KR100673344B1 - 우라실 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 [I] 의 우라실 화합물에 관한 것이다:
Figure 112001002319257-pat00001
[식중, Q-R3 는 명세서에 나타낸 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 질소를 갖는 5-원 또는 6-원 복소환 고리의 R3-치환기를 나타내며 (식중, 상기 복소환 고리는 1 종 이상의 치환체로 치환될 수 있다.), Y 는 산소, 황, 이미노 또는 C1-C3 알킬이미노를 나타내고, R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬을 나타내고, R2 는 C1-C3 알킬을 나타내고, R3 는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, OR7, SR8, N(R9)R10 등을 나타내고, X1 은 할로겐, 시아노, 티오카르바모일 또는 니트로를 나타내고, X2 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다 {식중, R7, R8 및 R10 은 각각 독립적으로 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, 등을 나타내며, R9 은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다}.].
본 발명의 화합물은 뛰어난 제초 활성을 갖는다.
우라실 화합물, 제초 활성

Description

우라실 화합물 및 그의 용도 {URACIL COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 우라실 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제 4,859,229 호, WO 제 92/11244 호, WO 제 97/01541 호, WO 제 97/05116 호, WO 제 98-41093 호 등에서는 제초 활성을 갖는 특정 종류의 페닐우라실 화합물을 공개하고 있으나, 상기 페닐우라실 화합물은 제초제로서 충분한 능력을 갖지 못한다.
본 발명의 목적은 뛰어난 제초 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
최근에, 많은 제초제가 시판되어 사용되고 있지만, 방제해야할 잡초의 종류도 많고 발생도 장기에 걸쳐있기 때문에, 더 높은 제초 효과를 갖고, 넓은 범위의 제초 스펙트럼을 가지며, 농작물에 식물독성을 유발하지 않는 제초제가 필요하다.
본 발명자들은 뛰어난 제초 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위해 집중적으로 연구를 수행하였고, 그 결과, 뛰어난 제초 활성을 갖는 하기 화학식 [I] 의 우라실 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 화학식 [I] 의 우라실 화합물 (이하, 본 발명의 화합물로 칭함), 및 상기물의 각각을 유효 성분으로서 함유하는 제초제를 제공한다:
Figure 112001002319257-pat00002
[식중, Q-R3 는 하기 화학식으로 나타낸 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 질소를 갖는 5-원 또는 6-원 복소환 고리의 R3-치환기를 나타내며
Figure 112001002319257-pat00003
(식중, 상기 복소환 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 옥소 및 티옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환될 수 있다.), Y 는 산소, 황, 이미노 또는 C1-C3 알킬이미노를 나타내고, R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬을 나타내며, R2 는 C1-C3 알킬을 나타내고, R3 는 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, OR7, SR8 또는 N(R9)R10 을 나타내고, X1 은 할로겐, 시아노, 티오카르바모일 또는 니트로를 나타내며, X2 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
{식중, R7, R8 및 R10 은 각각 독립적으로 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 할로시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 할로시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬리덴아미노옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페 닐 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시) (C1-C3 알킬) 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬) C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 또는 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬을 나타내며, R9 는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다}.].
본 발명에서는, Q-R3 로 나타내는 기로서, 예를 들어, 하기 화학식의 기들을 기재한다:
Figure 112001002319257-pat00004
[식중, R3 는 상기에 정의된 바와 같으며, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시 또는 시아노를 나타낸다 (식중, Z1 또는 Z2 가 나타내는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하며, C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸 등이 포함되고, C1-C6 할로알킬의 예로는 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 브로모디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필 등이 포함되고, C2-C6 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸알릴, 1,1-디메틸알릴, 2-메틸알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등이 포함되고, C2-C6 할로알케닐의 예로는 1-클로로알릴, 1-브로모알릴, 2-클로로알릴, 3,3-디클로로알릴 등이 포함되고, C2-C6 알키닐의 예로는 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐 등이 포함되고, C2-C6 할로알키닐의 예로는 3-브로모-2-프로피닐, 3-요오도-2-프로피닐, 1-플루오로-2-프로피닐, 1-클로로-2-프로피닐, 1-브로모-2-프로피닐, 1-클로로-2-부티닐 등이 포함되고, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 이소프로폭시메틸, 2-이소프로폭시에틸 등이 포함되고, C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시 등이 포함되고, C1-C6 할로알콕시의 예로는 클로로메톡시, 브로모 메톡시, 디클로로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-플루오로에틸옥시, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 등이 포함되고, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 프로폭시카르보닐메톡시, 이소프로폭시카르보닐메톡시, 1-메톡시카르보닐에톡시, 1-에톡시카르보닐에톡시, 1-프로폭시카르보닐에톡시, 1-이소프로폭시카르보닐에톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 2-프로폭시카르보닐에톡시, 2-이소프로폭시카르보닐에톡시 등이 포함되고, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르복시메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸 등이 포함된다.).].
R3 가 나타내는 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 등이 포함되며, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르보닐메틸, 이소아밀옥시카르보닐메틸, t-아밀옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-이소부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸 등이 포함되고, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 클로로메틸옥시카르보닐메틸, 2-플루오로에틸옥시카르보닐메틸, 2-클로로프로필옥시카르보닐메틸, 1-클로로-2-프로필옥시카르보닐메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시카르보닐메틸 등이 포함되고, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 알릴옥시카르보닐메틸, 1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐메틸, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐메틸, 2-부테닐옥시카르보닐메틸, 1-알릴옥시카르보닐에틸, 1-(1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸, 1-(2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸, 2-알릴옥시카르보닐에틸, 2-(2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸 등을 포함되고, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 1-클로로알릴옥시카르보닐메틸, 1-(1-클로로알릴옥시카르보닐)에틸, 2-클로로알릴옥시카르보닐메틸, 1-(2-클로로알릴옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 프로파길옥시카르보닐메틸, 1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐메틸, 1-프로파길옥시카르보닐에틸, 1-(1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸, 2-프로파길옥시카르보닐에틸, 2-(1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 (3-클로로-2-프로피닐옥시카르보닐)메틸, 1-(3-클로로-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸, (1-클로로-2-프로피닐옥시카르보닐)메틸, 1-(1-클로로-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고,
Y 가 나타내는 C1-C3 알킬이미노의 예로는 메틸이미노, 에틸이미노 등이 포함되며,
R1 이 나타내는 C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필을 뜻하며, C1-C3 할로알킬의 예로는 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등이 포함되고,
R2 가 나타내는 C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 뜻하며,
R7, R8 또는 R10 이 나타내는 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 등이 포함되고, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카르보닐메틸, s-부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르보닐메틸 이소아밀옥시카르보닐메틸, t-아밀옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-이소부톡시카르보닐에틸, 1-s-부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸 등이 포함되고, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 클로로메틸옥시카르보닐메틸, 2-플루오로에틸옥시카르보닐메틸, 2-클로로프로필옥시카르보닐메틸, 1-클로로-2-프로필옥시카르보닐메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시카르보닐메틸 등이 포함되고, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1- C6 알킬의 예로는 알릴옥시카르보닐메틸, 1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐메틸, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐메틸, 2-부테닐옥시카르보닐메틸, 1-알릴옥시카르보닐에틸, 1-(1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸, 1-(2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸, 2-알릴옥시카르보닐에틸, 2-(1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸, 2-(2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 1-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐메틸, 1-(2-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 프로파길옥시카르보닐메틸, 1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐메틸, 1-프로파길옥시카르보닐에틸, 1-(1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸, 2-프로파길옥시카르보닐에틸, 2-(1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 1-브로모-2-프로피닐옥시카르보닐 메틸, 1-(1-클로로-2-프로피닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 시클로프로필옥시카르보닐메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 1-(시클로부틸옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C8 할로시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 2,2-디플루오로시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 2-브로모시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 1-(2-클로로시클로부틸옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C8 시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 2-시클로펜테닐옥시카르보닐메틸, 1-(2-시클로부테닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C3-C8 할로시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 4-브로모-2-시클로부테닐옥시카르보닐메틸 및 1-(4-브로모-2-시클로펜테닐옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, C1-C6 알콕시카르보 닐 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)-2-프로폭시카르보닐메틸, 1-[1-(에톡시카르보닐)에톡시카르보닐]에틸 등이 포함되고, C1-C8 알킬리덴아민옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 이소프로필리덴아민옥시카르보닐메틸, 2-(이소프로필리덴아민옥시카르보닐)에틸 등이 포함되고, 치환될 수 있는 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 페녹시카르보닐메틸, 1-페녹시카르보닐에틸 등이 포함되고, 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 벤질옥시카르보닐메틸, 1-벤질옥시카르보닐에틸 등이 포함되고, C1-C6 알콕시아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시아미노카르보닐메틸, 1-메톡시아미노카르보닐에틸, 에톡시아미노카르보닐메틸, 1-에톡시아미노카르보닐에틸 등이 포함되고, (C1-C6 알콕시)(C1-C3 알킬)아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 (메톡시)(메틸)아미노카르보닐메틸, 1-(메톡시)(메틸)아미노카르보닐에틸, (에톡시)(메틸)아미노카르보닐메틸, 1-(에톡시)(메틸)아미노카르보닐에틸 등이 포함되고, C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 1-메틸아미노카르보닐에틸, 1-이소부틸아미노카르보닐에틸 등이 포함되고, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 디메틸아미노카르보닐메틸, 1-디메틸아미노카르보닐에틸 등이 포함되고, 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 페닐아미노카르보닐메틸, 1-페닐아미노카르보닐에틸 등이 포함되고, 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 벤질아미노카르보닐메틸, 1-벤질아미노카르보닐에틸 등이 포함되고,
R9 가 나타내는 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이 포함되며,
X1 및 X2 가 나타내는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.
본 발명의 화합물 중에서, 제초 활성의 관점으로, 바람한한 것들은 Q-R3 가 Q-1, Q-2 또는 Q-6 이며, Y 가 산소 또는 황이고, 더 바람직하게는 산소이며, R1 은 불소로 치환된 메틸 등 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸 등), 또는 불소로 치환된 에틸 (예를 들어, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 등), 더 바람직하게는 트리플루오로메틸이고, R2 는 메틸 또는 에틸, 더 바람직하게는 메틸이고, R3 는 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알콕시, C3-C7 시클로알콕시카르보닐 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬티오 또는 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬아미노, 더 바람직하게는 C1-C2 알콕시카르보닐 C1-C2 알콕시이고, X1 은 할로겐, 더 바람직하게는 염소이고, 및/또는 X2 는 할로겐, 더 바람직하게는 불소이다.
때때로, 이중 결합에 근거한 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 근거한 광학 이성질체 및 부분 이성질체가 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 또한 상기 이성질체들 및 그의 혼합물도 포함한다.
다음으로, 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명할 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 (제조 방법 1) 내지 (제조 방법 10) 에 의해, 제조될 수 있다.
(제조 방법 1)
본 발명의 화합물 중에서, R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 인 화합물 [I] 은 화학식 [III] 의 화합물 [III] 과 화학식 [IV] 의 화합물 [IV] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00005
[식중, R1, R2, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같고, W 는 산소, 황, 이미노 또는, 메틸이미노 등과 같은 C1-C3 알킬이미노를 나타낸다.]
R11-R12[IV]
[식중, R11 은 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)(C1-C3 알킬) 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬) C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 또는 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬을 나타내며, R12 는 염소, 브롬, 요오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등과 같은 이탈기를 나타낸다.]
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 1 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 72 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [III] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [IV] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 퀴놀린, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로 겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카르보네이트 등과 같은 에스테르, 니트로메탄, 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하여, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하여, 여액을 농축한다.
얻어진 본 발명의 화합물은 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 2)
본 발명의 화합물 중에서, R3 가 OR7 인 화합물 [I] 은 화학식 [V] 의 화합물 [V] 과 화학식 [VI] 의 알콜 화합물 [VI] 를 탈수제의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00006
[식중, R1, R2, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다.]
R7-OH[VI]
[식중, R7 은 상기에 정의된 바와 같다.]
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간의 범위이다.
탈수제로서, 예를 들어, 트리페닐포스핀 등과 같은 트리아릴포스핀, 및 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등과 같은 디(저급 알킬)아조디카르복실레이트의 조합물을 기재한다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [V] 의 1 몰을 기준으로, 알콜 화합물 [VI] 의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이며, 탈수제로 사용되는 트리아릴포스핀의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이고, 디(저급알킬)아조디카르복실레이트의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다. 상기 시료의 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, THF, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하여, 유기층을 건조 및 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피한다.
일부 경우에서는, 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 3)
본 발명의 화합물 중에서, 일부 화합물은 화학식 [VII] 의 카르복실산 화합물 [VII] 및 화학식 [VIII] 의 알콜 화합물 [VIII] 을 원료로 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00007
[식중, R1, R2, Y, Q, X1, X2 및 W 는 상기에 정의된 바와 같고, R13 은 C1-C6 알킬리덴 또는 C2-C6 알킬렌을 나타내며 m 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.]
HO-R14[VIII]
[식중, R14 는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐 또는 C3-C6 할로알키닐을 나타낸다.]
상기 반응은, 예를 들어, 카르복실산 화합물 [VII] 을 염소화제와 반응시켜 산 클로라이드를 수득하고 (이하, 〈방법 3-1〉로 칭함), 다음에, 산 클로라이드를 알콜 화합물 [VIII] 과 염기의 존재하에서 반응시켜 (이하, 〈방법 3-2〉로 칭함) 수행된다.
〈방법 3-1〉은 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 카르복실산 화합물 [VII] 의 1 몰을 기준으로 염소화제의 양은 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염소화제로서, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 포스겐, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 노난, 데칸, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 예를 들어, 반응 용액을 농축하고, 농축된 잔류물 자체를 〈방법 3-2〉에 사용한다.
〈방법 3-2〉는 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 100℃ 범위이고 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 〈방법 3-1〉에 사용되는 카르복실산 화합물 [VII] 의 1 몰을 기준으로, 알콜 화합물 [VIII] 및 염기의 양은, 각각, 1 몰이지만, 그러나 그 양은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루 티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-에틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 등과 같은 질소-함유 방향족 화합물, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 3 차 아민을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 노난, 데칸, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하여, 여액을 농축한다.
얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
상기 반응은 또한 화합물 [VII] 와 화합물 [VIII] 를 용매 중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 축합제의 존재하에서 반응시켜 수행될 수 있다. 반응 온도는 보통 0 내지 100℃ 범위이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간 범위이다.
축합제로서, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 등을 기재한다.
염기로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 기재한다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [VII] 1 몰을 기준으로, 화합물 [VIII] 의 양은 1 내지 3 몰이며, 축합제의 양은 1 내지 3 몰이고, 염기의 양은 0.5 내지 3 몰이다. 상기 시료의 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매로서, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축하여 수득될 수 있다. 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
나아가, 상기 반응은 또한 상기-언급한 방법에 첨가하여, 산 촉매의 존재하에서 반응이 수행되는 방법, 다른 공지된 방법들에 의해서도 수행될 수 있다.
(제조 방법 4)
본 발명의 화합물 중에서, X1 이 시아노인 화합물 [I] 은 화학식 [IX] 의 우라실 화합물 [IX] 과 화학식 [X] 의 화합물 [X] 을 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00008
[식중, R1, R2 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같으며, R15 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.]
Figure 112001002319257-pat00009
[식중, Y, Q 및 R3 는 상기에 정의된 바와 같다.]
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 우라실 화합물 [IX] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [X] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피 리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
상기 반응은 때때로 촉매를 사용하여 가속화될 수 있다. 촉매로서, 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 구리 분말 등을 기재하며, 반응에 사용되는 상기 촉매의 양은, 우라실 화합물 [IX] 의 1 몰을 기준으로 0.0001 내지 1 몰이고, 그 양은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하며, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하여, 여액을 농축한다.
얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 5)
본 발명의 화합물은 화학식 [XI] 의 우라실 화합물 [XI] 과 화학식 [XII] 의 화합물 [XII] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00010
[식중, R1, R2, Y, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다.]
Figure 112001002319257-pat00011
[식중, R16 은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등과 같은 이탈기를 나타내며, R3 는 상기에 정의된 바와 같다.]
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 실온 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XII] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
상기 반응은 때때로 촉매를 사용하여 가속화될 수 있다.
반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 [XI] 의 1 몰을 기준으로 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰이며, 그 양은 반응의 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
촉매로서, 요오드화구리, 구리 브롬, 염화구리, 구리 분말 등과 같은 구리, 및 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6 등과 같은 크라운 에테르를 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하여, 여액을 농축한다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 6)
본 발명의 화합물은 화학식 [XXXI] 의 우라실 화합물 [XXXI] 과 화학식 [XXXX] 의 화합물 [XXXX] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00012
[식중, R1, R3, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다.]
