KR100603226B1 - 아지스로마이신의 에탄올레이트, 이의 제조 방법 및 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아지스로마이신의 신규한 비흡습성 형태와, 결정체 형성이 일어나도록 하는 최소량의 물을 첨가하여 에탄올로부터 아지스로마이신의 점진적인 결정화에 의해 이를 제조하는 방법을 개시한다. 또한, 이와 같은 신규한 형태의 아지스로마이신을 함유하는 약학 조성물에 대해서도 개시한다.

Description

아지스로마이신의 에탄올레이트, 이의 제조 방법 및 약학 조성물{ETHANOLATE OF AZITHROMYCIN, PROCESS FOR MANUFACTURE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}

본 발명은 아지스로마이신의 신규한 에탄올레이트, 이의 제조 방법 및 이 신규한 에탄올레이트를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 아지스로마이신, 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리스로마이신 A는 에리스로마이신 A와 관련된 반합성 마크롤라이드계 항생물질로서, 감염성 미생물에 의해 유발된 감염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명은 아지스로마이신의 신규한 비흡습성 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

아지스로마이신은 미국 특허 제4,517,359호 및 제4,472,768호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 유럽 특허 출원 제298,650호에 따르면, 이러한 방법의 의해 제조된 아지스로마이신은 흡습성 일수화물이다. 이 일수화물은 그 흡습성으로 인하여 이를 일정한 재현성 있는 함수량을 갖는 형태로 제조 및 유지하기가 어렵고, 특히 제형화 과정에서 취급이 까다롭다. 유럽 특허 제298,650호는 공지된 일수화물보다 흡습성이 적은 아지스로마이신의 탈수화물 형태를 기술하고 있다. 이 탈수화물 형태를 제조하기 위한 유럽 특허 제298,650호에 기술된 방법은 테트라히드로푸란, 헥산 및 물로부터의 결정화를 이용한다.

중국 특허 출원 제1,093,370호는 함수량이 4∼6%인 아지스로마이신 결정체에 대해 기술하고 있다. 이러한 형태의 아지스로마이신은 유럽 특허 제298,650호에 기술된 탈수화물 형태보다 흡습성이 적은 것으로 언급되어 있다. 상기 형태의 아지스로마이신을 제조하기 위한 중국 특허 제1,093,370호에 개시된 방법은 아세톤과 물로부터의 결정화를 이용한다.

발명의 개요

본 발명은 아지스로마이신 일수화물보다 흡습성이 적은 아지스로마이신의 신규한 에탄올레이트를 제공한다. 이 신규한 에탄올레이트는 에탄올 함량이 약 1.5%∼약 3%이고, 함수량이 약 2∼약 4%이다.

본 발명은 또한

아지스로마이신을 에탄올에 용해시키는 단계,

상기 아지스로마이신 용액에 물을 첨가하여, 아지스로마이신의 결정화가 시작되고 현탁액이 형성되도록 하는 단계, 및

아지스로마이신의 결정체를 분리하는 단계

를 포함하는, 아지스로마이신의 에탄올레이트를 제조하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료량의 본 발명에 따른 아지스로마이신의 에탄올레이트와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 유럽 특허 제298,650호에서 기재된 데이타를 기초로 한, 일정한 상대 습도 범위에 대한 본 발명의 아지스로마이신 에탄올레이트와 아지스로마이신 일수화물의 흡습성을 비교한 것이다.

도 2는 본 발명의 아지스로마이신 에탄올레이트의 특징적인 X-선 회절 패턴이다.

본 발명은 선행 기술의 일수화물보다 흡습성이 적고, 에탄올 함량이 약 1.5∼약 3%, 함수량이 약 2∼약 4%인 아지스로마이신의 신규한 에탄올레이트를 개시한다. 에탄올 함량은 약 1.5%∼약 2.5%인 것이 바람직하다. 함수량은 약 2.5%∼약 3.5%인 것이 바람직하다. 본 발명의 에탄올레이트와 아지스로마이신 일수화물의 흡습성 비교는 도 1에서 확인할 수 있다.

