UA76967C2 - Азитроміцин у формі моногідрату, фармацевтична композиція та спосіб його одержання - Google Patents
Азитроміцин у формі моногідрату, фармацевтична композиція та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA76967C2 UA76967C2 UA2003054704A UA2003054704A UA76967C2 UA 76967 C2 UA76967 C2 UA 76967C2 UA 2003054704 A UA2003054704 A UA 2003054704A UA 2003054704 A UA2003054704 A UA 2003054704A UA 76967 C2 UA76967 C2 UA 76967C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azithromycin
- monohydrate
- water
- weeks
- present
- Prior art date
Links
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- -1 that is Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується азитроміцину у формі моногідрату, який містить від 4,0 до 6,5 %мас. води, способу його одержання та його застосування у фармацевтичних композиціях.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується макролід-сольватів, тобто, сольватів азитроміцину та інших подібних сполук. 2 Азитроміцин (9-деоксо-да-аза-Зха-метил-За-гомоеритроміцин А) є добре відомим протибактеріальним засобом, описаним, наприклад, у Те Мегск Іпдех, 12" едйіоп (1996), раде 157 (Пет 946) і може бути одержаний згідно з відомим способом. Азитроміцин одержують у формі сольвату, наприклад, у формі гідрату, такого як моногідрат, або, наприклад, у формі дигідрату. Відомо, що азитроміцин у формі моногідрату може бути нестійким і може містити продукти розпаду за умов нормальної вологості повітря, а азитроміцин у формі моногідрату, одержаного то згідно з відомими способами, наприклад, шляхом осадження водою зі спиртового розчину, крім того, що є нестійким, може мати високий вміст залишкових розчинників. Таким чином, азитроміцин, який реалізується нині на ринку, має форму дигідрату, який є стійким за умов нормальної вологості повітря.
Авторами несподівано було виявлено, що азитроміцин може бути одержаний у формі, наприклад, кристалічного моногідрату, який є стійким. т В одному аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,590 (маса/маса) води.
Азитроміцин у формі моногідрату, який містить від 4,095 до 6,595 (маса/маса) води далі вказується як "азитроміцин згідно з даним винаходом".
Азитроміцин згідно з даним винаходом містить воду в кількості від 4,095 до 6,595. Розрахована кількість води в азитроміцині у формі композиції, яка складається з 1 моль азитроміцину та 1 моль.води, становить близько 2,3595 (маса/маса), але композиція азитроміцин / вода, в якій водовміст відрізняється від 2,3595 (маса/маса), не обов'язково означає, що кристалізована форма азитроміцину відрізняється від кристалізованої форми азитроміцину у формі моногідрату. Авторами було виявлено, що рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину згідно з даним винаходом відповідає рентгенограмі дифракції на порошку, описаній для с 29 азитроміцину у формі моногідрату, як вказано у ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2, і значною мірою (У відрізняється від рентгенограми дифракції на порошку азитроміцину у формі дигідрату, як описано у ЕР 941 999,
Фігура 1, та ЕР 984 020, Фігура 4. Азитроміцин згідно з даним винаходом є здебільшого кристалічним і зберігає свою модель рентгенівської дифракції на порошку, тобто, зберігає свою кристалічну структуру протягом принаймні 2 тижнів, наприклад, до 6 тижнів і більше, тобто, від 2 до 6 тижнів, за нормальних умов, наприклад, - нормальної вологості повітря, навіть при підвищеній температурі. (Се)
Азитроміцин згідно з даним винаходом також визначається своїм низьким вмістом продуктів розпаду азитроміцину. Наприклад, авторами було виявлено, що у зразку азитроміцину згідно з даним винаходом Ф практично не відбувається розпаду азитроміцину, при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах «0 нормальної вологості повітря, наприклад, від 7095 до 80905, наприклад, 7590 вологості, протягом періоду від 2 до
Зо 6 тижнів, наприклад, протягом 6 тижнів, і навіть довше, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при - температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 3592 до 4593, наприклад, 402; наприклад, авторами було виявлено, що розпад азитроміцину згідно з даним винаходом при температурі 40 2С за навколишніх умов 7595 вологості протягом 6 тижнів становить менше 2,095, навіть менше 1,090, і навіть менше « 20 0,595, а саме (приблизно), 0,195, тоді як азитроміцин у формі моногідрату, що має водовміст від 2,895 до 3,690, з виявляє розпад 2,595 уже з протягом 2 тижнів, і цей розпад збільшується протягом 4 тижнів і становить майже 790 с протягом 6 тижнів за тих самих умов. :з» В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, який характеризується тим, що у його зразку розпад азитроміцину становить менше 295, навіть менше 1,595, наприклад, від 0,0595 до 1,095, наприклад, від 0,0595 до 0,595, при перебуванні вищезгаданого зразка наприклад, в умовах нормальної вологості -І повітря, наприклад, 7595 навколишньої вологості, наприклад, при підвищеній температурі, такій як 40 9С, протягом принаймні 2 тижнів, наприклад, протягом 2, 4 і навіть 6 тижнів.
