CN103450204B - 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途 - Google Patents
吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种吡咯[2，1‑f][1，2，4]并三嗪类化合物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其制备方法和用途。所述吡咯[2，1‑f][1，2，4]并三嗪类化合物具有通式I表示的结构。所述通式I表示的吡咯[2，1‑f][1，2，4]并三嗪类化合物可抑制磷脂酰肌醇3‑激酶（PI3K）信号通道，从而用于制备磷脂酰肌醇3‑激酶相关疾病如癌症治疗的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式I表示的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其制备方法及用途。通式I表示的化合物I可抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通道，从而用于制备磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病如癌症治疗的药物。
背景技术
PI3K是一类脂与蛋白的双重激酶，它可以将磷脂酰肌醇中肌醇环的3位磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP），磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸（PIP2）和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP，PIP2和PIP3作为重要的第二信使，与多种含有PH结构域（pleckstrin homology domain），FYVE结构域（以最初发现含有FYVE结构域的蛋白Fab1p，YOTB，Vac1p和EEA1的第一个字母命名，见参考文献Gaullier,J.M.;Simonsen,A.;D’Arrigo,A.;Bremnes,B.;Stenmark,H.,Chem.Phys.Lipids,1999,98:87-94.），PX结构域（Phoxhomology domain）及其他磷脂结合区域的蛋白结合并激活，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等活动（见文献Vanhaesebroeck,B.;Leevers,S.J.;Ahmadi,K.;Timms,J.;Katso,R.;Driscoll,P.C.;Woscholski,R.;Parker,P.J.;Waterfield,M.D.,Annu.Rev.Biochem.,2001,70:535-602.）。
根据基因序列同源性、底物特异性及功能不同，PI3K超家族主要分为三型：I型、II型和III型PI3K。I型PI3K是到现在为止研究最为广泛的一类。该类PI3K的底物为磷脂酰肌醇（PI），磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI（4）P），磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI（4,5）P2）。它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的杂二聚体。由于调节亚基和激活机理的不同，I型PI3K又分为两类，PI3K IA和PI3K IB。其中PI3K IA包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，由受体酪氨酸激酶激活；PI3K IB仅由PI3Kγ构成，由G蛋白偶联受体激活。PI和PI（4）P是II型PI3K的底物。II型PI3K包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ。它们的特征是碳端有一个C2区，提示它们的活性受钙离子的调控。III型PI3K的底物只有PI。它的活化机制至今未明（见文献Engelman,J.A.;Luo,J.;Cantley,L.C.,Nat.Rev.Genet.,2006,7:606-619.）。
PI3K的过度活化，从而启动磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通道，促进细胞存活和增殖，在约60%的人类肿瘤中广泛存在。抑癌基因PTEN（phosphatase and tensin homologdeleted on chromosome 10）使磷脂酰肌醇中肌醇环3位去磷酸化，拮抗PI3K活性，在许多癌症中功能缺失。在某些常见的上皮癌中，编码p110α的基因PI3K3CA的突变几率超过30%。另外，在其他癌症中发现了PI3K3CA和蛋白激酶B（Akt）的基因扩增，促进蛋白的表达（见文献Engelman,J.A.,Nat.Rev.Cancer,2009,9:550-562.）。这些事实均表明PI3K与肿瘤的发生发展密切相关。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是蛋白激酶B的重要底物之一，为丝/苏氨酸激酶。蛋白激酶B通过两种途径激活雷帕霉素靶蛋白：直接磷酸化mTOR；或者通过失活抑癌基因TSC2（Tuberous sclerosis protein 2）来间接增强mTOR的激活。激活的mTOR主要通过调控核蛋白体S6激酶（S6K1，或称P70S6K）、真核细胞翻译起始因子4E（eIF-4E）结合蛋白1（4E-BP1）、信号转导及转录激活因子3（STAT3）等下游信号通路，直接或间接地参与了翻译起始阶段、转录、微丝重组、膜转运、蛋白降解、蛋白激酶C（PKC）通路，核糖体蛋白合成和tRNA合成等多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控。因此mTOR是一个细胞生长和增殖的中心调节蛋白，已成为新的抗肿瘤药物靶点。
PI3K及下游信号蛋白mTOR的抑制剂是一类很有前景的抗肿瘤药物。目前已有数个PI3K泛抑制剂进入了临床研究，如GDC-0941，XL-147，PX-866等，但这些临床研究的药物不仅在种类和数量上不能满足抗肿瘤药物研发的需要，而且还存在着各种问题，如PX-866源于Wortmannin，不易合成；GDC-0941的活性有待提高。因此，发现和研制活性更高、安全性更好的靶向PI3K抗肿瘤药物是目前国际上抗肿瘤药物研发的重要领域之一。
吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪结构在药物化学中是一个优势结构。自从该优势结构作为嘌呤类似物被报道后（见文献：Hayashi,M.；Araki,A.；Maeba,I.,Heterocycles,1992,34:569–574.Patil,S.A.;Otter,B.A.;Klein,R.S.,Tetrahedron Lett.,1994,35:5339-5342.），越来越多含有此优势结构的化合物被合成并显示了多种生物活性，如作为JAK2抑制剂（见文献：Weinberg,L.R.;Albom,M.S.;Angeles,T.S.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,21:7325–7330.），泛Aurora激酶抑制剂（Abraham,S.;Hadd,M.J.;Tran,L.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21:5296–5300.），p38α有丝***原激活蛋白激酶（p38αMAPK）抑制剂（Liu,C.;Lin,J.;Wrobleski,S.T.et al.,J.Med.Chem.,2010,53:6629–6639.），淋巴瘤激酶ALK抑制剂（Mesaros,E.F.;Thieu,T.V.;Wells,G.J.et al.,J.Med.Chem.,2012,55:115-125.），VEGFR-2和FGFR-1双重抑制剂（Cai,Z.-w.;Zhang,Y.;Borzilleri,R.M.et al.,J. Med.Chem.,2008,5:1976–1980.），VEGFR-2抑制剂（Hunt,J.T.;Mitt,T.;Borzilleri,R.et al.,J. Med.Chem.,2004,47:4054–4059.），EGFR1/2抑制剂（Gavai,A.V.;Fink,B.E.;Fairfax,D.J.et al.,J. Med.Chem.,2009,52:6527–6530.），IGF-1R抑制剂（见文献：Wittman,M.D.;Carboni,J.M.;Yang,Z.et al.J. Med.Chem.,2009,52:7360–7363.），Met激酶抑制剂（见文献：Schroeder,G. M.;Chen,X.-T.;Williams,D.K.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,18:1945–1951.），另外含有此优势结构的化合物EGFR抑制剂AC-480（WO-2004054514），VEGF-2受体拮抗剂BMS-690514（WO2005/066176A1），IGF-1R拮抗剂BMS-754807（US2008/0009497A1）等均已进入临床研究。吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪母核的合成方法亦有报道：如文献Thieu,T;Sclafani,J.A.;Levy,D.V.et al.,Org.Lett.,2011,13:4204–4207。除了以上所提到的文章，尚有许多专利申请涉及吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪母核结构，如作为激酶抑制剂（公开号：US2006/0084650A1），EGFR激酶抑制剂（公开号：US2006/0089358A1,WO2006/069395），VEGFR-2和FGFR-1抑制剂（公开号：WO2004/009784,WO2004/043912），中间体合成方法专利申请（WO2007/005709,WO2008/083398），酪氨酸受体激酶抑制剂（WO2007/061882,WO2008/131050），Aurora激酶抑制剂（公开号：WO2009/136966），JAK激酶抑制剂（公开号：WO2010/002472），以上所述的已报道的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪均未覆盖和涉及本发明所述的化合物及其作为PI3K抑制剂的内容。
基于以上原因，发明人以吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪作为母核结构，设计合成了一系列PI3K抑制剂，本发明的化合物在体内外都表现出良好的生物活性，有望发展成为新型的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的通式I表示的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪衍生物。
其中，
X=CH或者N；
R1为-NR5R6；
R2为
R3为-NH2、-NHC(O)NHR11、-NHC(O)OR11、-CH2OH、-CH2S(O)2R12、-CH2OS(O)2R12或-CH2NHS(O)2R12；
R4为H或者CF3；
R5和R6各自独立地为C1-C4烷基，或与它们相连的氮原子一起形成未取代或被取代基取代的饱和杂环，优选为吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环，最优选为哌嗪环；所述取代基为-S(O)2R12；
R7、R8、R9和R10各自独立地为H或C1-C3烷基，或者R7与R8或R9与R10连同它们相连的碳原子形成一个5-8元的饱和环；优选，R7与R8或R9与R10以与它们相连的碳原子作为桥头碳原子与吗啉环一起形成二环杂桥环；
R11为C1-C4烷基、未取代或被一个或多个取代基取代的C3-C6环烷基，未取代或被一个或多个取代基取代的苄基、未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，未取代或被一个或多个取代基取代的异恶唑基，或者未取代或被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述一个或多个取代基选自卤素，C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CF3、-C(O)OR12、-C(O)NR12R15、
R12和R15各自独立地为C1-C3的烷基。
优选地，所述通式I的结构如下：
其中，X、R1、R2、R3和R4定义与前面相同。
进一步优选地，
R1为二甲氨基或1-甲磺酰基哌嗪基；
R2为吗啉基、(S)-3-甲基吗啉基或8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛环-3-基；
R3为-NH2、-NHC(O)NHR11、-NHC(O)OR11、-CH2OH、-CH2S(O)2Me或-CH2NHS(O)2Me；
R4为H或者-CF3；
R11为甲基、乙基、丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、4-氟苄基、未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，未取代或被一个或多个取代基取代的异恶唑，或者未取代或被一个或多个取代基取代的吡啶环，所述取代基选自氟、氯、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧羰基、二甲氨基羰基、4-甲基哌嗪-1-羰基、哌啶-1-羰基和4-二甲氨基哌啶-1-羰基。
进一步优选地，通式I所表示的化合物具有如下结构：
R1、R2、R11和R12与前述定义相同，
R16和R17相同或不同，各自独立地为C1-C4烷基，或者R16和R17与它们相连的氮原子形成4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌啶基或哌啶-1-基。
最优选地，本发明提供了如表1表示的化合物：
表1.代表性的通式I表示的化合物的结构
本发明的另一目的是提供通式I表示化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
其中，R13为硝基或-CH2OAc；R14为氨基或-CH2OH；
