CN104529848A - 一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法，以4-环丙基-1-萘胺（式A）为起始反应物，在有机碱性条件下，4-环丙基-1-萘胺与二硫化碳发生反应生成4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐（式B），再由4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与双（三氯甲基）碳酸酯（三光气，BTC）或氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等酰基化试剂反应生成4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸氯甲酸酐，所得产物不经分离纯化直接经分解反应得到4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯。本发明采用二硫化碳代替毒性较大的硫光气，使工艺简单、反应平稳，而且原料易得、便于工业化，总收率65%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种已知化合物的合成方法，更具体的说涉及一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法。
背景技术
1-环丙基-4-异硫氰酰基萘是抗痛风药Lesinurad的重要中间体，Lesinurad是美国亚德生化公司开发的新型抗痛风药， 由1-环丙基-4-异硫氰酰基萘可以很方便的得到Lesinurad（参考专利US0197825），反应式如下所示：
目前报道的1-环丙基-4-异硫氰酰基萘制备方法还比较少，除了专利US0197825报道了它的合成外，专利WO2009070740A2、US2010056464A1 、WO2011085009A2等在报道抗痛风药Lesinurad的合成过程中也提到了中间体1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法：
该路线以4-环丙基-1-萘胺与硫光气反应。该方法中用到硫光气，硫光气是一种剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不方便，对环境的危害较大；。
中国专利CN102040546A从4-环丙基-1萘醛出发，经过三步反应合成了1-环丙基-4-异硫氰酰基萘：
该路线避免了硫光气的使用，但该方法大大延长了1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成路线，使工艺更加复杂，成本更高。
发明内容
本发明旨在提供一种制备抗痛风药Lesinurad的中间体1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的新的合成方法，所要解决的技术问题是遴选新的工艺路线。
本工艺路线以4-环丙基-1-萘胺为起始原料，首先与二硫化碳在碱性条件下反应生成4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐，然后与双（三氯甲基）碳酸酯（三光气，BTC）或氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等酰基化试剂经酰基化反应得到4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸氯甲酸酐，加热分解后得到1-环丙基-4-异硫氰酰基萘。该过程的典型反应流程如下：
优选的，与二硫化碳反应的非质子溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯，本发明申请中选用的是甲苯；
优选的，有机碱性条件可以由三乙胺、三乙烯二胺或吡啶提供，本发明申请中选用的是三乙烯二胺；
优选的，4-环丙基-1-萘胺与二硫化碳反应摩尔比为1:2.5~1:3，4-环丙基-1-萘胺与三乙烯二胺、三乙胺、吡啶等有机碱的摩尔比为1:3~1:4；
优选的，制备1-环丙基-4-异硫氰酰基萘（式Ⅰ）时4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐可以选择与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或BTC反应，本发明申请中选用的是BTC，4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与BTC反应的的摩尔比为3:1。若选用氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯为酰基化试剂时，所述4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与酰基化试剂的反应的摩尔比为1:1；
优选的，制备1-环丙基-4-异硫氰酰基萘（式Ⅰ）时，4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐（式B）与BTC、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等酰基化试剂反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷等，本发明申请中选用的是氯仿；
优选的，制备1-环丙基-4-异硫氰酰基萘（式Ⅰ）时，BTC、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等酰基化试剂的加料方法是采取反应溶剂溶解缓慢滴加的方式进行，滴加温度控制为5~10℃；
优选的，制备1-环丙基-4-异硫氰酰基萘（式Ⅰ）时，4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐（式B）与BTC、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等酰基化试剂反应的温度为40~65℃。
采用上述技术方案的有益效果是：
（1）与硫光气法相比，以二硫化碳、BTC为反应原料，毒性较低反应过程简单，反应平稳容易控制安全性较高；另外硫光气原料不易获得，运输困难，而二硫化碳、三光气为供货充足的化工原料，这使得成本大大降低；
（2）反应原料来源广泛，4-环丙基-1-萘胺、二硫化碳、BTC都可以从市场购得；
（3）4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与BTC酰基化反应产物4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸氯甲酸酐不经分离，反应液中40~65℃加热分解得到目标产物。避免了分离所带来的物料浪费及附加工艺操作，大大降低了成本；
