KR101411806B1 - 신규한 화합물 및 조성물과 사용 방법 - Google Patents

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베리 디 콰트
장-뤽 지라르데
에스미어 구닉
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아디아 바이오사이언스즈 인크.
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Abstract

본 발명은 혈중 요산 수치의 조절에 유용한 화합물, 이를 함유하는 조제물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 요산의 비정상적인 수치와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용된다.

Description

신규한 화합물 및 조성물과 사용 방법{NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제60/990,574호(발명의 명칭 "NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THEM", 2007년 11월 27일 출원) 및 미국 가출원 제61/094,388호(발명의 명칭 "COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USING SAME", 2008년 9월 4일 출원)의 이익을 향유하며, 상기 출원들은 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다.
요산은 크산틴의 산화 결과물이다. 요산 대사의 장애는, 한정하는 것은 아니지만, 다혈구증, 골수양 화생, 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 심장동맥 심장병, 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군, 켈리-시그밀러(Kelley-Seegmiller) 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선 또는 유육종증을 포함한다.
발명의 개요
본 발명은 요산 수치 감소가 필요한 개체의 하나 이상의 조직 또는 기관, 혈액, 혈청, 뇨 또는 이들의 조합 내 요산 수치를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 요산 수치를 감소시키는 양을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체에게서 요산 생성 감소, 요산 배출 증가 또는 둘 다의 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 비정상적인 조직내 요산 수치를 특징으로 하는 병태를 가진 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 병태는 낮은 조직내 요소 수치를 특징으로 한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 병태는 높은 조직내 요소 수치를 특징으로 한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 장애는 요산의 과생산, 요산의 저배출, 종양 용해, 혈액 장애 또는 이들의 조합을 특징으로 한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 혈액 장애는 다혈구증 또는 골수양 화생이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 혈청 요산 수치 감소가 필요한 개체는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 심장동맥 심장병, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선 또는 유육종증을 앓고 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 상기 병태는 통풍이다. 일부 구체예에서, 상기 병태는 관절 내 요산 결정의 침착에 의해 야기되는 관절염증이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 결정은 관절액(윤활액) 또는 관절막(윤활막) 내에 침착된다.
또한, 본 발명은 개체에게서 고요산혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량 투여하는 것을 포함하고, 상기 양은 요산 수치를 낮추는 데 효과적이다.
또한, 본 발명은 비정상적인 조직내 요산 수치를 특징으로 하는 병태 발병의 증가된 위험에 있는 개체에게 상기 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 병태는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 심장동맥 심장병, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선 또는 유육종증이다. 일부 바람직한 구체예에서, 상기 병태는 통풍이다. 일부 구체예에서, 상기 병태는 관절 내 요산 결정의 침착에 의해 야기되는 관절염증이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 결정은 관절액(윤활액) 또는 관절막(윤활막) 내에 침착된다.
또한, 본 발명은 개체에게서 다혈구증, 골수양 화생, 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 심혈관 질환, 심장동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선 또는 유육종증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 통풍을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체에게서 통풍 결절의 형성을 예방하거나, 또는 그 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체의 하나 이상의 조직 또는 기관, 혈액, 혈청, 뇨 또는 이들의 조합 내 요산 수치를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 요산 수치를 감소시키는 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 요산 수치 감소는 고혈압 또는 심혈관 이벤트 감소를 가져온다.
또한, 본 발명은 개체에게서 히포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 전술한 방법은 상기 병태의 치료에 효과적인 제2 제제를 투여하는 것을 더 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 제2 제제는 조직내 요소 수치를 감소시키는 데 효과적이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 제2 제제는 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID), 콜린, 코르티코스테로이드, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 프로벤네시드, 술핀피라존, 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합이다.
일부 구체예에서, 전술한 방법은 상기 병태의 치료에 효과적인 제2 제제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 제2 제제는 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID), 콜린, 코르티코스테로이드, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 프로벤네시드, 술핀피라존, 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합이다.
특정 구체예에서, 혈액 및/또는 뇨 중 비정상적인 요산 수치를 특징으로 하는 장애의 치료 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 (a) 본 명세서에 개시된 화합물; 및 (2) URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 호변이성체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 대사물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00001
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00002
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 호변이성체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 II의 화합물의 대사물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 호변이성체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물의 대사물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 개체는 포유류이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 포유류는 사람이다. 일부 구체예에서, 상기 개체는 개체의 체내 비정상적으로 높은 요산 함량을 특징으로 하는 장애를 가진다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 장애는 요산의 과생산, 요산의 저배출, 종양 용해 또는 혈액 장애를 특징으로 한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 혈액 장애는 다혈구증 또는 골수양 화생이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 혈청 요산 수치 감소가 필요한 개체는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 심장동맥 심장병, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선 또는 유육종증을 앓고 있다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 5% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 10% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 15% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 20% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 15% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 30% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 40% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 50% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 60% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 75% 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 1 mg/dL 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 1.5 mg/dL 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 2 mg/dL 이상 감소된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 요산 수치는 약 2.5 mg/dL 이상 감소된다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 조직 또는 기관은 혈액, 혈청 또는 혈장이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 보조제, 부형제, 보존제, 흡수를 지연시키는 제제, 충전제, 결합제, 흡착제, 붕해제, 가용화제, 기타 담체, 기타 비활성 성분 또는 이들의 조합을 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방형 조제물, 용액, 현탁액 형태, 비경구 주사용으로 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여용으로 연고 또는 크림 또는 장내 투여용으로 좌제 형태이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 제형이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일 범위이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일 범위이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 범위의 하한 아래의 투여량 수준이 매우 적절하다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 범위의 상한 위의 투여량 수준이 요구된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 이상의 다회 투여량으로 투여된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회보다 자주 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은 포유류 투여용이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 포유류는 사람이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은 약학적 담체, 부형제 및/또는 보조제를 더 포함한다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 치료제를 더 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은 요산 수치를 감소시키는 데 유용하다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은 고혈압 또는 심혈관 이벤트를 줄이는 데 유용하다.
일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은:
i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그; 및
ii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 요산 수치를 감소시키기에 충분하다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은:
i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그;
ii) URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합; 및
iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함한다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 약학 조성물은:
i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그;
ii) 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합; 및
iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함한다.
또한, 본 발명은 요산 수치를 사전 처치 수치로 유지시키거나, 또는 요산 수치 감소를 유발하는 부종 및 고혈압의 치료에 유용하며:
i) 항고혈압제;
ii) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 요산 수치를 유지시키거나, 또는 저하시키는 양; 및
iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함한다.
또한, 본 발명은 요산 수치를 사전 처치 수치로 유지시키거나, 또는 요산 수치 감소를 유발하는 암의 치료에 유용하며:
i) 항암제;
ii) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 요산 수치를 유지시키거나, 또는 저하시키는 양; 및
iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함한다.
또한, 본 발명은 암 개체에게서 화학요법의 부작용을 감소시키는 데 유용한 약학 조성물을 제공하며:
i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 요산 수치를 유지시키거나, 또는 저하시키는 양; 및
ii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고, 상기 부작용은 높은 요산 수치와 관련되어 있다.
일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 대사물을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00003
일부 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00004
한 가지 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그가 제공된다:
화학식 I
Figure 112012046574913-pat00005
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
W는 O, S, S(O), S(O)2, NH, N(임의 치환 알킬), NC(O)(임의 치환 알킬) 또는 CH2이며;
R1은 H, Cl, Br, I, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 임의 치환 메틸, 임의 치환 에틸, 임의 치환 n-프로필, 임의 치환 i-프로필, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
R3 및 R3'은 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
R4는 H, 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일이고;
R5, R5', R6, R6' 및 R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 치환 메틸, 치환 에틸, 치환 n-프로필, 치환 i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR', NR'R", OR', SR', C(O)R', CO2H, CO2H의 염, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", SO3H, SO3H의 염, S(O)2R', S(O)2NH2, S(O)2NHR', S(O)2NR'R", 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서
R'은 H, C1 -3 알킬, 치환 C1 -3 알킬이며, 여기서 상기 치환기는 CF3, OH, OC1 -3 알킬, COC1 -3 알킬, COOH, COOC1 -3 알킬, NH2, NHC1 -3 알킬, N(C1 -3 알킬)(C1 -3 알킬), CONHC1-3 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R"은 H, C1 -3 알킬, 치환 C1 -3 알킬이며, 여기서 상기 치환기는 CF3, OH, OC1 -3 알킬, COC1 -3 알킬, COOH, COOC1 -3 알킬, NH2, NHC1 -3 알킬, N(C1 -3 알킬)(C1 -3 알킬), CONHC1-3 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 또는
R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하며;
R2는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성된 군 중에서 선택되고:
Figure 112012046574913-pat00006
상기 식에서,
Figure 112012046574913-pat00007
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며;
Q 및 Q'은 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택되고;
RP는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, 에틸, i-프로필, 시클로프로필, 메톡시, OH, OCF3, NH2 및 NHCH3 중에서 선택되고;
R11은 Cl, Br, I, CH3, CF3, 메톡시, i-프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 시클로부틸 또는 메틸이며;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, X는 CRx 또는 N이고, 여기서 Rx는 H, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다.
일부 구체예에서, R2는 (a)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (b)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (c)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (d)이다.
다른 또는 추가의 구체예에서, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R8, R9 및 R10은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (a)이고, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (a)이고, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, R8, R9 및 R10은 H이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 CH이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 C-저급 알킬이다. 일부 구체예에서, W는 O이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, W는 S이다. 일부 구체예에서, R1은 Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다. 일부 구체예에서, R3, R3' 및 R4는 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 N이고, W는 O 또는 S이며, R1은 Cl, Br 또는 I이고, R3, R3' 및 R4는 H이다. 일부 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이다. 일부 구체예에서, R6는 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이고, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이고, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이고, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이며, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl이고, R7은 CO2H, CO2H의 염이며, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서 X는 N이고, W는 O 또는 S이며, R1은 Cl, Br 또는 I이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R5는 Cl, Br 또는 I이며, R6은 H이고, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그이다:
Figure 112012046574913-pat00008
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산의 대사물이다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다.
Figure 112012046574913-pat00009
한 가지 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그가 제공된다.
화학식 III
Figure 112012046574913-pat00010
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
W는 O, S, S(O), S(O)2, NH, N(임의 치환 알킬), NC(O)(임의 치환 알킬) 또는 CH2이며;
R1은 H, Cl, Br, I, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 임의 치환 메틸, 임의 치환 에틸, 임의 치환 n-프로필, 임의 치환 i-프로필, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
R3 및 R3'은 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R2는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112012046574913-pat00011
상기 식에서,
Figure 112012046574913-pat00012
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
Q 및 Q'은 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택되며;
RP는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, 에틸, i-프로필, 시클로프로필, 메톡시, OH, OCF3, NH2 및 NHCH3 중에서 선택되며;
R11은 Cl, Br, I, CH3, CF3, 메톡시, i-프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 시클로부틸 또는 메틸이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 다른 구체예에서, W는 S 또는 O이다.
일부 구체예에서, R2는 (a)
Figure 112012046574913-pat00013
이다. 한 가지 양태에서,
Figure 112012046574913-pat00014
는 탄소-탄소 이중 결합이다. 일부 구체예에서, RP는 시클로프로필이다.
일부 구체예에서, X는 N이고; W는 S이며, R1은 Cl, Br, I, 임의 치환 메틸, CF3, CHF2 또는 CH2F이다.
일부 구체예에서, R3 및 R3'은 H가 아니다. 한 가지 양태에서, R3 및 R3'은 H이다.
일부 구체예에서, R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 일부 다른 구체예에서, R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
한 가지 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 호변이성체가 제공되며, 여기서 화학식 II의 화합물은 3번 위치의 치환기가 -RB인 3-치환 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸이다:
상기 식에서,
RB는 -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-테트라졸일, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)NR4aR4b 또는 -SCH2C(O알킬)3이고,
R1a는 OR2a, SR3a, NR4aR4b, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합이며, 여기서
R2a는 치환 C1-C4 알킬, 임의 치환 C5-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나; 또는
R2a는 -[C(R5a)(R5b)]mR5c이고;
R3a는 수소, 임의 치환 C1-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R3a는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이며;
R4a는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이고;
R4b는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이거나; 또는
R4b는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이고, 여기서
각각의 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4-C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7-헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00015
이며;
각각의 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4-C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7-헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00016
이고;
R5c는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4 -C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7-헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00017
이고;
여기서, L은 결합, -C(O)-, -S(O) 또는 -S(O)2이며;
y1은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 OH, OMe, COOH, SO3H, OSO3H, OS(O)2NH2, P(O)(OH)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OH)(O-C1-4 알킬) 또는 NY2Y3Y4이며; 여기서
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나; 또는
Y2와 Y3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 임의로 산소 원자 또는 제2 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
Y4는 전자쌍 또는 산소 원자이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;
R2a가 -[C(R5a)(R5b)]mR5c인 경우, R5a, R5b 및 R5c 중 하나 이상은 수소가 아니다.
일부 구체예에서, R1a는 하나 이상의 아미노산이다. 일부 구체예에서, R1a는 펩티드이다. 일부 구체예에서, R1a는 지질이다. 일부 구체예에서, R1a는 인지질이다. 일부 구체예에서, R1a는 글리코시드이다. 일부 구체예에서, R1a는 뉴클레오시드이다. 일부 구체예에서, R1a는 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, R1a는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리에틸렌 글리콜 중에서 선택되는 하나 이상의 기의 조합이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 R1a 기는 공유 결합된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 R1a 기는 콘쥬게이트를 형성한다.
일부 구체예에서, R1a는 OR2a이다.
일부 구체예에서, R2a는 치환 C1-C4 알킬 또는 임의 치환 C5-C10 알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다. 일부 구체예에서, R2a는 Li+, Na+, K+, Mg++, Ca++ 및 양성자화 아민 중에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
일부 구체예에서, R2a는 -[C(R5a)(R5b)]mR5c이고; m은 1, 2, 3, 4이며; 여기서 R5a, R5b 및 R5c 중 하나 이상은 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다.
일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 SR3a이다. 일부 구체예에서, R3a는 임의 치환 C1-C10 알킬이다.
일부 구체예에서, R3a는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이다.
일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 NR4aR4b이다.
일부 구체예에서, R4a는 수소이다. 일부 구체예에서, R4b는 임의 치환 알킬이다.
일부 구체예에서, R4b는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이다.
일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-테트라졸일, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)NR4aR4b 또는 -SCH2C(O알킬)3이고,
R1a는 OR2a, NR4aR4b, 하나 이상의 아미노산, 펩티드 또는 글리코시드이며;
R2a는 치환 C1-C4 알킬, 임의 치환 C5-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R3a는 수소, 임의 치환 C1-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이며;
R4a는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이고;
R4b는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)R1a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-하나 이상의 아미노산이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-리신이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-글리코시드이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-글루쿠로니드이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2-테트라졸일이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)NHOH이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)OR3a이다. 일부 양태에서, RB는 -SCH2C(O알킬)3이다.
일부 양태에서, R1a는 OR2a이다. 일부 양태에서, R1a는 NR4aR4b이다.
한 가지 양태에서, 요산 수치 감소가 필요한 개체의 하나 이상의 조직 또는 기관, 혈액, 혈청, 뇨 또는 이들의 조합 내 요산 수치를 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게:
(i) 화학식 I의 화합물; 또는
(ii) 화학식 II의 화합물; 또는
(iii) 화학식 III의 화합물; 또는
(iv) 이들의 조합의 요산 수치를 감소시키는 양
을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 양태에서, 요산 수치 감소는 고혈압 또는 심혈관 이벤트 감소를 가져온다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 대사물을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-(5-브로모-4-(-4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성체 또는 프로드러그를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 II의 화합물은 3번 위치의 치환기가 -RB이고, 5번 위치의 치환기가 -RA인 3,5-이치환-4-(4-RC-나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성체 또는 프로드러그를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 II의 화합물은 3번 위치의 치환기가 -RB인 3-치환-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 양태에서, 개체에게서 비정상적인 조직 또는 기관 내 요산 수치를 특징으로 하는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게:
(i) 화학식 I의 화합물; 또는
(ii) 화학식 II의 화합물; 또는
(iii) 화학식 III의 화합물; 또는
(iv) 이들의 조합의 유효량
을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 병태는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 심장동맥 심장병, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 질환, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 항진증, 건선, 유육종증, 히포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍증 또는 이들의 조합이다.
한 가지 양태에서, 상기 병태는 통풍이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 통풍의 치료에 효과적인 추가의 제제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 추가의 제제는 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합이다.
한 가지 양태에서, 요산 수치를 사전 처치 수치로 유지시키거나, 또는 요산 수치 감소를 유발하는 암의 치료에 유용하며:
a) 유효량의 항암제;
b) 유산 수치를 유지시키거나 저하시키는 양의
(i) 화학식 I의 화합물; 또는
(ii) 화학식 II의 화합물; 또는
(iii) 화학식 III의 화합물; 또는
(iv) 이들의 조합
을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 양태에서,
(i) 화학식 I의 화합물; 또는
(ii) 화학식 II의 화합물; 또는
(iii) 화학식 III의 화합물; 또는
(iv) (i), (ii) 및 (iii)의 조합; 및
(v) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 약학 조성물은 알로푸린올, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴) 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
본 명세서에 걸쳐서, 기 및 이의 치환기는 안정한 부분과 화합물을 제공하도록 당업자가 선택한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 특허 청구의 범위에 설명되어 있다. 본 발명의 특징과 이점은 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 구체예를 설명하는 하기 상세한 설명을 참고로 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
본 발명의 바람직한 구체예를 본 명세서에 나타내고 설명하였지만, 그러한 구체예가 단지 예시적으로 제공된다는 것은 당업장게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 치환이 본 발명에서 벗어나지 않으면서 이제 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 구체예의 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것은 이해해야 한다. 하기 청구의 범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이들 청구의 범위 내의 방법 및 구조와 그 균등물이 이에 의해 포함되는 것으로 한다.
본 명세서에 사용된 섹션 제목은 관리상의 목적이며, 본 명세서에 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
특정한 화학 용어
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하고 있는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 이 섹션의 것이 앞선다.
전술한 일반 설명과 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명하기 위한 것일 뿐, 청구된 임의의 주제를 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 특별히 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 관사 및 정관사는 그 문맥에서 분명하게 달리 설명하지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 유념해야 한다. 또한, "또는"의 사용은 달리 설명하지 않는 한 "및/또는"을 의미함을 유념해야 한다. 더욱이, 용어 "포함하는", 뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 용어도 제한적이 아니다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌(Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)을 비롯한 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다. 달리 설명하지 않는 한, 질량 분광계, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광계 및 약리학의 통상적인 방법은 당분야의 기술 내에서 사용한다. 특별한 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 명명법은 표준 정의이다. 표준 기술을 화학 합성, 화학 분석, 약학 제법, 조제 및 전달과, 개체의 치료에 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들면 제조자 사양의 키트를 사용하거나, 또는 당업계에서 통상적으로 행해지고 있는 바와 같이, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 실행할 수 있다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 널리 알려진 통상법으로, 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐서 인용되고 논의된 다양한 일반적, 그리고 보다 특정한 참고 문헌에 기재된 바와 같이 실행할 수 있다. 본 명세서에 걸쳐서, 기 및 이의 치환기는 안정한 부분과 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 통상의 화학식으로 특정된 경우, 이는 그 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 수 있는 화학적으로 동일한 치환기를 똑같이 포함한다. 비한정적인 예로서, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
달리 언급하지 않는 한, 일반 화학 용어의 사용, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, "알킬", "아민", "아릴"은 이들의 임의 치환 형태와 동등하다. 예를 들면, 본 명세서에 사용된 "알킬"은 임의 치환 알킬을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가진다. 일부 구체예에서, 입체 중심은 R 배열, S 배열 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 각각의 이중 결합은 E(트랜스) 또는 Z(시스) 배열, 또는 이들의 조합으로 존재한다. 하나의 특정한 입체 이성질체, 위치 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 입체 이성질체 또는 에피머의 존재는 가능한 모든 입체 이성질체, 위치 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 입체 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 모든 개별 구조적 입체 이성질체, 위치 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 입체 이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 특정한 입체 중심을 반전시키거나 또는 무변 상태로 남기는 기술, 그리고 입체 이성질체의 혼합물을 분해하는 기술은, 예를 들면 문헌(Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc . Chem . Res. 1990, 23, 128)에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "부분", "화학 부분", "기" 및 "화학기"는 분자의 특정한 분절 또는 작용기를 의미한다. 화학 부분은 분자에 삽입되거나 부착되는 흔히 인식되고 있는 화학체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "반응물"은 공유 결합을 생성하는 데 사용되는 친핵체 또는 친전자체이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 개의 원자, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위 구조의 일부인 것으로 간주되는 경우 두 개의 부분 간의 화학 결합을 의미한다.
