온(2.46g, 34.25mmol), 황(1g, 34.25mmol) 및 모르폴린(2.98g, 34.25mmol)을 첨가하고, 그리고 55℃에서 25시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 에탄올로 세정해서 3.5g의 중간체 1을 얻었다.
수율: 46％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.96 (br s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 262.18.
Step-2: (2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(중간체 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00180
티오포스겐(1.55mL, 20.11mmol)의 물(30mL) 중의 용액에, 중간체 1(3.5g, 13.4mmol)의 디클로로메탄(70mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여, 3.8g의 중간체 2를 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: N-(3-(4-메톡시벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)히드라진카르보티오아미드(중간체 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00181
교반한 중간체 2(3.8g, 12.54mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(12.6mL, 18.81mmol)을 첨가하고, 계속해서 SM-2(3g, 18.8mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 헥산으로 분쇄하여, 4g의 중간체 3을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 427.4로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-4: 5-(4-메톡시페닐)-6,7-디메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-2(3H)-티온(중간체 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00182
교반한 중간체 3(4g, 9.3mmol)의 에탄올(200mL) 중의 용액에, p-톨루엔술폰산(320mg, 1.86mmol)을 첨가하고, 그리고 16시간 100℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 3.5g의 중간체 4를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 409.3으로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-5: 5-(4-메톡시페닐)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀(중간체 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00183
교반한 중간체 4(3.5g, 8.57mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 중의 용액에, 수소화나트륨(514mg, 21.44mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 1시간 실온에서 교반했다. 요오드화메틸(1.81g, 12.85mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 3.2g(LC-MS: 35％)의 중간체 5를 얻고, 그리고 그것을 LC-MS(M+1): 423.14로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-6: 4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 76의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00184
교반한 중간체 5(3g, 7.09mmol)의 에탄올(70mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(5.25g, 71mmol), p-톨루엔술폰산(243mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 100℃에서 30시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출함)에 의해 정제하여, 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC에 의해 정제하여, 280mg의 실시예 76의 화합물을 얻었다.
수율: 24％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.58, 5.14 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.82, 1.96 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.47 Hz, 1H).
실시예 77 내지 79의 화합물의 합성
실시예 77
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜리노니트릴의 합성(실시예 77의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00185
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 20.5％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (1s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.11-5.17 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.50 (dd, J = 8.07, 4.65 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 460.25.
실시예 78
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 78의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00186
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 47％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 5.17 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.82, 4.89 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.42 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 503.26.
실시예 79
6-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 79의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00187
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 8.3％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.03 (d, J = 15.16 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 14.67 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 513.0.
실시예 80의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-니트로피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure 112019129703185-pct00189
교반한 SM(100mg, 5.58mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 중의 용액에, 보란 DMS(0.1mL)를 첨가하고, 그리고 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 1(50mg)을 얻었다(LC-MS: 84.2％). 중간체 1은, LC-MS로 확인하고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-2: 3-(브로모메틸)-2-니트로피리딘의 합성
Figure 112019129703185-pct00190
교반한 중간체 1(520mg, 3.37mmol)의 디클로로메탄(20mL) 중의 용액에, CBr4(2.2g, 6.75mmol), TPP(1.77g, 6.75mmol)를 첨가하고, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증발시켜, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서(30％ 아세트산에틸/석유 에테르로 용출시킴), 중간체 2(500mg)를 얻었다.
수율: 68％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 7.83, 4.40 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) 및 LC-MS는 이온화되지 않았다.
Step-3: 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-((2-니트로피리딘-3-일)메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 80의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00191
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2-니트로피리딘을 사용해서 합성했다.
수율: 8.3％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.03 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.58, 4.65 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.82, 1.47 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 480.22.
실시예 81의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2-아미노피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure 112019129703185-pct00193
교반한 SM(10g, 72.4mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 중의 용액에 LAH(5.5g, 144.9mmol)를 첨가하고, 그리고 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 그리고 빙수로 ?칭하고, 계속해서 15％ NaOH 수용액을 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. 셀라이트 패드로 여과하고, 테트라히드로푸란 및 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 세정했다. 합친 여액을 감압 하에서 농축하여, 중간체 1(6.8g)을 얻었다.
수율: 88％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.99 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 7.09, 5.14 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.98 (d, J = 4.40 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 125.2.
Step-2: 3-(클로로메틸)피리딘-2-아민염산염의 합성
Figure 112019129703185-pct00194
교반한 염화티오닐(1.4mL, 19mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 중의 용액에, 테트라히드로푸란(10mL) 중의 중간체 1(47mg, 1.16mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 2(2.2g)를 얻었다.
수율: 78％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (s, 2H), 6.88 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 6.36 Hz, 1H) 및 LC-MS: 질량은 이온화되지 않음.
Step-3: 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성(실시예 81의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00195
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(클로로메틸)피리딘-2-아민염산염을 사용해서 합성했다.
수율: 3.7％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.63 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.34, 4.89 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.34, 1.96 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 5.14, 1.71 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 450.25.
실시예 82
N-(3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)아세트아미드의 합성(실시예 82의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00196
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 8.3％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.71 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.33 (dd, J =4.89, 1.96 Hz, 1H),10.12 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 492.23.
실시예 83
메틸 3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜리네이트의 합성(실시예 83의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00197
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 47％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.97 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.82, 4.40 Hz, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 493.26.
실시예 84
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피콜린산의 합성(실시예 84의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00198
교반한 실시예 83의 화합물(600mg, 1.2mmol)의 메탄올:물(4:1, 30mL) 중의 용액에, NaOH(97mg, 2.43mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하고, 시트르산으로 중화하고(pH= ~7), 그리고 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하여, 실시예 84의 화합물(41mg)을 얻었다.
수율: 8.5％, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.21-5.62 (m, 2H), 7.15-7.54 (m, 5H), 7.97 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 479.0.
실시예 85
3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)-N-에틸피콜린아미드의 합성(실시예 85의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00199
실시예 84의 화합물(700mg, 1.46mmol)의 DMF(20mL) 중의 용액에, EDC.HCl(97mg, 2.43mmol), HOBT(31mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반하고, DIPEA(56mg, 0.43mmol) 및 에틸아민(0.21ml, 0.42mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제해서 실시예 85의 화합물(204mg)을 얻었다.
수율: 27％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 5.21 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.40, 1.47 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.87 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 506.34.
실시예 86
(3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)메탄올의 합성(실시예 86의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00200
실시예 83의 화합물(350mg, 0.7mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 중의 용액에, LAH(57mg, 1.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증발시켜 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하여, 실시예 86의 화합물(31mg)을 얻었다.
수율: 9.4％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 5.13-5.20 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.42 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 465.29.
실시예 87의 화합물의 합성 스킴
Step-1: 에틸 2-에톡시니코티네이트의 합성
Figure 112019129703185-pct00202
SM(500mg, 2.91mmol)의 NMP(9mL) 중의 용액에, 에탄올(3mL), NaOEt(0.39mg, 5.82mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증발시켜 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10％ 아세트산에틸:헥산으로 용출시킴)로 정제해서 중간체 1(100mg)을 얻었다.
수율: 9.4％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.6 (m, 6H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.2 & 7.6 H, 1H), 8.11-8.13 (m. 1H), 8.26-8.28 (m, 1H) 및 LC-MS (M+1): 196.0.
Step-2: (2-에톡시피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure 112019129703185-pct00203
교반한 중간체 1(100mg, 0.51mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 중의 용액에, LAH(22mg, 0.71mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 2(40mg)를 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 154.08로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: 3-(브로모메틸)-2-에톡시피리딘
Figure 112019129703185-pct00204
교반한 중간체 2(400mg, 0.26mmol)의 디클로로메탄(2mL) 중의 용액에, PBr3(0.1mL, 1.05mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 3(25mg)을 얻고, 그리고 LC-MS(M+1): 215.96으로 확인하고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에서 사용했다.
Step-4: 4-(4-클로로페닐)-6-((2-에톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 87의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00205
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2-에톡시피리딘을 사용해서 합성했다.
수율: 41％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.34, 4.89 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 479.26.
실시예 88의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (2,5-디플루오로피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure 112019129703185-pct00207
교반한 SM(200mg, 1.25mmol)의 THF(10mL) 중의 용액에, 보란·디메틸술피드(0.18mL)를 첨가하고, 그리고 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 중간체(100mg)를 얻었다.
수율: 80％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.94 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 145.96.
Step-2: 3-(브로모메틸)-2,5-디플루오로피리딘의 합성
Figure 112019129703185-pct00208
교반한 중간체 1(100mg, 0.68mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중의 용액에, PBr3(0.2g, 2.1mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ?칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 2(40mg)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: 4-(4-클로로페닐)-6-((2,5-디플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 88의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00209
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-2,5-디플루오로피리딘을 사용해서 합성했다.
수율: 46％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.95 (td, J = 7.70, 3.18 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.93, 1.96 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 471.21.
실시예 89의 화합물의 합성 스킴
Step-1: (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure 112019129703185-pct00211
화합물 1(100mg, 0.68mmol)의 메탄올(5mL) 중의 용액에, 30％ 나트륨메톡시드 용액(0.15mL, 0.82mmol)을 첨가하고, 그리고 75℃에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 n-펜탄으로 분쇄해서 중간체 1(60mg)을 얻었다.
수율: 55％, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.64 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.82, 2.93 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.93 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 158.04.
Step-2: 3-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
Figure 112019129703185-pct00212
중간체 1(60mg, 0.37mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중의 용액에, PBr3(0.1mL, 1.05mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ?칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 중간체 2(40mg)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 Step에 사용했다.
Step-3: 4-(4-클로로페닐)-6-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 89의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00213
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 3-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메톡시피리딘을 사용해서 합성했다.
수율: 14.2％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.77 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.80, 2.93 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.93 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 483.23.
실시예 90: 6-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-4-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀의 합성(실시예 90의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00214
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물을 사용해서 합성했다.
수율: 21.7％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.80-4.89 (m, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H) 및 LC-MS: 419.25.
실시예 91
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-N-페닐-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-카르복사미드의 합성(실시예 91의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00215
표기의 화합물을 커플링 반응의 일반 방법에 따라서, 실시예 1의 화합물 및 페닐카르밤산브로마이드를 사용해서 합성했다(16mg, 23.1％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LCMS: 463 (M+1); HPLC: 98.09％.