1)吡咯衍生物1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物2；
所述碱可以是氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
2)式2表示的化合物未经纯化进行氨解得到化合物3；
3)化合物3与芳香醛在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物IIa，或者由路易斯酸如三氟化硼的***溶液催化化合物3与醛缩合得到西弗碱，再氧化关环得到化合物IIa；
所述金属路易斯酸可以为一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，优选二水合氯化铜，因为二水合氯化铜比其他铜试剂产率更高，后处理更容易，反应溶剂为二甲亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为80-150℃；
4)化合物IIa经氯代反应后得到化合物IIb；
所述氯代反应试剂为三氯氧磷或五氯化磷，所用的碱为N,N-二甲基苯胺或者4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
5)化合物IIb与吗啉或其衍生物发生亲核取代反应得到化合物IIc；
6)使化合物IIc的酯基进行水解反应；或者先使化合物IIc的硝基发生还原反应，再使IIc的酯基进行水解反应；
7)化合物IId与胺或含一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环反应得到化合物IIe；
所述胺为二甲胺或甲磺酰基哌嗪；
8)用还原剂还原化合物IIe得到化合物I'；
所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；
9)化合物I'进一步反应(与R11NCO发生加成反应、与R11OC(O)Cl发生酯化反应或酰胺化反应、与R11C(O)OH或R11C(O)Cl发生酯化反应或酰胺化反应、或者R12S(O)2Cl发生酯化反应或酰胺化)得到通式I表示的化合物。
具体而言，通式Ia-If表示的化合物可以通过如下步骤制备：
(1)通式IIIa-IIIc表示的化合物的合成和N-（5-醛基-4-（三氟甲基）吡啶基-2-）特戊酰胺（7）的合成：
吡咯衍生物1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应，碱可以是氢化钠，碳酸钾或者叔丁醇钾，得到的化合物2未经纯化，在封管中用饱和的氨的甲醇溶液或者市售的浓氨水溶液直接进行氨解，得到化合物3。化合物3与相应的芳香醛（如对硝基苯甲醛，3－甲酰基苄基乙酯，N-（5-醛基-4-（三氟甲基）吡啶基-2-）特戊酰胺）在合适的金属路易斯酸的作用下一步得到化合物IIIa、IIIb或IIIc，也可以由路易斯酸如三氟化硼的***溶液催化化合物3与各种醛缩合得到西弗碱，再氧化关环得到化合物IIIa、IIIb或IIIc。其中金属路易斯酸可以为一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，二水合氯化铜相比其他铜试剂产率更高，后处理更容易，反应溶剂为二甲亚砜或者N,N－二甲基甲酰胺，N,N－二甲基乙酰胺，反应温度为80-150℃。
其中，醛7是通过3步合成的。2-氨基-4-三氟甲基吡啶（4）在氯仿中用N-溴代丁二酰亚胺溴代，得到化合物5。化合物5的氨基用特戊酰基保护后，在正丁基锂/N,N-二甲基甲酰胺/无水四氢呋喃的条件下得到化合物7。
(2)X=CH，R3为NHC(O)NHR11的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪衍生物Ia，Ib的合成：
化合物IIIa经三氯氧磷或者五氯化磷氯代后得产物8，氯代物8在四氢呋喃中与吗啉及吗啉的类似物室温反应得到化合物9。化合物9经5%或者10%的钯碳还原得到化合物10，化合物10在碱性条件下酯基水解得到酸11，化合物11与二甲胺、甲磺酰基哌嗪等胺缩合得到12。化合物12用还原剂还原得到化合物13，所用的还原剂可为硼烷四氢呋喃或者硼烷二甲硫醚溶液。还原产物13，在无水二氯甲烷中与一系列的异氰酸酯室温反应或者与相应的酰基叠氮化物在二氧六环中回流得到Ia。当R11为4-乙氧羰基苯基时，Ia水解生成化合物14。化合物14与二甲胺、N-甲基哌嗪和4-二甲氨基哌啶等缩合得到Ib：
(3)X=CH，R3为CH2OH，CH2S(O)2R12，CH2NHS(O)2R12的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪衍生物Ic-e的合成：
化合物IIIb氯代后，在四氢呋喃中与吗啉及吗啉的类似物室温反应得到化合物16。化合物16酯基经水解后得到化合物17，17与二甲胺、甲磺酰基哌嗪等胺缩合得到18。化合物18用硼烷四氢呋喃溶液或者硼烷二甲硫醚溶液还原得到Ic。Ic在甲磺酰氯的作用下，羟基转化为易离去的甲磺酸酯，得到化合物19。化合物19在N-甲基吡咯烷酮中，与烷基磺酸钠120℃微波反应30分钟得到化合物Id。化合物19先氨解得到化合物20，20然后与烷基磺酰氯反应得到化合物Ie。
（4）X=N，R3为NH2，NHC(O)NHR11，NHC(O)OR11，R4为CF3的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪衍生物If-Ig的合成：
化合物IIIc氯代后，在四氢呋喃中与吗啉及吗啉的类似物室温反应得到化合物22。化合物22的酯基经水解后得到产物23，23与胺或取代或未取代的饱和杂环缩合得到24。化合物24用硼烷四氢呋喃溶液或硼烷二甲硫醚溶液还原得到If。化合物If在无水二氯甲烷中与异氰酸酯或氯甲酸酯室温反应得到Ig。
本发明所述的化合物能有效地抑制PI3K激酶活性。因此这些化合物能用来治疗与PI3K通路相关的疾病，尤其是用于肿瘤的治疗。因此，本发明的再一目的是提供通式I表示的化合物或其生理性可接受的盐在制备磷脂酰肌醇3-激酶和雷帕霉素靶蛋白抑制剂的药物中的应用，即在治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的药物中的应用。所述磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病包括肿瘤。所述肿瘤包括人横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌，人神经胶质瘤，***癌，卵巢癌，肝癌，结肠癌，乳腺癌等。
另外，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式I表示的化合物，所述药物组合物还可以包括其它成分，例如载体、赋形剂等。
本发明提供了一种治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的方法，其包括施用治疗有效量的通式I表示的化合物。
附图说明
图1为I-33对人横纹肌肉瘤Rh30细胞和人神经胶质瘤U87MG细胞PI3K信号通路的影响。
图2为化合物I-30,I-33对人神经胶质瘤U87-MG裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝对不是对本发明的任何限制。所有实施例中，1H NMR由BrucherAM-400型和GEMINI-300型核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；质谱由MAT-95型质谱仪记录；分离用硅胶为200-300目。
实施例
1、1-氨基-5-酰胺基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯（3）的制备
9g氯化铵，330mL***的混合物冷却到-20℃，用滴管加入15mL浓氨水，通过恒压滴液漏斗滴入216mL 5%（质量百分比）的次氯酸钠溶液。该混合物在-10℃下搅拌30分钟。分液，有机层用冷却的饱和食盐水洗涤（氯胺不稳定，需用冷却的饱和食盐水洗涤），向有机层中加入无水氯化钙，并置于-40℃下干燥1小时后待用。
将化合物吡咯-1,3-二羧酸酯1（5g，25.4mmol，其制备参照文献Kamijo，S.,Kanazawa，C.,and Yamamoto Y.J. AM.CHEM.SOC.2005,127,9260-9266.所用原料丙炔酸甲酯、异腈基乙酸乙酯购自于达瑞化学）溶于25mL经无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，分批加入氢化钠（60%，包裹于矿物油中，1.22g，30.5mmol），室温搅拌1小时，一次性加入前述所得的300mL氯胺***溶液，用氮气保护，在室温下搅拌过夜。用饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，加水稀释。分出***层，水层用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到6.2g粗产品。未经纯化直接氨解。每3g粗产品加入80mL饱和的甲醇氨溶液，80℃封管反应2天，浓缩至固体析出，静置1小时左右，过滤，得到3g白色固体。两步收率为64.6%。m.p.222-224℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(brs，1H)，7.15(s，1H)，6.87(s，2H)，3.70(s，3H)。MS(EI)m/z(%)：183(M+，100)。
2、2-氨基-4-三氟甲基-5-溴吡啶（5）的制备
将2-氨基-4-三氟甲基吡啶（5g，30.8mmol，河北廊坊北鑫化工有限公司）溶于100mL氯仿中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（5.92g，33.3mmol），室温下暗处或避光搅拌3小时。浓缩，过柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10：1和二氯甲烷梯度洗脱），得到4.33g红色固体。收率：58.2%。LC-MS：240(M+1)，242(M+2+1)。
3、N-（5-溴-4-（三氟甲基）吡啶-2-基）特戊酰胺（6）的制备
冰浴下，向化合物5（50.0g，207mmol）和三乙胺（37.9mL）的二氯甲烷（300.0mL）溶液中，逐滴加入29.8g特戊酰氯（226mmol），1小时内滴加完，继续搅拌2小时直至原料消失。向反应液中加入150mL水，室温下搅拌10分钟，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯过短柱，得到白色固体（57.7g，85.6%）。
m.p.126-128℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.14(brs，1H)，1.33(s，9H)。
4、N-（5-甲酰基-4-（三氟甲基）吡啶基-2-）特戊酰胺（7）的制备
化合物6（15.0g，46.2mmol）溶于350mL无水四氢呋喃，氮气保护下，冷却至-78℃，向反应液中缓慢滴加45mL 2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液，1小时内滴加完。该反应液于-78℃下搅拌1小时后，缓慢滴加15mL无水N，N-二甲基甲酰胺，于-78℃下继续搅拌2.5小时。向反应液中加入120mL 1M的稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取（200mL×3），合并有机层，依次用水（200mL×3），饱和食盐水（200mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，过柱纯化（石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯=60：10：1），得到白色固体7.1g（56.1%）。m.p.96-98℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.32(br s，1H)，9.01(s，1H)，8.73(s，1H)，8.40(s，1H)，1.38(s，9H)。
5、化合物IIIa-IIIc的通用制备方法
化合物3（55mg，0.3mmol），相应的醛（0.3mmol），二水氯化铜（51mg，0.3mmol）的混合物中加入5mL二甲亚砜，80-150℃反应。反应完毕后，冷却，倒入水中，析出固体，过滤。粗产品溶解度差，则用甲醇洗涤；溶解度好，则过柱（二氯甲烷：甲醇=50：1）纯化。
2-对硝基苯基-4-氧代-3,4-二氢吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（IIIa）的制备
按照上述5的通用制备方法，使对硝基苯甲醛与化合物3反应，得到浅黄色固体化合物IIIa，收率：72.0%。m.p.﹥300℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ12.52(s，1H)，8.38(d，J=8.5Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.21(d，J=8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，3.80(s，3H)。LRMS(EI)m/z(%)：314(M+，85)，283(100)。HRMS计算值C14H10N4O5：314.0651；实测值：314.0659。
2-间乙酰氧甲基苯基-4-氧代-3，4-二氢吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（IIIb）的制备
按照上述5的通用制备方法，使3-甲酰基-苄基乙酸酯与化合物3反应，得到灰白色固体化合物IIIb，收率：39.0%。m.p.202-203℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ12.29(s，1H)，8.19(d，J=1.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(dt，J=1.7，7.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.24(d，J=1.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.81(s，3H)，2.10(s，3H)。LC-MS：342(M+1)。
2-（4-三氟甲基-6-特戊酰基-吡啶-3-基）-4-氧代-3，4-二氢吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（IIIc）的制备
