DE69921192T2 - Ethanolate des azithromycin, herstllungsverfahren und deren pharmazeutische zusammenstellungen - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung betrifft ein neues Ethanolat des Azithromycins, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die das neue Ethanolat enthalten.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Azithromycin, 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, mit der Formel ist ein semisynthetisches Macrolidantibiotikum, verwandt mit Erythromycin A, das für die Behandlung von Infektionen, die durch anfällige Mikroorganismen verursacht werden, geeignet ist. Die Erfindung stellt eine neue, nicht hygroskopische Form des Azithromycins, Verfahren für deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, zur Verfügung.
- Azithromycin kann durch Methoden, die in den US-Patenten der Nummern 4,517,359 und 4,474,768 beschrieben sind, hergestellt werden. Gemäß der europäischen Patentanmeldung
EP 298,650 EP 298,650 EP 298,650 - Die chinesische Patentanmeldung
CN 1,093,370 beschreibt einen Azithromycinkristall mit einem Wassergehalt von 4–6 %. Diese Form des Azithromycins wird als weniger hygroskopisch angegeben, als das Dehydrat, das inEP 298,650 CN 1,093,370 offenbarte Verfahren für die Herstellung von Azithromycin verwendet Kristallisation aus Aceton und Wasser. - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Ethanloat des Azithromycins zur Verfügung, das weniger hygroskopisch als Azithromycinmonohydrat ist. Das neue Ethanolat weist einen Ethanolgehalt von etwa 1,5 bis etwa 3 % und einen Wassergehalt von etwa 2 % bis etwa 4 % auf.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Herstellung eines Ethanolats des Azithromycins zur Verfügung, umfassend die Schritte:
Lösen von Azithromycin in Ethanol,
Zusetzen von Wasser zur Azithromycinlösung, so dass eine Kristallisation des Azithromycins beginnt und eine Suspension gebildet wird, und
Isolieren der Kristalle des Azithromycins. - Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die einen therapeutischen Gehalt eines Ethanolats des Azithromycins gemäß der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist ein Vergleich der Hygroskopizität des Azithromycinethanolats der vorliegenden Erfindung und des Azithromycinmonohydrats über einen Bereich relativer Feuchtigkeit, basierend auf den in derEP 298,650 -
2 ist ein charakteristisches Röntgenpulverdiffraktogramm des Azithromycinethanolats der vorliegenden Erfindung. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung offenbart ein neues Ethanolat des Azithromycins, das weniger hygroskopisch als das Monohydrat aus dem Stand der Technik ist und das einen Ethanolgehalt von etwa 1,5 bis etwa 3 % und einen Wassergehalt von etwa 2 bis etwa 4 % aufweist. Vorzugsweise ist der Ethanolgehalt zwischen etwa 1,5 und etwa 2,5 %. Vorzugsweise ist der Wassergehalt zwischen etwa 2,5 % und etwa 3,5 %. Ein Vergleich der Hygroskopizität des Ethanolats der vorliegenden Erfindung und des Azithromycinmonohydrats kann in
1 gefunden werden. - Das Verfahren zur Herstellung des Azithromycinethanolats der vorliegenden Erfindung macht sich die Tatsache zunutze, dass Wasser ein schlechteres Lösungsmittel für Azithromycin ist als Ethanol, so dass der Zusatz von Wasser zu einer Azithromycinlösung in Ethanol Kristallisation auslöst. Zweitens, fördert ein Heizen einer Azithromycinlösung in Ethanol in der Anwesenheit von Wasser die Kristallisation.
- Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung wird Azithromycin in absolutem Ethanol aufgelöst, in einem Verhältnis von ungefähr 2,5 zu 1 (Ethanol: Azithromycin nach Gewicht), bei einer Temperatur zwischen etwa 10°C und etwa 80°C, vorzugsweise bei etwa 20°C bis etwa 30°C. Eine minimale Wassermenge wird hinzugegeben, d. h. eine Menge nicht größer als 20 % (Gewicht gegen Ethanol), vorzugsweise etwa 6 bis etwa 16 %. Die Lösung wird langsam mit einem konstanten Temperaturgradienten während eines ersten Zeitintervalls von etwa 2 bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 8 Stunden, erwärmt, bis eine maximale Temperatur von etwa 30 bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60°C am Ende des ersten Zeitintervalls erreicht ist. Die Kristallisation scheint im Temperaturbereich von etwa 30–45°C zu beginnen. Während des ersten Zeitintervalls wird der Wassergehalt der Lösung schrittweise erhöht bis zu einer Konzentration, die aber etwa 50 % nicht übertrifft.
- Am Ende des ersten Zeitintervalls wird die resultierende Suspension bei der maximalen Temperatur während eines zweiten Zeitintervalls von etwa 1 bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Stunden, gehalten. Während des zweiten Zeitintervalls wird zusätzliches Wasser hinzugegeben, um den Kristallisationsvorgang zu vervollständigen.
- Am Ende des zweiten Zeitintervalls wird die Suspension unter Verwendung eines konstanten Temperaturgradienten während eines dritten Zeitintervalls von etwa 1 bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Stunden, abgekühlt, wobei eine Endtemperatur von ungefähr 20°C erreicht wird. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Tabelle 1 zeigt den Wassergehalt des neuen Azithromycinethanolats unter Verwendung der Karl-Fisher-Analyse und den Ethanolgehalt unter Verwendung der Gaschromatographie. Tabelle 1 Ethanol- und Wassergehalt des Azithromycinethanolats
- Gemaß der vorliegenden Erfindung kann das neue Ethanolat des Azithromycins als pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die besonders für die Behandlung von Infektionen, die durch empfängliche Mikroorganismen verursacht werden, geeignet sind. Solche Zusammensetzungen umfassen das neue Ethanolat des Azithromycins mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Hilfsstoffen.
- Zum Beispiel können diese Zusammensetzungen als Medikamente zur oralen, parenteralen, rektalen, transdermalen, bukalen oder nasalen Verabreichung hergestellt werden. Geeignete Formen zur oralen Verabreichung schließen Tabletten, komprimierte oder beschichtete Pillen, Dragees, Pulverpäckchen (Sachets) zur Rekonstitution, Hart- oder Gelatinekapseln, sublinguale Tabletten, Sirupe und Suspensionen ein. Geeignete Formen für die parenterale Verabreichung schließen eine wässrige oder nicht wässrige Lösung oder Emulsion ein, während für die rektale Verabreichung geeignete Formen Suppositorien mit hydrophilen oder hydrophoben Trägern einschließen. Für die topische Anwendung stellt die Erfindung Salben oder Aerosolformulierungen, die im Stand der Technik bekannt sind, zur Verfügung; für die transdermale Abgabe werden geeignete Abgabesysteme, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, zur Verfügung gestellt. Für die nasale Abgabe werden geeignete Aerosolabgabesysteme, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, zur Verfügung gestellt.
- EXPERIMENTELLE DETAILS
- Hygroskopizitätsprofile wurden erhalten, indem die Proben für einen Zeitraum von zwei Wochen in kontrollierten Feuchtigkeitskammern gehalten wurden, gefolgt von einer Karl-Fisher-Analyse des Wassergehalts.
- Gaschromatogramme wurden erhalten durch die Verwendung eines Hewlett-Packard 5890 Gaschromatographen.
- Röntgenpulverdiffraktogramme wurden erhalten durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, unter Verwendung eines Philips X-Ray Pulverdiffraktometers, einem Goniometer Model 1050/70 bei einer Scanninggeschwindigkeit von 2° pro Minute mit einer Kupferstrahlenquelle mit λ = 1,5418 Å.