용어 "임의" 또는 "임의로"는 후술되는 이벤트 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의 치환 알킬"은 "알킬 또는 하기 정의되는 바와 같은 "치환 알킬"을 의미한다. 또한, 임의 치환 기는 미치환(예컨대, -CH2CH3), 완전 치환(예컨대, -CF2CF3), 단치환(예컨대, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 단치환 사이의 어떤 레벨의 치환(예컨대, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등)일 수 있다. 당업자라면, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여 그러한 기는 입체적으로 실행 불가능하고/하거나 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴 도입(예컨대, 치환 알킬은 임의 치환 시클로알킬기를 포함하고, 순차적으로 임의 치환 알킬기를 무한정 포함하는 것으로 정의됨)을 의도하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 돌턴, 보다 통상적으로 약 500 돌턴인 것으로 이해해야 한다(거대 분자 치환기, 예컨대 폴리펩티드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등이 분명히 의도되는 경우는 제외함).
본 명세서에서 사용되는 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. 단지 예를 들자면, "C1-C4"로 표시되는 기는 그 부분에 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있다는 것, 즉 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 또는 4 개의 탄소 원자, 뿐만 아니라 C1-C2 및 C1-C3 범위를 함유하는 기를 의미한다. 따라서, 단지 예를 들자면, "C1-C4 알킬"은 알킬기 내에 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있는 것을 의미하는데, 즉 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 중에서 선택된다. 수치 범위가 보일 때마다, 예컨대 "1 내지 10"은 소정 범위 내의 각각의 정수를 의미하는데, 예를 들면 "1 내지 10 탄소 원자"는 그 기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자, 6 개의 탄소 원자, 7 개의 탄소 원자, 8 개의 탄소 원자, 9 개의 탄소 원자 또는 10 개의 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
알킬, 알켄일 또는 알킨일과 같은 용어와 연관하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "저급"(즉, "저급 알킬", "저급 알켄일" 또는 "저급 알킨일")은 1 내지 약 6 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가진 임의 치환 직쇄 또는 임의 치환 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sect-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "탄화수소"는 탄소와 수소 원자만을 함유하는 화합물 또는 화학기를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "이종 원자" 또는 "헤테로"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 이종 원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석 중에서 선택될 수 있지만, 이들 원자로 한정되는 것은 아니다. 둘 이상의 이종 원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 이종 원자는 서로 동일하거나, 또는 둘 이상의 이종 원자 중 일부 또는 전부가 각각 서로 상이할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 임의 치환 직쇄 또는 임의 치환 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sect-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 그리고 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등이 있다. 수치 범위가 보일 때마다, 그 수치 범위, 예컨대 "C1-C6 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은 알킬기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 또는 6 개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 발명은 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "알킬"의 출현도 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 상기 정의된 모노라디칼, 알킬 중에서 유도되는 디라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필(-CH(CH3)CH2-) 등이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 임의 치환 직쇄 또는 임의 치환 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 의미한다. 이 기는 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 구조일 수 있으며, 두 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에텐일(-CH=CH2), 1-프로펜일(-CH2CH=CH2), 이소프로펜일[-C(CH3)=CH2], 부텐일, 1,3-부타디엔일 등이 있다. 수치 범위가 보일 때마다, 그 수치 범위, 예컨대 "C2-C6 알켄일" 또는 "C2 -6 알켄일"은 알켄일기가 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 또는 6 개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 발명은 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "알켄일"의 출현도 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일렌"은 상기 정의된 모노라디칼, 알켄일 중에서 유도되는 디라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에텐일렌(-CH=CH-), 프로펜일렌 이성질체(예컨대, -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-) 등이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 임의 치환 직쇄 또는 임의 치환 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에틴일, 2-프로핀일, 2-부틴일, 1,3-부타디인일 등이 있다. 수치 범위가 보일 때마다, 그 수치 범위, 예컨대 "C2-C6 알킨일" 또는 "C2 -6 알킨일"은 알킨일기가 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 또는 6 개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 발명은 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "알킨일"의 출현도 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일렌"은 상기 정의된 모노라디칼, 알킨일 중에서 유도되는 디라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에틴일렌(-C≡C-), 프로파르길렌(-CH2-C≡C-) 등이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족"은 임의 치환 직쇄 또는 분지쇄, 비고리, 포화, 특히 불포화 또는 완전 불포화 비방향족 탄화수소를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 총체적으로 알킬, 알켄일 및 알킨일기를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킬", "헤테로알켄일" 및 "헤테로알킨일"은 주쇄 탄소 원자 중 하나 이상(및 필요에 따라서, 임의의 관련 수소 원자)이 각각 독립적으로 이종 원자(즉, 탄소 이외에, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 산소, 질소, 황, 규소, 인, 주석 및 이들의 조합) 또는 이종 원자단, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, P(O)2-, O-P(O)2-, P(O)2-O-, -S(O)-, S(O)2-, SnH2- 등으로 대체된, 전술한 바와 같이, 각각 임의 치환 알킬, 알켄일 및 알킨일 구조를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알켄일" 및 "할로알킨일"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 이들의 조합으로 대체된, 각각 상기 정의된 바와 같은 임의 치환 알킬, 알켄일 및 알킨일기를 의미한다. 일부 구체예에서, 둘 이상의 수소 원자는 서로 동일한 할로겐 원자로 대체될 수 있으며(예컨대, 디플루오로메틸); 다른 구체예에서, 둘 이상의 수소 원자는 모두 서로 동일하지 않은 할로겐 원자로 대체될 수 있다(예컨대, 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬기의 비한정적인 예는 플루오로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알켄일기의 비한정적인 예는 브로모에텐일이다. 할로알킨일기의 비한정적인 예는 클로로에틴일이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "퍼할로"는 모든 수소 원자가 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합으로 대체된 기를 의미한다. 따라서, 용어 "퍼할로알킬"은 모든 H 원자가 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합으로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 퍼할로알킨일기의 비한정적인 예는 브로모, 클로로, 플루오로메틸이다. 퍼할로알켄일기의 비한정적인 예는 트리클로로에텐일이다. 퍼할로알킨일기의 비한정적인 예는 트리브로모프로핀일이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "탄소쇄"는 직쇄, 고리 또는 이들의 조합인 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일 또는 헤테로알킨일기를 의미한다. 상기 쇄가 링커의 일부이고, 그 링커가 중심 골격의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함한다면, 쇄 길이를 계산하기 위하여, "쇄"는 소정 고리의 하부 또는 상부(둘 다는 아님)를 구성하는 탄소 원자만을 포함하고, 상기 고리(들)의 상부 또는 하부가 길이에 해당하지 않는 경우, 더 짧은 길이가 쇄 길이를 결정하는 데 사용되어야 한다. 상기 쇄가 골격의 일부로서 이종 원자를 함유하는 경우, 그 원자는 탄소쇄 길이의 일부로서 계산하지 않는다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "환", "시클릭", "고리" 및 "원 고리"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지환족, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 및 다환 축합 또는 비축합 고리 시스템을 비롯한, 임의의 공유적으로 닫힌 구조를 의미한다. 고리는 임의 치환될 수 있다. 고리는 축합 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 용어 "원(membered)"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들자면, 시클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고, 시클로펜탄, 피롤, 테트라히드로푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "축합"은 둘 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 고리 구조를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 15 개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 약 10 개의 고리 탄소 원자를 함유하는, 임의 치환, 포화, 탄화수소 모노라디칼 고리를 의미하지만, 치환기로서 추가의 비고리 탄소 원자를 포함할 수도 있다(예컨대, 메틸시클로프로필). 수치 범위가 보일 때마다, 그 수치 범위, 예컨대 "C3-C6 시클로알킬" 또는 "C3 -6 시클로알킬"은 시클로알킬기가 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 또는 6 개의 탄소 원자로 구성될 수 있는, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미하지만, 본 발명은 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "시클로알킬"의 출현도 포함한다. 상기 용어는 축합, 비축합, 다리결합 및 스피로 라디칼을 포함한다. 축합 시클로알킬은 2 내지 4 개의 축합 고리를 함유할 수 있는데, 여기서 결합 고리는 시클로알킬 고리이고, 나머지 개별 고리는 알리시클릭, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼린일 및 비시클로 [2.2.1] 헵틸 및 아다만틸 고리계가 있다. 예시적인 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 하기 부분이 있다:
Figure 112012046574913-pat00018
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과, 3 내지 약 20 개의 고리 탄소 원자, 3 내지 약 12 개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 약 10 개의 고리 탄소 원자를 가진, 임의 치환 탄화수소 비방향족 모노라디칼 고리를 의미한다. 상기 용어는 축합, 비축합, 다리결합 및 스피로 라디칼을 포함한다. 축합 시클로알켄일은 2 내지 4 개의 축합 고리를 함유할 수 있는데, 여기서 결합 고리는 시클로알켄일 고리이고, 나머지 개별 고리는 알리시클릭, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 축합 고리계는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합인 결합을 가로질러 축합될 수 있다. 시클로알켄일의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 시클로헥센일, 시클로펜타디엔일 및 비시클로 [2.2.1] 헵트-2-엔 고리계가 있다. 예시적인 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 하기 부분이 있다:
Figure 112012046574913-pat00019
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알리시클릴" 또는 "알리시클릭"은 3 내지 약 20 개의 고리 탄소 원자, 3 내지 약 12 개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 약 10 개의 고리 탄소 원자를 함유하는, 임의 치환 포화 부분 불포화 또는 완전 불포화 비방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 총체적으로 시클로알킬 및 시클로알켄일기를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "비방향족 헤테로시클릴" 및 "헤테로알리시클릴"은 3 내지 약 20 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 포화 부분 불포화 또는 완전 불포화 비방향족 고리 모노라디칼을 의미하는데, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석 중에서 선택되는 탄소 이외의 원자이나, 이들 원자로 한정되는 것은 아니다. 둘 이상의 이종 원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 이종 원자는 서로 동일하거나, 또는 둘 이상의 이종 원자 중 일부 또는 전부가 각각 서로 상이할 수 있다. 상기 용어는 축합, 비축합, 다리결합 및 스피로 라디칼을 포함한다. 축합 비방향족 헤테로시클릭 라디칼은 2 내지 4 개의 축합 고리를 함유할 수 있는데, 여기서 결합 고리는 비방향족 복소환이고, 나머지 개별 고리는 알리시클릭, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 축합 고리계는 단일 결합 또는 이중 결합을 가로질러 축합될 수 있을 뿐만 아니라, 탄소-탄소, 탄소-이종 원자 또는 이종 원자-이종 원자인 결합을 가로질러 축합될 수도 있다. 또한, 상기 용어는 3 내지 약 12 개의 골격 고리 원자를 가진 라디칼, 뿐만 아니라 3 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 가진 라디칼을 포함한다. 비방향족 복소환 서브유니트의 그 모체 분자로의 결합은 이종 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 마찬가지로, 추가의 치환은 이종 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 비한정적인 예로서, 이미다졸리딘 비방향족 복소환은 N 원자 중 어느 하나를 통하거나(이미다졸리딘-1-일 또는 이미다졸리딘-3-일), 또는 탄소 원자 중 어느 하나를 통하여 (이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 또는 이미다졸리딘-5-일) 모체 분자에 결합될 수 있다. 특정한 구체예에서, 비방향족 복소환은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐기, 예컨대 옥소 및 티오 함유 기를 함유한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 피롤리딘일, 테트라히드로푸란일, 디히드로푸란일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피란일, 디히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 디아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘일, 20피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 피라졸린일, 디티아닐, 디티올란일, 디히드로피란일, 디히드로티에닐, 디히드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산일, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌일 및 퀴놀리진일이 있다. 또한 비방향족 복소환으로도 불리우는 헤테로시클로알킬기의 예시적인 예로는 다음이 있다:
Figure 112012046574913-pat00020
또한, 상기 용어는, 한정하는 것은 아니지만, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 비롯하여 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "방향족"은 4n+2π 전자(여기서, n은 정수이다)를 함유하는 비편재화 π 전자 시스템을 가진 평면의 환 또는 다환 고리 부분을 의미한다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9 개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족은 임의 치환될 수 있으며, 단환 또는 축합 고리 다환일 수 있다. 용어 방향족은 탄소만을 함유하는 고리(예컨대, 페닐)와 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 고리(예컨대, 피리딘) 둘 다 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 약 20 개의 고리 탄소 원자를 가진 임의 치환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 축합 및 비축합 아릴 고리를 포함한다. 축합 아릴 고리 라디칼은 2 내지 4 개의 축합 고리를 함유하는데, 여기서 결합 고리는 아릴 고리이고, 나머지 개별 고리는 알리시클릭, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 또한, 용어 아릴은 6 내지 약 12 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 축합 및 비축합 고리, 뿐만 아니라 6 내지 약 10 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것들을 포함한다. 단일 고리 아릴기의 비한정적인 예로는 페닐이 있으며, 축합 고리 아릴기는 나프틸, 페난트렌일, 안트라센일, 아줄렌일을 포함하고, 비축합 비아릴기는 비페닐을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 상기 정의된 모노라디칼, 아릴 중에서 유도되는 디라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 20 개의 골격 고리 원자를 함유하는 임의 치환 방향족 모노라디칼을 의미하는데, 여기서 상기 고리 원자 중 하나 이상은 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석 중에서 선택되는 이종 원자이나, 이들 원자로 한정되는 것은 아니고, 단 상기 기의 고리는 두 개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 둘 이상의 이종 원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 이종 원자는 서로 동일하거나, 또는 둘 이상의 이종 원자 중 일부 또는 전부가 각각 서로 상이할 수 있다. 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 이종 원자를 가진, 임의 치환 축합 및 비축합 라디칼을 포함한다. 또한, 용어 헤테로아릴은 5 내지 약 12 개의 골격 고리 원자, 뿐만 아니라 5 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 가진 축합 및 비축합 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 이종 원자를 통할 수 있다. 따라서, 비한정적인 예로서, 이미다졸기는 그 탄소 원자 중 어느 하나를 통하여(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 그 질소 원자를 통하여(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일) 모체 분자에 결합할 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴기는 탄소 원자 중 어떤 것 또는 그 전부 및/또는 이종 원자 중 어떤 것 또는 그 전부를 통하여 더 치환될 수 있다. 축합 헤테로아릴 라디칼은 2 내지 4 개의 축합 고리를 함유할 수 있는데, 여기서 결합 고리는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 개별 고리는 알리시클릭, 복소환, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 단일 고리 헤테로아릴기의 비한정적인 예로는 피리딜이 있으며, 축합 고리 헤테로아릴기는 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일, 아크리딘일을 포함하고, 비축합 비헤테로아릴기는 비피리딘일을 포함한다. 헤테로아릴의 추가 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 푸란일, 티에닐, 옥사졸일, 아크리딘일, 페나진일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸일, 벤조트리아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 이소옥사졸일, 이소퀴놀린일, 인돌리진일, 이소티아졸일, 이소인돌일옥사디아졸일, 인다졸일, 피리딜, 피리다질, 필미딜, 피라진일, 피롤일, 피라진일, 피라졸일, 푸린일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 트리아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 트리아진일, 티아디아졸일 등 및 이들의 산화물, 예컨대 피리딜-N-옥시드가 있다. 헤테로아릴기의 예시적인 예로는 다음 부분이 있다:
Figure 112012046574913-pat00021
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 전술한 모노라디칼 헤테로아릴로부터 유도되는 디라디칼을 의미한다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 피리딘일 및 피리미딘일이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 총체적으로 헤테로알리시클릴 및 헤테로아릴기를 의미한다. 여기서, 복소환 중의 탄소 원자의 수가 표시될 때마다(예컨대, C1-C6 복소환), 하나 이상의 비탄소 원자(이종 원자)가 고리에 존재해야 한다. "C1-C6 복소환"과 같은 표시는 고리 내 탄소 원자의 수만을 의미하는 것이며, 고리 내 원자의 총 수를 의미하는 것은 아니다. "4원 내지 6원 복소환"과 같은 표시는 고리에 함유된 원자의 총 수를 의미한다(즉, 하나 이상의 원자가 탄소 원자이고, 하나 이상의 원자가 이종 원자이며, 나머지 2 내지 4 개의 원자는 탄소 원자이거나 이종 원자인 4원, 5원 또는 6원 고리). 2 개 이상의 이종 원자를 가진 복소환의 경우, 그러한 2 개 이상의 이종 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 복소환은 임의 치환될 수 있다. 비방향족 복소환기는 고리에 단지 세 개의 원자만을 가진 기를 포함하는 반면에, 방향족 복소환기는 고리에 5 개 이상의 원자를 가져야 한다. 복소환에 대한 결합(즉, 모체 분자에 대한 부착 또는 추가 치환)은 이종 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보시클릴"은 총체적으로 알리시클릴 및 아릴기, 즉 포화, 부분 불포화, 완전 불포화 또는 방향족일 수 있는 모든 탄소의 공유적으로 닫힌 고리 구조를 의미한다. 탄소환 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 9 개 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 탄소환은 임의 치환될 수 있다. 상기 용어는 탄소환을 고리 골격이 탄소가 아닌 하나 이상의 원자를 함유하는 복소환 고리와 구별하는 것이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "히드록시"는 모노라디칼 -OH를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "시아노"는 모노라디칼 -CN을 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "시아노메틸"은 모노라디칼 -CH2CN을 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "니트로"는 모노라디칼 -NO2를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "옥시"는 디라디칼 -O-를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "옥소"는 디라디칼 =O를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 디라디칼 -C(=O)-를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 부분 -C(O)OH를 의미하며, -COOH로도 기재할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-지방족 및 -O-카르보시클릴기를 비롯하여 알킬 에테르 라디칼, -O-알킬을 의미하며, 여기서 상기 알킬, 지방족 및 카르보시클릴기는 임의 치환될 수 있고, 용어 알킬, 지방족 및 카르보시클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 비한정적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "술피닐"은 디라디칼 -S(=O)-를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "술포닐"은 디라디칼 -S(=O)2-를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "술폰아미드", "술폰아미도" 및 "술폰아미딜"은 디라디칼기 -S(=O)2-NH- 및 -NH-S(=O)2-를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "술파미드", "술파미도" 및 "술파미딜"은 디라디칼기 -NH-S(=O)2-NH-를 의미한다.
둘 이상의 라디칼이 구조에 결합되는 치환기를 정의하는 데 연속적으로 사용되는 경우, 첫 번째 명명된 라디칼이 말단으로 간주되고, 마지막으로 명명된 라디칼이 당해 구조에 결합되는 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들면, 라디칼 아릴알킬은 알킬기에 의해 당해 구조에 결합된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "3,5-이치환 4-(4-RC-나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸"은 다음을 의미한다:
Figure 112012046574913-pat00022
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "3-치환 -5-브로모-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸"은 다음을 의미한다:
Figure 112012046574913-pat00023
본 명세서에서 사용되는 용어 "천연"은 천연적으로 존재하거나 생성되는 기 또는 화합물을 의미한다.
용어 "비천연" 또는 "비천연적"은 천연적으로 존재하거나 생성되지 않는 기 또는 화합물을 의미한다. "비천연" 또는 "비천연적" 기 또는 화합물은 통상적으로 인간의 간섭에 의해 생성된다. "비천연" 또는 "비천연적" 기 또는 화합물은 인공이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산"은 아미노기, 카르복실기, H 원자 및 특징적인 R기(또는 측쇄)로 구성된 기 또는 화합물을 의미한다. "아미노산"은 α-아미노산, β-아미노산, δ-아미노산 및 γ-아미노산을 포함한다. α-아미노산은 아미노기, 카르복실기, H 원자 및 α-탄소에 결합되는 특징적인 R 기로 구성된다. "아미노산"은 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 아미노산 동족체, 아미노산 유사체 등을 포함한다.