본 발명의 아지스로마이신 에탄올레이트의 제조 방법은 물이 에탄올보다 아지스로마이신에 대한 열등한 용매이기 때문에, 아지스로마이신의 에탄올 용액에 물을 첨가하면 결정화를 유발한다는 사실을 이용한다. 다음으로, 물 존재 하에 아지스로마이신의 에탄올 용액을 가열하면 결정화를 촉진시킨다.

본 발명의 방법 양태에 따르면, 아지스로마이신은 약 10℃∼약 80℃의 온도, 바람직하게 약 20℃∼약 30℃의 온도에서 약 2.5 대 1의 비율(에탄올 중량 대 아지스로마이신 중량)로 무수 에탄올에 용해시킨다. 최소량의 물, 즉 20% 이하의 양(에탄올 중량 기준)의 물, 바람직하게는 약 6%∼약 16%의 물을 첨가한다. 이 용액을 약 2 시간∼약 18 시간, 바람직하게는 약 3 시간∼약 8 시간의 제1 시간 간격 동안 일정한 온도 구배로 서서히 가열하여, 제1 시간 간격의 후반부에는 최고 온도가 약 30℃∼약 80℃, 바람직하게는 약 40℃∼약 60℃에 도달하게 한다. 결정화는 약 30℃∼45℃의 온도 범위에서 시작되는 것으로 나타난다. 제1 시간 간격 동안 이 용액의 함수량은 점진적으로 증가하지만, 물의 농도가 약 50%를 넘지는 않는다.

제1 시간 간격의 후반부에, 생성된 현탁액을 약 1 시간∼약 18 시간, 바람직하게는 약 1 시간∼약 4 시간의 제2 시간 간격 동안 최고 온도로 유지한다. 제2 시간 간격 동안, 추가분의 물을 첨가하여 결정화 과정을 완료시킨다.

제2 시간 간격의 후반부에, 약 1 시간∼약 18 시간, 바람직하게는 약 2 시간∼약 4 시간의 제3 시간 간격 동안 일정한 온도 구배로 현탁액을 냉각시켜서, 최종 온도가 약 20℃가 되게 한다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수거하여, 일정한 중량이 될 때까지 건조시킨다. 표 1은 칼 피셔 분석법을 이용하여 측정한 신규한 아지스로마이신 에탄올레이트의 함수량 및 기체 크로마토그래피를 이용하여 측정한 에탄올 함량을 제시한다.

아지스로마이신 에탄올레이트의 에탄올 함량 및 함수량

배치	에탄올 함량 (기체 크로마토그래피)	함수량(칼-피셔 분석법)
	% w/w(중량/중량)	% w/w
A	2.2	3.24
B	2.3	2.46
C	2.2	2.71
D	2.3	2.77
E	2.2	3.28
F	1.52	2.70
G	1.7	3.40

본 발명에 따르면, 아지스로마이신의 신규한 에탄올레이트는 감염성 미생물에 의해 유발되는 감염의 치료에 특히 유용한 약학 조성물로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 아지스로마이신의 신규한 에탄올레이트와 함께 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.

예를 들면, 이러한 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 협측 또는 비측으로 투여되는 약제로서 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 형태로는 정제, 압축 또는 코팅 환약, 당의정, 재구성용 분말 샤세이, 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁제를 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 형태로는 수성 또는 비수성 용액 또는 유화액을 들 수 있으며, 직장 투여에 적합한 형태로는 친수성 또는 소수성 부형제를 포함하는 좌약을 들 수 있다. 본 발명은 국소 도포를 위해 당해 기술 분야에 공지된 연고 또는 연무질 제제를 제공하며, 경피 전달을 위해 당해 기술 분야에 공지된 것과 같은 적절한 전달 시스템을 제공한다. 비측 전달을 위해서는 당해 기술 분야에 공지된 적절한 연무질 전달 시스템을 제공한다.

실험적 세부사항

습도 조절 챔버 내에 샘플을 2 주간 유지함으로써 흡습성 프로필을 얻었으며, 그 후 칼 피셔 분석법으로 함수량을 측정하였다.

휴렛-팩커드 5890 기체 크로마토그래프를 이용하여 기체 크로마토그램을 얻었다.

필립스 X-선 분말 회절기인 측각기 모델 1050/70을 이용하여, 분당 2°의 스캐닝 속도, λ= 1.5418 Å의 Cu 방사선으로 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 분말 X-선 회절 패턴을 얻었다.

