JPWO2009008391A1 - 生体摂取物微粒子の製造方法 - Google Patents

生体摂取物微粒子の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2009008391A1
JPWO2009008391A1 JP2009503347A JP2009503347A JPWO2009008391A1 JP WO2009008391 A1 JPWO2009008391 A1 JP WO2009008391A1 JP 2009503347 A JP2009503347 A JP 2009503347A JP 2009503347 A JP2009503347 A JP 2009503347A JP WO2009008391 A1 JPWO2009008391 A1 JP WO2009008391A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
processing
fluid
pressure
drugs
fine particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009503347A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4419157B2 (ja
Inventor
榎村　眞一
眞一 榎村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
M Technique Co Ltd
Original Assignee
M Technique Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by M Technique Co Ltd filed Critical M Technique Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of JP4419157B2 publication Critical patent/JP4419157B2/ja
Publication of JPWO2009008391A1 publication Critical patent/JPWO2009008391A1/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

微粒子化する対象物質を溶解している第１溶媒を含む溶液と、その微粒子に対して第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を、対向して配設された近接・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で、生体摂取物微粒子を析出させる方法を用いて得る。生体摂取物微粒子原料を流体中において中和反応により析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において中和反応により生体摂取物微粒子を析出させる。点眼薬主成分である薬物を溶解している第１溶媒を含む溶液と、その薬物に対して第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を、対向して配設された近接・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で、混合させることにより析出した薬物粒子を主成分とする懸濁点眼液を提供する。

Description

本発明は、均一な粒子を作成することができ、且つ、エネルギー効率よく容易に製造可能で大量生産可能な、再分散性が良い生体摂取物微粒子の製造方法に関するものである。そして本発明は、前記製造方法によって製造された生体摂取物微粒子及びこれを含有する分散体、医薬組成物に関するものである。
特開平４−２９５４２０号公報 特開２００６−１０４１９３号公報 特開平７−２７７７２９号公報 特開２００５−２７０７４５号公報 特開２００３−１５９６９６号公報 特開２００３−２１０９５７号公報 特開平６−２２７９６７号公報 特開２００７−７７０６１号公報 「ナノテクノロジーハンドブック-Ｉ編 創る」（株式会社オーム社/東京都千代田区神田錦町３−１）平成１５年第１版第１刷
ナノテクノロジーが新たな産業革命を引き起こす科学的技術として大きな注目を浴びている。従来の物質を微粒子化することで、その物質に新たな機能を発現させることが出来るため、産業界全般に渡って物質のナノ粒子化が重要テーマとなっており、ナノテクノロジーを前進させる上で、ナノ微粒子化技術への関心が非常に高まっている。（非特許文献１）（非特許文献１）
特に食品及び食品添加物、化粧品、医薬品における薬物などの生体摂取を目的とする物質（生体摂取物）についても微粒子化技術に関心が高まっており、特に医薬品における薬物の微粒子化は、溶解性の向上つまり生体内吸収率の大幅な改善がなされる事が知られており、期待が大きくなっている。
一方、新薬候補品物質の創出には長い開発時間と共に、候補物質の枯渇が問題となっており、その原因の一つに、候補化合物が難水溶性であるため化合物の構造変更が必要になる場合等もあり、開発が遅延、頓挫する場合が増加していることがある。また開発候補となった化合物の溶解度が低いため、製剤化のみならず、毒性試験や動態評価も進められないという問題点がある。しかし、水に対する溶解度が低い化合物でも、膜透過性が高く経口投与後十分な吸収性を示す化合物もあり、溶解性のみで候補化合物をドロップさせた場合、有望な候補化合物までもドロップアウトしてしまう可能性がある。よって、溶解性改善ひいては生体内吸収率を改善するための製剤化技術の開発が望まれている。
難水溶性薬物であっても、微細化することで表面積が増大し、溶解速度が大きくなり生体内への吸収が上がる例が数多く報告されている。例えば、子宮内膜症治療薬のダナゾールは、市販品（平均粒子径：１０μｍ）を懸濁液としてイヌに投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が５．１％であったのに対して、平均粒子径が１６９ｎｍのナノサスペンジョンとして投与した場合には、ＢＡが８２．３％と劇的に増大した（Int J.Pharm 125,1995, 91-97）。抗炎症剤のナプロキセンをラットに投与した場合、２０〜３０μｍの原末を２７０ｎｍにすることによって４倍も吸収が向上した（Int J.Pharm 125,1995, 309-313）。従って、難水溶性薬物のナノ微粒子化が実現されれば、薬物の吸収性を格段に向上させることが可能になる。
この様な背景から、薬物を微粒子化する製造技術が望まれており、さらにこれらの技術を工業的に活用するためには、安定的に、かつ大量生産可能な製造方法を確立する事が医薬品へのナノテクノロジーの活用における最重要課題である。
一般的に、微粒子の製造方法としてはバルクの原材料を機械的に破砕、微細化して微粒子を得るBreak-down法（粉砕法）と原子・分子を集合させることで適当な大きさの微粒子に成長させるBottom-up法（成長法）がある。
粉砕法としては、ボールミル、アトライターミル、バイブレーダーミル、サンドミル、ローラー、ミルカウレスタイプミキサーなどのミルを用いた機械的粉砕法やレーザーアブレーションのように固体粒子にフェムト秒レーザーを照射する方法がある。しかし機械的粉砕法の場合では、基本的に粉砕による微粒化の限界がある事、また媒体ミルとの接触にる粉砕力を利用するため、ビーズそのものの破断粒子の混入が避けられない事等の問題により、製品に不純物が混入する、また純度が保障できない課題がある。さらに、多大なエネルギーを必要とするため、エネルギーコストの面からも問題を抱えているのが現状である。レーザーアブレーション法については、強力な光による粉砕力を利用したプロセスの為、分子レベルでの光分解の可能性を否定できない。さらに現状での実質的な生産量が０．１ｍｇ/ｈ程度であり産業的に実用レベルとは言えない。
さらに、粉砕法で作製された微粒子は物理的な粉砕の結果、その破断面には活性部位を生じやすく、粉砕した微粒子が再び再凝集し、粉砕前よりも粗大な凝集体を形成しやすい。その為に製品としての使用価値が下がる場合や、分散系全体に粘度増加などの異常を起こす場合があり、粉砕法そのものが持つ問題が多い。
また、特許文献１に、薬物微粒子を得る方法、具体的には機械的粉砕手段としてボールミル、アトリッターミル、バイブレーダーミル、サンドミル、ローラー、ミルカウレスタイプミキサーなどのミルにより、２５０nm未満の粒子を得る方法が記載されているが、メディアの摩耗等による異物混入についても、許容できない汚染を伴なわないという程度の記述にとどまっており、高度な品質が常に要求されている医薬品にとっては、異物混入のリスク等の非常に大きな問題となり得る可能性がある。
次に微粒子の作成方法として用いられている成長法（Bottom-up法）は、化学反応、晶析、昇華等、種々の反応手段を利用し、且つ反応と共に高分子分散法や熱分解法、超臨界法や超音波法などを併用することで、原子・分子を集合させて微粒子を作製する方法である。
反応手段としては例えば特許文献３のようにバッチ式の反応容器を用いた反応法を利用する場合や、特許文献４のような高真空中でのプラズマを用いた気相法を利用する場合がある。さらに、特許文献５や特許文献６のような微小反応器、微小流路式反応器であるマイクロミキサーやマイクロリアクターを用いる場合がある。
バッチ式では一般的にバッチ内の温度管理が難しく、均一な反応を行う事が難しい。さらに完全な均一状態での濃度管理を行うことが出来ないため、反応条件の管理が困難である。さらに反応時間を長く必要とするため、全ての反応条件を管理して均一に反応させる事は困難である。
気相法では、ナノ粒子の時間あたりの生成量が少なく、原料を蒸発させるために電子ビーム、プラズマ、レーザー、誘導加熱などの高エネルギー装置が必要であり、また歩留まりも低いため生産コスト上大量生産にあまり適しているとは言えない。しかもこれらの気相法により得られるナノ粒子は純粋物質の微粒子であるので凝集、融合しやすく、また粒子の大きさがばらつくという問題がある。
マイクロ化学プロセスとして知られている、マイクロリアクターやマイクロミキサーを、前記の微少な生体摂取物微粒子の製造工程として用いる試みがあるが、これらの方法で微粒子を生成した場合に、反応によって生ずる泡や副生成物が流路に詰まることによってマイクロ流路の閉鎖が起こる可能性が高いことや、基本的には分子の拡散だけで反応を進行させるため、全ての反応に対して適応可能ではなかった。また、マイクロ化学プロセスでは、平行して反応器を並べるナンバリングアップというスケールアップ法を用いるが、一つの反応器の製造能力が小さく、大きなスケールアップが現実的でないことや、また各々の反応器の性能を揃えることが難しく、均一な生成物を得られない等の問題があった。さらに、粘度の高い反応液や、粘度上昇を伴うような反応では微少な流路を流通させるためには非常に高い圧力が必要であり、使用できるポンプが限られることや、高圧にさらされるため装置からの漏れが解決出来ないという問題点があった。
特に医薬品の場合には、高度な品質が常に要求されている。医薬品においては結晶形や結晶粒径などの物理化学的品質や、不純物、さらに不溶性微粒子の混入等の品質への要求も高いため、これらの品質への要求に適った高い製造技術が要求されている。しかし、化学工業や食品・医薬品で生産される物質は、微結晶が集合したものや結晶中に母液や不純物を含んでいるものが少なくない。また、メディアを用いる粉砕機を使用して微細化した場合に、メディア由来の異物混入が避けられない。さらに今後は環境問題・省資源・省エネルギーに対する配慮が必要である等、解決しなければならない課題は数多い。さらに、生体摂取微粒子を製造する工程では、製造工程中の異物混入や菌の発生も問題となりうることから、製造時間の短縮化をはかる事で、より安全で安価な生体摂取物微粒子を提供出来る製造方法を提案する必要がある。
難水溶性の薬物は、有機溶剤以外に酸性またはアルカリ性溶液に溶解するものがあるが、その多くの薬物において溶解した水溶液中での化合物の安定性が低いことが知られている。たとえば、ピレノキシンは、ｐＨが６よりも大きい水溶液中に溶解すると、加水分解されてしまう。このため、市販されているピレノキシン点眼薬の多くは、使用時にピレノキシンを添付の溶剤に溶かし、用時調製して用いなければならなかった。
また、難水溶性の薬物を懸濁させた水性懸濁液剤が知られている。しかし、市販されている水性懸濁点眼剤の薬物粒子の粒子径は、数μｍから数十μｍであり、これらの水性懸濁点眼剤では、濾過滅菌を行うことが困難であるため、製剤の無菌性を保証するためには、最終高圧蒸気滅菌や主剤原料を乾熱滅菌等で無菌化した後、その後の製造工程を全て無菌操作で行う必要がある。しかしながら、最終高圧蒸気滅菌を行なった場合、大小の粒子が混在した状態においては、小さな粒子は、溶解して消滅し、大きな粒子は、より成長する現象（オストワルド熟成）が起こることが知られており、苛烈な温度変化を伴う滅菌操作では、さらに粒子の粗大化が進行する。また、滅菌中に微粒子の表面改質剤／解粒剤が析出し、これに伴い粒子が粗大化するため、分散性を保つことが難しい（特開平６−２２７９６７号公報／特許文献７）。また主剤原料の乾熱滅菌を行なった場合、主剤原料の熱変性、溶着や強力な凝集を発生する為、より長時間の機械的粉砕や分散処理が必要になり、その結果、長時間の無菌操作を必要とする。このような滅菌操作を含む製造方法の場合、無菌的な設備や操作を必要とするためのコストは高く、作業性など製造面及び無菌維持の困難など品質保証面の問題があった。
ピレノキシン水性懸濁液剤として、機械的粉砕によりピレノキシンを超微細化し、濾過滅菌可能で安価な点眼薬を提供する方法が示されている(特開２００７−７７０６１号公報／特許文献８)。しかしながら、従来の機械的な製造方法は、微細化に要する時間が長く、生産性の問題や処理エネルギーが大きいためコスト負担の増大、工程が複雑化する等の問題があった。また、微細化に使用する機械には、メディアを使用したものが多く、メディアによる異物混入や均一な粒子が得にくい、凝集し易いといった問題も指摘されている。また、粗大粒子が核となり、凝集を促進することも指摘されている。
また、ピレノキシンを微細化することで角膜浸透性を向上させることができ、水性懸濁液剤とすることで光に対する安定性が改善されることは周知であり、他の点眼薬についても同様の効果が期待できる。
医薬組成物を調製するための方法、特に難水溶性薬物の場合、溶解度の改善方法として、ｐＨ調整法、有機溶媒法、ミセル法、複合体法、マイクロエマルション法、微粒子化法などがある。微粒子化法以外は、個々の薬物の物性に依存するため、全ての薬物に適用出来るとは限らない方法である。また、機械的な手段で粉砕する微粒子化法は、薬物に幅広く適用可能であるが凝集しやすい、均一な粒子が得にくい、粉砕工程からの不純物が混入するなどの問題が指摘されている。
薬物を微細化する方法としては乾式粉砕法、湿式粉砕法、晶析法等が挙げられる。一般的に医薬品は熱に弱く、乾式粉砕法では、粉砕時の発熱により非晶質化が起こる、粉塵を生ずると言った問題点がある。また、湿式粉砕法においても、処理時間が長時間におよぶこと、達成粒子径の制御が困難であること、またメディアを使用するため、メディアの磨耗に起因する異物の混入が避けられず、混入した異物の分離が困難で、高純度を要する製品には使えないという問題を抱えている。
上記に記載されているような湿式粉砕は処理時間が長時間にわたる場合が多く、細菌の発生が起こりうる可能性がある。また、処理エネルギーが大きく、工程の複雑化などによりコスト負担が大きいという問題もある。
薬物微粒子の製造方法には、化合物を溶媒に溶解し、新たな溶媒と混合して結晶を析出させる方法、或いはｐＨ調整によって化合物を溶媒に溶解し、酸或いはアルカリを加えてｐＨを変化させることによって結晶を析出させる方法等がある。このような反応方法において、２液の混合には、通常、混合部に可動部分を持つ動的な混合装置、例えばインペラーを有する撹拌混合装置によって行われていた。この様な混合装置を使用した場合、極めて結晶成長速度の速い化合物を扱うときに問題となる。このような化合物では、溶解液と新たな溶媒との混合に時間がかかると、溶液濃度が不均一な状態で結晶の析出が始まり、粒度分布／粒子径分布のブロードな粒子が、また、結晶成長の進行によっては粗大粒子が混じる事となり、目的とするシャープな粒度分布／粒子径分布の結晶が得られないという問題があった。また、表面に微差突起を１００個／ｃｍ２以上の密度で有する基盤と接触させて微粒子を析出させる方法（特開２００６−１０４１９３号公報／特許文献２）もあるが、製造量の問題など課題は多い。
容易に粒子径を制御でき、凝集沈殿または凝集を起しにくく、さらに界面活性剤や安定化剤等の主薬以外の添加剤が極めて少なく、再分散性の良い安定なナノサイズの分散性薬物粒子を提供することが望まれている。さらに、機械的摩耗等によるコンタミネーションがなく、安全性、安定性が高く、生体利用効率の高い医薬組成物を提供することが強く要求されている。
本発明は、晶析によって結晶を析出させる粒子の製造方法において、特に生体摂取物の微粒子製造方法を提供すること、および、生体摂取物を微粒子化することにより生体内吸収率を改善することにある。また、菌の発生が問題ともなりうることから、処理時間の短縮化をはかり、より安全で安価な生体摂取物（薬剤）を提供することを目的とする。
また本発明は、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で中和反応により生体摂取物微粒子を析出させる生体摂取物微粒子の製造方法であり、その薄膜流体中での温度の均一性が高く、反応容器の攪拌における均一性が高いことから、目的に応じて単分散の生体摂取物微粒子が作成出来、さらに自己排出性により生成物の詰まりも無く、大きな圧力を必要とせず、また生産性も高い、生体摂取物微粒子の製造方法を提供することを目的とする。
また本発明は、安定的な懸濁液の作製により、安全で安価な無菌の懸濁点眼薬剤を提供することを目的とする。
本願の発明者は、安定で分散性の良い生体摂取物微粒子および、結晶化度が高い生体摂取物微粒子の製造方法を発見した。これらの粒子は、著しく高い生体利用効率を示す医薬組成物に製剤することができる。上記の課題は、化合物の溶解液（第１溶媒）と新たな溶媒（第２溶媒）とを対向して配設された近接・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で生体摂取物微粒子を析出させる方法、および対向して設置された処理用面の間にできる薄膜流体中で拡散・攪拌・混合する装置により解決された。なお、上記の生体とは、人体はもとより他の生物を含む。
具体的には、下記の発明により上記の課題を解決する。
本願の請求項１に係る発明は、生体摂取物微粒子原料を流体中において析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項２に係る発明は、少なくとも２種類の流体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の流体は、上記生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類、第１溶媒に溶解させた流体であり、上記以外の流体のうちで少なくとも１種類の流体は、上記第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒であり、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の各流体を合流させるものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項３に係る発明は、少なくとも２種類の流体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の流体は、酸性物質もしくは陽イオン性物質を少なくとも１種類含む流体であり、上記以外の流体のうちで少なくとも１種類の流体は、塩基性物質もしくは陰イオン性物質を少なくとも１種類含む流体であり、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の各流体を合流させるものであり、当該薄膜流体中において中和反応させて生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項４に係る発明は、上記析出反応は、被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、第１処理用部、及び、この第１処理用部に対して相対的に接近・離反可能な第２処理用部の、少なくとも２つの処理用部と、上記の第１処理用部と第２処理用部とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、上記の各処理用部において互いに対向する位置に、第１処理用面及び第２処理用面の少なくとも２つの処理用面が設けられており、上記の各処理用面は、上記所定圧力の被処理流動体が流される、密封された流路の一部を構成するものであり、上記の両処理用面間にて、少なくともいずれかに反応物を含む、２種以上の被処理流動体を均一に混合し積極的に反応させるものであり、上記第１処理用部と第２処理用部のうち、少なくとも第２処理用部は受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が上記の第２処理用面により構成され、この受圧面は、上記の流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面から第２処理用面を離反させる方向に移動させる力を発生させ、
接近・離反可能、且つ相対的に回転する第１処理用面と第２処理用面との間に上記所定圧力の被処理流動体が通されることにより、上記被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面間を通過し、さらに上記所定圧力の被処理流動体が流される流路とは独立した別途の導入路を備えており、上記第１処理用面と第２処理用面の少なくとも何れかに、上記の導入路に通じる開口部を少なくとも一つ備え、上記導入路から送られてきた少なくとも一つの被処理流動体を、上記両処理用面間に導入して、少なくとも上記の各被処理流動体のいずれかに含まれる上記の反応物と、前記被処理流動体とは異なる被処理流動体とが、上記流体膜内での均一攪拌による混合により所望の反応状態を可能なものとすることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項５に係る発明は、上記生体摂取物微粒子の製造方法において、処理用面間を加熱（加温）、もしくは処理用面間に紫外線（ＵＶ）を照射、もしくは処理用面間に超音波エネルギーを与えることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項６に係る発明は、上記中和反応を減圧・真空状態を確保できる容器内で行い、処理後流体が吐出される２次側を減圧、真空状態とする事で、反応中に発生するガス並びに処理用部より吐出されたガスの脱気、もしくは脱溶剤を行えることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項７に係る発明は、上記流体の少なくとも一方に分散剤、水溶性高分子、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、等張化剤から選ばれた少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項８に係る発明は、上記処理前、あるいは処理後の各流体を無菌濾過することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項９に係る発明は、上記対象物質が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、食欲抑制薬、抗肥満薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤、代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニン、ビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、からなる群より選ばれる薬物である、請求項１〜８のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項１０に係る発明は、上記請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法で得られた生体摂取物微粒子を提供する。
