CN108014108A

CN108014108A - lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用

Info

Publication number: CN108014108A
Application number: CN201610959002.2A
Authority: CN
Inventors: 李惠珠; 王伟; 乔德水
Original assignee: Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-11-03
Filing date: 2016-11-03
Publication date: 2018-05-11

Abstract

本发明涉及一种药物的新用途，具体是 lesinurad或其医药上可接受的盐在制备用于治疗或预防库欣综合征的药物中的应用；本发明研究表明，库欣综合征患者存在胰岛素抵抗现象，且尿酸与肥胖、高血压、糖脂代谢紊乱及代谢综合征存在着密切的联系；有研究发现，随着血尿酸水平的增高，代谢综合征的发生率会提高，促进代谢综合征其他组份的发生；lesinurad是一种促尿酸***剂，可以抑制URAT1和OAT4，从而降低血尿酸水平，进一步对库欣综合征起到治疗作用或辅助治疗作用。

Description

lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用

技术领域

本发明涉及lesinurad的一种新用途，具体是lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用。

背景技术

库欣综合征(CS)是因为内源性皮质醇增多引起的一种向心性肥胖、高血压、低血钾、骨质疏松等为临床表现的一种综合征。病因可为垂体肿瘤或者异位神经内分泌肿瘤分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌皮质醇，也可因肾上腺肿瘤或者增生自主分泌皮质醇过多所引起，前者成为ACTH依赖性库欣综合征，后者成为ACTH非依赖性库欣综合征。首选的治疗为手术治疗，但在临床实践中，ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断上存在难度，部分患者无法进行手术治疗，而接受手术的患者其治疗缓解率为80％～90％，为了缓解库欣综合征对身体的损害，药物治疗作为二线治疗，也是必不可少的治疗手段，适用于短期内无法手术或不能耐受手术、复发性库欣和难治性库欣。

库欣综合征的诊疗——筛查对象：对疑诊库欣综合征的患者，应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，除外医源性(药源性)CS综合征的可能。高危需进行库欣综合征筛查的人群：年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；肾上腺意外瘤患者。定性检查：1.初步筛查：根据国际库欣综合征诊断指南，对怀疑CS的患者，应进行至少一项下述试验。(1)24小时尿游离皮质醇测定(24hour Urine Free Cortisol，24h UFC)1970年开始将UFC测定用于CS诊断，因测定的是游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白(Cortisol BindingGlobulin，CBG)的浓度影响。正常上限波动范围为220～330nmol/24h(80～120ug/24h)，超过304nmol/24h(110ug/24h)即可判定为升高。推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。(2)午夜唾液皮质醇测定:因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。但各实验室应建立自己的正常值范围。(3)午夜1mg***抑制试验(Dexamethasone suppression test，DST):正常人服药后血清皮质醇水平小于50nmol/L(1.8g/dl)。以往切点值定为<140nmol/L(5g/dl)，可使15％的库欣病患者被误判为假阴性。目前采用更低的切点值，则其敏感性>95％、特异性约80％；若切点值升至5g/dl(140nmol/l)，其特异性>95％，敏感性降低。2.经典小剂量DST(Low dose dexamethasonesuppression test，LDDST)口服***0.5mg，每6小时1次，连续2天，即2mg/天×48小时，服药前留24h尿测定基础UFC，测定基础血清皮质醇，服药第二天留24h尿测定UFC，服药后测定血清皮质醇，进行比较。对于体重<40kg的儿童，***剂量调整为30g/kg/d，分次给药。正常人口服***第二天，24hUFC<27nmol/24h(10μg/24h)；血清皮质醇<1.8g/dl(50nmol/L)，该切点值也同样适用于体重>40kg的儿童。病因检查或定位诊断：当CS定性诊断确立后，则需进行CS病因检查或定位诊断。国际库欣综合征诊断指南建议重复上述1-2项试验，异常者行***--CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。两项试验结果阴性者，不建议行进一步检查。1.***—CRH联合试验：试验前日晚23：00时口服1.5mg***，试验日14：00始建立静脉通道，患者静卧最少30分钟，15：00静脉注射100ug CRH，14：00～17：00期间，每隔15分钟分别取血测定ACTH和皮质醇水平。ACTH瘤病人不受***抑制，在注射CRH后15～30min，血ACTH比基线升高35～50％，15～45min皮质醇升高14～20％。如结果阳性提示为库欣病；异位ACTH综合征患者低弱反应，但偶有呈阳性反应者；肾上腺性CS患者通常对CRH刺激无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。2.血清皮质醇昼夜节律检测：CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变，但检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1～3分钟内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。对临床高度怀疑CS，但UFC水平正常且可被小剂量***(DST)抑制的患者，如睡眠状态下0AM血清皮质醇>1.8ug/dl(敏感性100％，特异性20％)或清醒状态下血清皮质醇>7.5ug/dl(敏感性>96％，特异性87％)则提示CS的可能性较大。除上述两种定位检查外，国际上部分国家和地区，包括我国在内还进行其他几种试验，但未被国际库欣诊断指南推荐：3.血浆促肾上腺皮质激素(Adrenocoticotropin，ACTH)浓度：测定ACTH可用于CS患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS。如8:00～9:00AM的ACTH<10pg/ml(2pmol/l)则提示为ACTH非依赖性CS；但某些肾上腺性CS患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH>20pg/ml(4pmol/l)则提示为ACTH依赖性CS。4.大剂量DST：目前有几种大剂量DST的方法：1)口服***2mg，Q6h，服药两天，即8mg/天×2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24h尿UFC；2)单次口服8mg***的过夜大剂量DST；3)静脉注射***4～7mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50％则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60～80％，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80％，则特异性近100％。大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80～90％库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性CS的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制，故大剂量***不能抑制升高的皮质醇水平。5.促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验：静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min)直至1～2小时分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)、用于判断的指标(ACTH比基线升高35～50％，而皮质醇升高14～20％)和判断的时间(ACTH：15～30min；皮质醇,：15～45min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。6.去氨加压素(DDAVP)兴奋试验：DDAVP是V2和V3-血管加压素受体激动剂，静脉注射10g，于用药前及用药后取血测定血ACTH和皮质醇水平，其取血时间间隔同CRH兴奋试验。应用DDAVP后血皮质醇升高≥20％，血ACTH升高≥35％则判断为阳性。