한 가지 양태에서, 용어 "아미노산"은 아래에 나타낸 바와 같은 천연의 20 종 아미노산(즉, α-아민산) 중 하나를 의미한다. 아미노산은 아미노기, 카르복실기, H 원자 및 특징적인 R 기(또는 측쇄)로 구성되며, 이들 모두는 α-탄소 원자에 결합된다. α-탄소 원자 상에 세 가지 상이한 기를 함유하는 결과로서, 아미노산은 키랄 중심을 함유하며, 따라서 두 가지 광학 활성 거울상 입체 이성질체, D 및 L 중 어느 하나로서 존재할 수 있다. 천연 산은 L-유도체로서 발견된다.
Figure 112012046574913-pat00024
다른 양태에서, 아미노산은 "비천연 아미노산", "비천연적 아미노산", "아미노산 동족체", "아미노산 유사체"이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "비천연 아미노산", "비천연적 아미노산", "아미노산 동족체", "아미노산 유사체" 등은 20 가지 천연 아미노산 중 하나가 아닌 아미노산을 의미한다. 이러한 용어는 기본 아미노산 분자가 어떤 방식으로 변성된 아미노산을 의미한다. 그러한 변성은, 한정하는 것은 아니지만, 측쇄 변형; 아미노-CH-카르복실 골격에 대한 치환 또는 변경; D-거울상 입체 이성질체; 이들의 조합 등을 포함한다.
Figure 112012046574913-pat00025
또한, 이들 용어는, 한정하는 것은 아니지만, 자연적으로 발생하나 성장하는 폴리펩티드 사슬로 자연적으로 도입되지는 않는 아미노산, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, N-아세틸글루코사민일-L-세린, N-아세틸글루코사민일-L-트레오닌, O-포스포티로신 등을 포함한다. 더욱이, 이러한 용어는 또한, 한정하는 것은 아니지만, 자연적으로 발생하지 않고, 합성적으로 얻을 수 있거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 변성에 의해 얻을 수 있는 아미노산을 포함한다.
측쇄 변형의 예시적인 예로는, 한정하는 것은 아니지만, O-t-부틸-세린, 히드록시프롤린, 4-클로로페닐알라닌, 호모세린, 메티오닌 술폭시드, 티에닐알라닌 등이 있다.
Figure 112012046574913-pat00026
골격 변형의 예시적인 예로는, 한정하는 것은 아니지만, β-아미노산, 예컨대 β-알라닌, 호모프롤린, 아미노기의 알킬화, α-탄소 원자 상의 치환, 티오카르복실 등이 있다.
Figure 112012046574913-pat00027
펩티드는 천연 또는 비천연일 수 있으며, 서로 연결된 아미노산으로 구성된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "천연 펩티드", "천연 폴리펩티드", "천연 단백질" 등은 공유 펩티드 결합에 의해 연결된 천연 아미노산 잔기의 중합체를 의미하며, 전장 단백질을 비롯하여 임의의 길이의 아미노산 사슬을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비천연 펩티드", "펩티드 유사체", "펩티드 동족체", "비천연 폴리펩티드", "비천연 단백질" 등은 아미노산 중 하나 이상이 비천연 아미노산이고/이거나 아미노산 중 하나 이상이 천연 펩티드 결합 이외의 화학적 수단에 의해 연결된, 전장 단백질을 비롯한, 임의의 길이의 아미노산 잔기의 중합체를 의미한다. 천연 펩티드 결합에 대한 대안으로서 사용될 수 있는 결합기의 예시적인 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에틸렌(-CH2-CH2-), 에틴일렌(-CH=CH-), 케토메틸렌(-C(=O)CH2- 또는 CH2C(=O)-), 아미노메틸렌(-CH2-NH- 또는 -NH-CH2-), 메틸렌 에테르(-CH2-O- 또는 -O-CH2-), 티오에테르(-CH2-S- 또는 -S-CH2-), 티오아미드(-C(=S)NH- 또는 -NH-C(=S)-), 에스테르(-C(=O)O- 또는 O-C(=O)-), 테트라졸, 티아졸 등이 있다.
"뉴클레오시드"는 리보스 또는 데옥시리보스 당에 결합된 핵 염기(간단히 염기라고 흔히 언급함)로 구성된 글리코실아민이다. 뉴클레오시드는 천연 뉴클레오시드 또는 비천연 뉴클레오시드일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "천연 뉴클레오시드"는 리보스 또는 데옥시리보스 당에 결합된 핵 염기를 의미한다. 이들의 예는 시티딘, 우리딘, 아데노신, 구아노신, 티미딘 및 이노신을 포함한다.
Figure 112012046574913-pat00028
본 명세서에서 사용되는 용어 "비천연 뉴클레오시드", "뉴클레오시드 동족체" 등은 6 개의 뉴클레오시드 중 하나가 아닌 뉴클레오시드를 의미한다. 이러한 용어는 기본 뉴클레오시드 분자가 어떤 방식으로 변성된 아미노산을 의미한다. 그러한 변성은, 한정하는 것은 아니지만, 당 변성, 염기와 당 간의 결합의 변형, 다른 입체 화학의 사용; 이들의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뉴클레오티드", "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드", "핵산", "핵산 중합체" 등은 데옥시리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드와 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 이들의 중합체를 의미하며, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, (i) 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며, 천연 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 유사체; (ii) 한정하는 것은 아니지만, PNA(펩티도핵산), 안티센스 기술에 사용되는 DNA의 유사체(포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트 등)를 비롯한 올리고뉴클레오티드 유사체가 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지질"은 임의의 지용성(친지성) 천연 분자, 예컨대 지방, 오일, 왁스, 콜레스테롤, 스테롤, 지용성 비타민(예컨대, 비타민 A, D, E 및 K), 모노글리세리드, 디글리세리드, 인지질, 지방산, 지방산 에스테르 등을 의미한다. 지질은 천연 또는 비천연일 수 있다. 한 가지 양태에서, 지질은 지방산이다. 지방산은 포화 또는 불포화이다. 포화 지방산은, 한정하는 것은 아니지만, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산을 포함한다. 불포화 지방산은, 한정하는 것은 아니지만, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산을 포함한다.
"인지질"은 양친매성인 지질의 유형이다. 인지질은 지질의 부류이며, 글리세롤 골격을 함유하는데, 여기서 글리세롤 골격의 히드록시기 중 두 개가 지방산(포화, 불포화, 천연, 비천연)으로 에스테르화되고, 세 번째 히드록시는 인산과 인산에스테르를 형성하는 데 사용된다. 생성된 포스파티드산의 인산염 부분은 아탄올아민, 콜린 또는 세린으로 더 에스테르화된다. 인지질은 천연이거나 비천연이다. 천연 인지질은, 한정하는 것은 아니지만, 플라스말로겐, 카르디오리핀, 디팔미토일포스파티딜콜린, 글리세로인지질, 글리세로인산, 레시틴, 리소포스파티드산, 포스파티딜콜린, 포스파디딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨 (3,4)-비스포스페이트, 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트, 포스파티딜이노시톨(3,5)-비스포스페이트, 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스포스페이트, 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트, 포스파티딜이노시톨 4-포스페이트, 포스파티딜이노시톨 포스페이트, 포스파티딜미오이노시톨 만노시드, 포스파티딜세린, 혈소판 활성 인자, 스핑고미엘린, 스핑고실 포스파티드를 포함한다. "비천연 인지질"은 디글리세리드, 포스페이트기 및 간단하지만 천연에서 제조되는 유기 분자, 예컨대 콜린을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 "글리코시드"는 임의의 친수성 당(예컨대, 수크로스, 말토스, 글루코스, 글루쿠론산 등)을 포함하는 기를 의미한다. 글리코시드는 글리코시드 연결을 통하여 결합되는 임의의 당 기이다. 글리코시드는 천연 글리코시드 및 비천연 글리코시드를 포함한다. 글리코시드는 비대칭 탄소(들)를 포함하며, L 형 또는 D 형으로 존재한다. 천연 글리코시드는 주로 D 형으로 존재한다. 글리코시드는 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 단당류의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 삼탄당(예컨대, 글리세르알데히드, 디히드록시아세톤), 사탄당(예컨대, 에리트로스, 트레오스, 에리트룰로스), 오탄당(예컨대, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 데옥시리보스, 크실로스, 리불로스, 크실룰로스), 육탄당(알로스, 알트로스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 이도스, 만노스, 탈로스, 프럭토스, 프시코스, 노르보스, 타가토스), 칠탄당(만노헵툴로스, 세도헵툴로스), 팔탄당(예컨대, 옥톨로스, 2-케토-3-데옥시만노옥토네이트), 구탄당(예컨대, 시알로스)을 포함한다. 이당류는, 한정하는 것은 아니지만, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 코지비오스, 니게로스, 이소말토스, β,β-트레할로스, 소포로스, 라미나리비오스, 겐티오비오스, 투라노스, 말툴로스, 팔라티노스, 겐티오비울로스, 만노비오스, 멜리비오스, 멜리비울로스, 루티노스, 루티눌로스, 크실로비오스를 포함한다. 다당류는 글리칸을 포함한다. 아자-당도 또한 용어 "글리코시드" 내에 포함된다.
용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 직쇄 또는 분지쇄 중합체 폴리에테르 폴리올을 의미한다.
특정한 약학 용어
용어 "환자", "피험자" 또는 "개체"는 호환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이들은 장애 등을 앓고 있는 개체를 의미하며, 포유류 및 비포유류를 포함한다. 상기 용어 중 어느 것도 개체가 의료 전문가의 관심 및/또는 관리 하에 있어야 하는 것을 요구하지 않는다. 포유류는 포유류 부류의 임의의 구성원이며, 한정하는 것은 아니지만, 사람, 비사람 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예를 들면 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함한다. 비포유류의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 조류, 어류 등이 있다. 본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 개체는 포유류이다. 바람직한 구체예에서, 상기 개체는 사람이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 기타 문법상 등가어는 질환 또는 병태 또는 이들의 하나 이상의 징후의 완화, 경감 또는 개선, 추가 징후의 방지, 징후의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 방지, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대 질환 또는 병태의 발생의 저지, 질환 또는 병태의 약화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 병태의 약화, 또는 질환 또는 병태의 징후의 정지를 포함하며, 예방을 포함하는 것으로 한다. 상기 용어는 치료 이점 및/또는 예방 이점 달성을 더 포함한다. 치료 이점이란, 치료하고자 하는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 이점은 개체가 근본적인 장애로 여전히 고통을 겪고 있다 하더라도, 개선이 상기 개체에서 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 생리학적 징후 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방 이점을 위하여, 특정 질환이 발병할 위험에 처한 개체 또는 질환의 진단이 이루어지지 않더라도 이 질환의 생리학적 징후 중 하나 이상이 보고되는 개체에게 본 조성물을 투여한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 소정 부위에 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는 데 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은, 한정하는 것은 아니지만, 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소 및 장내 투여를 포함한다. 당업자에게는 본 명세서에 기재된 화합물과 방법을 사용할 수 있는 투여 기술이 친숙할 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 징후 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 투여하고자 하는 하나 이상의 제제 또는 화합물의 충분량을 의미한다. 그 결과는 질환의 증상, 징후 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소정의 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도에 대한 "유효량"은 임상적으로 유의적인 질환 감소를 제공하는 데 요구되는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 적절히, "유효"량은 개체마다 다를 수 있다. 적절히, 임의의 개별 케이스에서의 "유효"량은 투여량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
조제물, 조성물 또는 성분과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "허용 가능한"은 치료하고자 하는 개체의 일반 건강에 대해 지속적인 유해 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 상대적으로 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 의미하는데, 즉 상기 물질은 조성물에 함유된 임의의 성분에 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 이와 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 개체에게 투여 및 이어서 흡수 후, 대사 경로에 의한 전환과 같은 어떤 과정을 경유하여 활성이거나 또는 보다 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 활성 대사물 또는 잔류물을 직간접적으로 제공할 수 있는 화합물의 임의의 유도체를 포함한다. 일부 프로드러그는 이것이 덜 활성이 되게 하고/하거나 약물에 가용성 또는 어떤 다른 성질을 부여하는, 프로드러그 상에 존재하는 화학기를 가진다. 화학기가 프로드러그로부터 개열 및/또는 변성되면, 활성 약물이 생성된다. 일부 상황에서, 프로드러그가 모체 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 이것이 종종 유용하다. 이것은, 예를 들면 경구 투여에 의해 생체 이용 가능하게 될 수 있는 반면에, 모체는 그렇지 않다. 특히 바람직한 유도체 또는 프로드러그는 그러한 화합물이 개체에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것(예컨대, 경구 투여된 화합물이 혈액으로 보다 빨리 흡수될 수 있게 함으로써) 또는 모체 화합물의 생물학적 격벽(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 명시된 화합물의 유리 산 또는 염기의 생물학적 유효성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 계내 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학 조성물"은, 한정하는 것은 아니지만, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제, 부형제 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 화학 성분과 임의로 혼합되는 생물학적 활성 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 화합물을 세포 또는 조직으로 도입되는 것을 촉진하는, 비교적 무독성의 화학 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학 조합", "추가 요법제 투여", "추가 치료제 투여" 등은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 얻어지는 약학 요법을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합"이란, 본 명세서에 기재된 화합물 하나 이상과 하나 이상의 공제제를 단일 실체 또는 제형으로 개체에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"이란, 본 명세서에 기재된 화합물 하나 이상과 하나 이상의 공제제를 개별 실체로서 동시에, 함께 또는 가변적인 간격의 시한으로 연속적으로 개체에게 투여하는 것을 의미하며, 그러한 투여는 개체의 체내에 둘 이상의 화합물의 유효 수치를 제공한다. 이것은 또한 칵테일 요법, 예컨대 셋 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공투여", "병용 투여" 및 이의 문법적 동등어 등은 선택된 치료제의 단일 개체로의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일 또는 상이한 시점에서 투여되는 치료 섭생을 포함하는 것으로 한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다른 제제와 공투여된다. 이러한 용어는 둘 이상의 제제를 동물에게 투여하여 두 제제 및/또는 그 대사물이 동시에 동물에게 존재하도록 하는 것을 포함한다. 이것은 개별 조성물의 동시 투여, 개별 조성물의 상이한 시점에서의 투여 및/또는 두 제제가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물과 다른 제제(들)는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물과 다른 제제(들)는 조성물 중에서 혼합된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사되다"는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화되는 반응)의 총합을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적인 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술피드릴기로의 전이를 촉매화한다. 대사에 대한 추가 정보는 문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996))으로부터 얻을 수 있다.
화합물
하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그가 본 명세서에 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112012046574913-pat00029
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
W는 O, S, S(O), S(O)2, NH, N(임의 치환 알킬), NC(O)(임의 치환 알킬) 또는 CH2이며;
R1은 H, Cl, Br, I, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 임의 치환 메틸, 임의 치환 에틸, 임의 치환 n-프로필, 임의 치환 i-프로필, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
R3 및 R3'은 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R4는 H, 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일이고;
R5, R5', R6, R6' 및 R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 치환 메틸, 치환 에틸, 치환 n-프로필, 치환 i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR', NR'R", OR', SR', C(O)R', CO2H, CO2H의 염, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", SO3H, SO3H의 염, S(O)2R', S(O)2NH2, S(O)2NHR', S(O)2NR'R", 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서
R'은 H, C1 -3 알킬, 치환 C1 -3 알킬이며, 여기서 상기 치환기는 CF3, OH, OC1 -3 알킬, COC1 -3 알킬, COOH, COOC1 -3 알킬, NH2, NHC1 -3 알킬, N(C1 -3 알킬)(C1 -3 알킬), CONHC1-3 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R"은 H, C1 -3 알킬, 치환 C1 -3 알킬이며, 여기서 상기 치환기는 CF3, OH, OC1 -3 알킬, COC1 -3 알킬, COOH, COOC1 -3 알킬, NH2, NHC1 -3 알킬, N(C1 -3 알킬)(C1 -3 알킬), CONHC1-3 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 또는
R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하며;
R2는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112012046574913-pat00030
상기 식에서,
Figure 112012046574913-pat00031
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
Q 및 Q'은 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택되며;
RP는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, 에틸, i-프로필, 시클로프로필, 메톡시, OH, OCF3, NH2 및 NHCH3 중에서 선택되며;
R11은 Cl, Br, I, CH3, CF3, 메톡시, i-프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 시클로부틸 또는 메틸이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 (a)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (b)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (c)이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (d)이다.
다른 또는 추가의 구체예에서, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R8, R9 및 R10은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (a)이고, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R2는 (a)이고, RP는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, R8, R9 및 R10은 H이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 CH이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 C-저급 알킬이다. 일부 구체예에서, W는 O이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, W는 S이다. 일부 구체예에서, R1은 Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, X는 N이고, W는 O 또는 S이며, R1은 Cl, Br 또는 I이고, R3 및 R4는 H이다. 일부 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이다. 일부 구체예에서, R6는 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이고, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이고, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl, Br 또는 I이고, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이며, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, R5는 Cl이고, R7은 CO2H, CO2H의 염이며, R6은 H이다. 다른 또는 추가의 구체예에서 X는 N이고, W는 O 또는 S이며, R1은 Cl, Br 또는 I이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R5는 Cl, Br 또는 I이며, R6은 H이고, R7은 CO2H, CO2H의 염 또는 COOR'이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 대사물이다. 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00032
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그이다:
Figure 112012046574913-pat00033
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산의 대사물이다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 대사물은 하기 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure 112012046574913-pat00034
일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 호변이성체가 제공되며, 여기서 화학식 II의 화합물은 3번 위치의 치환기가 -RB이고, 5번 위치의 치환기가 -RA인 3,5-이치환-4-(4-RC-나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸이다:
상기 식에서,
RA는 H, Cl, Br, I, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 임의 치환 메틸, 임의 치환 에틸, 임의 치환 n-프로필, 임의 치환 i-프로필, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
RB는 -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-테트라졸일, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)NR4aR4b 또는 -SCH2C(O알킬)3이고,
RC는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸이고;
R1a는 OR2a, SR3a, NR4aR4b, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합이며, 여기서
R2a는 치환 C1-C4 알킬, 임의 치환 C5-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R2a는 -[C(R5a)(R5b)]mR5c이거나; 또는
R3a는 수소, 임의 치환 C1-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R3a는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이며;
R4a는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이고;
R4b는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이거나; 또는
R4b는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이고, 여기서
각각의 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4-C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7-헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00035
이고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4-C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7 -헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00036
이고;
R5c는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리에틸렌 글리콜, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, 치환 -L-C1-C3 알킬, 임의 치환 -L-C4-C9 알킬, 임의 치환 L-C2-C5 알켄일, 임의 치환 L-C2-C5 알킨일, 임의 치환 L-C2-C5 헤테로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알킬, 임의 치환 -L-C3-C7 시클로알켄일, 임의 치환 -L-C3-C7 헤테로시클로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 할로알킬, 임의 치환 -L-C1-C4 알콕시, 임의 치환 -L-C1-C4 알킬아민, 임의 치환 -L-디-(C1-C4)알킬아민, 임의 치환 -L-C5-C7 아릴, 임의 치환 -L-C5-C7 -헤테로아릴,
Figure 112012046574913-pat00037
이고;
여기서, L은 결합, -C(O)-, -S(O) 또는 -S(O)2이며;
y1은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 OH, OMe, COOH, SO3H, OSO3H, OS(O)2NH2, P(O)(OH)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OH)(O-C1-4 알킬) 또는 NY2Y3Y4이며; 여기서
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나; 또는
Y2와 Y3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 임의로 산소 원자 또는 제2 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
Y4는 전자쌍 또는 산소 원자이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 구체예에서, RA는 Br이고, RC는 시클로프로필이다.
한 가지 양태에서, 화학식 II의 화합물은 3번 위치의 치환기가 -RB인 3-치환 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸이다.
일부 구체예에서, R1a는 하나 이상의 아미노산이다. 일부 구체예에서, R1a는 펩티드이다. 일부 구체예에서, R1a는 지질이다. 일부 구체예에서, R1a는 인지질이다. 일부 구체예에서, R1a는 글리코시드이다. 일부 구체예에서, R1a는 뉴클레오시드이다. 일부 구체예에서, R1a는 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, R1a는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리에틸렌 글리콜 중에서 선택되는 하나 이상의 기의 조합이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 R1a 기는 공유 결합된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 R1a 기는 콘쥬게이트를 형성한다.