本願の請求項１１に係る発明は、結晶化度が、得られた生体摂取物微粒子の合計質量を基準として５０％以上であり、かつ、該粒子を含む液は、その調製後２日以上目視で凝集沈殿または粒子凝集を示さないことを特徴とする、請求項９に記載の生体摂取物微粒子を提供する。
本願の請求項１２に係る発明は、平均一次粒子径が0.5〜10000nmであることを特徴とする、請求項９に記載の生体摂取物微粒子を提供する。
本願の請求項１３に係る発明は、粒度分布／粒子径分布の９０％粒径が５００nm以下である、請求項９に記載の生体摂取物微粒子を提供する。
本願の請求項１４に係る発明は、請求項９〜１３のいずれかに記載の生体摂取物微粒子を含有する分散体を提供する。
本願の請求項１５に係る発明は、請求項１４に記載の分散体と、薬学的に許容されるキャリヤとを含んで成る医薬組成物を提供する。
本発明は、許容できない汚染を伴わない多種多様の生体摂取物微粒子が調製できる可能性をひらくものである。また、安定的に単結晶を得ることができるため、生産効率がよく、量産が可能である。また、従来の乾式粉砕法のような許容できない粉塵レベルをもたらすことや湿式粉砕することによるメディアの磨耗もなく、対向して配設された処理面の間隔を調整することで、薬物粒子径を自由にコントロール可能な技術が提供される。また、菌の発生の問題ともなりうる処理時間の短縮化をはかり、より安価な薬剤を提供することが可能となる。
また本発明は、予期できない程高い生体利用効率を示す医薬組成物や、低い水溶性の薬物を含有し、静注に適する医薬組成物を提供できる可能性をひらくものである。
本発明にて得られた生体摂取物微粒子は従来の方法によるものよりも再分散性に優れ、凝集することなく、単分散の生体摂取物微粒子を得ることが可能となる。また本発明は、必要な生産量に応じて一般的なスケールアップ概念を用いて機体の大型化が可能である。さらに、従来の方法に比べ、エネルギー効率を向上できる。
また、本発明に係る製造方法では無菌濾過も可能である。また、分散体が懸濁点眼液である場合においては角膜浸透性が良い。そして、生体摂取物微粒子原料を乾熱滅菌して機械的粉砕や分散を行なった場合に比べて同一最終粒子径への到達時間を大きく短縮できる。
（Ａ）は本願発明の実施に用いる装置の概念を示す略縦断面図であり、（Ｂ）は上記装置の他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｃ）は上記装置のまた他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｄ）は上記装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）は図２（Ｃ）に示す装置の要部略底面図であり、（Ｂ）は上記装置の他の実施の形態の要部略底面図であり、（Ｃ）はまた他の実施の形態の要部略底面図であり、（Ｄ）は上記装置の更に他の実施の形態の概念を示す略底面図であり、（Ｅ）は上記装置のまた更に他の実施の形態の概念を示す略底面図であり、（Ｆ）は上記装置の更にまた他の実施の形態の概念を示す略底面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｃ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｃ）は図１（Ａ）に示す装置の要部略底面図である。 （Ａ）は図１（Ａ）に示す装置の受圧面について、他の実施の形態を示す要部略縦断面図であり、（Ｂ）は当該装置の更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の接面圧付与機構４について、他の実施の形態の要部略縦断面である。 図１２（Ａ）に示す装置に、温度調整用ジャケットを設けた、他の実施の形態の要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の接面圧付与機構４について、更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 （Ａ）は図１２（Ａ）に示す装置の更に他の実施の形態の要部略横断面であり、（Ｂ）（Ｃ）（Ｅ）〜（Ｇ）は当該装置のまた他の実施の形態の要部略横断面図であり、（Ｄ）は当該装置のまた他の実施の形態の一部切欠要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 （Ａ）は本願発明の実施に用いる装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｂ）は当該装置の一部切欠要部説明図である。 （Ａ）は図１２に示す上記装置の第１処理用部材１の平面図であり、（Ｂ）はその要部縦断面図である。 （Ａ）は図１２に示す装置の第１及び第２処理用部材１，２の要部縦断面図であり、（Ｂ）は微小間隔が開けられた上記第１及び第２処理用部材１，２の要部縦断面図である。 （Ａ）は上記第１処理用部材１の他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）はその要部略縦断面図である。 （Ａ）は上記第１処理用部材１の、更に他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）はその要部略縦断面図である。 （Ａ）は第１処理用部材１のまた他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）は第１処理用部材１の更にまた他の実施の形態の平面図である。 （Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、夫々、処理後の被処理物の分離方法について、上記以外の実施の形態を示す説明図である。 本願発明の装置の概要を説明するための縦断面の概略図である。 （Ａ）は図２５に示す装置の第１処理用面の略平面図であり、（Ｂ）は図２５に示す装置の第１処理用面の要部拡大図である。 （Ａ）は第２導入路の断面図であり、（Ｂ）は第２導入路を説明するための処理用面の要部拡大図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、夫々、処理用部に設けられた傾斜面を説明するための要部拡大断面図である。 処理用部に設けられた受圧面を説明するための図であり、（Ａ）は第２処理用部の底面図、（Ｂ）は要部拡大断面図である。
以下、本発明について詳細を説明する。本発明の技術的範囲は、下記実施形態及び実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。
本発明は、反応物である生体摂取物微粒子原料を流体中において析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする。
本発明で用いる、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる、薄膜流体中で均一に攪拌・混合する方法としては、例えば本願出願人による、特開２００４−４９９５７号公報に記載されたものと同原理である装置を使用できる。
以下、この方法の実施に適した流体処理装置について説明する。
図１（Ａ）へ示す通り、この装置は、対向する第１及び第２の、２つの処理用部１０，２０を備え、少なくとも一方の処理用部材が回転する。両処理用部１０，２０の対向する面が、夫々処理用面として、両処理用面間にて、被処理流動体の処理を行う。第１処理用部１は第１処理用面１を備え、第２処理用部２０は第２処理用面２を備える。
両処理用面１，２は、被処理流動体の流路に接続され、被処理流動体の流路の一部を構成する。
より詳しくは、この装置は、少なくとも２つの被処理流動体の流路を構成すると共に、各流路を、合流させる。
即ち、この装置は、第１の被処理流動体の流路に接続され、当該第１被処理流動体の流路の一部を形成すると共に、第１被処理流動体とは別の、第２被処理流動体の流路の一部を形成する。そして、この装置は、両流路を合流させて、処理用面１，２間において、両流動体を混合し、反応させる。図１（Ａ）へ示す実施の形態において、上記の各流路は、密閉されたものであり、液密（被処理流動体が液体の場合）・気密（被処理流動体が気体の場合）とされている。
具体的に説明すると、図１（Ａ）に示す通り、この装置は、上記の第１処理用部材１０と、上記の第２処理用部２０と、第１処理用部１０を保持する第１ホルダ１１と、第２処理用部２０を保持する第２ホルダ２１と、接面圧付与機構４と、回転駆動部と、第１導入部ｄ１と、第２導入部ｄ２と、流体圧付与機構ｐ１と、第２流体供給部ｐ２と、ケース３とを備える。
尚、回転駆動部は図示を省略する。
第１処理用部１０と第２処理用部２０とは、少なくとも何れか一方が、少なくとも何れか他方に、接近・離反可能となっており、両処理用面１，２は、接近・離反できる。
この実施の形態では、第１処理用部１０に対して、第２処理用部２０が接近・離反する。但し、これとは、逆に、第１処理用部１０が、第２処理用部２０に対して接近・離反するものであってもよく、両処理用部１０，２０が互いに接近・離反するものであってもよい。
第２処理用部２０は、第１処理用部１０の上方に配置されており、第２処理用部２０の、下方を臨む面即ち下面が、上記の第２処理用面２であり、第１処理用部１０の、上方を臨む面即ち上面が、上記の第１処理用面１である。
図１（Ａ）へ示す通り、この実施の形態において、第１処理用部１０及び第２処理用部２０は、夫々環状体、即ちリングである。以下、必要に応じて第１処理用部１０を第１リング１０と呼び、第２処理用部２０を第２リング２０と呼ぶ。
この実施の形態において、両リング１０，２０は、金属製の一端が鏡面研磨された部材であり、当該鏡面を第１処理用面１及び第２処理用面２とする。即ち、第１リング１０の上端面が第１処理用面１として、鏡面研磨されており、第２リングの下端面が第２処理用面２として、鏡面研磨されている。
少なくとも一方のホルダは、回転駆動部にて、他方のホルダに対して相対的に回転することができる。図１（Ａ）の５０は、回転駆動部の回転軸を示している。回転駆動部には電動機を採用することができる。回転駆動部にて、一方のリングの処理用面に対して、他方のリングの処理用面を相対的に回転させることができる。
この実施の形態において、第１ホルダ１１は、回転軸５０にて、回転駆動部から駆動力を受けて、第２ホルダ２１に対して回転するものであり、これにて、第１ホルダ１０と一体となっている第１リング１０が第２リング２０に対して回転する。第１リング１０の内側において、回転軸５０は、平面視、円形の第１リング１０の中心と同心となるように、第１ホルダ１１に設けられている。
第１リング１０の回転は、リング１０の軸心を中心とする。図示はしないが、軸心は、リング１０の中心線を指し、仮想線である。
上記の通り、この実施の形態において、第１ホルダ１１は、第１リング１０の第１処理用面１を上方に向けて、第１リング１０を保持し、第２ホルダ２１は、第２リング２０の第２処理用面２を下方に向けて、第２リング２０を保持している。
具体的には、第１及び第２ホルダ１１，２１は、夫々は、凹状のリング収容部を備える。この実施の形態において、第１ホルダ１１のリング収容部に、第１リング１１が嵌合し、第１ホルダ１１のリング収容部から出没しないように、第１リング１０はリング収容部に固定されている。
即ち、上記の第１処理用面１は、第１ホルダ１１から露出して、第２ホルダ２１側を臨む。
第１リング１０の材質は、金属の他、セラミックや焼結金属、耐磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、メッキなどを施工したものを採用する。特に、回転するため、軽量な素材にて第１処理用部１０を形成するのが望ましい。第２リング２０の材質についても、第１リング１０と同様のものを採用して実施すればよい。
一方、第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の処理用部２を出没可能に収容する。
この第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の、主として処理用面２側と反対側の部位を収容する凹部であり、平面視において、円を呈する、即ち環状に形成された、溝である。
リング収容部４１は、第２リング２０の寸法より大きく形成され、第２リング２０との間に十分なクリアランスを持って、第２リング２０を収容する。
このクリアランスにより、当該第２リング２０は、このリング収容部４１内にて、環状のリング収容部４１の軸方向について、更に、当該軸方向と交差する方向について、変位することができる。言い換えれば、このクリアランスにより、当該第２リング２０は、リング収容部４１に対して、リング２０の中心線を、上記リング収容部４１の軸方向と平行の関係を崩すようにも変位できる。
以下、第２ホルダ２１の、第２リング２０に囲まれた部位を、中央部分２２と呼ぶ。
上記について、換言すると、当該第２リング２０は、このリング収容部４１内にて、リング収容部４１のスラスト方向即ち上記出没する方向について、更に、リング収容部４１の中心に対して偏心する方向について、変位することが可能に収容されている。また、リング収容部４１に対して、リング２０の周方向の各位置にて、リング収容部４１からの出没の幅が夫々異なるようにも変位可能に即ち芯振れ可能に、当該第２リング２０は収容されている。
上記の３つの変位の自由度、即ち、リング収容部４１に対する第２リング２０の、軸方向、偏心方向、心振れ方向についての自由度を備えつつも、第２リング２０は、第１リング１０の回転に追従しないように第２ホルダ２１に保持される。図示しないが、この点については、リング収容部４１と第２リング２０との夫々に、リング収容部４１に対してその周方向に対する回転を規制する適当な当たりを設けて実施すればよい。但し、当該当たりは、上記３つの変位の自由度を損なうものであってはならない。
上記の接面圧付与機構４は、第１処理用面１と第２処理用面２とを接近させる方向に作用させる力を、処理用部に付与する。この実施の形態では、接面圧付与機構４は、第２ホルダ２１に設けられ、第２リング２０を第１リング１０に向けて付勢する。
接面圧付与機構４は、第２リング２０の周方向の各位置即ち処理用面２の各位置を均等に、第１リング１０へ向けて付勢する。接面圧付与機構４の具体的な構成については、後に詳述する。
図１（Ａ）へ示す通り、上記のケース３は、両リング１０，２０外周面の外側に配置されたものであり、処理用面１，２間にて生成され、両リング１０，２０の外側に排出される生成物を収容する。ケース３は、図１（Ａ）へ示すように、第１ホルダ１０と第２ホルダ２０を、収容する液密な容器である。但し、第２ホルダ２０は、当該ケースの一部としてケース３と一体に形成されたものとして実施することができる。
上記の通り、ケース３の一部とされる場合は勿論、ケース３と別体に形成さる場合も、第２ホルダ２１は、両リング１０，２０間の間隔、即ち、両処理用面１，２間の間隔に影響を与えるようには可動となっていない。言い換えると、第２ホルダ２１は、両処理用面１，２間の間隔に影響を与えない。
ケース３には、ケース３の外側に生成物を排出するための排出口３２が設けられている。
第１導入部ｄ１は、両処理用面１，２間に、第１の被処理流動物を供給する。
上記の流体圧付与機構ｐ１は、直接或いは間接的に、この第１導入部ｄ１に接続されて、第１被処理流動体に、流圧を付与する。流体圧付与機構ｐ１には、コンプレッサをその他のポンプを採用することができる。
この実施の形態において、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１の上記中央部分２２の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２ホルダ２１の、第２リング２０が平面視において呈する円の中心位置にて、開口する。また、第１導入部ｄ１の他の一端は、第２ホルダ２０の外部即ちケース３の外部において、上記流体圧付与機構ｐ１と接続されている。
第２導入部ｄ２は、第１の被処理流動体と、反応させる第２の流動体を処理用面１，２へ供給する。この実施の形態において、第２導入部は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第２流体供給部ｐ２が接続されている。
第２流体供給部ｐ２には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
流体圧付与機構ｐ１により、加圧されている、第１の被処理流動体は、第１導入部ｄ１から、両リング１０，２０の内側の空間に導入され、第１処理用面１と第２処理用面２との間を通り、両リング１０，２０の外側に通り抜けようとする。
このとき、第１被処理流動体の送圧を受けた、第２リング２０は、接面圧付与機構４の付勢に抗して、第１リング１０から遠ざかり、両処理用面間に微小な間隔を開ける。両処理用面１，２の接近・離反による、両面１，２間の間隔について、後に詳述する。
両処理用面１，２間に置いて、第２導入部ｄ２から第２の被処理流動体が供給され、第１の被処理流動体と合流し、処理用面の回転により、反応が促進される。そして、両流動体の反応による反応生成物が両処理用面１，２から、両リング１０，２０の外側に排出される。リング１０，２０の外側に排出された反応生成物は、最終的に、ケースの排出口からケースの外部に排出される。
上記の被処理流動体の混合及び反応は、第２処理用部２０に対する第１処理用部材１０の駆動部５による回転にて、第１処理用面１と第２処理用面２とによって行われる。
第１及び第２の処理用面１，２間において、第２導入部ｄ２の開口部ｍ２の下流側が、上記の第１の被処理流動体と第２の被処理流動体とを反応させる反応室となる。具体的には、両処理用面１，２間において、第２リング２０の底面を示す図１１（Ｃ）にて、斜線で示す、第２リング２０の径の内外方向ｒ１について、第２導入部の開口部ｍ２即ち第２開口部ｍ２の外側の領域Ｈが、上記の処理室即ち反応室として機能する。従って、この反応室は、両処理用面１，２間において、第１導入部ｄ１と第２導入部ｄ２の両開口部ｍ１，ｍ２の下流側に位置する。
第１開口部ｍ１からリングの内側の空間を経て両処理用面１，２間へ導入された第１の被処理流動体に対して、第２開口部ｍ２から、両処理用面１，２間に導入された第２の被処理流動体が、上記反応室となる領域Ｈにて、混合され、両被処理流動体は反応する。流体圧付与機構ｐ１により送圧を受けて、流体は、両処理用面１，２間の微小な隙間にて、リングの外側に移動しようとするが、第１リング１０は回転しているので、上記反応の領域Ｈにおいて、混合された流動体は、リングの径の内外方向について内側から外側へ直線的に移動するのではなく、処理用面を平面視した状態において、リングの回転軸を中心として、渦巻き状にリングの内側から外側へ移動する。このように、混合されて反応を行う領域Ｈにて、渦巻状に内側から外側へ移動することによって、両処理用面１，２間の微小間隔にて、十分な反応に要する区間を確保することができ、均一な反応を促進することができる。
また、反応にて生ずる生成物は、上記の微小な第１及び第２の処理用１，２間にて、均質な反応物となり、特に晶析や析出の場合微粒子となる。
少なくとも、上記の流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧と、上記の接面圧付与機構４の付勢力と、リングの回転による遠心力のバランスの上に、両処理用面１，２間の間隔を好ましい微小な間隔にバランスさせることができ、更に、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧とリングの回転による遠心力を受けた被処理流動体が、上記の処理用面１，２間の微小な隙間を、渦巻き状に移動して、反応が促進される。
上記の反応は、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧やリングの回転により、強制的に行われる。即ち、反応は、近接・離反可能に互いに対向して配設され且つ少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２で、強制的に均一混合しながら起こる。
従って、特に、反応による生成物の晶出又は析出は、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧の調整や、リングの回転速度即ちリングの回転数の調整という、比較的コントロールし易い方法により、制御できる。
このように、この処理装置は、送圧や遠心力の調整にて、生成物の大きさ影響を与える処理用面１，２間の間隔の制御行え、更に、生成物の均一な生成に影響を与える上記反応の領域Ｈにて移動する距離の制御が行える点、優れたものである。
また、上記の反応処理は、生成物が、析出するものに限らず、液体の場合も含む。
尚、回転軸５０は、鉛直に配置されたものに限定するものではなく、水平方向に配位されたものであってもよく、傾斜して配位されたものであってよい。処理中、図示は両処理用面１，２間の微細な間隔にて反応がなされるものであり、実質的に重力の影響を排除できるからである。
図１（Ａ）にあっては、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１において、第２リング２０の軸心と一致し、上下に鉛直に伸びたものを示している。但し、第１導入部ｄ１は、第２リング２０の軸心と一致しているものに限定するもではなく、両リング１０，２０に囲まれた空間に、第１被処理流動体を供給できるものであれば、第２ホルダ２１の中央部分２２の他の位置設けられていてもよく、更に、鉛直でなく、斜めに伸びるものであってもよい。
図１２（Ａ）へ、上記装置のより好ましい実施の形態を示す。図示の通り、第２処理用部２０は、上記の第２処理用面２と共に、第２処理用面２の内側に位置して当該第２処理用面２に隣接する受圧面２３とを備える。以下この受圧面２３を離反用調整面２３とも呼ぶ。図示の通り、この離反用調整面２３は、傾斜面である。
前述の通り、第２ホルダ２１の底部即ち下部には、リング収容部４１が形成され、そのリング収容部４１内に、第２処理用部２０が受容されている。また、図示はしないが、回り止めにて、第２処理用部２０は、第２ホルダ２１に対して回転しないよう、受容されている。上記の第２処理用面２は、第２ホルダ２１から露出する。
この実施の形態において、処理用面１，２間の、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の内側が、被処理物の流入部であり、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の外側が、被処理物の流出部である。
前記の接面圧力付与機構４は、第１処理用面１に対して第２処理用面２を、圧接又は近接した状態に押圧するものであり、この接面圧力と流体圧力などの両処理用面１、２間を離反させる力との均衡によって、上記の所定膜厚の流体膜を発生させる。言い換えれば、上記力の均衡によって、両処理用面１、２間の間隔を所定の微小間隔に保つ。
具体的には、この実施の形態において、接面圧力付与機構４は、上記のリング収容部４１と、リング収容部４１の奥に即ちリング収容部４１の最深部に設けられた発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４とにて構成されている。
但し、接面圧力付与機構４は、上記リング収容部４１と、上記発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４の少なくとも、何れか１つを備えるものであればよい。
リング収容部４１は、リング収容部４１内の第２処理用部２０の位置を深く或いは浅く、即ち上下に、変位することが可能なように、第２処理用部２０を遊嵌している。
上記のスプリング４３の一端は、発条受容部４２の奥に当接し、スプリング４３の他端は、リング収容部４１内の第２処理用部２０の前部即ち上部と当接する。図１において、スプリング４３は、１つしか現れていないが、複数のスプリング４４にて、第２処理用部２０の各部を押圧するものとするのが好ましい。即ち、スプリング４３の数を増やすことによって、より均等な押圧力を第２処理用部２０に与えることができるからである。従って、第２ホルダ２１については、スプリング４３が数本から数十本取付けられたマルチ型とするのが好ましい。