R12-R2[XXXX]
[식중, R2 및 R12 는 상기에 정의된 바와 같다.]
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 우라실 화합물 [XXXI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXX] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 퀴놀린, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 페트륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 니트로메탄, 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1), 2) 또는 3) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
3) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 7)
본 발명의 화합물 중에서, Q 가 피라졸디일 기인 화합물 [I] 은 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00013
[식중, R1, R2, R11, R12, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다. R20 은 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬을 나타내며, R21 은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐을 나타내고, R22 는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐을 나타내고, Y1 은 산소, 황 또는 알킬이미노를 나타낸다.]
〈단계 a〉: 화합물 [XXXII] 로부터 화합물 [XXXIII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXIII] 는 화합물 [XXXII] 과 화합물 [XXXXII] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXII] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXXII] 의 양이 1 몰이고 염기의 양은 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 페트륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1), 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 b〉: 화합물 [XXXIII] 로부터 화합물 [XXXIV] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXIV] 는 화합물 [XXXIII] 과 포르밀화제를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 100℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXIII] 의 1 몰을 기준으로 포르밀화제의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 c (R21 은 수소가 아님)〉: 화합물 [XXXII] 로부터 화합물 [XXXIV] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXIV] 는 화합물 [XXXII] 와 화합물 [XXXXIII] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXII] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXXIII] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 퀴놀린, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 d〉: 화합물 [XXXIV] 로부터 화합물 [XXXV] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXV] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXIV] 와 히드라진 화합물은 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 보통 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도 범위이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXIV] 의 1 몰을 기준으로 히드라진 화합물의 양은 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 히드라진 화합물로서, 히드라진 모노히드레이트, 메틸 카르바제이트 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜을 기재한다.
반응의 종료 후 반응 용액을 물에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또는 유기 용매로의 추출, 중화, 농축 등과 같은 통상적인 후처리를 행하여 목 적한 화합물은 수득될 수 있다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 e〉: 화합물 [XXXV] 로부터 화합물 [XXXVI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXVI] 는 화합물 [XXXV] 와 A) 화합물 [IV] 를 염기의 존재하에서, 또는 B) 알콜 화합물 [VI] 를 탈수제의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A) 상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXV] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [IV] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 니트로메탄, 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알콜, 및 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축하여, 수득될 수 있다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
B) 상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간 범위이다.
탈수제로서, 예를 들어, 트리페닐포스핀 등과 같은 트리아릴포르핀, 및 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등과 같은 디(저급 알킬)아조디카르복실레이트의 조합물을 기재한다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXV] 의 1 몰을 기준으로, 알콜 화합물 [VI] 의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이며, 탈수제로 사용되는 트리아릴포스핀의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이고, 디(저급 알킬)아조디카르복실레이트의 양은 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 이다. 상기 시료의 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, THF, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은 반응 용액에 물의 첨가 후 유기 용매로의 추출, 농축 등과 같은 통상적인 후처리를 행해 수득될 수 있다.
목적한 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 f〉: 화합물 [XXXVI] 로부터 화합물 [XXXVII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXVII] 는 화합물 [XXXVI] 과 화학식 [XXXXIV] 의 화합물 [XXXXIV] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
R22-R12[XXXXIV]
[식중, R12 및 R22 는 상기에 정의된 바와 같다.]
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXVI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXXIV] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, t-부탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은 반응 용액을 물에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또는 반응 용액을 물에 부은 다음, 혼합물에 유기 용매로의 추출, 농축 등과 같은 통상적인 후처리를 행하여 수득될 수 있다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 8)
본 발명의 화합물은 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00014
[식중, R1, R2, R11, W, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같으며, A- 는 Cl-, BF4 -, CF3SO3 - 등과 같은 디아조늄 이온의 카운터 음이온을 나타낸다.]
〈단계 8-1〉: 화합물 [XXIII] 로부터 화합물 [XXXXVI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXXVI] 는, 예를 들어, 화합물 [XXIII] 를 디아조화제 및 산과 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 -30 내지 30℃ 이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 10 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXIII] 의 1 몰을 기준으로 디아조화제의 양이 1 몰 내지 3 몰이고, 산의 양이 1 몰 내지 6 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
디아조화제: 나트륨 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, t-부틸 니트라이트 등과 같은 니트라이트
산: 테트라플루오로붕산, 염산 등과 같은 무기산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 등과 같은 루이스산.
용매: 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 염산 수용액, 브롬산 수용액, 황산 수용액 등 또는 상기물의 혼합물.
반응의 종료 후, 반응 용액 자체를 이후의 반응에 사용하거나, 또는, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산 등과 같은 비극성 유기 용매를 반응 용액에 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
〈단계 8-2〉: 화합물 [XXXXVI] 로부터 화합물 [XIV] 를 제조하는 방법.
화합물 [XIV] 는, 예를 들어, 디아조늄 염 화합물 [XXXXVI] 과 화합물 [XIII] 를 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 0 내지 120℃ 이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 20 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXVI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XIII] 의 양이 1 몰 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
용매: 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디 클로로에탄 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 또는 상기물의 혼합물.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
나아가, 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 9)
본 발명의 화합물 중에서, X1 이 니트로 (화합물 [XVI]) 또는 할로겐 (화합 물 [XVIII]) 인 화합물 [I] 은 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00015
[식중, R1, R2, R3, R15, Q, Y 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같고, R25 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.].
〈방법 9-1〉: 화합물 [XVI] 는, 예를 들어, 화합물 [XV] 와 화합물 [X] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 0 내지 200℃ 이고, 반응 시간은 순간 내지 24 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 우라실 화합물 [XV] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [X] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로는 피리딘, 퀴놀린, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자 비시클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다.
사용하는 용매의 예로는 n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 시클로헥산, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물; 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알콜; 또는 상기물의 혼합물이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1), 2) 또는 3) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
3) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
나아가, 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 9-2〉: 화합물 [XVII] 는, 예를 들어, 용매 중의 화합물 [XVI] 를, A) 산의 존재하에서 철 분말을 사용하여, B) 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여, 환원시켜 제조될 수 있다.
A) 상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간이다.
반응에 사용되는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XVI] 의 1 몰을 기준으로 철 분말의 양이 3 몰 내지 과량이고 산의 양이 1 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 산으로서, 아세트산 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 물, 아세트산, 에틸 아세테이트 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 여과한 다음, 반응 용액을 물에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또는 유기 용매로의 추출, 중화, 건조, 농축 등의 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
B) 상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
상기 반응은 또한 가압 하에서 수행될 수 있고, 반응은 바람직하게는 1 내지 5 atm 의 가압 하에서 수행된다.
상기 반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 [XVI] 를 기준으로 0.001 내지 10 중량% 이다.
반응에 사용되는 촉매로서, 무수 팔라듐/탄소, 수분-함유 팔라듐/탄소, 플래티넘 옥시드 등을 기재한다.
용매의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물 등이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을 반응 용액의 여과 뒤 용액 자체를 농축하는 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
목적한 물질을 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 9-3〉: 화합물 [XVIII] 는 화합물 [XVII] 를, 예를 들어, A) i) 화합물 [XVII] 를 용매 중에서 디아조화한 다음, ii) 이어서 상기물을 할로겐화제와 용매 중에서 반응시키거나, B) 화합물 [XVII] 을 할로겐화제의 존재하에서 디아조화제와 용매 중에서 반응시켜 (Heterocycles., 38, 1581 (1994) 등을 참조) 제조될 수 있 다.
A)i) 첫번째 단계의 디아조화 반응에서, 반응 온도는 보통 -20 내지 10℃ 이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 5 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XVII] 의 1 몰을 기준으로 디아조화제의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 디아조화제로서, 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, t-부틸 니트라이트 등과 같은 니트라이트를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 브롬산, 염산, 황산, 물 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후 반응 용액 자체를 하기 반응에 사용한다.
ii) 두번째 단계의 반응에서, 반응 온도는 보통 0 내지 80℃ 범위이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간 범위이다.
반응에 사용되는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XVII] 의 1 몰을 기준으로 할로겐화제의 양이 1 내지 3 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 할로겐화제로서, 칼륨 요오다이드, 구리(I) 브로마이드 (또는 구리(II) 브로마이드와의 혼합물), 염화구리 (I) (또는 염화구리 (II)와의 혼합물) 또는 히드로플루오르산 및 붕산의 혼합물 (이하, 히드로보로플루오르산으로 칭함) 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 브롬산, 염산, 황산, 물 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액을 물 및 필요하다면 염산과 같은 산에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 얻어진 유기층을 건조 및 농축한다.
(Org. Syn. Coll. Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932) 참조)
B) 반응 온도는 보통 -20 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XVII] 의 1 몰을 기준으로, 각각 할로겐화제의 양이 1 몰 내지 3 몰이고, 디아조화제의 양이 1 몰 내지 3 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 할로겐화제로서, 예를 들어, 요오드, 구리(I) 브로마이드 (또는 구리(II) 브로마이드와의 혼합물), 염화구리 (I) (또는 염화구리 (II)와의 혼합물) 또는 히드로보로플루오르산 등을 기재한다.
사용하는 디아조화제로서, 이소아밀 니트라이트, t-부틸 니트라이트 등과 같은 니트라이트를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액을 물에 붓고, 필요하다면 염산과 같은 산을 첨가하고, 다음에, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 얻어진 유기층을 건조 및 농축한다.
나아가, 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(제조 방법 10)
본 발명의 화합물 중에서, X1 이 시아노인 화합물 [I] (화합물 [10-3]) 은 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00016
[식중, R1, R2, R3, Q, X2 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같고, X10 은 브롬 또는 요오드이며, M1 은 구리, 칼륨, 나트륨 등과 같은 금속을 나타낸다].
화합물 [10-3] 은 화합물 [10-1] 과 화합물 [10-2] 를 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 보통 130 내지 250℃, 바람직하게는 150℃ 내지 환류 온도 범위이며 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간이다.
반응에 사용되는 화합물 [10-2] 로는 구리 시아나이드, 칼륨 시아나이드, 나트륨 시아나이드 등이 포함된다.
화합물 [10-2] 의 양은 화합물 [10-1] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 과량, 바람직하게는 1 내지 3 몰인 비율이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물; 또는 상기물의 혼합물이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 통상적인 후 처리를 행하여 수득될 수 있다.
1) 반응 혼합물을 여과 및 농축한다.
2) 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 유기 용매로의 추출하고, 물로 세척하고, 건조 및 농축한다.
나아가, 목적 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용하는 화합물 [IV], 알콜 화합물 [VI], 알콜 화합물 [VIII], 화합물 [X], 화합물 [XIII], 화합물 [XV], 화합물 [XXXX], 화합물 [XXXXII], 화합물 [XXXXIII], 화합물 [XXXXIV] 는 시판되고 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 [IX] 는, 예를 들어, DE4412079A 에 공지되어 있다.
카르복실산 화합물 [VII] 는 본 발명의 화합물 [I] 에서 에스테르에 상응하는 위치를 산화분해시켜 제조될 수 있다.
화합물 [XI] 는, 예를 들어, JP-A 제 63-41466 호, 제 61-40261 호 및 WO9847904 에 공지되어 있거나, 또는 상기 공보의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법에서 사용하는 일부 제조 중간체는, 예를 들어, 하기 (중간체 제조 방법 1) 내지 (중간체 제조 방법 12) 에 의해 제조될 수 있다.
(중간체 제조 방법 1)
R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 인 화합물 [XII] 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00017
[식중, R26 은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등과 같은 이탈기를 나타내며, R11, R16, Q 및 W 는 상기에 정의된 바와 같다.]
화합물 [X1-2] 는, 예를 들어, 화합물 [X1-1] 과 화합물 [XIII] 를 염기의 존재하의 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응 조건은, 예를 들어, 하기와 같다.
반응 온도: 0 내지 180℃
반응 시간: 순간 내지 24 시간
화합물 [XIII] 의 양: 화합물 [X1-1] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 1.5 몰
염기의 양: 화합물 [X1-1] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 1.5 몰
그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등
용매: 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 2)
W 가 NH 인 화합물 [III] (화합물 [XXIII]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00018
[식중, R1, R2, R16, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.]
〈방법 A2-1〉: 화합물 [XI] 로부터 화합물 [XXII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXII] 는 화합물 [XI] 와 화합물 [XXI] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 0 내지 200℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXI] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등
용매: 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드, 술폴란 등 또는 상기물의 혼합물.
상기 반응을 때때로 촉매의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
반응에 사용되는 촉매의 바람직한 양은 화합물 [XI] 의 1 몰을 기준으로 0.0001 내지 0.1 몰이며, 그 양은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
촉매로서, 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 구리 분말 등과 같은 구리 화합물, 및 15-크라운-5, 18-크라운-6 등과 같은 크라운 에테르를 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A2-2〉: 화합물 [XXII] 로부터 화합물 [XXIII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXIII] 는, 예를 들어, 용매 중의 화합물 [XXII] 를, A) 산의 존재하에서 철 분말을 사용하여, B) 촉매 존재 하의 수소를 사용하여, 환원시켜 제조될 수 있다.
A) 반응 온도는 보통 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간이다.
반응에 사용되는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXII] 의 1 몰을 기준으로 철 분말의 양이 3 몰 내지 과량이고 산의 양이 1 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 산으로서, 아세트산 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 물, 아세트산, 에틸 아세테이트 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을 여과 후, 반응용액을 물에 붓고 침전된 결정을 여과로 수집, 또는 유기 용매로의 추출, 중화, 건조, 농축 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
B) 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 이다. 반 응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
상기 수소화 반응은 또한 가압하에서 수행될 수 있고, 반응은 바람직하게는 1 내지 5 atm 의 가압하에서 수행된다.
상기 반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 [XXII] 를 기준으로 0.01 내지 10중량% 이다.
반응에 사용되는 촉매로서, 팔라듐/카본, 플래티넘 옥시드 등을 기재한다.
용매로는 아세트산, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등 또는 상기물의 혼합물이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은 반응 용액을 여과 후 용액 자체를 농축 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 3)
W 가 산소인 화합물 [III] (화합물 [V]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00019
[식중, R1, R2, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다.]
화합물 [V] 는 i) 산의 존재 또는 부재하에서, 화합물 [XXIII] 와 디아조화제를 용매 중에서 반응시키고, 다음에, ii) 이어서, 반응 생성물을 산성 용매 중에서 가열하거나 또는 구리 촉매의 존재 또는 부재하에서 구리염이 반응 생성물에 작용하도록 방치함으로써 제조될 수 있다.
i) 첫번째 단계의 반응에서, 반응 온도는 -20 내지 10℃ 범위이며 반응 시간은 보통 순간 내지 5 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXIII] 의 1 몰을 기준으로 디아조화제의 양이 1 몰이고 산의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 디아조화제로서, 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, t-부틸 니트라이트 등과 같은 니트라이트를 기재한다.
사용하는 산으로서, 예를 들어, 테트라플루오로붕산, 염산, 트리플루오로메탄술폰산, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와 같은 루이스산, 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글림 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 염산 수용 액, 브롬산 수용액, 황산 수용액 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후 반응 용액은, 예를 들어, 그 자체를 이후의 반응에 사용한다.
ii) 두번째 단계에서, 산성 용매 중에서 가열을 수행하는 반응에서, 반응 온도는 60℃ 내지 환류 가열 온도 범위이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
산성 용액으로서, 예를 들어, 염산 수용액, 브롬산 수용액, 황산 수용액 등을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을, 예를 들어, 반응 용액의 여과, 유기 용매로의 추출, 건조, 농축 등과 같은 통상적인 후-처리를 반응 용액에 행하여 수득될 수 있다.
(Org. Syn. Coll. Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932) 참조.)
두번째 단계에서, 구리 촉매의 존재 또는 부재하에서 구리염이 작용하도록 하는 반응은, 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 0℃ 내지 환류 가열 온도 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXIII] 의 1 몰을 기준으로 구리 촉매의 양은 0.001 내지 5 몰이고 구리염의 양은 1 내지 100 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 변화될 수 있다.
사용하는 구리 촉매로서, 구리(I) 옥시드 등을 기재하며, 구리염으로서, 황산구리 (II), 질산구리 (II) 등을 기재한다.
용매로서, 예를 들어, 물, 염산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 반응 용액의 여과, 중화, 유기 용매로의 추출, 건조, 농축 등과 같은 통상적인 후-처리를 반응 용액에 행하여 수득될 수 있다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 4)
R3 가 OR7 또는 SR8 인 화합물 [X] (화합물 [XXVI]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00020
[식중, R11, R12, Y 및 Q 는 상기에 정의된 바와 같고, R17 은 산소 또는 황을 나타낸다.]