실시예 92: 4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린의 합성(실시예 92의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00216
실시예 71의 화합물(N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드)을 THF 중의 농황산에 의해 가수분해해서 실시예 92를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.7 and 4.7 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 1.9 and 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.94 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
실시예 92, 93 및 105의 화합물의 합성 스킴
주기: 실시예 71의 화합물의 합성에 대한 모든 실험 및 분석의 상세는 공유된다.
Step 12: 4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린의 합성(실시예 92의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00219
실시예 71의 화합물(10g, 21.88mmol)의 THF(100mL) 중의 용액에, 농염산(100mL)을 첨가하고, 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 빙수로 희석하고, 그리고 아세트산에틸로 세정하고, 수층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화해서 고체를 얻고, 고체를 부흐너 깔때기로 여과하여, 물로 세정하고, 그리고 고진공 하 오버나이트로 건조시켜 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 분쇄해서 6g의 실시예 92의 화합물을 얻었다.
수율: 66％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.75 (d, J = 13.73 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 5.64 (brs, 2H), 6.51 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.63 & 4.88 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.42-8.71 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 416.24
Step 13: N-(4-(9-(히드록시메틸)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 93의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00220
화합물 7(1.5g, 3.34mmol)의 에탄올 중(50mL)의 용액에, 2-히드록시아세토히드라지드(1.5g, 16.7mmol), PTSA.H2O(127mg, 0.66mmol)를 첨가하고, 그리고 100℃에서 40시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 8％ 메탄올/DCM으로 용출해서 600mg의 실시예 93의 화합물을 얻었다.
수율: 40％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.35 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 4.59 (dd, J = 13.43 & 6.41 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.43 & 4.88 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.73 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.82 (dt, J = 7.86 & 1.87 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.88 & 1.53 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.34
Step 14: (4-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-9-일)메탄올의 합성(실시예 105의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00221
실시예 93의 화합물(250mg, 0.52mmol)의 THF(10mL) 중의 용액에, 농염산(10mL)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 그리고 동결 건조해서 120mg의 실시예 105의 화합물을 얻었다.
수율: 52％, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 4.96 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.77 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.78, 4.73 & 0.92 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.86 & 1.87 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.88 & 1.83 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.35
실시예 94의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00223
티오포스겐(0.31mL, 4.16mmol)의 물(10mL) 중의 용액에, 실시예 71의 스킴의 화합물 3(1g, 3.47mmol)의 DCM(10mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 DCM으로 추출하여, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, DCM으로 용출해서 0.88g의 화합물 1을 얻고, 그리고 그것을 LC-MS로 확인하고(순도: 43％), 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):331.19
Step 2: N-(4-(2-(1-벤질 히드라진-1-카르보티오아미드)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00224
화합물 1(880mg, LC-MS: 43％)의 THF(30mL) 중의 용액에, TEA(0.93mL, 6.65mmol)를 첨가하고, 그리고 계속해서 화합물 SM1(518mg, 2.66mmol)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 1.8g의 화합물 2를 얻고, 그리고 그것을 (LC-MS: 69％)로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):453.20
Step 3: N-(4-(3-벤질-6,7-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00225
화합물 2(1.8g, LC-MS:69％)의 에탄올(30mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(151mg, 0.79mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 40％ 아세트산에틸/석유 에테르로 용출해서 화합물 3(400mg, LC-MS: 75％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):435.07
Step 4: N-(4-(3-벤질-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00226
화합물 3(5g, LC-MS:65.6％)의 THF(30mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(358mg, 8.95mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(0.46mL, 8.21mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 그리고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 30％ 아세트산에틸/석유 에테르로 용출해서 2.46g의 화합물 4를 얻었다.
수율: 73％, 화합물 4의 LC-MS 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 449.24
Step 5: N-(4-(6-벤질-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00227
화합물 4(15g, LC-MS: 83％)의 에탄올(150mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(630mg, 3.34mmol) 및 아세틸히드라진(6.14g, 83mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤 플래시 인스트루먼트로 정제, 4％ 메탄올/DCM으로 용출해서 8g의 화합물 5를 얻었다.
수율: 63％, 화합물 4의 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.75 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.22-728 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 457.24
Step 6: 4-(2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린(화합물 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00228
화합물 5(7g, 15.35mmol)의 TFA(70mL) 중의 용액에, 황산(7mL)을 시일 튜브 중에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 아세토니트릴로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 건조시켜서 2.6g의 화합물 6을 얻었다.
수율: 53％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.51 (s, 3H, DSMO 피크에 합쳐짐), 5.54 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.44 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 324.90
Step 7: N-(4-(2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드 실시예 94의 화합물의 합성
Figure 112019129703185-pct00229
무수 아세트산(26mL)을 화합물 6(2.6g, 8.02mmol)에 0℃에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물 중에 침전된 개체를 여과하여, 무수 아세트산, 헥산으로 세정하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 조화합물(고체)을 얻었다. 조화합물(고체)을 포화 중탄산나트륨 수용액에 현탁하여, 5분간 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시키고, 그리고 고체를 얻고, 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고, 고체를 헥산으로 세정하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 2.4g의 실시예 94의 화합물을 얻었다.
수율: 81％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 3H), 7.35 (d, J =8.56 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.80 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.13 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 367.17
실시예 95, 106, 108 및 109의 화합물의 합성 스킴
Step 1: 4-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-2-온의 합성
Figure 112019129703185-pct00231
화합물 SM1(20g, 113.49mmol)의 DIPEA(39.5mL, 226.98mmol) 중의 용액에, 4-메톡시브로모벤질(18mL, 124.83mmol)을 첨가하고, 그리고 120℃에서 10시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인 용액으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 칼럼 크로마토그래피 정제, 10％ 아세트산에틸/석유 에테르로 용출해서 31g의 화합물 1을 얻었다.
수율: 66％, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H) 및 GC-MS: 208.2
Step 2: N-(4-(2-아미노-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 3a) 및 N-(4-(2-아미노-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00232
실시예 71의 스킴의 화합물 2(5g, 24.75mmol)의 에탄올(100mL) 중의 용액에, 화합물 1(10.3g, 49.5mmol), 모르폴린(25mL), 황(0.972mg, 24.75mmol)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(60-120 메쉬)을 사용해서 칼럼 크로마토그래피 정제, 50％ 아세트산에틸/석유 에테르로 용출해서 4.3g의 화합물 3 및 3a(LC-MS: 47％)를 얻었다. 조화합물 3 및 3a를 분취 HPLC로 정제하고, 그리고 2개의 분획을 회수하여, 양 분획을 동결 건조시키고, 그리고 1HNMR 및 LC-MS로 확인했다.
분획 1(화합물 3a): 40mg: N-(4-(2-아미노-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 3a)
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 424.97
분획 2(화합물 3): 150mg: N-(4-(2-아미노-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 3)
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 425.15
Step 3: N-(4-(2-이소티오시아나토-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 4a) 및 N-(4-(2-이소티오시아나토-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00233
티오포스겐(3.25mL, 25.58mmol)의 물(200mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, DCM(400mL) 중의 화합물 3(18g, LC-MS: 37％)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 11g을 얻고, 그리고 LC-MS 분석은, 14％의 화합물 4 및 12％의 화합물 4a의 MS를 나타내고, 그리고 이 조화합물을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. 화합물 4 및 4a(LC-MS, M+1): 467.07
Step 4: N-(4-(4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-(1-(피리딘-3-일메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 5a) 및 N-(4-(5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00234
화합물 4 및 4a(8g, LC-MS: 14％ 및 12％)의 THF(160mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(6.05mL, 42.91mmol)을 첨가하고, 계속해서 화합물 C(3.36g, 17.16mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 9.2g을 얻고, 그리고 LC-MS 분석은, 22％의 화합물 5 및 11％의 화합물 5a를 나타내고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):590.21
Step 5: N-(4-(6-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 6a) 및 N-(4-(7-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-6-메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00235
화합물 5 및 5a(9.2g, LC-MS: 22 및 11％)의 에탄올(200mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(296mg, 1.56mmol)를 첨가하고, 그리고 80℃에서 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 계속해서 그레이스 인스트루먼트 정제, 수중 35％ 아세토니트릴 중의 0.1％ 포름산으로 용출해서 3.1g을 얻고, 그리고 LC-MS 분석은, 14％의 화합물 6 및 41％의 화합물 6a를 나타내고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):572.13
주기: 화합물 5는, 반응 동안에 분해되고, 그리고 LC-MS에서 낮은 화합물 6의 생성을 나타냈다.
Step 6: N-(4-(6-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 7a) 및 N-(4-(7-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-6-메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00236
화합물 6 및 6a(3.1g, LC-MS: 14％ 및 41％)의 THF(100mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(540mg, 13.57mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(0.17mL, 2.71mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤비 인스트루먼트로 정제, 2％ 메탄올/DCM으로 용출해서 1.6g을 얻고, 그리고 LC-MS 분석은, 24％의 화합물 7 및 57％의 화합물 7a를 나타내고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):586.21
Step 7: 4-(3-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린(화합물 8a) 및 N-(4-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 8)의 합성
Figure 112019129703185-pct00237
화합물 7 및 7a(1.6g, LC-MS: 24％ 및 57％)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(103mg, 0.54mmol) 및 아세트히드라지드(1.01g, 13.67mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하고, 동결 건조해서 2개의 분획을 얻고, 그리고 이들의 상세는 이하와 같다.
분획 1(화합물 8a): 420mg: 4-(3-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M-1): 591.74
분획 2(화합물 8): 140mg: N-(4-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 8)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 594.97
Step 8: N-(4-(2-(히드록시메틸)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(실시예 95의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00238
화합물 8(80mg, 0.134mmol)을, 시일 튜브 중의 TFA(2.5mL)에 첨가하고, 그리고 40℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 용액에 적하하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하고, 동결 건조해서 17mg의 실시예 95의 화합물을 얻었다.
수율: 27％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 4.62 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 13.94 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 13.94 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.82, 4.89 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M-1): 472.24
실시예 109의 화합물: N-(4-(3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(실시예 109의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00239
화합물 8a(300mg, 0.505mmol)를, 시일 튜브 중의 TFA(5mL)에 첨가하고, 40℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 용액에 적하하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제해서 28mg의 실시예 109의 화합물을 얻었다.
수율: 11％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 4.52 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H).7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.19
Step 9: 2-(4-(4-아미노페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)에탄-1-올의 합성(실시예 108의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00240
TFA(10mL) 중의 화합물 8a(600mg, LC-MS: 52.57％)를, 황산(0.1mL)에 실온에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 120℃에서 16시간, 시일 튜브 중에서 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 용액에 적하하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 분취 HPLC로 정제하고, 동결 건조해서 60mg의 실시예 108의 화합물을 얻었다.