この実施の形態において、上記エア導入部４４にて他から、空気をリング収容部４１内に導入することを可能としている。このような空気の導入により、リング収容部４１と第２処理用部２０との間を加圧室として、スプリング４３と共に、空気圧を押圧力として第２処理用部２０に与えることができる。従って、エア導入部４４から導入する空気圧を調整することにて、運転中に第１処理用面１に対する第２処理用面２の接面圧力を調整することが可能である。尚空気圧を利用するエア導入部４４の代わりに、油圧などの他の流体圧にて押圧力を発生させる機構を利用しても実施可能である。
接面圧力付与機構４は、上記の押圧力即ち接面圧力の一部を供給し調節する他、変位調整機構と、緩衝機構とを兼ねる。
詳しくは、接面圧力付与機構４は、変位調整機構として、始動時や運転中の軸方向への伸びや磨耗による軸方向変位にも、空気圧の調整によって追従し、当初の押圧力を維持できる。また、接面圧力付与機構４は、上記の通り、第２処理用部２０を変位可能に保持するフローティング機構を採用することによって、微振動や回転アライメントの緩衝機構としても機能するのである。
次に、上記の構成を採る処理装置の使用の状態について、図１（Ａ）に基づいて説明する。
まず、第１の被処理流動体が、流体圧付与機構ｐ１からの送圧を受けて、密閉されたケースの内部空間へ、第１導入部ｄ１より導入される。他方、回転駆動部による回転軸５０の回転によって、第１処理用部１０が回転する。これにより、第１処理用面１と第２処理用面２とは微小間隔を保った状態で相対的に回転する。
第１の被処理流動体は、微小間隔を保った両処理用面１，２間で、流体膜となり、第２導入部ｄ２から導入された第２被処理流動体は、両処理用面１，２間において、当該流体膜と合流して、同様に流体膜の一部を構成する。この合流により、第１及び第２の被処理流動体が混合され、両流動体が反応して、均一な反応が促進されて、その反応生成物が形成される。これにより、析出を伴う場合にあっては比較的均一で微細な粒子の生成が可能となり、析出を伴わない場合にあっても、均一な反応が実現される。なお、析出した反応生成物は、第１処理用面１の回転により第２処理用面２との間で剪断を受けることにて、さらに微細化される場合もあると考えられる。ここで、第１処理用面１と第２処理用面２とは、１μｍから１ｍｍ、特に１μｍから１０μｍの微小間隔に調整されることにより、均一な反応を実現すると共に、数ｎｍ単位の超微粒子の生成をも可能とする。
生成物は、両処理用面１，２間から出て、ケース３の排出口３３からケース外部へ排出される。排出された生成物は、周知の減圧装置にて、真空或いは減圧された雰囲気内にて霧状にされ、雰囲気内の他に当たることによって流動体として流れ落ちたものが脱気後の液状物として回収することができる。
尚、この実施の形態において、処理装置は、ケースを備えるものとしたが、このようなケースを設けずに実施することもできる。例えば、脱気するための減圧タンク即ち真空タンクを設け、そのタンク内部に、処理装置を配置して、実施することが可能である。その場合、当然上記の排出口は、処理装置には備えられない。
上記のように、第１処理用面１と第２処理用面２とは、機械的なクリアランスの設定では不可能とされたμｍ単位の微小間隔に調整され得るものであるが、そのメカニズムを次に説明する。
第１処理用面１と第２処理用面２とは、相対的に接近離反可能であり、且つ相対的に回転する。この例では、第１処理用面１が回転し、第２処理用面２が軸方向に摺動して第１処理用面に対して接近離反する。
よって、この例では、第２処理用面２の軸方向位置が、力即ち、前述の接面圧力と離反力のバランスによって、μｍ単位の精度で設定されることにより、両処理用面１，２間の微小間隔の設定がなされる。
図１２（Ａ）へ示す通り、接面圧力としては、接面圧力付与機構４において、エア導入部４４から空気圧即ち正圧を付与した場合の当該圧力、スプリング４３の押圧力を挙げることができる。
尚、図１３〜１５に示す実施の形態において、図面の煩雑を避けるため、第２導入部ｄ２は、省略して描いてある。この点について、第２導入部ｄ２が設けられていない位置の断面と考えればよい。また、図中、Ｕは上方を、Ｓは下方を、夫々示している。
他方、離反力としては、離反側の受圧面、即ち第２処理用面２及び離反用調整面２３に作用する流体圧と、第１処理用部１の回転による遠心力と、エア導入部４４に負圧を掛けた場合の当該負圧とを挙げることができる。
尚、装置を洗浄するに際して、上記のエア導入部４４に掛ける負圧を大きくすることにより、両処理用面１，２を大きく離反させることができ、洗浄を容易に行うことができる。
そして、これらの力の均衡によって、第２処理用面２が第１処理用面１に対して所定の微小間隔を隔てた位置にて安定することにより、μｍ単位の精度での設定が実現する。
離反力をさらに詳しく説明する。
まず、流体圧に関しては、密閉された流路中にある第２処理用部２０は、流体圧付与機構ｐから被処理流動体の送り込み圧力即ち流体圧を受ける。その際、流路中の第１処理用面に対向する面、即ち第２処理用面２と離反用調整面２３が離反側の受圧面となり、この受圧面に流体圧が作用して、流体圧による離反力が発生する。
次に、遠心力に関しては、第１処理用部１０が高速にすると、流体に遠心力が作用し、この遠心力の一部は両処理用面１，２を互いに遠ざける方向に作用する離反力となる。
更に、上記のエア導入部４４から負圧を第２処理用部２０へ与えた場合には、当該負圧が離反力として作用する。
以上、本願の説明においては、第１第２の処理用面１，２を互いに離反させる力を離反力として説明するものであり、上記の示した力を離反力から排除するものではない。
上述のように、密閉された被処理流動体の流路において、処理用面１，２間の被処理流動体を介し、離反力と、接面圧力付与機構４が奏する接面圧力とが均衡した状態を形成することにより、両処理用面１，２間に、均一な反応を実現すると共に、微細な反応生成物の晶出・析出を行うのに適した流体膜を形成する。このように、この装置は、処理用面１，２間に強制的に流体膜を介することにより、従来の機械的な装置では、不可能であった微小な間隔を、両処理用面１，２維持することを可能として、反応生成物として微粒子を、高精度に生成することを実現したのである。
言い換えると処理用面１，２間における流体膜の膜厚は、上述の離反力と接面圧力の調整により、所望の厚みに調整し、必要とする均一な反応の実現と、微細な生成物の生成処理を行うことができる。従って、流体膜の厚みを小さくしようとする場合、離反力に対して相対的に接面圧力が大きくなるように、接面圧力或いは離反力を調整すればよく、逆に流体膜の厚みを大きくようとすれば、接面圧力に対して相対的に離反力が大きくなるように、離反力或いは接面圧力を調整すればよい。
接面圧力を増加させる場合、接面圧力付与機構４において、エア導入部４４から空気圧即ち正圧を付与し、又は、スプリング４３を押圧力の大きなものに変更或いはその個数を増加させればよい。
離反力を増加させる場合、流体圧付与機構ｐ１の送り込み圧力を増加させ、或いは第２処理用面２や離反用調整面２３の面積を増加させ、またこれに加えて、第２処理用部２０の回転を調整して遠心力を増加させ或いはエア導入部４４からの圧力を低減すればよい。もしくは負圧を付与すればよい。スプリング４３は、伸びる方向に押圧力を発する押し発条としたが、縮む方向に力を発する引き発条として、接面圧力付与機構４の構成の一部又は全部とすることが可能である。
離反力を減少させる場合、流体圧付与機構ｐ１の送り込み圧力を減少させ、或いは第２処理用面２や離反用調整面２３の面積を減少させ、またこれに加えて、第２処理用部２０の回転を調整して遠心力を減少させ或いはエア導入部４４からの圧力を増加させれば良い。もしくは負圧を低減すればよい。
さらに、接面圧力及び離反力の増加減少の要素として、上記の他に粘度などの被処理流動体の性状も加えることができ、このような被処理流動体の性状の調整も、上記の要素の調整として、行うことができる。
なお、離反力のうち、離反側の受圧面即ち、第２処理用面２及び離反用調整面２３に作用する流体圧は、メカニカルシールにおけるオープニングフォースを構成する力として理解される。
メカニカルシールにあっては、第２処理用部２０がコンプレッションリングに相当するが、この第２処理用部２０に対して流体圧が加えられた場合に、第２処理用部２を第１処理用部１から離反する力が作用する場合、この力がオープニングフォースとされる。
より詳しくは、上記の第１の実施の形態のように、第２処理用部２０に離反側の受圧面即ち、第２処理用面２及び離反用調整面２３のみが設けられている場合には、送り込み圧力の全てがオープニングフォースを構成する。なお、第２処理用部２０の背面側にも受圧面が設けられている場合、具体的には、後述する図１２（Ｂ）及び図１７の場合には、送り込み圧力のうち、離反力として働くものと接面圧力として働くものとの差が、オープニングフォースとなる。
ここで、図１２（Ｂ）を用いて、第２処理用部２０の他の実施の形態について説明する。
図１２（Ｂ）に示す通り、この第２処理用部２０のリング収容部４１より露出する部位であり且つ内周面側に、第２処理用面２と反対側即ち上方側を臨む近接用調整面２４が設けられている。
即ち、この実施の形態において、接面圧力付与機構４は、リング収容部４１と、エア導入部４４と、上記近接用調整面２４とにて構成されている。但し、接面圧力付与機構４は、上記リング収容部４１と、上記発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４と、上記近接用調整面２４の少なくとも、何れか１つを備えるものであればよい。
この近接用調整面２４は、被処理流体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１に第２処理用面２を接近させる方向に移動させる力を発生させ、近接用接面圧力付与機構４の一部として、接面圧力の供給側の役目を担う。一方第２処理用面２と前述の離反用調整面２３とは、被処理流体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、離反力の一部についての供給側の役目を担うものである。
近接用調整面２４と、第２処理用面２及び離反用調整面２３とは、共に前述の被処理流動体の送圧を受ける受圧面であり、その向きにより、上記接面圧力の発生と、離反力の発生という異なる作用を奏する。
処理用面の接近・離反の方向、即ち第２リング２０の出没方向と直交する仮想平面上に投影した近接用調整面２４の投影面積Ａ１と、当該仮想平面に投影した第２処理用部２０の第２処理用面２及び離反側受圧面２３との投影面積の合計面積Ａ２との、面積比Ａ１／Ａ２は、バランス比Ｋと呼ばれ、上記のオープニングフォースの調整に重要である。
近接用調整面２４の先端と離反側受圧面２３の先端とは、共に環状の第２調整用部２０の内周面２５即ち先端線Ｌ１に規定されている。このため、近接用調整面２４の基端線Ｌ２をどこに置くかの決定で、バランス比の調整が行われる。
即ち、この実施の形態において、被処理用流動体の送り出しの圧力をオープニングフォースとして利用する場合、第２処理用面２及び離反用調整面２３との合計投影面積を、近接用調整面２４の投影面積より大きいものとすることによって、その面積比率に応じたオープニングフォースを発生させることができる。
上記のオープニングフォースについては、上記バランスライン、即ち近接用調整面２４の面積Ａ１を変更することで、被処理流動体の圧力、即ち流体圧により調整できる。
摺動面実面圧Ｐ、即ち、接面圧力のうち流体圧によるものは次式で計算される。
Ｐ＝Ｐ１×（Ｋ−ｋ）＋Ｐｓ
ここでＰ１は、被処理流動体の圧力即ち流体圧を示し、Ｋは上記のバランス比を示し、ｋはオープニングフォース係数を示し、Ｐｓはスプリング及び背圧力を示す。
このバランスラインの調整により摺動面実面圧Ｐを調整することで処理用面１，２間を所望の微小隙間量にし被処理流動体による流動体膜を形成させ、生成物を微細とし、また、均一な反応処理を行うのである。
通常、両処理用面１，２間の流体膜の厚みを小さくすれば、生成物をより細かくすることができる。逆に、当該流体膜の厚みを大きくすれば、処理が粗くなり単位時間あたりの処理量が増加する。従って、上記の摺動面実面圧Ｐの調整により、両処理用面１，２間の隙間を調整して、所望の均一な反応を実現すると共に微細な生成物を得ることができる。以下、摺動面実面圧Ｐを面圧Ｐと呼ぶ。
この関係を纏めると、上記の生成物を粗くする場合、バランス比を小さくし、面圧Ｐを小さくし、上記隙間を大きくして、上記膜厚を大きくすればよい。逆に、上記の生成物をより細かくする場合、バランス比を大きくし、面圧Ｐを大きくし、上記隙間を小さくし、上記膜厚を小さくする。
このように、接面圧力付与機構４の一部として、近接用調整面２４を形成して、そのバランスラインの位置にて、接面圧力の調整、即ち処理用面間の隙間を調整するものとしても実施できる。
上記の隙間の調整には、既述の通り、他に、前述のスプリング４３の押圧力や、エア導入部４４の空気圧を考慮して行う。また、流体圧即ち被処理流動体の送り圧力の調整や、更に、遠心力の調整となる、第１処理用部１０即ち第１ホルダ１１の回転の調整も、重要な調整の要素である。
上述の通り、この装置は、第２処理用部２０と、第２処理用部２０に対して回転する第１処理用部１０とについて、被処理流動体の送り込み圧力と当該回転遠心力、また接面圧力で圧力バランスを取り両処理用面に所定の流体膜を形成させる構成にしている。またリングの少なくとも一方をフローティング構造とし芯振れなどのアライメントを吸収し接触による磨耗などの危険性を排除している。
この図１２（Ｂ）の実施の形態においても、上記の調整用面を備える以外の構成については、図１（Ａ）に示す実施の形態と同様である。
また、図１２（Ｂ）に示す実施の形態において、図１７に示すように、上記の離反側受圧面２３を設けずに実施することも可能である。
図１２（Ｂ）や図１７に示す実施の形態のように、近接用調整面２４を設ける場合、近接用調整面２４の面積Ａ１を上記の面積Ａ２よりも大きいものとすることにより、オープニングフォースを発生させずに、逆に、被処理流動体に掛けられた所定の圧力は、全て接面圧力として働くことになる。このような設定も可能であり、この場合、他の離反力を大きくすることにより、両処理用面１，２を均衡させることができる。
上記の面積比にて、流体から受ける力の合力として、第２処理用面２を第１処理用面１から離反させる方向へ作用させる力が定まる。
上記の実施の形態において、既述の通り、スプリング４３は、摺動面即ち処理用面に均一な応力を与える為に、取付け本数は、多いほどよい。但し、このスプリング４３については、図１３へ示すように、シングルコイル型スプリングを採用することも可能である。これは、図示の通り、中心を環状の第２処理用部２０と同心とする１本のコイル型スプリングである。
第２処理用部２０と第２ホルダ２１との間は、気密となるようにシールし、当該シールには、周知の手段を採用することができる。
図１４に示すように、第２ホルダ２１には、第２処理用部２０を、冷却或いは加熱して、その温度を調整することが可能な温度調整用ジャケット４６が設けられている。また、図１４の３は、前述のケースを示しており、このケース３にも、同様の目的の温度調整用ジャケット３５が設けられている。
第２ホルダ２１の温度調整用ジャケット４６は、第２ホルダ２１内において、リング収容部４１の側面に形成された水回り用の空間であり、第２ホルダ２１の外部に通じる通路４７，４８と連絡している。通路４７，４８は、何れか一方が温度調整用ジャケット４６に、冷却用或いは加熱用の媒体を導入し、何れか他方が当該媒体を排出する。
また、ケース３の温度調整用ジャケット３５は、ケース３の外周を被覆する被覆部３４にて、ケース３の外周面と当該被覆部３４との間に設けられた、加熱用水或いは冷却水を通す通路である。
この実施の形態では、第２ホルダ２１とケース３とが、上記の温度調整用のジャケットを備えるものとしたが、第１ホルダ１１にも、このようなジャケットを設けて実施することが可能である。
接面圧力付与機構４の一部として、上記以外に、図１５に示すシリンダ機構７を設けて実施することも可能である。
このシリンダ機構７は、第２ホルダ２１内に設けられたシリンダ空間部７０と、シリンダ空間部７０をリング収容部４１と連絡する連絡部７１と、シリンダ空間部７０内に収容され且つ連絡部７１を通じて第２処理用部２０と連結されたピストン体７２と、シリンダ空間部７０上部に連絡する第１ノズル７３と、シリンダ空間部７０下部に第２ノズル７４と、シリンダ空間部７０上部とをピストン体７２との間に介された発条などの押圧体７５とを備えたものである。
ピストン体７２は、シリンダ空間部７０内にて上下に摺動可能であり、ピストン体７２の当該摺動にて第２処理用部２０が上下に摺動して、第１処理用面１と第２処理用面２との間の隙間を変更することができる。
図示はしないが、具体的には、コンプレッサなどの圧力源と第１ノズル７３とを接続し、第１ノズル７３からシリンダ空間部７０内のピストン体７２上方に空気圧即ち正圧を掛けることにて、ピストン体７２を下方に摺動させ、第２処理用部２０を第１及び第２処理用面１，２間の隙間を狭めることができる。また図示はしないが、コンプレッサなどの圧力源と第２ノズル７４とを接続し、第２ノズル７４からシリンダ空間部７０内のピストン体７２下方に空気圧即ち正圧を掛けることにて、ピストン体７２を上方に摺動させ、第２処理用部２０を第１及び第２処理用面１，２間の隙間を広げる、即ち開く方向に移動させることができる。このように、ノズル７３，７４にて得た空気圧で、接面圧力を調整できるのである。
リング収容部４１内における第２処理用部２０の上部と、リング収容部４１の最上部との間に余裕があっても、ピストン体７がシリンダ空間部７０の最上部７０ａと当接するよう設定することにより、このシリンダ空間部７０の最上部７０ａが、両処理用面１，２間の隙間の幅の上限を規定する。即ち、ピストン体７とシリンダ空間部７０の最上部７０ａとが、両処理用面１，２の離反を抑止する離反抑止部として、更に言い換えると、両処理用面１，２間の隙間の最大開き量を規制する機構として機能する。
また、両処理用面１，２同士が当接していなくても、ピストン体７がシリンダ空間部７０の最下部７０ｂと当接するよう設定することにより、このシリンダ空間部７０の最下部７０ｂが、両処理用面１，２間の隙間の幅の下限を規定する。即ち、ピストン体７とシリンダ空間部７０の最下部７０ｂとが、両処理用面１，２の近接を抑止する近接抑止部として、更に言い換えると、両処理用面１，２間の隙間の最小開き量を規制する機構として機能する。
このように上記隙間の最大及び最小の開き量を規制しつつ、ピストン体７とシリンダ空間部７０の最上部７０ａとの間隔ｚ１、換言するとピストン体７とシリンダ空間部７０の最下部７０ｂとの間隔ｚ２を上記ノズル７３，７４の空気圧にて調整する。
ノズル７３，７４は、別個の圧力源に接続されたものとしてもよく、一つの圧力源を切り換えて或いはつなぎ換えて接続するものとしてもよい。
また圧力源は、正圧を供給するものでも負圧を供給するものでも何れでも実施可能である。真空などの負圧源と、ノズル７３，７４とを接続する場合、上記の動作は反対になる。
前述の他の接面圧力付与機構４に代え或いは前述の接面圧力付与機構４の一部として、このようなシリンダ機構７を設けて、被処理流動体の粘度や性状によりノズル７３，７４に接続する圧力源の圧力や間隔ｚ１，ｚ２の設定を行い流動体液膜の厚みを所望値にしせん断力をかけて均一な反応を実現し、微細な粒子を生成させることができる。特に、このようなシリンダ機構７にて、洗浄時や蒸気滅菌時など摺動部の強制開閉を行い洗浄や滅菌の確実性を上昇させることも可能とした。
図１６（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、第１処理用部１０の第１処理用面１に、第１処理用部１０の中心側から外側に向けて、即ち径方向について伸びる溝状の凹部１３...１３を形成して実施してもよい。この場合、図１６（Ａ）へ示すように、凹部１３...１３は、第１処理用面１上をカーブして或いは渦巻き状伸びるものとして実施可能であり、図１６（Ｂ）へ示すように、個々の凹部１３がＬ字状に屈曲するものであっても実施可能であり、また、図１６（Ｃ）に示すように、凹部１３...１３は真っ直ぐ放射状に伸びるものであっても実施可能である。
また、図１６（Ｄ）へ示すように、図１６（Ａ）〜（Ｃ）の凹部１３は、第１処理用面１の中心側に向かう程深いものとなるように勾配をつけて実施するのが好ましい。また、溝状の凹部１３は、連続したものの他、断続するものであっても実施可能である。
この様な凹部１３を形成することにより被処理流動体の吐出量の増加または発熱量の減少への対応や、キャビテーションコントロールや流体軸受けなど効果がある。
上記の図１６に示す各実施の形態において、凹部１３は、第１処理用面１に形成するものとしたが、第２処理用面２に形成するものとしても実施可能であり、更には、第１及び第２の処理用面１，２の双方に形成するものとしても実施可能である。
処理用面に、上記の凹部１３やテーパを設けない場合、若しくは、これらを処理用面の一部に偏在させた場合、処理用面１，２の面粗度が被処理流動体に与える影響は、上記凹部１３を形成するものに比して、大きいものとなる。従って、このような場合、被処理流動体の粒子が小さくなればなるほど、面粗度を下げる即ちきめの細かいものとする必要がある。特に均一な反応を目的とする場合その処理用面の面粗度については、既述の鏡面即ち鏡面加工を施した面とするほうが均一な反応を実現し、微粒子を得る事を目的とする場合には、微細で単分散な反応物の晶出・析出を実現する上で有利である。
図１３乃至図１７に示す実施の形態においても、特に明示した以外の構成については図１（Ａ）又は図１１（Ｃ）に示す実施の形態と同様である。
また、上記の各実施の形態において、ケース内は全て密封されたものとしたが、この他、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の内側のみ密封され、その外側は開放されたものとしても実施可能である。即ち、第１処理用面１及び第２処理用面２との間を通過するまでは流路は密封され、被処理流動体は送圧を全て受けるものとするが、通過後は、流路は開放され処理後の被処理流動体は送圧を受けないものとしてもよい。
流体圧付与機構ｐ１には、加圧装置として、既述のとおり、コンプレッサを用いて実施するのが好ましいが、常に被処理流動体に所定の圧力を掛けることが可能であれば、他の手段を用いて実施することもできる。例えば、被処理流動体の自重を利用して、常に一定の圧力を被処理流動体に付与するものとしても実施可能である。
上記の各実施の形態における処理装置について総括すると、被処理流動体に所定の圧力を付与し、この所定の圧力を受けた被処理流動体が流される密封された流体流路に、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの接近離反可能な処理用面を接続し、両処理用面１，２を接近させる接面圧力を付与し、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させることにより、メカニカルシールにおいてシールに利用される流体膜を、被処理流動体を用いて発生させ、メカニカルシールと逆に（流体膜をシールに利用するのではなく）、当該流体膜を第１処理用面１及び第２処理用面２の間から敢えて漏らして、反応の処理を、両面間１，２にて膜とされた被処理流動体間にて実現し、回収することを特徴とするものである。
このような画期的な方法により、両処理用面１，２間の間隔を１μから１ｍｍとする調整、特に、１〜１０μとする調整を可能とした。
上記の実施の形態において、装置内は密閉された流体の流路を構成するものであり、処理装置の（第１被処理流動体の）導入部側に設けた流体圧付与機構ｐにて、被処理流動体は加圧されたものであった。
この他、このような流体圧付与機構ｐを用いて加圧するものではなく、被処理流動体の流路は開放されたものであっても実施可能である。
図１８乃至図２０へ、そのような処理装置の一実施の形態を示す。尚、この実施の形態において、処理装置として、脱気機能を備えたもの、即ち、処理物として生成されたものから、液体を除去し、目的とする固体（結晶）のみを最終的に確保する機能を備えた装置を例示する。
図１８（Ａ）は処理装置の略縦断面図であり、図１８（Ｂ）はその一部切欠拡大断面図である。図１９は、図１８に示す処理装置が備える第１処理用部材１の平面図である。図２０は、上記処理装置の第１及び第２処理用部材１，２の一部切欠要部略縦断面図である。