일부 구체예에서, R1a는 OR2a이다.
일부 구체예에서, R2a는 치환 C1-C4 알킬 또는 임의 치환 C5-C10 알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다. 일부 구체예에서, R2a는 Li+, Na+, K+, Mg++, Ca++ 및 양성자화 아민 중에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
일부 구체예에서, R2a는 -[C(R5a)(R5b)]mR5c이고; m은 1, 2, 3, 4이며; 여기서 R5a, R5b 및 R5c 중 하나 이상은 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다.
일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 SR3a이다. 일부 구체예에서, R3a는 임의 치환 C1-C10 알킬이다.
일부 구체예에서, R3a는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이다.
일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, R1a는 NR4aR4b이다.
일부 구체예에서, R4a는 수소이다. 일부 구체예에서, R4b는 임의 치환 알킬이다.
일부 구체예에서, R4b는 -[C(R5a)(R5b)]nR5c이다.
일부 구체예에서, R5a는 수소이고, R5b는 수소이며, R5c는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R5c는 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 인지질, 글리코시드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-테트라졸일, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)NR4aR4b 또는 -SCH2C(O알킬)3이고,
R1a는 OR2a, NR4aR4b, 하나 이상의 아미노산, 펩티드 또는 글리코시드이며;
R2a는 치환 C1-C4 알킬, 임의 치환 C5-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나; 또는
R2a는 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R3a는 수소, 임의 치환 C1-C10 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클로알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이며;
R4a는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이고;
R4b는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)R1a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-하나 이상의 아미노산이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-리신이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)-글리코시드이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-글루쿠로니드이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2-테트라졸일이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)NHOH이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3a이다. 일부 구체예에서, RB는 -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)OR3a이다. 한 가지 양태에서, RB는 -SCH2C(O알킬)3이다.
한 가지 양태에서, R1a는 OR2a이다. 다른 양태에서, R1a는 NR4aR4b이다.
한 가지 양태에서, RB는 RB가 생체내에서 대사되어 RB가 -SCH2C(=O)OH를 제공하도록 -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-테트라졸일, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-알킬-OC(=O)NR4aR4b 또는 -SCH2C(O알킬)3 중에서 선택되는 기이다.
한 가지 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그가 제공된다:
화학식 III
Figure 112012046574913-pat00038
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
W는 O, S, S(O), S(O)2, NH, N(임의 치환 알킬), NC(O)(임의 치환 알킬) 또는 CH2이며;
R1은 H, Cl, Br, I, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 임의 치환 메틸, 임의 치환 에틸, 임의 치환 n-프로필, 임의 치환 i-프로필, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
R3 및 R3'은 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R2는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112012046574913-pat00039
상기 식에서,
Figure 112012046574913-pat00040
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
Q 및 Q'은 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택되며;
RP는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, 에틸, i-프로필, 시클로프로필, 메톡시, OH, OCF3, NH2 및 NHCH3 중에서 선택되며;
R11은 Cl, Br, I, CH3, CF3, 메톡시, i-프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 시클로부틸 또는 메틸이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 다른 구체예에서, W는 S 또는 O이다.
일부 구체예에서, R2는 (a)
Figure 112012046574913-pat00041
이다. 한 가지 양태에서,
Figure 112012046574913-pat00042
는 탄소-탄소 이중 결합이다. 일부 구체예에서, RP는 시클로프로필이다.
일부 구체예에서, X는 N이고; W는 S이며, R1은 Cl, Br, I, 임의 치환 메틸, CF3, CHF2 또는 CH2F이다.
일부 구체예에서, R3 및 R3'은 H가 아니다. 한 가지 양태에서, R3 및 R3'은 H이다.
일부 구체예에서, R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 임의로 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 일부 다른 구체예에서, R3과 R3'은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 가진다.
Figure 112012046574913-pat00043
Figure 112012046574913-pat00044
Figure 112012046574913-pat00045
Figure 112012046574913-pat00046
합성 절차
다른 양태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 후술되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 절차 및 실시예는 그러한 방법을 예시하는 것으로 의도한다. 상기 절차나 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 임의의 적절한 방법에 의해 합성된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 시중 공급처, 예컨대 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재), Sigma Chemical Co.(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 구입하였다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 예를 들면 문헌(March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999))(상기 문헌 모두 그 개시 내용을 참고 인용함)에 기재된 기술 및 물질을 사용하여 합성하였다. 일부 구체예에서, 하기 합성 방법을 사용하였다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
본 명세서에 기재된 화합물은 새로운 작용기 또는 치환기를 형성하는 데 다양한 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 변성시킬 수 있다. "공유 결합물 및 이의 전구체의 예"라는 제목의 하기 표에는 얻어지는 공유 결합물 및 전구체 작용기의 선택된 예가 열거되어 있으며, 이용 가능한 다양한 친전자체 및 친핵체 조합에 대한 지침으로서 사용할 수 있다. 전구체 작용기는 친전자성 기와 친핵성 기로서 나타낸다.
공유 결합 및 이의 전구체의 예
공유 결합 생성물 친전자체 친핵체
카르복시아미드 활성화 에스테르 아민/아닐리드
카르복시아미드 아실 아지드 아민/아닐리드
카르복시아미드 아실 아지드 아민/아닐리드
에스테르 아실 아지드 알코올/페놀
에스테르 아실 아지드 알코올/페놀
카르복시아미드 아실 아지드 아민/아닐린
이미드 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 히드록실아민
알킬 아미드 알킬 할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬 할라이드 카르복실산
티오에테르 알킬 할라이드 티올
에테르 알킬 할라이드 알코올/페놀
티오에테르 알킬 술포네이트 티올
에스테르 알킬 술포네이트 카르복실산
에테르 알킬 술포네이트 알코올/페놀
에스테르 무수물 알코올/페놀
카르복시아미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴 할라이드 티올
아릴 아민 아릴 할라이드 아민
티오에테르 아지리딘 티올
보로네이트 에스테르 보로네이트 글리콜
카르복시아미드 카르복실산 아민/아닐린
에스테르 카르복실산 알코올
히드라진 히드라진 카르복실산
N-아실우레아 또는 무수물 카르보디이미드 카르복실산
에스테르 디아조알칸 카르복실산
티오에테르 에폭시드 티올
티오에테르 할로아세트아미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아진일 에테르 할로트리아진 알코올/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알코올/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
포스파이트 에스테르 포스포아미다이트 알코올
실릴 에테르 실릴 할라이드 알코올
알킬 아민 술포네이트 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 술포네이트 에스테르 티올
에스테르 술포네이트 에스테르 카르복실산
에테르 술포네이트 에스테르 알코올
술폰아미드 술포닐 할라이드 아민/아닐린
술포네이트 에스테르 술포닐 할라이드 페놀/알코올
보호기의 사용
본 명세서에 기재된 반응의 일부 구체예에서, 반응성 작용기, 예를 들면 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기는 이들이 최종 생성물에 요망되는 경우, 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요하다. 보호기는 일부 또는 모든 반응성 부분을 차단하는 데 사용되며, 보호기가 제거될 때까지 그러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지한다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거 가능한 것이 바람직하다. 전체적으로 이질적인 반응 조건 하에서 개열되는 보호기는 차등적인 제거의 요건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기들은 산 불안정성이고, 일부 구체예에서, 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz 기 및 염기 불안정성인 Fmoc 기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 부분을 보호하는 데 사용된다. 일부 구체예에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기 또는 산과 염기에 안정하지만, 가수분해적으로 제거될 수 있는 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기 불안정성 기로 차단된다.
일부 구체예에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 또한 벤질기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 차단되는 반면에, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기로 차단된다. 일부 구체예에서, 카르복실산 반응성 부분은 본 명세서에 예시된 바와 같이 간단한 에스테르 화합물로 전환시킴으로써 보호되거나, 또는 이것은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 차단하는 한편, 공존하는 아미노기를 플루오르화물 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단한다.
알릴 차단기는 또한 산 및 염기 보호기의 존재 하에 유용한데, 그 이유는 전자가 안정하고, 나중에 금속 또는 파이산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들면, 알릴 차단된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd 촉매화 반응으로 탈보호될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 중간체 형태는 수지에 결합된다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 수지로부터 떨어지면, 작용기는 반응을 할 수 있다.
일부 구체예에서, 보호 또는 차단기는 다음 중에서 선택된다:
Figure 112012046574913-pat00047
다른 보호기 및 보호기의 생성과 그 제거에 적용할 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994)에 기재되어 있으며, 그 개시 내용을 참고 인용한다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 합성은 실질적으로 WO 2004/030611, WO 2004/050643, WO 2004/030611, US 2008/0176850, US 2006/013556, US 5,939,462 및 US 7,435,752에 기재된 바와 같은 절차에 따라서 실행할 수 있다.
한 가지 합성 경로에서, 적절하게 치환된(R5, R6, R7) 아닐린을 활성화된 카르복실산 화합물(L2-CHR3-C(O)-L1, 바람직하게는 L1은 할라이드임)로 아미드화되는데, 여기서 활성화된 카르복실산 화합물은 이탈기 L2(바람직하게는 브로마이드)를 포함한다. 하기 도시된 바와 같이 아닐리드의 형성 후, 반응 생성물을 -WH 치환 트리아졸 또는 이미다졸과 반응시켜서 이탈기를 대체하여 소정 화합물을 형성한다:
Figure 112012046574913-pat00048
이 반응식은 트리아졸 또는 이미다졸이 아닐린에 대하여 가치있는 경우에 유리한데, 그 이유는 이것이 최종 단계까지 사용되지 않으며, 중간체의 합성 조작 중에 일어나는 불가피한 손실을 받지 않기 때문이다. 이탈기 L1 및 L2의 선택은 특정한 아민 선택에 어느 정도 의존하며, 특정한 트리아졸 또는 이미다졸에는 덜 의존한다. L1 및 L2가 할라이드인 것이 특히 바람직하며, 클로라이드 또는 브로마이드가 가장 바람직하다. 아미드화 반응에 적절한 용매는 에테르, 알코올 및 탄화수소(바람직하게는 할로겐화)를 포함하며, 적절한 용매의 선택은 적어도 부분적으로 반응물의 화학적 성질에 따른다. 상기 반응에 사용되는 용매, 촉매 및/또는 염기에 관하여, 미국 특허 제5,939,462호(Connell et al.)에 기재된 고찰이 일반적으로 적용된다. 통상적으로, 트리아졸/이미다졸과 아닐리드 전구체의 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 필요하지 않다.
염화 클로로아세틸을 사용하는 아닐리드 형성 반응의 예는 아래에 나타낸다:
Figure 112012046574913-pat00049
다양한 R1 치환기(Me, CHF2, NH2, CH2OMe, CF3)를 가진 트리아졸 전구체에 대한 합성 경로는 아래에 나타낸다:
Figure 112012046574913-pat00050
일부 구체예에서, R1 할로겐 치환 트리아졸은 아래에 나타낸 바와 같이 트리아졸의 이할로겐화 후, 할라이드 중 하나의 치환에 의해 제조된다:
Figure 112012046574913-pat00051
일부 구체예에서, R1 할로겐 치환 트리아졸은 아래에 나타낸 바와 같이, 아미노트리아졸의 디아조화에 의해 제조된다:
Figure 112012046574913-pat00052
이미다졸 유도체의 제조에 대한 합성 경로는 아래에 나타낸다:
Figure 112012046574913-pat00053
화학식 II 의 화합물의 제조
본 명세서에 기재된 화합물은 화학 합성 분야의 숙련자라면 이해하고 있는 바와 같이, 다양한 합성 경로를 통하여 제조할 수 있다. 예시적인 목적으로, 그러한 경로의 일부의 예를 아래에 나타낸다.
합성 중간체 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산은 커플링제(예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 등)의 존재 하에 알코올, 티올, 1차 또는 2차 아민과 반응하여 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드 유도체를 형성할 수 있다:
Figure 112012046574913-pat00054
또한, 2-(5-브로모-4(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 염화 티오닐로 처리함으로써 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세틸 클로라이드로 전환시킨 다음, 알코올, 티올, 1차 또는 2차 아민과 반응시켜서 에스테르 또는 아미드 유도체를 형성할 수 있다:
Figure 112012046574913-pat00055
약간 다른 접근법에서, 중간체 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 2-클로로아세트산, 2-클로로에탄티오에이트 또는 2-클로로아세트아미드 유도체와 반응시켜서 상기와 동일한 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드 유도체를 얻을 수 있다:
Figure 112012046574913-pat00056
합성 중간체 5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 알코올, 티올, 1차 또는 2차 아민과 반응시켜서 해당 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드를 형성한 다음, 예를 들면 아질산나트륨/디클로로아세트산/N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 브로마이드와 반응시킴으로써 5-브로모유도체로 전환시킬 수 있다.
Figure 112012046574913-pat00057
합성 중간체 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 천연 또는 비천연 아미노산 잔기의 아민 작용기(리신과 같은 아미노산의 α-아민 또는 비α-아민)와 커플링하여(표준 아미노산 커플링 조건을 사용함) 아래에 나타낸 것과 같은 아미노산 컨쥬게이트를 형성할 수 있다:
Figure 112012046574913-pat00058
일부 구체예에서, 합성 유도체 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 천연 또는 비천연 글리코시드의 히드록시기와 커플링하여(표준 커플링 조건을 사용함) 아래에 나타낸 것과 같은 글리코시드 컨쥬게이트를 형성한다. 일부 구체예에서, 다른 히드록실기 각각은 보호되거나, 비보호되거나(즉, -OH) 또는 더 치환된다:
Figure 112012046574913-pat00059
2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 히드록실아민과 반응시켜서 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-N-히드록시아세트아미드를 형성할 수 있다. N-치환 히드록실아민을 사용하면 N-치환 생성물을 얻을 수 있다:
Figure 112012046574913-pat00060
본 명세서에 개시된 화합물의 다른 형태의 화합물
이성질체
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주잠멘(Z) 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성체로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 내에서 모든 가능한 호변이성체를 포함한다. 일부 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본 발명에 기재된 화합물은 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 입체 이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 화합물 및 방법의 추가 구체예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호 전환으로부터 생기는 거울상 입체 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 응용 분야에 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜서 한 쌍의 부분 입체 이성질체 혼합물을 형성하고, 상기 부분 입체 이성질체를 분리하며, 광학적으로 순수한 거울상 입체 이성질체를 회수함으로써 개별 입체 이성질체로서 제조한다. 일부 구체예에서, 해리 가능한 착체가 바람직하다(예컨대, 결정 부분 입체 이성질체 염). 일부 구체예에서, 부분 입체 이성질체는 독특한 물성(예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 상위성의 이점을 취함으로써 분리한다. 일부 구체예에서, 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도차에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리한다. 일부 구체예에서, 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 광학적으로 순수한 거울상 입체 이성질체를 회수한다.
표지된 화합물
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 동위 원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 동위 원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 동위 원소 표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에서 설명한 것과 동일하지만, 사실은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위 원소 및/또는 다른 원자의 동위 원소를 함유하는 본 발명에 기재된 화합물 및 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주 내에 있다. 특정한 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 및 14C가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위 원소가 제조 및 검출의 용이성에 특히 바람직하다. 더욱이, 중동위 원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기 증가 또는 투약 요건 감소를 가져오는 일정한 치료 이점을 산출한다. 일부 구체예에서, 동위 원소 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적절한 방법에 의해 제조된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 한정하는 것은 아니지만, 발색단 또는 형광 부분, 생발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 비롯한 다른 수단에 의해 표지된다.
대사물
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 그 대사물로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 대사물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 대사물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 대사 메커니즘(예컨대, 가수분해, 산화, 해당, 인산화, 알킬화 등)에 의해 대사된다. 어떤 특정한 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 하기 반응식은 화학식 I의 화합물이 대사되어 지시된 대사물을 생성하는 두 군데 가능한 개열 부위를 도시하고 있다. 당업자라면, 다른 대사물을 생성하기 위한 추가의 대사 경로를 예상할 수 있으며, 이 또한 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
Figure 112012046574913-pat00061
약학적으로 허용 가능한 염
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 구체예에서, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 계내 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 광산, 유기산 또는 무기염기, 예컨대 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 염산, 브롬산, 요오드산, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 20나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 운데코네이트 및 크실렌술포네이트와 반응시킴으로써 제조된 염들을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산, 예를 들어 한정하는 것은 아니지만, 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 이난, 마테인산 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 실리실산, 스테아르산 및 무콘산과 반응시킴으로써 형성되는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 그 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 산, 예컨대 옥살산은 본 발명의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용된다.
일부 구체예에서, 유리 산 기를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 적절한 염기, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 금속 이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킨다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1 - 4알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 이것이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함함을 이해해야 한다. 일부 구체예에서, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 그러한 4차화에 의하여 얻을 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위 결합하는 경우에 형성되는 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조할 수 있다. 또한, 염기 부가 염은 본 명세서에 기재된 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 한정하는 것은 아니지만, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기와 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
용매화물
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 그러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 그러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다.
용매화물은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 결정화하는 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되며, 또는 알코올화물은 용매가 알코올일 때 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 용이하게 제조할 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 방법 중에 형성될 수 있다. 단지 예를 들자면, 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물은 유기 용매, 예를 들어, 한정하는 것은 아니지만, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공되는 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 방법을 위한 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주한다.
다형체
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다형체로서 존재한다. 본 발명은 그러한 다형체를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 그러한 다형체를 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다형체로 알려진 모든 결정 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 특정예에서, 다형체는 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 특정예에서, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단일 결정 형태가 우세하게 생성되도록 한다.
프로드러그
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드러그 형태로서 존재한다. 본 발명은 그러한 프로드러그를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 그러한 프로드러그를 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다.
일반적으로, 프로드러그는 개체에게 투여 및 이어서 흡수 후, 대사 경로에 의한 전환과 같은 어떤 과정을 경유하여 활성이거나 또는 보다 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체를 의미한다. 일부 프로드러그는 이것이 덜 활성이 되게 하고/하거나 약물에 가용성 또는 어떤 다른 성질을 부여하는, 프로드러그 상에 존재하는 화학기를 가진다. 화학기가 프로드러그로부터 개열 및/또는 변성되면, 활성 약물이 생성된다. 일부 상황에서, 프로드러그가 모체 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 이것이 종종 유용하다. 이것은, 예를 들면 경구 투여에 의해 생체 이용 가능하게 되는 반면에, 모체는 그렇지 않다. 특정예에서, 프로드러그는 또한 모체 약물에 비하여 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가진다. 한정하는 것은 아니지만, 프로드러그의 일례는 수용성이 이동성에 불리한 세포막을 가로지르는 투과를 촉진하기 위하여 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만, 그 후 수용성이 유리한 세포 안에 들어가면 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이다. 프로드러그의 또 다른 예는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있는데, 이 경우 펩티드는 대사되어 그 활성 부분을 드러낸다. (예를 들면, 문헌(Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191)을 참조할 수 있으며, 본 명세서에서 참고 인용한다).
일부 구체예에서, 프로드러그는 부위 특이적인 조직으로의 약물 전달을 향상시키기 위한 개질제로서 사용하기 위하여 가역적 약물 유도체로서 설계된다. 지금까지의 프로드러그의 설계는 물이 주로 용매인 영역으로 표적화하기 위한 치료 화합물의 효과적인 수용성을 증가시키는 것이었다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그 유도체는 본 명세서에 기재된 방법이나, 아니면 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(더 상세한 설명에 대해서는, 문헌(Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985)을 참조할 수 있다). 단지 예를 들자면, 적절한 프로드러그는 비유도체화 화합물을 적절한 카르바밀화제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 프로드러그가 생체내에서 대사되어 전술한 바와 같은 유도체를 형성하는 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 본 발명의 청구 범위 내에 포함된다. 실제로, 본 명세서에 기재된 화합물의 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그이다.
일부 구체예에서, 프로드러그는 아미노산 잔기 또는 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 한정하는 것은 아니지만, 20 가지 천연 아미노산을 포함하며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 핵산 잔기 또는 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오티드가 본 발명의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는, 한정하는 것은 아니지만, 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 컨쥬게이트, 인산 에스테르, 금속 염 및 술폰산 에스테르를 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 가진 화합물은 프로드러그로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 유리 카르복실산은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화할 수 있다. 특정예에서, 이러한 프로드러그 부분 전부는, 한정하는 것은 아니지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기를 도입한다.