본 발명은 후술하는 실시예에 의하면 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명을 한정하지는 않는다. 당업자라면, 논의된 구체적 방법 및 결과는 단지 하기 청구의 범위에서 더욱 완전히 기술되는 바와 같은 본 발명을 예시한 것임을 쉽게 이해할 것이다.

아지스로마이신 에탄올레이트의 제조

기계적 교반기, 냉각기 및 온도계를 구비하고, 20℃의 무수 에탄올 30 ㎖를 함유하는 0.25 ℓ용량의 3구 평바닥 용기에 미정제 아지스로마이신 10 g을 넣었다. 20℃의 물 3 ㎖를 첨가하고, 이 용액을 일정한 온도 구배로 가열하여, 4 시간 후 55℃에 도달하게 하였다. 35∼55℃에서, 총 부피 11 ㎖의 추가분의 물을 일정한 시간 간격을 두고 천천히 첨가하였다. 55℃에 도달하였을 때, 생성된 현탁액을 같은 온도에서 2 시간 동안 유지하였으며, 이때 물 49 ㎖를 추가로 첨가하였다. 그 후, 이 현탁액을 2 시간에 걸쳐 55℃에서 20℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였다. 건조 후, 9 g의 아지스로마이신 에탄올레이트를 수득하였다.

본원에서는 본 발명의 바람직한 특정 구체예만 기술하였지만, 당업자에게는 본 발명이 본 발명의 기술사상과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 상술한 구체예의 변화 및 변형을 포함할 수 있다는 것은 자명한 사실이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 및 적용되는 법규에 요구되는 정도로만 제한된다.

Claims (16)

1. 에탄올 함량이 1.5%∼3%인 아지스로마이신의 에탄올레이트.
2. 제1항에 있어서, 함수량이 2%∼4%인 에탄올레이트.
3. 제2항에 있어서, 함수량이 2.5%∼3.5%인 에탄올레이트.
4. 제1항에 있어서, 에탄올 함량이 1.5%∼2.5%인 에탄올레이트.
5. 제4항에 있어서, 함수량이 2%∼4%인 에탄올레이트.
6. 제5항에 있어서, 함수량이 2.5%∼3.5%인 에탄올레이트.
7. 분말 x-선 회절 패턴이 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 아지스로마이신의 에탄올레이트.
8. 아지스로마이신을 에탄올에 용해시키는 단계,

   상기 아지스로마이신 용액에 물을 첨가하여, 아지스로마이신의 결정화가 시작되고 현탁액이 형성되도록 하는 단계, 및

   아지스로마이신의 결정체를 분리하는 단계

   를 포함하는, 제1항의 아지스로마이신의 에탄올레이트의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서, 현탁액을 30℃∼80℃의 온도에서 일정 시간 동안 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 현탁액에 추가분의 물을 첨가하고, 이 현탁액을 30℃∼80℃의 온도에서 1 시간∼18 시간 동안 유지하는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 아지스로마이신의 결정체를 분리하기 전에 현탁액을 20℃로 냉각시키는 것인 방법.
12. 제8항에 있어서, 에탄올레이트는 에탄올 함량이 1.5%∼3%인 방법.
13. 제12항에 있어서, 에탄올레이트는 함수량이 2%∼4%인 방법.
14. 제8항에 있어서, 에탄올레이트는 분말 x-선 회절 패턴이 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것이 특징인 방법.
15. 치료 유효량의 제1항의 에탄올레이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감염성 미생물에 의해 유발되는 감염의 치료용 약학 조성물.
16. 하기를 단계를 포함하는 1.5% ~ 3%의 에탄올 함량을 가지는 아지스로마이신의 에탄올레이트 제조 방법:

    a) 아지스로마이신을 에탄올에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계;

    b) 제1 용액에 물을 첨가하여 제2 용액을 형성하는 단계;

    c) 제2 용액의 온도를 상승시키는 단계; 및

    d) 상기 c)단계 동안 제2 용액에 물을 첨가하여, 1.5% ~ 3%의 에탄올 함량을 가지는 아지스로마이신의 비흡습성 에탄올레이트의 결정화가 시작되고 현탁액이 형성되도록 하는 단계.

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