この図１８乃至図２０に示す装置は、上記の通り、大気圧下で、処理の対象となる流体即ち被処理流動体或いはこのような処理の対象物を搬送する流体が投入されるものである。
尚、図１８（Ｂ）及び図２０において、図面の煩雑を避けるため、第２導入部ｄ２は、省略して描いてある（第２導入部ｄ２が設けられていない位置の断面と考えればよい）。
図１８（Ａ）に示す通り、この処理装置は、反応装置Ｇと、減圧ポンプＱとを備えたものである。この反応装置Ｇは、回転する部材である第１処理用部材１０１と、当該処理用部材１０１を保持する第１ホルダ１１１と、ケースに対して固定された部材である第２処理用部材１０２と、当該第２処理用部材１０２が固定された第２ホルダ１２１と、付勢機構１０３と、動圧発生機構１０４(図１９(Ａ))と、第１ホルダ１１１と共に第１処理用部材１０１を回転させる駆動部と、ハウジング１０６と、第１被処理流動体を供給（投入する）する第１導入部ｄ１と、流体を減圧ポンプＱへ排出する排出部１０８とを備える。駆動部については図示を省略する。
上記の第１処理用部材１０１と第２処理用部材１０２は、夫々、円柱の中心をくり抜いた形状の環状体である。両処理用部材１０１，１０２は、両処理用部材１０１，１０２の夫々が呈する円柱の一底面を処理用面１１０，１２０とする部材である。
上記の処理用面１１０，１２０は、鏡面研磨された平坦部を有する。この実施の形態において、第２処理用部材１０２の処理用面１２０は、面全体に鏡面研磨が施された平坦面である。また、第１処理用部材１０１の処理用面１１０は、面全体を第２処理用部材１０２と同様の平坦面とするが、図１９（Ａ）へ示す通り、平坦面中に、複数の溝１１２...１１２を有する。この溝１１２... １１２は、第１処理用部材１０１が呈する円柱の中心を中心側として円柱の外周方向へ、放射状に伸びる。
上記の第１及び第２の処理用部材１０１，１０２の処理用面１１０，１２０についての、鏡面研磨は、面粗度Ｒａ０．０１〜１．０μｍとするのが好ましい。この鏡面研磨について、Ｒａ０．０３〜０．３μｍとするのがより好ましい。
処理用部材１０１，１０２の材質については、硬質且つ鏡面研磨が可能なものを採用する。処理用部材１０１，１０２のこの硬さについて、少なくともビッカース硬さ１５００以上が好ましい。また、線膨張係数が小さい素材を、若しくは、熱伝導の高い素材を、採用するのが好ましい。処理にて熱を発する部分と他の部分との間で、膨張率の差が大きいと歪みが発生して、適正なクリアランスの確保に影響するからである。
このような処理用部材１０１，１０２の素材として、特に、ＳＩＣ即ちシリコンカーバイトでビッカース硬さ２０００〜２５００、表面にＤＬＣ即ちダイヤモンドライクカーボンでビッカース硬さ３０００〜４０００、コーティングが施されたＳＩＣ、ＷＣ即ちタングステンカーバイトでビッカース硬さ１８００、表面にＤＬＣコーティングが施されたＷＣ、ＺｒＢ2 やＢＴＣ，Ｂ4 Ｃに代表されるボロン系セラミックでビッカース硬さ４０００〜５０００などを採用するのが好ましい。
図１８に示されるハウジング１０６は、底部の図示は省略するが、有底の筒状体であり、上方が上記の第２ホルダ１２１に覆われている。第２ホルダ１２１は、下面に上記第２処理部材１０２が固定されており、上方に上記導入部ｄ１が設けられている。導入部ｄ１は、外部から流体や被処理物を投入するためのホッパ１７０を備える。
図示はしないが、上記の駆動部は、電動機などの動力源と、当該動力源から動力の供給を受けて回転するシャフト５０とを備える。
図１８（Ａ）に示すように、シャフト５０は、ハウジング１０６の内部に配され上下に伸びる。そして、シャフト５０の上端部に上記の第１ホルダ１１１が、設けられている。第１ホルダ１１１は、第１処理用部材１０１を保持するものであり、上記の通りシャフト５０に設けられることにより、第１処理用部材１０１の処理用面１１０を第２処理用部材１０２の処理用面１２０に対応させる。
第１ホルダ１１１は、円柱状体であり、上面中央に、第１処理用部材１０１が固定されている。第１処理用部材１０１は、第１ホルダ１１１と一体となるように、固着され、第１ホルダ１１１に対してその位置を変えない。
一方、第２ホルダ１２１の上面中央には、第２処理用部材１０２を受容する受容凹部１２４が形成されている。
上記の受容凹部１２４は、環状の横断面を有する。第２処理用部材１０２は、受容凹部１２４と、同心となるように円柱状の受容凹部１２４内に収容される。
この受容凹部１２４の構成は、図１（Ａ）に示す実施の形態と同様である（第１処理用部材１０１は第１リング１０と、第１ホルダ１１１は第１ホルダ１１と、第２処理用部材１０２は第２リング２０と、第２ホルダ１２１は第２ホルダ２１と対応する）。
そして、この第２ホルダ１２１が、上記の付勢機構１０３を備える。付勢機構１０３は、バネなどの弾性体を用いるのが好ましい。付勢機構１０３は、図１（Ａ）の接面圧付与機構４と対応し、同様の構成を採る。即ち、付勢機構１０３は、第２処理用部材１０２の処理用面１２０と反対側の面即ち底面を押圧し、第１処理用部材１０１側即ち下方に第２処理用部材１０２の各位置を均等に付勢する。
一方、受容凹部１２４の内径は、第２処理用部材１０２の外径よりも大きく、これにて、上記の通り同心に配設した際、第２処理用部材１０２の外周面１０２ｂと受容凹部１２４の内周面との間には、図１８（Ｂ）に示すように、隙間ｔ１が設定される。
同様に、第２処理用部材１０２の内周面１０２ａと受容凹部１２４の中心部分２２の外周面との間には、図１８（Ｂ）に示すように、隙間ｔ２が設定される。
上記隙間ｔ１、ｔ２の夫々は、振動や偏芯挙動を吸収するためのものであり、動作寸法以上確保され且つシールが可能となる大きさに設定する。例えば、第１処理用部材１０１の直径が１００ｍｍから４００ｍｍの場合、当該隙間ｔ１、ｔ２の夫々は、０．０５〜０．３ｍｍとするのが好ましい。
第１ホルダ１１１は、シャフト５０へ一体に固定され、シャフト５０と共に回転する。また、図示しないが、回り止めによって、第２ホルダ１２１に対して、第２処理用部材１０２は回らない。しかし、両処理用面１１０，１２０間に、処理に必要な０．１〜１０ミクロンのクリアランス、即ち図２０（Ｂ）に示す微小な間隔ｔを確保するため、受容凹部１２４の底面即ち天部と第２処理用部材１０２の天部１２４ａを臨む面即ち上面と間に隙間ｔ３が設けられる。この隙間ｔ３については、上記のクリアランスと共に、シャフト１５０の振れや伸びを考慮して設定する。
上記のように、隙間ｔ１〜ｔ３の設定により、第１処理用部材１０１は、第２処理用部材１０２に対して近接・離反する方向に可変であるのみならず、その処理用面１１０の中心や向き即ち方向ｚ１，ｚ２についても可変としている。
即ち、この実施の形態において、付勢機構１０３と、上記隙間ｔ１〜ｔ３とが、フローティング機構を構成し、このフローティング機構によって、少なくとも第２処理用部材１０２の中心や傾きを、数ミクロンから数ミリの程度の僅かな量、可変としている。これにて、回転軸の芯振れ、軸膨張、第１処理用部材１０１の面振れ、振動を吸収する。
第１処理用部材１０１の研磨用面１１０が備える前記の溝１１２について、更に詳しく説明する。溝１１２の後端は、第１処理用部材１０１の内周面１０１ａに達するものであり、その先端を第１処理用部材１０１の外側ｙ即ち外周面側に向けて伸ばす。この溝１１２は、図１９（Ａ）へ示すように、その横断面積を、環状の第１処理用部材１０１の中心ｘ側から、第１処理用部材１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、漸次減少するものとしている。
溝１１２の左右両側面１１２ａ，１１２ｂの間隔ｗ１は、第１処理用部材１０１の中心ｘ側から、第１処理用部材１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて小さくなる。また、溝１１２の深さｗ２は、図１９（Ｂ）へ示すように、第１処理用部材１０１の中心ｘ側から、第１処理用部材１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、小さくなる。即ち、溝１１２の底１１２ｃは、第１処理用部材１０１の中心ｘ側から、第１処理用部材１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、浅くなる。
このように、溝１１２は、その幅及び深さの双方を、外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、漸次減少するものとして、その横断面積を外側ｙに向けて漸次減少させている。そして、溝１１２の先端即ちｙ側は、行き止まりとなっている。即ち、溝１１２の先端即ちｙ側は、第１処理用部材１０１の外周面１０１ｂに達するものではなく、溝１１２の先端と外周面１０１ｂとの間には、外側平坦面１１３が介在する。この外側平坦面１１３は、処理用面１１０の一部である。
この図１９へ示す実施の形態において、このような溝１１２の左右両側面１１２ａ，１１２ｂと底１１２ｃとが流路制限部を構成している。この流路制限部と、第１処理用部材１０１の溝１１２周囲の平坦部と、第２処理用部材１０２の平坦部とが、動圧発生機構１０４を構成している。
但し、溝１１２の幅及び深さの何れか一方についてのみ、上記の構成を採るものとして、断面積を減少させるものとしてよい。
上記の動圧発生機構１０４は、第１処理用部材１０１の回転時、両処理用部材１０１，１０２間を通り抜けようとする流体によって、両処理用部材１０１，１０２の間に所望の微小間隔を確保することを可能とする、両処理用部材１０１，１０２を離反させる方向に働く力を発生させる。このような動圧の発生により、両処理用面１１０，１２０間に、０．１〜１０μｍの微小間隔を発生させることができる。このような微小間隔は、処理の対象によって、調整し選択すればよいのであるが、１〜６μｍとするのが好ましく、より好ましくは、１〜２μｍである。この装置においては、上記のような微小間隔による従来にない均一な反応の実現と微細粒子の生成が可能である。
溝１１２...１１２の夫々は、真っ直ぐ、中心ｘ側から外側ｙに伸びるものであっても実施可能である。但し、この実施の形態において、図１９（Ａ）に示すように、第１処理用部材１０１の回転方向ｒについて、溝１１２の中心ｘ側が、溝１１２の外側ｙよりも、先行するように即ち前方に位置するように、湾曲して溝１１２を伸びるものとしている。
このように溝１１２...１１２が湾曲して伸びることにより、動圧発生機構１０４による離反力の発生をより効果的に行うことができる。
次に、この装置の動作について説明する。
ホッパ１７から投入され、第１導入部ｄ１を通ってくる第１被処理流動体Ｒは、環状の第２処理用部材１０２の中空部を通り、第１処理用部材１０１の回転よる遠心力を受けた流体は、両処理用部材１０１，１０２間に入り、回転する第１処理用部材１０１の処理用面１１０と、第２処理用部材１０２の処理用面１２０との間にて、均一な反応と微細粒子の生成処理が行われ、その後、両処理用部材１０１，１０２の外側に出て、排出部１０８から減圧ポンプＱ側へ排出される。以下必要に応じて第１被処理流動体Ｒを単に流体Ｒと呼ぶ。
上記において、環状の第２処理用部材１０２の中空部に入った流体Ｒは、図２０（Ａ）へ示すように、先ず、回転する第１処理用部材１０１の溝１１２に入る。一方、鏡面研磨された、平坦部である両処理用面１１０，１２０は、空気や窒素などの気体を通しても気密性が保たれている。従って、回転による遠心力を受けても、そのままでは、付勢機構１０３によって、押し合わされた両処理用面１１０，１２０の間に、溝１１２から流体は入り込むことはできない。しかし、流路制限部として形成された溝１１２の上記両側面１１２ａ，１１２ｂや底１１２ｃに、流体Ｒは徐々に突き当たり、両処理用面１１０，１２０を離反させる方向に働く動圧を発生させる。図２０（Ｂ）へ示すように、これによって、流体Ｒが溝１１２から平坦面に滲み出し、両処理用面１１０，１２０の間に微小間隔ｔ即ちクリアランスを確保することができる。そして、このような鏡面研磨された平坦面の間で、均一な反応と微細な粒子の生成処理が行われる。また上述の溝１１２の湾曲が、より確実に流体へ遠心力を作用させ、上記動圧の発生をより効果的にしている。
このように、この処理装置は、動圧と付勢機構１０３による付勢力との均衡にて、両鏡面即ち処理用面１１０，１２０間に、微細で均一な間隔即ちクリアランスを確保することを可能とした。そして、上記の構成により、当該微小間隔は、１μｍ以下の超微細なものとすることができる。
また、上記フローティング機構の採用により、処理用面１１０，１２０間のアライメントの自動調整が可能となり、回転や発生した熱による各部の物理的な変形に対して、処理用面１１０，１２０間の各位置における、クリアランスのばらつきを、抑制し、当該各位置における上記の小間隔の維持を可能とした。
尚、上記の実施の形態において、フローティング機構は、第２ホルダ１２１にのみ設けられた機構であった。この他、第２ホルダ１２１に代え、或いは第２ホルダ１２１と共に、フローティング機構を、第１ホルダ１１１にも設けるものとして実施することも可能である。
図２１乃至図２３に、上記の溝１１２について、他の実施の形態を示す。
図２１（Ａ）（Ｂ）に示すように、溝１１２は、流路制限部の一部として、先端に平らな壁面１１２ｄを備えるものとして実施することができる。また、この図１４に示す実施の形態では、底１１２ｃにおいて、第１壁面１１２ｄと、内周面１０１ａとの間に段差１１２ｅが設けられており、この段差１１２ｅも流路制限部の一部を構成する。
図２２（Ａ）（Ｂ）に示すように、溝１１２は、複数に分岐する枝部１１２ｆ...１１２ｆを備えるものとし、各枝部１１２ｆがその幅を狭めることにより流路制限部を備えるものとしても実施可能である。
図１４及び図１５の実施の形態においても、特に示した以外の構成については、図１（Ａ）、図１１（Ｃ）、図１８乃至図２０に示す実施の形態と同様である。
また、上記の各実施の形態において、溝１１２の幅及び深さの少なくとも何れか一方について、第１処理用部材１０１の内側から外側に向けてその寸法を漸次小さくすることにて、流路制限部を構成するものとした。この他、図２３（Ａ）や図２３（Ｂ）へ示す通り、溝１１２の幅や深さを変化させずに、溝１１２に終端面１１２ｆを設けることによって、このような溝１１２の終端面１１２ｆを流路制限部とすることができる。図１９、図２１及び図２２に示す実施の形態において示した通り、動圧発生は、溝１１２の幅及び深さを既述の通り変化させることによって溝１１２の底や両側面を傾斜面とすることで、この傾斜面が流体に対する受圧部になり動圧を発生させた。一方図２３（Ａ）（Ｂ）に示す実施の形態では、溝１１２の終端面が流体に対する受圧部になり動圧を発生させる。
また、この図２３（Ａ）（Ｂ）に示す場合、溝１１２の幅及び深さの少なくとも何れか一方の寸法を漸次小さくすることも併せて実施することができる。
尚、溝１１２の構成について、上記の図１９、図２１乃至図２３に示すものに限定するものではなく、他の形状の流路制限部を備えたものとして実施することが可能である。
例えば、図１９、図２１乃至図２３示すものでは、溝１１２は、第１処理用部材１０１の外側に突き抜けるものではなかった。即ち、第１処理用部材１０１の外周面と、溝１１２との間には、外側平坦面１１３が存在した。しかし、このような実施の形態に限定するものではなく、上述の動圧を発生されることが可能であれば、溝１１２は、第１処理用部材１０１の外周面側に達するものであっても実施可能である。
例えば、図２３（Ｂ）に示す第１処理用部材１０１の場合、点線で示すように、溝１１２の他の部位よりも断面積が小さな部分を、外側平坦面１１３に形成して実施することができる。
また、溝１１２を、上記の通り内側から外側へ向けて漸次断面積を小さくするように形成し、溝１１２の第１処理用部材１０１の外周に達した部分（終端）を、最も断面積が小さいものとすればよい（図示せず）。但し、動圧を効果的に発生させる上で、図１９、図２１乃至図２３に示すように、溝１１２は、第１処理用部材１０１の外周面側に突き抜けないほうが好ましい。
ここで、上記図１８乃至図２３に示す各実施の形態について、総括する。
この処理装置は、平坦処理用面を有する回転部材と同じく平坦処理用面を有する固定部材とをそれらの平坦処理用面で同心的に相対向させ、回転部材の回転下に固定部材の開口部より被反応原料を供給しながら両部材の対向平面処理用面間より反応処理する処理装置において機械的にクリアランスを調整するのではなく、回転部材に増圧機構を設けてその圧力発生によりクリアランスを保持しかつ機械的クリアランス調整では、不可能であった１〜６μｍの微小クリアランスを可能とし生成粒子の微細化及び反応の均一化の能力が著しく向上出来たものである。
即ち、この処理装置は、回転部材と固定部材がその外周部に平坦処理用面を有しその平坦処理用面において、面上の密封機能を有することで、流体静力学的な即ちハイドロスタティックな力、一流体動力学的即ちハイドロダイナミックな力、或いは、エアロスタティック−エアロダイナミックな力を発生させる高速回転式の処理装置を提供しようとするものである。上記の力は、上記密封面間に僅かな間隙を発生させ、また非接触で機械的に安全で高度な微細化及び反応の均一化の機能を有した反応処理装置を提供することができる。この僅かな隙間が形成されうる要因は、一つは、回転部材の回転速度によるものであり、もう一つは、被処理物（流体）の投入側と排出側の圧力差によるものである。投入側に圧力付与機構が付設されている場合は、投入側に圧力付与機構が付設されていない場合即ち大気圧下で被処理物（流体）を投入される場合、圧力差が無いわけであるから回転部材の回転速度だけで密封面間の分離を生じさせる必要がある。これは、ハイドロダイナミックもしくはエアロダイナミック力として知られている。
図１８（Ａ）に示す装置において、減圧ポンプＱを上記反応装置Ｇの排出部に接続したものを示したが、既述の通りハウジング１０６を設けず、また減圧ポンプＱを設けずに、図２４（Ａ）に示すように処理装置を減圧用のタンクＴとして、当該タンクＴの中に、反応装置Ｇを配設することにて実施することが可能である。
この場合、タンクＴ内を真空或いは真空に近い状態に減圧することにて、反応装置Ｇにて生成された被処理物をタンクＴ内に霧状に噴射せしめ、タンクＴの内壁にぶつかって流れ落ちる被処理物を回収すること、或いはこのような流れ落ちる被処理物に対して気体（蒸気）として分離されタンクＴ内上部に充満するものを回収することにて、処理後の目的物を得ることができる。
また、減圧ポンプＱを用いる場合も、図２４（Ｂ）へ示すように、処理装置Ｇに、減圧ポンプＱを介して、気密なタンクＴを接続することにより、当該タンクＴ内にて、処理後の被処理物を霧状にして、目的物の分離・抽出を行うことができる。
更に、図２４（Ｃ）へ示すように、減圧ポンプＱを直接処理装置Ｇに接続し、当該タンクＴに、減圧ポンプＱと、減圧ポンプＱとは別の流体Ｒの排出部とを接続して、目的物の分離を行うことができる。この場合、気化部については、減圧ポンプＱに吸いよせられ、液体Ｒ（液状部）は排出部より、気化部とは別に排出される。
上述してきた各実施の形態では、第１及び第２の２つの被処理流動体を、夫々第２ホルダ２１，１２１及び第２リング２０，１０２から、導入して、混合し反応させるものを示した。
次に、装置への被処理流動体の導入に関する他の実施の形態について、順に説明する。
図１（Ｂ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す処理装置に、第３導入部ｄ３を設けて第３の被処理流動体を、両処理用面１，２間へ導入して、第２被処理流動体と同様第１被処理流動体へ混合し反応させるものとしても実施できる。
第３導入部ｄ３は、第１の被処理流動体と、混合させる第３の流動体を処理用面１，２へ供給する。この実施の形態において、第３導入部ｄ３は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第３流体供給部ｐ３が接続されている。
第３流体供給部ｐ３には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
第３導入部ｄ３の第２処理用面２における開口部は、第２導入部ｄ２の開口部よりも、第１処理用面１の回転の中心の外側に位置する。即ち、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部は、第２導入部ｄ２の開口部よりも、下流側に位置する。第３導入部ｄ３の開口部と第２導入部ｄ２の開口との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられている。
この図１（Ｂ）へ示す装置も、第３導入部ｄ３以外の構成については、図１（Ａ）へ示す実施の形態と同様である。尚、この図１（Ｂ）、更に、以下に説明する、図１（Ｃ）、図１（Ｄ）、図２〜図１１において、図面の煩雑を避けるため、ケース３を省略する。尚、図９（Ｂ）（Ｃ）、図１０、図１１（Ａ）（Ｂ）において、ケース３の一部は、描いてある。
更に、図１（Ｃ）へ示すように、図１（Ｂ）へ示す処理装置に、第４導入部ｄ４を設けて第４の被処理流動体を、両処理用面１，２間へ導入して、第２及び第３の被処理流動体と同様第１被処理流動体へ混合し反応させるものとしても実施できる。
第４導入部ｄ４は、第１の被処理流動体と、混合させる第４の流動体を処理用面１，２へ供給する。この実施の形態において、第４導入部ｄ４は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第４流体供給部ｐ４が接続されている。
第４流体供給部ｐ４には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
第４導入部ｄ４の第２処理用面２における開口部は、第３導入部ｄ３の開口部よりも、第１処理用面１の回転の中心の外側に位置する。即ち、第２処理用面２において、第４導入部ｄ４の開口部は、第３導入部ｄ３の開口部よりも、下流側に位置する。
この図１（Ｃ）へ示す装置について、第４導入部ｄ４以外の構成については、図１（Ｂ）へ示す実施の形態と同様である。
また、図示はしないが、更に、第５導入部や、第６導入部など、５つ以上の導入部を設けて、夫々５種以上の被処理流動体を、混合し反応させるものとしても実施できる。
また、図１（Ｄ）へ示す通り、図１（Ａ）の装置では、第２ホルダ２１に設けられていた第１導入部ｄ１を、第２ホルダ２１に設ける代わりに、第２導入部ｄ２同様、第２処理用面２に設けて実施することができる。この場合、第２処理用面２において、第１導入部ｄ１の開口部は、第２導入部ｄ２よりも、回転の中心側即ち上流側に位置する。
上記の図１（Ｄ）へ示す装置では、第２導入部ｄ２の開口部と、第３導入部ｄ３の開口部は、共に第２リング２０の第２処理用面２に配置されるものであった。しかし、導入部の開口部は、このような処理用面に対する配置に限定するもではない。特に、図２（Ａ）へ示す通り、第２導入部ｄ２の開口部を、第２リング２０の内周面の、第２処理用面２に隣接する位置に設けて実施することもできる。この図２（Ａ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３の開口部は、図１（Ｂ）へ示す装置と同様第２処理用面２に配置されているが、第２導入部ｄ２の開口部を、このように第２処理用面２の内側であって、第２処理用面２へ隣接する位置に配置することによって、第２の被処理流動体を処理用面に直ちに導入できる。
このように第１導入部ｄ１の開口部を第２ホルダ２１に設け、第２導入部ｄ２の開口部を第２処理用面２の内側であって、第２処理用面２へ隣接する位置に配置することで（この場合、上記第３導入部ｄ３を設けることは必須ではない）、特に複数の被処理流体を反応させる場合において、第１導入部ｄ１から導入される被処理流体と第２導入部ｄ２から導入される被処理流体とを反応させない状態で両処理用面１，２間へ導入し、両処理用面１，２間において両者を初めて反応させることができる。よって、上記構成は、特に反応性の高い被処理流体を用いる場合に適している。
なお、上記の「隣接」とは、第２導入部ｄ２の開口部を、図２（Ａ）に示すように第２リング２０の内側側面に接するようにして設けた場合に限られるものではない。第２リング２０から第２導入部ｄ２の開口部までの距離が、複数の被処理流体が両処理用面１，２間へ導入される前に混合・反応が完全になされない程度とされていれば良く、例えば、第２ホルダ２１の第２リング２０に近い位置に設けたものであっても良い。また、第２導入部ｄ２の開口部を第１リング１０あるいは第１ホルダ１１の側に設けても良い。