수율: 23％, 화합물 8a의 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.10 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.78 (d, J = 14.25 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.25 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.82, 1.53 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.75 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.22
Step 10: (4-(4-아미노페닐)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-2-일)메탄올의 합성(실시예 106의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00241
실시예 95의 화합물(30mg, 0.063mmol)의 메탄올:물(2:1, 4.5mL) 중의 용액에, 수산화나트륨(150mg)을 실온에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10％ 메탄올/DCM으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 13mg의 실시예 106의 화합물을 얻었다.
수율: 48％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.75 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 2H) 및 LC-MS: 432.19
실시예 96 및 107의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: N-(4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00243
실시예 100의 스킴의 화합물 3(1g, 3.47mmol)의 아세트산(20mL) 중의 교반된 용액에, 무수 프탈산(617mg, 4.16mmol)을 첨가하고, 그리고 120℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 그리고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 1g의 화합물 1을 얻었다.
수율: 69％, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 2 & 7.2 Hz, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 419.15
Step 2: N-(4-(4-(브로모메틸)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00244
화합물 1(700mg, 1.67mmol)의 아세토니트릴(20L) 중의 교반된 용액에, NBS(596mg, 3.349mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 700mg의 화합물 2(LC-MS: 45％)를 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):499.04
Step 3: N-(4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00245
화합물 2(800mg, LC-MS: 36.6％)의 아세토니트릴:물(1:1, 10mL) 중의 용액에, 포름산(1mL)을 실온에서 첨가하고, 그리고 60℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤비 플래시 인스트루먼트로 정제, 3％ 메탄올/DCM으로 용출해서 100mg의 화합물 3(LC-MS: 78％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):433.28.
Step 4: N-(4-(2-아미노-4-(히드록시메틸)-5-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00246
화합물 3(110mg, LC-MS: 78％)의 에탄올(5mL) 중의 용액에, 히드라진 수화물(1mL)을 실온에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 40mg의 화합물 4를 얻었다.
수율: 50％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.08 (s, 3H), 2.199 (s, 3H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 305.12
Step 5: N-(4-(4-(히드록시메틸)-2-이소티오시아나토-5-메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00247
티오포스겐(0.06mL, 0.74mmol)의 물(2mL) 중의 냉각한 용액(0℃)에, DCM(10mL) 중의 화합물 4(150mg, LC-MS: 64％)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 100mg의 조화합물 5(LC-MS 순도: 27％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS:345.21
Step 6: N-(4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00248
화합물 5(100mg, LC-MS: 27％)의 THF(5mL) 중의 용액에, TEA(0.1mL, 0.72mmol)를 첨가하고, 계속해서 실시예 71의 스킴의 화합물 C(57mg, 0.28mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 150mg의 화합물 6(LC-MS 순도: 53％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):470.10
Step 7: N-(4-(6-(히드록시메틸)-7-메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00249
화합물 6(1.5g, LC-MS: 62％)의 에탄올(50mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(122mg, 0.63mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 8％ 메탄올/DCM으로 용출해서 500mg의 화합물 7(LC-MS 순도: 58％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):452.12
Step 8: N-(4-(6-(히드록시메틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 8)의 합성
Figure 112019129703185-pct00250
화합물 7(500mg, LC-MS: 58％)의 THF(20mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(111mg, 2.27mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(0.04mL, 0.55mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 300mg의 조화합물 8(LC-MS 순도: 29％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):466.14
Step 9: N-(4-(3-(히드록시메틸)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 96의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00251
화합물 8(300mg, LC-MS: 29％)의 에탄올(10mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(25mg, 0.13mmol) 및 아세틸히드라진(240mg, 3.22mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 그리고 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤비 플래시로 정제, 10％ 메탄올/DCM으로 용출해서 200mg의 화합물(LC-MS: 34％의 실시예 96의 화합물 질량)을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC로 정제해서 10mg의 실시예 96의 화합물을 얻었다.
수율: 11％, 화합물 8의 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 12.72 & 6.36 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.59 & 3.79 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.11 & 3.91 Hz, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.01 (d, J = 14.43 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.34 (dd, J =7.70 & 4.77 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.82, 1.71 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.77 & 1.59 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H) 및 LC-MS (M-1): 472.24
Step 10: (4-(4-아미노페닐)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)메탄올의 합성(실시예 107의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00252
실시예 96의 화합물(350mg, LC-MS: 75％)의 THF(10mL) 중의 용액에, 농염산(5mL)을 첨가하고, 그리고 60℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 유기층을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 그레이스 인스트루먼트로 정제, 수중 15％ 아세토니트릴의 0.1％ 포름산으로 용출해서 200mg의 실시예 107의 화합물(LC-MS: 87％)을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC로 정제해서 50mg의 실시예 107의 화합물을 얻었다.
수율: 20％, 실시예 96의 화합물 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.71 (dd, J =12.51, 5.80 Hz, 1H), 4.08 (dd, J =12.51, 3.97 Hz, 1H), 4.67 (t, J =4.27 Hz, 1H), 4.76 (d, J =14.34 Hz, 1H), 4.96 (d, J =14.34 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.99 (d, J =8.54 Hz, 2H), 7.31 (dd, J =7.5, 4.5 Hz, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H), 8.45 (dd, J =4.88, 1.53 Hz, 1H), 8.61 (d, J =1.83 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.19
실시예 97 및 101의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00255
티오포스겐(2mL, 26.04mmol)의 물(20mL) 중의 용액에, 실시예 71의 스킴의 화합물 3(5g, 17.36mmol)의 DCM(20mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 DCM으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 1(LC-MS: 83％)을 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):331.19
Step 2: tert-부틸(Z)-2-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸렌)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 A)의 합성
Figure 112019129703185-pct00256
SM1(10g, 81.3mmol)의 메탄올(150mL) 중의 용액에, 카르바진산 tert-부틸(11.8g, 89.43mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 메탄올을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 13g의 화합물 A를 얻었다.
Y: 67.5％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 6.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 238.15.
Step 3: tert-부틸 2-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 B)의 합성
Figure 112019129703185-pct00257
화합물 A(5g, 21.1mmol)의 메탄올(100mL) 중의 용액에, 10％ Pd/C(1g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬압에서 72시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 2.5g의 화합물 B를 얻었다.
Y: 67.5％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.51 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 240.20 (de-boc mass).
Step 4: 3-(히드라지닐메틸)피리딘-2-올염산염(화합물 C)의 합성
Figure 112019129703185-pct00258
화합물 B(2.5g, 10.46mmol)의 1,4-디옥산(30mL) 중의 용액에, 4M 1,4-디옥산.HCl(30mL)을 10℃에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 72시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 2g의 화합물 C를 얻었다.
Y: 67.5％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 2H), 6.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.4 & 2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4 & 2 Hz, 1H), 12.00 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 140.23
Step 5: N-(4-(2-(1-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00259
화합물 1(3g, LC-MS: 83％)의 THF(60mL) 중의 용액에, TEA(3.2mL, 22.72mmol)를 첨가하고, 계속해서 화합물 C(1.92g, 9.09mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 5g의 화합물 2(LC-MS: 84％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):470.24.
Step 6: N-(4-(3-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00260
화합물 2(5g, LC-MS: 84％)의 에탄올(60mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(405mg, 2.13mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 그리고 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제, 6％ 메탄올/DCM으로 용출해서 2.5g의 화합물 3(LC-MS: 55％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):452.25.
Step 7: N-(4-(3-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00261
화합물 3(20g, LC-MS: 73％)의 THF(600mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(3.54g, 88.69mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(1.93mL, 31.04mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 4를 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 분쇄해서 6g의 화합물 4를 얻었다.
Y: 40％, 화합물 3의 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.32 (brs, 1H), 4.66 (brs, 1H), 6.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 28 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.13 (brs, 1H), 11.69 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 466.21.
Step 8: N-(4-(6-((2-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 97의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00262
화합물 4(6g, 12.9mmol)의 에탄올(200mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(490mg, 2.58mmol) 및 아세틸히드라진(4.8g, 64.51mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하여, 10％ 메탄올/DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 그레이스 인스트루먼트로 정제, 수중 0.1％ 포름산/25％ 아세토니트릴로 용출해서 1.4g의 실시예 97의 화합물(LC-MS: 87％)을 얻고, 그리고 그것을 또한 SFC로 정제해서 720mg의 실시예 97의 화합물을 얻었다.
수율: 11％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.51 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.91 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 6.69 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.16
Step 9: 3-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-올의 합성(실시예 101의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00263
실시예 97의 화합물(3g, LC-MS: 31％)의 THF(30mL) 중의 용액에, 농염산(30mL)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 8시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 500mg의 조화합물(LC-MS: 81％)을 얻었다. 분취 HPLC 정제로 92mg의 실시예 101의 화합물을 얻었다.
수율: 11％, 실시예 97의 화합물 순도에 기초하여 계산된 수율
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.46 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.17 (t, J = 6.71 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 11.58 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.15
실시예 98 및 102의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: tert-부틸(Z)-2-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸렌)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 A)의 합성
Figure 112019129703185-pct00265
화합물 SM1(10g, 81.22mmol)의 메탄올(200mL) 중의 용액에, 카르바진산 tert-부틸(11.8g, 89.34mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 메탄올을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 16g의 화합물 A를 얻었다.
수율: 83％, 1HNMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ1.45 (s, 9H), 6.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.82 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 238.05
Step 2: tert-부틸 2-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 B)의 합성
Figure 112019129703185-pct00266
화합물 A(16g, 67.51mmol)의 메탄올(500mL) 중의 용액에, 10％ Pd/C(4g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 파셰이커 중 80psi 수소압으로 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 메탄올로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 9.2g의 화합물 B를 얻었다.
수율: 57％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (s, 9H), 3.57 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.61 (brs, 2H), 8.24 (brs, 1H), 11.33 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 240.06.
Step 3: 3-(히드라지닐메틸)피리딘-4-올염산염(화합물 C)의 합성
Figure 112019129703185-pct00267
화합물 B(9.2g, 38.49mmol)의 1,4-디옥산(50mL) 중의 용액에, 1,4-디옥산.HCl(4M, 50mL)을 10℃에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 9g의 화합물 C(과잉 염이 존재)를 얻었다. 화합물 C를 1HNMR로 확인하고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.04 (s, 3H), 7.33 (d, J = 6.5Hz, 1H), 8.45 (t, J = 9.75 Hz, 2H), 11.52 (s, 1H).