按照上述5的通用制备方法，使化合物7与化合物3反应，得到浅黄色固体化合物IIIc，收率：25.9%。m.p.244-245℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ12.47(s，1H)，10.68(s，1H)，8.86(s，1H)，8.57(s，1H)，8.20(d，J=1.7Hz，1H)，7.29(d，J=1.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS：438(M+1)。
6、2-对硝基苯基-4-氯吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（8）的制备
化合物IIIa（4.74g，15.1mmol），4-二甲氨基吡啶(4.34g，35.6mmol)的混合物中加入三氯氧磷20mL，回流5小时。冷却后，减压蒸除一部分三氯氧磷，将剩余物倒入碎冰中，过滤，烘干得到黄色固体（4.6g，91.8%）。m.p.218-223℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J=8.9Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.34(d，J=8.9Hz，2H)，7.46(d，J=1.3Hz，1H)，3.96(s，3H)。MS(EI)m/z(%)：332(M+，100)，334(M+2，33)。
7、化合物9的制备
2-对硝基苯基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（9a）
化合物8（4.6g，13.8mmol）悬浮于150mL四氢呋喃中，滴入3.6mL吗啉，室温下反应5小时。过滤，得到3.9g固体，滤液用二氯甲烷过柱，得到1.1g黄色化合物9a（94.3%）。m.p.296-300℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J=8.7Hz，2H)，8.29(d，J=8.7Hz，2H)，8.14(d，J=1.3Hz，1H)，7.23(d，J=1.3Hz，1H)，4.17(t，J=4.8Hz，4H)，3.91(t，J=4.8Hz，7H)。LC-MS：384(M+1)。
2-对硝基苯基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（9b）
化合物8（100mg，0.3mmol）悬浮于15mL四氢呋喃中，加入8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐（54mg，0.36mmol）和1滴三乙胺，室温反应3-4小时，减压蒸除溶剂，水洗，烘干。二氯甲烷过柱，得到109mg黄色固体9b（88.6%）。m.p.278-280℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J=9.0Hz，2H)，8.29(d，J=9.0Hz，2H)，8.13(d，J=1.3Hz，1H)，7.21(d，J=1.3Hz，1H)，4.60(br s，4H)，3.91(s，3H)，3.63(br，s，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)。LC-MS：410(M+1)。
8、化合物10的通用制备方法
化合物9（13mmol）中加入500mL甲醇和氯仿的混合溶剂（1：1），10%的钯碳（原料重量的10%），室温下通氢气还原24小时。硅藻土助滤除去钯碳，滤液减压浓缩，定量地得到化合物10。
2-对氨基苯基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（10a）
按照制备化合物10的通用制备方法从9a制备10a，白色固体，m.p.238-240℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J=1.6Hz，1H)，7.93(d，J=8.5Hz，2H)，7.31(d，J=1.6Hz，1H)，6.62(d，J=8.5Hz，2H)，5.70(br，s，2H)，4.04(t，J=4.5Hz，4H)，3.80(s，3H)，3.77(t，J=4.5Hz，4H)。MS(EI)m/e(%)：353(M+，100)。
2-对氨基苯基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（10b）
按照制备化合物10的通用制备方法从9b制备10b，黄色固体。m.p.254-256℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.22(d，J=8.7Hz，2H)，4.53(br s，4H)，3.81(s，3H)，3.49(br，s，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)。LC-MS：380(M+1)。
9、化合物11的制备方法
2-对氨基苯基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（11a）
化合物10a（14mmol）悬浮于150mL乙醇，加入30mL 2M氢氧化钠溶液，回流至全溶，基本反应完全。加入2mL乙酸，减压蒸除大部分溶剂，析出固体，过滤，得到化合物11a（3.25g，68.5%）。m.p.﹥300℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J=8.8Hz，2H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)，6.99(d，J=1.2Hz，1H)，6.59(d，J=8.8Hz，2H)，5.49(s，2H)，4.02(t，J=4.4Hz，4H)，3.77(t，J=4.4Hz，4H)。MS(EI)m/e(%)：339(M+，100)。
2-对氨基苯基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（11b）
按照制备化合物11a相同的方式，以360mg化合物10b（0.95mmol）为原料水解得化合物11b（270mg，77.9%）。m.p.278-280℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ12.46(s，1H)，8.04(d，J=1.7Hz，1H)，7.92(d，J=8.8Hz，2H)，7.22(d，J=1.7Hz，1H)，6.60(d，J=8.8Hz，2H)，5.55(br s，2H)，4.51(br s，4H)，3.48(br，s，1H)，3.44(br，s，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)。LC-MS：366(M+1)。
10、化合物12的通用制备方法
2-对氨基苯基-N，N-二甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酰胺（12a）
二甲胺盐酸盐（686mg，8.4mmol）加入30mL无水处理的N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（3.48g，25.2mmol），室温搅拌30分钟。然后加入化合物11a（4.2mmol），苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯（4.77g，12.6mmol），三乙胺（2.9mL，21mmol），氮气保护下室温反应过夜。倒入水中，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，与滤饼合并。粗产物过柱（二氯甲烷：甲醇=100：1），得到白色化合物12a（922mg，60.0%）。m.p.238-239℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J=8.6Hz，2H)，7.82(d，J=1.4Hz，1H)，7.02(d，J=1.4Hz，1H)，6.73(d，J=8.6Hz，2H)，4.11(t，J=4.4Hz，4H)，3.86(t，J=4.4Hz，4H)，3.20(br，s，6H)。MS(EI)m/e(%)：366(M+，100)。
（2-对氨基苯基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-基）（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）酮（12b）
以1.2g化合物11a（3.54mmol）为原料，除了用甲磺酰基哌嗪的三氟甲磺酸盐（1.85g，7.1mmol）代替二甲胺盐酸盐之外，以与化合物12a相同的方式制备得到白色固体12b（540mg，31.4%）。m.p.185-186℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J=8.6Hz，2H)，7.75(d，J=1.5Hz，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，6.71(d，J=8.6Hz，2H)，4.09(t，J=4.8Hz，4H)，3.90(t，J=4.8Hz，4H)，3.86(t，J=4.8Hz，4H)，3.27(t，J=4.8Hz，4H)，2.80(s，3H)。LC-MS：508(M+23)。
{2-对氨基苯基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-基}（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）酮（12c）
除了以183mg化合物11b（0.5mmol）代替化合物11a作为原料，与制备化合物12b相同的方式制备化合物12c（120mg，46.8%）。m.p.﹥300℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，7.91(d，J=8.5Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.61(d，J=8.5Hz，2H)，5.53(s，2H)，4.51(br，s，4H)，3.75(t，J=4.5Hz，4H)，3.48(br s，1H)，3.43(br s，1H)，3.18(t，J=4.5Hz，4H)，2.91(s，3H)，1.90-1.75(m，4H)。LC-MS：511(M+)，512(M+1)。
11、化合物13的通用制备方法
2-对氨基苯基-6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（13a）
150mL两颈瓶中加入1g化合物12a（2.7mmol），50mL四氢呋喃或二氧六环，氮气保护下回流，慢慢滴入2M硼烷二甲硫醚溶液（10.8mmol），回流2小时。甲醇淬灭，二氯甲烷过柱，得到白色固体13a（930mg，96.7%）。m.p.205℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J=8.5Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.05(s，1H)，6.60(d，J=8.5Hz，2H)，5.48(br s，2H)，4.02(t，J=4.5Hz，4H)，3.92(s，2H)，3.77(t，J=4.5Hz，4H)，2.42(s，6H)。MS(EI)m/e(%)：352(M+，24)。
2-对氨基苯基-6-[（4-甲磺酰基）哌嗪-1-基]甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（13b）
除了使用540mg化合物12b（1.1mmol）代替化合物12a作为为原料以外，以与化合物13a相同的制备方式制备化合物13b（288mg，55.0%，白色固体）。m.p.199-200℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J=8.6Hz，2H)，7.85(d，J=1.4Hz，1H)，7.03(d，J=1.4Hz，1H)，6.60(d，J=8.6Hz，2H)，5.47(s，2H)，4.08(s，2H)，4.03(t，J=4.6Hz，4H)，3.78(t，J=4.6Hz，4H)，3.49-3.35(m，4H)，2.95(s，3H)，2.89(t，J=5.7Hz，4H)。MS(EI)m/e(%)：471(M+，12)。
2-对氨基苯基-6-[（4-甲磺酰基）哌嗪-1-基]甲基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（13c）
除了使用100mg化合物12c（0.195mmol）代替化合物12a作为原料之外，以与化合物13a相同的制备方式制备化合物13c（39mg，40.1%，浅黄色固体）。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.78(s，1H)，6.59(d，J=8.4Hz，2H)，5.46(br s，2H)，4.50(br，s，4H)，3.56(s，2H)，3.43(br s，1H)，3.39(br s，1H)，3.30(br s，4H)，3.11(brs，4H)，2.86(s，3H)，1.88–1.85(m，2H)，1.78–1.75(m，2H)。MS(EI)m/e(%)：497(M+，12)。
12、化合物I（1-13，17-20）的通用制备方法
1-乙基-3-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]脲（I-1）
将化合物13a（0.15mmol）溶于经无水处理的10mL二氯甲烷中，加入3当量的乙基异氰酸酯，室温搅拌过夜。过滤即得目标化合物。
白色固体（22mg，34.6%）。m.p.222-224℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.09(d，J=8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.48(d，J=8.8Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.16(t，J=5.8Hz，1H)，4.05(t，J=4.5Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.78(t，J=4.5Hz，4H)，3.12(quint，J=5.8，7.1Hz，2H)，2.43(s，6H)，1.06(t，J=7.1Hz，3H)。ESI-MS：424(M+1)。
