JP2007106736A - 注射用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬用の組成物に関し、更に詳細には、注射剤に好適な医薬用の組成物に関する。
2−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有する、低酸素性の癌細胞の、放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。この様な2−ニトロイミダゾール誘導体の内でも、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として現在臨床試験中である。(例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3を参照)又、かかる物質においては、この様な低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用(例えば、特許文献4を参照)、アポトーシス・シグナル保持作用(例えば、特許文献5を参照)などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると言える。
かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは、2つの不斉炭素を有し、RR体、SS体、SR体、RS体の4つの立体異性体が存し、現在臨床応用が考えられているのは、SR体とRS体のラセミ体である。これらの1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは何れも結晶性に優れる、水溶性も脂溶性も有する、腫瘍親和性が高いなどの特性を有しており、それは非環状糖ヌクレオシド類似構造に起因するものであると言われている。言い換えれば、結晶性と水溶性、脂溶性の両親媒性とは、腫瘍に対する効果と密接に結びついたものであると言える。
その反面、結晶性の良さと両親媒性であることとは、水性担体への溶かしやすさの点では、結晶構造を崩して、溶かすために多くの労力を要し、且つ、保存時における結晶の析出の危険性を有するなど、使用性を損なっているとも言える。更に、水溶性を有するとは言うものの、結晶の析出の危険性を回避した溶解度は1〜3質量%程度であり、投与のために必要となるベヒクル量は多くなり、注射剤としての投与は、点滴にならざるを得ず、この点滴投与形態と、かかる化合物の代謝速度の速さと勘案すると、生体利用性の低下が懸念される。更に、化学式1に表される化合物の水性担体溶液の安定性が、室温以上では損なわれやすい為に、5℃などの低温保存しなければならず、低温保存条件が更に溶解性を制限する面も存する。即ち、かかる化合物の効果を向上させる手段として、製剤における有効成分である後記化学式1の化合物の濃度を向上せしめることが示唆されているが、かかる化学式1に表される化合物の溶解度を向上させる手段については全く知られていないのが現状であると言える。
一方、1)次に示す化学式1に構造を示す1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し2)化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を0.0001〜0.5質量部を含有する医薬組成物は全く知られていないし、この様な構成を取ることにより、前記化合物の溶解量が増大し、溶状も安定することも全く知られていない。化学式2に表される化合物の内、安息香酸は防腐剤として医薬組成物で使用されることが知られている。(例えば、特許文献6を参照)又、サリチル酸は経皮吸収促進作用検討対象となることが知られている。(例えば、特許文献7を参照)しかしながら、かかる成分が1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの水への溶解度を向上せしめる作用を有することも、更には、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの安定性を向上せしめる作用を有することも全く知られていなかった。
本発明はこの様な状況下為されたものであり、前記化学式1に表される化合物の注射製剤における濃度を向上せしめる手段を提供することを課題とする。
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、前記化学式1に表される化合物の注射製剤における濃度を向上せしめる手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、前記化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を併用させることにより、この様な製剤化が為しうることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
(1)1)前記化学式1に構造を示す1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し2)前記化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を0.0001〜0.5質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
(2)前記化学式1に表される化合物が、化学式3に表される立体構造の異性体と化学式4に表される立体構造の異性体のRS・SRラセミ体であることを特徴とする、(1)に記載の医薬用の組成物。
(1)1)前記化学式1に構造を示す1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し2)前記化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を0.0001〜0.5質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
(2)前記化学式1に表される化合物が、化学式3に表される立体構造の異性体と化学式4に表される立体構造の異性体のRS・SRラセミ体であることを特徴とする、(1)に記載の医薬用の組成物。
本発明によれば、前記化学式1に表される化合物の注射製剤における濃度を向上せしめる手段を提供することができる。
(1)本発明の医薬用の組成物の必須成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾール
本発明の医薬用の組成物は、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを必須成分として含有する。かかる化合物にはRS体、SR体、RR体、SS体の4つの立体異性体が存し、本発明の医薬用の組成物では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、SR体とRS体の体であり、これは、このラセミ体の結晶性が良いため、巨大な結晶になりやすく、この様な形態では、溶解せしめるのに困難が存し、本発明の効果が著しい為と、臨床試験において、実際に有効性が確かめられているためである。かかる化合物は、特許文献1或いは特許文献2に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、2−ニトロ−1−トリメチルシリルイミダゾールと2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールにも反映される。本発明の医薬用の組成物では、かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを医薬用の組成物全量に対しては、好ましくは、5〜10質量%、より好ましくは6〜8質量%含有する。これは少なすぎると、医薬製剤において充分な量の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるし、多すぎると本発明の効果が得られず、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するためである。尚、本発明の医薬用の組成物の有効成分である、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの標準的な投与量は、1回あたり、成人男子1人で1〜10gである。
本発明の医薬用の組成物は、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを必須成分として含有する。かかる化合物にはRS体、SR体、RR体、SS体の4つの立体異性体が存し、本発明の医薬用の組成物では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、SR体とRS体の体であり、これは、このラセミ体の結晶性が良いため、巨大な結晶になりやすく、この様な形態では、溶解せしめるのに困難が存し、本発明の効果が著しい為と、臨床試験において、実際に有効性が確かめられているためである。かかる化合物は、特許文献1或いは特許文献2に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、2−ニトロ−1−トリメチルシリルイミダゾールと2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールにも反映される。本発明の医薬用の組成物では、かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを医薬用の組成物全量に対しては、好ましくは、5〜10質量%、より好ましくは6〜8質量%含有する。これは少なすぎると、医薬製剤において充分な量の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるし、多すぎると本発明の効果が得られず、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するためである。尚、本発明の医薬用の組成物の有効成分である、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの標準的な投与量は、1回あたり、成人男子1人で1〜10gである。
(2)本発明の医薬用の組成物の必須成分である化学式2の成分
本発明の医薬用の組成物は、化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を含有することを特徴とする。化学式2に表されるカルボン酸としては、具体的には、安息香酸及びサリチル酸が好適に例示できる。又、これらのカルボン酸の塩としては、生理的に許容されるもので有れば特段の限定はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの中ではアルカリ金属塩がより好ましく、中でもナトリウム塩が特に好ましい。かかる成分は、唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。これらの成分は、前記化学式1に表される化合物の溶解度を向上せしめるとともに、その溶状を安定させ、低温域でも結晶の析出などが起こらないようにさせる作用を有する。この様な効果を奏するためには、化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩は、0.001〜5質量%含有することが好ましく、より好ましくは0.002〜2質量%である。化学式1の化合物の量との量比では、化学式1の化合物1質量部に対して、0.0001〜0.5質量部、より好ましくは、0.0005〜0.4質量部含有されることが好ましい。この範囲より低いところでは溶状改善作用を発現しない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになったり、却って阻害されたりする場合が存するためである。かかる成分の添加は、副次的効果として、前記1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの安定性を向上せしめる作用を有する。かかる成分は、通常の保存状態では安定に存在するが、過酷な保存状態では徐々に分解し、その定量値が低下する。前記クレアチンは共存することにより、この分解を抑制し、定量値の低下を抑制する。
本発明の医薬用の組成物は、化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩を含有することを特徴とする。化学式2に表されるカルボン酸としては、具体的には、安息香酸及びサリチル酸が好適に例示できる。又、これらのカルボン酸の塩としては、生理的に許容されるもので有れば特段の限定はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの中ではアルカリ金属塩がより好ましく、中でもナトリウム塩が特に好ましい。かかる成分は、唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。これらの成分は、前記化学式1に表される化合物の溶解度を向上せしめるとともに、その溶状を安定させ、低温域でも結晶の析出などが起こらないようにさせる作用を有する。この様な効果を奏するためには、化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩は、0.001〜5質量%含有することが好ましく、より好ましくは0.002〜2質量%である。化学式1の化合物の量との量比では、化学式1の化合物1質量部に対して、0.0001〜0.5質量部、より好ましくは、0.0005〜0.4質量部含有されることが好ましい。この範囲より低いところでは溶状改善作用を発現しない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになったり、却って阻害されたりする場合が存するためである。かかる成分の添加は、副次的効果として、前記1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの安定性を向上せしめる作用を有する。かかる成分は、通常の保存状態では安定に存在するが、過酷な保存状態では徐々に分解し、その定量値が低下する。前記クレアチンは共存することにより、この分解を抑制し、定量値の低下を抑制する。
(3)本発明の医薬用の組成物
本発明の医薬用の組成物は、前記必須成分を含有し、癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態に於いてベヒクルとしては、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。
