CN105017168A - 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]***-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 - Google Patents

一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]***-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种[5-溴-4-（4-环丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基]-？乙酸甲酯的新制备方法及其中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点，能够大规模的实现工业化生产。

Description

一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法
技术领域
本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad新合成路线及其所用到的中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-2,4-二氢 - [1,2,4]***-3-酮及其制备方法。
背景技术
痛风是以单钠尿酸盐（MSU）沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿酸***减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸***口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子 URAT1；Lesinurad（RDEA594）也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗，Lesinurad 和 Febuxostat 联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
外国专利WO2009070740A2、US2010056464A1、WO2011085009A2及相关专利报道了Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此“萘胺法”操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
发明内容
相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新合成路线及中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]***-3-醇及其制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲击力小，适合规模化生产。
本发明涉及制备Lesinurad的新合成路线；
本发明涉及制备Lesinurad的新中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-2,4-二氢 - [1,2,4]***-3-酮及其制备方法。
在1实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括：
（a）在一定温度下，第一种溶剂及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合生成式3化合物；
其中：
第一种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一种或几种；
第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种；
温度选自：-20-100 ℃中的一种或几种。
在2实施案例中，本发明提供了一种式4化合物的制备方法；包括：
 (b) 式3化合物在第二种溶剂中，一定温度下，式3化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛生成式4化合物；
其中：
反应（b）中：第二种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种。
在3实施案例中，本发明提供了一种式6化合物的制备方法，包括：
（c）在第三种碱作用下，式4化合物与式5化合物接触生成式6化合物；
其中：
反应（c）中第三种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
在4实施案例中，本发明提供了一种式7化合物的制备方法，包括：
（d）在溴化试剂存在条件下，式6化合物转变成式7化合物；
其中：
反应（d）中溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3及TBAB中的一种或几种。
实施例1：N-（4-环丙基萘-1-基）肼甲酰胺的制备
称取18.5 g 4-环丙基-1-萘胺，22.5 g三乙烯二胺加入250 mL单口瓶中，用100 mL DMF将瓶口物料全部洗入瓶底，称取13.5 g肼甲酸甲酯用67 mL DMF溶清，加入100 mL滴液漏斗中，将反应液温度升至 45-50 ℃，将肼甲酸甲酯DMF溶液缓慢滴入，用时1.5 h，滴完，将反应液升温至60 ℃ TLC跟踪反应，约2 h，原料完全转化，将反应液降至10 ℃以下，转移至500 mL 三口瓶中，用250 mL滴液漏斗滴入150 mL甲醇及50 mL纯化水，有大量白色固体析出，10 ℃下搅拌两小时，抽滤，45 ℃ 下真空干燥24 h，得19.5 g白色固体，收率85 %，HPLC纯度 98%。
实施例2：4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]-***-3-醇的制备
称取15.7 g N-（4-环丙基萘-1-基）肼甲酰胺，9.3 g DMFDMA加入250 mL单口瓶中，用     78 mL DMF 将瓶口物料完全洗入瓶内，将反应液在50 ℃下保持12 h，HPLC显示原料完全转化，将反应液降至10 ℃下，向反应液中滴入150 mL纯化水，10 ℃下搅拌2 h，抽滤，滤饼用（50×2）mL纯化水洗两次，45 ℃鼓风干燥过夜，次日转入真空干燥箱，内放五氧化二磷，60 ℃真空干燥24 h，得淡黄色固体14.7 g，收率 90 %。
实施例3：[4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]***-3-基硫烷基] - 乙酸甲酯的制备
称取12.3 g 4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]-***-3-醇，6.2 g 巯基乙酸乙酯，11.2 g三乙烯二胺加入250 mL单口瓶中，用65 mL甲苯将瓶口物料全部洗入瓶内，升温至60 ℃ ，TLC跟踪反应，约2 h原料完全转化，将反应液冷却至5-10 ，向反应液中顺序5 g纯化水、15 mL甲基叔丁基醚、25 mL正庚烷，搅拌一段时间后有大量白色固体析出，5-10 ℃搅拌2 h，抽滤，滤饼用（10×2）mL甲基叔丁基醚洗两次，45 ℃下鼓风干燥过夜。
实施例4：[5-溴-4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]***-3-基硫烷基] - 乙酸甲酯的制备
称取 6.7 g [4-（4-环丙基萘-1-基）-4H- [1,2,4]***-3-基硫烷基] - 乙酸甲酯，1.8 g对本甲磺酸，4.2 g NBS加入250 mL单口瓶中，用120 mL乙腈将瓶口物料完全洗入瓶内，升温至回流，约4 h原料完全转化，将乙腈旋干，将反应液冷却至10 ℃以下，向反应液中加入120 mL乙酸乙酯，30 mL 30%硫代硫酸钠溶液，搅拌10 min，分液，有机层用30 mL纯化水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋至50 mL左右转移至10 ℃以下搅拌，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用20 mL冷乙酸乙酯洗两次，滤液回收，滤饼放入50 ℃鼓风干燥箱过夜，得类白色固体4.9 g，收率60%。

Claims (8)

1.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I 表示的化合物，      
式I中：
R代表卤素，OR1或NH2，其中R1代表H，磺酰基、酰基；R2代表环丙基，卤素。
2.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I 中R2环丙基，R为OR1，其中R1为H，结构式如式4所示：
 。
3.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合物，
式II 中：
R2代表环丙基，卤素。
4.根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II 中R2为环丙基，结构式如式3所示：
 。
5.一种式3化合物的制备方法；包括：
（a）在一定温度下，第一种溶剂及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合生成式3化合物；
其中：
第一种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一种或几种；
第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种
温度选自：-20-100 ℃中的一种或几种。
6.一种式4化合物的制备方法；包括：
 (b) 式3化合物在第二种溶剂中，一定温度下，式3化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛生成式4化合物；
                                  
其中：
反应（b）中：第二种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种。
7.一种式6化合物的制备方法，包括：
（c）在第三种碱作用下，式4化合物与式5化合物接触生成式6化合物；
其中：
反应（c）中第三种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
8.一种式7化合物的制备方法，包括：
（d）在溴化试剂存在条件下，式6化合物转变成式7化合物；
其中：
反应（d）中溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3及TBAB中的一种或几种。
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