Ме Розпад азитроміцину, який відбувається за вищеописаних умов у зразку азитроміцину згідно з даним со винаходом, відповідає відсотковим межам для продуктів розпаду, що допускаються фармакопеями для форм азитроміцину промислового виробництва. (22) Азитроміцин згідно з даним винаходом також може визначатися своїм стійким водовмістом. Наприклад, "м авторами було виявлено, що у зразку азитроміцину згідно з даним винаходом водовміст практично не збільшується, наприклад, залишається практично незмінним при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах нормальної вологості повітря, наприклад, від 7090 до 8095, наприклад, 7590 вологості, протягом 6 тижнів, наприклад, від 4 до 6 тижнів, і навіть довше, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 3592С до 459С, такій як 402С; наприклад, (Ф, авторами було виявлено, що водовміст азитроміцину згідно з даним винаходом при температурі 4029 за ко навколишніх умов 7595 вологості залишається практично таким самим, що й на початку, протягом 4 тижнів і навіть 6 тижнів. во В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, який характеризується тим, що у його зразку водовміст залишається практично таким самим, що й на початку, при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах нормальної вологості повітря, такої, як 75906 навколишньої вологості, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 352С до 452С, наприклад, при 402С, протягом періоду 4 тижнів, наприклад, від 4 до 6 тижнів. 65 Азитроміцин згідно з даним винаходом може бути одержаний, наприклад, таким чином: азитроміцин у будь-якій формі, наприклад, у формі вільної основи та у формі солі, наприклад, у формі гідрохлориду,
наприклад, дигідрохлориду, ацетату та/або у формі сольвату, наприклад, у формі моногідрату, що має водовміст від 4,095 до 6,595, у безводній формі або у формі дигідрату, в оптимальному варіанті - у формі солі, може бути застосований, наприклад, як вихідний матеріал. Розчин азитроміцину у формі солі в розчиннику одержують,
Наприклад, або шляхом розчинення азитроміцину у формі солі в розчиннику, або шляхом перетворення азитроміцину в вільній формі в розчиннику на азитроміцин у формі солі, наприклад, шляхом додавання кислоти до азитроміцину в розчиннику. "Розчин" може означати суспензію, в якій розчинено принаймні частину азитроміцину (наприклад, у формі солі). Придатними кислотами є органічні кислоти, наприклад, мурашина кислота або оцтова кислота, та неорганічні кислоти, наприклад соляна, бромистоводнева, азотна або сірчана 7/0 Кислота, в оптимальному варіанті - соляна кислота або сірчана кислота. Розчинником може бути розчинник, який є придатним для розчинення азитроміцину у формі солі, включаючи, наприклад, водний розчинник. Водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, наприклад, одним або кількома органічними розчинниками, наприклад, змішуваним і незмішуваним з водою органічним розчинником, наприклад, спиртами, такими як метанол, етанол, ізопропанол, кетонами, такими як ацетон, метилізобутилкетон, естерами алкілкарбонової кислоти, наприклад, естерами (С..4)алкілкарбонової кислоти, мурашиної або оцтової кислоти, наприклад, метилацетатом, етилацетатом, ізопропілацетатом, бутилацетатом, ароматичними вуглеводнями, такими як толуол, ксилоли, етерами, такими як тетрагідрофуран, метилбутиловий етер, хлорованими вуглеводнями, такими як метиленхлорид, та амідами, такими як моноалкіл- та діалкіламіди, наприклад,
М-метилформамід, М,М-диметилацетамід, М,М-диметилформамід, в оптимальному варіанті - вода або суміш
Води з одним або кількома спиртами, кетонами, алкілацетатами, наприклад, вода або водний розчинник, такий, як вода або вода, що містить від 0,595 до 2095 (об'єм/об'єм); наприклад, від 195 до 1595 (об'єм/об'єм) органічного розчинника. Однією з переваг даного винаходу є те, що може застосовуватися вода за відсутності органічного розчинника.
Прийнятними умовами реакції для одержання розчину азитроміцину у формі солі згідно зі способом даного сч ов винаходу є такі умови: (І) температура за якої азитроміцин не розпадається, наприклад, у межах від -202С до 902С, наприклад, від і) бос до 709С, (ії) прийнятний тиск, наприклад, атмосферний тиск, та тиск, який є вищим або нижчим за атмосферний тиск; (ії) прийнятна концентрація розведення, наприклад, розведення у межах від 1 г до 500 г азитроміцину у ч- формі, яку застосовують як вихідний матеріал, на літр розчинника.