화합물 [XXVI] 는 화합물 [XXV] 와 화합물 [IV] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXV] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [IV] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조 트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 5)
R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 이며, Y 가 산소 또는 황인 화합물 [X] (화합물 [XXX]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00021
[식중, R11, R12, R17, W 및 Q 는 상기에 정의된 바와 같고, R19 는 t-부틸디메틸실릴, t-부틸, 벤질, 메틸 등과 같은 보호기를 나타낸다.]
〈방법 A5-1〉: 화합물 [XXVII] 로부터 [XXVIII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXVIII] 는 화합물 [XXVII] 를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이소부텐, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등과 반응시켜 제조될 수 있다. ("Yuki Kagaku Jikken no Tebiki" vol. 4, (Kagaku Dojin 출판), 유기 합성에서의 보호기 (JOHN WILEY & SONS, INC.) 참조)
〈방법 A5-2〉: 화합물 [XXVIII] 로부터 [XXIX] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXIX] 는 화합물 [XXVIII] 와 화합물 [IV] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 24 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXVIII] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [IV] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 벤조 트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 아세톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
목적한 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A5-3〉: 화합물 [XXIX] 로부터 화합물 [XXX] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXX] 는 화합물 [XXIX] 를, 예를 들어, 문헌 ["Yuki Kagaku Jikken no Tebiki" vol. 4, (Kagaku Dojin 출판), 유기 합성의 보호기 (JOHN WILEY & SONS, INC. 출판)] 에 기재된 방법에 따라, 탈-보호시켜 제조될 수 있다.
(중간체 제조 방법 6)
W 가 산소인 화합물 [III] (화합물 [V]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00022
[식중, R1, R2, A-, Y ,Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같고, R24 는 메틸 등과 같은 알킬, 또는 트리플루오로메틸 등과 같은 할로알킬을 나타낸다.]
〈방법 A6-1〉: 화합물 [XXXXVI] 로부터 [XXXXVIII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXXVIII] 는, 예를 들어, 디아조늄염 화합물 [XXXXVI] 와 화합물 [XXXXVII] 를 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 실온 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 90℃ 이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 5 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXVI] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXXVII] 의 양이 1 몰 내지 과량이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매로서, 아세트산 등이 있다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다: 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A6-2〉: 화합물 [XXXXVIII] 로부터 화합물 [V] 를 제조하는 방법.
화합물 [V] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXXVIII] 를 염기 존재하에 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 이며, 반응 시간은 보통 0.5 내지 20 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXVIII] 의 1 몰을 기준으로 염기의 양이 0.1 몰 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 물 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다: 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 7)
화합물 [XXXI] 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00023
[식중, R1, R3, R15, Y, Q, X1 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같고, R18 는 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬을 나타내며, R27 는 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬, 또는 페닐 등과 같이 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.]
〈방법 A7-1〉: 화합물 [XXXXX] 로부터 [XXXXXI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXXXI] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXXX] 와 화합물 [X] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 150℃ 범위이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간 범위이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXXX] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [X] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 및 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 황 화합물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1) 또는 2) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A7-2〉: 화합물 [XXXXXI] 로부터 화합물 [XXXXXIII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXXXIII] 는 화합물 [XXXXXI] 를 용매 중에서 또는 용매 없이 이소시안화시켜 제조될 수 있다.
이소시안화제: 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 트리포스겐, 옥살릴 클로라이드 등.
이소시안화제의 양: 화합물 [XXXXXI] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 과량, 바람직하게는 1.0 내지 3 몰.
용매: 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르.
반응 온도: 실온 내지 환류 온도.
반응 시간: 순간 내지 48 시간.
상기 반응은 때때로 촉매의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 [XXXXXI] 를 기준으로 0.001 내지 300중량% 이며, 상기물의 양은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
촉매로서, (활성화) 목탄, 트리에틸아민 등과 같은 아민을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을 반응 용액 자체의 농축 등에 의해 수득될 수 있다. 상기 화합물은 또한 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A7-3〉: 화합물 [XXXXXI] 로부터 [XXXXXII] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXXXII] 는 화합물 [XXXXXI] 와 화학식 [a7-1] 인 화합물 [a7-1] 을 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001002319257-pat00024
[식중, R27 은 상기에 정의된 바와 같고, X12 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.]
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 또한 용매 없이도 수행될 수 있다. 반응 온도는 보통 -20 내지 200℃ 이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
반응에 사용되는 화합물 [a7-1] 의 양은 화합물 [XXXXXI] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰이다.
반응에 사용되는 염기의 양은 화합물 [XXXXXI] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰이다.
염기로는 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기가 포함된다.
용매로는 클로로포름 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 물 또는 상기물의 혼합물 등이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은 반응 용액의 여과 후 용액 자체를 농축하거나, 또는, 반응 용액을 물에 붓고 생성된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또는 반응 용액을 물에 붓고 혼합물을 유기 용매로의 추출, 건조, 농축하는 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다. 상기 화합물은 또한 재-결정, 크로마토그래피 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈방법 A7-4〉: 화합물 [XXXXXIII] 로부터 화합물 [XXXI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXI] 는 화합물 [XXXXXIII] 와 화합물 [XXXXXIV] 를 염기 존재하에 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 [XXXXXIV] 의 양: 화합물 [XXXXXIII] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰.
염기: 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 알콕시드.
염기의 양: 화합물 [XXXXXIII] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰.
용매: 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 클로로포름 등과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 디메틸 술폭시드 등과 같은 황 화합물; 및 상기물의 혼합물
반응 온도: -40℃ 내지 용매 환류 온도.
반응 시간: 순간 내지 72 시간.
반응의 종료 후, 목적한 물질을 반응 용액의 여과 후 용액 자체를 농축하거나, 또는, 반응 용액에 산을 첨가하고 생성된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또 는, 반응 용액에 산에 첨가한 뒤, 혼합물을 유기 용매로의 추출, 농축하는 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다. 첨가하는 산으로서, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 또는 상기물의 수용액 등이 있다. 상기 화합물은 또한 재-결정, 크로마토그래피 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
얻어진 화합물 [XXXI] 를 또한 상기-언급된 후-처리를 수행하지 않고 (제조 방법 6) 에 기재된 방법에 따라 화합물 [XXXX] 과 반응시켜, 본 발명의 화합물은 제조될 수 있다.
〈방법 A7-5〉: 화합물 [XXXXXII] 로부터 화합물 [XXXI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXI] 는 화합물 [XXXXXII] 와 화합물 [XXXXXIV] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 72 시간이다.
반응에 사용되는 화합물 [XXXXXIV] 의 양은 화합물 [XXXXXII] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰이다.
반응에 사용되는 염기의 양은 화합물 [XXXXXII] 의 1 몰을 기준으로 0.5 몰 내지 과량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰이다.
염기로는 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 무기 염기, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 포함 된다.
용매로는 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤; 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 산 아미드; 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 삼차 아민; 디메틸 술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물; 또는 상기물의 혼합물 등이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을 반응 용액의 여과 후 용액 자체를 농축하거나, 또는, 반응 용액에 산을 첨가하고 생성된 결정을 여과에 의해 수집하거나, 또는, 반응 용액에 산을 첨가한 뒤, 혼합물을 유기 용매로의 추출, 농축하는 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다. 첨가하는 산으로서, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 또는 상기물의 수용액 등을 기재한다. 상기 화합물은 또한 재-결정, 크로마토그래피 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
얻어진 화합물 [XXXI] 을 또한 상기-언급된 후-처리를 수행하지 않고 (제조 방법 6) 에 기재된 방법을 따라 화합물 [XXXX] 와 반응시켜, 본 발명의 화합물은 제조될 수 있다.
(중간체 제조 방법 8)
Y 가 산소이며, Q 가 피리딘 고리이고, R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9 )R10 인 화합물 [X] (화합물 [XXXXXX]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00025
[식중, R11, R12, R24, Z1, Z2, W 및 A- 는 상기에 정의된 바와 같다.]
〈방법 A8-1〉: 화합물 [XXXXXVI] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXXXV] 와 화합물 [XIII] 를 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 0 내지 200℃ 이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 이론적으로 화합물 [XXXXXV] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XIII] 의 양이 1 몰이고 염기의 양이 1 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로는 피리딘, 퀴놀린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기, 및 탄산리튬, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다.
사용하는 용매의 예로는 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 벤조 트리플루오라이드 등과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드, 술폴란 등과 같은 황 화합물 또는 상기물의 혼합물이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1), 2) 또는 3) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 용액을 물에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
3) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
나아가, 얻어진 본 발명의 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 A8-2〉: 화합물 [XXXXXVII] 는, 예를 들어, 용매 중의 화합물 [XXXXXVI] 를, A) 산의 존재하에서 철 분말을 사용하여, B) 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여, 환원시켜 제조될 수 있다.
A) 상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 보통 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
반응에 사용되는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXXVI] 의 1 몰을 기준으로 철 분말의 양은 3 몰 내지 과량이고 산의 양은 1 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 산으로서, 아세트산 등을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 물, 아세트산, 에틸 아세테이트 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 물질을, 여과 후, 반응 용액을 물에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집, 또는, 유기 용매로의 추출, 중화, 건조, 농축 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
B) 상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되며 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 보통 순간 내지 48 시간이다.
상기 반응은 또한 가압 하에서 수행될 수 있고, 반응은 바람직하게는 1 내지 5 atm 의 가압하에서 수행된다.
상기 반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 [XXXXXVI] 를 기준으로 0.001 내 지 10 중량% 이다.
반응에 사용되는 촉매로서, 무수 팔라듐/탄소, 수분-함유 팔라듐/탄소, 플래티넘 옥시드 등을 기재한다.
용매로는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 또는 상기물의 혼합물 등이 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 본 물질을 반응 용액의 여과 후 용액 자체를 농축하는 등과 같은 통상적인 후-처리 조작에 의해 수득될 수 있다.
목적한 물질을 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 A8-3〉: 화합물 [XXXXXVIII] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXXXVII] 를 디아조화제 및 산과 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 -30 내지 30℃ 이며, 반응 시간은 보통 순간 내지 5 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXXVII] 의 1 몰을 기준으로 디아조화제의 양이 1 몰 내지 3 몰이고, 산의 양은 1 몰 내지 6 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 디아조화제로서, 예를 들어, 나트륨 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, t-부틸 니트라이드 등과 같은 니트라이트를 기재한다.
사용하는 산으로서, 예를 들어, 테트라플루오로붕산, 염산 등과 같은 무기산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에 테레이트 등과 같은 루이스산을 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르, 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 예를 들어, 반응 용액 자체를 이후의 반응에 사용하거나, 또는 n-펜탄, n-헥산 등과 같은 무극성 유기 용매를 반응 용액에 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
〈단계 A8-4〉: 화합물 [XXXXXIX] 는, 예를 들어, 디아조늄염 화합물 [XXXXXVIII] 과 화합물 [XXXXVII] 를 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행되며, 반응 온도는 실온 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 90℃ 이고, 반응 시간은 보통 순간 내지 5 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXXVIII] 의 1 몰을 기준으로 화합물 [XXXXVII] 의 양이 1 몰 내지 과량이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 용매로서, 아세트산 등이 있다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로 마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 A8-5〉: 화합물 [XXXXXX] 는, 예를 들어, 화합물 [XXXXXIX] 를 염기 존재하에 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 이며, 반응 시간은 보통 0.5 내지 20 시간이다.
반응시키는 시료의 양에 관해서는, 화합물 [XXXXXIX] 의 1 몰을 기준으로 염기의 양이 0.1 몰 내지 10 몰이지만, 그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
사용하는 염기로서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 기재한다.
사용하는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 물 등 또는 상기물의 혼합물을 기재한다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기의 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
(중간체 제조 방법 9)
Y 가 산소이며, Q 가 피리딘 고리이고, R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9 )R10 인 화합 물 [X] (화합물 [I9-4]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00026
[식중, R11, R19, R25, W 및 Z1 은 상기에 정의된 바와 같다.]
〈단계 A9-1〉: 화합물 [I9-2] 는, 예를 들어, 화합물 [I9-1] 과 할로겐화제를 용매 없이 또는 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도: 50℃ 내지 환류 온도.
반응 시간: 순간 내지 36 시간
할로겐화제: 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등
할로겐화제의 양: 화합물 [I9-1] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 과량
그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
용매: 톨루엔, 등
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액 자체를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 A9-2〉: 화합물 [I9-3] 은, 예를 들어, 화합물 [I9-2] 를 화합물 [XIII] 와 염기의 존재하에 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 온도: 0 내지 180℃
반응 시간: 순간 내지 24 시간
화합물 [XIII] 의 양: 화합물 [I9-2] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 1.5 몰
염기의 양: 화합물 [I9-2] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 1.5 몰
그러나, 그 비율은 반응 조건에 따라 임의로 변화될 수 있다.
염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등
용매: 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 처리에 의해 수득될 수 있다; 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다. 나아가, 얻어진 화합물은 또한 크로마토그래피 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
〈단계 A9-3〉: 화합물 [I9-4] 는 화합물 [I9-3] 을, 예를 들어, 문헌 ["Yuki Kagaku Jikken no Tebiki" vol. 4, (Kagaku Dojin 출판), 유기 합성의 보호기 (JOHN WILEY & SONS, INC. 출판)] 에 기재된 방법에 따라 탈-보호시켜 제조될 수 있다.
(중간체 제조 방법 10)
Figure 112001002319257-pat00027
[식중, R11, W 및 Z1 은 상기에 정의된 바와 같고, R28 는 염소 또는 브롬을 나타내며, R29 는 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬, 또는 페닐, 4-메틸페닐 등과 같이 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R30 은 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬, 또는 트리플루오로메틸 등과 같은 C1-C6 할로알킬을 나타내고, Y2 는 산소 또는 황을 나타내고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다.]
(중간체 제조 방법 11)
X1 이 니트로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 화합물 [XXXXXI] (화합물 [I11-5]) 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00028
[식중, R3, R15, R25, Y, Q 및 X2 는 상기에 정의된 바와 같다. R32 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같이 치환될 수 있는 C1-C6 알킬을 나타내며, R33 은 니트로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.]
(중간체 제조 방법 12)
화합물 [XXXI] 는 하기 반응에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00029
[식중 Q, R1, R3, X1, X2 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같다].
〈방법 A12-1〉: 화합물 [XXXXXI] 로부터 화합물 [I12-1] 을 제조하는 방법.
화합물 [I12-1] 은 화합물 [XXXXXI] 와 화학식 [I12-2] 의 화합물 [I12-2] 를 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00030
[식중 R1 은 상기에 정의된 바와 같고, R31 은 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C 6 알킬을 나타낸다].
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행될 수 있고, 반응 온도는 보통 실온 내지 150℃ 또는 용매의 비점 범위이다.
화합물 [I12-2] 의 양은 화합물 [XXXXXI] 의 1 몰을 기준으로 1 내지 5 몰일 수 있다.
사용하는 용매의 예로는, n-헥산, n-헵탄, 리그로인 등과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 포함된다.
상기 반응을 분자체 4A 및 5A 등과 같은 탈알콜화제를 사용하여 가속화될 수 있다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은 보통 하기 조작에 의한 일반적인 후처리를 행하여 수득될 수 있다.
1) 반응 혼합물을 여과 및 농축한다.
2) 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 수집한다.
3) 반응 혼합물을 진한 염산 등과 같은 산 또는 물에 첨가하고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축한다.
나아가, 목적 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
화합물 [I12-1] 은 에놀 이성질체로서 및 수화 화합물 [I12-3] 으로서 존재할 수 있다.
Figure 112001002319257-pat00031
[식중, Q, R1, R3, X1, X2 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같거나, 또는 상기물의 혼합물이다].
〈방법 A12-2〉: 화합물 [I12-1] 로부터 화합물 [XXXI] 를 제조하는 방법.
화합물 [XXXI] 은, 예를 들어, 화합물 [I12-1] 와 시아네이트를 산의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 없이 또는 용매 중에서 수행될 수 있고, 반응 온도는 보통 55 내지 150℃ 또는 용매의 비점 범위이며, 바람직하게는, 처음에는, 실온 내지 50℃ 의 범위에서, 다음에는 55 내지 150℃ 또는 용매의 비점 범위에서 수행된다.
사용하는 시아네이트로는 시안산칼륨 및 시안산나트륨 등이 포함된다.
사용하는 산으로는 아세트산 등이 포함된다.
상기 반응에 사용되는 시아네이트의 양은 화합물 [I12-1] 의 1 몰을 기준으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰인 비율이다.
상기 반응에 사용되는 산의 양은 화합물 [I12-1] 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 과량인 비율이다.