1-丙基-3-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]脲（I-2）
以丙基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（23mg，35.1%）。m.p.224-225℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.09(d，J=8.9Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.48(d，J=8.9Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.20(t，J=5.8Hz，1H)，4.05(t，J=5.1Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.78(t，J=5.1Hz，4H)，3.05(q，J=5.8，7.2Hz，2H)，2.43(s，6H)，1.44(sext，J=7.2Hz，2H)，0.88(t，J=7.2Hz，3H)。ESI-MS：438(M+1)。
1-叔丁基-3-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]脲（I-3）
以叔丁基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（11mg，16.3%）。m.p.220-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.08(d，J=8.8Hz，2H)，7.93(d，J=1.0Hz，1H)，7.44(d，J=8.8Hz，2H)，7.11(d，J=1.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.05(t，J=4.4Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.78(t，J=4.4Hz，4H)，2.42(s，6H)，1.30(s，9H)。
ESI-MS：452(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-对氟苯基脲（I-4）
以对氟苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1。白色固体（30mg，40.9%）。m.p.217-219℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.15(d，J=8.7Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.55(d，J=8.7Hz，2H)，7.47(dd，J=4.6，8.8Hz，2H)，7.13(t，J=8.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.06(t，J=4.6Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.6Hz，4H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：490(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-对氯苯基脲（I-5）
以对氯苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（43mg，56.8%）。m.p.237℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.87(s，1H)，8.15(d，J=8.5Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.55(d，J=8.5Hz，2H)，7.50(d，J=8.7Hz，2H)，7.34(d，J=8.7Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.06(t，J=4.5Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：506(M+1)，508(M+2+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-间氯苯基脲（I-6）
以间氯苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（25mg，33.0%）。m.p.173-176℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.16(d，J=8.8Hz，2H)，7.95(d，J=1.3Hz，1H)，7.73(t，J=1.9Hz，1H)，7.56(d，J=8.8Hz，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.13(d，J=1.3Hz，1H)，7.03(dt，J=1.9，7.0Hz，1H)，4.07(t，J=4.6Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.6Hz，4H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：506(M+1)，508(M+2+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-（2，4-二氯苯基）脲（I-7）
以2.4-二氯苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（29mg，35.8%）。m.p.225℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.66(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J=9.0Hz，1H)，8.18(d，J=8.8Hz，2H)，7.95(d，J=1.4Hz，1H)，7.64(d，J=2.4Hz，1H)，7.57(d，J=8.8Hz，2H)，7.40(dd，J=2.4，9.0Hz，1H)，7.13(d，J=1.4Hz，1H)，4.07(t，J=4.7Hz，4H)，3.95(s，2H)，3.79(t，J=4.7Hz，4H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：540(M+1)，542(M+2+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-间三氟甲基苯基脲（I-8）
以间-三氟甲基苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（81mg，100%）。m.p.160-163℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.55(s，1H)，8.16(d，J=8.8Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J=1.1Hz，1H)，7.61(d，J=8.6Hz，1H)，7.57(d，J=8.8Hz，2H)，7.52(t，J=7.5，8.6Hz，1H)，7.31(d，J=7.5Hz，1H)，7.12(d，J=1.1Hz，1H)，4.07(t，J=4.4Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.4Hz，4H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：540(M+1)。
1-对甲苯基-3-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]脲（I-9）
以对甲苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（37mg，50.8%）。m.p.230℃分解。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.61(s，1H)，8.15(d，J=8.8Hz，2H)，7.95(d，J=1.2Hz，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，2H)，7.35(d，J=8.6Hz，2H)，7.13(d，J=1.2Hz，1H)，7.09(d，J=8.6Hz，2H)，4.06(t，J=4.6Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.6Hz，4H)，2.43(s，6H)，2.24(s，3H)。ESI-MS：486(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-对甲氧基苯基脲（I-10）
以对甲氧基苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（49mg，65.2%）。m.p.235℃分解。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.52(s，1H)，8.14(d，J=8.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，2H)，7.37(d，J=8.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.87(d，J=8.8Hz，2H)，4.06(t，J=4.5Hz，4H)，3.95(s，2H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，3.72(s，3H)，2.43(s，6H)。ESI-MS：502(M+1)。
1-对氟苄基-3-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]脲（I-11）
以对氟苄基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（32mg，42.4%）。m.p.219-223℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，8.10(d，J=8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，2H)，7.35(dd，J=5.7，8.6Hz，2H)，7.16(t，J=8.6Hz，2H)，6.70(t，J=5.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.29(d，J=5.5Hz，2H)，4.05(t，J=4.4Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.78(t，J=4.4Hz，4H)，2.42(s，6H)。ESI-MS：504(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-（3，5-二甲基异恶唑）脲（I-12）
以3,5-二甲基异恶唑-4-异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（24mg，31.7%）。m.p.236℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.14(d，J=8.8Hz，2H)，7.94(d，J=1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，2H)，7.12(d，J=1.6Hz，1H)，4.06(t，J=4.5Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，2.43(s，6H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)。ESI-MS：505(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-对乙氧羰基苯基脲（I-13）
以对乙氧羰基苯基异氰酸酯代替乙基异氰酸酯，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（47mg，57.7%）。m.p.175-176℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J=8.5Hz，2H)，8.01(d，J=8.7Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.49(d，J=8.5Hz，2H)，7.42(d，J=8.7Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.78(s，1H)，6.70(s，1H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，4.10(t，J=4.5Hz，4H)，4.03(s，2H)，3.89(t，J=4.5Hz，4H)，2.58(s，6H)，1.39(t，J=7.0Hz，3H)。ESI-MS：544(M+1)。
1-乙基-3-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}脲（I-17）
除了用化合物13b代替13a，其余的制备过程同I-1的制备。白色固体（34mg，41.8%）。m.p.200℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.08(d，J=8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.36(t，J=5.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，4.05(t，J=4.5Hz，4H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，3.49–3.37(m，4H)，3.11(quint，J=5.6，7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.89(br，s，4H)，1.05(t，J=7.0Hz，3H)。ESI-MS：543(M+1)。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-对氟苯基脲（I-18）