히드록시 프로드러그는 에스테르, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 아크릴옥시알킬(예컨대, 아크릴옥시메틸, 아크릴옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 인산 에스테르, 술폰산 에스테르, 황산 에스테르 및 디술피드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하며, 문헌(Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115)에 개략 설명되어 있다.
아민 유도체화 프로드러그는, 한정하는 것은 아니지만, 하기 기들 및 기들의 조합, 뿐만 아니라 술폰아미드 및 포스폰아미드를 포함한다:
Figure 112012046574913-pat00062
특정예에서, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응을 하기 쉽고, 따라서 방향족 구조 상의 적절한 치환기의 도입은 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다.
약학 조성물
약학 조성물을 본 명세서에서 설명한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그의 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 장애의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 포유류의 장애의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 사람의 장애의 치료를 위한 것이다.
투여 방식
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 약학 조성물로 투여된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 실행될 수 있다. 이러한 방법은, 한정하는 것은 아니지만, 소화관 경로(예컨대, 경구, 위 또는 십이지장 급식관, 장내 좌제 및 장내 관장), 비경구 경로(주사 또는 주입, 예컨대 동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 경막내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(예컨대, 피외, 피부, 관장, 점안, 점이, 비내, 질내) 투여를 포함하지만, 가장 적절한 경로는 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따를 수 있다. 단지 예를 들자면, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들면 수술 중 국소 주입, 국소 도포, 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테테르 또는 임플란트에 의해 치료가 필요한 부위에 국소 투여될 수 있으며, 상기 임플란트는, 예를 들면 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질, 예를 들어 멤브레인, 예컨대 시알라스틱 멤브레인, 또는 섬유로 이루어진다. 또한, 투여는 질환이 있는 조직 또는 기관의 부위에서 직접 주사에 의할 수 있다.
일부 구체예에서, 경구 투여에 적절한 조제물은 각각 소정량의 화합물을 함유하는 캡슐, 사쉐, 로젠지 또는 정제와 같은 개별 유니트로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현택액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션으로서 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구로 사용할 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 된 푸시 핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분으로 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 비활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 중의 활성 성분을 적절한 기계로 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 성형함으로써 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 정제는 코팅하거나, 또는 금을 내고, 그 안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 조제된다. 경구 투여를 위한 모든 조제물은 그러한 투여에 적절한 제형이어야 한다. 푸시 핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 유동 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 안정화제를 첨가한다. 드라기 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 임의로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위하여, 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특성화하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 드라기 코팅에 가할 수 있다.
일부 구체예에서, 약학 제제는 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조제된다. 주사용 조제물은 단위 제형, 예컨대 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다중 투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 제형을 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 형성제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 조제물은 단위 투약 또는 다중 투약 용기, 예를 들면 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들면 염수 또는 멸균 피로겐 무함유 물의 첨가만을 요하는 분말 형태 또는 냉동 건조(동결 건조) 조건으로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 조제물은 상기 조제물이 소정의 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 성분의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액, 그리고 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 지방산, 예컨대 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조에 고려되는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
약학 제제는 또한 데포 제제로 조제될 수 있다. 그러한 장기간 작용 조제물은 이식(예컨대 피하 또는 근육내)에 의하거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 조제될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위하여, 조성물은 통상의 방식으로 조제되는 정제, 로젠지, 사탕형 정제 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기반 중의 활성 성분을 포함할 수 있다.
또한, 약학 제제는 장내 조성물, 예컨대 좌제 또는, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌제 베이스를 함유하는 정체 관장으로 조제될 수 있다.
약학 제제는 국소 투여, 즉 비전신 투여일 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 피부 외부에 또는 구강에 도포하는 것과 화합물이 혈류에 상당량 진입하지 않도록 그러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적절한 약학 제제는 피부를 통하여 염증 부위로 관통하기에 적절한 액상 또는 반액상 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 그리고 귀, 눈 또는 코에 투여하기에 적절한 점적액을 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 조제물의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 10% w/w만큼 많이 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 조제물의 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 1% w/w를 포함한다.
흡입 투여를 위한 약학 제제는 흡입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로솔 스프레이를 전달하는 다른 용이한 수단으로부터 용이하게 전달된다. 가압 팩은 멸균 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로솔의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 전달하도록 벨브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 통기 투여의 경우, 약학 제제는 건조 분말 조성물 형태, 예를 들면 화합물과 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
구체적으로 전술한 성분 이외에, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 당해 조제물의 유형에 관하여, 예를 들면 향미제를 포함할 수도 있는, 경구 투여에 적절한 것들을 비롯한, 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
조제물
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 소포, 예컨대 리포솜으로 전달될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제는 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있거나, 또는 제어 방출 시스템은 치료 표적에 근접하여 배치될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 약학 조성물은 경구용으로 적절한 형태, 예를 들면 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭서로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 공지된 방법에 따라서 임의로 제조되며, 그러한 조성물은 약학적으로 보기 좋고, 맛이 있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 약의 맛을 차폐하거나, 위장관 내에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 수용성의 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 필요에 따라 사용할 수 있다. 경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한, 1 종 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1 종 이상의 착색제, 1 종 이상의 향미제 및 1 종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
적절한 약학적 담체는 비활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은 필요에 따라서 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트, 그리고 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 탤크는 정제 제조 목적에 종종 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 그러므로, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 요망되는 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와, 필요에 따라서 유화제 또는 현탁제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 배합할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들면 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀에 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 전술한 것, 그리고 향미제를 첨가하여 맛이 있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤을 첨가함으로써 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적절한 분산 가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 헌탁제 및 1 종 이상의 보존제와 함께 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 위에서 언급한 것들을 예로 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
약학 조성물은 또한, 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예를 들면 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들면 유동 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제의 예로는 천연 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 조제할 수 있다. 또한, 그러한 조제물은 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제와 항산화제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수성 용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 활성 성분이 유상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀션일 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 대두유 및 레시틴의 혼합물에 먼저 용해시킬 수 있다. 그 다음, 유성 용액을 물과 글리세롤 혼합물에 도입하고, 가공하여 마이크로에멀션을 형성한다. 주사용 용액 또는 마이크로에멀션을 국소 볼루스 주사에 의해 개체의 혈류에 도입할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀션을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 그러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다. 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산 또는 습윤제와 현탁액을 사용하여 공지 기술에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1.3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에서 용도를 찾을 수 있다.
또한, 약학 조성물은 약물의 장내 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
국소용의 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 구강 세척 및 가글을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 적절한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통하여 비내 형태로, 또는 경피 스킨 패치를 사용하여 경피 경로를 통하여 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 투약 투여는 물론 투약 섭생을 통하여 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
조제물은 단위 제형으로 용이하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물("활성 성분")과 1 종 이상의 보조 성분으로 구성된 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조제물은 활성 성분을 액체 또는 미분 고체 담체와 균일하고 친밀하게 회합한 다음, 필요에 따라서 소정 조제물로 생성물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
제형
약학 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방형 조제물, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적절한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 비경구 조사에 적절한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적절한 형태 또는 좌제로서 장내 투여에 적절한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 제형일 수 있다. 약학 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제와 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 다른 의학적 또는 약학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수요액, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 수용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 제형은 필요에 따라서 적절히 완충될 수 있다.
투여량
투여되는 약학 조성물의 양은 우선 치료하고자 하는 포유류에 의존할 것이다. 약학 조성물을 사람 개체에게 투여하는 경우, 1일 투여량은, 일반적으로 개체의 연령, 성별, 식이요법, 체중, 일반 건강 및 반응, 개체의 징후의 중증도, 치료하고자 하는 정확한 징후 또는 병태, 치료하고자 하는 징후 또는 병태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 성향, 분비 속도, 약물 조합 및 처방의의 판단에 따라 보통 달라지는 투여량으로, 처방의가 결정할 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그 중증도에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 단위 제형이다. 그러한 제형에서, 제제는 적량의 활성 성분, 예컨대 소정 목적을 달성하기에 충분한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 특정 상황에 대한 적당한 투여량의 결정은 당 분야의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적량보다 적은 소량의 투여량으로 개시한다. 그 후, 그 환경 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 용이성을 위하여, 1일 총 투여량을 분할하고, 필요에 따라서 그 날 중에 조금씩 투여한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 적용할 수 있다면 다른 치료제 및/또는 요법의 양과 빈도는 담당의가 전술한 바와 같은 인자를 고려하여 판단함에 따라서 조절될 것이다. 따라서, 투여하고자 하는 약학 조성물의 양은 크게 달라질 수 있다. 투여는 1일 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중(단일 또는 분할 투여량으로 투여됨), 보다 바람직하게는 1일 약 0.1 mg/kg 체중 이상의 양으로 행해진다. 특정한 치료 투여량은, 예를 들면 약 0.01 mg 내지 약 7000 mg의 화합물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는, 예를 들면 약 0.05 mg 내지 약 2500 mg을 포함한다. 제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라서 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 200 mg으로 변경되거나 조절될 수 있다. 일부 경우에서, 전술한 범위의 하한 아래의 투여량 수준이 적절할 수도 있는 반면에, 다른 경우에서, 훨씬 더 많은 투여량이 어떤 해로운 부작용을 유발하지 않으면서, 예를 들면 그러한 다량을 당일에 걸쳐 투여하기 위하여 여러 회의 소량의 투여량으로 분할함으로써 사용할 수 있다. 투여되는 양은 사용되는 화합물의 특정한 IC50 값에 따라 달라질 것이다. 화합물이 단독 요법이 아닌 조합된 용도에서, 더 적은 양의 화합물을 투여하면서도 치료 또는 예방 효과를 갖도록 하는 것이 가능할 수 있다.
병용 요법
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그는 단독 요법으로서 투여할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그는 또한 다른 요법 또는 요법들과 병용하여 투여할 수 있다.
예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 그 자체로 보조제는 단지 최소 치료 이점만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용하여 개체에 대한 전체 치료 이점을 향상시킨다). 또는, 단지 예를 들자면, 개체가 경험하는 이점은 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이점을 가진 다른 치료제(또한, 치료 섭생을 포함함)와 함게 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예를 들자면, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 수반하는 통풍의 치료에서, 증가된 치료 이점은 또한 개체에게 통풍에 대한 다른 치료제를 제공함으로써 얻을 수 있다. 또는, 단지 예를 들자면, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나를 수용할 때 개체가 겪는 부작용 중 하나가 오심인 경우, 본 화합물과 병용하여 항오심제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가의 요법 또는 요법들은, 한정하는 것은 아니지만, 물리요법, 심리요법, 방사선요법, 병소, 안정, 식이요법 변경 등에 대한 찜질 적용을 포함한다. 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태와 무관하게, 개체가 경험하는 전체 이점은 두 요법 또는 치료제의 부가일 수 있거나, 또는 개체는 상승 이점을 경험할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동일한 조성물로 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 화학적 특성 때문에, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물/조성물은 이의 양호한 혈중 수치를 형성하고 유지시키기 위하여 경구 투여될 수 있는 한편, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 함께(예컨대, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일 치료 프로토콜 내에서), 연속적으로 또는 다른 치료제와 별도로 투여될 수 있다. 초기 투여는 당 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라서 이루어질 수 있으며, 그 후 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수를 숙련의가 조절할 수 있다.
화합물 및 다른 치료제의 특정한 선택은 담당의의 진단과 개체의 병태 판단 및 적절한 프로토콜에 따를 것이다. 일부 구체예에서, 추가 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 억제제, 요산 트랜스포터 억제제, 글루코스 트랜스포터(GLUT) 억제제, GLUT-9 억제제, 용질 캐리어 패밀리 2(촉진된 글루코스 트랜스포터), 멤버 9(SLC2A9) 억제제, 유기 음이온 트랜스포터(OAT) 억제제, OAT-4 억제제 또는 이들의 조합이다. 특정예에서, URAT 1은 요산염 전달을 매개하는 이온 교환체이다. 특정예에서, URAT 1는 근위 세뇨관 내 요산염 전달을 매개한다. 특정예에서, URAT 1은 근위 세뇨관 내 요산염을 락트산염과 니코틴산염으로 교환한다. 특정예에서, 크산틴 옥시다제는 히포크산틴을 크산틴으로 산화시키고, 요산으로 더 산화시킨다. 특정예에서, 크산틴 데히드로게나제는 크산틴, NAD+ 및 H2O의 요산염, NADH 및 H+로의 전환을 촉매한다. 일부 구체예에서, 추가의 제제는 알로푸린올, 페북소스타트(2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산), FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴), 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 아세타미노펜, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID), 부신 피질 자극 호르몬(ACTH), 콜키신, 글루코르티코이드, 아드로겐, 콕스-2 억제제, PPAR 작동제, 나프록센, 세벨라머, 시부트마인, 트로글리타존, 프로글리타존, 다른 요산 저하제, 로사르탄, 피브르산, 벤지오다론, 실리실레이트, 안로디핀, 비타민 C 또는 이들의 조합이다.
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질환
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 개체의 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물의, 상기 질환의 개시를 방지하거나 지연시키는 데 효과적인 양을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 발생의 위험을 가진 개체의 질환 개시를 방지 또는 지연시키는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
또한, 한정하는 것은 아니지만, 사람 또는 다른 포유류에게서 고요산혈증, 통풍, 통풍 관절염, 염증성 관절염, 신장 질환, 신석증(신장 결석), 관절 염증, 관절 내 요산 결정의 침착, 요로 결석(요로 내 결석의 형성), 신장 실질 내 요산 결정의 침착, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 통풍 발적, 결절 통풍, 신부전 또는 이들의 조합을 비롯하여, 비정상적인 수치의 요산이 역할을 담당하는 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 본 명세서에 개시된 방법은 그러한 용도 및 그러한 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도로 연장된다. 또한, 본 명세서에 개시된 방법은 임의의 그러한 질환 또는 장애의 치료를 위해 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 사람에게 투여하는 것으로 연장된다.
본 발명의 방법에 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 개체는, 예를 들면 통풍, 통풍 관절염, 염증성 관절염, 신장 질환, 신석증(신장 결석), 관절 염증, 관절 내 요산 결정의 침착, 요로 결석(요로 내 결석의 형성), 신장 실질 내 요산 결정의 침착, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 통풍 발적, 결절 통풍, 신부전 또는 이들의 조합을 가진 것으로 진단된 개체를 포함한다.
일부 구체예에서, 비정상적인 요산 수치를 가진 개체에게 비정상적인 유요산 수치를 조절하기에(예컨대, 의학적으로 허용 가능한 수치로) 충분한 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 양을 투여한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 혈중 요산 수치가 의학적으로 허용 가능한 범위를 초과하는 비정상적인 요산 수치(즉, 고요산혈증)를 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 혈중 요산 수치가 여성 개체의 경우 360 μmol/L(6 mg/dL) 또는 남성 개체의 경우 400 μmol/L(6.8 mg/dL)를 초과하는 비정상적인 요산 수치를 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 뇨중 요산 수치가 의학적으로 허용 가능한 범위를 초과하는 비정상적인 요산 수치(즉, 고요산혈증)를 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 뇨중 요산 수치가 800 mg/일(남성 개체의 경우) 및 750 mg/일(여성 개체의 경우) 이상을 초과하는 비정상적인 요산 수치를 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 심혈관 질환을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 동맥류; 협심증; 죽상 경화증; 졸중; 뇌혈관 질환; 울혈성 심부전; 관상 동맥 질환; 및/또는 심근 경색을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) (a) 약 3.0 mg/L 이상의 c-반응성 단백질(CRP) 수치; (b) 약 15.9 mmol/L 이상의 호모시스테인 수치; (c) 약 160 mg/dL 이상의 LDL 수치; (d) 약 40 mg/dL 이하의 HDL 수치; 및/또는 (e) 약 1.5 mg/dL 이상의 혈청 크레아틴 수치를 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 심혈관 질환을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) I형 당뇨병을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) I형 당뇨병을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 췌장 내 랑게르한스섬의 베타 세포 손실을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 심혈관 질환을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) (a) 공복시 혈장 글루코스 수치 ≥126 mg/dL; (b) 내당능 테스트 2 시간 후 혈장 글루코스 수치 ≥200 mg/dL; (c) 고혈당증 징후 및 임의 혈장 글루코스 수치 ≥200 mg/dL(11.1 mmol/l)를 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 대사 증후군을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) (a) 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및/또는 인슐린 저항, (b) (i) 혈압: ≥149/90 mmHg; (ii) 이상지질혈증: 트리글리세리드(TG): ≥1.695 mmol/L 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) ≤0.9 mmol/L(남성), ≤1.0 mmol/L(여성); (iii) 복부 비만: 허리:엉덩이 비율 >0.90(남성); >0.85(여성) 및/또는 체질량 지수 >30 kg/m2; 및 (iv) 미세단백뇨; 뇨 단백 배출 비율 ≥20 mg/min 또는 알부민:크레아티닌 비율 ≥30 mg/g 중 둘 이상을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 인슐린 저항(즉, 비당뇨병 개체 중에서 공복 인슐린 값의 최상 25%) 및 (b) (i) 복부 비만: 허리 둘레 ≥94 cm(남성), ≥80 cm(여성); (ii) 이상지질혈증: TG ≥2.0 mmol/L 및/또는 HDL-C <1.0 mmol/L 또는 이상지질혈증에 대해 치료됨; (iii) 고혈압: 혈압 ≥140/90 mmHg 또는 항고혈압 약물; 및 (iv) 공복 혈장 글루코스 ≥6.1 mmol/L 중 둘 이상을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) (a) 높은 허리 둘레: 남성 ≥ 40 인치(남성) 및 ≥35 인치(여성); (b) 높은 트리글리세리드: ≥150 mg/dL; (c) 감소된 HDL: <40 mg/dL(남성) 및 <50 mg/dL(여성); (d) 높은 혈압: ≥130/85 mmHg 또는 고혈압 약물의 사용; 및 (e) 높은 공복 글루코스: ≥100 mg/dL(5.6 mmol/L) 또는 고혈당증 약물의 사용 중 셋 이상을 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 신장 질환 또는 신부전을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 핍뇨증(감소된 소변 생성)을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물로 치료되는 개체는 (1) 비정상적인 요산 수치를 나타내고, (2) 400 mL/일의 소변을 생성하거나(성인), 0.5 mL/kg/h 미만의 소변을 생성하거나(소아), 또는 1 mL/kg/h 미만의 소변을 생성한다(유아).
요산
특정예에서, 음식 또는 조직 전환물(세포질 뉴클레오티드가 연속적인 전환을 수행함)로부터 유도된 푸린(아데닌, 구아닌)은 사람에게서 최종 산화 산물인 요산으로 이화 작용한다. 특정예에서, 구아닌은 크산틴으로 산화되고, 이것은 순차적으로 크산틴 옥시다제의 작용에 의해 요산으로 더 산화되며; 아데노신은 이노신으로 전환되고, 이것은 히포크산틴으로 더 산화된다. 특정예에서, 크산틴 옥시다제는 히포크산틴을 크산틴으로 산화시키고, 요산으로 더 산화시킨다. 특정예에서, 가역 과정의 일부로서, 효소 히포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HGPRT)는 구아닌과 히포크산틴을 회복시킨다.
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특정예에서, 요산의 케토 형태는 생리학적 pH에서 양성자를 잃고 요산염을 형성하는 엔올 형태와 평형을 이룬다. 특정예에서, (예를 들면, 혈청 조건(pH 7.40, 37℃) 하에서), 요산의 약 98%는 요산일나트륨 염으로서 이온화된다. 특정예에서, 요산염은 강한 환원제이자 강력한 항산화제이다. 사람에게서, 혈장의 항산화능의 약 절반은 요산으로부터 유래한다.
Figure 112012046574913-pat00065
특정예에서, 대부분의 요산은 혈액에 용해되어 신장을 통과하는데, 여기서 이것은 사구체 여과와 세뇨관 분비에 의해 배출된다. 특정예에서, 실질적인 분율의 요산은 신장 세뇨관에 의해 재흡수된다. 요산 전달 시스템의 특유한 특성 중 하나는, 세뇨관 기능의 순 활성이 요산의 재흡수이더라도, 그 분자는 네프론을 통과하는 동안 분비되기도 하고 재흡수되기도 한다는 것이다. 특정예에서, 재흡수는 근위 세뇨관의 S1 및 S3 세그먼트에서 우세하고, 분비는 S2 세그먼트에서 우세하다. 특정예에서, 양방향 전달은 요산 배출을 증가시키기 보다는 감소시켜서 그 치료 유용성을 위태롭게 하는, 요산 전달을 억제하는 약물을 초래한다. 특정예에서, 사람 성인에게서 정상적인 요산 수치(5.1 +/- 0.93 mg/dL)는 요산 용해도(37℃에서 ~7 mg/dL)의 한계에 근접하는데, 이는 정교한 생리학적 요산 균형을 생성한다. 특정예에서, 여성의 정상적인 요산 범위는 남성 범위보다 대략 1 mg/dL 아래이다.