库欣综合征如得不到及时的诊断和治疗，病情已久将发生肾脏血管不可逆性损害，长期高糖皮质激素还可引起精神症状。及时正确的诊断和治疗，能降低患者的死亡率，提高患者的生活质量，避免心脑血管事件的发生，对库欣综合征患者有重大意义。

治疗库欣综合征的药物通常按照作用部位分为3类：(1)特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌，药物种类包括：生长抑素受体激动剂，多巴胺受体激动剂(卡麦角林)，PPARγ激动剂(罗格列酮)、赛庚啶、丙戊酸钠；(2)作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物，药物种类包括：类固醇激素合成酶抑制剂(酮康唑、氟康唑、氨基导眠能、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和曲洛司坦)；(3)作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂如米非司酮，通过阻断皮质醇的外周作用缓解高皮质醇血症的临床表现。目前临床常用的治疗库欣综合征的药物特点见下表1。

表1

在上述治疗的基础上，库欣综合征的病情控制仍旧不理想，或具有较大的安全性隐患，因此临床上亟待开发新的药物用于进一步的治疗。

经检索lesinurad相关专利可知，申请号为CN200880123408.0及其分案申请号为CN201210122406.8，公开了lesinurad的多种用途，具体涉及适应症有尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、***症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。可见现有的专利中并未公开lesinurad可以对库欣综合征进行治疗。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供lesinurad一种新的医药用途，即作为库欣综合征的治疗药物。

lesinurad的具体结构式为：

lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用。

lesinurad与特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌的药物组合使用。

lesinurad与作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物组合使用。

lesinurad与作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂组合使用。

所述的特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌的药物为卡麦角林，罗格列酮、赛庚啶、丙戊酸钠的一种或两种以上比例的混合。

所述的作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物为酮康唑、氟康唑、氨基导眠能、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和曲洛司坦的一种或两种以上比例的混合。