사용하는 용매의 예로는, n-헥산, n-헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 포함된다.
반응의 종료 후, 목적한 화합물은, 예를 들어, 하기 조작 1), 2) 또는 3) 에 의해 수득될 수 있다.
1) 반응 용액을 물에 붓고, 상기물을 유기 용매로의 추출하고, 유기층을 건조 및 농축한다.
2) 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집한다.
3) 반응 용액 자체를 농축하거나, 또는, 필요하다면 여과하고, 여액을 농축한다.
나아가, 목적 화합물은 또한 크로마토그래피, 재-결정 등과 같은 조작에 의해 정제될 수 있다.
화합물 [XXI], [XXV], [XXVII], [XXXXX], [XXXXXIV], [XXXXXV], [I9-1], [I10-1] 및 [I11-1] 은 시판되거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 제초 활성을 가지며 상기물의 일부는 농작물 및 잡초 간에 뛰어난 선택성을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 하기에 기재 한 것과 같은, 밭에 대한 경엽 처리 및 토양 처리에 일부 문제를 야기할 수 있는 다양한 잡초에 대한 제초 활성을 갖는다.
바늘꽃과 잡초:
왕달맞이꽃 (Oenothera erythrosepala), 애기달맞이꽃 (Oenothera laciniata),
미나리아재비과 잡초:
유럽미나리아재비 (Ranunculus muricatus), 털미나리아재비 (Ranunculus sardous)
마디풀과 잡초:
나도닭의덩굴 (Polygonum convolvulus), 큰개여뀌 (Polygonum lapathifolium), 펜실바니아개여뀌 (pennsylvania smartweed, Polygonum pensylvanicum), 봄여뀌 (Polygonum persicaria), 소리쟁이 (Rumex crispus), 돌소리쟁이 (Rumex obtusifolius), 호장근 (Polygonum cuspidatum)
쇠비름과 잡초:
쇠비름 (Portulaca oleracea)
석죽과 잡초:
별꽃 (Stellaria media), 유럽점나도나물 (Cerastium glomeratum)
명아주과 잡초:
흰명아주 (Chenopodium album), 댑싸리 (Kochia scoparia)
비름과 잡초:
털비름 (Amaranthus retroflexus), 가는털비름 (Amaranthus hybridus)
십자화과 (brassicaceous) 잡초:
서양무우아재비 (Raphanus raphanistrum), 야생갓 (Sinapis arvensis), 냉이 (Capsella bursa-pastoris), 콩다닥냉이 (Lepidium virginicum)
콩과 (fabaceous) 잡초:
헴프 세스바니아 (hemp sesbania, Sesbania exaltata), 씨클포드 (sicklepod, Cassia obtusifolia), 플로리다 거지풀 (Florida beggarweed, Desmodium tortuosum), 토끼풀 (Trifolium repens), 살갈퀴 (Vicia sativa), 잔개자리 (Medicago lupulina)
아욱과 잡초:
어저귀 (Abutilon theophrasti), 공단풀 (Sida spinosa)
제비꽃과 잡초:
팬지 (Viola arvensis), 야생팬지 (Viola tricolor)
꼭두선이과 잡초:
큰갈퀴덩굴 (cleavers)(Galium aparine)
메꽃과 잡초:
미국나팔꽃 (Ipomoea hederacea), 둥근잎나팔꽃 (Ipomoea purpurea), 미국나팔꽃 (Ipomoea hederacea var. integriuscula), 애기나팔꽃 (Ipomoea lacunosa), 야생 메꽃 (Convolvulus arvensis)
꿀풀과 잡초:
자주광대나물 (Lamium purpureum), 광대나물 (Lamium amplexicaule)
가지과 잡초:
독일풀 (Datura stramonium), 까마중 (Solanum nigrum)
현삼과 잡초:
큰개불알풀 (Veronica persica), 선개불알풀 (Veronica arvensis), 눈개불알꽃 (Veronica hederaefolia)
국화과 잡초:
가시도꼬마리 (Xanthium pensylvanicum), 해바라기 (Helianthus annuus), 카밀레 (Matricaria chamomilla), 꽃족제비쑥 (Matricaria perforata 또는 inodora), 옥수수금잔화 (Chrysanthemum segetum), 족제비쑥 (Matricaria matricarioides), 돼지풀 (Ambrosia artemisiifolia), 단풍잎돼지풀 (Ambrosia trifida), 망초 (Erigeron canadensis), 일본쑥 (Artemisia princeps), 긴미역취 (Solidago altissima), 민들레 (Taraxacum officinale)
지치과 잡초:
물망초 (Myosotis arvensis)
아스클레피아다셔스 (Asclepiadaceous) 잡초:
카몬 밀크위드 (common milkweed, Asclepias syriaca)
대극과 잡초:
등대풀 (Euphorbia helioscopia), 점박이대극 (Euphorbia maculata)
쥐손이풀과 잡초:
미국쥐손이풀 (Geranium carolinianum)
괭이밥과 잡초:
자주괭이밥 (Oxalis corymbosa)
박과 잡초:
가시박 (Sicyos angulatus)
벼과 잡초:
강피 (Echinochloa crus-galli), 강아지풀 (Setaria viridis), 자이언트 폭스테일 (giant foxtail, Setaria faberi), 바랭이 (Digitaria sanguinalis), 바랭이 (Digitaria ciliaris), 왕바랭이 (Eleusine indica), 새포아풀 (Poa annua), 쥐꼬리독새풀 (Alopecurus myosuroides), 메귀리 (Avena fatua), 시리아수수새 (Sorghum halepense), 구주개밀 (Agropyron repens), 털빕새귀리 (Bromus tectorum), 버뮤다풀 (bermudagrass, Cynodon dactylon), 미국개기장 (Panicum dichotomilforum), 텍사스 파니쿰 (Texas panicum, Panicum texanum), 셰터케인 (shattercane, Sorghum vulgare), 독새풀 (Alopecurus geniculatus)
닭의장풀과 잡초:
닭의장풀 (Commelina communis)
속새과 잡초:
쇠뜨기 (Equisetum arvense)
사초과 잡초:
참방동사니 (Cyperus iria), 향부자 (Cyperus rotundus), 노란 너트세즈 (yellow nutsedge, Cyperus esculentus)
나아가, 본 발명의 화합물의 일부는 옥수수 (Zea mays), 밀 (Triticum aestivum), 보리 (Hordeum vulgare), 쌀 (Oryza sativa), 사탕수수 (Sorghum bicolor), 콩 (Glycine max), 면화 (Gossypium spp.), 사탕무 (Beta vulgaris), 땅콩 (Arachis hypogaea), 해바라기 (Helianthus annuus), 및 캐놀라 (Brassica napus) 등과 같은 주요 농작물; 꽃, 장식용 식물과 같은 원예 농작물, 및 야채 농작물에 심각한 식물독성을 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 콩 (Glycine max), 옥수수 (Zea mays), 밀 (Triticum aestivum), 및 다른 농작물의 비-경작지 재배에 일부 문제를 야기할 수 있는 다양한 잡초의 효과적인 제초할 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물의 일부는 농작물에 심각한 식물독성을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 하기에 기재한 것과 같은, 논의 담수 처리에 일부 문제를 일으킬 수 있는 다양한 잡초에 대한 제초 활성을 갖는다.
벼과 잡초:
강피 (Echinochloa oryzicola)
현삼과 잡초:
밭뚝외풀 (Lindernia procumbens)
부처꽃과 잡초:
마디꽃 (Rotala indica), 붉은 스템 (red stem, Ammannia multiflora)
물별과 잡초:
물벼룩 (Elantine triandra)
사초과 잡초:
알방동사니 (Cyperus difformis), 올챙이고랭이 (Scirpus juncoides), 쇠털골 (Eleocharis acicularis), 너도방동사니 (Cyperus serotinus), 올방개 (Eleocharis kuroguwai)
물옥잠과 잡초:
물닭개비 (Monochoria vaginalis)
택사과 잡초:
올미 (Sagittaria pygmaea), 벗풀 (Sagittaria trifolia), 택사 (Alisma canaliculatum)
가래과 잡초:
가래 (Potamogeton distinctus)
산형과 잡초:
미나리 (Oenanthe javanica)
나아가, 본 발명의 화합물의 일부는 이식한 논 벼에 대해 심각한 식물독성을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 둑, 하천변, 노변, 철도, 공원의 녹지, 운동장, 주차장, 공항, 산업 용지 (예로 공장, 저장설비소), 휴경지, 공터, 등과 같은 잡초 억제가 필요한 다른 비-경작지 또는, 과수원, 목초지, 잔디밭, 산림 등에서 자라고 있거나 자랄 매우 다양한 잡초를 제초할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 강, 운하, 수로 또는 저수지와 같은 물가에서 자라고 있거나 자랄 물 히아신스 (Eichhornia crassipes) 와 같은, 다양한 수생 잡초에 대한 제초 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 국제 특허출원, WO95/34659 의 공보에 공개된 제초성 화합물의 특징과 실제적으로 동일한 특징을 갖는다. 공개된 명세서에 기재된 제초제 내성 유전자를 도입하여 내성이 부여된 농작물의 경우, 본 발명의 화합물은 내성이 없는 보통의 농작물을 재배할 때보다 더 큰 비율로 사용할 수 있고, 상기는 다른 바람직하지 않은 잡초들을 더욱 효과적으로 억제할 수 있게 한다.
본 발명의 화합물을 제초제의 활성 성분으로서 사용할 때에는, 보통 상기물을 고형상 또는 액상 담체 또는 희석제, 계면활성제, 및 다른 제조용 보조제와 혼합하여 유화제, 수화제, 현탁제, 과립제, 농축 유화제, 수-분산성 과립제, 또는 기타 제형으로 제조한다.
상기 제제들은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 제제의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 80중량%, 바람직하게는 0.005 내지 70중량% 의 양으로 함유할 수 있다.
고형 담체로는, 카올린 점토, 아타풀가이트 점토, 벤토나이트, 산 점토, 피로필라이트, 탈크, 규조토, 및 방해석과 같은 광물질의 미세 분말; 호두껍질 분말과 같은 유기 물질의 미세 분말; 요소와 같은 수-용성 유기 물질의 미세 분말; 암모늄 술페이트와 같은 무기염의 미세 분말; 및 합성 수화된 실리온 옥시드의 미세 분말이 포함된다. 액상 담체로는 메틸나프탈렌, 페닐실릴에탄, 및 알킬벤젠 (예, 크실렌) 과 같은 방향족 탄화수소; 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 및 2-에톡시에탄올과 같은 알콜; 프탈산 디알킬 에스테르와 같은 에스테르; 아세톤, 시클로헥산, 및 이소포론과 같은 케톤; 머신 오일과 같은 광물유; 대두유 및 면실유와 같은 식 물성 오일; 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 물 등이 포함될 수 있다.
유화, 분산, 또는 살포를 위해 사용하는 계면활성제로는 알킬술페이트, 알킬술포네이트, 알킬아릴술포네이트, 디알킬술포숙시네이트, 및 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에스테르의 인산염과 같은 음이온 타입의 계면 활성제; 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 비이온성 타입의 계면활성제가 포함될 수 있다.
다른 보조제로는 리그닌 술포네이트, 알기네이트, 폴리비닐 알콜, 아라비아고무, CMC (카르복시메틸셀룰로오즈), 및 PAP (이소프로필 산 포스페이트) 가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 보통 제형화한 뒤 잡초의 출아 전 또는 출아 후 토양, 경엽, 또는 담수 처리를 위해 사용된다. 토양 처리는 토양 표면 처리 및 토양 혼화 처리를 포함할 수 있다. 경엽 처리는 식물에 대한 적용 및 화합물을 농작물에 부착되지 않도록 잡초에만 처리하는 국부 적용을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 때때로 다른 제초제와 혼합하여 사용될 때 제초 활성의 향상을 나타낼 수 있다. 상기물은 또한 살충제, 살비제, 살선충제, 살진균제, 살균제, 식물 생장 조절제, 비료, 및 토양 개량제와 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 제초제는 하기에 나타낸다.
아트라진, 시아나진, 디메탄메트린, 메트리부진, 프로메트린, 시마진, 시메트린, 클로로톨루론, 디우론, 플루오메투론, 이소프로투론, 리누론, 메타벤즈티아주론, 프로파닐, 벤타존, 브롬옥시닐, 이옥시닐, 피리데이트, 부타미포스, 디티오피르, 에탈플루랄린, 펜디메탈린, 티아조피르, 트리플루랄린, 아세토클로르, 알라클로르, 부타클로르, 디에타틸-에틸, 디메텐아미드, 플루티아미드, 메페나셋, 메톨라클로르, 프리틸라클로르, 프로파클로르, 신메틸린, 아시플루오르펜, 아시플루오르펜-나트륨, 벤즈펜디존, 비페녹스, 부타페나실, 클로메톡시닐, 포메사펜, 락토펜, 옥사디아존, 옥사디아르길, 옥시플루오르펜, 카르펜트라존-에틸, 플루아졸레이트, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루티아셋-메틸, 이소프로파졸, 술펜트라존, 티디아지민, 아자페니딘, 피라플루펜-에틸, 시니돈-에틸, 디펜조콰트, 디콰트, 파라콰트, 2,4-D, 2,4-DB, 클로피랄리드, 디캄바, 플루르옥시피르, MCPA, MCPB, 메코프롭, 퀸클로락, 트리클로피르, 아짐술푸론, 벤술푸론-메틸, 클로리무론-에틸, 클로르술푸론, 클로란술람-메틸, 시클로술파무론, 디클로술람, 에톡시술푸론, 플라자술푸론, 플루카르바존, 플루메트술람, 플루피르술푸론, 할로술푸론-메틸, 이마조술푸론, 인도술푸론, 메토술람, 메트술푸론-메틸, 니코술푸론, 옥사술푸론, 프리미술푸론-메틸, 프로카르바존-나트륨, 프로술푸론, 피라조술푸론-에틸, 림술푸론, 술포메투론-메틸, 술포술푸론, 트리아술푸론, 트리베누론-메틸, 트리토술푸론, 티펜술푸론-메틸, 트리플루술푸론-메틸, 피리벤족심, 비스피리박-나트륨, 피리미노박-메틸, 피리티오박-나트륨, 이마자메트, 이마자메타벤즈-메틸, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 테프랄옥시딤, 알록시딤-나트륨, 클레토딤, 클로디나폽-프로파길, 시할로폽-부틸, 디클로폽-메틸, 페녹사프롭-에틸, 페녹사프롭- p-에틸, 플루아지폽-부틸, 플루아지폽-p-부틸, 할록시폽-메틸, 퀴잘로폽-p-에틸, 세톡시딤, 트랄콕시딤, 디플루페니칸, 플루르타몬, 노르플루라존, 벤조페납, 이속자플루톨, 피라졸레이트, 피라족시펜, 술코트리온, 클로마존, 메소트리온, 이속자클로르톨, 비알라포스, 글루포시네이트-암모늄, 글리포세이트, 술포세이트, 디클로베닐, 이속자벤, 벤티오카르브, 부틸레이트, 디메피페레이트, EPTC, 에스프로카르브, 몰리네이트, 피리부티카르브, 트리알레이트, 디플루펜조피르, 브로모부티드, DSMA, MSMA, 카펜스트롤, 다임론, 에포프로단, 플루폭삼, 메토벤주론, 펜톡사존, 피페로포스, 트리아지플람, 베플루부타미드, 벤조비시클론, 클로메프롭, 펜트라자미드, 플루페나셋, 플로라술람, 인다노판, 이속자디펜, 메소트리온, 나플로아닐라이드, 옥사지클로메폰, 페톡시아미드, 프노티올, 피리다폴
상기 화합물들은 농업 화학 편람, 1995 (마이스터 출판사); 문헌 [AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW, VOL. 13, 1995, VOL. 15, 1997, VOL. 16, 1998 또는, VOL. 17, 1999 (AG CHEM INFORMATION SERVICES)] 또는 문헌 [Josouzai Kenkyu Sourna (Hakuyu-sha)] 의 목록에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 제초제의 활성 성분으로서 사용할 때의, 적용량은, 기후 조건, 제형 타입, 적용 시간, 적용 방법, 토양 상태, 보호할 농작물, 및 제초될 잡초에 따라 다양할 수 있지만, 보통, 헥타르 당, 0.01 내지 20,000 g, 바람직하게는 1 내지 12,000 g 범위이다. 유화제, 수화제, 현탁제, 농축 유화제, 수-분산성 과립제, 등의 경우, 보통 상기물의 규정량을 (필요하다면, 살포제와 같은 보강제를 함유하는) 물로 희석한 뒤 헥타르당 10 내지 1000 리터인 비율로 적용한다. 과립 제 또는 현탁제의 일부 타입의 경우, 보통 희석하지 않고 적용한다.