Одержаний у результаті розчин азитроміцину у формі солі в розчиннику необов'язково належним чином іш очищують, наприклад, шляхом фільтрації, обробки активованим вугіллям, для видалення домішок. Рівень рН, Ге») наприклад, очищеного розчину азитроміцину у формі солі доводять до рН, при якому азитроміцин є присутнім у вільній формі, наприклад, рН, який становить приблизно від 8,0 до 13,0, наприклад, від 9,0 до 12,0, ее, наприклад, від 10,0 до 11,0; наприклад, шляхом додавання основи до розчину азитроміцину у формі солі в ч- розчиннику. "Розчин" азитроміцину в вільній формі може бути суспензією, в якій розчинено принаймні частину азитроміцину. Прийнятними основами є основи, які є придатними для регулювання рнН, наприклад, неорганічні основи, такі як аміак або луг, наприклад, гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію, калію, лужноземельних « металів, наприклад, кальцію, магнію, а також амонію; та органічні основи, такі як аміни, наприклад, алкіламіни; і суміш окремих основ, наприклад, таких окремих основ, як описано вище. Основою в оптимальному ей) с варіанті є гідроксид, наприклад, натрію, або аміак, в оптимальному варіанті - у водному розчині. Азитроміцин ц у вільній формі та у формі стійкого кристалічного моногідрату осаджують із розчину і виділяють, наприклад, "» аналогічно традиційному способові, наприклад, шляхом центрифугування або фільтрації, і очищують при відповідних температурах, наприклад, у межах від 202 до 802С, наприклад, за атмосферного тиску або в вакуумі, до досягнення водовмісту від 4,095 до 6,595. Одержують кристалічний азитроміцин у формі моногідрату, -| який містить від 4,095 до 6,595 води. б» В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб одержання азитроміцину у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,595 води, причому вищезгаданий спосіб включає етапи: (Се) (ЇЇ регулювання рН розчину азитроміцину у формі солі, при якому розчинник вибирають з-поміж води або б» 50 суміші води та органічного розчинника, (і) виділення азитроміцину формі моногідрату і і (ії) висушування для одержання азитроміцину у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,595 води.
Якщо як розчинник використовують лише воду, може бути одержаний азитроміцин згідно з даним винаходом, практично вільний від органічного розчинника. "Практично вільний" означає кількість органічного розчинника
Від кількості, яка не піддається аналітичному виявленню, до кількості, яка піддається аналітичному виявленню і становить 0,595 (маса/маса), яка є кількістю органічних розчинників, що відповідає межам, які європейські о фармакопеї визначають як прийнятні для фармацевтичних інгредієнтів, наприклад, для розчинників з низьким іме) токсичним потенціалом (розчинників класу 3).
В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі кристалічного моногідрату, який є практично бо вільним органічним розчинником.
Азитроміцин згідно з даним винаходом застосовують для одержання фармацевтичної композиції, яка включає азитроміцин як активний інгредієнт.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає, наприклад, значною мірою складається з азитроміцину згідно з даним винаходом разом з принаймні одним фармацевтичним носієм 65 або розріджувачем.
А фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити таку саму концентрацію азитроміцину і може застосовуватися для таких самих показань у таких самих межах доз, що й відома фармацевтична композиція, яка містить азитроміцин у формі дигідрату, наприклад, така, що нині реалізується на ринку.
Приклади
У представлених нижче прикладах усі значення температури подано у градусах за Цельсієм без виправлення. Рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину у формі моногідрату, одержаного згідно з представленим нижче прикладом, відповідає рентгенограмі азитроміцину у формі моногідрату. Азитроміцин у формі моногідрату, одержаний згідно з представленим нижче прикладом, зберігає свою кристалічність і модель рентгенівської дифракції на порошку і практично не містить продуктів розпаду при зберіганні протягом 6 тижнів /о за умов нормальної вологості повітря при підвищеній температурі.
Водовміст (95 (маса/маса)) визначено за К. Фішером.
Приклад
До суспензії 20г азитроміцину у 8Змл води додають НСІ до розчинення. Одержаний розчин фільтрують для видалення нерозчинених частинок і одержаний фільтрат по краплях додають до 103 мл води, при цьому /5 доводячи рН до рівня від 10 до 11 шляхом додавання 2095 Маон при температурі приблизно 5520. Твердий осад відфільтровують, промивають і висушують до досягнення водовмісту від 4,0 до 6,595. Одержують 18,4 г азитроміцину у формі моногідрату у кристалічній формі. Водовміст: 6,095 Водовміст через 2 дні при кімнатній температурі за умов нормальної вологості повітря: 6,390 Водовміст через 13 днів при кімнатній температурі за умов нормальної вологості повітря: 6,390
Отримана рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину відповідає рентгенограмі дифракції на порошку азитроміцину у формі моногідрату, як описано у ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2 на 1-й день, на 2-й день і на 13-й день. Приклад стійкості та порівняння
Зразки азитроміцину у формі моногідрату, які містили - 5,395 води та с - 2,895 води, протягом б тижнів перебували у середовищі з відносною вологістю 75956 при температурі 402. Міцність о (вміст) азитроміцину, розпад азитроміцину та водовміст у зразках визначають на початку, на 2-й тиждень, на 4-й тиждень і на 6-й тиждень. Міцність та розпад визначають на безводній основі азитроміцину шляхом НРІ С.