本発明の医薬用の組成物は、前記必須成分を含有し、癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態に於いてベヒクルとしては、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。
本発明の医薬用の組成物には、前記必須成分以外に、必要に応じて、医薬の製剤において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において、含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、リン酸塩のような緩衝塩、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」(登録商標)の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射用の医薬組成物において、特に好ましい形態は、必須成分とベヒクル以外の成分を含有しない形態である。
本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物1(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、手で振とうさせて溶解させた。比較例1として、安息香酸ナトリウムを水に置換したものを同様に作成した。この時、溶解に要する時間も計測した。作成した製剤は5℃に96時間保管し、製剤の安定性(結晶析出の有無)を確かめた。結果を表1に示す。本発明の注射製剤は、製剤安定性に優れることが判る。
化学式1の化合物(ラセミ体) 6 質量%
安息香酸ナトリウム 2.5質量%
水 残余
安息香酸ナトリウム 2.5質量%
水 残余
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物2(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、手で振とうさせて溶解させた。比較例2として、サリチル酸ナトリウムを水に置換したものを同様に作成した。この時、溶解に要する時間も計測した。作成した製剤は5℃に96時間保管し、製剤の安定性(結晶析出の有無)を確かめた。結果を表2に示す。本発明の注射製剤は、製剤安定性に優れることが判る。
化学式1の化合物(ラセミ体) 6 質量%
サリチル酸ナトリウム 2.5質量%
水 残余
サリチル酸ナトリウム 2.5質量%
水 残余
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物3(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、手で振とうさせて溶解させた。比較例3として、サリチル酸ナトリウムを生理食塩水に置換したものを同様に作成した。この時、溶解に要する時間も計測した。作成した製剤は5℃に96時間保管し、製剤の安定性(結晶析出の有無)を確かめた。結果を表3に示す。本発明の注射製剤は、製剤安定性に優れることが判る。
化学式1の化合物(ラセミ体) 6 質量%
サリチル酸ナトリウム 2.5質量%
生理食塩水 残余
サリチル酸ナトリウム 2.5質量%
生理食塩水 残余
サリチル酸ナトリウムと化学式1の化合物(ラセミ体)の最適量比を求めるために、これらの量比を変えて溶解性を検討した。溶解後5℃に24時間保存して不溶物の析出を見ない状態を以て「溶解」と判定した。化学式1の化合物(ラセミ体)のみでは、6質量%でも「溶解」せず、溶解は5質量%程度と思われる。結果を表4に示す。これより、0.1質量%のサリチル酸ナトリウム添加でも溶解性の改善効果を奏することが判る。尚()内の数字は医薬組成物番号を示す。
化学式1の化合物(ラセミ体) 表4に記載の質量%
サリチル酸ナトリウム 表4に記載の質量%
水 残余
サリチル酸ナトリウム 表4に記載の質量%
水 残余
安息香酸ナトリウムと化学式1の化合物(ラセミ体)の最適量比を求めるために、これらの量比を変えて溶解性を検討した。溶解後5℃に24時間保存して不溶物の析出を見ない状態を以て「溶解」と判定した。化学式1の化合物(ラセミ体)のみでは、6質量%でも「溶解」せず溶解は5質量%程度と思われる。結果を表5に示す。これより、0.0065質量%の安息香酸ナトリウム添加でも溶解性の改善効果を奏することが判る。尚()内の数字は医薬組成物番号を示す。
化学式1の化合物(ラセミ体) 表5に記載の質量%
安息香酸ナトリウム 表5に記載の質量%
水 残余
安息香酸ナトリウム 表5に記載の質量%
水 残余
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物37(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、手で振とうさせて溶解させた。比較例4として、サリチル酸ナトリウムを生理食塩水に置換したものを同様に作成した。医薬組成物37と比較例4を過酷条件下(55℃)での保存試験の結果を1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの定量値として図1に示す。縦軸は残存率(%)を示し、横軸は保存日数を示す。定量はHPLCを用いて行った。HPLCの条件はODSカラム4.6mm×250mm、カラム温度40℃、移動相1%メタノールリン酸緩衝水溶液(5mM、pH6)、流速1ml/分、検知UV320nmであった。本発明の注射製剤は、製剤安定性に優れることが判る。
化学式1の化合物(ラセミ体) 5 質量%
サリチル酸ナトリウム 0.75質量%
水 残余
サリチル酸ナトリウム 0.75質量%
水 残余
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物38(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、手で振とうさせて溶解させた。比較例5として、安息香酸ナトリウムを生理食塩水に置換したものを同様に作成した。医薬組成物38と比較例5を過酷条件下(55℃)での保存試験の結果を1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの定量値として図2に示す。縦軸は残存率(%)を示し、横軸は保存日数を示す。定量はHPLCを用いて行った。HPLCの条件はODSカラム4.6mm×250mm、カラム温度40℃、移動相1%メタノールリン酸緩衝水溶液(5mM、pH6)、流速1ml/分、検知UV320nmであった。本発明の注射製剤は、製剤安定性に優れることが判る。
化学式1の化合物(ラセミ体) 5 質量%
安息香酸ナトリウム 0.05質量%
水 残余
安息香酸ナトリウム 0.05質量%
水 残余
本発明は安定な放射線増感のための医薬組成物に応用できる。
Claims (5)
- 化学式2に表されるカルボン酸及び/又はその塩が、サリチル酸ナトリウム及び/又は安息香酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の医薬用の組成物。
- 注射剤であることを特徴とする、請求項1〜3何れか1項に記載の医薬用の組成物。
- 製剤における、前記化学式1に表される化合物の濃度が5〜10質量%の溶液形態であることを特徴とする、請求項1〜4何れか1項に記載の医薬用の組成物。
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