CZ20011886A3 - Etanolát azitromycinu, postup přípravy a jeho farmaceutické preparáty - Google Patents

Description

Etanolát azitromycinu, postup přípravy a jeho farmaceutické preparáty

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového etanolátu azitromycinu, postupů jeho přípravy a farmaceutických preparátů obsahujících nový etanolát.

Dosavadní stav techniky

Azitromycin, 9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A, mající vzorec

je semisyntetické makrolidové antibiotikum příbuzné erytromycinu A, které je užitečné v léčbě infekci způsobených vnímavými organismy. Tento vynález poskytuje novou nehygroskopickou formu azitromycinu, postupy přípravy a farmaceutické preparáty obsahující tuto formu.

Azitromycin může být připraven způsoby popsanými v patentech US Patent č. 4517359 a 4474768. Podle Evropské patentové přihlášky EP 298650 je azitromycin -.získaný těmito způsoby hygroskopický monohydrát. Pro svoji hygroskopickou povahu je obtížné tento monohydrát připravit a udržet ve formě mající konstantní, reprodukovatelný obsah vody, a je obzvláště • · • · · · ·· ··· · · · obtížné s nim zacházet během přípravy. Patent EP 298650 popisuje dehydratovanou formu azitromycinu, která je méně hygroskopická než dříve známý monohydrát. Způsob popsaný v patentu EP 298650 pro tvorbu dehydratované formy je založen na krystalizaci z tetrahydrofuranu, hexanu a vody.

Čínská patentová přihláška CN 1093370 popisuje azitromycinový krystal mající obsah vody 4-6%. Je uváděno, že tato forma azitromycinu je méně hygroskopická než dehydrát popsaný v patentu EP 298650. Tento způsob uvedený v patentu CN 1093370 pro přípravu popsané formy azitromycinu je založen na krystalizaci z acetonu a vody.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nový etanolát azitromycinu, který je méně hygroskopický než azitromycin monohydrát. Nový etanolát má obsah etanolu od zhruba 1,5% do zhruba 3% a obsah vody od zhruba 2% do zhruba 4%.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy etanolátu azitromycinu tvořený kroky:

Rozpuštění azitromycinu v etanolu,

Přidání vody k azitromycinovému roztoku, takže začíná krystalizace azitromycinu a je vytvářena suspenze, a

Izolace krystalů azitromycinu.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický preparát tvořený terapeutickým množstvím etanolátu azitromycinu ve shodě s předkládaným vynálezem, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 je srovnáním hygroskopicity azitromycin etanolátu, který je předmětem předkládaného vynálezu a azitromycin ·· ·· · ··· • · · · ····· ·· · monohydrátu v rozmezí relativní vlhkosti na podkladě údajů z patentu EP 298650.

Na Obrázku 2 je charakteristický obraz práškové rentgenové difrakce azitromycin etanolátu, který je předmětem předkládaného vynálezu.

Detailní popis vynálezu

Předkládaný vynález popisuje nový etanolát azitromycinu, který než dříve užívaný monohydrát a má obsah 3% a obsah vody od zhruba 2% do zhruba je méně hygroskopický etanolu okolo 1,5 až

4%. Obsah etanolu je mezi zhruba 1,5% a zhruba 2,5%-. Obsah vody je přednostně mezi zhruba 2,5% a zhruba 3,5%. Srovnání hygroskopicity etanolátu, který je předmětem předkládaného vynálezu a azitromycin monohydrátu je uveden na Obrázku 1.

Postup přípravy azitromycin předkládaného vynálezu využívá pro azitromycin než etanol, etanolátu, který je předmětem že voda je horší fakt, takže přidání vody k krystalizaci. Za solvent roztoku druhé azitromycinu v etanolu způsobuje zahřívání roztoku azitromycinu v etanolu v přítomnosti vody podporuje krystalizaci.