更に、上記の図１（Ｂ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３の開口部と第２導入部ｄ２の開口との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられていたが、図２（Ａ）へ示す通り、そのような間隔を設けずに、両処理用面１，２間に第２及び第３の被処理流動体を導入されると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。処理の対象によって、このような図２（Ａ）へ示す装置を選択すればよい。
また、上記の図１（Ｄ）へ示す装置についても、第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられていたが、そのような間隔を設けずに、両処理用面１，２間に第１及び第２の被処理流動体を導入すると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。処理の対象によって、このような開口部の配置を選択すればよい。
上記の図１（Ｂ）及び図１（Ｃ）に示す実施の形態では、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部の下流側、言い換えると、第２リング２０の径の内外方向について第２導入部ｄ２の開口部の外側に配置するものとした。この他、図２（Ｃ）及び図３（Ａ）へ示す通り、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第２リング２０の周方向ｒ０について異なる位置に配置するものとしても実施できる。図３において、ｍ１は第１導入部ｄ１の開口部即ち第１開口部を、ｍ２は第２導入部ｄ２の開口部即ち第２開口部を、ｍ３は第３導入部ｄ３の開口部（第３開口部）を、ｒ１はリングの径の内外方向を、夫々、示している。
また、第１導入部ｄ１を、第２リング２０に設ける場合も、図２（Ｄ）へ示す通り、第２処理用面２において、第１導入部ｄ１の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第２リング２０の周方向について異なる位置に配置するものとしても実施できる。
上記の図２（Ｂ）へ示す装置では、第２リング２０の処理用面２において、周方向ｒ０の異なる位置に２つの導入部の開口部が配置されたものを示したが、図３（Ｂ）へ示す通り、リングの周方向ｒ０の異なる位置に３つの導入部の開口部を配置し、或いは図３（Ｃ）へ示す通り、リングの周方向ｒ０の異なる位置に４つの導入部の開口部を配置して実施することもできる。尚、図３（Ｂ）（Ｃ）において、ｍ４は、第４導入部の開口部を示し、図３（Ｃ）においてｍ５は第５導入部の開口部を示している。また、図示はしないが、導入部の開口部を、リングの周方向ｒ０の異なる位置に５つ以上設けて実施することもできる。
上記の図２（Ｂ）（Ｄ）、及び、図３（Ａ）〜（Ｃ）に示す装置において、第２導入部乃至第５導入部は、夫々異なる被処理流動体即ち、第２、第３、第４、第５の被処理流動体を、導入することができる。一方、第２〜第５の開口部ｍ２〜ｍ５から、全て同種の即ち、第２被処理流動体を処理用面間に導入するものとしても実施できる。図示はしないが、この場合、第２導入部乃至第５導入部は、リング内部にて連絡しており、一つの流体供給部、即ち第２流体供給部ｐ２に接続されているものとして実施できる。
また、リングの周方向ｒ０の異なる位置に導入部の開口部を複数設けたものと、リングの径方向即ち径の内外方向ｒ１の異なる位置に導入部の開口部を複数設けたものを、複合して実施することもできる。
例えば、図３（Ｄ）へ示す通り、第２処理用面２に８つの導入部の開口部ｍ２〜ｍ９が設けられており、そのうち４つｍ２〜ｍ５は、リングの周方向ｒ０の異なる位置であり且つ径方向ｒ１について同じ位置に設けられたものであり、他の４つｍ５〜ｍ８はリングの周方向ｒ０の異なる位置であり且つ径方向ｒ１について同じ位置に設けられている。そして、当該他の開口部ｍ５〜ｍ８は、径方向ｒについて、上記４つの開口部ｍ２〜ｍ５の径方向の外側に配置さていれる。また、この外側の開口部は、夫々、内側の開口部と、リングの周方向ｒ０について、同じ位置に設けてもよいが、リングの回転を考慮して、図３（Ｄ）へ示すように、リングの周方向ｒ０の異なる位置に設けて実施することもできる。また、その場合も、開口部について、図３（Ｄ）に示す配置や数にするものではい。
例えば、図３（Ｅ）へ示す通り、径方向外側の開口部が多角形の頂点位置、即ちこの場合四角形の頂点位置に配置され、当該多角形の辺上に、径方向内側の開口部が位置するように配置することもできる。勿論この他の配置を採ることもできる。
また、第１開口部ｍ１以外の開口部は、何れも第２被処理流動体を処理用面間に導入するものとした場合、各第２被処理流動部を導入する当該開口部を、処理用面の周方向ｒ０について、点在させるのではなく、図３（Ｆ）へ示す通り、周方向ｒ０について、連続する開口部として実施することもできる。
尚、処理の対象によっては、図４（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）に示す装置において、第２リング２０に設けていた第２導入部ｄ２を、第１導入部ｄ１と同様、第２ホルダ２１の中央部分２２へ設け実施することもできる。この場合、第２リング２０の中心に位置する第１導入部ｄ１の開口部に対し、その外側に、間隔を開けて、第２導入部ｄ２の開口部が位置する。また、図４（Ｂ）へ示す通り、図４（Ａ）へ示す装置について、第２リング２０に第３導入部ｄ３を設けて実施することもできる。図４（Ｃ）へ示す通り、図３（Ａ）へ示す装置において、第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間に間隔を設けず、第２リング２０の内側の空間へ第２及び第３の被処理流動体を導入されると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。更にまた、処理の対象によっては、図４（Ｄ）へ示す通り、図３（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２同様、第３導入部ｄ３も第２ホルダ２１に設けて実施することができる。図示はしないが、４つ以上の導入部を第２ホルダ２１に設けて実施することもできる。
また、処理の対象によっては、図５（Ａ）へ示す通り、図４（Ｄ）へ示す装置において、第２リング２０に第４導入部ｄ４を設けて第４の被処理流動体を両処理用面１，２間へ導入するものとしても実施できる。
図５（Ｂ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を、第１リング１０へ設け、第１処理用面１に第２導入部ｄ２の開口部を備えるものとしても実施できる。
図５（Ｃ）へ示す通り、図５（Ｂ）へ示す装置において、第１リング１０に第３導入部ｄ３を設けて、第１処理用面１において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第１リング１０の周方向について異なる位置に配置するものとしても実施できる。
図５（Ｄ）へ示す通り、図５（Ｂ）へ示す装置において、第２ホルダ２１へ第１導入部ｄ１を設ける代わりに、第２リング２０へ第１導入部ｄ１を設け、第２処理用面２に、第１導入部ｄ１の開口部を配置するものとしても実施できる。この場合、第１及び第２の導入部ｄ１，ｄ２の両開口部は、リングの径の内外方向について、同じ位置に配置されている。
また、図６（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３を、第１リング１０へ設け、第１処理用面１へ第３導入部ｄ３の開口部を配置するものとしても実施できる。この場合、第２及び第３の導入部ｄ２，ｄ３の両開口部は、リングの径の内外方向について、同じ位置に配置されている。但し、上記の両開口部を、リングの径の内外方向について、異なる位置に配置するものとしてもよい。
図５（Ｃ）へ示す装置において、第１リング１０の径の内外方向について同じ位置に設けると共に、第１リング１０の周方向即ち回転方向について異なる位置に設けたが、当該装置において、図６（Ｂ）へ示す通り、第２及び第３導入部ｄ２，ｄ３の両開口部を、第１リング１０の径の内外方向について異なる位置に設けて実施することができる。この場合図６（Ｂ）へ示す通り、第２及び第３導入部ｄ２，ｄ３の両開口部の間には、第１リング１０の径の内外方向に間隔を開けておくものとしても実施でき、または図示はしないが、当該間隔を開けずに直ちに、第２被処理流動体と第３被処理流動体とが合流するものとしても実施できる。
また、図６（Ｃ）へ示す通り、第２ホルダ２１へ第１導入部ｄ１を設ける代わりに、第２導入部ｄ２と共に、第１リング１０へ第１導入部ｄ１を設けて実施することもできる。この場合、第１処理用面１において、第１導入部ｄ１の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部の、上流側（第１リング１１の径の内外方向について内側）に設ける。第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間には、第１リング１１の径の内外方向について、間隔を開けておく。但し図示はしないが、このような間隔を開けずに実施することもできる。
また、図６（Ｄ）へ示す通り、図６（Ｃ）へ示す装置の第１処理用面１にあって、第１リング１０周方向の異なる位置に、第１導入部ｄ１と第２導入部ｄ２夫々の開口部を配置するものとして実施することができる。
また、図示はしないが、図６（Ｃ）（Ｄ）へ示す実施の形態において、第１リング１０へ３つ以上の導入部を設けて、第２処理用面２において、周方向の異なる位置に、或いは、リングの径の内外方向の異なる位置に、各開口部を配置するものとして実施することもできる。例えば、第２処理用面２において採った、図３（Ｂ）〜図３（Ｆ）に示す開口部の配置を第１処理用面１においても採用することができる。
図７（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を第２リング２０へ設ける代わりに、第１ホルダ１１へ設けて実施することができる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第１リング１０の回転の中心軸の中心に第２導入部ｄ２の開口部を配置するのが好ましい。
図７（Ｂ）へ示す通り、図７（Ａ）へ示す実施の形態において、第３導入部ｄ３を、第２リング２０へ設けて、第３導入部ｄ３の開口部を第２処理用面２へ配置することができる。
また、図７（Ｃ）へ示す通り、第１導入部ｄ１を第２ホルダ２１へ設ける代わりに、第１ホルダ１１へ設けて実施することができる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第１リング１０の回転の中心軸に第１導入部ｄ１の開口部を配置するのが好ましい。また、この場合、図示の通り、第２導入部ｄ２を第１リング１０へ設けて、第１処理用面１へ、その開口部を配置することができる。また、図示はしないが、この場合、第２導入部ｄ２を第２リング２０へ設けて、第２処理用面２へ、その開口部を配置することができる。
更に、図７（Ｄ）へ示す通り、図７（Ｃ）へ示す第２導入部ｄ２を、第１導入部ｄ１と共に、第１ホルダ１１へ設けて実施することもできる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第２導入部ｄ２の開口部を配置する。また、この場合、図７（Ｃ）において、第２リング２０へ設けた第２導入部ｄ２を、第３導入部ｄ３とすればよい。
上記の図１〜図７に示す各実施の形態において、第１ホルダ１１及び第１リング１０が、第２ホルダ２１及び第２リング２０に対して回転するものとした。この他、図８（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２ホルダ２に、回転駆動部から回転力を受けて回転する回転軸５１を設けて、第１ホルダ１１の逆方向に、第２ホルダ２１を回転させるものとしても実施できる。回転駆動部は、第１ホルダ１１の回転軸５０を回転させるものと別に設けるものとしてもよく、或いはギアなどの動力伝達手段により、第１ホルダ１１の回転軸５０を回転させる駆動部から、動力を受けるものとしても実施できる。この場合、第２ホルダ２は、前述のケースと別体に形成されて、第１ホルダ１１と同様、当該ケース内に回転可能に収容されたものとする。
また、図８（Ｂ）へ示す通り、図８（Ａ）に示す装置において、第２リング２０に第２導入部ｄ２を設ける代わりに、図７（Ｂ）の装置と同様に第１ホルダ１１に第２導入部ｄ２を設けて実施することができる。
また、図示はしないが、図８（Ｂ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を、第１ホルダ１１に代え第２ホルダ２１へ設けて実施することもできる。この場合、第２導入部ｄ２は、図７（Ａ）の装置と同様である。図８（Ｃ）へ示す通り、図８（Ｂ）へ示す装置において、第２リング２０に第３導入部ｄ３を設けて、当該導入部ｄ３の開口部を、第２処理用面２に配置して実施することもできる。
更に、図８（Ｄ）へ示す通り、第１ホルダ１１を回転させずに、第２ホルダ２１のみを回転させるものとしても実施できる。図示はしないが、図１(Ｂ)〜図７に示す装置においても、第１ホルダ１１と共に第２ホルダ２１を、或いは第２ホルダ２１のみ単独で回転させるものとしても実施できる。
図９（Ａ）へ示すように、第２処理用部２０は、リングとし、第１処理用部１０を、リングでなく、他の実施の形態の第１ホルダ１１と同様の、直接回転軸５０を備えて回転する部材とすることができる。この場合、第１処理用部１０の上面を、第１処理用面１とし、当該処理用面は、環状でなく、即ち中空部分を備えない、一様に平らな面とする。また、この図９（Ａ）に示す装置において、図１（Ａ）の装置と同様、第２導入部ｄ２を、第２リング２０に設け、その開口部を第２処理用面２に配置している。
図９（Ｂ）へ示す通り、図９（Ａ）へ示す装置において、第２ホルダ２１を、ケース３と独立したものとし、ケース３と当該第２ホルダ２１との間に、第２リング２０が設けられた１処理用部１０へ接近・離反させる弾性体などの接面圧付与機構４を設けて実施することもできる。この場合、図９（Ｃ）へ示すように、第２処理用部２０をリングとするのではなく、上記の第２ホルダ２１に相当する部材とし、当該部材の下面を第２処理用面２として形成することができる。更に、図１０（Ａ）へ示す通り、図９（Ｃ）へ示す装置において、第１処理用部１０もリングとするのではなく、図９（Ａ）（Ｂ）へ示す装置と同様他の実施の形態において第１ホルダ１１に相当する部位を第１処理用部１０とし、その上面を第１処理用面１として実施することができる。
上記の各実施の形態において、少なくとも第１の被処理流動体は、第１処理用部１０と第２処理用部２０即ち、第１リング１０と第２リング２０の中心部から供給され、他の被処理流動体による処理、即ち混合及び反応後、その径の内外方向について外側へ排出されるものとした。
この他、図１０（Ｂ）へ示す通り、第１リング１０及び第２リング２０の外側から、内側に向けて、第１の被処理流動体を供給するものとしても実施できる。この場合、図示の通り、第１ホルダ１１及び第２ホルダ２１の外側をケース３にて密閉し、第１導入部ｄ１を当該ケース３に直接設けて、ケースの内側であって、両リング１０，２０の突合せ位置と対応する部位に、当該導入部の開口部を配置する。そして、図１（Ａ）の装置において第１導入部ｄ１が設けられていた位置、即ち第１ホルダ１１におけるリング１の中心となる位置に、排出部３６を設ける。また、ホルダの回転の中心軸を挟んで、ケースの当該開口部の反対側に、第２導入部ｄ２の開口部を配置する。但し、第２導入部ｄの開口部は、第１導入部ｄ１の開口部と同様、ケースの内側であって、両リング１０，２０の突合せ位置と対応する部位に配置するものであればよく、上記のように、第１導入部ｄ１の開口部の反対側に形成するのに限定するものではない。
処理後の生成物の排出部３６を設けておく。この場合、両リング１０，２０の径の外側が、上流となり、両リング１０，２０の内側が下流側となる。
図１０（Ｃ）に示す通り、図１０（Ｂ）へ示す装置において、ケース３の側部に設けた第２導入部ｄ２を、当該位置に代え、第１リング１１に設けて、その開口部を第１処理用面１に配置するものとしても実施できる。この場合において、図１０（Ｄ）に示す通り、第１処理用部１０をリングとして形成するのでなく、図９（Ｂ）、図９（Ｃ）や図１０（Ａ）に示す装置と同様、他の実施の形態において、第１ホルダ１１に相当する部位を、第１処理用部１０とし、その上面を第１処理用面１とし、更に、当該第１処理用部１０内に第２導入部ｄ２を設けて、その開口部を第１処理用面１に配置するものとして実施できる。
図１１（Ａ）へ示す通り、図１０（Ｄ）へ示す装置において、第２処理用部２０もリングとして形成するのではなく、他の実施の形態において第２ホルダ２１に相当する部材を、第２処理用部２とし、その下面を第２処理用面２として実施することができる。そして、第２処理用部２０を、ケース３と独立した部材とし、ケース３と第２処理用部２０との間に、図９（Ｃ）（Ｄ）、図１０（Ａ）に示す装置と同じ接面圧付与機構４を設けて実施することができる。
また、図１１（Ｂ）へ示す通り、図１１（Ａ）に示す装置の第２導入部ｄ２を第３導入部ｄ３とし、別途第２導入部ｄ２を設けるものとしも実施できる。この場合、第２処理用面２において第２導入部ｄ２の開口部を第３導入部ｄ３の開口部よりも上流側に配置する。
前述の図４に示す各装置、図５（Ａ）図７（Ａ）（Ｂ）（Ｄ）、図８（Ｂ）（Ｃ）に示す装置は、処理用面１，２間に達する前に、第１の被処理流動体に対して、他の被処理流動体が合流するものであり、晶出や析出の反応の速いものには適さない。しかし、反応速度の遅いものについては、このような装置を採用することもできる。
本願発明に係る方法の発明の実施に適した処理装置について、以下に纏めておく。
前述の通り、この処理装置は、被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、この所定圧力の被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、両処理用面１，２間にて、少なくとも２種の被処理流動体の混合・反応の処理を行うものである。第１処理用部１０と第２処理用部２０のうち少なくとも第２処理用部２０は、受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が第２処理用面２により構成され、受圧面は、流体圧付与機構が被処理流動体の少なくとも一方に付与する圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させる。そして、この装置にあって、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に上記の圧力を受けた被処理流動体が通されることにより、各被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面１，２間を通過することで、当該被処理流動体間において、所望の反応が生じる。
また、この処理装置において、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも一方の、微振動やアライメントを調整する緩衝機構を備えたものを採用するのが好ましい。
また、この処理装置において、第１処理用面１及び第２処理用面２ の一方又は双方の、磨耗などによる軸方向の変位を調整して、両処理用面１，２間の流体膜の膜厚を維持することを可能とする変位調整機構を備えたものを採用するのが好ましい。
更に、この処理装置にあっては、上記の流体圧付与機構として、被処理流動体に対して一定の送り込み圧を掛けるコンプレッサなどの加圧装置を採用するとができる。
尚、上記の加圧装置は、送り込み圧の増減の調整を行えるものを採用する。この加圧装置は、設定した圧力を一定に保つことができる必要があるが、処理用面間の間隔を調整するパラメータとして、調整を行える必要があるからである。
また、この処理装置には、上記の第１処理用面１と第２処理用面２との間の最大間隔を規定し、それ以上の両処理用面１，２の離反を抑止する離反抑止部を備えるものを採用することができる。
更にまた、この処理装置には、上記の第１処理用面１と第２処理用面２との間の最小間隔を規定し、それ以上の両処理用面１，２の近接を抑止する近接抑止部を備えたものを採用することができる。
更に、この処理装置には、第１処理用面１と第２処理用面２の双方が、互いに逆の方向に回転するものを採用することができる。
また、この処理装置には、上記第１処理用面１と第２処理用面２の一方或いは双方の温度を調整する、温度調整用のジャケットを備えたものを採用することができる。
また更に、この処理装置には、上記第１処理用面１及び第２処理用面２の一方或いは双方の少なくとも一部は、鏡面加工されたものを採用するのが好ましい。
この処理装置には、上記第１処理用面１及び第２処理用面２の一方或いは双方は、凹部を備えたものを採用することができる。
更に、この処理装置には、一方の被処理流動体に反応させる他方の被処理流動体の供給手段として、一方の被処理流動体の通路とは独立した別途の導入路を備え、上記第１処理用面と第２処理用面の少なくとも何れ一方に、上記の別途の導入路に通じる開口部を備え、当該別途の導入路から送られてきた他方の被処理流動体を、上記一方の被処理流動体に導入することができるものを採用するのが好ましい。
また、本願発明を実施する処理装置として、被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、この所定圧力の被処理流動体が流される密封された流体流路に接続された第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの相対的に接近離反可能な処理用面と、両処理用面１，２間に接面圧力を付与する接面圧力付与機構と、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させる回転駆動機構と、を備えることにより、両処理用面１，２ 間にて、少なくとも２種の被処理流動体の反応処理を行うものであって、接面圧力が付与されつつ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に、流体圧付与機構から圧力を付与された少なくとも一種の被処理流動体が通され、更に、他の一種の被処理流動体が通されることにより、流体圧付与機構から圧力を付与された上記一種の被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面１，２間を通過する際に、当該他の一種の被処理流動体が混合され、被処理流動体間にて、所望の反応を生じさせるものを採用することができる。
この接面圧付与機構が、前述の装置における、微振動やアライメントを調整する緩衝機構や、変位調整機構を構成するものとして実施することができる。
更に、本願発明を実施する処理装置として、反応させる２種の被処理流動体のうち少なくとも一方の被処理流動体を当該装置に導入する第１導入部と、第１導入部に接続されて当該一方の被処理流動体に圧力を付与する流体圧付与機構ｐと、反応させる２種の被処理流動体のうち少なくとも他の一方を当該装置に導入する第２導入部と、当該一方の被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面と、第２処理用面２が露出するように第２処理用部２０を受容するホルダ２１と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構と、第１処理用面１に対して第２処理用面２を圧接又は近接した状態に第２処理用部２０を押圧する接面圧付与機構４ とを備え、両処理用面１，２間にて、被処理流動体間の反応処理を行い、上記ホルダ２１が、上記第１導入部の開口部を備えると共に、処理用面１，２間の隙間に影響を与えるようには可動でないものであり、第１処理用部１０と第２導入部２０の少なくとも一方が、上記第２導入部の開口部を備え、第２処理用部２０が、環状体であり、第２処理用面２がホルダ２１に対して摺動して第１処理用面１に接近離反するものであり、第２処理用部２０が受圧面を備え、受圧面は、流体圧付与機構ｐが被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面１ から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、上記受圧面の少なくとも一部は、第２処理用面２にて構成され、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に圧力が付与された一方の被処理流動体が通されると共に、他の一方の被処理流動体が、両処理用面１，２間に供給されることにより、両被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面１，２間を通過し、通過中の被処理流動体が混合させることで、被処理流動体間における、所望の反応を促進させるものであり、接面圧力付与機構４の接面圧力と、流体圧付与機構ｐが付与する流体圧力の両処理用面１，２間を離反させる力との均衡によって、上記の所定膜厚の流体膜を発生させる微小間隔を両処理用面１，２間に保つものを採用することができる。