Step 4: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00268
티오포스겐(10mL, 130.2mmol)의 물(250mL) 중의 용액에, 실시예 71의 스킴의 화합물 3(50g, 173mmol)의 DCM(500mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, 그리고 DCM으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, DCM으로 용출해서 40g의 화합물 1을 얻었다. LC-MS(M+1):331.09
수율: 70％, 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
Step 5: N-(4-(2-(1-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00269
화합물 1(40g, 120.8mmol)의 THF(200mL) 중의 용액에, 트리에틸아민(21.3mL, 151.51mmol)을 첨가하고, 그리고 계속해서 화합물 C(12.78g, 60.6mmol)를 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 80g(LC-MS: 42％)의 조화합물 2를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):470.20
Step 6: N-(4-(3-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00270
화합물 2(80g, LC-MS: 42％)의 에탄올(400mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(1.6g, 8.52mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 3％ 메탄올/DCM으로 용출해서 50g의 화합물 3(LC-MS: 72％)을 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):452.15
Step 7: N-(4-(3-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00271
화합물 3(50g, LC-MS: 72％)의 THF(1000mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(8.85g, 221mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(5.5mL, 88.65mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 8％ 메탄올/DCM으로 용출하고, 그리고 2개의 분획을 회수했다. 이들의 상세는 이하와 같다.
분획 1: 7g의 화합물 4(LC-MS: 92％)
분획 2: 20g의 화합물 4(LC-MS: 59％)
상기 분획은, 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.22 (brs, 1H), 4.66 (brs, 1H), 6.09 (dd, J = 0.8 & 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 10.14 (s, 1H), 11.31 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 466.24.
Step 8: N-(4-(6-((4-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 98의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00272
화합물 4(4g, LC-MS: 92％)의 에탄올(80mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(326mg, 1.72mmol) 및 아세틸히드라진(1.9g, 25.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤 플래시 인스트루먼트로 정제, 12％ 메탄올/DCM으로 용출해서 900mg을 얻고, 그리고 그것을 또한 분취 HPLC로 정제해서 255mg의 실시예 98의 화합물을 얻었다.
수율: 4％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.51 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.91 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 6.69 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.20
Step 9: 3-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-4-올의 합성(실시예 102의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00273
실시예 98의 화합물(200mg, 0.42mmol)의 THF(10mL) 중의 용액에, 농염산(10mL)을 첨가하고, 그리고 70℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 150mg의 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고, 그리고 고체를 아세토니트릴:물(8:2, 5mL) 중에 용해하고, 그리고 동결 건조시켜 118mg의 실시예 102의 화합물을 얻었다.
수율: 63％, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.40 (d, J = 14.43 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 5.63 (brs, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.59 (brs, 2H), 11.31 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.15
실시예 99 및 103의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: tert-부틸 (E)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00275
SM1(1g, 7.29mmol)의 메탄올(20mL) 중의 용액에, 카르바진산 tert-부틸(1.06g, 8.02mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 6시간 교반했다. 반응 완료 후, 메탄올을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 1.5g의 화합물 1을 얻었다.
Y: 82％, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.69 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 252.18.
Step 2: tert-부틸 2-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00276
화합물 1(1.5g, 5.97mmol)의 메탄올(30mL) 중의 용액에, 10％ Pd/C(300mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬압 하, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 1.2g의 화합물 2를 얻었다.
Y: 82％, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 254.12
Step 3: 3-(히드라지닐메틸)-5-메톡시피리딘(화합물 3)의 합성
Figure 112019129703185-pct00277
화합물 2(6.5g, 25.6mmol)의 1,4-디옥산(100mL) 중의 용액에, 4M 1,4-디옥산.HCl(200mL)을 10℃에서 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 5.5g의 화합물 3a를 얻었다.
Y: 96％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.52 (brs, 3H) 및 LC-MS (M+1): 154.41
Step 4: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00278
티오포스겐(4mL, 52.08mmol)의 물(100mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, DCM(400mL) 중, 실시예 71의 스킴의 화합물 3(10g, 34.7mmol)을 첨가하고, 그리고 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 8g의 조화합물 5를 얻었다.
Y: 70％, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.82 (m, 3H) 및 LC-MS (M+1): 330.90
Step 5: N-(4-(2-(1-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00279
화합물 4(8g, 24.24mmol)의 THF(160mL) 중의 용액에, TEA(8.5mL, 60.60mmol)를 첨가하고, 그리고 계속해서 화합물 3a(5.47g, 24.24mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 12g의 화합물 5(LC-MS: 76.2％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):484.12
Step 6: N-(4-(3-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00280
화합물 5(12g, LC-MS: 76.2％)의 에탄올(250mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(944mg, 4.49mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 그리고 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 10％ 메탄올/DCM으로 용출해서 6g의 화합물 6(LC-MS: 70％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):466.17
Step 7: N-(4-(3-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00281
화합물 6(6g, LC-MS: 70％)의 THF(100mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(1.29g, 32.24mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(0.64mL, 10.32mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔(60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제, 8％ 메탄올/DCM으로 용출해서 3g의 화합물 7(LC-MS: 50.6％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.71 (brs, 1H), 4.89 (brs, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H) 및 LC-MS (M+1): 494.15
Step 8: N-(4-(6-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드(화합물 8)의 합성
Figure 112019129703185-pct00282
화합물 7(3g, LC-MS: 50.6％)의 에탄올(60mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(240mg, 1.25mmol) 및 아세틸히드라진(2.3g, 31.31mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 그리고 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 8을 얻었다. 조화합물 8을 그레이스 인스트루먼트로 정제, 수중 0.1％ 포름산/25％ 아세토니트릴로 용출해서 1.5g의 화합물 8(LC-MS: 68.6％)을 얻고, 그리고 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):488.24
Step 9: 5-((4-(4-아미노페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘-3-올의 합성(실시예 103의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00283
시일 튜브 중의 화합물 8(1.4g, LC-MS: 68.6％)의 용액에, TFA(20mL) 및 황산(2mL)을 실온에서 첨가하고, 그리고 120℃에서 60시간 교반했다. LC-MS 분석은, 47％의 실시예 103의 화합물 및 40％의 탈아세틸화된 화합물 8을 나타냈다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거해서 850mg의 조화합물을 얻었다. 조화합물을 그레이스 인스트루먼트로 정제, 수중 0.1％ 포름산/25％ 아세토니트릴로 용출해서 350mg의 실시예 103의 화합물(HPLC: 85％) 및 400mg의 탈아세틸화된 화합물 8(LC-MS: 98％)을 얻었다. 350mg을 또한 SFC로 정제해서 115mg의 실시예 103의 화합물을 얻었다.
Y: 13％, 화합물 8의 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.63-4.67 (d, J = 14.25 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.03 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 14.58, 2.08 Hz, 2H), 9.93 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.15
Step 10 및 11: N-(4-(6-((5-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 99의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00284
실시예 103의 화합물(500mg, LC-MS: 82.84％)의 THF(10mL) 중의 용액에, 무수 아세트산(0.2mL)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 600mg의 조화합물(LC-MS: 62％, N 및 O-아세틸화 생성물의 질량)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):516.23
Figure 112019129703185-pct00285
메탄올(25mL) 중의 상기 조화합물(600mg, LC-MS: 62％, N 및 O-아세틸화 생성물의 질량)에, 탄산칼륨(322mg)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 잔류물을 얻고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 브라인 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 그레이스로 정제, 수중 0.1％ 포름산/25％ 아세토니트릴로 용출해서 340mg의 조화합물을 얻고, 그리고 그것을 분취 HPLC로 정제하여, 125mg의 실시예 99의 화합물을 얻었다.
Y: 27％, 실시예 103의 화합물 순도에 기초하여 계산된 수율
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.72 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.40
실시예 100 및 104의 화합물의 합성 스킴:
Step 1: tert-부틸 (E)-2-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸렌)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 1)의 합성
Figure 112019129703185-pct00287
SM1(10g, 81.3mmol)의 메탄올(100mL) 중의 용액에, 카르바진산 tert-부틸(11.8g, 89.43mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 메탄올을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 17g의 화합물 1을 얻었다.
수율: 88％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.44 (s, 9H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 10.74 (s, 1H), 11.79 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 238.31
Step 2: tert-부틸 2-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 2)의 합성
Figure 112019129703185-pct00288
화합물 1(15g, 34.32mmol)의 에탄올(150mL) 중의 용액에, 10％ Pd/C(1.5g)를 실온에서 첨가하고, 그리고 40psi 수소 벌룬압 하, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여, 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 세정하고, 여과하고, 그리고 건조시켜 10g의 화합물 2를 얻었다.