除了用化合物13b代替13a，其余的制备过程同I-4的制备。白色固体（45mg，49.3%）。m.p.255-256℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.74(s，1H)，8.15(d，J=8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.56(d，J=8.8Hz，2H)，7.47(dd，J=4.8，8.8Hz，2H)，7.13(t，J=8.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.10(s，2H)，4.07(br，s，4H)，3.80(br，s，4H)，3.58-3.38(m，4H)，2.96(s，3H)，2.90(br，s，4H)。ESI-MS：609(M+1)。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-对氟苯基脲（I-19）
除了用化合物13c代替13a，其余的制备过程同I-4的制备。白色固体（31mg，32.6%）。m.p.266-267℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.75(s，1H)，8.13(d，J=8.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J=8.5Hz，2H)，7.47(dd，J=5.0，8.8Hz，2H)，7.13(t，J=8.8Hz，2H)，6.84(s，1H)，4.51(br，s，4H)，3.57(s，2H)，3.47(br s，1H)，3.43(br s，1H)，3.32(br s，4H)，3.11(t，J=4.0Hz，4H)，2.87(s，3H)，1.89–1.85(m，2H)，1.80–1.76(m，2H)。ESI-MS：635(M+1)。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-对乙氧羰基苯基脲（I-20）
除了用化合物13b代替13a，其余的制备过程同I-13的制备。白色固体（40mg，40.2%）。m.p.260-262℃。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.15(s，1H)，9.02(s，1H)，8.16(d，J=8.8Hz，2H)，7.90(d，J=8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62–7.56(m，4H)，6.90(s，1H)，6.52(s，3H)，4.28(q，J=7.0Hz，2H)，4.05(br s，4H)，3.79(br s，4H)，3.58(s，2H)，3.11(br s，4H)，2.87(brs，4H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。ESI-MS：663(M+1)。
13、化合物I-14～I-16的通用制备方法
将相应的羧酸（0.5mmol）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺（101mg，1mmol）中，加入叠氮磷酸二苯酯（165mg，0.6mmol），室温反应1小时，倒入水中，过滤，滤饼在真空干燥箱中室温干燥24小时，得到对酰胺基苯甲酰叠氮化物。化合物13（0.1mmol）与对酰胺基苯甲酰叠氮化物（0.2mmol）在无水处理的二氧六环中回流3小时。减压蒸除溶剂，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，制备板分离（二氯甲烷：甲醇=8：1），得到纯的目标产物。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-（4-二甲氨基羰基苯基）脲（I-14）
按照13所述通用方法，起始原料为4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸，所得4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰叠氮化物与13a反应，得到浅黄色固体（14mg，25.8%）。m.p.240℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，2H)，8.16(d，J=8.5Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.58(d，J=8.5Hz，2H)，7.52(d，J=8.5Hz，2H)，7.36(d，J=8.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，4.25(s，2H)，4.08(t，J=4.4Hz，4H)，3.80(t，J=4.4Hz，4H)，2.96(s，6H)，2.69(s，6H)。ESI-MS：543(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-[4-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]脲（I-15）
按照13所述通用方法，起始原料为4-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)苯甲酸，所得4-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)苯甲酰叠氮化物与化合物13a反应，得到白色固体（9mg，15.1%）。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.63(br，s，2H)，8.16(d，J=8.9Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.57(d，J=8.9Hz，2H)，7.53(d，J=8.5Hz，2H)，7.34(d，J=8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.07(br，s，6H)，3.80(br，s，4H)，3.51(br，s，4H)，3.06(br s，2H)，2.55(s，6H)，2.38(br s，2H)，2.24(s，3H)。ESI-MS：598(M+1)。
1-[4-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苯基]-3-[（4-哌啶-1-羰基）苯基]脲（I-16）
按照13所述通用方法，起始原料为4-(哌啶基-1-羰基)苯甲酸，所得4-(哌啶基-1-羰基)苯甲酰叠氮化物与化合物13a反应，得到黄色固体（11mg，18.9%）。m.p.184-186℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，2H)，8.15(d，J=8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.57(d，J=8.8Hz，2H)，7.52(d，J=8.6Hz，2H)，7.31(d，J=8.6Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.07(br，s，6H)，3.79(t，J=4.3Hz，4H)，3.38(br，s，4H)，2.58(s，6H)，1.60(br，s，2H)，1.50(br，s，4H)。ESI-MS：583(M+1)。
14、1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-对羧基苯基脲（14）的制备
化合物I-20（395mg，0.6mmol）悬浮于20mL四氢呋喃，10mL甲醇，加入4mL 1M氢氧化钾溶液，回流3小时。冷却，加入2mL乙酸，析出固体，过滤，得到白色固体（312mg，82.0%）。m.p.207-209℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.08(s，1H)，8.16(d，J=8.7Hz，2H)，7.88(d，J=8.7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.58(d，J=7.9Hz，4H)，6.87(s，1H)，4.04(br s，4H)，3.79(br s，4H)，3.58(s，2H)，3.34(br，s，4H)，3.11(br s，4H)，2.87(s，3H)。LC-MS：635(M+1)。
15、化合物I-21-I-23）的通用制备方法：
化合物14（95mg，0.15mmol），二异丙基乙胺（116mg，0.9mmol），苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯（284mg，0.75mmol）溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌1小时，加入各种相应的胺（0.6mmol），室温下搅拌4-6小时。倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，制备板分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）得到产物。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-（4-二甲氨基羰基苯基）脲（I-21）
浅黄色固体（38mg，38.3%）。m.p.248-250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.40(s，2H)，8.15(d，J=8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J=8.9Hz，2H)，7.52(d，J=8.9Hz，2H)，7.36(d，J=8.8Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.05(t，J=4.4Hz，4H)，3.79(t，J=4.4Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.32(br s，4H)，3.12(br s，4H)，2.96(s，6H)，2.87(s，3H)。ESI-MS：684(M+23)。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-[4-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]脲（I-22）
浅黄色固体（40mg，37.2%）。m.p.185-188℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，9.02(s，1H)，8.15(d，J=8.7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.58-7.52(m，4H)，7.34(d，J=8.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.04(t，J=4.7Hz，4H)，3.79(t，J=4.7Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.50(br s，4H)，3.32(br s，4H)，3.12(br s，4H)，2.87(s，3H)，2.38(br s，4H)，2.24(s，3H)。ESI-MS：717(M+1)。
1-{4-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}苯基}-3-[4-（4-二甲氨基哌啶-1-羰基）苯基]脲（I-23）
白色固体（44mg，39.4%）。m.p.200-202℃。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.12(s，2H)，8.15(d，J=8.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.58–7.53(m，4H)，7.37(d，J=8.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.05(t，J=4.2Hz，4H)，3.79(t，J=4.2Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.32(br s，8H)，3.12(br s，4H)，2.87(s，3H)，2.94(s，1H)，2.68(s，6H)，2.05–1.91(m，2H)，1.63–1.48(m，2H)。ESI-MS：745(M+1)。
16、2-（3-乙酰氧甲基苯基）-4-氯吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（15)的制备
以341mg IIIb（1mmol）为原料，以制备化合物8相同的方式制备化合物15。粗产物过柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到白色固体（197mg，54.8%）。m.p.154-155℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33-8.29(m，3H)，7.52-7.50(m，2H)，7.41(d，J=1.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.94(s，3H)，2.14(s，3H)。LC-MS：360(M+1)，362(M+2+1)。
17、2-（3-乙酰氧甲基苯基）-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（16）的制备
以180mg化合物15（0.5mmol）为原料，与制备化合物9相同的方式制备化合物16。白色固体（177mg，86.3%）。m.p.204-205℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.26–8.22(m，2H)，8.13(s，1H)，7.46(d，J=4.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，5.19(s，2H)，4.15(t，J=4.8Hz，4H)，3.90(s，3H)，3.90(t，J=4.8Hz，4H)，2.13(s，3H)。LC-MS：411(M+1)。