（4）与4-环丙基苯甲醛为起始原料的合成原工艺相比，BTC酰基化反应制备4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸氯甲酸酐与分解得到目标产物一步进行，减少了反应操作步骤，同时避免了利用NBS等溴化试剂，提高了化学反应的原子利用率，减少了工业三废的产生量。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例一：
向250mL三口烧瓶中加入100mL 甲苯、18.3 g（0.100 mol）4-环丙基-1-萘胺、33.7 g（0.3mol）三乙烯二胺，室温下搅拌。滴加二硫化碳22.8g（0.300mol），加完后室温下搅拌4-10小时，有大量固体析出。抽滤，干燥后，得到4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸三乙烯二胺盐33.5g，收率90.1%；
将上一步反应固体产物33.5g（0.090 mol）加入250mL 三个烧瓶中，加入100mL氯仿，搅拌降温到5~10℃，缓慢滴加溶有BTC 9.9 g（0.033mol）的氯仿溶液,加毕后室温搅拌反应1小时，反应结束后升温到40~65℃回流反应1小时。冷却至室温，抽滤除去不溶物，将反应液蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状物1-环丙基-4-异硫氰酰基萘16.0g，收率78.8%。
实施例二：
向250mL三口烧瓶中加入100mL 二甲苯、18.3 g（0.100 mol）4-环丙基-1-萘胺、30.4 g（0.300mol）三乙胺，室温下搅拌。滴加二硫化碳22.8g（0.300 mol），加完后室温下搅拌4-10小时，有大量固体析出。抽滤，干燥后，得到4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸三乙胺盐31.8g，收率88.2%；
将上一步反应固体产物31.8g（0.088 mol）加入250mL 三个烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，搅拌降温到5~10℃，缓慢滴加溶有BTC 9.9 g（0.033mol）的氯仿溶液,加毕后室温搅拌反应1小时，反应结束后升温到40~65℃回流反应3小时。冷却至室温，抽滤除去不溶物，将反应液蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状物1-环丙基-4-异硫氰酰基萘15.3g，收率75.4%。
实施例三：
向250mL三口烧瓶中加入100mL 二甲苯、18.3 g（0.100 mol）4-环丙基-1-萘胺、23.7 g（0.300mol）吡啶，室温下搅拌。滴加二硫化碳22.8g（0.300 mol），加完后室温下搅拌4-10小时，有大量固体析出。抽滤，干燥后，得到4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸吡啶盐29.5g，收率87.1%；
将上一步反应固体产物29.5g（0.087 mol）加入250mL 三个烧瓶中，加入100mL氯仿，搅拌降温到5~10℃，缓慢滴加溶有氯甲酸乙酯 9.8 g（0.090mol）的二氯甲烷溶液,加毕后室温搅拌反应1小时，反应结束后升温到40~65℃回流反应3小时。冷却至室温，抽滤除去不溶物，将反应液蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状物1-环丙基-4-异硫氰酰基萘15.5g，收率76.2%。
由上述三个实施例中可以看出，采用本发明申请的方法制备1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的收率均在65%以上，且反应过程比较快速，反应环境和温度比较好控制，采用二硫化碳、BTC等低毒溶剂代替毒性较大的硫光气，操作方便，对环境影响小，安全性高，所得的产品的质量与收率都得到大幅度提高。
上述对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法，以4-环丙基-1-萘胺（式A）为起始反应物，其特征为：在三乙烯二胺、三乙胺、吡啶等有机碱性条件下，在甲苯、二甲苯等苯系有机溶剂中，4-环丙基-1-萘胺与二硫化碳发生反应生成4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐（式B），再由4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与双（三氯甲基）碳酸酯（三光气，BTC）或者氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等酰基化试剂反应生成的4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸氯甲酸酐经分解反应得到1-环丙基-4-异硫氰酰基萘（式Ⅰ）；
（式A） （式B） （式I）。
2.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于：所述非质子溶剂可以为二甲苯、甲苯或苯等同系物。
3.根据权利要求1所述的1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于：所述碱性条件可以由三乙烯二胺、三乙胺、吡啶等有机碱提供。
4. 根据权利要求1所述的1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于： 4-环丙基-1-萘胺与二硫化碳反应摩尔比为1:2.5~1:3，4-环丙基-1-萘胺与三乙烯二胺、三乙胺、吡啶等有机碱的摩尔比为1:3~1:4。
5.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于：4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与BTC反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷等。
6.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于：BTC是通过溶剂溶解后滴加到反应体系中的，滴加温度控制在5-10℃，滴加结束后，反应温度控制在40~65℃。
7.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的制备方法，其特征在于：当选用BTC为酰基化试剂时，所述4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与BTC反应的摩尔比为3:1；当选用氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯为酰基化试剂时，所述4-环丙基-1-萘胺基二硫代甲酸盐与酰基化试剂的反应的摩尔比为1:1。
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