Ve shodě s aspekty postupu, které jsou předmětem předkládaného je azitromycin rozpuštěn v absolutním etanolu okolo 2,5:1 (etanol:azitromycin váhově) při teplotě přednostně od zhruba 20°C do vynálezu v poměru mezi zhruba 10°C a zhruba 80°C, zhruba 30°C. Je přidáno minimální množství vody, tj. množství, které nepřesahuje 20% (váhově versus etanol), zhruba 6 přednostně konstantním teplotním až 16%. Roztok je pomalu zahříván při gradientu po dobu první periody trvající přednostně zhruba 3 až 8 hodin, dosahujíce maximální zhruba 2 až hodin, teploty zhruba 30°C až 80°C a přednostně zhruba 40°C až zhruba 60°C na konci prvního časového intervalu. Krystalizace začíná

v teplotním rozmezí zhruba 30-45°C. Během prvního časového období je obsah vody v roztoku postupně zvyšován, ale pouze do koncentrace nepřesahující zhruba 50%.

Na konci prvního časového intervalu je výsledná suspenze udržována při maximální teplotě po dobu druhého časového intervalu trvajícího zhruba 1 až zhruba 18 hodin, přednostně zhruba 1 až zhruba 4 hodiny. Během druhého časového intervalu je přidána další voda k dokončení krystalizačního postupu.

Na konci druhého časového intervalu je suspenze ochlazena za použití konstantního teplotního gradientu po dobu ...třetího časového intervalu trvajícího zhruba 1 až zhruba 18 hodin, přednostně zhruba 2 až zhruba 4 hodiny, dosahujíce finální teploty zhruba 20°C. Výsledný precipitát je sbírán filtrací a vysušen na konstantní váhu. Tabulka 1 ukazuje obsah vody nového azitromycin etanolátu za použití Karl Fisherovy analýzy a obsah etanolu za použití plynové chromatografie.

Tabulka 1. Obsah etanolu a vody azitromycin etanolátu

Šarže	Obsah etanolu (plynová chromatografie)	Obsah vody (Karl- Fisher)
% w/w (váha/váha)	% w/w
A	2,2	3,24
B	2,3	2,46
C	2,2	2,71
D	2,3	2,77
E	2,2	3,28
F	1,52	2,7
G	1,7	3,4

Ve shodě s předkládaným vynálezem může být nový etanolát azitromycinu připraven ve formě farmaceutických preparátů, které jsou obzvláště užitečné pro léčbu infekcí způsobených vnímavými organismy. Takové preparáty zahrnují nový etanolát • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · azitromycinu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo excipientními látkami.

Tyto preparáty mohou být například připraveny jako léky k podání perorálnimu, parenterálnímu, rektálnímu, transdermálnímu, bukálnímu nebo nazálnímu. Vhodné formy pro perorálni podáni zahrnuji tablety, komprimované nebo potažené tablety, dražé, sáčky s práškem pro rekonstituci, tvrdé nebo želatinové kapsle, sublingvální tablety, sirupy a suspenze. Vhodné formy pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné roztoky nebo emulze, zatímco vhodné formy pro rektální podání zahrnují čípky s hydrofilními nebo hydrofobními vehikuLy. Pro topické aplikace poskytuje vynález masti nebo aerosolové preparáty známé v oboru. Pro nosní přístup jsou poskytnuty vhodné aerosolové systémy známé v oboru.

Experimentální detaily

Profily hygroskopicity byly získány udržením vzorků v komůrkách s kontrolovanou vlhkostí po dobu 2 týdnů s následnou Karl Fisherovou analýzou obsahu vody.

Plynové chromatogramy byly získány za použití plynového chromatografu Hewlett-Packard 5890.

Prášková rentgenová difrakce byla provedena pomocí způsobů známých v oboru za použití práškového difraktometru Phillips X-Ray, Goniometer model 1050/70 při skenovací rychlosti 2° za minutu s Cu radiací o vlnové délce λ = 1,5418 A.