사용할 수 있는 보강제로는, 필요하다면, 상기에 기재된 계면활성제에 추가하여, 폴리옥시에틸렌 수지산 (에스테르), 리그닌 술포네이트, 아비에테이트, 디나프틸메탄디술포네이트, 농작물유 농축액, 및 대두유, 옥수수유, 면실유, 및 해바라기유와 같은 식물성 오일이 포함될 수 있다.
(실시예)
하기 제조예, 제형예, 및 시험예 등은 본 발명을 하기에서 상세히 더욱 설명할 것이나, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
첫번째로, 본 발명의 화합물의 제조예 및 중간체 제조예를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 화합물 번호는 하기 표 1 내지 10 에 기재된다.
제조예 1 : 본 발명의 화합물 1-12 의 제조
109 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 70 ㎎ 의 2-클로로-5-[1-(메톡시카르보닐)에폭시]피디미딘을 1.0 ㎖ 의 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 상기 용액에 10 ㎎ 의 구리(I) 브로마이드 및 12 ㎎ 의 무수 탄산리튬를 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 10 ㎎ 의 메틸 2-([2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플 루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘-5-일]옥시)프로피오네이트 [본 발명의 화합물 1-12] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00032
중간체 제조예 1 : 제조예 1 에서 사용하는 2-클로로-5-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘의 제조
0.17 g 의 2-클로로-5-히드록시피리미딘, 0.22 g 의 메틸 2-브로모프로피오네이트, 0.20 g 의 무수 탄산칼륨 및 2.6 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.17 g 의 2-클로로-5-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00033
제조예 2 : 본 발명의 화합물 7-125 의 제조
0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7], 0.06 g 의 탄산나트륨 및 3.0 ㎖ 의 c-펜탄올의 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간, 다음에 120℃ 에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.15 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(c-펜틸옥시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-125] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00034
제조예 3 : 본 발명의 화합물 1-2 의 제조
339 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 217 ㎎ 의 2-클로로-4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 용액에 150 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 256 ㎎ 의 메틸 2-([2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘-4-일]옥시)프로피오네이트 [본 발명의 화합물 1-2] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00035
제조예 4 : 본 발명의 화합물 3-2 의 제조
156 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 100 ㎎ 의 4-클로로-2-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 용액에 75 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 69 ㎎ 의 메틸 2-([4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘-2-일]옥시)프로피오네이트 [본 발명의 화합물 3-2] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00036
중간체 제조예 2 : 제조예 3 및 4 에서 사용하는 2-클로로-4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘 및 4-클로로-2-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘의 제조
3.12 g 의 메틸 락테이트 및 10 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물을 1.2 g 의 수소화나트륨 및 40 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기물에 4.47 g 의 2,4-디클로로피리미딘 및 10 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물을 동일한 온도에서 적가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 2.5 g 의 2-클로로-4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘 및 0.25 g 의 4-클로로-2-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘
Figure 112001002319257-pat00037
4-클로로-2-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘
Figure 112001002319257-pat00038
제조예 5 : 본 발명의 화합물 7-7 의 제조
첫번째 단계:
2.08 g 의 탄산칼륨을 40 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3.0 g 의 3-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 및 2.95 g 의 N-(2,5-디플루오로-4-니트로페 닐)아세트아미드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃ 의 온도에서 2 시간 교반하였다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 조결정을 수득하였다. 조결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 3.67 g 의 N-[2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}-4-니트로페닐]아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00039
하기 화합물도 유사하게 제조된다:
N-[2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}-4-니트로페닐]아세트아미드.
N-(2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]-4-니트로페닐)아세트아미드.
N-(2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]-4-니트로페닐)아세트아미드.
두번째 단계:
3.6 g 의 철 분말, 10 ㎖ 의 아세트산 및 1 ㎖ 의 물의 혼합물에 12 ㎖ 의 아세트산 및 2 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 3.67 g 의 N-[2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}-4-니트로페닐]아세트아미드의 용액을, 반응 용액의 온도를 45℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 3.09 g 의 N-[4-아미노-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00040
하기 화합물도 유사하게 제조된다:
N-[4-아미노-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]아세트아미드.
N-(4-아미노-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐)아세트아미드.
N-(4-아미노-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐)아세트아미드.
세번째 단계:
1 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 2.01 g 의 이소아밀 니트라이트 용액을 2.0 g 의 N-[4-아미노-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]아세트아 미드, 1.13 g 의 염화구리 (I), 2.31 g 의 염화구리 (II) 및 20 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.04 g 의 N-[4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00041
하기 화합물도 유사하게 제조된다:
N-[4-클로로-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]아세트아미드.
N-(4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐)아세트아미드.
N-(4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐)아세트아미드.
네번째 단계 :
20 ㎖ 의 보론 트리플루오라이드 메탄올 콤플렉스 메탄올 용액 및 1.04 g 의 N-[4-클로로-2-플루오로-5-{2-메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐)아세트아미드의 혼합물을 60 내지 70℃ 의 온도에서 3 시간 교반하였다. 다음에, 반응 용 액을 농축하고, 잔류물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 농축하여 0.87 g 의 4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00042
하기 화합물도 유사하게 제조된다:
4-클로로-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린.
4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]아닐린.
4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]아닐린.
다섯번째 단계:
0.50 g 의 4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린, 0.28 g 의 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 및 10 ㎖ 의 톨루엔의 혼합물을 5A 의 분자체를 통해서 3 시간 통과시켜 에탄올을 제거하면서 공비 반응시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 농축하여 0.71 g 의 N-[4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]트리플루오로아세트아미드를 수득하였다.
융점: 158.8℃
여섯번째 단계:
0.71 g 의 N-[4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐]트리플루오로아세트아미드 및 2 ㎖ 의 아세트산의 혼합물에, 0.33 g 의 시안산칼륨를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간, 다음에, 110℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00043
융점: 75.3℃
일곱번째 단계:
0.10 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 1 ㎖ 의 아세토니트릴 및 31 ㎎ 의 탄산칼륨의 혼합물에, 32 ㎎ 의 메틸 요오다이드를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 64 ㎎ 의 메틸 요오다이드를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그 래피하여 97 ㎎ 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7] 을 수득하였다.
제조예 6 : 본 발명의 화합물 3-12 의 제조
338 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 216 ㎎ 의 4-클로로-6-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 용액에 150 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 101 ㎎ 의 메틸-2-([4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘-6-일]옥시)프로피오네이트 [본 발명의 화합물 3-12] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00044
제조예 7 : 본 발명의 화합물 5-17 의 제조
1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.21 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5- [3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시-5-메틸피라졸 용액에 0.10 g 의 메틸 브로모아세테이트 및 0.20 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 묽은 염산을 상기 반응 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 상기 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.06 g 의 3-(메톡시카르보닐)메톡시-4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-메틸피라졸 [본 발명의 화합물 5-17] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00045
제조예 8 : 본 발명의 화합물 5-12 의 R 광학 이성질체의 제조
2.0 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 0.13 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시-5-메틸피라졸 용액에 0.10 g 의 (S)-(-)-메틸 락테이트, 0.26 g 의 트리페닐포스핀 및 0.5 ㎖ 의 톨루엔 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 40% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 6 ㎖ 의 n-헥산을 상기 반응 용액에 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과제거하였다. 상기 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.09 g 의 (R)-3-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로 피리미딘-1-일]페녹시}-5-메틸피라졸 [본 발명의 화합물 5-12 의 R 광학 이성질체, 이하 5-12-R 로 표시함] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00046
제조예 9 : 본 발명의 화합물 5-12 의 S 광학 이성질체의 제조
2.0 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 0.13 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시-5-메틸피라졸 용액에 0.10 g 의 (R)-(+)-메틸 락테이트, 0.26 g 의 트리페닐포스핀 및 0.5 ㎖ 의 톨루엔 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 40% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 6 ㎖ 의 n-헥산을 상기 반응 용액에 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과제거하였다. 상기 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.08 g 의 (S)-3-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-메틸피라졸 [본 발명의 화합물 5-12 의 S 광학 이성질체, 이하 5-12-S 로 표시함] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00047
중간체 제조예 3 : 제조예 7 내지 9 에서 사용하는 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시-5-메틸피라졸의 제조
첫번째 단계:
10.0 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀을 30 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기물에 5.0 ㎖ 의 트리에틸아민을 첨가한 뒤, 5.0 g 의 메틸 2-클로로아세토아세테이트를 얻어진 혼합물에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 다음에, 교반을 실온에서 10 분 및 60℃ 에서 1 시간 계속하였다. 2.0 ㎖ 의 트리에틸아민 및 2.0 g 의 메틸 2-클로로아세토아세테이트를 상기 용액에 첨가한 뒤, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응 용액을 얼음물 및 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 7.86 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-옥소부티레이트를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00048
두번째 단계:
3.09 g 의 메틸 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-옥소부티레이트 및 1.23 g 의 메틸 카르바제이트를 30 ㎖ 의 톨루엔에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에서 5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 용액을 얼음물 및 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:에틸 아세테이트 (3:1) 인 혼합 용매로 세척하여 2.94 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시-5-메틸피라졸을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00049
제조예 10 : 본 발명의 화합물 6-2 의 제조
0.40 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페닐 메르캅탄을 6 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 0.31 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 뒤, 0.29 g 의 2-클로로-4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]피리미딘을 첨가하고 혼합물을 3 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.46 g 의 메틸 2-([2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페닐티오}피리미딘-4-일]옥시)프로피오네이트 [본 발명의 화합물 6-2] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00050
융점: 60.2℃
중간체 제조예 4 : 제조예 10 에 사용하는 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페닐 메르캅탄의 제조
1.65 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]벤젠술포닐 클로라이드를 16 ㎖ 의 아세트산에 용해시키고, 상기물에 4.4 g 의 아연을 첨가한 뒤, 상기물을 환류하에서 가열하면서 반응시켰다. 반응의 종료 후, 반응 용액을 냉각한 뒤, 상기물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과하였다. 여액을 분리한 뒤, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 1.35 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1- 일]페닐 메르캅탄을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00051
융점: 132.5℃
제조예 11 : 본 발명의 화합물 2-2 의 제조
200 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시피리딘 및 80 ㎎ 의 메틸 2-브로모프로피오네이트를 아세토니트릴에 용해시키고, 상기물에 66 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 77 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 2-2] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00052
제조예 12 : 본 발명의 화합물 2-7 의 제조
60 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시피리딘 및 20 ㎎ 의 메 틸 브로모아세테이트를 2 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해시키고, 상기물에 20 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 60 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 2-7] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00053
중간체 제조예 5 : 제조예 11 및 12 에서 사용하는 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시피리딘의 제조
첫번째 단계:
11.8 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 5.2 g 의 2-클로로-3-니트로피리딘을 10 ㎖ 의 톨루엔에 용해시키고, 상기물에 2.3 g 의 수산화칼륨 및 56 ㎎ 의 18-크라운-6 를 첨가한 뒤, 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 얼음물에 붓고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 11.5 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00054
두번째 단계:
3.8 g 의 철 분말, 50 ㎖ 의 아세트산 및 5 ㎖ 의 물의 혼합물에 5.0 ㎖ 의 아세트산 중의 3.8 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-니트로피리딘 용액을 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3.4 g 의 3-아미노-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00055
세번째 단계:
0.76 ㎖ 의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 3.4 g 의 3-아미노-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트 라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘, 3 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1 ㎖ 의 염화메틸렌의 혼합물에 -5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 뒤, 0.44 ㎖ 의 t-부틸 니트라이트를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. n-펜탄을 혼합물에 붓고, 2.0 g 의 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다.
이어서, 200 ㎎ 의 상기-언급한 결정을 1 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용매의 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 89 ㎎ 의 3-아세톡시-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00056
네번째 단계:
100㎎ 의 3-아세톡시-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘, 15 ㎎ 의 탄산칼륨 및 1 ㎖ 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 부은 뒤, 상기물에 아세트산을 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 65 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-히드록시피리딘을 수득하였다.
제조예 13 : 본 발명의 화합물 7-7 의 제조
첫번째 단계:
0.4 g 의 수소화나트륨을 1.59 g 의 2-클로로-3-니트로피리딘, 0.95 g 의 메틸 글리콜레이트 및 10 ㎖ 의 1,4-디옥산의 혼합물에 10℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.5 g 의 2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
융점: 61.5℃
두번째 단계:
0.3 g 의 2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 20 ㎎ 의 플래티넘 옥시드 및 1.4 ㎖ 의 에탄올의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.22 g 의 3-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00057
세번째 단계:
1.6 g 의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 1.0 g 의 3-아미노-2- (메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 3 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -10℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 뒤, 반응 용액에 1 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 중의 0.68 g 의 t-부틸 니트라이트 용액을 -5℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 뒤, 혼합물에 n-펜탄을 부었다. 두개의 분리된 층의 아래층을 5 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.45 g 의 3-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00058
하기물도 유사하게 제조된다.
3-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메틸티오피리딘
Figure 112001002319257-pat00059
네번째 단계:
0.1 g 의 3-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 31 ㎎ 의 탄산칼륨 및 1 ㎖ 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 73 ㎎ 의 3-히드록시-2- (메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00060
하기물도 유사하게 제조된다.
3-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메틸티오피리딘
Figure 112001002319257-pat00061
하기물도 유사하게 제조된다.
3-히드록시-2-(에톡시카르보닐)메틸티오피리딘
다섯번째 단계:
0.29 g 의 3-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 0.23 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 3.2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0.11 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 0.12 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 0.05 g 의 탄산칼륨을 추가로 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.39 g 의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피 리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-45] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00062
하기물도 유사하게 제조된다.
3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메틸티오피리딘
Figure 112001002319257-pat00063
하기물도 유사하게 제조된다.
3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메틸티오피리딘
여섯번째 단계:
0.3 g 의 철 분말, 3 ㎖ 의 아세트산 및 0.3 ㎖ 의 물의 혼합물에 2 ㎖ 의 아세트산 중의 0.30 g 의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-45] 의 용액을 반응 용액의 온도를 35 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 이탄산 나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.24 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00064
하기물도 유사하게 제조된다.
3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메틸티오피리딘
Figure 112001002319257-pat00065
일곱번째 단계:
88 ㎎ 의 이소아밀 니트라이트를 0.24 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 99 ㎎ 의 염화구리 (I), 0.20 g 의 염화구리 (II) 및 2.5 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.21 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7] 을 수득하였다.
융점: 52.5℃
Figure 112001002319257-pat00066
하기물도 유사하게 제조된다.
3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메틸티오피리딘 [본 발명의 화합물 7-27]
Figure 112001002319257-pat00067
하기물도 유사하게 제조된다.
3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메틸티오피리딘 [본 발명의 화합물 7-28]
제조예 14 : 본 발명의 화합물 4-85 의 제조
첫번째 단계:
68 ㎎ 의 수소화나트륨을 0.4 g 의 5-벤질옥시-4-클로로-2-메틸피리미딘, 0.17 g 의 메틸 글리콜레이트 및 3.4 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 90℃ 에서 30 분간 교반하였다. 18 ㎎ 의 메틸 글리콜레이트를 상기물에 추가로 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.21 g 의 5-벤질옥시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00068
두번째 단계:
0.21 g 의 5-벤질옥시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘, 16 ㎎ 의 10% 팔라듐/카본 및 1.5 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.15 g 의 5-히드록시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00069
세번째 단계:
0.15 g 의 5-히드록시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘, 0.16 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 74 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.20 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘을 수득하였다.
융점: 149.5℃
네번째 단계:
0.19 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘, 5 ㎎ 의 플래티넘 옥시드, 2 ㎖ 의 에탄올 및 2 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.17 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리 미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00070
다섯번째 단계:
60 ㎎ 의 이소아밀 니트라이트를 0.17 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘, 67 ㎎ 의 염화구리 (I), 137 ㎎ 의 염화구리 (II) 및 2 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 20 ㎎ 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸피리미딘 [본 발명의 화합물 4-85] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00071
제조예 15 : 본 발명의 화합물 4-76 의 제조
첫번째 단계:
수소화나트륨을 5-벤질옥시-4-클로로-2-메틸피리미딘, 메틸 락테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 뒤, 90℃ 에서 30 분 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-벤질옥시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘을 수득한다.
두번째 단계:
5-벤질옥시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘, 10% 의 팔라듐/카본 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 5-히드록시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘을 수득한다.
세번째 단계:
5-히드록시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘, 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘을 수득한 다.
네번째 단계:
5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘, 플래티넘 옥시드, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘을 수득한다.