고요산혈증
특정예에서, 고요산혈증은 장기간에 걸쳐서 지속된, 요산의 정상 혈중 수치보다 더 높은 것을 특징으로 한다. 특정예에서, 혈중 요산 수치 증가는 요산 생성 증가(~10-20%) 및/또는 요산의 신장 배출 감소(~80-90%)에 기인할 수 있다. 특정예에서, 고요산혈증의 원인은 다음을 포함할 수 있다:
● 비만/체중 증가
● 과음
● 과다한 식이 푸린 섭취(조개류, 어란, 가리비, 렌즈콩, 콩류 및 붉은 고기, 특히 내장 - 뇌, 신장, 양, 간과 같은 음식)
● 특정 의약, 예컨대 저투여량 아스피린, 이뇨제, 니아신, 시클로스포린, 피라진아미드, 에탐부톨, 일부 고혈압 악물 및 일부 암 화학요법제, 면역억제제 및 세포독성제
● 특정 질환 상태, 특히 고 세포 전환율과 연관된 상태(예컨대, 악성 종양, 백혈병, 림프종 또는 건선) 및 또한 고혈압, 헤모글로빈 장애, 용혈성 빈혈, 낫세포 빈혈, 다양한 신장병증, 골수 증식 및 림프 증식 장애, 부갑상선 항진증, 신장 질환, 인슐린 저항 및 당뇨병과 연관된 상태, 그리고 이식 수용자에게서, 그리고 가능하게는 심장 질환을 비롯한 상태
● 유전성 효소 결핍증
● 신장 기능 이상(예컨대, ATP 전환 증가, 사구체 요산 여과 감소)
● 납 노출(납중독 또는 "납중독 통풍")
특정예에서, 고요산혈증은 무증상일 수 있지만, 하기 병태와 연관된다:
● 통풍
● 통풍 관절염
● 요로 내 요산 결석(요로결석증)
● 연조직 내 요산의 침착(결절)
● 신장 내 요산의 침착(요산 신장병증)
● 가능하게는 만성 및 급성 신부전을 초래하는 신장 기능 이상
통풍
유병률
통풍의 발병률은 지난 20년에 걸쳐서 증가하고 있으며, 미국에서는 20세 이상의 인구의 2.7% 정도로 총 510만명의 미국 성인이 걸려 있다. 통풍은 여성보다는 남성에게 더 흔하며(3.8% 또는 340만 남성 대 1.6% 또는 170만 여성), 전형적으로 40대 및 50대 남성에게 일어난다(통풍 발작은 요산 수치 감소를 보이는 사춘기 이후에서 나타날 수도 있다). 1990년 내지 1999년 기간에서 1000명 당 2.9 명에서 5.2 명으로 통풍 유병률 증가가 관찰되었으며, 대부분은 65 세 이상의 연령에게서 증가되었다. 통풍 발작은 폐경후 여성에게서 보다 흔하다. 특정예에서, 통풍은 모든 관절염 케이스의 대략 5%를 차지하는, 관절염의 가장 흔한 형태 중 하나이다. 특정예에서, 신부전 및 요로결석증은 통풍을 가진 개체의 10 내지 18%에서 일어나며, 이 질병으로부터의 이환율 및 사망률의 통상적인 근원이다.
주요 원인
대부분의 경우에서, 통풍은 고요산혈증과 관련있다. 특정예에서, 통풍을 앓고 있는 개체는 임의의 소정 혈장 요산 농도에 대하여 비통풍 개체보다 대략 40% 미만의 요산을 배출한다. 특정예에서, 요산 수치는 포화점에 도달할 때까지 증가한다. 특정예에서, 요산 결정의 침전은 포화점에 도달할 때 일어난다. 특정예에서, 이러한 경화되고 결정화된 침착물(통풍 결절)이 관절 및 피부에 형성되어 관절 염증(관절염)을 유발한다. 특정예에서, 침착물은 관절액(윤활액) 또는 관절막(윤활막) 내에서 이루어진다. 이러한 침착물에 대한 통상적인 영역은 엄지 발가락, 발, 발목 및 손이다(덜 통상적인 영역은 눈 및 귀를 포함한다). 특정예에서, 환부 관절 주변의 피부는 붉고 반들거리게 되어 환부가 닿으면 쓰라리고 통증이 있다. 특정예에서, 통풍 발작은 빈도가 증가한다. 특정예에서, 미치료된 급성 통풍 발작은 영구 관절 손상 및 장애를 초래한다. 특정예에서, 요산의 조직 침착은 급성 염증 관절염, 만성 관절염, 신장 실질 내 요산 결정의 침착 및 요로결석증을 초래한다. 특정예에서, 통풍 관절염의 발병률은 혈청 요산 수치가 7 내지 8.9 mg/dL인 개체에게서 5 배, 그리고 수치가 >9 mg/dL(530 μmol/L0인 개체에게서 50 배까지 증가한다. 특정예에서, 통풍을 가진 개체는 신장 기능 부족 및 말기 신장 질환(즉, "통풍 신장병증")으로 발달한다. 특정예에서, 통풍 신장병증은 만성 간질성 신장병증을 특징으로 하며, 요산일나트륨의 골수 침착에 의해 촉진된다.
특정예에서, 통풍은 급성, 단관절, 염증성 관절염의 통증이 심한 발작, 관절 내 요산 결정의 침착, 신장 실질 내 요산 결정의 침착, 요로결석증(요로 내 결석의 형성) 및 신석증(신장 결석의 형성)을 포함한다. 특정예에서, 2차 통풍은 암, 특히 백혈병을 가진 개체 및 다른 혈액 장애(예컨대, 다혈구증, 골수양 화생 등)를 가진 개체에게서 일어난다.
징후
특정예에서, 통풍의 발작은 야간에 매우 빨리 자주 1차 발작을 일으킨다. 특정예에서, 징후는 갑작스럽고 심한 관절 통증과 관절 부위에서 극도의 쓰라림, 관절 부기 및 관절 주위에 매끄럽고 붉은 또는 자주색의 피부를 포함한다. 특정예에서, 발작은 드물게 5 내지 10 일 지속되며, 에피소드 간에는 무증상이다. 특정예에서, 발작은 보다 자주 생기고, 상기 장애가 제어되지 않는다면 더 길게 지속될 것이다. 특정예에서, 에피소드는 환부 관절(들)을 손상시켜서 뻣뻣함, 부기, 제한된 움직임 및/또는 영구적인 경도 내지 중등도 통증을 초래한다.
치료
특정예에서, 통풍은 요산의 생성을 저하시킴으로써 치료된다. 특정예에서, 통풍은 요산의 분비를 증가시킴으로써 치료된다. 특정예에서, 통풍은 URAT 1, 크산틴 옥시다제, 크산틴 데히드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제, 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 억제제, 요산 트랜스포터 억제제, 글루코스 트랜스포터(GLUT) 억제제, GLUT-9 억제제, 용질 캐리어 패밀리 2(촉진된 글루코스 트랜스포터), 멤버 9(SLC2A9) 억제제, 유기 음이온 트랜스포터(OAT) 억제제, OAT-4 억제제 또는 이들의 조합에 의해 치료된다. 일반적으로, 통풍 치료의 목표는i) 통증, 부기 및 급성 발작의 기간 감소 및 ii) 앞으로의 발작 및 관절 손상의 방지이다. 특정예에서, 통풍 발작은 치료 조합을 사용하여 성공적으로 치료된다. 특정예에서, 통풍은 관절염의 가장 치료 가능한 형태 중 하나이다.
i) 통풍 발작의 치료. 특정예에서, 통풍의 급석 발작과 연관된 통증 및 부기는 아세타미노펜, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID), 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 또는 콜키신과 같은 약물로 다룰 수 있다. 특정예에서, 적절한 약물은 12 내지 24 시간 내에 통풍을 조절할 수 있으며, 치료는 수 일 후에 중지한다. 특정예에서, 약물은 휴식, 액체 섭취 증가, 아이스팩, 환부(들)의 올림/또는 보호와 연관하여 사용된다. 특정예에서, 전술한 치료는 재발성 발작을 방지하고, 이는 비정상적인 요산 대사의 근원적인 장애가 발병하지 않게 한다.
ii) 앞으로의 발작의 방지. 특정예에서, 포화 수치 아래로의 혈청 요산 수치 감소는 앞으로의 통풍 발작을 방지하기 위한 목표이다. 일부 경우에서, 이는 요산 생성 감소(예컨대, 알로푸린올) 또는 요산 배설 촉진제(예컨대, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론)를 이용한 요산 배설 증가에 의해 달성된다.
특정예에서, 알로푸린올은 요산 형성을 억제하여, 혈청 및 뇨 요산 수치를 둘 다 감소시키고, 2 내지 3 개월 후에 완전히 효과적이게 된다.
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특정예에서, 알로푸린올은 히포크산틴의 구조 유사체(7번 및 8번 위치의 탄소 및 질소 원자의 전위만이 상이함)인데, 이는 히포크산틴에서 크산틴으로, 그리고 크산틴에서 요산으로의 전환에 책임이 있는 효소인 크산틴 옥시다제의 작용을 억제한다. 특정예에서, 이는 상응하는 크산틴 유사체인 알로크산틴(옥시푸리놀)로 대사되는데, 이 또한 크산틴 옥시다제의 억제제이다. 특정예에서, 알로크산틴은 크산틴 옥시다제를 억제하는 데 보다 강력하지만, 낮은 경구 생체이용률로 인하여 약학적으로 덜 허용 가능하다. 특정예에서, 고감응성, 골수 억제, 간염 및 혈관염으로 인한 치명적인 반응이 알로푸린올에 관하여 보고되어 있다. 특정예에서, 부작용의 발병률은 약물로 치료하고자 하는 모든 개체의 총 20%일 수 있다. 요산 대사의 장애를 위한 치료는 알로푸린올의 도입 이래로 다음 20 년 동안 상당히 발전하지 못하였다.
특정예에서, 요산 배설 촉진제(예컨대, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론)는 요산 배출을 증가시킨다. 특정예에서, 프로베네시드는 신장 세뇨관에 의한 요산 분비 증가를 유발하며, 만성적으로 사용할 때 요산이 체내 저장소에 집결한다. 특정예에서, 프로베네시드로 치료된 개체의 25 내지 50%는 혈청 요산 수치를 <6 mg/dL로 감소시키는 데 실패하였다. 특정예에서, 프로베네시드에 대한 비감응성은 약물 불내성, 수반되는 살리실레이트 섭취 및 신장 손상을 초래한다. 특정예에서, 개체의 3분의 1은 프로베네시드에 대한 불내성이 생긴다. 특정예에서, 요산 배설 축진제의 투여는 또한 요결석, 위장관 폐색, 황달 및 빈혈을 초래한다.
납중독 또는 "납 통풍"
특정예에서, 과다한 납 노출(납 중독 또는 연독)은 세뇨관 요산 전달의 억제를 초래함으로써 요산의 신장 배출 감소를 약시키는 납 유도 고요산혈증인 "납 통풍"을 초래한다. 특정예에서, 납 신장염증을 겪는 개체의 50% 이상은 통풍을 가지고 있다. 특정예에서, 납 통풍의 급성 발작은 엄지 발가락에서보다 무릎에서 더 빈번하게 일어난다. 특정예에서, 신장 질환은 1차 통풍에서보다 납 통풍에서 보다 빈번하고 보다 심하다. 특정예에서, 치료는 개체에게서 더 이상의 납 노출을 배제시키고, 납을 제거하기 위한 킬레이트제를 사용하며, 급성 통풍 관절염 및 고요산혈증을 제어하는 것으로 구성된다. 특정예에서, 납 통풍은 1차 통풍보다 덜 빈번한 발작을 특징으로 한다. 특정예에서, 납 관련 통풍은 폐경전 여성에게서 일어나며, 드물게는 납이 관련되지 않는 통풍도 발생한다.
레쉬 - 니한 증후군
특정예에서, 레쉬-니한 증후군(LNS 또는 니한 증후군)은 100,000 정상 출산 중 약 1명에게서 일어난다. 특정예에서, LNS는 효소 히포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HGPRT)의 유전자 결함에 의해 야기된다. 특정예에서, LNS는 X 결합 열성 질환이다. 특정예에서, LNS는 출생시 남아에게 존재한다. 특정예에서, 상기 장애는 중증 통풍, 약한 근육 통제 및 중등도의 정신 지체를 초래하는데, 1세 연령에서 나타난다. 특정예에서, 상기 장애는 또한 2세 연령에서 시작되는 자기 절단 거동(예컨대, 입술 및 손가락 물기, 머리 흔듬)을 가져온다. 특정예에서, 상기 장애는 또한 관절의 통풍과 유사한 부기 및 중증 신장 문제를 가져온다. 특정예에서, 상기 장애는 신경학적 증후군을 초래하는데, 얼굴 찡그림, 불수의 연동 및 헌팅턴 병에서 보이는 것과 유사한 팔과 다리의 반복적 운동을 포함한다. LNS를 가진 개체의 예후는 빈약하다. 특정예에서, LNS를 가진 미치료 개체의 예상 수명은 약 5 세 미만이다. 특정예에서, LNS를 가진 치료 개체의 예상 수명은 약 40 세 이상이다.
고요산혈증 및 기타 질환
특정예에서, 고요산혈증은 심혈관 질환(CVD) 및/또는 신장 질환을 가진 개체에게서 발견된다. 특정예에서, 고요산혈증은 전기고혈압, 고혈압, 근위 나트륨 재흡수 증가, 미세알부민뇨증, 단백뇨증, 신장 질환, 비만, 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 저아디포넥틴혈증, 말초, 경동맥 및 관상 동맥 질환, 죽상 경화증, 울혈성 심부전, 졸중, 종양 용해 증후군, 혈관벽 기능 이상, 산화성 스트레스, 높은 레닌 수치, 높은 엔도텔린 수치 및/또는 높은 C-반응성 단백질 수치를 가진 개체에게서 발견된다. 특정예에서, 고요산혈증은 비만(예컨대, 복부 비만), 고혈압, 고지질혈증 및/또는 공복시 혈당 부족을 가진 개체에게서 발견된다. 특정예에서, 고요산혈증은 대사 증후군을 가진 개체에게서 발견된다. 특정예에서, 통풍 관절염은 급성 심근 경색의 위험 증가의 징후이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 개체에게 투여하는 것은 고요산혈증, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 전기고혈압, 고혈압, 근위 나트륨 재흡수 증가, 미세알부민뇨증, 단백뇨증, 신장 질환, 비만, 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 저아디포넥틴혈증, 말초, 경동맥 및 관상 동맥 질환, 죽상 경화증, 울혈성 심부전, 졸중, 종양 용해 증후군, 혈관벽 기능 이상, 산화성 스트레스, 높은 레닌 수치, 높은 엔도텔린 수치 및/또는 높은 C-반응성 단백질 수치와 연관된 질환 또는 병태와 관련된 임상 이벤트의 가능성을 줄이는 데 유용하다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이뇨제인 화합물로 치료할 것이 요구되는 질환 또는 병태를 가진 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이뇨제인 화합물로 치료할 것이 요구되는 질환 또는 병태를 가진 개체에게 투여되며, 상기 이뇨제는 요산의 신장 체류를 유발한다. 일부 구체예에서, 상기 질환 또는 병태는 울혈성 심장 부전 또는 본태성 고혈압이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 개체에게 투여하는 것은 운동성을 개선하고, 삶의 질을 개선하는 데 유용하다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 개체에게 투여하는 것은 암 치료의 부작용을 치료 또는 감소시키는 데 유용하다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 개체에게 투여하는 것은 시스플라틴의 신장 독성을 감소시키는 데 유용하다.
키트
본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 본 명세서에 기재된 것과 같은 장애의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 용기 내에 본 명세서에 기재된 화합물, 화합물들 또는 조성물과, 임의로 본 명세서에 기재된 다양한 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용을 교시하는 지시서를 포함한다. 그러한 키트는 또한 과학 문헌 참조문, 패키지 삽입 물질, 임상 시험 결과 및/또는 이러한 것들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 지시하거나 입증하고/하거나, 투여량, 투여, 부작용, 약물 상호작용 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 다른 정보를 기술한다. 그러한 정보는 다양한 결과, 예를 들면 사람 임상 시험에 기초한 생체내 모델 및 연구에 수반되는 실험 동물을 사용하는 연구의 결과에 기초할 수 있다. 본 명세서에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 공무원 등을 비롯한 건강 관리제에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한, 일부 구체예에서, 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 진단용으로, 그리고 연구 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 병용하여 세포 및 조직 내에서 발현되는 유전자의 발현 패턴을 설명하기 위한 차동 및/또는 조합 분석에서의 도구로서 사용될 수 있다. 비한정적인 일례로서, 하나 이상의 화합물로 치료되는 세포 또는 조직 내 발현 패턴은 화합물로 치료되지 않는 대조 세포 또는 조직과 비교하고, 생성된 패턴은 이들이, 예를 들면 조사된 유전자의 질환 연관성, 신호전달 경로, 세포 국소화, 발현 레벨, 크기, 구조 또는 기능에 적용될 때 유전자 발현의 차동 레벨에 대하여 분석된다. 이러한 분석은 자극 또는 비자극 세포 상에서, 그리고 발현 패턴에 영향을 주는 다른 화합물의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다.
사람 치료에 유용한 것 이외에도, 본 발명의 화합물 및 조제물은 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물, 예컨대 포유류, 설치류 등의 수의학적 치료에도 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
하기에 제공되는 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물과 그러한 화합물의 제조 방법을 더 설명하고 예시하는 것이다. 본 발명의 범주가 하기 실시예 및 제법의 범주로 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 가진 분자는, 달리 설명하지 않는 한, 라세미 혼합물로 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 가진 분자는, 달리 설명하지 않는 한, 부분 입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 입체 이성질체/부분 입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 혈중 요산 수치의 조절에 유용한 화합물, 이를 함유하는 조제물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 요산의 비정상적인 수치와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 특허 청구의 범위에 설명되어 있다. 본 발명의 특징과 이점은 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 구체예를 설명하는 하기 상세한 설명과 하기 첨부 도면을 참고로 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1은 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염을 사람에게 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 1일 2회 투여한 후 0, 3, 7 및 14일째의 혈청 요산(mg/dL) 수치를 나타낸다.
도 2는 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염을 사람에게 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 1일 2회 투여한 후 0, 3, 7 및 14일째의 혈청 요산(μmol/L) 수치를 나타낸다.
도 3은 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염을 사람에게 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 1일 2회 투여한 후 3, 7 및 14일째의 혈청 요산(mg/dL) 수치 변화를 나타낸다.
도 4는 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염을 사람에게 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 1일 2회 투여한 후 3, 7 및 14일째의 혈청 요산(μmol/L) 수치 변화를 나타낸다.
도 5는 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염을 사람에게 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 1일 2회 투여한 후 치료일에 따른 혈청 요산(μmol/dL) 수치 변화를 나타낸다.
도 6은 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산 용액의 경구 투여 후 1일 요산 배출 증가를 나타낸다.
실시예
I 화학 합성
실시예 1 : 2-(4-(2,4-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산
Figure 112012046574913-pat00067
단계 A: 에틸 2-브로모아세테이트(68 μL, 0.611 mmol) 및 탄산칼륨(0.17 g, 1.22 mmol)을 THF(2.44 mL) 중의 4-(2,4-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.2 g, 0.611 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 2-브로모아세테이트(68 μL, 0.611 mmol) 및 DMF(1.2 mL)를 가하였으며, 혼합물을 60℃로 24 시간 동안 가열하였다. 물(40 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 농축시켰으며, SGC(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(2,4-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 맑은 유분(0.137 g, 54%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.436 mL, 0.436 mmol)을 THF/메탄올/물(3/3/1, 1.5 mL) 중의 에틸 2-(4-(2,4-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(0.09 g, 0.218 mmol)의 용액에 가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, HCl(1 M 수용액, 4 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜서 2-(4-(2,4-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 회백색 폼(0.082 g, 98%)으로서 얻었다.