Водовміст визначають способом Карла Фішера. ч-
Результати одержують - для азитроміцину, що містить 5,395 води, як вказано у таблиці 1 нижче, і-й - для азитроміцину, що містить 2,895 води, як вказано у таблиці 2 нижче: Ге)
Ф
7 о вв | вв й є | вв | ол вз | ч - с г» о вк вв в - ев яв | вв | зв (22) с У таблиці 1 та таблиці 2
Кристалічний азитромічін в обох зразках виявляє рентгенограму дифракції на порошку, яка відповідає (о) 20 рентгенограмі азитроміцину у формі моногідрату згідно з ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2, на -ч початку і на 6-й тиждень.
Міцність азитроміцину у 90 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці "Міцність (90)".
Розпад азитроміцину у 95 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці "Розпад (95).
ГФ) Водовміст у 95 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці 7 "Вода (95)".
Claims (3)
1. Спосіб одержання стійкого азитроміцину без застосування органічних розчинників, у формі моногідрату, що включає від 4,0 до 6,5 9омас. води, у якому: ї) регулюють рН водного розчину азитроміцину у формі солі, бо ї) виділяють азитроміцин у формі моногідрату, і її) висушують з одержанням азитроміцину у формі моногідрату, що містить від 4,0 до 6,5 Уомас. води.
2. Азитроміцин у формі стійкого моногідрату, що включає від 4,0 до 6,5 9омас. води, одержаний відповідно до способу за п.1.
3. Фармацевтична композиція, яка містить азитроміцин у формі стійкого моногідрату, що включає від 4,0 до 6,5 Уомас. води, одержаний відповідно до способу за п. 1, разом з принаймні одним фармацевтичним носієм або розріджувачем. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ча (Се) (22) (Се) і - -
с . и? -І (22) се) б 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| PCT/EP2001/013760 WO2002042315A2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Macrolide solvates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76967C2 true UA76967C2 (uk) | 2006-10-16 |
Family
ID=36680255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054704A UA76967C2 (uk) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Азитроміцин у формі моногідрату, фармацевтична композиція та спосіб його одержання |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100341886C (uk) |
| RU (1) | RU2279439C2 (uk) |
| UA (1) | UA76967C2 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
| CN114699386B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-05-23 | 深圳职业技术学院 | 阿奇霉素组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| SI20108B (en) * | 1997-06-11 | 2001-12-31 | Abbott Lab | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| PT1152765E (pt) * | 1998-11-30 | 2004-12-31 | Teva Pharma | Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
-
2001
- 2001-11-26 UA UA2003054704A patent/UA76967C2/uk unknown
- 2001-11-26 CN CNB018194729A patent/CN100341886C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 RU RU2003117480/04A patent/RU2279439C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1753901A (zh) | 2006-03-29 |
| RU2279439C2 (ru) | 2006-07-10 |
| CN100341886C (zh) | 2007-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4703924B2 (ja) | マクロライド | |
| CA2429639C (en) | Stable azithromycin monohydrate | |
| ES2272068T3 (es) | Mejoras en la produccion de macrolidas. | |
| SK24389A3 (en) | Crystalline additive salts of 7-alpha[(2-aminothiazol-4-yl)- -alpha-(z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1- -pyrrolidino)methyl]-3-cephem-4-carboxylate, method for producing and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ169396A3 (en) | Crystalline derivatives of n-acetylneuraminic acid and process of their preparation | |
| UA76967C2 (uk) | Азитроміцин у формі моногідрату, фармацевтична композиція та спосіб його одержання | |
| JP2005529082A5 (uk) | ||
| WO2007042917A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| CZ284837B6 (cs) | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi | |
| KR101061256B1 (ko) | 새로운 결정형을 갖는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산염 수화물 및 이의 제조방법 | |
| TWI294881B (en) | Macrolide solvates | |
| DE602004032524D1 (de) | Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz | |
| NZ527138A (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| HU190896B (en) | New process for preparing hydrochloride | |
| EP2168945A1 (en) | Crystalline forms of Tilidine Mesylate | |
| SE128716C1 (uk) | ||
| WO2007049296A2 (en) | Amorphous form of telithromycin |