다섯번째 단계:
이소아밀 니트라이트를 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘, 염화구리 (I), 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반한다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸피리미딘 [본 발명의 화합물 4-76] 를 수득한다.
제조예 16 : 본 발명의 화합물 7-2 의 제조
첫번째 단계:
0.8 g 의 수소화나트륨을 3.17 g 의 2-클로로-3-니트로피리딘, 2.19 g 의 메틸 락테이트 및 20 ㎖ 의 1,4-디옥산의 혼합물에 10℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3.3 g 의 2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00072
두번째 단계:
1.7 g 의 2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-니트로피리딘, 102 ㎎ 의 플래티넘 옥시드 및 7.5 ㎖ 의 에탄올의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.16 g 의 3-아미노-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00073
세번째 단계:
1.5 ㎖ 의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 1.1 g 의 3-아미노-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘, 3 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -10℃ 에서 적가하였다. 동일한 온도에서 10 분간 혼합한 뒤, 1 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 중의 0.80 ㎖ 의 t-부틸 니트라이트 용액을 반응 용액에 -5℃ 이하에서 적가하였다. 동일한 온도에서 30 분간 혼합한 뒤, n-펜탄을 혼합물에 부었다. 두개의 분리된 층의 아래층을 5 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.34 g 의 3-아세톡시-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00074
네번째 단계:
0.34 g 의 3-아세톡시-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘, 0.11 g 의 탄산칼륨 및 2 ㎖ 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 190 ㎎ 의 3-히 드록시-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00075
다섯번째 단계:
0.18 g 의 3-히드록시-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘, 0.19 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 2.0 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 91 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.21 g 의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 9-42] 를 (두개의 부분이성질체의 혼합물로서) 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00076
여섯번째 단계:
0.21 g 의 철 분말, 3 ㎖ 의 아세트산 및 0.3 ㎖ 의 물의 혼합물에 1.2 ㎖ 의 아세트산 중의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 9-42] 의 용액을 반응 용액의 온도를 35 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 1 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 표화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.16 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘을 (두개의 부분 이성질체의 혼합물로서) 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00077
일곱번째 단계:
18 ㎎ 의 이소아밀 니트라이트를 0.16 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘, 63 ㎎ 의 염화구리 (I), 129 ㎎ 의 염화구리 (II) 및 1.5 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 10 분간, 다음에 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 1 N 염산 및 얼음의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.12 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 7-2] 를 (두개의 부분 이성질체의 혼합물로서) 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00078
제조예 17 : 본 발명의 화합물 4-7 의 제조
첫번째 단계:
0.297 g 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.668 g 의 메틸 글리콜레이트를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음에 5-벤질옥시-4-클로로피리미딘 (하기와 같이 얻는다: 1.5 g 의 5-벤질옥시-4-피리미디논 및 30 ㎖ 의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 환류 온도에서 30 분간 교반한 뒤, 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 얼음-물을 잔류물에 첨가하고, 에테르로 추출하고 농축하였다.) 을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.934 g 의 5-벤질옥시-4- (메톡시카르보닐)메톡시피리미딘을 수득하였다.
융점: 78.7℃
두번째 단계:
0.9 g 의 5-벤질옥시-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘, 10% 팔라듐/카본 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.574 g 의 5-히드록시-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘을 수득하였다.
융점: 105.0℃
세번째 단계:
42 ㎎ 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.184 g 의 5-히드록시-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음에 0.35 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간, 다음에 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.448 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘을 수득하였다.
융점: 55.7℃
네번째 단계:
0.4 g 의 철 분말, 2 ㎖ 의 아세트산 및 0.2 ㎖ 의 물의 혼합물에 1 ㎖ 의 아세트산 및 2 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 0.393 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘의 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 실온에서 1 시간, 30-40℃ 에서 2 시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가한 뒤, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.315 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘을 수득하였다.
융점: 71.2℃
다섯번째 단계:
아세토니트릴 중의 0.228 g 의 이소아밀 니트라이트 용액을 0.315 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘, 0.129 g 의 염화구리 (I), 0.262 g 의 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에, 물을 첨가한 뒤, 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 유기층을 1% 의 염산, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘 [본 발명의 화합물 4-7] 을 수득하였다.
융점: 52.5℃
제조예 18 : 본 발명의 화합물 4-2 의 제조
첫번째 단계:
수소화나트륨을 5-벤질옥시-4-클로로피리미딘, 메틸 락테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간, 다음에, 90℃ 에서 30 분간 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-벤질옥시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘을 수득한다.
두번째 단계:
5-벤질옥시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘, 10% 팔라듐/카본 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 5-히드록시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘을 수득한다.
세번째 단계:
5-히드록시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘, 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘을 수득한다.
네번째 단계:
5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘, 플래티넘 옥시드, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘을 수득한다.
다섯번째 단계:
이소아밀 니트라이트를 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시)}피리미딘, 염화구리 (I), 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반한다. 상기 반응 용액을 2% 의 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘 [본 발명의 화합물 4-2] 를 수득한다.
제조예 19 : 본 발명의 화합물 7-42 의 제조
첫번째 단계:
0.385 g 의 수소화나트륨 및 디메틸 술폭시드의 혼합물에, 디메틸 술폭시드 중의 1.04 g 의 벤질 알콜 용액을 실온에서 첨가하였다. 다음에 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 디메틸 술폭시드 중의 1.7 g 의 4-브로모-3-메톡시메톡시피리딘 (문헌 [Tetrahedron, 12745-12774, (1998)] 에 기재된 방법에 의해 제조됨.) 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50-60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로, 다음에 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4-벤질옥시-3-메톡시메톡시피리딘을 수득하였다.
융점: 71.2 ℃
두번째 단계:
0.7 g 의 4-벤질옥시-3-메톡시메톡시피리딘 및 1 N 의 염산의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 0.547 g 의 4-벤질옥시-3-히드록시피리딘을 수득한다.
융점: 173.0℃
세번째 단계:
57 ㎎ 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.286 g 의 4-벤질옥시-3-히드록시피리딘을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음에 0.5 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간, 다음에 50-60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.548 g 의 4-벤질옥시-3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}피리딘을 수득하였다.
nD 23.7: 1.5497
네번째 단계:
0.55 g 의 철 분말, 3 ㎖ 의 아세트산 및 0.3 ㎖ 의 물의 혼합물에 0.5 ㎖ 의 아세트산 및 3 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 0.548 g 의 4-벤질옥시-3-{4-플루오 로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}피리딘 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 40-50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 뒤, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 0.438 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-벤질옥시 피리딘을 수득하였다.
융점: 69.3℃
다섯번째 단계:
아세토니트릴 중의 0.307 g 의 이소아밀 니트라이트 용액을 0.438 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-벤질옥시 피리딘, 0.173 g 의 염화구리 (I), 0.352 g 의 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 다음날, 혼합물을 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1% 염산, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.362 g 의 4-벤질옥시-3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘을 수득하였다.
융점: 55.0℃
여섯번째 단계:
0.356 g 의 4-벤질옥시-3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘, 10% 팔라듐/카본 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.32 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시피리딘을 수득하였다.
융점: 196.1℃
일곱번째 단계:
30 ㎎ 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.31 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시피리딘을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음에 0.114 g 의 메틸 브로모아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 27 ㎎ 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-42] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00079
제조예 20 : 본 발명의 화합물 2-45 의 제조
첫번째 단계:
2.0 g 의 수소화나트륨을 9.65 g 의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 4.95 g 의 메틸 글리콜레이트 및 100 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 10.86 g 의 6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00080
두번째 단계:
1.0 g 의 6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 1.37 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀, 0.67 g 의 탄산칼륨 및 5 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 1 시간, 다음에 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 잔류물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크 로마토그래피하여 2.25 g 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00081
세번째 단계:
2.25 g 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 0.3 g 의 10% 팔라듐/카본 및 40㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.38 g 의 3-아미노-6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00082
네번째 단계:
0.72 g 의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 콤플렉스를 1.28 g 의 3-아미노-6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 3 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -7℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 뒤, 반응 용액에 0.31 g 의 t-부틸 니트라이트를 -5℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한 뒤, 혼합물에 n-펜탄을 부었다. 용매는 따라 버렸다. 7 ㎖ 의 에탄올, 및 1.2 g 의 아연 (분말) 을 잔류물에 첨가하고, 환류 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.73 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 2-45] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00083
제조예 21 : 본 발명의 화합물 7-95 의 제조
첫번째 단계:
수소화나트륨을 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 메틸 글리콜레이트 및 1.4-디옥산의 혼합물에 10℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득한다.
두번째 단계:
6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 플래티넘 옥시드 및 에탄올의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-아미노-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
세번째 단계:
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 3-아미노-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 1,2-디메톡시에탄 및 디클로로메탄의 혼합물에 -10℃ 에서 적가한다. 동일한 온도에서 10 분간 혼합한 뒤, 1,2-디메톡시에탄 중의 t-부틸 니트라이트 용액을 반응 용액에 -5℃ 이하에서 적가한다. 동일한 온도에서 30 분간 혼합한 뒤, n-펜탄을 혼합물에 붓는다. 분리된 두개의 층의 아래층을 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반한다. 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-아세톡시-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
네번째 단계:
3-아세톡시-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 탄산칼륨 및 메탄올의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 6-클로로-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시 피리딘을 수득한다.
다섯번째 단계:
6-클로로-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
여섯번째 단계:
철 분말, 아세트산 및 물의 혼합물에 아세트산 중의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘의 용액을 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡 시피리딘을 수득한다.
일곱번째 단계:
이소아밀 니트라이트를 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 염화구리 (I), 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반한다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-클로로-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-95] 를 수득한다.
제조예 22 : 본 발명의 화합물 7-109 의 제조
첫번째 단계:
수소화나트륨을 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘, 메틸 글리콜레이트 및 1.4-디옥산의 혼합물에 10℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득한다.
두번째 단계:
6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 플래티넘 옥시드 및 에 탄올의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-아미노-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
세번째 단계:
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 3-아미노-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 1,2-디메톡시에탄 및 디클로로메탄의 혼합물에 -10℃ 에서 적가한다. 동일한 온도에서 10 분간 혼합한 뒤, 1,2-디메톡시에탄 중의 t-부틸 니트라이트 용액을 반응 용액에 -5℃ 이하에서 적가한다. 동일한 온도에서 30 분간 혼합한 뒤, n-펜탄을 혼합물에 붓는다. 분리된 두개의 층의 아래층을 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반한다. 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-아세톡시-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
네번째 단계:
3-아세톡시-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 탄산칼륨 및 메탄올의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-히드록시-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
다섯번째 단계:
3-히드록시-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
여섯번째 단계:
철 분말, 아세트산 및 물의 혼합물에 아세트산 중의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 용액을 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득한다.
일곱번째 단계:
이소아밀 니트라이트를 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 염화구리 (I), 염화구리 (II) 및 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반한다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-메톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-109] 를 수득한다.
제조예 23 : 본 발명의 화합물 7-8 의 제조
0.60 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7], 0.13 g 의 탄산나트륨 및 7.0 ㎖ 의 에탄올의 혼합물을 환류하에서 2 시간 가열하였다. 상기물을 실온으로 냉각한 뒤, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.55 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-8] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00084
제조예 24 : 본 발명의 화합물 7-48 의 제조
0.60 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7], 0.13 g 의 탄산나트륨 및 7.0 ㎖ 의 n-프로판올의 혼합물을 환류하에서 2 시간 가열하였다. 상기물을 실온으로 냉각한 뒤, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.62 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(n-프로폭시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-48] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00085
제조예 25 : 본 발명의 화합물 7-50 의 제조
0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7], 0.06 g 의 탄산나트륨 및 3.0 ㎖ 의 n-펜탄올의 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.07 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(n-펜틸옥시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-50] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00086
중간체 제조예 7 : 제조예 13 의, 세번째 단계에서 사용하는 3-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘의 제조
55.9 g 의 2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 8.64 g 의 10% 팔라듐/카본 및 600 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 46.76 g 의 3-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
중간체 제조예 8 : 제조예 13 의, 네번째 단계에서 사용하는 3-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘의 제조
0.41 g 의 트리플루오로메탄술폰산을 0.5 g 의 3-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 1.5 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 0.5 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -5℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 뒤, 0.5 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 중의 0.34 g 의 t-부틸 니트라이트 용액을 반응 용액에 -5℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한 뒤, n-펜탄을 혼합물에 부었다. 두개의 분리된 층의 아래층을 1.5 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 60℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.30 g 의 3-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
제조예 26 : 본 발명의 화합물 7-17 의 제조
첫번째 단계:
1.26 g 의 수소화나트륨을 5.0 g 의 2-클로로-5-니트로피리딘, 3.13 g 의 메틸 글리콜레이트 및 50㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분간, 다음에 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 5.18 g 의 2- 메톡시-(메톡시카르보닐)메톡시-5-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00087
두번째 단계:
5.18 g 의 2-(메톡시카르보닐)메톡시-5-니트로피리딘, 0.8 g 의 10% 팔라듐/카본 및 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4.45 g 의 5-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00088
세번째 단계:
1.46 ㎖ 의 트리플루오로메탄술폰산을 3.0 g 의 5-아미노-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 9 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 3 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -10℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 뒤, 반응 용액에 1 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 중의 2.35 ㎖ 의 t-부틸 니트라이트 용액을 -10℃ 이하에서 적가하였다. 1,2-디메톡시에탄을 혼합물에 첨가하고, 동일한 온도에서 20 분간 교반한 뒤, 혼합물에 n-펜탄을 부었다. 침전된 고형물을 n-펜탄으로 세척한 뒤, 18 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 교반하 였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 농축한 뒤, t-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 희석액을 포화 이탄산나트륨 수용액으로, 다음에 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.4 g 의 5-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00089
네번째 단계:
1.4 g 의 5-아세톡시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 0.47 g 의 탄산칼륨 및 10 ㎖ 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가한 뒤, 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.0 g 의 5-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00090
다섯번째 단계:
0.5 g 의 5-히드록시-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 0.80 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘 -1-일]니트로벤젠 및 5 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0.35 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물, 염산 및 식염수의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.93 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00091
여섯번째 단계:
1.2 g 의 철 분말, 5 ㎖ 의 아세트산 및 0.5 ㎖ 의 물의 혼합물에 4 ㎖ 의 아세트산 중의 0.93 g 의 5-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 용액을 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2 시간 교반한 뒤, 셀라이트를 통해 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액, 다음에 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.83 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라 히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00092
일곱번째 단계:
0.3 g 의 이소아밀 니트라이트를 0.83 g 의 5-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘, 0.34 g 의 염화구리 (I), 0.69 g 의 염화구리 (II) 및 3 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 0.3 g 의 이소아밀 니트라이트를 혼합물에 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 2% 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.52 g 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-17] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00093
제조예 27 : 본 발명의 화합물 7-12 의 제조
첫번째 단계:
0.08 g 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-17] 및 1 ㎖ 의 48% 브롬산의 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 0.06 g 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-피리돈을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00094
두번째 단계:
60 ㎎ 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-피리돈, 1.0 ㎖ 의 테트라히드로푸란, 25 ㎎ 의 메틸 락테이트, 및 64 ㎎ 의 트리페닐포스핀의 혼합물에, 톨루엔 중의 123 ㎎ 의 40% 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 20 ㎎ 의 5-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 7-12] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00095
제조예 28 : 본 발명의 화합물 1-45 의 제조
첫번째 단계:
0.4 g 의 수소화나트륨을 1.59 g 의 4-클로로-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘, 0.98 g 의 메틸 글리콜레이트 및 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.22 g 의 6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸티오피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00096
두번째 단계:
2.59 g 의 3-클로로페록시벤조산을 10 ㎖ 의 클로로포름 중의 1.22 g 의 6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸티오피리미딘 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 뒤, 30 ㎖ 의 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.32 g 의 6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸술포닐피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00097
세번째 단계:
400 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀, 359 ㎎ 의 6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸술포닐피리미딘 및 3 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 196 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 620 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘 [본 발명의 화합물 1-45] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00098
융점: 60.3℃
제조예 29 : 본 발명의 화합물 1-42 의 제조
첫번째 단계:
3.86 g 의 28% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액을 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3.9 g 의 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘 용액에 0℃ 에서 20 분간 적가하였다. 다음에 혼합물을 실온에서 7 시간 교반하였다. 20 g 의 얼음을 혼합물에 첨가한 뒤, 흰 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 고형물을 물로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 3.18 g 의 4-클로로-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00099
두번째 단계:
0.4 g 의 수소화나트륨을 1.59 g 의 4-클로로-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘, 1.13 g 의 메틸 락테이트 및 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.5 g 의 6-메톡시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸티오피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00100
세번째 단계:
2.81 g 의 3-클로로페록시벤조산을 13 ㎖ 의 클로로포름 중의 1.40 g 의 6-메톡시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸티오피리미딘에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 뒤, 30 ㎖ 의 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.62 g 의 6-메톡시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸술포닐피리미딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00101
네번째 단계:
400 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀, 377 ㎎ 의 6-메톡시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-메틸술포닐피리미딘 및 3 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 196 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 630 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페 녹시}-6-메톡시-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘 [본 발명의 화합물 1-42] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00102
융점: 71.2℃
제조예 30 : 본 발명의 화합물 7-82 의 제조
0.60 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-7], 0.13 g 의 탄산나트륨, 0.39 g 의 벤질 알콜 및 2.4 ㎖ 의 톨루엔의 혼합물을 90℃ 에서 2 시간, 다음에 환류하에서 2 시간 가열하였다. 상기물을 실온으로 냉각한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.24 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(벤질옥시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-82] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00103
제조예 31 : 본 발명의 화합물 7-6 의 제조
0.24 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(벤질옥시카르보닐)메톡시피리 딘 [본 발명의 화합물 7-82], 10 ㎎ 의 10% 팔라듐/카본 및 1 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.16 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-카르복시메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-6] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00104
제조예 32 : 본 발명의 화합물 7-84 의 제조
0.13 g 의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-카르복시메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-6], 56 ㎎ 의 O-메톡시히드록실아민 히드로클로라이드, 68 ㎎ 의 트리에틸아민 및 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 다음에 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 90 ㎎ 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-[(메톡시아미노카 르보닐)메톡시]피리딘 [본 발명의 화합물 7-84] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00105
제조예 33 : 본 발명의 화합물 7-119 의 제조
0.13 g 의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-카르복시메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-6], 60 ㎎ 의 메틸 글리콜레이트 및 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 다음에 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.18 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-[(메톡시카르보닐)메톡시카르보닐메톡시]피리딘 [본 발명의 화합물 7-119] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00106
제조예 34 : 본 발명의 화합물 7-118 의 제조
0.13 g 의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 0.30 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-카르복시메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-6], 49 ㎎ 의 아세톤 옥심 및 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 다음에 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.16 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-이소프로필리덴아민옥시카르보닐메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-118] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00107
제조예 35 : 본 발명의 화합물 9-7 의 제조
1.5 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 0.5 g 의 3-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 용액을 0.22 g 의 구리(I) 브로마이드, 0.05 g 의 구리(II) 브로마이드 및 1 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 1 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 0.18 g 의 t-부틸 니트라이트의 용액을 혼합물에 30 분간 적가한 뒤, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.28 g 의 3-{2-브로모-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-7] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00108
제조예 36 : 본 발명의 화합물 9-27 의 제조
0.23 g 의 3-{2-브로모-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-7], 75 ㎎ 의 구리 시아니드 및 2 ㎖ 의 N-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 160℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 혼합물에 붓고 결과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.16 g 의 3-{2-시아노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-27] 을 수득하였다.