この処理装置において、第２導入部も、第１導入部に接続されたのと同様の、別途の流体圧付与機構に接続されて、加圧されるものとしても実施できる。また、第２導入部から導入される被処理流動体は、別途の流体圧付与機構にて加圧されるのではなく、第１導入部にて導入される被処理流動体の流圧にて第２導入部内に生じる負圧により、両処理用面１，２間に吸引されて供給されるものとしても実施できる。更に、当該他方の被処理流動体は、第２導入部内を、自重にて移動即ち上方より下方に流れて、処理用面１，２間に供給されるものとしても実施できる。
上記のように、一方の被処理流動体の装置内への供給口となる第１導入部の開口部を第２ホルダに設けるものに限定するものではなく、第１導入部の当該開口部を第１ホルダに設けるものとしてもよい。また、第１導入部の当該開口部を、両処理用面の少なくとも一方に形成して実施することもできる。但し、反応によって、先に処理用面１，２間に導入しておく必要のある被処理流動体を、第１導入部から供給する必要がある場合において、他方の被処理流動体の装置内への供給口となる第２導入部の開口部は、何れかの処理用面において、上記第１導入部の開口部よりも、下流側に配置する必要がある。
更に、本願発明の実施に用いる処理装置として、次のものを採用することができる。
この処理装置は、反応させる２種以上の被処理流動体を別々に導入する複数の導入部と、当該２種以上の被処理流動体の少なくとも一つに圧力を付与する流体圧付与機構ｐと、この被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面１，２と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、両処理用面１，２間にて、被処理流動体間の反応処理を行うものであって、第１処理用部１０と第２処理用部２０のうち少なくとも第２処理用部２０は、受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が第２処理用面２により構成され、受圧面は、流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、更に、第２処理用部２０は、第２処理用面２と反対側を向く近接用調整面２４を備えるものであり、近接用調整面２４は、被処理流体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１に第２処理用面２を接近させる方向に移動させる力を発生させ、上記近接用調整面２４の接近離反方向の投影面積と、上記受圧面の接近離反方向の投影面積との面積比により、被処理流動体から受ける全圧力の合力として、第１処理用面１に対する第２処理用面２の離反方向へ移動する力が決まるものであり、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に圧力が付与された被処理流動体が通され、当該被処理流動体に反応させる他の被処理流動体が両処理用面間において混合され、混合された被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面１，２間を通過することで、処理用面間の通過中に所望の反応生成物を得るものである。
また、本願発明に係る処理方法について纏めると、この処理方法は、第１の被処理流動体に所定の圧力を付与し、この所定の圧力を受けた被処理流動体が流される密封された流体流路へ、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの相対的に接近離反可能な処理用面を接続し、両処理用面１，２を接近させる接面圧力を付与し、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させ且つこれらの処理用面１，２間に被処理流動体を導入するものであり、当該被処理流動体と反応する第２の被処理流動体を上記と別途の流路により、上記処理用面１，２間に導入し、両被処理流動体を反応させるものであり、少なくとも第１の被処理流動体に付与した上記の所定の圧力を両処理用面１，２ を離反させる離反力とし、当該離反力と上記接面圧力とを、処理用面１，２間の被処理流動体を介して均衡させることにより、両処理用面１，２間を所定の微小間隔に維持し、被処理流動体を所定の厚みの流体膜として両処理用面１，２間を通過させて、この通過中に両被処理流動体の反応を均一に行い、析出を伴う反応の場合にあっては所望の反応生成物を晶出または析出させるものである。
以下、本願発明のその他の実施形態について説明する。図２５は近接・離反可能な少なくとも一方が他方に対して相対的に回転する処理用面の間で反応物を反応させる反応装置の略断面図である。図２６の（Ａ）は図２５に示す装置の第１処理用面の略平面図であり、（Ｂ）は図２５に示す装置の処理用面の要部拡大図である。図２７の（Ａ）は第２導入路の断面図であり、（Ｂ）は第２導入路を説明するための処理用面の要部拡大図である。
図２５においてＵは上方を、Ｓは下方をそれぞれ示している。
図２６（Ａ）、図２７（Ｂ）においてＲは回転方向を示している。
図２７（Ｂ）においてＣは遠心力方向（半径方向）を示している。
この装置は、少なくとも２種類の流体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の流体については反応物を少なくとも１種類含むものであり、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間で上記の各流体を合流させて薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において上記の反応物を反応させる装置である。
図２５に示す通り、この装置は、第１ホルダ１１と第１ホルダ１１の上方に配置された第２ホルダ２１と共に流体圧付与機構Ｐと接面圧付与機構とを備える。接面圧力付与機構は、スプリング４３と、エア導入部４４とにて構成されている。
第１ホルダ１１には第１処理用部１０と回転軸５０が設けられている。第１処理用部１０はメインティングリングと呼ばれる環状体であり鏡面加工された第１処理用面１を備える。回転軸５０は第１ホルダ１１の中心にボルトなどの固定具８１にて固定されたものであり、その後端が電動機などの回転駆動装置８２（回転駆動機構）と接続され、回転駆動装置８２の駆動力を第１ホルダ1に伝えて当該第１ホルダ１１を回転させる。第１処理用部１０は上記第１ホルダ１１と一体となって回転する。
第１ホルダ１１の上部には、第１処理用部１０を受容する事が可能な受容部が設けられており、当該受容部内にはめ込む事にて、第１ホルダ１１への第１処理用部１０の上記取り付けが行われている。さらに第１処理用部１０は回り止めピン８３にて第１ホルダ１１に対して回転しないように固定されている。ただし、回り止めピン８３に代え、焼き嵌めなどの方法にて回転しないように固定するものとしても良い。
上記の第１処理用面１は、第１ホルダ１１から露出して、第２ホルダ２１を臨む。第１処理用面の材質は、セラミックや焼結金属、対磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、鍍金などを施工したものを採用する。
第２ホルダ２１には、第２処理用部２０と、処理用部内側より流体が導入する第１導入部ｄ１と、接面圧力付与機構としてスプリング４３と、エア導入部４４とが設けられている。
第２処理用部２０は、コンプレッションリングと呼ばれる環状体であり、鏡面加工された第２処理用面２と、第２処理用面２の内側に位置して当該第２処理用面２に隣接する受圧面２３（以下離反用調整面２３と呼ぶ。）とを備える。図示の通り、この離反用調整面２３は、傾斜面である。第２処理用面２に施す鏡面加工は、第１処理用面１と同様の方法を採用する。また、第２処理用部２０の素材についても、第１処理用部１０と同様のものを採用する。離反用調整面２３は、環状の第２処理用部２０の内周面２５と隣接する。
第２ホルダ２１の底部（下部）には、リング収容部４１が形成され、そのリング収容部４１内に、Ｏリングと共に第２処理用部２０が受容されている。また、回り止め８４にて、第２処理用部２０は、第２ホルダ２１に対して回転しないよう、受容されている。上記の第２処理用面２は、第２ホルダ２１から露出する。この状態において、第２処理用面２は、第１処理用部１０の第１処理用面１と対面する。
この第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の、主として処理用面２側と反対側の部位を収容する凹部であり、平面視において、環状に形成された、溝である。
リング収容部４１は、第２リング２０の寸法より大きく形成され、第２リング２０との間に十分なクリアランスを持って、第２リング２０を収容する。
このクリアランスにより、当該第２処理用部２０はこのリング収容部４１内にて収容部４１の軸方向について、さらに、当該軸方向と交差する方向について変位する事ができるように収容されている。またリング収容部４１に対して第２処理用部２０の中心線（軸方向）を上記リング収容部４１の軸方向と平行ではなくなるように変位可能に当該第２処理用部２０は収容されている。
少なくとも第２ホルダ２１のリング収容部４１には処理用部付勢部としスプリング４３が設けられている。スプリング４３は第２処理用部２０を第１処理用部１０に向けて付勢する。さらに他の付勢方法として、空気導入部４４などの空気圧またはその他の流体圧を供給する加圧手段を用いて第２ホルダ２１が保持する第２処理用部２０を第１処理用部１０へ近づける方向に付勢する方法でもよい。
スプリング４３及び空気導入部４４などの接面圧付与機構は第２処理用部２０の周方向の各位置（処理用面の各位置）を均等に、第１処理用部１０へ向けて付勢する。
この第２ホルダ２１の中央に上記の第１導入部ｄ１が設けられ、第１導入部ｄ１から処理用部外周側へ圧送されてくる流体は、まず当該第２ホルダ２１が保持する第２処理用部２０と第１処理用部１０と当該第１処理用部１０を保持する第１ホルダ１１とに囲まれた空間内に導かれる。そして第１処理用部１０から第２処理用部２０を付勢部の付勢に抗して離反させる方向に、第２処理用部２０に設けられた受圧面２３に流体圧付与機構Ｐによる上記流体の送圧（供給圧）を受ける。
なお、他の箇所においては説明を簡略にするため、受圧面２３についてのみ説明をしているが、正確に言えば、図２９（Ａ）（Ｂ）に示すように、上記の受圧面２３と共に、後述する溝状の凹部１３の第２処理用部２０に対する軸方向投影面のうちで、上記受圧面２３が設けられていない部分２３Ｘも受圧面として、流体圧付与機構Ｐによる上記流体の送圧（供給圧）を受ける。
上記受圧面２３を設けずに実施する事もできる。その場合、図２６（Ａ）に示されたように、接面圧力付与機構が機能するように形成された溝状の凹部１３を備えた第１処理用面１が回転する事によって得られる処理用面間への被処理流体の導入効果（マイクロポンプ効果）を用いても良い。ここでのマイクロポンプ効果とは第１処理用面１が回転する事で凹部内の流体が凹部の外周方向先端へと速度を持って進み、次に凹部１３の先端に送り込まれた流体がさらに凹部１３の内周方向からの圧力を受け、最終的に処理用面を離反させる方向への圧力となり、同時に流体が処理用面間に導入される効果である。さらに回転していない場合であっても第１処理用面１に設けられた凹部１３内の流体が受けた圧力は最終的に離反側に作用する受圧面として第２処理用面２に作用する。
処理用面に設けられた凹部１３については、反応物及び生成物を含む流体の物性に対応してその深さ、処理用面に対して水平方向への総面積、本数、及び形状を実施できる。
なお、上記受圧面２３と上記凹部１３とを一装置内に共に設けても実施できる。
この凹部１３の深さについては1μm〜50μｍ、さらに好ましくは3μmから20μｍとし、さらの前記処理用面に設けられた凹部であって、処理用面に対して水平方向への総面積が処理用面全体に対して5%〜50％、好ましくは15%〜25％とし、さらに前記処理用面に設けられた凹部であって、その本数が3〜50本、好ましくは8〜24本とし、形状が処理用面上をカーブ、もしくは渦巻状で伸びるもの、またはL字状に屈曲するものと、さらに深さに勾配を持たせる事で高粘度域から低粘度域まで、またマイクロポンプ効果を用いて導入する流体が固体を含む場合にも安定的に処理用面間に流体を導入できる。また、処理用面に設けられた凹部は導入側つまり処理用面内側で各凹部同士がつながっていても良いし、分断されていても良い。
上記のように受圧面２３は傾斜面とされている。この傾斜面（受圧面２３）は、被処理流体の流れ方向を基準とした上流側端部での、凹部１３が設けられた処理用部の処理用面に対する軸方向における距離が、下流側端部での同距離に比べて大きくなるように形成される。そしてこの傾斜面は、被処理流体の流れ方向を基準とした下流側端部が上記凹部１３の軸方向投影面上に設置されたものとすることが好ましい。
具体的には図２８（Ａ）に示すように、上記傾斜面（受圧面２３）の下流側端部６０が上記凹部１３の軸方向投影面上となるように設置する。上記傾斜面の第２処理用面２に対する角度θ１は０．１°から８５°の範囲である事が好ましく、１０°から５５°の範囲がより好ましく、１５°から４５°の範囲がさらに好ましい。この角度θ１は、被処理物の処理前の性状によって適宜変更できる。また、上記傾斜面の下流側端部６０は、第１処理用面１に設けられた凹部１３の上流側端部１３−bから下流側に０．０１ｍｍ離れた位置より、下流側端部１３−cから上流側に０．５ｍｍ離れた位置までの領域内に設けられる。より好ましくは、上流側端部１３−bから下流側に０．０５ｍｍ離れた位置より、下流側端部１３−cから上流側に１．０ｍｍ離れた位置までの領域内に設けられる。上記傾斜面の角度と同様、この下流側端部６０の位置についても、被処理物の性状に応じて適宜変更できる。また、図２８（Ｂ）に示すように、傾斜面（受圧面２３）をアール面としても実施できる。これにより、被処理物の導入をさらに均一に行うことができる。
凹部１３は上記のように連続したものの他、断続するものであっても実施可能である。断続する場合にあっては、断続する凹部１３の、第１処理用面１の最も内周側における上流側端部が上記１３−bとなり、同じく第１処理用面１の最も外周側における上流側端部が上記１３−cとなる。
また、上記では凹部１３を第１処理用面１に形成するものとし、受圧面２３を第２処理用面２に形成するものとしたが、逆に、凹部１３を、第２処理用面２に形成するものとし、受圧面２３を第１処理用面１に形成するものとしても実施可能である。
更には、凹部１３を第１処理用面１と第２処理用面２の両方に形成し、凹部１３と受圧面２３を各処理用面１，２の周方向に交互に設けることによって、第１処理用面１に形成した凹部１３と第２処理用面２に形成した受圧面２３とが対向し、同時に、第１処理用面１に形成した受圧面２３と第２処理用面２に形成した凹部１３とが対向するものとすることも可能である。
処理用面に、凹部１３とは異なる溝を施す事もできる。具体的な例としては図１６（Ｆ）や図１６（Ｇ）のように凹部１３よりも径方向外側（図１６（Ｆ））もしくは径方向内側（図１６（Ｇ））に、放射状に伸びる新規な凹部１４を施す事ができる。これは、処理用面間の滞留時間を延ばしたい場合や、高粘稠物の流体を処理する場合に有利である。
尚、凹部１３とは異なる溝については、形状、面積、本数、深さに関しては特に限定されない。目的に応じて当該溝を施す事ができる。
上記の第２処理用部２０には上記処理用面に導入された流体の流路とは独立し、処理用面間に通じる開口部ｄ２０を備える第２導入部ｄ２が形成されている。
具体的には、第２導入部ｄ２は、図２７（Ａ）に示すように、上記の第２処理用面２の開口部ｄ２０からの導入方向が、第２処理用面２に対して所定の仰角（θ１）で傾斜している。この仰角（θ１）は、０度を超えて９０度未満に設定されており、さらに反応速度が速い反応の場合には１度以上４５度以下で設置されるのが好ましい。
また、図２７（Ｂ）に示すように、上記の第２処理用面２の開口部ｄ２０からの導入方向が、上記の第２処理用面２に沿う平面において、方向性を有するものである。この第２流体の導入方向は、処理用面の半径方向の成分にあっては中心から遠ざかる外方向であって、且つ、回転する処理用面間における流体の回転方向に対しての成分にあっては順方向である。言い換えると、開口部ｄ２０を通る半径方向であって外方向の線分を基準線ｇとして、この基準線ｇから回転方向Ｒへの所定の角度（θ２）を有するものである。
この仰角（θ１）は、０度を超えて９０度未満に設定されており、さらに反応速度が速い反応の場合には１度以上４５度以下で設置されるのが好ましい。
また、角度（θ２）についても、０度を超えて９０度未満に設定されており、図２７（Ｂ）の網かけ部分に向けて開口部ｄ２０から吐出される。さらに反応速度が速い反応の場合には、当該角度（θ２）は小さいものであってもよく、反応速度が遅い場合には、当該角度（θ２）も大きく設定することが好ましい。また、この角度は、流体の種類、反応速度、粘度、処理用面の回転速度などの種々の条件に応じて、変更して実施することができる。
開口部ｄ２０の口径は、好ましくは0.2μm〜3000μｍ、より好ましくは10μm〜1000μmとする。また、開口部ｄ２０の口径は比較的大きくとも、第２導入部ｄ２の径が0.2μm〜3000μｍ、より好ましくは10μm〜1000μmとされており、実質的には、開口部ｄ２０の径が流体の流れに影響を及ばさない場合には、第２導入部ｄ２の径が当該範囲内に設定されればよい。また、直進性を求める場合と、拡散性を求める場合とで、開口部ｄ２０の形状などを変化することも好ましく、これらは流体の種類、反応速度、粘度、処理用面の回転速度などの種々の条件に応じて、変更して実施することができる。
さらに、前記別流路における開口部ｄ２０は、第１処理用面１に設けられた凹部からマイクロポンプ効果によって導入される際の流れ方向が処理用面間で形成されるスパイラル状で層流の流れ方向に変換される点よりも外径側に設置すればよい。つまり図２６（Ｂ）において、第１処理用面１に設けられた凹部の最も処理用面径方向外側から径方向外側への距離nを0.5 mm以上とするのが好ましい。さらに開口部を同じ流体に対して複数個設ける場合には同心円上に設置するのが好ましい。また、開口部を異なる流体に対して複数個設ける場合には半径の異なる同心円上に設置するのが好ましい。(1) A＋B→C (2) C＋D→Eのような反応が順番どおり実行され、A+B+C→F のような本来同時反応すべきでは無い反応や反応物が効率よく接触せず、反応が実行されないというような問題を回避するのに効果的である。
また上記処理用部を流体中に浸し、上記処理用面間にて反応させて得られた流体を直接処理用部の外部にある液体、もしくは空気以外の気体に投入して実施できる。
さらに処理用面間もしくは処理用面から吐出された直後の被処理物に超音波エネルギーを付加する事もできる。
次に、上記第１処理用面１と第２処理用面２との間、つまり処理用面間に温度差を生じさせるために、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の少なくとも一つに温調機構（温度調整機構）Ｊ１，Ｊ２を設けた場合について説明する。
この温調機構は特に限定されないが、冷却が目的の場合には処理用部１０，２０に冷却部を設ける。具体的には、温調用媒体としての氷水や各種の冷媒を通す配管、あるいはペルチェ素子などの、電気的もしくは化学的に冷却作用をなすことのできる冷却素子を処理用部１０，２０に取り付ける。
加熱が目的の場合には処理用部１０，２０に加熱部を設ける。具体的には、温調用媒体としてのスチームや各種の温媒を通す配管、あるいは電気ヒーターなどの、電気的もしくは化学的に発熱作用をなすことのできる発熱素子を処理用部１０，２０に取り付ける。
また、リング収容部に処理用部と直接接する事の出来る新たな温調用媒体用の収容部を設けても良い。それらにより、処理用部の熱伝導を用いて処理用面を温調する事ができる。また、処理用部１０，２０の中に冷却素子や発熱素子を埋め込んで通電させたり、冷温媒通過用通路を埋め込んでその通路に温調用媒体（冷温媒）を通す事で、内側より処理用面を温調する事もできる。なお、図２５に示した温調機構Ｊ１，Ｊ２は、その一例であって、各処理用部１０，２０の内部に設けられた温調用媒体を通す配管（ジャケット）である。
上記温調機構Ｊ１，Ｊ２を利用して、一方の処理用面が他方の処理用面よりも温度が高いものとし、処理用面間に温度差を発生させる。例えば、第１処理用部１０を上記いずれかの方法で６０℃に加温し、第２処理用部２０を上記いずれかの方法で１５℃とする。この際、処理用面間に導入された流体の温度は第１処理用面１から第２処理用面２に向かって６０℃から１５℃に変化する。つまり、この処理用面間における流体に温度勾配が発生する。そして、処理用面間の流体はその温度勾配によって対流し始め、処理用面に対して垂直方向の流れが発生する事になる。なお、上記「垂直方向の流れ」とは、流れの方向成分に、少なくとも上記処理用面に対して垂直方向の成分が含まれるものを指す。
第１処理用面１もしくは第２処理用面２が回転している場合にも、その処理用面に対して垂直方向の流れは継続されるので、処理用面が回転する事による処理用面間のスパイラル状で層流の流れに、垂直方向の流れを付加する事ができる。この処理用面間の温度差は１℃〜４００℃、好ましくは５℃〜１００℃で実施できる。
尚、本装置における回転軸５０は、鉛直に配置されたものに限定するものではない。例えば斜めに配置されていてもよい。処理中、両処理用面１，２間に形成される流体の薄膜により、実質的に重力の影響を排除できるからである。図２５（Ａ）に示す通り、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１において、第２リング２０の軸心と一致し、上下に鉛直に伸びる。但し、第１導入部ｄ１は、第２リング２０の軸心と一致しているものに限定するものではなく、両リング１０，２０に囲まれた空間に、第１被処理流動体を供給できるものであれば、第２ホルダ２１の中央部分２２において、上記軸心以外の位置に設けられていてもよく、更に、鉛直でなく、斜めに伸びるものであってもよい。そのどの配置角度の場合であっても、処理用面間の温度勾配によって処理用面に対して垂直な流れを発生させる事を可能としている。
上記処理用面間における流体の温度勾配において、その温度勾配が小さければ流体に熱伝導が行われるだけであるが、温度勾配がある臨界値を越えると、流体中にベナール対流という現象が発生する。その現象は、処理用面間の距離をL、重力の加速度をg、流体の体積熱膨張率をβ、流体の動粘性率をν、流体の温度伝導率をα、処理用面間の温度差をΔTとするとき、
Ra＝L3・g・β・ΔT／（α・ν）
で定義される無次元数であるレイリー数Raによって支配される。ベナール対流が生じ始める臨界レイリー数は処理用面と被処理物流体との境界面の性質によって異なるが約1700とされている。それより大きな値ではベナール対流が発生する。さらに、そのレイリー数Raが1010付近より大きな値の条件となると流体は乱流状態となる。つまり、その処理用面間の温度差ΔTもしくは処理用面の距離Lを、レイリー数Raが1700以上になるようにして本装置を調節する事で、処理用面間に処理用面に対して垂直方向の流れを発生する事ができ、上記反応操作を実施できる。
しかし上記ベナール対流は、1〜１０μm程度の処理用面間の距離においては発生しにくい。厳密には１０μｍ以下の間隔中の流体に上記レイリー数を適用し、ベナール対流発生条件を検討すると、水の場合でその温度差に数千℃以上を必要とする事になり、現実的には難しい。ベナール対流は流体の温度勾配における密度差による対流、つまり重力に関係する対流である。１０μｍ以下の処理用面の間は微小重力場である可能性が高く、そのような場所では浮力対流は抑制される。つまり、この装置で現実的にベナール対流が発生するのは、処理用面間の距離が１０μｍを超える場合である。