18、2-（3-羟甲基苯基）-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（17）的制备
以150mg化合物16（0.366mmol）为原料，以制备化合物11相同的制备方式制备化合物17。白色固体（111mg，85.7%）。m.p.254℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.64(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(d，J=1.6Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.36(d，J=1.6Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.58(s，2H)，4.10(t，J=4.5Hz，4H)，3.80(t，J=4.5Hz，4H)。LC-MS：355(M+1)。
19、2-（3-羟甲基苯基）-N，N-二甲基4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酰胺（18）的制备
以92mg化合物17为原料（0.26mmol），以制备化合物12a相同的制备方式制备化合物18。白色固体（80mg，80.8%）。m.p.170-171℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，8.20–8.17(m，1H)，7.84(d，J=1.5Hz，1H)，7.46–7.43(m，2H)，7.04(d，J=1.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.11(t，J=4.7Hz，4H)，3.87(t，J=4.7Hz，4H)，3.20(br，s，6H)。LC-MS：382(M+1)。
20、2-（3-羟甲基苯基）-6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-24）的制备
以70mg化合物18（0.184mmol）为原料，以制备化合物13a相同的制备方式制备化合物I-24。白色固体（100%）。m.p.163-165℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，8.11(dt，J=2.4，6.0Hz，1H)，7.99(d，J=1.3Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.15(d，J=1.3Hz，1H)，5.27(t，J=5.8Hz，1H)，4.57(d，J=5.8Hz，2H)，4.07(t，J=4.6Hz，4H)，3.95(s，2H)，3.80(t，J=4.6Hz，4H)，2.44(s，6H)。MS(EI)m/e(%)：367(M+，16)。
21、3-（6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基）苄基甲磺酸酯（19）的制备
将化合物I-24（36.7mg，0.1mmol）溶于5mL无水处理的二氯甲烷中，冷却到0℃，加入甲磺酰氯（14μL，0.12mmol），三乙胺（16μL，0.12mmol）。0℃反应30分钟。依次用饱和的碳酸氢钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到45mg白色固体（100%）。m.p.178-179℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，8.31(dd，J=1.8，5.5Hz，1H)，7.70(d，J=1.5Hz，1H)，7.51(d，J=5.5Hz，2H)，6.72(d，J=1.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.14(t，J=4.8Hz，4H)，4.04(s，2H)，3.91(t，J=4.8Hz，4H)，2.95(s，3H)，2.56(s，6H)。MS(EI)m/e(%)：350(M-MeSO3，30)。
22、2-（3-甲磺酰基甲基苯基）-6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-25）的制备
将化合物19（45mg，0.1mmol）和甲基亚磺酸钠（41mg，0.4mmol）溶于2mL N-甲基吡咯烷酮中，微波反应30分钟，温度为120℃，功率为100瓦。反应完毕后，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至少量溶剂，用制备板分离（二氯甲烷：甲醇=6：1），得到12mg白色固体（28.0%）。m.p.143-144℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.32(d，J=5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，J=1.2Hz，1H)，7.50(d，J=5.2Hz，2H)，6.78(d，J=1.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.11(t，J=4.4Hz，4H)，3.88(t，J=4.4Hz，4H)，3.66(s，2H)，2.78(s，3H)，2.36(s，6H)。MS(EI)m/e(%)：429(M+，12)。
23、2-（3-氨基甲基苯基）-6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（20）的制备
在化合物19（80mg，0.18mmol）中加入20mL甲醇的饱和氨溶液，80℃封管反应8小时。浓缩后用制备板分离（二氯甲烷：甲醇=6：1），得到37mg无色油状物（56.2%）。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.17–8.13(m，1H)，7.64(s，1H)，7.41–7.39(m，2H)，6.86(s，1H)，4.11(t，J=4.7Hz，4H)，3.97(s，2H)，3.87(t，J=4.7Hz，4H)，3.69(s，2H)，2.41(s，6H)。LC-MS：367(M+1)。
24、2-（3-甲磺酰氨基甲基苯基）-6-二甲氨基甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-26）的制备
以37mg化合物20（0.1mmol）为原料，以制备化合物19相同的制备方式制备化合物I-26。用制备板分离（二氯甲烷：甲醇=8：1），得到12mg浅黄色固体（26.7%）。m.p.238-240℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.19(d，J=7.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，6.88(s，1H)，4.41(s，2H)，4.02(br，s，4H)，3.81(t，J=4.4Hz，4H)，2.95(s，2H)，2.94(s，3H)，2.87(s，1H)，2.51(s，6H)。MS(EI)m/e(%)：444(M+，16)。
25、2-（4-三氟甲基-6-特戊酰胺基吡啶-3-基）-4-氯吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（21）的制备
以300mg IIIc（0.686mmol）为原料，以制备化合物8相同的制备方式制备化合物21。浅黄色固体（290mg，92.9%）。m.p.172-173℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.77(s，1H)，8.33(d，J=1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.47(d，J=1.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.36(s，9H)。LC-MS：478(M+23)，480(M+2+23)。
26、化合物22的制备
化合物22的制备同化合物9的制备。
2-（4-三氟甲基-6-特戊酰胺基吡啶-3-基）-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（22a）
以100mg化合物21（0.22mmol）为原料制备化合物22a。白色固体（73mg，65.8%）。m.p.205℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(d，J=1.2Hz，1H)，7.46(d，J=1.2Hz，1H)，4.03(t，J=4.2Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.75(t，J=4.2Hz，4H)，1.27(s，9H)。LC-MS：507(M+1)。
2-（4-三氟甲基-6-特戊酰胺基吡啶-3-基）-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（22b）
以276mg化合物21（0.61mmol）为原料制备化合物22b。浅黄色固体（274mg，84.8%）。m.p.175-176℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.70(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.21(s，1H)，4.52(br s，4H)，3.90(s，3H)，3.54(br s，2H)，2.04–1.99(m，2H)，1.89–1.78(m，2H)，1.36(s，9H)。LC-MS：533(M+1)。
（S）-2-（4-三氟甲基-6-特戊酰胺基吡啶-3-基）-4-(3-甲基吗啉基)吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸甲酯（22c）
以210mg化合物21（0.46mmol）为原料制备化合物22c。浅黄色固体（145mg，60.4%）。m.p.225-226℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(d，J=1.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.92(br，1H)，4.61(br，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81-3.64(m，3H)，3.53(t，J=11.4Hz，1H)，1.43-1.31(m，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS：521(M+1)。
27、化合物23的制备
2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（23a）
化合物22a（300mg，0.59mmol）悬浮于10mL乙醇，加入1.5mL 2M氢氧化钾溶液，回流1小时，基本反应完全。加入2mL乙酸，减压蒸除大部分溶剂，析出固体，过滤，得到化合物23a。白色固体（224mg，92.6%）。m.p.244-245℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.54(s，1H)，8.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.34(s，1H)，6.83(s，3H)，4.00(t，J=4.0Hz，4H)，3.73(t，J=4.0Hz，4H)。LC-MS：409(M+1)。
2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（23b）
以化合物23a相同的制备方式制备化合物23b。以250mg化合物22b（0.45mmol）为原料制备化合物23b。白色固体（102mg，51.9%）。m.p.284-285℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.44(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.11(s，1H)，7.30(s，1H)，6.82(s，3H)，4.47(br s，2H)，4.42(br s，2H)，3.32(br s，2H)，1.87–1.84(m，2H)，1.75–1.68(m，2H)。LC-MS：435(M+1)。
（S）-2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-（3-甲基吗啉基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-甲酸（23c）
以化合物23a相同的制备方式制备化合物23c。以1.8g化合物22c（3.46mmol）为原料制备化合物23c。白色固体（1.33g，91.2%）。m.p.>300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，8.36(s，1H)，8.11(d，J=1.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.85(s，2H)，6.82(s，1H)，4.89(br，1H)，4.52(br，1H)，3.97(d，J=8.2Hz，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.51(t，J=10.7Hz，2H),1.36(s，3H)。LC-MS：423(M+1)。
28、化合物24的制备
化合物24的制备同化合物12的制备。
[2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-基）]（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）酮（24a）
以220mg化合物23a（0.54mmol）为原料制备化合物24a。白色固体（253mg，84.7%）。m.p.197-198℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.18(s，1H)，6.83(s，3H)，4.04–3.92(m，4H)，3.73(br s，8H)，3.20–3.11(m，4H)，2.91(s，3H)。MS(EI)m/e(%)：554(68，M+)。