수율: 66％, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (s, 9H), 3.55 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2 & 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.39 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 240.62
Step 3: 5-(히드라지닐메틸)피리딘-2-올 디히드로클로라이드(화합물 3a)의 합성
Figure 112019129703185-pct00289
화합물 2(10g, 41.84mmol)의 1,4-디옥산(25mL) 중의 용액에, 디옥산(75mL) 중의 4N 염산을 5℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄해서 9.5g의 화합물 3a(LC-MS: 67％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.84 (s, 2H), 6.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (brs 2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2 and 7.2 Hz, 1H) 및 LC-MS (M+1): 140.02
Step 4: N-(4-(2-이소티오시아나토-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 4)의 합성
Figure 112019129703185-pct00290
티오포스겐(10mL, 130.2mmol)의 물(250mL) 중의 용액에, 실시예 71의 스킴의 화합물 3(50g, 173mmol)의 DCM(500mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 그리고 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 ?칭하고, DCM으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, DCM으로 용출해서 40g의 화합물 4(LC-MS: 94％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):331.09
Step 5: N-(4-(2-(1-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)히드라진-1-카르보티오아미드)-4,5-디메틸티오펜-3-카르보닐)페닐)아세트아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112019129703185-pct00291
화합물 4(26g, 78.78mmol)의 THF(260mL) 중의 용액에, TEA(27.8mL, 196.95mmol)를 첨가하고, 계속해서 화합물 3a(20g, 94.53mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 5를 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 35g의 화합물 5(LC-MS: 59％)를 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):470.16
Step 6: N-(4-(3-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 6)의 합성
Figure 112019129703185-pct00292
화합물 5(35g, LC-MS: 59％)의 에탄올(1000mL) 중의 용액에, PTSA.H2O(2.83g, 14.92mmol)를 첨가하고, 그리고 90℃에서 18시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 6을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 세정하고, 여과하고, 그리고 건조시켜 30g의 화합물 6(LC-MS: 64％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다. LC-MS(M+1):452.21
Step 7: N-(4-(3-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)-6,7-디메틸-2-(메틸티오)-3H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아제핀-5-일)페닐)아세트아미드(화합물 7)의 합성
Figure 112019129703185-pct00293
화합물 6(30g, LC-MS: 64％)의 THF(600mL) 중의 냉각한(0℃) 용액에, 수소화나트륨(6.6g, 166.2mmol)을 첨가하고, 그리고 실온에서 30분간 교반했다. 요오드화메틸(2.88mL, 46.5mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그리고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물 7을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 세정하고, 고체를 여과하고, 그리고 건조시켜 16g의 화합물 7(LC-MS: 84％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.31 (brs, 1H), 4.54 (brs, 1H), 6.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.42 (dd, J = 2.6 & 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 11.49 (s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 466.17
Step 8: N-(4-(6-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 100의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00294
화합물 7(16g, LC-MS: 84％)의 에탄올(300mL) 중의 용액에, 아세트히드라지드(12.72g, 172mmol) 및 PTSA.H2O(1.3g, 6.88mmol)를 첨가하고, 그리고 80℃에서 48시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 브라인 용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 농축해서 조화합물을 얻었다. 조화합물을 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 14g의 실시예 100의 화합물(LC-MS: 57％)을 얻고, 그리고 그것을 추가 정제 없이 다음의 공정에 사용했다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.48 (d, J = 13.59 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.15 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.43 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.43, 2.41 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 11.47 (brs, 1H) 및 LC-MS (M+1): 474.41
Step 9: N-(4-(6-((6-히드록시피리딘-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 합성(실시예 104의 화합물)
Figure 112019129703185-pct00295
실시예 100의 화합물(14g, LC-MS: 57％)의 THF(140mL) 중의 용액에, 농염산(70mL)을 0℃에서 적하하고, 그리고 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 ?칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 여액을 감압 하에서 증류 제거하여 조화합물을 얻었다. 조화합물을 콤비 인스트루먼트로 정제, 8％ 메탄올/DCM으로 용출해서 4.8g의 실시예 104의 화합물(LC-MS: 80％)을 얻었다. 그것을 또한, 20％ 메탄올/아세토니트릴로 분쇄해서 정제하고, 고체를 여과하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 3.35g의 실시예 104의 화합물을 얻었다.
수율: 46％, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.43 (d, J = 13.43 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.43 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.51-6.55 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (dd, J =9.46 & 2.44 Hz, 1H), 11.46 (br s, 1H) 및 LC-MS (M+1): 432.15
<염과 결정>
1. 프리체의 결정화
실시예 71의 화합물(50mg, HPLC: 93％, 비정질)을 아세트산에틸 200μL로 20℃에서 교반함으로써 결정을 얻었다(씨결정).
실시예 71의 화합물(2.90g)을 아세톤 120mL에 가온 용해하고, 감압 여과(제진 여과)하고, 동 용매 10mL로 2회 세정했다. 여액과 세정액을 합병하여, 9.48g이 될 때까지 감압 농축했다. 씨결정을 첨가하여, 20℃에서 16시간 교반했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉아세톤으로 세정하여, 습윤 결정을 2.809g 얻었다. 동 결정을 60℃에서 7시간 감압 건조하여, 2.512g(87％, HPLC: 99.82％, 함유 아세톤 0.3％, mp.162 내지 165℃)을 얻었다.
2. p-톨루엔술폰산염의 결정화
실시예 71의 화합물 229mg(0.5mmol)과 p-TsOH·H2O 99.9mg(1.05eq)을 에탄올 2.0mL로 가온 용해한 뒤, 감압 농축해서 기포상의 잔사 350mg을 얻었다. 이 중 50mg을 함수 95％ 아세톤 100μL로 용해하고, 25℃에서 2시간 교반한 후, 25℃에서 16시간 정치했다. 석출 결정을 여과, 식힌 함수 95％ 아세톤으로 세정했다. 결정은 50℃에서 5시간 감압 건조해서 32mg(HPLC: 99.26％, 함유 아세톤 0.4％)의 1.0토실산염을 얻었다(씨결정).
실시예 71의 화합물(2.00g)을 함수 95％ 아세톤 3.5mL에 가온 용해하고, 감압 여과(제진 여과)하고, 동 용매 1.0mL로 2회 세정했다. 여액과 세정액을 합병하여, p-톨루엔술폰산 1수화물 831mg(1.0eq)을 첨가해서 가온 용해했다. 씨결정을 첨가하여, 20℃에서 2시간 교반한 후, 3℃에서 16시간 정치했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉아세톤으로 세정해서 1.0·p-톨루엔술폰산염 2.400g(87％, HPLC: 99.05％)을 얻었다. 동 결정을 60℃에서 14.5시간 감압 건조하여, 2.354g(86％, HPLC: 99.08％, 함유 아세톤 0.6％, mp.217 내지 219℃)을 얻었다.
3. 푸마르산염의 결정화
실시예 71의 화합물(2.00g)을 함수 95％ 아세톤 3.0mL에 가온 용해하고, 감압 여과(제진 여과)하고, 동 용매 1.0mL로 2회 세정했다. 여액과 세정액을 합병하여, 푸마르산 507mg(1.0eq)을 첨가해서 가온 용해했다. 60℃ 내지 20℃에서 2시간, 20℃에서 16시간 교반했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉 함수 95％ 아세톤으로 세정해서 0.5 푸마르산염 1.992g(HPLC: 98.91％)을 얻었다. 동 결정을 60℃에서 11시간 감압 건조하여, 1.954g(87％, HPLC: 98.91％, 함유 아세톤<0.1％, mp.157 내지 159℃)을 얻었다.
4. 숙신산염의 결정화
실시예 71의 화합물 46mg(0.1mmol)과 숙신산 12mg(1.00eq)에 함수 95％ 아세톤 105μL를 첨가해서 용해하고, 25℃에서 2시간 교반한 후, 25℃에서 16시간 정치했다. 석출 결정을 여과, 식힌 함수 95％ 아세톤으로 세정했다. 결정은 25℃에서 풍건해서 27mg(HPLC: 98.99％)의 0.5 숙신산염을 얻었다(씨결정).
실시예 71의 화합물(2.00g)을 함수 95％ 아세톤 3.0mL에 가온 용해하고, 감압 여과(제진 여과)하고, 동 용매 1.0mL로 2회 세정했다. 여액과 세정액을 합병하여, 숙신산 516mg(1.0eq)을 첨가해서 가온 용해했다. 씨결정을 첨가하여, 35℃ 내지 25℃에서 1시간, 20℃에서 16시간 교반했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉 함수 95％ 아세톤으로 세정해서 0.5·숙신산염 1.744g을 얻었다. 동 결정을 60℃에서 7시간 감압 건조하여, 1.717g(76％, HPLC: 99.22％, 함유 아세톤 0.2％, mp.141 내지 145℃)을 얻었다.
5. 말레산염의 결정화
실시예 71의 화합물 229mg(0.5mmol)과 말레산 58mg(1.00eq)을 에탄올 2.0mL로 가온 용해한 뒤, 544mg까지 감압 농축해서 디에틸에테르 350μL를 첨가하고, 25℃에서 3시간 교반했다. 석출 결정을 여과, 에탄올/디에틸에테르(1/1), 이어서 디에틸에테르로 세정했다. 결정은 25℃에서 풍건해서 179mg(HPLC: 96.40％, 함유 에탄올 3％)의 1.0 말레산염을 얻었다(씨결정).
실시예 71의 화합물(2.00g)을 함수 95％ 아세톤 3.0mL에 가온 용해하고, 감압 여과(제진 여과)하고, 동 용매 1.0mL로 2회 세정했다. 여액과 세정액을 합병하여, 말레산 507mg(1.0eq)을 첨가해서 가온 용해했다. 씨결정을 첨가해서 20℃에서 16시간 교반했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉아세톤으로 세정해서 말레산염 1.648g을 얻었지만, 1.0염과 0.5염의 3:1의 혼합 결정이었다. 동 결정과 모액의 농축 잔사를 합쳐서, 함수 95％ 아세톤 5.0ml를 첨가하여 60℃에서 1.5시간 교반한 후, 서서히 실온으로 되돌려 20℃에서 16시간 교반했다. 석출 결정을 감압 여과하고, 냉 함수 95％ 아세톤으로 세정하고, 60℃에서 7시간 감압 건조했다. 0.5·말레산염 1.263g(56％, HPLC: 98.98％, 함유 아세톤<0.1％, mp.157 내지 158℃)을 얻었다.
<결정 다형>
6. 염산염의 결정화
1) Form I의 염산염 결정
실시예 71의 화합물(2.00g, 4.37mmol)을 에탄올 17.0mL로 가온 용해하고, 제진 여과한 후, 45℃에서 conc.HCl 382μL(1.05eq)를 첨가하고, 동일 온도에서 2시간, 25℃에서 16시간, 3℃에서 1.5시간 교반했다. 석출 결정을 여과, 60℃에서 6시간 감압 건조해서 1.735g[80％, HPLC: 98.87％, EtOH 0.8％, H2O 0.51％, mp260-275℃, 이온 크로마토법 Cl: 7.16％(계산값 7.19％)]의 Form I의 1.0 염산염 결정을 얻었다.
XRD 2θ(상대 높이): 8.330(2.71), 8.937(5.83), 10.290(24.24), 10.550(100.00), 13.405(2.63), 15.457(2.10), 16.065(20.41), 16.727(2.43), 17.044(6.34), 17.192(4.50), 17.485(13.47), 18.001(10.63), 18.608(7.51), 19.120(2.95), 20.588(16.76), 21.236(37.40), 21.555(3.44), 21.945(12.43), 22.408(3.61), 22.722(24.37), 23.433(10.13), 24.140(7.71), 24.913(8.50), 25.228(8.47), 25.524(7.96), 25.958(16.54).
IR(KBr), cm-1: 3424.48, 3221.50, 3050.83, 1676.32, 1596.77, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1368.73, 1314.25, 1279.54, 1260.74, 680.27, 597.34.