処理用面間の距離が1〜１０μm程度では、密度差による対流ではなく、温度勾配による流体の表面張力差によって対流が発生している。そのような対流がマランゴニ対流であり、処理用面間の距離をL、流体の動粘性率をν、流体の温度伝導率をα、処理用面間の温度差をΔT、流体の密度をρ、表面張力の温度係数（表面張力の温度勾配）をσとするとき、
Ma＝σ・ΔT・L／（ρ・ν・α）
で定義される無次元数であるマランゴニ数によって支配される。マランゴニ対流が発生し始める臨界マランゴニ数は80付近であり、その値よりも大きな値となる条件ではマランゴニ対流が発生する。つまり、その処理用面間の温度差ΔTもしくは処理用面の距離Lを、マランゴニ数Ma が80以上になるようにして本装置を調節する事で、１０μm以下の微小流路であっても処理用面間に処理用面に対して垂直方向の流れを発生させる事ができ、上記反応操作を実施できる。
レイリー数の計算には以下の式を用いた。
L：処理用面間の距離[ｍ], β：体積熱膨張率[1/K], g：重力加速度[m/s2]
ν：動粘性率[m2/s], α：温度伝導率[(m2/s)], ΔT：処理用面間の温度差[K]
ρ：密度[kg/m3], Cp：定圧比熱[J/kg・K], k：熱伝導率[W/m・K]
T1:処理用面における高温側の温度[K], T0:処理用面における低温側の温度[K]
ベナール対流の発生し始めるときのレイリー数を臨界レイリー数RaCとした場合、そのときの温度差ΔTC1は以下のように求められる。
マランゴニ数の計算には以下の式を用いた。
L：処理用面間の距離[ｍ], ν：動粘性率[m2/s], α：温度伝導率[(m2/s)]
ΔT：処理用面間の温度差[K], ρ：密度[kg/m3], Cp：定圧比熱[J/kg・K]
k：熱伝導率[W/m・K], σｔ：表面張力温度係数[N/m・K]
T1:処理用面における高温側の温度[K], T0:処理用面における低温側の温度[K]
マランゴニ対流の発生し始めるマランゴニ数を臨界マランゴニ数MaCとした場合、そのときの温度差ΔTC2は以下のように求められる。
近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の材質は、特に制限されないが、セラミックや焼結金属、耐磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、メッキなどを施工したもの等で作成することが出来る。本発明での、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間の距離は、0.1μｍ〜100μｍであり、特に1〜10μmが好ましい。
さらに、処理用面間を加熱（加温）したり、処理用面間に紫外線（ＵＶ）を照射したりしてもかまわない。特に、第１処理用面１と第２処理用面２とで温度差を設けた場合は、薄膜流体中で対流を発生させることができるため、これにより反応を促進させることができるという利点がある。
また、各流体を混合させる前に液温低下によって結晶の析出が発生しないようにするため、化合物の溶解釜から混合装置内の液噴出口までの送液管の温度制御を行い、化合物溶解液を常に過飽和とならない温度以上に保つようにすることが望ましい。
また、上記中和反応を減圧・真空状態を確保できる容器内で行い、処理後流体が吐出される２次側を減圧、真空状態とする事で、反応中に発生するガス並びに処理用部より吐出されたガスの脱気、もしくは脱溶剤を行える。それにより、中和反応処理とほぼ同時に脱溶剤処理を行う場合にも、処理用面間で中和反応されて析出された生体摂取物微粒子を含む流体が、処理用面より、噴霧状態で吐出するため、その流体の表面積が増大し、脱溶剤効率が非常に高い利点がある。
以下、上記の装置を用いて行う、生体摂取物微粒子の製造方法の具体的な態様について説明する。まず、溶解度の変化によって生体摂取物微粒子を析出させる方法について述べる。
上記に説明した装置の処理用面の間に形成される薄膜中で、微粒子化する対象物質である生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類溶解している第１溶媒を含む溶液と、前記生体摂取物微粒子原料に対して第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を混合させ、生体摂取物微粒子を析出させる。
上記の生体摂取物には薬物が含まれる。この発明は、多種多様な薬物で実施できる。薬物は、実質的に純粋な状態で存在する有機物質が好ましい。薬物は、少なくとも一種の溶媒に低い溶解性で分散可能であり、少なくとも一種の溶媒に可溶である必要がある。低い溶解性とは、薬物が処理温度（例えば、室温）で溶媒（例えば、水）に約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有することを意味する。また、ここで可溶とは１０ｍｇ／ｍＬ以上に溶解することを意味する。なお、必要に応じて溶媒を加温または冷却することも可能である。また、分散剤（界面活性剤）や水溶性高分子、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、等張化剤等を必要に応じて、第１溶媒もしくは第２溶媒、あるいはその両方にあらかじめ添加しておくと良い。
適当な薬物は、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬（催眠薬および神経弛緩薬）、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤および代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液破壊薬）、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン氏病薬）、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイド類を含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、を含む各種既知薬物類から選ぶことができる。好ましい薬物としては、水に低溶解度で経口投与および注射剤を意図するものが挙げられる。これらのクラスの薬物類の記載および各クラスに含まれるリストは、「Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ， 第２９版、Ｔｈｅ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９ 」に見い出すことができる。これらの薬物は市販されており、または当該技術分野で既知の方法で製造できる。
この発明を実施する上で有用な薬物の具体例としては、１７−α−プレグノ−２，４−ジエン−２０−イノ−〔２，３−ｄ〕−イソキサゾール−１７−オール（ダナゾール）、タクロリムス水和物、プロゲステロン、トラニラスト、ベンズブロマロン、メフェナム酸、〔６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル〕メチル２，６−ジクロロベンゾエート１，１−ジオキシド（ＷＩＮ ６３，３９４）、３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド（ＷＩＮ ５９，０７５）、ピポサルファム、ピポサルファン、カプトテシン、アセトミノフェン、アセチルサリチル酸、アミオダロン、コレスチフミン、コレスチポール、クロモリンナトリウム、アルブテロール、スクラルフェート、スルファサラジン、ミノキシジル、テンパゼパム、アルプラゾラム、プロポキシフェン、オーラノフィン、エリスロマイシン、サイクロスポリン、アシクロビア、ガンシクロビア、エトポサイド、メファラン、メトトリキセート、ミノキサントロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メガステロール、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、ナイスタチン、テルブタリン、アンホテリシンＢ、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ジフルミサール、エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート（ＷＩＮ ８８８３）、エチル（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ １２，９０１）およびエチル−２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ １６，３１８）が代表的なものとして挙げられる。
この発明の好ましい形態では、薬物がダナゾール（Ｄａｎａｚｏｌ）またはタクロリムス水和物のような免疫抑制剤、トラニラストのような抗アレルギー薬、プロゲステロンのようなステロイド、抗ウイルス薬、抗悪性腫瘍薬または抗炎症薬である。
特に好ましい安定化剤・分散剤（界面活性剤）としては、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ペンタデシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（これらは、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ から入手できる、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類である）、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８およびＦ１０８（これらは、ＢＡＳＦから入手できるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、テトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ）９０８（Ｔ９０８）（これは、ＢＡＳＦから入手できる、エチレンジアミンへのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの連続付加物由来の４官能性ブロックコポリマーである）、デキストラン、レシチン、エーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴ（これは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ から入手できる、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである）、デュポノール（Ｄｕｐｏｎｏｌ）Ｐ（これは、ＤｕＰｏｎｔから入手できる、ラウリル硫酸ナトリウムである）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−２００（これは、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ から入手できる、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）３３５０および９３４（これらは、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ から入手できる、ポリエチレングリコール類である）、クロデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１１０（これは、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手できる、シュークロースステアレートおよびシュークロースジステアレートの混合物である）、クロデスタ５Ｌ−４０（これはＣｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手できる）、ならびにＳＡ９０ＨＣＯ〔これは、Ｃ18Ｈ37ＣＨ2−（ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨ）2である〕、また、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類が挙げられる。目的の生体摂取物微粒子及び析出反応に応じて使い分ければよい。
水溶性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルメチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることできる。
本発明における該薬物の含有量は、特に制限はない。高濃度の懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール等を挙げることができる。
本発明における上記生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類含む流体に用いる溶媒としては、超純水やイオン交換水などの水と、目的に応じてメチルアルコール、エチルアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような水混和性有機溶剤、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を、目的に応じ適宜選んで実施できる。
なお、本発明の生体摂取物微粒子は、生体に摂取する事を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば医薬品における薬物のように生体内に吸収し、生体内での効果を発現させる事を目的とするものや、造影剤としての硫酸バリウムのような、体内を通過させるものやドラッグデリバリーシステムにおける薬物成分の運搬用物質、または化粧料のように、生体皮膚に塗布するもの、及び食品と上記物質の中間体などが挙げられる。
微粒子の析出反応は、図１（Ａ）に示す装置の、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間で強制的に均一混合しながら起こる。
まず、一つの流路である第１導入部ｄ１より、上記の第１溶媒を含む溶液を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間に導入して、この処理用面間に第１流体膜を作る。
次いで別流路である第２導入部ｄ２より、第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を、上記処理用面１，２間に作られた第１流体膜に直接導入する。
上記のように、流体の供給圧と回転する処理用面の間にかかる圧力との圧力バランスによって距離を固定された処理用面１，２間にて、第１溶媒を含む溶液と第２溶媒とが混合され、微粒子の析出反応を行う事が出来る。
なお、処理用面１，２間にて上記反応を行う事が出来れば良いので、上記とは逆に、第１導入部ｄ１より第２溶媒を導入し、第２導入部ｄ２より第１溶媒を含む溶液を導入するものであっても良い（下記の例においても同じ）。つまり、各溶媒における第１、第２という表現は、複数存在する溶媒の第ｎ番目であるという、識別のための意味合いを持つに過ぎないものであり、第３以上の溶媒も存在し得る。
前述のように、第１導入部ｄ１、第２導入部ｄ２以外に第３導入部ｄ３を処理装置に設けることもできるが、この場合にあっては、例えば各導入部から、第１溶媒を含む溶液、第２溶媒、安定化剤・分散剤を含む溶液をそれぞれ別々に処理装置に導入することが可能である。そうすると、各溶液の濃度や圧力を個々に管理することができ、析出反応をより精密に制御することができる。第４以上の導入部を設けた場合も同様であって、このように処理装置へ導入する流体を細分化できる。
次に、中和反応またはｐH変化により生体摂取物微粒子を析出させる方法について述べる。以下の方法は、生体摂取物微粒子原料を流体中において中和反応またはｐH変化により析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において中和反応またはｐH変化により生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする。
以下、本発明の具体例として、造影剤として生体内に摂取する、硫酸バリウム生体摂取物微粒子を例としてより詳細に説明する。しかし、本発明はこの例にとらわれるものではない。
この反応は、図１（Ａ）に示す装置の、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間で強制的に均一混合しながら起こる。
まず、一つの流路である第１導入部ｄ１より、第１流体として塩化バリウムや水酸化バリウムまた、酢酸バリウム等の水溶性バリウム塩の溶液を少なくとも１種類含む第一の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間に導入して、この処理用面間に第１流体膜を作る。
次いで別流路である第２導入部ｄ２より、第２流体として、硫酸や硫酸アンモニウムなどの水溶性硫酸化合物溶液を少なくとも１種類含む第二の流体を、上記処理用面１，２間に作られた第１流体膜に直接導入する。
上記のように、流体の供給圧と回転する処理用面の間にかかる圧力との圧力バランスによって距離を制御された処理用面１，２間にて、薄膜流体中で第１流体と第２流体とが合流する。その薄膜流体中で第１流体と第２流体とが混合され、上記２種の物質を反応させる。より具体的には、中和反応またはｐH変化により、硫酸バリウム生体摂取物微粒子が生成する反応を行うことが出来る。
次に、硫酸バリウム以外の生体摂取物微粒子を得る方法の場合を説明する。
ここで、上記で例示した硫酸バリウムの析出に関係する最も単純な化学反応式(イオン反応式)は以下のようになる。
（イオン反応式）
Ba2+ + SO4 2- → BaSO4
本発明における中和反応とは一般的に言われる最も基本的な酸塩基反応としての中和反応、つまり酸と塩基における、双方の性質を打ち消しあうとともに水と塩が生成する中和反応と、上記イオン反応式における陽イオン性物質としてのBa2+と陰イオン性の物質としてのSO4 2-が反応しBaSO4のような物質を生成する反応を含む。また、この場合の酸と塩基の定義はアレニウスの定義であっても、ブレンステッド・ローリーの定義であっても、ルイスの定義であっても良い。
ここで、用いる陽イオン性物質もしくは陰イオン性物質を変更する事で、目的の物質を変更して得られる。陽イオン性物質もしくは陰イオン性物質は特に限定されず、Na+やCl-のような単原子イオンであっても良いし、NH4+やCH3COO-のような多原子イオンであっても良い。さらに錯イオンであっても良い。また、特に医薬用薬物などに多く見られるような、有機物における構造の一部が溶液中でイオン化したものでも実施できる。
なお、第１流体と第２流体の両方に同一のイオンが含まれたものであっても良い。
また、上記の中和反応が行われる際に、溶媒のｐHの変化を伴うものでも良い。
本発明で得られる生体摂取物微粒子の粒子径や単分散度、又は結晶型の制御は、処理用面１，２の回転数や処理用面１，２間の距離、及び、薄膜流体の流速や温度又は原料濃度等を変えることにより調節することができる。
本発明で得られる生体摂取物微粒子は、所望の粒度分布／粒子径分布を成しており、結晶化度が、得られた該粒子の合計質量を基準として５０％以上であり、かつ、該粒子を含む液は、その調製後長時間にわたり凝集沈殿または粒子凝集を示さない安定な分散体である。また、対向して配設された処理用面の間隔は自由に調整可能であるため、粒子径コントロールが可能であり、処理用面の少なくとも一方が他方に対して回転することにより、結晶形を自由にコントロール可能である。
また、この発明で得られた分散体は安定であり、この分散体は液体分散媒質と前記生体摂取物微粒子からなる。そして、本発明の生体摂取物微粒子又は該粒子を含有する分散体に、薬学的に許容されるキャリヤを混合して医薬組成物を得ることができる。
なお、下記実施例のようにこの分散体を懸濁点眼薬液として用いる場合にあっては、薬物の物性にもより、溶解しないことが前提となるが、ｐＨ３〜９であることが好ましく、より好ましくはｐＨ３.０〜６．５である。これ以外の範囲では、目に対する刺激が大きくなるため、好ましくない。
上記得られた生体摂取物微粒子の、粒度分布／粒子径分布の９０％粒径は５００ｎｍ（つまり、５００ｎｍより大きな粒子径を示す粒子が粒子全体に占める割合の１０％未満である）以下であることが好ましい。粒度分布／粒子径分布の９０％粒径を５００ｎｍ以下とすることにより、粗大粒子が核となり、凝集する現象を防止し、表面積が増大し、見掛けの溶解度が高まるため、懸濁点眼液における有効成分の角膜透過性が向上する。
濾過滅菌の観点から見ると、懸濁点眼液剤の粒度分布／粒子径分布の９０％粒径を好ましくは２２０nm以下とすることで、濾過滅菌が可能となり、従来技術に比して安価に無菌化することが出来る。
濾過滅菌フィルターは、市販されている無菌保証されたフィルターであれば種々の材質のフィルターを使用することが出来る。材質として例えば、酢酸セルロース、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等があげられる。
フィルターの細孔の大きさは、好ましくは０.４５μｍ以下であり、更に好ましくは０.２２μｍ以下のものが使用される。上記範囲より大きな粒度分布／粒子径分布の場合には、濾過用フィルターが目詰まりを起こしたり、収率が低下するため好ましくない。
本発明における懸濁点眼液は、界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、該薬物粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とすることにより、分散安定性を良好にできる。ゼータ電位の調整に用いる界面活性剤・水溶性高分子の量は、ｐＨによっても異なるが懸濁点眼液中で０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
このようにして、平均一次粒子径が0.5〜10000nmで、好ましくは１〜500nm、より好ましくは30〜200nmの生体摂取物微粒子が分散された水系分散液（懸濁液）を作製することができる。さらに、生体摂取物微粒子原料を含む溶液に上記の分散剤を添加した場合には、表面に分散剤が配位された生体摂取物微粒子が分散された水系分散液（懸濁液）を作製することができ、得られた生体摂取物微粒子の再分散性が非常に良くなる。また、製造工程におけるコンタミネーションが少なく、結晶を析出させる場合にはその結晶化度を高くコントロールできるため、医薬品や化粧品のような生体摂取を目的とする生体摂取物微粒子を得る場合には特に都合の良い製造方法である。
なお、本明細書で使用する「粒子サイズ」とは、当該技術分野で周知の通常の粒子径測定法、例えば、動的光散乱法・レーザー回折方式などによって測定されるような平均粒子径をいう。
処置用薬物の有効用量レベルは、投与する特定の組成物および方法に対する所望の治療応答を得るための有効量である。従って、選ばれた用量レベルは、特定の薬物、所望の治療効果、投与経路、所望の処置持続時間および他の因子に依存する。記載したように、この発明の医薬組成物は下記実施例で具体的に説明するような驚くべき高い生体内吸収率を示すものであり、大変有益である。
この発明の医薬組成物は、経口および静注をはじめとする非経口投与法において特に有用であるものと考えられる。従来は静注できなかった難水溶性薬物も、本発明によって安全に投与できることが期待される。さらに、生体利用効率が乏しいため経口投与できなかった薬物も本発明により有効に投与可能である。
以下本発明について実施例を掲げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
尚、以下の実施例において、「中央から」というのは、前述した、図１（Ａ）に示す処理装置の「第１導入部ｄ１から」という意味であり、第１流体は、前述の第１被処理流動体を指し、第２流体は、上述した、図１（Ａ）に示す処理装置の「第２導入部ｄ２から導入される、前述の第２被処理流動体を指す。
（実施例１）ダナゾール粒子の製造