[2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-基）]（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）酮（24b）
以90mg化合物23b（0.21mmol）为原料制备化合物24b。白色固体（113mg，93.8%）。m.p.175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，7.77(d，J=1.7Hz，1H)，6.96(d，J=1.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.86(s，2H)，4.49(br s，4H)，3.91(t，J=4.6Hz，4H)，3.55(br s，2H)，3.28(t，J=4.6Hz，4H)，2.81(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)。LC-MS：581(M+1)。
（S）-[2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-4-（3-甲基吗啉基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-6-基）]（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）酮（24c）
以2.42g化合物23c（4.86mmol）为原料制备化合物24c。淡黄色固体（3g，92.2%）。m.p.200-202℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，7.78(d，J=1.7Hz，1H)，6.97(d，J=1.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.90(s，3H)，4.81–4.40(m，1H)，4.03(d，J=7.4Hz，1H)，3.91(t，J=4.8Hz，4H)，3.83–3.72(m，2H)，3.66–3.56(m，2H)，3.28(t，J=4.8Hz，4H)，2.81(s，3H)，1.48(d，J=6.2Hz，3H)。LC-MS：569(M+1)。
29、2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-6-[（4-甲磺酰基）哌嗪-1-基]甲基-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-27）的制备
以200mg化合物24a（0.36mmol）为原料制备I-27，制备过程同化合物13的制备。制备板分离（二氯甲烷：甲醇=20：1）。浅黄色固体（43mg，22.0%）。m.p.122-123℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7.59(s，1H)，6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，4.89(s，2H)，4.04(t，J=4.4Hz，4H)，3.82(t，J=4.4Hz，4H)，3.64(s，2H)，3.27(br s，4H)，2.78(s，3H)，2.62(brs，4H)。MS(EI)m/(e%)：540(M+，5)。
30、1-对氟苯基-3-{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}脲（I-28）的制备
以30mg I-27（0.055mmol）为原料制备I-28，制备过程同I-1的制备。制备板分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）。白色固体（7mg，18.6%）。m.p.204-205℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.38(s，1H)，9.37(s，1H)，8.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(dd，J=8.5，4.4Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.06(t，J=8.5Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.10–4.01(m，4H)，3.89–3.81(m，4H)，3.67(s，2H)，3.30(br s，4H)，2.79(s，3H)，2.64(br s，4H)。ESI-MS：678(M+1)。
31、2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-6-[（4-甲磺酰基）哌嗪-1-基]甲基-4-（8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-29）的制备
以100mg化合物24b（0.17mmol）为原料制备I-29，制备过程同化合物13的制备。制备板分离（二氯甲烷：甲醇=20：1）。白色固体（17mg，17.4%）。m.p.138℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.57(d，J=1.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.63(d，J=1.2Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.48(br s，4H)，3.61(s，2H)，3.52(br s，1H)，3.47(br s，1H)，3.26(t，J=4.8Hz，4H)，2.77(s，3H)，2.60(t，J=4.8Hz，4H)，2.00-1.96(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)。MS(EI)m/e(%)：566(M+，5)。
32、1-乙基-3-{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}脲（I-30）的制备
在I-27（110mg，0.2mmol）和1，8-二氮环[5.4.0]十一-7-烯（DBU，183mg，1.2mmol）的二氯甲烷溶液中加入乙基异氰酸酯（85mg，1.2mmol），室温下搅拌两天。用***重结晶得到74mg白色固体（60.5%）。m.p.208℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.99(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.73(s，1H)，6.95(s，1H)，3.98(br s，4H)，3.73(br s，4H)，3.59(s，2H)，3.33(br s，2H)，3.16(q，J=7.5Hz，2H)，3.11(brs，4H)，2.86(s，3H)，1.62(br s，2H)，1.09(t，J=7.5Hz，3H)。LC-MS：612(M+1)。
33、化合物(I-31~I-33)的制备
通用制备方法：在I-27（54mg，0.1mmol）和三乙胺（101mg，1mmol）的氯仿溶液中加入相应的氯甲酸酯（0.3mmol），室温下搅拌四天。粗产物用二氯甲烷/甲醇（10：1）过柱纯化。
{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸苯酯（I-31）
浅黄色固体。收率为37.1%。m.p.108-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H)，8.79(s，1H)，8.27(s，1H)，7.76(s，1H)，7.49–7.44(m，2H)，7.32–7.27(m，3H)，6.98(s，1H)，3.99(br s，4H)，3.74(brs，4H)，3.60(s，2H)，3.31(br s，4H)，3.12(br s，4H)，2.87(s，3H)。LC-MS：661(M+1)。
{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯（I-32）
白色固体。收率为50.7%。m.p.211-213℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(s，1H)，6.67(s，1H)，4.30(q，J=7.2Hz，2H)，4.05(t，J=4.5Hz，4H)，3.83(t，J=4.5Hz，4H)，3.63(s，2H)，3.26(br s，4H)，2.78(s，3H)，2.61(br s，4H)，1.36(t，J=7.2Hz，3H)。LC-MS：613(M+1)。
{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯（I-33）
白色固体（43.4%）。m.p.212-214℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(d，J=1.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.05(t，J=4.5Hz，4H)，3.85(s，3H)，3.83(t，J=4.5Hz，4H)，3.63(s，2H)，3.27(brs，4H)，2.78(s，3H)，2.61(br s，4H)。LC-MS：599(M+1)。
34、（S）-2-（4-三氟甲基-6-氨基吡啶-3-基）-6-[（4-甲磺酰基）哌嗪-1-基]甲基-4-（3-甲基吗啉基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪（I-34）的制备
-40℃下，在化合物24c（1.8g，3.17mmol）的50mL四氢呋喃溶液中滴加1M的硼烷四氢呋喃溶液80mL。该温度下反应0.5小时后，回流2小时，接着冷却至0℃以下，滴加浓盐酸100mL，回流1小时。旋转蒸除大部分盐酸后，用饱和碳酸钠溶液调节pH为8左右，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产品。粗产物用二氯甲烷/甲醇（40：1）过柱纯化。白色固体（56.9%）。m.p.262℃。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.68(s，1H)，6.88(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(s，2H)，4.87(br s，1H)，4.47(br s，1H)，3.96(br s，1H)，3.77-3.41(m，8H)，3.11(s，6H)，2.87(s，3H)，1.32(s，3H)。LC-MS：555(M+1)。
35、(S)-{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-（3-甲基吗啉基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯（I-35）的制备
-40℃下，在I-34（880mg，1.44mmol）和三乙胺（1.5g，14.4mmol）的氯仿溶液中加入氯甲酸甲酯（28.85mmol），该温度下搅拌2小时。粗产物用二氯甲烷/甲醇（60：1）过柱纯化。白色固体（44.2%）。m.p.150-152℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22(s，1H)，7.60(s，1H)，6.67(s，1H)，4.92(br s，1H)，4.56(br s，1H)，4.03(d，J=7.9Hz，1H)，4.00–3.52(m，9H)，3.27(s，4H)，2.78(s，3H)，2.62(s，4H)，1.47(d，J=6.6Hz，3H)。LC-MS：613(M+1)。
36.(S)-1-乙基-3-{5-{4-(3-甲基吗啉)-6-[(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基]吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}脲（I-36）的制备
以化合物I-30相同的制备方式制备化合物I-36。白色固体，1H NMR (300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.01(br s,1H),8.63(s,1H),7.59(s,1H),7.30(s,1H),6.67(s,1H),4.93(br s,1H),4.56(br s,1H),4.03(d,J=7.5Hz,1H),3.89-3.69(m,2H),3.64(s,2H),3.44(q,J=6.9Hz,2H),3.39-3.11(m,6H),2.78(s,3H),2.62(s,4H),1.47(d,J=6.7Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
37、1-乙基-3-{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}脲甲磺酸盐
在I-30（220mg，0.36mmol）的10mL氯仿溶液中滴加5%甲烷磺酸的四氢呋喃溶液600μL（0.47mmol），室温搅拌1小时。过滤得纯品。白色粉末状固体（99.0%）m.p.220℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，9.63(s，1H)，8.63(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.37(s，1H)，7.17(s，1H)，4.43(s，2H)，4.01(s，4H)，3.75(s，6H)，3.50(s，2H)，3.28–3.01(m，6H)，3.0(s，3H)，2.32(s，3H)，1.08(t，J=7.2Hz，3H)。13CNMR(126MHz,DMSO)δ155.03,154.57,153.91,153.00,150.65,136.78(q,J=32.1Hz,CF3C),123.24(q,J=274.8Hz,CF3),123.51,121.78,113.99,113.09,108.30(q,J=5.2Hz,CF3CCH),107.81,66.37,52.23,50.49,46.00,42.93,35.55,34.45,15.67.15.67.