2) Form IV의 염산염 결정
실시예 71의 화합물(3.00g, 6.55mmol)을 메탄올 100mL로 가온 용해하고, 4mol/L HCl의 아세트산에틸 용액 2.46mL(1.5eq)를 첨가하고, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 기포상 잔사 3.406g을 얻었다. 그 중, 200mg을 칭량하여, 물 0.40mL에 용해, 25℃에서 16시간 정치했다. 석출 결정을 여과하여, 157mg(H2O 9.56％, mp262-275℃)의 Form IV의 1.0 염산염 결정을 얻었다.
XRD 2θ(상대 높이): 6.976(19.38), 7.154(42.47), 9.622(100.00), 11.551(14.74), 11.676(16.99), 12.276(15.32), 15.398(14.74), 11.676(16.99), 12.276(15.32), 15.398(14.44), 15.936(16.47), 17.001(22.01), 17.870(11.25), 18.753(16.82), 19.045(11.57), 19.160(16.60), 19.279(53.90), 21.001(15.78), 21.379(21.54), 21.886(55.75), 22.141(22.46), 23.601(18.58), 24.320(21.71), 25.815(17.80), 26.465(32.16), 27.465(23.68), 28.574(33.71), 29.056(22.72), 29.134(16.87), 35.950(12.44).
IR(KBr), cm-1: 3407.60, 3224.40, 1676.32, 1598.22, 1575.56, 1558.68, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1369.69, 1314.73, 1279.54, 1260.25, 680.75, 604.57, 597.82.
3) Form II의 염산염 결정
실시예 71의 화합물(3.00g, 6.55mmol)을 메탄올 100mL로 가온 용해하고, 4mol/L HCl의 아세트산에틸 용액 2.46mL(1.5eq)를 첨가하고, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 기포상 잔사 3.406g을 얻었다. 그 중, 50mg을 칭량하여, 메탄올 0.15mL에 용해하고, 25℃에서 24시간 정치했다. 석출 결정을 여과하여, 25mg(H2O 2.86％, mp260-265℃)의 Form II의 1.0 염산염 결정을 얻었다.
XRD 2θ(상대 높이): 8.453(5.79), 9.094(1.60), 10.625(72.92), 10.706(100.00), 16.091(2.13), 16.188(1.72), 16.848(3.01), 17.174(1.79), 18.110(3.49), 18.699(1.04), 20.696(5.34), 21.372(41.96), 22.080(1.36), 22.807(2.15), 23.497(1.24), 23.599(1.44), 24.962(1.14), 25.359(10.23), 25.965(1.28).
IR(KBr), cm-1: 3419.65, 3093.26, 2415.40, 2097.69, 1676.32, 1634.38, 1598.22, 1523.97, 1473.83, 1428.51, 1405.85, 1369.21, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 1019.19, 962.79, 904.45, 841.29, 798.87, 748.25, 680.27, 597.82, 534.67, 522.13, 491.28, 468.14.
4) Form III의 염산염 결정
실시예 71의 화합물(3.00g, 6.55mmol)을 메탄올 100mL로 가온 용해하고, 4mol/L HCl의 아세트산에틸 용액 2.46mL(1.5eq)를 첨가하고, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 기포상 잔사 3.406g을 얻었다. 그 중, 50mg을 칭량하여, 물 0.10mL에 용해하고, 25℃에서 7일간 정치했다. 석출 결정을 여과하여, 15mg(mp260-265℃)의 Form III의 1.0 염산염 결정을 얻었다.
XRD 2θ(상대 높이): 8.481(3.28), 9.045(8.82), 10.374(26.96), 10.374(82.87), 10.702(100.00), 13.481(2.39), 15.479(1.95), 16.167(13.74), 16.882(3.84), 17.118(4.07), 17.605(7.94), 18.070(23.16), 18.728(2.53), 19.262(1.12), 20.723(6.31), 21.355(63.77), 22.089(10.26), 22.398(2.74), 22.651(12.96), 22.834(17.69), 23.558(22.70), 24.155(3.11), 24.281(3.12). 24.956(3.62), 25.041(2.96), 25.232(3.96), 25.389(15.56), 25.698(3.81)
IR(KBr), cm-1: 3423.03, 3091.81, 1676.32, 1635.34, 1598.70, 1524.94, 1472.87, 1428.51, 1405.85, 1370.18, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 845.15, 798.87, 748.25, 680.75, 597.82, 520.20.
5) Form I의 염산염 결정
실시예 71의 화합물(31.43g, 68.68mmol)을 아세톤 1600mL로 가온 용해하고, 제진 여과한 후, 50℃에서 감압 하, 잔액 50.4g이 될 때까지 농축했다. 이어서, 50℃에서 2.44mol/L의 HCl 33.74mL(1.2eq)를 첨가하고, 동일 온도에서 61시간, 25℃에서 16시간, 3℃에서 1.5시간 교반했다[교반 중, 서서히 아세톤을 61mL(2V)를 추가함]. 석출 결정을 여과, 60℃에서 5시간 감압 건조해서 26.24g(77％, HPLC: 99.74％, 아세톤 0.1％, mp 266-272℃)의 Form I의 1.0 염산염 결정을 얻었다.
실시예 71의 화합물 HPLC 분석 조건
HPLC, 20min: 칼럼: X-Bridge C-18(3.5μm, 150×4.6mm i.d.; Waters Corporation), 용리액: A=10mM 암모늄 아세테이트, B=아세토니트릴, 유량: 1.0mL/min, 온도: 40℃, 검출기: UV 280nm. 구배는 다음과 같다. A:B=90:10 to 5:95(12min) to 2:98(15min) to 2:98(20min), 90:10(20.1-30min)
HPLC system; Shimadzu LC-20A, 검출기; Shimadzu SPD-20A, 파장; 280nm
[약리 시험]
·BRD4 저해 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 BRD4 저해 활성을 평가하기 위해서, 증폭 발광 근접 동질 검정법에 의한 BRD4-H4KAc4 결합 검정을 실시했다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
10×검정 완충제(Assay buffer)(500mM HEPES, 1M NaCl, 0.5％ CHAPS, 1％ BSA, pH7.4)
MilliQ수에 HEPES(도진가가꾸 연구소 제조, Cat No.GB10), NaCl(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.191-01665), CHAPS(도진가가꾸 연구소 제조, Cat No.C008) 및 BSA(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.013-21275)를 용해하여, pH7.4로 조정했다. pH 조정 후, MilliQ수로 메스업하고, 최종 농도 500mM HEPES, 1M NaCl, 0.5％ CHAPS, 1％ BSA 용액을 조제해서 10×검정 완충제로 했다.
1×검정 완충제
10×검정 완충제를 MilliQ수로 10배 희석하여, 1×검정 완충제를 조제했다.
1mM H4KAc4 펩티드 스톡 용액
H4KAc4 펩티드(도레이 리서치 센터 제조, 서열 SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHR-K(Biotin)-NH2)를 1×검정 완충제에 용해하여, 1mM H4KAc4 펩티드 스톡 용액을 조제했다.
250nM H4KAc4 펩티드 용액
1mM H4KAc4 펩티드 스톡 용액을 1×검정 완충제로 4000배 희석하여, 250nM H4KAc4 펩티드 용액을 조제했다.
250nM BRD4 용액
N 말단 His 태그/C 말단 FLAG 태그 융합형 재조합 BRD4(44-168) 단백질(Active Motif 제조, Cat No.31380)을 1×검정 완충제로 1250배 희석하여, 250nM BRD4 용액을 조제했다.
스트렙타비딘 공여자 비드(Streptavidin donor beads)
5mg/mL 알파스크린(AlphaScreen) 스트렙타비딘 공여자 비드(PerkinElmer 제조, Cat No.6760002)를 1×검정 완충제로 50배 희석하여, 100μg/mL 스트렙타비딘 공여자 비드를 조제했다.
니켈 킬레이트 수용자 비드(Nickel chelate acceptor beads)
5mg/mL 알파스크린 니켈 킬레이트 수용자 비드(PerkinElmer 제조, Cat No.6760619M)를 1×검정 완충제로 50배 희석하여, 100μg/mL 니켈 킬레이트 수용자 비드를 조제했다.
알파스크린 비드
100μg/mL 스트렙타비딘 공여자 비드 및 100μg/mL 니켈 킬레이트 수용자 비드를 등량씩 혼합하여, 알파스크린 비드를 조제했다.
1％ DMSO 용액
DMSO(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.049-07213)을 1×검정 완충제로 50배 희석하여, 1％ DMSO 용액을 조제했다.
화합물 용액
각 화합물을 DMSO로 용해하여, 5mM 스톡 용액을 조제했다.
각 5mM 스톡 용액을 1×검정 완충제로 100배 희석하여, 각 50μM 용액을 조제했다.
각 50μM 용액을 1％ DMSO 용액으로 단계 희석하여, 각 15μM, 5μM, 1.5μM, 0.5μM, 0.15μM, 0.05μM, 0.015μM 및 0.005μM 용액을 조제했다.
(시험 방법 및 측정 방법)
실험 수순
1％ DMSO 용액(컨트롤) 및 각 농도의 각 화합물 용액을 2μL씩 AlphaPlate-384(PerkinElmer 제조, Cat No.6008350)의 각 웰에 첨가했다. 이어서, 250nM BRD4 용액을 2μL씩 AlphaPlate-384의 각 웰에 첨가했다. 또한, 250nM H4KAc4 펩티드 용액을 2μL씩 AlphaPlate-384의 각 웰에 첨가했다. 250nM H4KAc4 펩티드 용액 첨가 후, 실온, 차광 하에서 60분간 정치하고, 알파스크린 비드를 4μL씩 AlphaPlate-384의 각 웰에 첨가했다. 알파스크린 비드 첨가 후, 실온, 차광 하에서 60분간 정치하고, EnVision 멀티 라벨 카운터(PerkinElmer 제조)로 680nm 여기 시의 520-620nm의 발광을 검출하여, BRD4와 H4KAc4의 결합을 검출했다. 또한, 각 화합물의 평가는 이중(duplicate)(1화합물당 2웰)으로 실시했다.
(BRD4 저해율의 산출)
BRD4 저해율(％)은, Microsoft EXCEL 2010을 사용하여, 이하의 식에 의해 산출했다.
BRD4 저해율(％)=100-{(각 화합물 첨가 웰의 발광 강도 평균값)-(블랭크 웰의 발광 강도의 평균값))/(컨트롤 웰의 발광 강도의 평균값)-(블랭크 웰의 발광 강도의 평균값)}×100
(시험 결과 및 고찰)
피검 화합물로서, 실시예 1 내지 91의 화합물을 사용한 경우의 BRD4 저해율(％)을 표 1에 나타낸다.