융점: 173.1℃
Figure 112001002319257-pat00109
제조예 37 : 본 발명의 화합물 2-42 의 제조
첫번째 단계:
2.0 g 의 수소화나트륨을 9.65 g 의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 5.41 g 의 벤질 알콜 및 30 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간, 다음에 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 10.93 g 의 6-클로로-2-벤질옥시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00110
두번째 단계:
5.29 g 의 6-클로로-2-벤질옥시-3-니트로피리딘, 6.77 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀, 3.32 g 의 탄산칼륨 및 30 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 30 분간, 다음에 50℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 얻어진 잔류물을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무 수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정시켜 9.11 g 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-벤질옥시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00111
세번째 단계:
3.0 g 의 철 분말, 15 ㎖ 의 아세트산 및 1.5 ㎖ 의 물의 혼합물에 10 ㎖ 의 아세트산 및 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 3.0 g 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-벤질옥시-3-니트로피리딘 용액에 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 밤새 교반한 뒤, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 2.55 g 의 3-아미노-6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2- 벤질옥시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00112
네번째 단계:
1.38 g 의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 콤플렉스를 2.55 g 의 3-아미노-6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-벤질옥시피리딘, 6 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 2 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -5℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한 뒤, 반응 용액에 0.59 g 의 t-부틸 니트라이트를 -5℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한 뒤, 반응 용액에 0.59 g 의 부틸 니트라이트를 -5℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한 뒤, 혼합물에 n-펜탄을 부었다. 용매는 따라 버렸다. 15 ㎖ 의 에탄올, 및 2.3 g 의 아연 (분말) 을 잔류물에 첨가하고 환류 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.75 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-벤질옥시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00113
다섯번째 단계:
0.90 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-벤질옥시피리딘, 0.1 g 의 10% 팔라듐/카본 및 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.60 g 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-피리돈을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00114
여섯번째 단계:
50 ㎎ 의 6-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-피리돈, 21 ㎎ 의 메틸 2-브로모프로피오네이트 및 1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 21 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하여, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 72 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-6-{1-(메톡시카르보닐) 에톡시}피리딘 [본 발명의 화합물 2-42] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00115
제조예 38 : 본 발명의 화합물 1-67 의 제조
400 ㎎ 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]아닐린, 360 ㎎ 의 6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-메틸술포닐피리미딘 및 2 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 196 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 98 ㎎ 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페닐아미노}-6-메톡시-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘 [본 발명의 화합물 1-67] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00116
융점: 155.6℃
제조예 39 : 본 발명의 화합물 2-52 의 제조
1 g 의 3-아미노-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리딘 및 1.16 g 의 메틸 2-브로모프로피오네이트의 혼합물을 60℃ 에서 30 분간, 다음에 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.4 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-3-{1-(메톡시카르보닐)에틸아미노}피리딘 [본 발명의 화합물 2-52] 를 수득하였다.
융점: 66.4℃
제조예 40 : 본 발명의 화합물 7-8 의 제조
첫번째 단계:
11 g 의 수소화나트륨을 39.63 g 의 2-클로로-3-니트로피리딘, 31.23 g 의 에틸 글리콜레이트, 250 ㎖ 의 테트라히드로푸란 및 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 48.3 g 의 2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00117
두번째 단계:
48.3 g 의 2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-니트로피리딘, 7.8 g 의 10% 팔라듐/카본 및 540 ㎖ 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 37.1 g 의 3-아미노-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00118
세번째 단계:
9.18 g 의 트리플루오로메탄술폰산을 12 g 의 3-아미노-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘, 36 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 12 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합물에 -5℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 뒤, 반응 용액에 3 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 중의 7.57 g 의 t-부틸 니트라이트 용액을 -5℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 뒤, 혼합물에 n-펜탄을 부었다. 두개의 분리된 층의 아래층을 12 ㎖ 의 아세트산 무수물에 용해시키고, 혼합물을 50℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액으로, 다음에 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4.2 g 의 3-아세톡시-2-(에톡시카르보닐) 메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00119
네번째 단계:
13.8 g 의 3-아세톡시-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘, 4.38 g 의 탄산칼륨 및 60 ㎖ 의 에탄올의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물, 염화나트륨 및 염산의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 10.45 g 의 3-히드록시-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00120
다섯번째 단계:
10.45 g 의 3-히드록시-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘, 16.92 g 의 2,5-디플루오로-4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]니트로벤젠 및 100 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 7.32 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 얼음물, 염화나트륨 및 염산의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 17.28 g 의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-46] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00121
여섯번째 단계:
17 g 의 철 분말, 30 ㎖ 의 아세트산 및 3 ㎖ 의 물의 혼합물에 20 ㎖ 의 아세트산 중의 17.28 g 의 3-{4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]-2-니트로페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 9-46] 의 용액을 반응 용액의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 실온에서 1 시간, 40℃ 에서 3 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 15.46 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일] 페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00122
일곱번째 단계:
10 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 10.99 g 의 이소아밀 니트라이트 용액을 15.46 g 의 3-{2-아미노-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘, 6.19 g 의 염화구리 (I), 12.61 g 의 염화구리 (II) 및 120 ㎖ 의 아세토니트릴의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음 및 염산의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 13.16 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘 [본 발명의 화합물 7-8] 을 수득하였다.
중간체 제조예 9 : 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘의 제조
첫번째 단계:
8 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 227 ㎎ 의 트리포스핀 용액에, 8 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중의 155 ㎎ 의 트리에틸아민 용액 및 250 ㎎ 의 4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간, 다음에 환류 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액이 뜨거운 동안에 여과하고, 용매를 감압하에 증류제거하여 266 ㎎ 의 4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐 이소시아네이트를 수득하였다.
융점: 113.8℃
Figure 112001002319257-pat00123
하기물도 유사하게 제조된다:
4-클로로-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐 이소시아네이트
4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐 이소시아네이트
4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐 이소시아네이트
두번째 단계:
1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 및 26 ㎎ 의 수소화나트륨의 혼합물에, 1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 126 ㎎ 의 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃ 에서 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물에 266 ㎎ 의 4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐 이소시아네이트 및 1 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염산 및 얼음물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘을 수득하였다.
제조예 41 : 본 발명의 화합물 10-2 의 제조
첫번째 단계:
24 g 의 수소화나트륨 및 500 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합물에, 65 g 의 벤질 알콜을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 수소 발생이 멈출때까지 교반하고, -50℃ 로 냉각한 뒤, 100 g 의 3,4-디클로로-1,2,5-티아디아졸을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 및 환류 온도에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 농축한 뒤, 묽은 염산에 붓고, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로, 다음에 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 33 g 의 4-벤질옥시-3-클로로-1,2,5-티아디아졸을 수득하였다. (순도: 72%)
Figure 112001002319257-pat00124
두번째 단계:
8 ㎖ 의 디메틸 술폭시드 중의 0.60 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 0.50 g 의 4-벤질옥시-3-클로로-1,2,5-티아디아졸 용액에, 0.25 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 50℃ 에서 30 분간, 및 100℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로, 다음에, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 캄럼 크로마토그래피하여 0.27 g 의 4-벤질옥시-3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-1,2,5-티아디아졸을 수득하였다. (순도: 44%)
세번째 단계:
20 ㎖ 의 트리플루오로아세트산 중의 2.5 g 의 4-벤질옥시-3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-1,2,5-티아디아졸의 조생성물 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.50 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00125
네번째 단계:
200 ㎎ 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메 틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 및 150 ㎎ 의 메틸 2-브로모프로피오네이트를 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기물에 100 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로, 다음에, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.17 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-1,2,5-티아디아졸 [본 발명의 화합물 10-2] 를 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00126
제조예 42 : 본 발명의 화합물 10-7 의 제조
200 ㎎ 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시-1,2,5-티아디아졸 및 150 ㎎ 의 메틸 브로모아세테이트를 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기물에 100 ㎎ 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로, 다음에, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 헥산으로 세척하여 0.18 g 의 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘- 1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시-1,2,5-티아디아졸 [본 발명의 화합물 10-7] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00127
제조예 43 : 본 발명의 화합물 3-52 의 제조
첫번째 단계:
0.098 g 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.829 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음에 5-벤질옥시-4-클로로피리미딘 (하기와 같이 생성됨: 0.495 g 의 5-벤질옥시-4-피리미디논 및 10 ㎖ 의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 환류 온도에서 30 분간 교반한 뒤, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 얼음물을 잔류물에 첨가하고, 에테르로 추출 및 농축하였다.) 을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간, 및 60-70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 물, 20% 탄산칼륨 수용액, 물, 묽은 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.959 g 의 5-벤질옥시-4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘을 수득하였다.
융점: 58.6℃
두번째 단계:
0.959 g 의 5-벤질옥시-4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘, 10% 팔라듐/카본 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 시스템을 질소로 정화한 뒤, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.824 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-히드록시피리미딘을 수득하였다.
융점: 190.7℃
세번째 단계:
32 ㎎ 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.35 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-히드록시피리미딘을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음에 0.135 g 의 메틸 2-브로모프로피오네이트를 혼합물에 첨가하고 실온에서 2 시간, 다음에 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.319 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘 [본 발명의 화합물 3-52] 를 수득하 였다.
Figure 112001002319257-pat00128
제조예 44 : 본 발명의 화합물 3-57 의 제조
32 ㎎ 의 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.35 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-히드록시피리미딘을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음에 0.124 g 의 메틸 브로모아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간, 다음에 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.328 g 의 4-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-5-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘 [본 발명의 화합물 3-57] 을 수득하였다.
융점: 62.5℃
제조예 45 : 본 발명의 화합물 1-7 의 제조
첫번째 단계:
2.6 g 의 2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페놀 및 1.7 g 의 4-벤질옥시-2-클로로피리미 딘을 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 용액에 1.07 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하하였다. 유기층을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하여 1.6 g 의 4-벤질옥시-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘을 수득하였다.
두번째 단계:
트리플루오로아세트산 중의 1 g 의 4-벤질옥시-2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}피리미딘 용액을 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물에 붓고, 여과하여 0.3 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시-피리미딘을 수득하였다.
세번째 단계:
30 ㎎ 의 수소화나트륨을 0.3 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-히드록시-피리미딘, 127 ㎎ 의 메틸 브로모아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 0℃ 에서 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액을 염산 및 얼음물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.2 g 의 2-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘 [본 발명의 화합물 1-7] 을 수득하였다.
Figure 112001002319257-pat00129
다음으로, 본 발명의 화합물의 일부를 표 1 내지 10 에 화합물 번호와 함께 예시하지만, 본 발명의 화합물의 범위를 제한하는 것은 아니다.
Figure 112001002319257-pat00201
Figure 112001002319257-pat00132
Figure 112001002319257-pat00133
Figure 112001002319257-pat00202
Figure 112001002319257-pat00136
Figure 112001002319257-pat00137
Figure 112001002319257-pat00138
Figure 112001002319257-pat00139
Figure 112001002319257-pat00203
Figure 112001002319257-pat00142
Figure 112001002319257-pat00143
Figure 112001002319257-pat00144
Figure 112001002319257-pat00204
Figure 112001002319257-pat00147
Figure 112001002319257-pat00148
Figure 112001002319257-pat00149
Figure 112001002319257-pat00205
Figure 112001002319257-pat00152
Figure 112001002319257-pat00153
Figure 112001002319257-pat00206
Figure 112001002319257-pat00156
Figure 112001002319257-pat00157
Figure 112001002319257-pat00207
Figure 112001002319257-pat00160
Figure 112001002319257-pat00161
Figure 112001002319257-pat00162
Figure 112001002319257-pat00163
Figure 112001002319257-pat00208
Figure 112001002319257-pat00166
Figure 112001002319257-pat00209
Figure 112001002319257-pat00169
Figure 112001002319257-pat00210
Figure 112001002319257-pat00172
다음으로, 본 발명의 화합물의 제형예를 설명한다. 제형예에서, 본 발명의 화합물은 표 1 내지 10 의 화합물 번호로 나타내며, "부" 는 "중량부" 를 나타낸다.
제형예 1
50 중량부인 각각의 본 발명의 화합물 1-1 내지 1-6, 2-1 내지 2-106, 3-1 내지 3-90, 4-1 내지 4-94, 5-1 내지 5-75, 6-1 내지 6-60, 7-1 내지 7-125, 8-1 내지 8-42, 9-1 내지 9-50, 및 10-1 내지 10-22, 3 중량부의 칼슘 리그닌술포네이트, 2 중량부의 나트륨 라우릴술페이트, 및 45 중량부의 합성 수화 실리콘 디옥시드를 잘 분쇄 및 혼합하여, 각각의 수화제를 수득한다.
제형예 2
10 중량부인 각각의 본 발명의 화합물 1-1 내지 1-6, 2-1 내지 2-106, 3-1 내지 3-90, 4-1 내지 4-94, 5-1 내지 5-75, 6-1 내지 6-60, 7-1 내지 7-125, 8-1 내지 8-42, 9-1 내지 9-50, 및 10-1 내지 10-22, 14 중량부의 폴리옥시에틸렌스티릴 페닐 에테르, 6 중량부의 칼슘 도데실벤젠술포네이트, 35 중량부의 크실렌, 및 35 중량부의 시클로헥사논을 혼합하여 각각의 유화제를 수득한다.
제형예 3
2 중량부인 각각의 본 발명의 화합물 1-1 내지 1-6, 2-1 내지 2-106, 3-1 내지 3-90, 4-1 내지 4-94, 5-1 내지 5-75, 6-1 내지 6-60, 7-1 내지 7-125, 8-1 내지 8-42, 9-1 내지 9-50, 및 10-1 내지 10-22, 2 중량부의 합성 수화 실리카, 1 중량부의 칼슘 리그닌술포네이트, 30 중량부의 벤토나이트, 및 64 중량부의 카올린 점토를 잘 분쇄 및 혼합한 뒤, 물을 첨가하고 잘 반죽하여, 과립화한 뒤 건조시켜 각각의 과립제를 수득한다.