38、{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-吗啉基吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯甲磺酸盐
在I-33（300mg，0.50mmol）的15mL四氢呋喃溶液中滴加5%甲烷磺酸的四氢呋喃溶液978μL(0.77mmol)，室温搅拌5小时，往体系中加***至有大量固体析出，过滤得纯品。白色固体（100%）m.p.240℃分解。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，9.82(s，1H)，8.74(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(s，1H)，7.19(s，1H)，4.46(s，2H)，4.03(t，J=4.8Hz，4H)，3.78(t，J=4.8Hz，4H)，3.75(s，3H)，3.67–3.43(m，4H)，3.27–3.05(m，4H)，3.02(s，3H)，2.33(s，3H)。13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ154.58，154.16，153.88，152.90，151.07，137.029(q，J=31Hz，CF3C)，125.19，123.23（(q，J=274.9Hz，CF3)，121.84，113.99，113.07，108.60(q，J=5Hz，CF3CH)，107.88，66.35，52.78，52.22，50.49，46.03，42.95，35.57，25.59。
39、(S)-{5-{6-[（4-甲磺酰基哌嗪-1-基）甲基]-4-（3-甲基吗啉基）吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪-2-基}-4-三氟甲基吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯甲磺酸盐
在I-35（231mg，0.38mmol）的15mL四氢呋喃溶液中滴加5%甲烷磺酸的四氢呋喃溶液589μL（0.46mmol），室温搅拌3小时。减压蒸除四氢呋喃，得到胶状物，在其中加入少量甲醇至全部溶解，然后滴加***至有固体析出，过滤得纯品。白色粉末状固体（80.72%）。m.p.210℃分解。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，9.86(s，1H)，8.73(s，1H)，8.31(s，1H)，7.98(s，1H)，7.17(s，1H)，4.90(br s，1H)，4.45(br s，3H)，4.00(d，J=7.9Hz，1H)，3.88-3.61(m，7H)，3.53(s，4H)，3.15(br s，4H)，3.01(s，3H)，2.41-2.26(m，3H)，1.39(br s，3H)。13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ154.60，154.15，153.68，152.96，151.09，136.91(q，J=32.5Hz，CF3C)，125.26，123.24(q，J=274.9Hz，CF3)121.89，114.05，113.09，108.60(q，J=5.5Hz，CF3CH)，107.95，70.51，66.46，52.78，52.20，50.48，42.93，35.58，31.17，13.19。
活性测试试验
对PI3Kα激酶活性的抑制
实验方法
Plus激酶发光检测方法通过检测激酶反应后溶液中ATP的剩余含量来定量地检测纯化激酶的活性。激酶反应在384孔白板（Greiner）中进行，每孔加入1μL受试化合物或对照DMSO和5μL反应缓冲液[10mMTris-HCl pH 7.5，50mM NaCl，3mM MgCl2，1mM DTT(二硫苏糖醇)，0.05%CHAPS(3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate，3-(3-胆胺丙基)二甲氨基-1-丙磺酸），该反应缓冲液中另补加12μM底物D-myo-Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate(4,5-二磷酸磷酯酰肌醇)和2μMATP(三磷酸腺苷)。然后加入4μL含有62.5nM PI3Kα的反应缓冲液或无PI3Kα的对照启动该激酶反应，室温反应1小时后加入10μL Kinase Glo-Plus混合液终止反应1小时。用EnVision 2104多功能酶标仪（Perkinelmer）检测化学发光值。
实验结果
实验结果（表2）表明本发明的如下7个化合物对PI3Kα的抑制活性与PI-103相当甚至更好，分别是I-22（9.59nM），I-27（8.37nM），I-28（9.30nM），I-30（8.19nM），I-32（7.15nM），I-33（2.84nM），I-35(5.67nM)。
表2.吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物对PI3α的IC50
对人横纹肌肉瘤Rh30细胞的增殖抑制作用
在96孔板中按3000细胞/孔种下Rh30细胞，待贴壁后，分别加入浓度为10，3，1，0.3，0.1μM的待测化合物作用72小时后，弃掉培养液，加入三氯醋酸固定，蒸馏水洗五次，干燥，加入磺酰罗丹明B染色，用1%冰醋酸洗五次，干燥，加入三羟甲基氨基甲烷缓冲液，酶标仪560nm波长下测OD值，计算抑制率。实验结果如表3所示。上述实验结果显示本发明的化合物对Rh30细胞有很好的增殖抑制活性，其中I-24，I-25,I-28的IC50甚至达到数十纳摩尔级。
表3.吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物对Rh30细胞生长的抑制率
I-33对人横纹肌肉瘤Rh30细胞和人神经胶质瘤U87MG细胞PI3K信号通路的影响
实验方法
Rh30和U87MG细胞以2×105细胞/孔种入12孔板，贴壁过夜后加入新鲜无血清培养液饥饿24小时，加入不同浓度的活性较好的化合物I-33作用1小时，IGF-1刺激10分钟后，收集裂解细胞，加入4×SDS上样缓冲液[200mMTris.Cl(pH 6.8)、400mM DTT、8%SDS(十二烷基磺酸钠)、0.4%溴酚蓝、40%甘油]混合后煮沸10分钟。冷却后将等量样品上样于聚丙烯酰胺凝胶，在Tris-甘氨酸电泳缓冲液（25mM Tris、250mM甘氨酸、0.1%SDS）中以80-100V电泳约2-2.5小时。用半干法将蛋白从凝胶转移至硝酸纤维素滤膜。滤膜用含5%脱脂奶粉的封闭液[5%脱脂奶粉，20mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]于摇床室温封闭2小时。然后，加入特异性一抗于4℃杂交过夜。用洗液[20mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]室温洗3次，15分钟/次。加入辣根过氧化物酶标记的二抗，室温置于摇床上平缓摇动1小时。洗液洗三次后，用SuperSignal West DuraChemiluminescent Substrate（Pierce Inc,Rochford,IL）发色后暴光、显影、定影、拍照。
实验结果
实验结果（图1）表明I-33显著抑制了人横纹肌肉瘤Rh30细胞和人神经胶质瘤U87MG细胞内PI3K信号通路的转导。
I-30和I-33对多种组织来源的人癌细胞株的增殖抑制作用
选取化合物I-30和I-33检测其对多种组织来源的人癌细胞株的增殖抑制作用，结果见表4。
表4.I-30和I-33对多种人癌细胞株的增殖抑制作用。
从表4的结果可以看出,化合物I-30和I-33在多个细胞株如结肠癌细胞C-HCT-116、大肠癌细胞C-LOVO、子宫内膜癌细胞E-RL95-2、胃癌细胞G-MKN-45、肝癌细胞L-BEL-7402、横纹肌肉瘤细胞S-RH30上与阳性对照GDC0941(购自于上海瀚香香料有限公司,为二甲磺酸盐)的活性相当，在一个数量级上，但在B-BT474细胞株上活性明显优于阳性对照。
对人神经胶质瘤U87mG裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验方法
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后将动物随机分组。I-33的甲磺酸盐按口服50mg/kg组和25mg/kg组；I-30的甲磺酸盐按口服50mg/kg组；GDC0941甲磺酸盐按口服50mg/kg组；溶剂对照组给等量空白溶剂，口服给药每天一次，连续三周。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV=1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV），计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为分笼给药时（即d0）测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%)，计算公式如下：T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
实验结果
实验结果如表5以及图2所示。I-33甲磺酸盐每天口服给药50mg/kg或20mg/kg，一周后肿瘤生长即有明显减缓，连续给药三周后能显著抑制U87mG裸小鼠皮下移植瘤的生长（图2），第21天的T/C百分数分别为25.65%和32.61%，其抑制肿瘤生长的效果优于GDC0941 50mg/kg组。I-30甲磺酸盐50mg/kg组对该肿瘤生长也有明显抑制，第21天所得T/C百分数为37.26%，而GDC0941 50mg/kg组第21天所得T/C百分数为51.40%。
表5.对人神经胶质瘤U87-MG裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增殖率
Claims (10)
1.一种通式A或通式B表示的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
X＝CH或者N；
R1为-NR5R6；
R2为
R3为-NH2、-NHC(O)NHR11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)R11、-CH2OH、-CH2S(O)2R12或-CH2NHS(O)2R12；
R4为H或者CF3；
R5和R6各自独立地为C1-C4烷基，或与它们相连的氮原子一起形成未取代或被取代基取代的哌嗪环，所述取代基为-S(O)2R12；
R7、R8、R9和R10各自独立地为H或C1-C3烷基，或者R2为
R11为C1-C4烷基、未取代或被一个或多个取代基取代的苄基、未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，未取代或被一个或多个取代基取代的异恶唑基，或者未取代或被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述一个或多个取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CF3、-C(O)OR12、-C(O)NR12R15、
R12和R15各自独立地为C1-C3的烷基。
2.根据权利要求1所述的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1为二甲氨基或1-甲磺酰基哌嗪基；
R2为
R11为甲基、乙基、丙基、叔丁基、异丁基、4-氟苄基、未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，未取代或被一个或多个取代基取代的异恶唑，或者未取代或被一个或多个取代基取代的吡啶环，所述取代基选自氟、氯、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧羰基、二甲氨基羰基、4-甲基哌嗪-1-羰基、哌啶-1-羰基和4-二甲氨基哌啶-1-羰基。
3.根据权利要求1所述的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐，其具有如下面通式表示的结构：
其中，R1、R2、R11和R12与权利要求1中的定义相同，
R16和R17相同或不同，各自独立地为C1-C4烷基，或者R16和R17与它们相连的氮原子形成4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌啶基或哌啶-1-基。
4.根据权利要求1所述的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐，其具有如下面结构式表示的结构：
5.根据权利要求1所述的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
其中，其中，R13为硝基或-CH2OAc；R14为氨基或-CH2OH；
1)吡咯衍生物1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物2；
2)式2表示的化合物未经纯化进行氨解得到化合物3；
3)化合物3与芳香醛在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物IIa；
4)化合物IIa经在碱存在下发生氯代反应后得到化合物IIb；
5)化合物IIb与R2-H发生亲核取代反应反应得到化合物IIc；
6)使化合物IIc的酯基进行水解反应得到化合物IId；或者先使化合物IIc的硝基发生还原反应，再使IIc的酯基进行水解反应得到化合物IId；
7)化合物IId与R1-H胺反应得到化合物IIe；
8)用还原剂还原化合物IIe得到化合物I'；
9)化合物I'进一步与R11NCO发生加成反应、与R11OC(O)Cl发生酯化反应或酰胺化反应、与R11C(O)OH或R11C(O)Cl发生酯化反应或酰胺化反应、或者与R12S(O)2Cl发生酯化反应或酰胺化反应得到通式I表示的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、X、R11和R12的定义与权利要求1相同,
其中，所述通式I表示的化合物为权利要求1所述的通式A或通式B表示的化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
步骤1)中所述碱为氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
步骤3)中所述金属路易斯酸可以为一价或二价的铜试剂，反应温度为80-150℃；
步骤4)中所述氯代反应试剂为三氯氧磷或五氯化磷，所用的碱为N,N－二甲基苯胺或者4-二甲氨基吡啶；
步骤7)中所述胺为二甲胺或甲磺酰基哌嗪；
步骤8)中所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
步骤3)中所述铜试剂为溴化亚铜、氯化亚铜、一水合醋酸铜、溴化铜、无水氯化铜或二水合氯化铜；反应溶剂为二甲亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求1所述的吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物在制备治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的药物和雷帕霉素靶蛋白抑制剂中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，所述磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病为肿瘤。
10.根据权利要求8所述的用途，所述磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病为人横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、人神经胶质瘤、***癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌或乳腺癌。
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