BRD4-H4KAc4 결합 검정의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 BRD4 저해 활성을 나타냈다.
[약리 시험]
·NF-κB 저해 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 NF-κB 저해 활성을 평가하기 위해서, NF-κB 리포터 유전자 검정을 실시했다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
배지
둘베코 변법 이글 배지(나카라이테스크 제조, Cat No.08549-35)에 소 태아 혈청(BioWest 제조, Cat No.S1820) 및 페니실린(Penicillin)-스트렙토마이신(Streptomycin)(Gibco 제조, Cat No.15140122)을 첨가하고, 최종 농도 10％ 소 태아 혈청, 100U/mL 페니실린, 100U/mL 스트렙토마이신을 조제해서 배지로 했다.
TNF-α 용액
유전자 재조합 인간 TNF-α(R&D systems 제조, Cat No.210-TA)를 D-PBS(-)(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.293-72601)로 용해하여, 100μg/mL TNF-α 용액 스톡 용액을 조제했다. 100μg/mL TNF-α 용액 스톡 용액을 배지로 희석해서 10ng/mL TNF-α 용액을 조제했다.
2％ DMSO 용액
DMSO(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.049-07213)를 배지로 50배 희석하여, 2％ DMSO 용액을 조제했다.
화합물 용액
각 화합물을 DMSO로 용해하여, 5mM 스톡 용액을 조제했다.
각 5mM 스톡 용액을 배지로 50배 희석하여, 각 100μM 용액을 조제했다.
각 100μM 용액을 2％ DMSO 용액으로 단계 희석하여, 각 10μM, 1μM 및 0.1μM 용액을 조제했다.
(시험 방법 및 측정 방법)
실험 수순
A549/NF-κB-luc 세포(Panomics 제조, Cat No.LR0051)를 배지로 375000개/mL로 조제했다. 375000개/mL A549/NF-κB-luc 세포 부유액을 80μL씩 백색 96웰 플레이트(Greiner 제조, Cat No.655073)에 파종했다. 세포 파종 1시간 후, 2％ DMSO 용액(컨트롤) 및 각 농도의 각 화합물 용액을 10μL씩 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 각 화합물 용액 첨가 1시간 후, 10ng/mL TNF-α 용액을 10μL씩 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 10ng/mL TNF-α 용액 첨가 3시간 후, Steady-Glo 시약(Promega 제조, Cat No.E2510)을 100μL씩 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가했다. Steady-Glo 시약 첨가 30 내지 90분 후, 각 웰의 발광 강도를 EnVision 멀티 라벨 카운터(PerkinElmer 제조)로 검출했다.
(NF-κB 저해율의 산출)
NF-κB 저해율(％)은, Microsoft EXCEL 2010을 사용하여, 이하의 식에 의해 산출했다.
NF-κB 저해율(％)=100-{(각 화합물 첨가 웰의 발광 강도 평균값)-(블랭크 웰의 발광 강도의 평균값))/(컨트롤 웰의 발광 강도의 평균값)-(블랭크 웰의 발광 강도의 평균값)}×100
또한, 산출한 NF-κB 저해율(％)로부터 커브 피팅 소프트웨어 XLfit(IDBS 제조)를 사용하여, IC50값을 산출했다.
(시험 결과 및 고찰)
피검 화합물로서, 실시예 1 내지 109의 화합물을 사용한 경우의 NF-κB 저해율(IC50값)을 표 2에 나타낸다.
NF-κB 리포터 유전자 검정의 결과, 본 발명 화합물은 NF-κB 저해 활성을 나타냈다.
Figure 112019129703185-pct00297
[약리 시험]
·LPS 유발 IL-6 산생 모델 시험
본 발명 화합물의 염증성 사이토카인 산생 억제 활성을 평가하기 위해서 LPS 유발 IL-6 산생 모델 평가를 실시했다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
LPS 용액
대장균 유래 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharides from Escherichia coli) O55:B5(Sigma Aldrich 제조, Cat No.L2880)를 생리 식염액(오츠카 세이야쿠 고죠 제조)에 용해해서 100μg/mL LPS 용액으로 했다.
1％ 메틸셀룰로오스 용액
메틸셀룰로오스(도꾜 가세이 고교 제조, Cat No.M0292)를 적량 칭량 후, 밀리-Q수에 용해하여, 1％ 메틸셀룰로오스 용액으로 했다.
화합물 투여액
각 화합물을 적량 칭량해서 마노 유발로 분쇄한 후, 1％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁 혹은 용해해서 1mg/mL액으로 했다.
(시험 방법 및 측정 방법)
실험 수순
C57BL/6J 마우스(웅성, 구입원: 니혼 찰스 리버)의 체중을 측정 후, 측정한 체중을 바탕으로 난수를 사용하여 노멀군, 컨트롤군 및 각 화합물 투여군이 각 군 6예가 되도록 군나눔 했다. 마우스를 손으로 보정하고, 경구 존데를 사용해서 1％ 메틸셀룰로오스 용액(노멀 및 컨트롤군) 혹은 각 화합물 투여액(각 화합물 투여군)을 10mL/kg의 용량으로 위내 강제 경구 투여했다. 1％ 메틸셀룰로오스 용액 혹은 각 화합물 투여액 투여 30분 후, 손으로 마우스를 보정하고, 생리 식염액(노멀군) 혹은 LPS 용액(컨트롤 및 각 화합물 투여군)을 1mg/kg의 용량으로 복강내 투여했다. LPS 용액 투여 60분 후에, 이소플루란 흡입 마취약(마이란 제약 제조)에 의한 전신 마취 하에서 각 마우스의 복부 대정맥으로부터 전체 채혈하여, 마우스를 안락사했다. 채취한 혈액을 실온에서 1시간 정치한 후, 1500G로 10분간 원심 분리하여, 상청인 혈청을 회수했다. 회수한 혈청은, 혈청 중 IL-6 측정일까지 -80도 설정의 초저온 냉동고에서 보관했다. 각 마우스의 혈청 중 IL-6 농도는, 시판 키트(R&D systems 제조, Cat No.M6000B)를 사용하여, 키트에 첨부된 프로토콜에 따라서 측정했다.
(IL-6 산생 저해율의 산출)
IL-6 산생 저해율(％)은, Microsoft EXCEL 2010을 사용하여, 이하의 식에 의해 산출했다.
IL-6 산생 저해율(％)=100-{(각 화합물 투여군의 혈청 중 IL-6 농도 평균값)-(노멀군의 혈청 중 IL-6 농도 평균값))/(컨트롤군의 혈청 중 IL-6 농도 평균값)-(노멀군의 혈청 중 IL-6 농도 평균값)}×100
(시험 결과 및 고찰)
피검 화합물로서, 실시예 4, 5, 25, 30, 31, 32, 38, 49, 71, 92, 93, 94 및 71의 다양한 염체를 사용한 경우의 IL-6 산생 저해율을 표 3에 나타낸다.
LPS 유발 IL-6 산생 모델 시험의 결과, 본 발명 화합물은 IL-6 산생 저해 활성을 나타냈다.
Figure 112019129703185-pct00298
[약리 시험]
·래트 II형 콜라겐 유발 관절염 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 자기 면역성 및 염증성 질환 억제 작용을 평가하기 위해서, 래트 II형 콜라겐 유발 관절염 모델 평가를 실시했다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
0.05mol/L 아세트산
0.1mol/L 아세트산(나카라이테스크 제조, Cat No.37307-15)을 밀리-Q수로 희석하여, 0.05mol/L 아세트산으로 했다.
감작용 에멀션
1차 감작 및 2차 감작 전날에, 2mg/mL가 되도록 소 II형 콜라겐(콜라겐 기술 연수회, Cat No.K42)에 0.05mol/L 아세트산을 첨가하여, 냉장고에서 밤새 정치해서 용해했다. 감작 직전에, 등량의 프로인트 불완전 아주반트(Freund's incomplete adjuvant)(Difco 제조, Cat No.263910)와 혼합함으로써, 감작용 에멀션을 조제했다.
1％ 메틸셀룰로오스 용액
메틸셀룰로오스(도꾜 가세이 고교 제조, Cat No.M0292)를 적량 칭량 후, 밀리-Q수에 용해하여, 1％ 메틸셀룰로오스 용액으로 했다.
화합물 투여액
각 화합물을 적량 칭량해서 마노 유발로 분쇄한 후, 1％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁 혹은 용해해서 6mg/mL액으로 했다.
(시험 방법 및 측정 방법)
실험 수순
1차 감작 당일(Day0)에 LEW/CrlCrlj 래트(자성, 구입원: 니혼 찰스 리버)의 체중을 측정하고, 측정한 체중을 바탕으로 난수를 사용해서 관절염 비야기군, 관절염 야기군으로 1차 군나눔했다. 그 후, 이소플루란 흡입 마취약(마이란 제약 제조)에 의한 전신 마취 하에서 관절염 비야기군을 제외한 래트의 등부 가죽 내에 감작용 에멀션 500μL를 5군데에 나누어서 투여했다. 1차 감작 7일 후(Day7)에, 관절염 비야기군 이외의 래트를 손으로 보정하여, 감작용 에멀션을 미근 가죽 내에 100μL 투여했다. Day12에, 관절염의 발병이 인정된 래트를 선별하고, 군간의 평균 뒷다리 용적에 차가 발생하지 않도록 난수를 발생시켜, 각 군 8예가 되도록, 관절염 야기군을 컨트롤군 및 각 화합물 투여군이 되도록 2차 군나눔했다. Day12부터 1일 1회의 빈도로 경구 존데를 사용해서 1％ 메틸셀룰로오스 용액(관절염 비야기군 및 컨트롤군) 혹은 각 화합물 투여액(각 화합물 투여군)을 5mL/kg의 용량으로 래트에 위내 강제 경구 투여했다. Day0, Day4, Day7, Day12, Day14, Day18, Day21에 체적변동측정기(유니콤 제조)를 사용해서 각 래트의 양 뒷다리 용적을 측정했다.
(다리 부종 억제율의 산출)
다리 부종 억제율(％)은, Microsoft EXCEL 2010을 사용하여, 이하의 식에 의해 산출했다.