제형예 4
25 중량부인 각각의 본 발명의 화합물 1-1 내지 1-6, 2-1 내지 2-106, 3-1 내지 3-90, 4-1 내지 4-94, 5-1 내지 5-75, 6-1 내지 6-60, 7-1 내지 7-125, 8-1 내지 8-42, 9-1 내지 9-50, 및 10-1 내지 10-22, 50 중량부의 10% 폴리비닐 알콜 수용액, 및 25 중량부의 물을 혼합하고, 평균 입자 지름이 5㎛ 이하가 될때까지 습식분쇄하여, 각각의 현탁제를 얻는다.
제형예 5
5 중량부인 각각의 본 발명의 화합물 1-1 내지 1-6, 2-1 내지 2-106, 3-1 내지 3-90, 4-1 내지 4-94, 5-1 내지 5-75, 6-1 내지 6-60, 7-1 내지 7-125, 8-1 내지 8-42, 9-1 내지 9-50, 및 10-1 내지 10-22 를, 40 중량부의 10% 폴리비닐 알콜 수용액에 첨가하고, 혼합물을 균질화기로 평균 지름이 10㎛ 이하가 될 때까지 유화 및 분산시킨다. 다음에, 55 중량부의 물을 얻어진 혼합물에 첨가하여 각각의 농축 유화제를 수득한다.
시험예 1 : 들판의 경엽 처리에 대한 시험
지름 10 ㎝ 및 깊이 10 ㎝ 의 실린더형 플라스틱 단지를 흙으로 채우고 미국 나팔꽃 (Ipomoea hederacea) 및 어저귀 (Abutilon theophrasti) 를 심었다. 상기 시험 식물을 10 일간 온실에서 키웠다. 다음에, 각 화합물 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27, 및 9-45 를 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 16 일간 키우고, 제초 활성을 측정하였다. 결과로, 미국나팔꽃 및 어저귀의 성장은 화합물 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 및 9-45 를 각각, 125 g/ha 의 용량으로 적용하였을 때 완전히 억제되었다.
시험예 2 : 들판의 토양 표면 처리에 대한 시험
지름 10 ㎝ 및 깊이 10 ㎝ 의 실린더형 플라스틱 단지를 흙으로 채우고 미국 나팔꽃 (Ipomoea hederacea) 및 어저귀 (Abutilon theophrasti) 를 심었다. 다음에, 각 화합물 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 및 9-45 를, 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 물로 규정 량으로 희석하고, 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 토양의 표면에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 19 일간 키우고, 제초 활성을 측정하였다. 미국나팔꽃 및 어저귀의 성장은 화합물 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 및 9-45 를, 각각, 500 g/ha 의 용량으로 적용하였을 때 완전히 억제되었다.
시험예 3 : 들판의 경엽 처리에 대한 시험
장축 27 ㎝, 단축 20 ㎝ 및 깊이 7.5 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 미국나팔꽃 (Ipomoea hederacea) 및 가시도꼬마리 (Xanthium pensylvanicum) 을 심었다. 상기 시험 식물을 온실에서 10 일간 키웠다. 다음에, 상기 용기내에, 온실에서 미리 심고 14 일간 키운 흰명아주 (Chenopodium album), 털비름 (redroot pigweed) 및 큰강아지풀 (Setaria faberi) 을 이식하였다. 시험 식물을 온실에서 8 일간 더 키웠다. 그 다음에, 본 발명의 화합물 1-12 를 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 25 일간 키우고, 제초 활성을 검사하였다. 결과로, 미국나팔꽃, 가시도꼬마리, 흰명아주, 털비름 및 큰강아지풀의 성장은 화합물 1-12 를 16 g/ha 의 용량으로 적용할 때 완전히 억제되었다.
시험예 4 : 들판의 토양 표면 처리에 대한 시험
장축 32 ㎝, 단축 22 ㎝ 및 깊이 8 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 헴프 세스바니아 (Sesbania exaltata), 까마중 (Solanum nigrum), 벨벳리프 (Abutilon theophrasti), 큰개여뀌 (Polygonum lapathifolium), 흰명아주 (Chenopodium album) 및 큰강아지풀 (Setaria faberi) 을 심었다. 다음에, 본 발명의 화합물 1-12 를 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 물로 규정량으로 희석하고, 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 토양의 표면에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 25 일 키우고, 제초 활성을 검사하였다. 헴프 세스바니아, 까마중, 벨벳리프, 큰개여뀌, 흰명아주 및 큰강아지풀의 성장은 화합물 1-12 를 250 g/ha 의 용량으로 적용할 때 완전히 억제되었다.
시험예 5 : 들판의 경엽 처리에 대한 시험
장축 27 ㎝, 단축 20 ㎝ 및 깊이 7.5 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 미국나팔꽃 (Ipomoea hederacea) 및 가시도꼬마리 (Xanthium pensylavnicum) 를 심었다. 3일 후, 상기 용기내에 강피 (Echinochloa crus-galli) 를 심고 온실에서 7 일간 재배하였다. 다음에, 상기 용기내에, 온실에서 미리 심고 14 일간 키운 흰명아주 (Chenopodium album), 털비름 (redroot pigweed) 및 큰강아지풀 (Setaria faberi) 을 이식하였다. 시험 식물을 온실에서 8 일간 더 키웠다. 그 다음에, 본 발명의 화합물 7-7 을 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 6 일간 키우고, 제초 활성을 검사하였다. 결과로, 미국나팔꽃, 가시도꼬마리, 강피, 흰명아주, 털비름 및 큰강아지풀의 성장은 화합물 7-7 을 16 g/ha 의 용량으로 적 용할 때 완전히 억제되었다.
하기 시험예에서, 제초 활성을, 지수 0 내지 10, 즉, "0" 은 평가시에 처리된 및 처리되지 않은 시험 식물간의 발아 또는 성장 정도의 차이가 없거나 거의 없는 것을 뜻하고, "10" 은 시험 식물이 완전히 죽거나 그들의 발아 또는 성장이 완전히 저해된 것을 나타내는, 숫자 "0", "1", "2", "3", "4", "5", "6", "7", "8", "9" 또는 "10" 으로 명명되는, 11 단계로 평가하였다.
Figure 112001002319257-pat00173
시험예 6
장축 27 ㎝, 단축 19 ㎝ 및 깊이 7 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 바랭이 (Digitaria sanguinalis) 및 큰강아지풀 (Setaria faberi) 을 심었다. 9 일 후, 상기 용기내에 강피 (Echinochloa crus-galli) 를 심고 온실에서 15 일간 재배 하였다. 또한, 장축 16.5 ㎝, 단축 12 ㎝ 및 깊이 7 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채운 뒤 메귀리 (Avena fatua) 를 심고, 온실에서 18 일간 재배하였다. 다음에, 본 발명의 화합물 1-67 및 A 의 각각을 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 4 일간 재배하고, 제초 활성을 검사하였다. 결과를 하기 표 12 에 나타냈다. (표 12 에서, 시험 식물은 하기로 나타낸다. 강피: B, 바랭이 : LC, 큰강아지풀: GF, 메귀리: W)
Figure 112001002319257-pat00174
시험예 6
장축 27 ㎝, 단축 19 ㎝ 및 깊이 7 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 바랭이 (Digitaria sanguinalis) 및 큰강아지풀 (Setaria faberi) 을 심었다. 9 일 후, 상기 용기내에 강피 (Echinochloa crus-galli) 를 심고 온실에서 15 일간 재배하였다. 또한, 장축 16.5 ㎝, 단축 12 ㎝ 및 깊이 7 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채운 뒤 메귀리 (Avena fatua) 를 심고, 18 일간 온실에서 키웠다. 다음에 본 발명의 화합물 1-45 및 B 의 각각을 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 1000 리터의 비율로 스 프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 4 일간 재배하고, 제초 활성을 검사하였다. 결과를 하기 표 13 에 나타냈다. (표 13 에서, 시험 식물은 하기로 나타낸다. 강피: B, 바랭이 : LC, 큰강아지풀: GF, 메귀리: W)
Figure 112001002319257-pat00175
시험예 8
장축 16.5 ㎝, 단축 12 ㎝ 및 깊이 7 ㎝ 의 플라스틱 단지에 흙을 채우고 바랭이 (Digitaria sanguinalis), 큰강아지풀 (Setaria faberi) 및 시리아수수새 (Sorghum halepense) 를 심었다. 상기 시험 식물을 온실에서 25 일간 키웠다. 다음에, 본 발명의 화합물 2-52 및 C 의 각각을 제형예 2 에 따라 유화제로 제제화한 뒤 확산제를 함유하는 물로 규정량으로 희석하고 희석액을 헥타르당 373 리터의 비율로 스프레이기로 시험 식물의 경엽에 균일하게 스프레이하였다. 적용 후, 시험 식물을 온실에서 4 일간 재배하고, 제초 활성을 검사하였다. 결과를 하기 표 14 에 나타냈다. (표 14 에서, 시험 식물은 하기로 나타낸다. 바랭이: LC, 큰강아지풀: GF, 시리아수수새: J)
Figure 112001002319257-pat00176
본 발명의 화합물을 사용하여 뛰어난 제초 효과를 얻을 수 있다.

Claims (41)

  1. 화학식 [I] 의 우라실 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00177
    [식중, Q-R3 는 하기 화학식이 나타낸 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 질소를 갖는 5-원 또는 6-원 복소환 고리의 R3-치환기를 나타내고:
    Figure 112001002319257-pat00178
    (식중, 상기 복소환 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 옥소 및 티옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환될 수 있다.), Y 는 산소, 황, 이미노 또는 C1-C3 알킬이미노를 나타내며, R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬을 나타내며, R2 는 C1-C3 알킬을 나타내고, R3 는 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, OR7, SR8 또는 N(R9)R10 를 나타내고, X1 은 할로겐, 시아노, 티오카르바모일 또는 니트로를 나타내고, X2 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다. {식중, R7, R8 및 R10 은 각각 독립적으로 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 할로시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C8 할로시클로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬리덴아민옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시) (C1-C3 알킬) 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬) C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 또는 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알킬아미노카르보닐 C1-C6 알킬을 나타내고, R9 은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다. }].
  2. 제 1 항에 있어서, 식중 복소환 고리가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 옥소 및 티옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환될 수 있고, R3 는 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, OR7, SR8 또는 N(R9)R10 {식중, R7 , R8 및 R10 은 각각 독립적으로 카르복시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C4 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C4 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 페녹시카르보닐 C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시아미노카르보닐 C1-C4 알킬, (C1-C6 알콕시) (C1-C3 알킬) 아미노카르보닐 C1-C4 알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C4 알킬, (C1-C6 알킬) C1-C6 알킬아미노카르보닐 C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐 C1-C4 알킬, 또는 치환될 수 있는 페닐 C1-C4 알킬아미노카르보닐 C1-C4 알킬을 나타내고, R9 은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.} 를 나타내는, 우라실 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식중 Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식이 나타내는 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 기인 우라실 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00179
    [식중, R3 는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같고, Z1 또는 Z2 는 각각 독립적 으로 수소, 할로겐, C1-C6 는 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알콕시 또는 시아노를 나타낸다.]
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 할로겐인 우라실 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 니트로인 우라실 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 할로겐인 염소인 우라실 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X2 가 수소 또는 불소인 우라실 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 염소 및 X2 가 불소인 우라실 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 CF3 인 우라실 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 메틸인 우라실 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 산소 또는 황인 우라실 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 산소인 우라실 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 이고, R7, R8 및 R10 은 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬인 우라실 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 가 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 이고, R7, R8 및 R10 은 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C3 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C3 알킬 또는 C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C3 알킬인 우라실 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 가 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 은 C1-C6 알콕시카르보닐메틸 또는 1-{(C1-C6 알콕시)카르보닐}에틸인 우라실 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 가 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 은 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 우라실 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 기인 우라실 화합물:
    Figure 112005069466549-pat00180
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 우라실 화합물:
    Figure 112005069466549-pat00181
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 기인 우라실 화합물:
    Figure 112005069466549-pat00182
  20. 활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 우라실 화합물, 및 불활성 담체 또는 희석제를 함유하는 제초 조성물.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 우라실 화합물의 유효량을 잡초 또는 잡초가 자라고 있거나 자랄 장소에 적용하는 것을 특징으로 하는, 잡초의 억제 방법.
  22. 3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘.
  23. 화학식 [XXXI] 의 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00183
    [식중, X1, X2, R1, Q-R3 및 Y 는 제 1 항에 정의된 바와 같다.]
  24. 제 23 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 기인 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00184
    [식중, X1 은 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, X2 는 할로겐이고, Y 는 산소 또는 황이고, R1 은 C1-C3 할로알킬이고, R3 는 OR7, SR8 또는 N(R 9)R10 이고, R7, R8 및 R10 은 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬이고, Z1 및 Z2 는 제 3 항에서 정의된 바와 같다].
  25. 제 23 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Q-R3 는 제 3 항에 정의된 바와 같고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R1 은 트리플루오로메틸이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R1 은 트리플루오로메틸이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  27. 화학식 [XXXXXI] 의 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00185
    [식중, X1, X2, Y 및 Q-R3 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  28. 제 27 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 기인 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00186
    [식중, X1 은 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, X2 는 할로겐이고, Y 는 산소 또는 황이고, R3 는 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 이고, R 7, R8 및 R10 은 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬이고, Z1 및 Z2 는 제 3 항에서 정의된 바와 같다].
  29. 제 27 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Q-R3 는 제 3 항에 정의된 바와 같고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  31. 제 27 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-피리미딜옥시]아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-(에톡시카르보닐)메톡시-2-피리미딜옥시]아닐린,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-피리미딜옥시]아닐린, 및 4-클로로-2-플루오로-5-[4-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-2-피리미딜옥시]아닐린.
  32. 화학식 [XXXXXIII] 의 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00187
    [식중, X1, X2, Y 및 Q-R3 는 제 1 항에 정의된 바와 같다.]
  33. 제 32 항에 있어서, Q-R3 가 나타내는 기가 하기 화학식의 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 기인 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00188
    [식중, X1 은 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, X2 는 할로겐이고, Y 는 산소 또는 황이고, R3 는 OR7, SR8 또는 N(R9)R10 이고, R7, R8 및 R10 은 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알콕시카르보닐 C1-C6 알킬이고, Z1 및 Z2 는 제 3 항에 정의된 바와 같다].
  34. 제 32 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Q-R3 는 제 3 항에 정의된 바와 같고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  35. 제 33 항에 있어서, X1 은 염소이며, X2 는 불소이고, Y 는 산소이고, Z1 및 Z2 는 수소이고, R3 는 OR7 또는 SR8 이고, R7 및 R8 는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸 또는 1-(에톡시카르보닐)에틸인 화합물.
  36. 제 32 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-클로로-2-플루오로-5-{2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-{2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-피리딜옥시}페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-[2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-피리딜옥시]페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-(메톡시카르보닐)메톡시-2-피리미딜옥시}페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-(에톡시카르보닐)메톡시-2-피리미딜옥시]페닐 이소시아네이트,
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-2-피리미딜옥시]페닐 이소시아네이트, 및
    4-클로로-2-플루오로-5-[4-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-2-피리미딜옥시]페닐 이소시아네이트.
  37. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}피리딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(에톡시카르보닐)메톡시피리미딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘, 및
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}피리미딘.
  38. 제 23 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(메톡시카르보닐)메톡시피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-(에톡시카르보닐)메톡시피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리딘,
    3-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}피리딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(메톡시카르보닐)메톡시피리미딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-(에톡시카르보닐)메톡시피리미딘,
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}피리미딘, 및
    2-{2-클로로-4-플루오로-5-{3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-일]페녹시}-4-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}피리미딘.
  39. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00189
    [식중, R7 은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  40. 제 39 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(메톡시카르보닐)메톡시-3-히드록시피리딘,
    2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-히드록시피리딘,
    2-{1-(메톡시카르보닐)에톡시}-3-히드록시피리딘, 및
    2-{1-(에톡시카르보닐)에톡시}-3-히드록시피리딘.
  41. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112001002319257-pat00190
    [식중, R34 는 C1-C6 알콕시카르보닐 메틸, 1-(C1-C6 알콕시카르보닐)에틸, C1-C6 할로알콕시카르보닐 메틸, 1-(C1-C6 할로알콕시카르보닐)에틸, C3-C8 시클로알콕시카르보닐 메틸, 1-(C3-C8 시클로알콕시카르보닐)에틸이다].
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