所述的作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂为米非司酮。

本发明还对lesinurad在治疗库欣综合征机理方面做了进一步研究：

代谢综合征病理基础是中心性肥胖和代谢紊乱，胰岛素抵抗是其中心环节。研究表明，库欣综合征患者存在胰岛素抵抗现象，且尿酸与肥胖、高血压、糖脂代谢紊乱及代谢综合征存在着密切的联系。有研究发现，随着血尿酸水平的增高，代谢综合征(包括库欣综合征)的发生率会提高，促进代谢综合征其他组份的发生。胰岛素抵抗是高尿酸血症及库欣综合征共同的发病因素。高胰岛素血症可以降低肾脏对尿酸的***，刺激远端肾小管尿酸-阴离子交换体(URAT-1)和Na⁺依赖性阴离子共转运体促进尿酸的重吸收，提高血尿酸水平。高胰岛素血症还可增强磷酸己糖旁路，提高嘌呤合成，增加血尿酸水平。胰岛素抵抗增加肝脏的脂肪酸合成，导致嘌呤代谢增加，尿酸生成增加。

lesinurad通过抑制肾重吸收尿酸的转运蛋白的功能，从而减少血清尿酸水平。lesinurad抑制两个转运体，即尿酸转运体1(URAT1)和有机阴离子转运体4(OAT4)，IC50值分别为7.3μM和3.7μM。URAT1负责从肾小管中滤过的尿酸的重吸收作用。OAT4则与利尿剂引起高尿酸血症密切相关。lesinurad通过降低血尿酸水平，进一步对库欣综合征起到治疗作用或辅助治疗作用。

发明与现有技术相比，可以降低库欣综合征患者的各项指标，改善病情，提高库欣综合征患者的生活质量。

具体实施方式

下面用具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

lesinurad对库欣综合征的治疗作用

1、资料与方法

1.1实验对象与分组

随机住院就诊的库欣综合征患者22例(库欣组)，其中男5例，女17例，平均年龄(40.25±10.24)岁，病史6个月～10年。其中，库欣病14例，肾上腺皮脂腺瘤6例，ACTH非依赖性大结节增生1例，异位ACTH综合征1例。根据患者的临床表现、皮质醇、血ACTH、***抑制试验，以及肾上腺CT、垂体MRI等检查确诊，部分患者经外科手术后病理学检查证实。近3个月未服用对血糖、血脂、血尿酸代谢有影响的药物。两组患者民族、性别、年龄、血压水平、体重指数(BMI)等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

库欣组lesinurad为口服给药，每日1次，每次200mg。给药前及给药2个月后清晨取空腹12h静脉血，以全自动生化分析仪测定血UA、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)，并测空腹胰岛素水平(fasting insulin，Fins)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)＝FIns×FBG/22.5。记录入选对象的收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、BMI、腰围(waistcircumference，WE)等指标。

1.3统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0对数据进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示，两独立样本的计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效

患者经治疗后其症状体征均有不同程度好转，血液流变学情况见表2。

表2 lesinurad治疗后两组间血尿酸、血糖、胰岛素、血脂水平比较

实施例2

lesinurad与特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌的药物与罗格列酮组合用药对库欣综合征的治疗作用

体外试验中证实高浓度的PPARγ受体激动剂如罗格列酮[150mg/(kg·d)]可以抑制体外培养的小鼠AtT20瘤细胞的增生，在种植肿瘤的小鼠中，69％不出现库欣综合征，同时也使ACTH水平下降65％，皮质醇水平下降91％。

体外试验中证实高浓度的PPARγ受体激动剂如罗格列酮[150mg/(kg·d)]联合lesinurad[800mg/(kg·d)]可以抑制体外培养的小鼠AtT20瘤细胞的增生，在种植肿瘤的小鼠中，81％不出现库欣综合征，同时也使ACTH水平下降77％，皮质醇水平下降97％。

实施例3

lesinurad与作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物与曲洛司坦组合用药对库欣综合征的治疗作用

曲洛司坦是胆固醇合成酶3-β羟类固醇脱氢酶的竞争性抑制剂，它阻断孕烯醇酮向孕酮的转化，最终减少皮质醇、醛固酮和雄烯二酮的合成。7例库欣病患者应用曲洛司坦可降低类固醇水平，血清皮质醇和17羟类固醇可降低50％，尿游离皮质醇可降低70％。另外7例库欣病患者使用曲洛司坦与lesinurad联合用药，发现血清皮质醇和17羟类固醇可降低59％，尿游离皮质醇可降低79％。

3结论

Claims

1.lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，lesinurad与特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH 分泌的药物组合使用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，lesinurad与作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物组合使用。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，lesinurad与作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂组合使用。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌的药物为卡麦角林，罗格列酮、赛庚啶、丙戊酸钠的一种或两种以上比例的混合。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物为酮康唑、氟康唑、氨基导眠能、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和曲洛司坦的一种或两种以上比例的混合。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂为米非司酮。