다리 부종 억제율(％)=100-{(Day21에서의 각 화합물 투여군의 양 뒷다리 용적의 평균값)-(Day21에서의 관절염 비야기군의 양 뒷다리 용적의 평균값))/(Day21에서의 컨트롤군의 양 뒷다리 용적의 평균값)-(Day21에서의 관절염 비야기군의 양 뒷다리 용적의 평균값)}×100
(시험 결과 및 고찰)
피검 화합물로서, 실시예 5, 25, 31, 38, 49, 71을 사용한 경우의 다리 부종 억제율(％)을 표 4에 나타낸다.
II형 콜라겐 유발 관절염 모델 평가의 결과, 본 발명 화합물은 다리 부종 억제 효과를 나타냈다.
[약물 동태 시험]
·래트에서의 약물 동태학 시험
본 발명 화합물의 경구 투여 후의 혈장 중 농도 추이를 평가하기 위해서, 래트에서의 약물 동태학 평가를 실시했다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
1％ 메틸셀룰로오스 용액
메틸셀룰로오스(도꾜 가세이 고교 제조, Cat No.M0292)를 적량 칭량 후, 밀리-Q수에 용해하여, 1％ 메틸셀룰로오스 용액으로 했다.
화합물 투여액
실시예 71 및 그의 다양한 염체를 적량 칭량해서 마노 유발로 분쇄 후, 순도 보정을 가미한 뒤 실시예 71 환산량으로서 2mg/mL가 되도록 1％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁 혹은 용해했다.
표준 용액
실시예 71을 아세토니트릴(기시다 가가꾸 제조, Cat No.140-00401)에 200μg/mL가 되도록 용해하여, 표준 원액으로 했다. 표준 원액을 아세토니트릴로 단계 희석하여, 1, 2, 4, 40, 200, 500, 800, 1000μg/mL의 검량선용 표준 용액으로 했다.
내표준 용액
Etizolam(와코 쥰야꾸 고교 제조, Cat No.057-06811)을 아세토니트릴(기시다 가가꾸 제조, Cat No.140-00401)에 200μg/mL가 되도록 용해하여, 내표준 원액으로 했다. 내표준 원액을 아세토니트릴로 희석해서 20μg/mL로 하여, 내표준 용액으로 했다.
재용해액
포름산암모늄(간또 가가꾸 제조, Cat No.01294-00)을 적량 칭량하여, 10mmol/L 포름산 암모늄액을 조제했다. 10mmol/L 포름산 암모늄액과 아세토니트릴(기시다 가가꾸 제조, Cat No.140-00401)을 용량비 7:3으로 혼합하여, 재용해액으로 했다.
(시험 방법 및 측정 방법)
실험 수순
LEW/CrlCrlj 래트(웅성, 구입원: 니혼 찰스 리버)의 체중을 측정하고, 측정한 체중을 바탕으로, 군간의 평균 체중에 차가 발생하지 않도록 난수를 발생시켜, 각 군 4마리로 군나눔했다. 래트를 손으로 보정하고, 각 화합물 투여액을 5mL/kg의 용량으로 경구 존데로 래트에 위내 강제 경구 투여했다. 각 화합물 투여액의 투여 0.5, 1, 3, 6 및 24시간 후에 손으로 래트를 보정하고, 헤파린 처리한 주사통을 사용해서 경정맥 혹은 쇄골하 정맥으로부터 채혈했다. 얻어진 혈액을 1500G로 10분간 원심 분리하여, 실제 시료로서 혈장을 회수했다. 또한, 화합물 투여 전의 래트로부터 마찬가지의 방법으로 혈장을 회수하여, 블랭크 혈장으로 했다. 회수한 실 시료 및 블랭크 혈장은 화합물 농도 측정 시까지 -70도 설정의 냉각기에서 보관했다. 각각의 실 시료 20μL에 아세토니트릴(기시다 가가꾸 제조, Cat No.140-00401) 20μL, 밀리-Q수 100μL 및 내표준 용액 20μL를 첨가해서 분석 시료로 했다. 또한, 블랭크 혈장 20μL에 아세토니트릴(기시다 가가꾸 제조, Cat No.140-00401) 20μL 혹은 40μL 및 밀리-Q수 100μL를 첨가하여, 각각 블랭크 시료 혹은 제로 시료로 했다. 검량선용 표준 시료는, 블랭크 혈장 20μL, 각 농도의 검량선용 표준 용액 20μL, 밀리-Q수 100μL 및 내표준 용액 20μL를 혼합해서 조제했다. 조제한 각 시료 전량을 액액 추출용 규조토 칼럼(Biotage 제조, Cat No.820-0200)에 부가한 후, tert-부틸메틸에테르(간또 가가꾸 제조, Cat No.04418-5B)를 첨가해서 자연 낙하로 용출시키고, 얻어진 용출액을 질소 기류 하에서 농축 건고했다. 잔사를 재용해액으로 용해하여, 각 시료 10μL를 LC/MS/MS 장치에 주입했다.
(약물 동태학 파라미터의 산출)
LC/MS/MS 분석은, 이하의 조건에 의해 실시했다.
분석 칼럼: Hydrosphere C18, 3μm, 2.0mm I.D.×50mm(YMC 제조, Cat No.HS12S03-0502WT)
이동상 A: 10mmol/L 포름산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
구배 조건:
Figure 112019129703185-pct00300
유량: 0.3mL/min.
칼럼 온도: 50도
LC/MS/MS 분석에서의 농도 산출 시의 피크 면적 계산, 피크 면적비 계산, 검량성 작성 및 정량은, Analyst ver.1.6.2(AB Sciex 제조)에 의해 실시했다. 또한, 얻어진 농도 측정 결과를 사용해서 약물 동태 해석 프로그램 WinNonlin ver.6.1(Pharsight Corporation)의 비구획 모델(Non-compartmental model)에 의해 해석하여, 약물 동태학 파라미터를 산출했다.
(시험 결과 및 고찰)
피검 화합물로서, 상기한 실시예 71 및 그의 다양한 염(결정)을 사용한 경우의 약물 동태학 파라미터를 표 6에 나타낸다.
약물 동태학 평가의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 경구 흡수성을 나타냈다.
Figure 112019129703185-pct00301
[제제예]
본 발명 화합물의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
(제제예 1: 정제)
150mg 중
본 발명 화합물 1mg
유당 100mg
옥수수 전분 40mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5mg
히드록시프로필셀룰로오스 4mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
상기 처방의 정제에 코팅제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 통상 사용되는 코팅제) 3mg을 사용해서, 코팅을 실시하여, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물, 첨가물의 종류 및/또는 첨가물의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
(제제예 2: 캡슐제)
150mg 중
본 발명 화합물 5mg
유당 135mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5mg
히드록시프로필셀룰로오스 4mg
스테아르산마그네슘 1.5mg
본 발명 화합물, 첨가제의 종류 및 또는 첨가제의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
(제제예 3: 주사제)
1바이알(5mL) 중
본 발명 화합물 30mg
폴리소르베이트 80 5mg
농글리세린 100mg
주사용 수 5mL
본 발명 화합물, 첨가제의 종류 및 또는 첨가제의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 주사제를 얻을 수 있다.
본 발명의 6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염은, BRD4 저해 활성을 갖기 때문에, 의약으로서, 특히 BRD4가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 식 (I):
    Figure 112023045217255-pct00302

    [식 중,
    R1은, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이며;
    R2는, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로C1-6 알콕시이며;
    R3은, 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, -OC(O)-Ra, -NRbC(O)-Ra, -C(O)-ORa 및 -C(O)-NRbRa로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
    R4는, 비치환 피리딜 C1-6 알킬이고;
    R5는, H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시이거나, 또는 히드록시C1-6 알콕시이며;
    Ra는, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이며; 그리고
    Rb는, H, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬임]
    로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 단, 이하:
    4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-((4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
    3-((4-(4-클로로페닐)-2-에틸-9-메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
    4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    3-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
    4-((4-(2-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
    4-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-6-일)메틸)피리딘 1-옥시드
    를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이, H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이며;
    R2가, H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이며;
    R3이, 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐, 아미노, 니트로, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, -NRaRb, 및 -NRbC(O)-Ra로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
    R4가, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 또는 피리딘-4-일메틸; 그리고
    R5가, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬인,
    식 (I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이, C1-6 알킬이며;
    R2가, C1-6 알킬이며;
    R3이, 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 할로겐, 아미노, 및 -NRbC(O)-Ra로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
    R4가, 피리딘-2-일메틸, 또는 피리딘-3-일메틸이며;
    R5가, C1-6 알킬이며; 그리고
    Ra가, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬인
    식 (I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이, 메틸이며;
    R2가, 메틸이며;
    R3이, 치환 페닐이며, 여기에서 치환 페닐은, 아미노 및 -NRbC(O)-Ra로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있고;
    R4가, 피리딘-3-일메틸이며;
    R5가, 메틸이며;
    Ra가, C1-6 알킬이며;
    Rb가, H인
    식 (I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기:
    4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    2,3,9-트리메틸-4-(4-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
    4-(3-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(2-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(3-메톡시페닐)-2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀
    4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린
    N-(4-(9-(히드록시메틸)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
    N-(4-(2-(히드록시메틸)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
    N-(4-(3-(히드록시메틸)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
    (4-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-9-일)메탄올
    (4-(4-아미노페닐)-3,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-2-일)메탄올
    (4-(4-아미노페닐)-2,9-디메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)메탄올
    2-(4-(4-아미노페닐)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-3-일)에탄-1-올, 및
    N-(4-(3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드
    에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기:
    N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드, 및
    4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린
    에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  7. 하기:
    N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드, 및
    4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)아닐린
    에서 선택되는, 화합물의 염산염, 말레산염, 숙신산염 또는 토실산염.
  8. N-(4-(2,3,9-트리메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-6H-티에노[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,2,4]트리아제핀-4-일)페닐)아세트아미드의 염산염, 말레산염, 숙신산염 또는 토실산염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 치료상 불활성인 담체를 포함하는, 암, 아테롬성 동맥경화증, 심비대, 관절 류머티즘, 또는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료, 혹은 남성의 피임을 위한, 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 암, 아테롬성 동맥경화증, 또는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료를 위한, 의약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 의약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 아테롬성 동맥경화증의 예방 및/또는 치료를 위한, 의약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료를 위한, 의약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 암이, 신장세포암, 췌장관암, 유관암, 췌장암, 자궁경부암, 급성 림프성 백혈병, 결장직장선암, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 난소암, 난소기형종, 대세포형 면역아구성 림프종, T 림프아구성 림프종, 갑상선암, 상피성암, 또는 NUT 정중선암인, 의약 조성물.
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