- Diese Erfindung wird durch das folgende Beispiel besser verstanden werden. Die Beispiele illustrieren die Erfindung, schränken diese jedoch nicht ein. Der Fachmann wird sofort erkennen, dass die diskutierten spezifischen Verfahren und Ergebnisse die Erfindung nur illustrieren, die vollständiger in den darauf folgenden Ansprüchen beschrieben sind.
- BEISPIEL
- Herstellung von Azithromycinethanolat
- Zehn g rohen Azithromycins wurden in ein 0, 25-Liter Dreihalsgefäß mit flach angeflanschten Anschlüssen, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator und einem Thermometer, das 30 mg absoluten Ethanol bei 20°C enthielt, gegeben. Drei ml Wasser wurden bei 20°C hinzugegeben und die Lösung wurde mit einem konstanten Temperaturgradienten erwärmt, um nach vier Stunden 55°C zu erreichen. Zwischen 35°C und 55°C wurde zusätzliches Wasser mit einem Gesamtvolumen von 11 ml langsam während regelmäßiger Zeitintervalle hinzugegeben. Als 55°C erreicht waren, wurde die resultierende Suspension bei dieser Temperatur für zwei Stunden gehalten, während zusätzliche 49 ml Wasser hinzugegeben wurden. Die Suspension wurde anschließend während zwei Stunden von 55°C auf 20°C abgekühlt. Das Präzipitat wurde filtriert. Nach dem Trocknen wurden 9 g Azithromycinethanolat erhalten.
- Obwohl bestimmte, momentan bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung hier beschrieben worden sind, wird es für den Fachmann, den diese Erfindung betrifft, ersichtlich sein, dass Variationen und Modifikationen der beschriebenen Ausführungsformen gemacht werden können, ohne sich aus dem Bereich der Erfindung zu entfernen. Demgemäß ist es beabsichtigt, dass die Erfindung nur durch den Bereich, der durch die angefügten Ansprüche und die anzuwendenden gesetzlichen Verordnungen erfordert wird, limitiert wird.
Claims (15)
- Ethanolat des Azithromycins mit einem Ethanolgehalt von etwa 1,5 % bis etwa 3 %.
- Ethanolat nach Anspruch 1 mit einem Wassergehalt von etwa 2 % bis etwa 4 %.
- Ethanolat nach Anspruch 2, worin der Wassergehalt zwischen etwa 2,5 % und etwa 3,5 % beträgt.
- Ethanolat nach Anspruch 1, worin der Ethanolgehalt etwa 1,5 bis etwa 2,5 % beträgt.
- Ethanolat nach Anspruch 4, worin der Wassergehalt etwa 2 % bis etwa 4 % beträgt.
- Ethanolat nach Anspruch 5, worin der Wassergehalt zwischen etwa 1,5 % und etwa 2,5 % beträgt.
- Ethanolat des Azithromycins, das durch ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, im Wesentlichen wie in
2 gezeigt. - Verfahren zur Herstellung eines Ethanolats des Azithromycins 1, umfassend die Schritte: Lösen von Azithromycin in Ethanol, Zusetzen von Wasser zur Azithromycinlösung, so dass eine Kristallisation des Azithromycins beginnt und eine Suspension gebildet wird, und Isolieren der Kristalle des Azithromycins.
- Verfahren nach Anspruch 9, zusätzlich umfassend den Schritt des Haltens der Suspension bei einer Temperatur von etwa 30° C bis etwa 80° C.
- Verfahren nach Anspruch 9, worin zusätzliches Wasser zur Suspension zugesetzt wird und man die Suspension für etwa 1 bis etwa 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 30° C bis etwa 80° C hält.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin die Suspension vor dem Isolieren der Kristalle des Azithromycins auf etwa 20° C gekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 8, worin das Ethanolat einen Ethanolgehalt von etwa 1,5 % bis etwa 3 % aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das Ethanolat einen Wassergehalt von etwa 2 % bis etwa 4 % hat.
- Verfahren nach Anspruch 8, worin das Ethanolat durch ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, im Wesentlichen wie in
2 gezeigt. - Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Ethanolats nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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