실시예 2 : 2-(4-(4,7-디메틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 )아세트산
Figure 112012046574913-pat00068
단계 A: 에틸 2-브로모아세테이트(87 μL, 0.783 mmol) 및 탄산칼륨(0.216 g, 1.57 mmol)을 THF(3.1 mL) 중의 4-(4,7-디메틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.2 g, 0.783 mmol)의 용액에 가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 DMF(1 mL)를 가하고, 혼합물을 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시키고, SGC(0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 맑은 유분(0.231 g, 86%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.88 mL, 0.488 mmol)을 THF/에탄올/물(1:1:1, 7 mL) 중의 에틸 2-(4-(4,7-디메틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(0.15 g, 0.44 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, HCl(1 M, 3 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜서 2-(4-(4,7-디메틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 회백색 고형분(0.129 g, 94%)으로서 얻었다.
실시예 3 : 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산
Figure 112012046574913-pat00069
단계 A: 3-브로모프로피온산 에틸 에스테르(158 μL, 224 mg; 1.239 mmol)를 DMF(2.5 mL) 중의 5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올(0.35 g, 1.239 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 에테르 층을 디캔팅하면서 에틸 에테르로 수 회 초음파 처리하였다. 생성된 담황색 유분을 고 진공 하에 놓아 미정제 에틸 3-(5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로판오에이트를 담갈색 유성 폼으로서 얻었으며, 다음 단계에 직접 사용하였다(0.409 g, 87%).
단계 B: 3-(5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로판오에이트(200 mg, 0.523 mmol), 아질산나트륨(361 mg, 5.233 mmol, 10 당량) 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드(427 mg, 1.570 mmol, 3 당량)를 브로모포름(3 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 ~30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로아세트산을 가하고(86 μL, 135 mg; 1.047 mmol, 2 당량), 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였으며, 플레이크를 포일로 덮어서 빛을 멀리하였다. 물을 가하고(5 mL), 30 분 더 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 추가의 물과 디클로로메탄을 가하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 디클로로메탄(2 x)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(6:4 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 3-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로판오에이트를 담황색 유분(111 mg, 47.6%)으로서 얻었다.
단계 C: 수산화리튬 수용액(1 M, 437 μL, 0.437 mmol, 3 당량)을 THF(1.5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 에틸 3-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로판오에이트(65 mg, 0.146 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 ~2 시간 동안 교반하고, HCl(1 N, 584 μL, 0.584 mmol, 4 당량)을 가하였다. 혼합물을 농축시키고, 약간의 물을 가하였으며, 초음파 처리하고, 회백색 고형분을 여과에 의해 단리하였다. 단리된 물질을 소량의 메탄올에 넣고, 다시 초음파 처리한 다음, 여과하여 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 회백색 고형분(39 mg, 78%)으로서 얻었다.
단계 D: DMF(1 mL) 중의 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(50 mg, 0.144 mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(22 μL, 0.144 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(76 μL, 0.433 mmol)의 용액을 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 완전히 용해될 때까지 에틸 에테르 중에서 초음파 처리하였으며, 1 N HCl로 세척하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 농축시켜서 에틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트를 갈색 유분(60 mg, 91%)으로서 얻었다.
단계 E: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 358 μL, 0.358 mmol, 3 당량)을 THF(1 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중의 에틸 2-(5-브로모-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트(55 mg, 0.119 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, HCl(1 N)로 산성화하였으며, 초음파 처리하여 고형분을 분쇄하였다. 여과하여 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산을 회백색 고형분(39 mg, 76%)으로서 얻었다.
실시예 4 : 2-(5-( 디플루오로메틸 )-4-(4-에틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트산
Figure 112012046574913-pat00070
단계 A: 트리에틸아민(0.11 mL, 0.786 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(80 μL, 0.72 mmol)를 디클로로메탄(2.6 mL) 중의 5-(디플루오로메틸)-4-(4-에틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.2 g, 0.655 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 SGC(0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(디플루오로메틸)-4-(4-에틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 회백색 고형분(0.246 g, 96%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.77 mL, 0.77 mmol)을 THF/물(3:1, 1.5 mL) 중의 에틸 2-(5-(디플루오로메틸-4-(4-에틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, HCl(1 N, 3 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜서 2-(5-(디플루오로메틸)-4-(4-에틸나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 회백색 폼(0.136 g, 99%)으로서 얻었다.
실시예 5 : 2-(5-아미노-4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산
Figure 112012046574913-pat00071
단계 A: 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(184 μL, 1.239 mmol)를 DMF(2.5 mL) 중의 5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.35 g, 1.239 mmol)의 용액에 가하고, 60℃로 20 시간 동안 가열한 후, 요오드화칼륨 결정 약간을 가하였으며, 혼합물을 70℃로 24 시간 더 가열하였다. 그 다음, 온도를 90℃로 증가시키고, 혼합물을 6 일 더 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였으며, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 트리에틸아민과 물을 가하고, 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 농축시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트를 황갈색 고형분(0.134 g, 27%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.757 mL, 0.757 mmol)을 THF(2 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 에틸 2-(5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트(100 mg, 0.252 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 HCl(1 N, 1 mL)로 산성화하고, 초음파 처리하여 고형분을 분쇄하였으며, 그 후 여과에 의해 단리하여 2-(5-아미노-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산을 백색 고형분(69 mg, 74%)으로서 얻었다.
실시예 6 : 2-(5-( 플루오로메틸 )-4-(4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산
Figure 112012046574913-pat00072
단계 A: 트리에틸아민(0.087 mL, 0.623 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(63 μL, 0.571 mmol)를 디클로로메탄(2.1 mL) 중의 5-(플루오로메틸)-4-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.144 g, 0.519 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 미정제 반응 혼합물을 SGC(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(플루오로메틸)-4-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 회백색 고형분(0.168 g, 89%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.59 mL, 0.59 mmol)을 THF/물(3/1, 1.2 mL) 중의 에틸 2-(5-(플루오로메틸-4-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(107 mg, 0.294 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, HCl(1 N, 3 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켜서 2-(5-(플루오로메틸)-4-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 얻었다.
실시예 7 : tert -부틸 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트
Figure 112012046574913-pat00073
DMF(3 mL) 중의 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(전술한 바와 같이 제조함; 500 mg, 1.444 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(270 μL, 1.444 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(755 μL, 4.332 mmol)의 용액을 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르(15 mL)를 가하였으며, 모든 고형분이 분해될 때까지 혼합물을 초음파 처리하였다. 그 다음, 용액을 HCl(1 N, 10 mL)로 세척하고, 디에틸 에테르(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켜서 tert-부틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트를 담갈색 폼(532 mg, 75% 수율)으로서 얻었다.
실시예 8 : 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트산
Figure 112012046574913-pat00074
수산화나트륨 용액(2 M 수용액, 33.7 mL, 67mmol, 2 당량)을 에탄올(200 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-N-(2-클로로-4-술파모일페닐)아세트아미드(기존에 공개된 절차에 의해 제조함; 20g, 34 mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 목탄(10 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였으며, 목탄을 여과 제거하였다. 목탄을 에탄올로 수 회 세척한 다음, 여액을 농축시켰다. 물(200 mL)을 가한 다음, 대략 3분의 1 부피로 농축시켜서 모든 에탄올을 제거하였다. 물(200 mL)과 에틸 아세테이트(250 mL)를 가하고, 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반하였으며, 유기층을 제거하였다. 수층을 0℃로 냉각시키고, HCl(1 N)로 처리함으로써 산성화하여 탁한 유성 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 회백색 고형분(11.2 g, 82%)으로서 얻었다.
실시예 9 : 2-(4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산
Figure 112012046574913-pat00075
단계 A: 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(89 μL, 0.596 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.31 mmol, 1.789 mmol)을 DMF(1.2 mL) 중의 4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.2 g, 0.596 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 농축시키고, HCl(1 M 수용액, 2 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트를 맑은 유분(0.1 g, 37%)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.67 mL, 0.67 mmol)을 THF(0.88 mL) 중의 에틸 2-(4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판오에이트(0.1g, 0.22 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 물(100 mL)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 세척하였다. 수층을 HCl(1 N 수용액, 10 mL)로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 2-(4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산을 회백색 고형분(49 mg, 53%)으로서 얻었다.
실시예 10 : 1-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)시클로부탄카르복실산
Figure 112012046574913-pat00076
단계 A: DMF(1 mL) 중의 5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(100 mg, 0.289 mmol), 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트(47 μL, 0.289 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(151 μL, 0.866 mmol)의 용액을 60℃로 4 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(15 mL)과 HCl(1 N 수용액, 15 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 1-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)시클로부탄카르복실레이트를 담황색 점착성 폼(75 mg, 55% 수율)으로서 얻었다.
단계 B: 수산화리튬 용액(1 M 수용액, 0.387 mL, 0.387 mmol, 3 당량)을 THF/메탄올(2/1, 3 mL) 중의 에틸 1-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)시클로부탄카르복실레이트(61 mg, 0.129 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N 수용액, 0.645 mL, 0.645 mmol, 5 당량)로 산성화하고, 농축시켰으며, 물(10 mL)을 가하고, 디에틸 에테르(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 1-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)시클로부탄카르복실산을 회백색 고형분(43 mg, 75%)으로서 얻었다.
실시예 11
화학식 I의 몇 가지 화합물을 상기 실시예에 기재된 프로토콜에 따라서 제조하였다. 이들 화합물에 대한 분석 데이터는 하기 표에 제공한다.
II 생물학적 평가
실시예 12: 요산 흡수 분석
hURAT1 트랜스포터를 발현하는 안정한 세포주의 형성: 전장 사람 URAT1 유전자(SLC22A12)를 플라스미드 pCMV6-XL5(Origene)로부터 진핵 세포 발현 플라스미드 pCMV6/Neo(Origene)로 Not I 제한 부위를 사용하여 서브클로닝하였다. 유전자 서열화로 Genbank에 개략 설명된 바와 같은 hURAT1의 서열(기탁 번호 NM_144585.2)을 확인하였다. HEK293 사람 진핵 신장 세포(ATCC# CRL-1573)를, 5% CO2 및 95% 공기 중의 ATCC에 기재된 바와 같은 EMEM 조직 배양 배지에서 번식시켰다. pCMV6/Neo/URAT1 구성물을 이용한 HEK293의 트랜스펙션은 L2000 트랜스펙션 제제(Invitrogen)를 사용하여 제조자가 기술한 바와 같이 수행하였다. 24 시간 후, 트랜스펙션된 세포를 10 cm 조직 배양 플레이트로 분할하고, 1 일 동안 성장시킨 후, 배지를 0.5 mg/ml 최종 농도로 G418(Gibco)을 함유하는 새로운 성장 배지로 교체하였다. 약물 내성 콜로니는 대략 8 일 후 선택하였으며, 그 후 14C-요산 전달 활성에 대해 테스트하였다. HEK293/urat1 세포를 웰당 75,000 세포의 밀도로 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트 상에 플레이트하였다.
세포를 밤새도록(20 내지 26 시간) 37℃에서 항온 처리기 중에서 성장시켰다. 플레이트를 실온이 되게 하고, 배지를 세척 완충액(1254 mM Na 글루코네이트, 10 mM Hepes pH 7.3) 250 μl의 1회 세척으로 세척하였다. 화합물 또는 비히클을, 비방사능이 54 mCi/mmol인 40 μM 요산의 최종 농도에 대한 C14 요산으로 분석 완충액 중에 가하였다. 분석 완충액은 125 mM 글루콘산나트륨, 4.8 mM 글루콘산칼륨, 1.2 mM 인산칼륨 일염기, 1.2 mM 황산마그네슘, 1.3 mM 클루콘산 Ca, 5.6 mM 글루코스, 25 mM HEPES, pH 7.3이었다. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 항온 처리한 다음, 50 μl 세척 완충액으로 3 회, 그리고 250 μl 세척 완충액으로 3 회 세척하였다. Microscint 20 신틸레이션 유체를 가하고, 플레이트를 밤새도록 45℃에서 항온 처리하여 평형화하였다. 그 다음, 플레이트를 TopCount 플레이트 판독기로 판독하고, EC50 값을 얻었다(문헌(Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451 and Anzai et al, J. Biol . Chem., 2004, 279, 45942-45950) 참조).
실시예 1 내지 11에서 전술한 바와 같이 제조한 화학식 I의 화합물을 전술한 절차에 따라서 실험하고, EC50 값을 얻었다. 하기 표는 요산 흡수 분석에서의 화합물의 활성을 요약한 것이며, 여기서 A는 1 nM 내지 1 μM의 EC50을 나타내고, B는 1 μM 내지 30 μM의 EC50을 나타내며, C는 30 μM을 초과하는 EC50을 나타낸다. (N/A는 이용 가능하지 않은 데이터를 의미한다).
Figure 112012046574913-pat00077
Figure 112012046574913-pat00078
Figure 112012046574913-pat00079
Figure 112012046574913-pat00080
Figure 112012046574913-pat00081
Figure 112012046574913-pat00082
Figure 112012046574913-pat00083

실시예 13 : 시험관내 대사 안정성
시험관내 대사 안정성은 래트 및 사람 간 미크로솜(RLM/HLM)에서 평가하였다. 항온 처리 믹서는 1 uM 테스트 화합물, 1 mg/mL HLM/RLM, 100 mM 인산칼륨 완충액 pH 7.4, 1 m NADH 및 5 mM MgCl2를 함유하였다. 혼합물을 3 분 동안 예비 항온 처리한 후, 37℃에서 30 분 동안 항온 처리하였다. 반응은 NADPH를 첨가하여 개시하고, 내부 표준으로 동일 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 종결시켰다. NADPH가 없는 항온 처리 샘플을 대조 샘플로서 사용하였다. 와류 및 원심분리 후, 상청액을 정량을 위해 LC-MS/MS에 주입하였다.
상기 실시예 3E에서 제조한 화합물(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2-메틸프로판산)을 이 절차에 따라서 실험하고, 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112012046574913-pat00084

실시예 14 : 메틸 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00085
시클로프로필마그네슘 브로마이드(150 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M)를 0℃에서 교반한 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 1-브로모나프탈렌(10 g, 50 mmol) 및 [1.3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로 니켈(II)의 용액에 서서히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄을 가하였다. 추출 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-시클로프로필나프탈렌(6.4 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00086
아질산나트륨(30 mL)을 0℃에서 교반한 1-시클로프로필나프탈렌(6.4 g, 38 mmol)에 서서히(2 시간에 걸쳐서) 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 더 교반한 다음, 얼음에 서서히 부었다. 물을 가한 후, 에틸 아세테이트를 가하였다. 추출 후, 유기층을 수성 수산화나트륨(1%)과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하였으며, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-시클로프로필-4-니트로나프탈렌(5.2 g, 64%)을 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00087
에탄올(200 mL) 중의 1-시클로프로필-4-니트로나프탈렌(5 g, 23 mmol)의 용액을 수소 하에 Pd/C(10% 순, 1.8 g)의 존재 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 진탕하고, 셀라이트 상에서 여과하였으며, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-아미노-4-시클로프로필나프탈렌(3.1g, 73%)을 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00088
티오포스겐(1.1 g, 9.7 mmol)을 0℃의 디클로로메탄(50 mL) 중의 1-아미노-4-시클로프로필나프탈렌(1.8 g, 9.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2 당량)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 0℃로 교반한 다음, 수성 HCl(1% 용액)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 용매를 감압 하에 제거하였다. 헥산을 가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 용매를 증발시켜서 1-시클로프로필-4-이소티오시아나토나프탈렌(1.88 g, 86%)을 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00089
DMF(20 mL) 중의 아미노구아니딘 염산염(3.18 g, 29 mmol), 1-시클로프로필-4-이소티오시아나토나프탈렌(3.24 g, 14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)의 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 톨루엔을 가하였으며, 용매를 다시 증발시켰다. 수산화나트륨 용액(2 M, 30 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 60 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 HCl(2 M)로 중화시켰다. 혼합물을 재여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(2.0 g, 49%)을 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00090
메틸 2-클로로아세테이트(0.73 mL, 8.3 mmol)를 5 분에 걸쳐서 실온에서 DMF(40 mL) 중의 5-아미노-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(2.24 g, 7.9 mmol) 및 탄산칼륨(1.21 g, 8.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 교반된 빙냉수 용액에 서서히 부었다. 황갈색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 16 시간 동안 P2O5의 존재 하에 고 진공 하에 건조시켜서 메틸 2-(5-아미노-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(2.24 g, 80%)를 얻었다.
Figure 112012046574913-pat00091
아질산나트륨(2.76 g, 40 mmol)을 브로모포름(10 mL) 중의 메틸 2-(5-아미노-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(0.71 g, 2 mmol)의 용액에 가하였다. 그 다음, 디클로로아세트산(0.33 mL, 4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(DCM)으로 충전된 실리카 겔의 7 인치 컬럼에 직접 로딩하였다. 컬럼을 먼저 모든 브로모포름이 용출될 때까지 DCM으로 용출시키고, 그 다음 아세톤/DCM(5:95)으로 용출시켜서 메틸 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(713 mg, 85%)로 용출시켰다.
실시예 15 : 2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트산
Figure 112012046574913-pat00092
물(10 mL) 중의 수산화리튬(98 mg, 4.1 mmol) 용액을 0℃의 에탄올(10 mL) 및 THF(10 mL) 중의 메틸 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함; 1.14 g, 2.7 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 더 교반한 다음, 0℃의 0.5 N HCl 용액을 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 그 원래의 부피의 5분의 1로 진공 농축시킨 다음, 물(~20 mL)로 희석하고, 0.5 N HCl을 첨가함으로써 pH 2-3으로 산성화하여 점착성 고형분을 얻었다. (생성물이 산성화 중에 유분으로 나오면, DCM으로 추출할 것을 권장한다) 황갈색 고형분을 진공 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 16 시간 동안 P2O5의 존재 하에 고 진공 하에 건조시켜서 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(1.02 g, 93%)을 얻었다.
실시예 16 : 나트륨 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00093
수산화나트륨 수용액(1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 10℃ 에탄올(10 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(810 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 10 분 더 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 건조에 의해 제거하여 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 고형분(850 mg, 100%)으로서 얻었다.
실시예 17 : 칼륨 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00094
수산화칼륨 수용액(1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 10℃ 에탄올(10 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(810 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 10 분 더 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 건조에 의해 제거하여 칼륨 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 고형분(884 mg, 100%)으로서 얻었다.
실시예 18 : 2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)-N-히드록시아세트아미드
Figure 112012046574913-pat00095
THF(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(1.0 mmol)의 용액을 수산화나트륨(5 mmol) 및 50% 수성 히드록실 아민(2 mL)의 용액에 가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(4 mL)을 가하고, 휘발성 용매를 진공 제거하였다. 그 다음, 용액을 HCl(1 N)의 첨가에 의해 pH 7-8로 중화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-N-히드록시아세트아미드를 얻었다.
실시예 19 : 2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)-N(R4a,R4b)-아세트아미드
Figure 112012046574913-pat00096
옥시염화인(2.6 mmol)을 0℃ 피리딘(22 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(2.2 mmol) 및 아민(NHR4aR4b; 2.2 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반한 다음, 물(1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하고, DCM(200 mL)을 가하였다. 유기상을 물(1 x 50 mL)로 세척하고, 포화 탄산나트륨 용액(1 x 50 mL)과 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 농축 건조시켰다. 에탄올과 물을 가하여 고형분을 얻었으며, 여과 수집하였다. 추가 생성물은 DCM으로 여액을 추출함으로써 회수하였다. 합한 생성물을 농축시키고, 건조하였으며, 컬럼 크로마토그래피(아세톤/DCM 용리제)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-N(R4a,R4b)-아세트아미드를 얻었다.
실시예 20 : 2-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트아미도)아세트산
Figure 112012046574913-pat00097
글리신 에틸 에스테르 염산염(0.21 g, 1.48 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.36 g, 1.86 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.25 g, 1.86 mmol) 및 2,6-루티딘(0.43 mL, 3.71 mmol, 3.0)을 디클로로메탄(6.18 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(0.5 g, 1.24 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. SGC(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)아세트산을 얻었다.