Tomuto vynálezu bude lépe porozuměno z následujících Příkladů provedení vynálezu. Příklady však vynález pouze ilustrují, nikoli limitují. Osoby znalé oboru snadno ocení specifické způsoby a diskutované výsledky jsou čistě ilustrací vynálezu, • · · · · · · · · · · ···· · · · · · · • · · · · · '· • · · Β · · · · ······· · · « · · · · · jak je popsáno detailněji v patentových nárocích, které následují.

Příklady provedení vynálezu

Příprava Azitromycin etanolátu

Deset gramů azitromycinu bylo umístěno do 0,25 litrové obroubené plášťové nádoby s třemi hrdly vybavené mechanickým míchadlem, kondenzátorem a teploměrem a obsahující 30 ml absolutního etanolu o teplotě 20°C. Tři ml vody o teplotě 20°C bylo přidáno k roztoku při konstantním teplotním gradientu tak, až bylo dosaženo po 4 hodinách 55°C. Mezi 35°C a 55°C byla pomalu přidávána v pravidelných časových intervalech... další voda do celkového objemu 11 ml. Po dosažení teploty 55°C byla výsledná suspenze udržována při této teplotě po dobu 2 hodin, během kterých bylo přidáno dalších 49 ml vody. Suspenze byla poté v průběhu 2 hodin ochlazena z 55°C na 20°C. Precipitát byl zfiltrován. Po vysušení bylo získáno 9 g azitromycin etanolátu.

Ačkoli zde byly popsány určité současně přednostní formy vynálezu, bude zřejmé osobám znalým oboru, kterých se vynález týká, že mohou být provedeny úpravy a modifikace bez odchýlení od charakteru a rozsahu vynálezu. Z tohoto důvodu je zamýšleno, že je vynález omezen pouze do rozsahu definovaném připojenými patentovými nároky a příslušnými pravidly zákona.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Etanolát azitromycinu mající obsah etanolu zhruba 1,5% až zhruba 3%.
2. 2. Etanolát podle patentového nároku 1 mající obsah vody zhruba 2% až 4%.
3. 3. Etanolát podle patentového nároku 2, kde obsah vody je mezi zhruba 2,5% a zhruba 3,5%.
4. 4. Etanolát podle patentového nároku 1, kde obsah etanolu je zhruba 1,5% až zhruba 2,5%.
5. 5. Etanolát podle patentového nároku 4, kde obsah vody je zhruba 2% až zhruba 4%.
6. 6. Etanolát podle patentového nároku 5, kde obsah vody je mezi zhruba 1,5% a zhruba 3,5%.
7. 7. Etanolát azitromycinu, který je významně charakterizován práškovou rentgenovou difrakcí, jak je vyobrazeno na

   Obrázku 2.
8. 8. Způsob přípravy etanolátu azitromycinu 1 obsahující kroky: Rozpuštění azitromycinu v etanolu,

   Přidání vody k azitromycinovému roztoku, takže začíná krystalizace azitromycinu a je vytvářena suspenze, a

   Izolace krystalů azitromycinu.
9. 9. Způsob podle patentového nároku 9 dále obsahující krok udržení suspenze po určitou dobu při teplotě od zhruba 30°C do zhruba 80°C.
10. 10. Způsob podle patentového nároku 9, kde byla k suspenzi přidána další voda a suspenze je udržována při teplotě od zhruba 30°C do zhruba 80°C po dobu zhruba 1 až zhruba 18 hodin.
11. 11. Způsob podle patentového nároku 10, kde byla suspenze ochlazena na teplotu zhruba 20°C před izolací krystalů azitromycinu.
12. 12. Způsob podle patentového nároku 8, kde etanolát má obsah etanolu od zhruba 1,5% do zhruba 3%.
13. 13. Způsob podle patentového nároku 12, kde etanolát má obsah vody od zhruba 2% do zhruba 4%.
14. 14. Způsob podle patentového nároku 8, kde etanolát je významně charakterizován práškovou rentgenovou difrakci, jak je uvedeno na Obrázku 2.
15. 15. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství ethanolátu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.