실시예 21 : 2-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트아미도)아세트산
Figure 112012046574913-pat00098
수산화리튬 수용액(1 M, 0.8 mL, 0.8 mmol)을 3:1 THF/H2O(1.6 mL) 중의 에틸 2-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)아세테이트(0.4 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 HCl(1 M, 1.2 mL)로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 여과하였으며, 농축시켜서 2-(2-(5-브로모-4-(4-시클로나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 얻었다.
실시예 22 : 메틸 2-(2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)프로판오에이트
Figure 112012046574913-pat00099
알라닌 메틸 에스테르 염산염(1.48 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.86 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.86 mmol) 및 2,6-루티딘(0.43 mL, 3.71 mmol)을 디클로로메탄(6.18 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(0.5 g, 1.24 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, SGC(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
실시예 23 : 2-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트아미도)아세트산
Figure 112012046574913-pat00100
수산화리튬 수용액(1 M, 0.8 mL, 0.8 mmol)을 3:1 THF/H2O(1.6 mL) 중의 메틸 2-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)프로판오에이트(0.4 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 HCl(1 M, 1.2 mL)로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 여과하였으며, 농축시켜서 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 24 : 메틸 2-(2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-페닐프로판오에이트
Figure 112012046574913-pat00101
페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염(1.48 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.86 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.86 mmol) 및 2,6-루티딘(0.43 mL, 3.71 mmol)을 디클로로메탄(6.18 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(0.5 g, 1.24 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, SGC(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
실시예 25 : 2-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-페닐프로판산
Figure 112012046574913-pat00102
수산화리튬 수용액(1 M, 0.8 mL, 0.8 mmol)을 3:1 THF/H2O(1.6 mL) 중의 메틸 2-(2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-페닐프로판오에이트(0.4 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 HCl(1 M, 1.2 mL)로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 여과하였으며, 농축시켜서 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 26 : 메틸 2-(((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 ) 카르보닐아미노 )-6-(2-(5- 브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)헥산오에이트
Figure 112012046574913-pat00103
메틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-아미노헥산오에이트(N-α-Fmoc-리신(NH2)-OMe, 1.48 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.86 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.86 mmol) 및 2,6-루티딘(0.43 mL, 3.71 mmol)을 디클로로메탄(6.18 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(0.5 g, 1.24 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, SGC(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
실시예 27 : 2-(1,2- 디히드록시에틸 )-4,5- 디히드록시테트라히드로푸란 -3-일 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00104
옥시염화인(2.4 mmol)을 0℃ 피리딘(20 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(810 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반한 다음, 피리딘(5 mL) 중의 1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-글루코푸라노스(320 mg, 2.0 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반하고 20℃에서 1 시간 교반한 다음, 물(1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하고, DCM(200 mL)을 가하였다. 유기상을 물(1 x 50 mL)로 세척하고, 포화 탄산나트륨 용액(1 x 50 mL)과 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 농축 건조시켰다. 에탄올과 물을 가하여 고형분을 얻었으며, 여과 수집하였다. 추가 생성물은 DCM으로 여액을 추출함으로써 회수하였다. 합한 생성물을 농축시키고, 건조시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(아세톤/DCM 용리제)에 의해 정제하였다. 합한 고형분을 아세트산(25 mL) 및 물(5 mL) 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하였다. 에탄올과 물을 가하여 고형분을 얻었으며, 여과 수집하였다.
실시예 28 : 2-히드록시-2-(3,4,5- 트리히드록시테트라히드로푸란 -2-일)에틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00105
옥시염화인(2.4 mmol)을 0℃ 피리딘(20 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(810 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반한 다음, 피리딘(5 mL) 중의 1,2-O-이소프로필리덴-D-글루코푸라노스(440 mg, 2.0 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 더 교반하고, 20℃에서 1 시간 교반한 다음, 물(1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하고, DCM(200 mL)을 가하였다. 유기상을 물(1 x 50 mL)로 세척하고, 포화 탄산나트륨 용액(1 x 50 mL)과 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 농축 건조시켰다. 에탄올과 물을 가하여 고형분을 얻었으며, 여과 수집하였다. 추가 생성물은 DCM으로 여액을 추출함으로써 회수하였다. 합한 생성물을 농축시키고, 건조시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(아세톤/DCM 용리제)에 의해 정제하였다. 합한 고형분을 아세트산(25 mL) 및 물(5 mL) 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하였다. 에탄올과 물을 가하여 고형분을 얻었으며, 여과 수집하였다.
실시예 29 : 3-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세톡시)-2-히드록시프로필 올레에이트
Figure 112012046574913-pat00106
옥시염화인(2.4 mmol)을 0℃ 피리딘(20 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(1-시클로프로필나프탈렌-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(810 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반한 다음, 피리딘(5 mL) 중의 글리세릴 모노올레에이트(715 mg, 2.0 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 더 교반하고, 20℃에서 1 시간 교반한 다음, 물(1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 제거하고, DCM(200 mL)을 가하였다. 유기상을 물(1 x 50 mL), 포화 탄산나트륨 용액(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(아세톤/DCM 용리제)에 의해 정제하여 3-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세톡시)-2-히드록시프로필 올레에이트를 얻었다.
실시예 30 : ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-9H- 푸린 -9-일)-3,4- 디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00107
표제 옥시리보뉴클레오시드 화합물을 상기 나타낸 합성 반응도에 따라서 제조하였다. 보호기를 사용할 수 있으며, 합성 말미에 제거하거나 제거하지 않을 수도 있다.
실시예 31 : ((2R,3S,4R,5R)-3-히드록시-5-(5- 메틸 -2,4- 디히드록시피리딘 -1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00108
표제 데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 상기 나타낸 합성 반응도에 따라서 제조하였다. 보호기를 사용할 수 있으며, 합성 말미에 제거하거나 제거하지 않을 수도 있다.
실시예 32 : ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-4-히드록시-3-(포스포노옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트
Figure 112012046574913-pat00109
표제 옥시리보뉴클레오티드 화합물을 상기 나타낸 합성 반응도에 따라서 제조하였다. 보호기를 사용할 수 있으며, 합성 말미에 제거하거나 제거하지 않을 수도 있다.
실시예 33 : 2-(5- 브로모 -4-(1- 시클로프로필나프탈렌 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트산-PEG 콘쥬게이트
Figure 112012046574913-pat00110
표제 PEG-콘쥬게이트를 상기 나타낸 합성 반응도에 따라서 제조하였다. 보호기를 사용할 수 있으며, 합성 말미에 제거하거나 제거하지 않을 수도 있다.
실시예 34 : 2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세테이트 - 유리산, 나트륨 및 피페라진 염의 용해도
에펜도르프 바이알 중의 테스트 용매 1.00 mL(또는 0.50 mL)에 2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(유리산, 나트륨 및 피페라진 염으로서)의 다양한 칭량된 양을 가하고, 그 중량을 기록하였다. 포화점에 이른 것으로 나타나면, 첨가를 중단하고, 에펜도르프 바이알을 22℃에서 24 시간 동안 1000 rpm의 일정 속도로 진탕하였다. 그 다음, 튜브를 5 분 동안 10 내지 15,000 rpm으로 원심분리하고, 침전에 대하여 체크하였다. 샘플을 아세토니트릴/물, (1/1)(또는 헥산에 대한 이소프로필 알코올)로 희석하고, 공지된 표준에 대하여 HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 하기 표에 나타낸다.

용매		 용해도(mg/mL)
유리 산 Na 염 피페라진 염
DMSO >122.9 >136 ~54
아세톤 7.9 0.26
물(pH 4.85) 49.2
PEG-400 1.2 2.4
IPA >102.1 6.4 1.6
EtOAc 2.1 0.055
아세토니트릴 ~47.6
메탄올 >130.9
헥산 ~18.4
디클로로메탄 >215.3
에탄올 9.1
II 임상예
실시예 35 : 시험관내 요산 저하 활성
본 명세서에 기재된 화합물의 요산 저하 활성은 다음과 같이 건강한 성인 남성 지원자의 복합 상승 투여량, 이중 맹검, 위약 제어 연구에서 설명하였다.
상기 연구는 헬싱키 선언의 현재 버전과 의약품 임상 시험 관리 기준(good clinical practice)에 관한 지침에 대한 ICH 주석(CPMP/ICH/135/95)에 준수하여 수행하였다.
16 명의 건강한 남성 개체, 연령 18 내지 45 세, 체질량 지수(BMI) 18 내지 30 kg/m2, 서면으로 통지된 동의서를 제출함, 6 개월 이상 동안 비흡연, 가끔씩의 아세타미노펜을 제외한, 스크리닝 전 2 주(효소 유도 약물에 대해서는 2 개월) 동안 어떠한 약물 치료를 사용한 적 없음. 상기 개체들은 용량 투여 전날에 시작하여 제17일에 최종 용량 투여 후 72 시간까지 임상 장소에 국한되었으며, 제21±1일에 추적 방문을 위해 복귀하였다.
상기 연구는 (4-(2-(5-브로모-4(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산, 칼륨염)을 사용하여 수행하였으며, 사이즈 2 젤라틴 캡슐 내 100 mg 고형분 분말로서 공급하였다. 상응하는 위약 캡슐을 사이즈 2 젤라틴 캡슐로서 공급하였다. 개체는 무작위 추출하여 활성 개체에게 투여된 것과 동일한 수의 위약 캡슐을 수용하였다.
캡슐(활성 또는 위약)은 14 일 동안 표준 조식(아침 용량) 및 석식(저녁 용량) 30 분 후 240 mL 물과 함께 경구 투여하였다.
16 명의 개체(용량군 당 8 개체[6 활성 및 2 위약])
a. 제1군: 위약
b. 제2군: 300 mg(3 x 100 mg 캡슐) 실시예 1, 1일 2회
c. 제3군: 500 mg(5 x 100 mg 캡슐) 실시예 1, 1일 2회
제0, 3, 7, 14일 및 추적시 개체로부터 채혈하였다. 혈청 요산 수치는 표준 자동화 절차를 사용하여 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타낸다(요산 수치(μmol/L)).
Figure 112012046574913-pat00111
도 1 및 도 2는 1일 2회 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 실시예 1을 투여한 후 제0, 3, 7 및 14일의 요산 수치(각각 mg/dL 및 μmol/L)를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 1일 2회 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 실시예 1을 투여한 후 제3, 7 및 14일의 요산 수치 변화(각각 mg/dL 및 μmol/L)를 나타낸다.
도 5는 1일 2회 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 투여량으로 실시예 1을 투여한 후 치료일에 따른 요산 수치 변화(μmol/L)를 나타낸다.
실시예 36 : 4-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 대 인도메타신의 효능을 비교하는 사람 임상 시험
디자인
이는 이중 맹검, 병행 집단, 다중심, 무작위화, 5일 연구이다.
종점
1차 효능 종점은 다음과 같다:
a. 통증의 개별 평가.
2차 효능 종점은 다음과 같다:
a. 연구 관절의 누름 통증;
b. 연구 관절의 부기;
c. 효능 부족으로 인한 개체 불연속 비율.
치료 섭생
개체를 두 군, 즉 대조군(n=100) 및 실험군(n=100)으로 무작위화하였다.
대조군에게는 총 2 주 동안 인도메타신(75 mg) 서방형 캡슐(1일 2회)을 투여하였다.
실험군에게는 총 2 주 동안 사이즈 2 젤라틴 캡슐 내 100 mg 고형분 분말로서 공급된 4-(2-(5-브로모-4(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산, 칼륨염을 투여하였다.
포함 기준
남성 또는 여성
≥18세
원발성 통풍의 급성 관절염의 분류에 대한 1980 ARA 기준에 따라서 통풍으로 진단됨.
무작위화 전 <48 시간 내에 임상 진단된 통풍의 급성 발작을 경험함.
통증(0 내지 4 리커트 척도), 누름압통(0 내지 3 포인트 척도) 및 부기(0 내지 3 포인트 척도)에 대한 3 징후 문진에 대해 총합 5의 스코어로서, 통증 스코어는 적어도 중등도(즉, 0 내지 4 리커트 척도에 대하여 2, 3 또는 4).
가임기의 여성 개체는 임신 테스트에서 음성이어야 한다.
가임기의 여성 개체는 불임이거나 피임을 해야 한다.
통계학적 방법
1차 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 접근법을 사용하여 연구 제2일 내지 제5일에 대한 반응의 평균으로부터 컴퓨터화한 통증의 개별 평가에서 베이스라인드로부터의 변화를 바탕으로 한다. 모든 개별 효능 변수(비율로서 정의된 종점 제외)는 치료와의 2-인자 상호작용이 없을 때까지 ANCOVA(연구 장소, 층[단관절 대 다관절 급성 통풍], 베이스라인 공변량 및 치료군에 대한 용어를 포함시키기 위한 모델)에 의해 평가한다. 치료군의 비교동등성은 페어와이즈 치료 차이에 대해 95% 신뢰 구간으로 평가된다. 통증의 개별 평가에 대한 95% 신뢰 구간은 완전히 비교동등성 경계(즉, ±0.5 리커트 유니트) 내에 있어야 한다. 비율로 정의된 종점은 피셔 정확 테스트를 사용하여 군 간에 비교한다. 정규성 및 균등성의 가정은 각긱 샤피로-윌크 통계학 및 레벤 테스트에 의해 평가한다. 유의적인 상호작용(pδ0.050)이 밝혀지면, 그 상호작용의 성질을 평가하고, 추가 외삽 분석을 수행한다.
실시예 37: 고혈압 치료를 받는 개체에게서 4-(2-(5- 브로모 -4-(4- 시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 대 인도메타신의 효능을 비교하는 사람 임상 시험
가설
티아지드 유도 고요산혈증은 BP 조절에서 티아지드의 효능을 감소시키고, 혈관벽 기능 장애를 초래하며, 인즐린 저항과 내당능 장애의 발병률을 증가시킨다.
연구 디자인
이 연구는 8 주 기간의 무작위화, 이중 맹검, 위약 제어 임상 시험이며, 미치료된 단계 I 고혈압을 가진 총 220 명의 아프리카계 미국인을 대상으로 포함하고, 무작위화하였으며, 다음과 같이 치료하였다:
실험군은 4 주 동안 클로르탈리돈(25 mg/일) 및 염화칼륨(40 mEq/일)을 수용하였다. 그 다음, 이들을 무작위화하여 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염(300 mg/일)의 혼합물 또는 위약을 부가하였다.
4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산의 투여량은 4 내지 5.5 mg/dL의 혈청 요산 수치를 달성하도록 조절할 수 있다. 모든 개체는 저나트륨식을 수용하였다.
종점
1차 종점은 수축기 BP의 감소이다.
2차 종점은 혈관벽 기능, 활동 혈압, 체조성, 전신 염증, 대사 매개변수, 산화적 스트레스 및 신장 혈류역학 변화를 측정한다.
포함 기준
아프리카계 미국인(카리브해, 아프리카, 캐나다 등에서 태어난 흑인 포함)
남성 또는 여성
18 세 이상
임의의 항고혈압제로 치료받지 않았으며, 평균 이완기 임상 BP가 140/90 내지 159/99 mm Hg임
무작위 단회뇨 단백질/크레아티닌 비율이 0.5 미만(대략 24 시간 뇨 단백질 배출 500 mg/일)
실측치 MDRD GFR이 60 ml/분/1.73/m^2 이상
연구 진입 전 1 개월 이상 동안 알로푸린올 또는 프로베네시드 무섭취
배제 기준
● 암 또는 가속 고혈압 병력
● 총 백혈구 계수 2,500/mm^3 미만, 빈혈 또는 저혈소판증으로 확임됨
● 간 질환의 알려진 병력
● 고혈압의 알려진 2차 원인
● 당뇨병의 알려진 존재 또는 공복시 혈당 126 mg/dL 이상
● 심부전, 급성 심근경색 또는 졸중의 병력 또는 혈압 저하 이외에 심혈관 징후에 대한 β-차단제 또는 칼슘 채널 차단제 복용 중
● 의학적 중재를 요하는 비정상 EKG
● 임상 또는 신장 생검의 병력 또는 신장 실질 질환의 증거
● 연구 진입 2 주 이내에 급성 통풍 발작
● 마약, 코카인 또는 알코올(21 드링크/주 이상)을 비롯하여, 과거 2년간 약물 남용 병력
● 팔 둘레 52 cm 이상, '대퇴부' BP 커프를 이용한 측정 불가
● 연구 중 임신 또는 임신 계획하는 자 또는 수유자
● 불복종 전력, 연구 요건을 준수할 수 없는 자, 또는 다른 연구에 참여하고 있는 자
● 스크리닝 실험실 데이터를 얻기 전에 단식하지 않은 자. 참여자가 명백하게 단식을 하지 않았다면, 200 mg/dL 이상의 수시 혈당 수치를 가진 개체를 배제한다. 공복 혈당이 126 mg/dL을 초과하는 경우, 미국 당뇨병 협회 기준에 준하여 다음날에 얻은 혈당 측정에 대해 재확인한다.
실시예 38: 고요산혈증 또는 고요산뇨증에 대한 사람 임상 시험
연구 디자인
이 연구는 4 주 기간의 무작위화, 이중 맹검, 위약 제어 임상 시험이며, 죽상 경화증을 가진 총 100 명의 개체를 대상으로 포함하고, 무작위화하였으며, 다음과 같이 치료하였다:
실험군은 4-(2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트아미도)-3-클로로벤조산 칼륨염(300 mg/일)을 수용하였다. 대조군은 아토르바스타틴(1일 80 mg)을 수용하였다.
주요 포함 기준
● 남성 및 여성 개체
● 30 내지 75 세 연령
● 육안 평가에 의해 적어도 20% 강 직경으로 좁아진 주 심장 혈관에서 1회 이상 폐색
● 30 mm 길이의 최소치인 세그먼트("표적 세그먼트")에 걸쳐서 50% 이하의 강 좁힘을 가진 IVUS 정보 획득을 위한 "표적 혈관" 표적 혈관은 기존에 중재술을 받지 않아야 하거나, 베이스라인 카테터 삽입 시점에서 중재술에 대한 후보가 아니다.
● 개체가 항고지방혈증 약물을 복용하고 있는 경우, 4 내지 10 주 세척 기간 후 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 125 내지 210 mg/dL.
● 혈액 내 요산 수치가 여성의 경우 360 μmol/L(6 mg/dL) 초과 또는 남성의 경우 400 μmol/L(6.8 mg/dL) 초과; 또는 뇨 중 요산 수치가 800 mg/일 초과(남성) 및 750 mg/일 초과(여성).
종점
1차 효능 매개 변수는 요산 수치를 의학적으로 허용 가능한 수치로 복구하는 것이다.
2차 효능 종점은 다음과 같다:
a. TPV 변화
b. 플라크 PPV 백분율 변화
실시예 39:
2-(5-브로모-4-(4-시클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 다음과 같이 12 명의 건강한 피험자에게 투여하였다:
a. 100 mg, 단식 상태(4 명의 피험자)
b. 100 mg, 급식 상태(4 명의 피험자)
c. 200mg, 단식 상태(4 명의 피험자)
각각의 군은 도 6에 도시된 바와 같이 요산 저하 효과의 징후를 보였다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자에게 시사되는 다양한 수정 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범주, 그리고 첨부된 특허 청구의 범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (24)

  1. 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통풍 또는 통풍 발적(gout flares) 예방용 조성물:
    Figure 112013066837862-pat00124
    .
  2. 제1항에 있어서, 페북소스타트와 조합된 것인 조성물.
  3. 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며 페북소스타트와 조합된 통풍 치료용 조성물:
    Figure 112013112910507-pat00125
    .
  4. 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며 페북소스타트와 조합된 것인 고요산혈증 치료용 조성물:
    Figure 112013112910507-pat00126
    .
  5. 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며 페북소스타트와 조합된 것인 혈청 요산 수치 감소용 조성물:
    Figure 112013112910507-pat00127
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 나트륨 염인 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 개별 유니트로서 적합한 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 통풍 치료에 효과적인 추가의 약제를 더 포함하는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가의 약제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제 또는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제인 것인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 추가의 약제는 알로푸린올, FYX-051, 또는 이의 조합인 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알로푸린올과 조합된 것인 조성물.
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