図１（Ａ）に示すように、対向して配設された近接・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２の間にできる薄膜流体中で、均一に拡散・攪拌・混合する反応装置を用いて、薬物を溶解している水溶液とその薬物に対して溶解度の低い溶液と高分子分散剤又は安定化剤の混合液を、薄膜流体中で晶析反応を行う。
中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、ダナゾール分散溶液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径（体積）は６５ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１７％であった。また、回収したダナゾール分散溶液にエタノールを加え溶解し、パーティクルカウンター〔リオン(株)製の商品名 パーティクルカウンターＫＳ６５〕にて異物混入を確認したところ、１ｍＬ中に１０μｍ以上のものが１３個、２５μｍ以上の粒子は1個であった(０．０５％ダナゾール溶液)。
次に、回収したダナゾール分散溶液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度８０％を得た。
上記、本発明微粒子（平均粒子径６５ｎｍ）をナノサスペンジョンとしてイヌに投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が９２．９％であった。これは、市販品（平均粒子径：１０μｍ）を懸濁液として投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が５．１％であったことからして、大幅に生体内吸収率が上昇したといえる。
微細化に要したエネルギー量は、本願出願人が製造した粉砕機SS5-100にて粉砕を行ったものと比較すると、３２０００分の１となった。
次に条件を変え、中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．１０MPa／０．０２MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、ダナゾール分散溶液が処理用面より７０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径（体積）は１３５ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１９％であった。
次に、回収したダナゾール分散溶液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度７５％を得た。
更に条件を変え、中央から第１流体として水を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをTween８０混和エタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、ダナゾール分散溶液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径(体積)は７８ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１８％であった。
次に、回収したダナゾール分散溶液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度８２％を得た。
（実施例２）タクロリムス水和物粒子の製造
中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数２０００ｒｐｍ、送液温度３０℃で送液し、タクロリムス水和物をエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、タクロリムス水和物分散溶液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したタクロリムス水和物分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径（体積）は１１６ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１６％であった。
次に、回収したタクロリムス水和物分散溶液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、タクロリムス水和物原末と一致し、結晶化度９０％を得た。
次に条件を変え、中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数1０００ｒｐｍ、送液温度３０℃で送液し、タクロリムス水和物をエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、タクロリムス水和物分散溶液が処理用面より２０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したタクロリムス水和物分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径(体積)は９８ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１３％であった。
次に、回収したタクロリムス水和物分散溶液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、タクロリムス水和物原末と一致し、結晶化度９５％を得た。
（実施例３）トラニラスト粒子の製造
中央から第１流体として水を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数1０００ｒｐｍ、送液温度２７℃で送液し、Tween８０を添加したｐＨ13の水酸化カリウム溶液にトラニラストを溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、トラニラスト分散溶液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したトラニラスト水和物分散溶液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、平均粒子径（体積）は１２０ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１５％であった。
次に、回収したトラニラスト分散溶液をセルロース透析チューブにて純水で透析を行い塩を取り除いた後、乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、トラニラスト原末と一致し、結晶化度８６％を得た。
上記、本発明微粒子（平均粒子径１２０ｎｍ）をO/Wクリーム製剤とし、テストスキン（ＬＳＥ−ｈｉｇｈ）を用いて８時間に亘る皮膚透過性試験を行ったところ、原末(平均粒子径４５μｍ)と比較して５倍の透過性を示した。
（実施例４〜７）硫酸バリウムの析出
図１（Ａ）に示すように、対向して配設された近接・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２の間にできる薄膜流体中で、均一に拡散・攪拌・混合する反応装置を用いて、塩化バリウム水溶液と硫酸ナトリウム水溶液を、薄膜流体中で中和反応させて、硫酸バリウムの析出を行う。
（実施例４）
中央から第１流体として25％硫酸ナトリウム水溶液を、供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数５００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、17％塩化バリウム水溶液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、硫酸バリウム分散溶液が処理用面より２０mL／ｍｉｎで吐出された。
次に、この分散体より透析チューブを用いて不純物を除去し、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ） を用いて、この分散液中の硫酸バリウム微粒子を観察した。そこから無作為に１００個の粒子を選んで平均一次粒子径を測定したところ、５０nmであった。
さらに、その硫酸バリウム分散体を真空凍結乾燥して得られた粉末状の硫酸バリウム微粒子を再びイオン交換水に投じて、高速撹拌型分散機（商品名：クレアミックス、エム・テクニック社製）にて攪拌したところ、再び硫酸バリウム微粒子分散物を得、平均一次粒子径は真空凍結乾燥前と同じ、平均一次粒子径５０nmであり、得られた硫酸バリウム微粒子粉体の再分散性が良いことを確認した。
実施例５から７については、実施例1と同様の硫酸ナトリウム水溶液と塩化バリウム水溶液をもちいて、回転数、供給圧力、背圧力を変化させて硫酸バリウム粒子分散体及び硫酸バリウム粉体を得た。
（比較例１）
前記硫酸ナトリウム水溶液をクレアミックス（エム・テクニック社製）を用いて攪拌しながら、前記塩化バリウム水溶液を加えて硫酸バリウム微粒子分散体を形成した。この時クレアミックスの回転数は２００００ｒｐｍで３０ 分間撹拌を行った。平均一次粒子径９００nm の硫酸バリウム微粒子分散液を得た。また、実施例と同様に再分散性を確認したが、再分散後は粒子径１７００nmとなり、真空凍結乾燥前よりも強く凝集していた。上記の結果を表１に示す。
（実施例８〜１０）フルオロメトロン懸濁点眼液の製造
中央から第１流体として0.05%Ｔｗｅｅｎ80溶液を回転数１００〜１０００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、フルオロメトロンをピリジンに溶解した液を第２流体として処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、フルオロメトロン懸濁液が処理用面より吐出された。回収したフルオロメトロン懸濁液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定した。回収したフルオロメトロン懸濁液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、フルオロメトロン原末と一致した。
一方、比較例２および３は、フルオロメトロン原末を、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ）を用い、20000rpmにて３０ｍｉｎ予備粉砕分散した。比較例１はその後更に、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用い、微細化処理し粉砕分散した。比較例４についてはどちらの処理も行わず、原末のｐＨ調製のみとした。そして、上記処理を行った原末を溶かした懸濁液を作成した。上記の処理条件および粒度分布／粒子径分布測定結果を表２に示す。
＜濾過滅菌適性の確認＞
上記の実施例８〜１０、及び比較例２〜４の六例の各試験液について、０.２２μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いて、濾過滅菌処理を行った。濾過滅菌前後のフルオロメトロン濃度をＨＰＬＣにて測定し、濾過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表２に示す。
また、０.４５μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いた場合の収率を表４に示す。
次に、第１流体である0.05%Ｔｗｅｅｎ80溶液と第２流体であるフルオロメトロン溶解した液(溶媒はアセトン)を０．２２μｍのフィルターにて無菌濾過後、回転数1００ｒｐｍで、第一流体と第二流体の混合比を４：１、吐出流量を150ｍＬ/ｍｉｎとしたとき、平均粒子径2.2μmの粒子を得た。比較例として、原末を乾熱滅菌後、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ：18000rpm、３０ｍｉｎ）および、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用いて微細化処理したものは、平均粒子径2.1μｍであった。そして、本発明に係る方法の実施に要したエネルギー投下量は、上記比較例に比べ、約30000分の１程度であった。
（実施例１１〜１３）ピレノキシン懸濁点眼液の製造
中央から第１流体として０．０５ｍｏｌ/Ｌの硝酸水溶液を回転数１００〜１０００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、ピレノキシンを０．１ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウムに溶解した液を第２流体として処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜内で混合され、ピレノキシン懸濁液が処理用面より吐出された。回収したピレノキシン懸濁液を透析チューブにて純水で透析を行い副生成物を除去し、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定した。回収したピレノキシン懸濁液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ピレノキシン原末と一致した。
一方、比較例５および６は、ピレノキシン原末を、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ）を用い、18000rpmにて３０ｍｉｎ予備粉砕分散した。比較例１はその後更に、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用い、微細化処理し粉砕分散した。比較例７についてはどちらの処理も行わず、原末のｐＨ調製のみとした。そして、上記処理を行った原末を溶かした懸濁液を作成した。
上記の処理条件および粒度分布／粒子径分布測定結果を表５に示す。
微細化に要したエネルギー量は、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）と比較すると、３．２×１０７分の１〜３.２×１０４分の１となり、エネルギー効率に優れている。
そして、実施例１１〜１３については、ｐＨを３.０〜５.５に調製した場合、中心粒子径が８ｎｍ〜９８ｎｍ、９０％粒径が８９ｎｍ〜１８６ｎｍであった。
＜光安定性試験＞
上記の実施例１１〜１３、及び比較例５〜７の各試験液を１０ｍＬずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて２０００Ｌｕｘ・ｈｒの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、ピレノキシンの残存割合（％）を評価した。結果を表６に示す。なお、表中の数値は実験回数（Ｎ）３回の平均値である。
＜皮膚透過性試験＞
横型２チャンバー拡散セル（有効面積有効面積０.３ｃｍ２，セル容積５ｍＬ，温度３２℃）に、日本家兎より摘出した角膜を角膜上皮がドナー側となるよう固定した。
リザーバー液は、ｐＨ７.５のリン酸等張緩衝液とした。ドナー側に実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３の各試験液をそれぞれ用いた。ドナー側に各試験溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、角膜を移行してきたピレノキシンを評価した。
結果を表７に示した。なお、表中の数値は実験回数（Ｎ）３回の平均値である。
＜濾過滅菌適性の確認＞
上記の実施例１１〜１３、及び比較例５〜７の六例の各試験液について、０.２２μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いて、濾過滅菌処理を行った。濾過滅菌前後のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、濾過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表８に示す。
本願の請求項１に係る発明は、生体摂取物微粒子原料を流体中において析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させるものであって、被処理流動体に圧力を付与する流体圧付与機構と、第１処理用部、及び、この第１処理用部に対して相対的に接近・離反可能な第２処理用部の、少なくとも２つの処理用部と、上記の第１処理用部と第２処理用部とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、上記の各処理用部において互いに対向する位置に、第１処理用面及び第２処理用面の少なくとも２つの処理用面が設けられており、上記の各処理用面は、上記圧力の被処理流動体が流される、密封された流路の一部を構成するものであり、上記第１処理用部と第２処理用部のうち、少なくとも第２処理用部は受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が上記の第２処理用面により構成され、この受圧面は、上記の流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面から第２処理用面を離反させる方向に移動させる力を発生させ、接近離反可能、且つ相対的に回転する第１処理用面と第２処理用面との間に上記圧力の被処理流動体が通されることにより、上記被処理流動体が流体膜を形成しながら両処理用面間を通過することを特徴とする、生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本発明は、均一な粒子を作製することができ、且つ、エネルギー効率よく容易に製造可能で大量生産可能な、再分散性が良い生体摂取物微粒子の製造方法に関するものである。そして本発明は、前記製造方法によって製造された生体摂取物微粒子及びこれを含有する分散体、医薬組成物に関するものである。
特開平４−２９５４２０号公報 特開２００６−１０４１９３号公報 特開平７−２７７７２９号公報 特開２００５−２７０７４５号公報 特開２００３−１５９６９６号公報 特開２００３−２１０９５７号公報 特開平６−２２７９６７号公報 特開２００７−７７０６１号公報 「ナノテクノロジーハンドブック-Ｉ編 創る」（株式会社オーム社/東京都千代田区神田錦町３−１）平成１５年第１版第１刷
ナノテクノロジーが新たな産業革命を引き起こす科学的技術として大きな注目を浴びている。従来の物質を微粒子化することで、その物質に新たな機能を発現させることが出来るため、産業界全般に渡って物質のナノ粒子化が重要テーマとなっており、ナノテクノロジーを前進させる上で、微粒子化技術への関心が非常に高まっている。（非特許文献１）
特に食品及び食品添加物、化粧品、医薬品における薬物などの生体摂取を目的とする物質（生体摂取物）についても微粒子化技術に関心が高まっており、特に医薬品における薬物の微粒子化は、溶解性の向上つまり生体内吸収率の大幅な改善がなされる事が知られており、期待が大きくなっている。
一方、新薬候補品物質の創出には長い開発時間と共に、候補物質の枯渇が問題となっており、その原因の一つに、候補化合物が難水溶性であるため化合物の構造変更が必要になる場合等もあり、開発が遅延、頓挫する場合が増加していることがある。また開発候補となった化合物の溶解度が低いため、製剤化のみならず、毒性試験や動態評価も進められないという問題点がある。しかし、水に対する溶解度が低い化合物でも、膜透過性が高く経口投与後十分な吸収性を示す化合物もあり、溶解性のみで候補化合物をドロップさせた場合、有望な候補化合物までもドロップアウトしてしまう可能性がある。よって、溶解性改善ひいては生体内吸収率を改善するための製剤化技術の開発が望まれている。
難水溶性薬物であっても、微粒子化することで表面積が増大し、溶解速度が大きくなり生体内への吸収が上がる例が数多く報告されている。例えば、子宮内膜症治療薬のダナゾールは、市販品（平均粒子径：１０μｍ）を懸濁液としてイヌに投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が５．１％であったのに対して、平均粒子径が１６９ｎｍのナノサスペンジョンとして投与した場合には、ＢＡが８２．３％と劇的に増大した（Int J.Pharm 125,1995, 91-97）。抗炎症剤のナプロキセンをラットに投与した場合、２０〜３０μｍの原末を２７０ｎｍにすることによって４倍も吸収が向上した（Int J.Pharm 125,1995, 309-313）。従って、難水溶性薬物のナノ粒子化が実現されれば、薬物の吸収性を格段に向上させることが可能になる。
この様な背景から、薬物を微粒子化（ナノ粒子化）する製造技術が望まれており、さらにこれらの技術を工業的に活用するためには、安定的に、かつ大量生産可能な製造方法を確立する事が医薬品へのナノテクノロジーの活用における最重要課題である。
一般的に、微粒子の製造方法としてはバルクの原材料を機械的に破砕、微粒子化して微粒子を得るBreak-down法（粉砕法）と原子・分子を集合させることで適当な大きさの微粒子に成長させるBottom-up法（成長法）がある。
粉砕法としては、ボールミル、アトライターミル、バイブレーダーミル、サンドミル、ローラー、ミルカウレスタイプミキサーなどのミルを用いた機械的粉砕法やレーザーアブレーションのように固体粒子にフェムト秒レーザーを照射する方法がある。しかし機械的粉砕法の場合では、基本的に粉砕による微粒子化の限界がある事、また媒体ミルとの接触による粉砕力を利用するため、ビーズそのものの破断粒子の混入が避けられない事等の問題により、製品に不純物が混入する、また純度が保障できない課題がある。さらに、多大なエネルギーを必要とするため、エネルギーコストの面からも問題を抱えているのが現状である。レーザーアブレーション法については、強力な光による粉砕力を利用したプロセスの為、分子レベルでの光分解の可能性を否定できない。さらに現状での実質的な生産量が０．１ｍｇ/ｈ程度であり産業的に実用レベルとは言えない。
さらに、粉砕法で作製された微粒子は物理的な粉砕の結果、その破断面には活性部位を生じやすく、粉砕した微粒子が再び再凝集し、粉砕前よりも粗大な凝集体を形成しやすい。その為に製品としての使用価値が下がる場合や、分散系全体に粘度増加などの異常を起こす場合があり、粉砕法そのものが持つ問題が多い。
また、特許文献１に、薬物微粒子を得る方法、具体的には機械的粉砕手段としてボールミル、アトリッターミル、バイブレーダーミル、サンドミル、ローラー、ミルカウレスタイプミキサーなどのミルにより、２５０nm未満の粒子を得る方法が記載されているが、メディアの摩耗等による異物混入についても、許容できない汚染を伴なわないという程度の記述にとどまっており、高度な品質が常に要求されている医薬品にとっては、異物混入のリスク等の非常に大きな問題となり得る可能性がある。
次に微粒子の作製方法として用いられている成長法（Bottom-up法）は、化学反応、晶析、昇華等、種々の反応手段を利用し、且つ反応と共に高分子分散法や熱分解法、超臨界法や超音波法などを併用することで、原子・分子を集合させて微粒子を作製する方法である。
反応手段としては例えば特許文献３のようにバッチ式の反応容器を用いた反応法を利用する場合や、特許文献４のような高真空中でのプラズマを用いた気相法を利用する場合がある。さらに、特許文献５や特許文献６のような微小反応器、微小流路式反応器であるマイクロミキサーやマイクロリアクターを用いる場合がある。
バッチ式では一般的にバッチ内の温度管理が難しく、均一な反応を行う事が難しい。さらに完全な均一状態での濃度管理を行うことが出来ないため、反応条件の管理が困難である。さらに反応時間を長く必要とするため、全ての反応条件を管理して均一に反応させる事は困難である。
気相法では、ナノ粒子の時間あたりの生成量が少なく、原料を蒸発させるために電子ビーム、プラズマ、レーザー、誘導加熱などの高エネルギー装置が必要であり、また歩留まりも低いため生産コスト上大量生産にあまり適しているとは言えない。しかもこれらの気相法により得られるナノ粒子は純粋物質の微粒子であるので凝集、融合しやすく、また粒子の大きさがばらつくという問題がある。
マイクロ化学プロセスとして知られている、マイクロリアクターやマイクロミキサーを、前記の微小な生体摂取物微粒子の製造工程として用いる試みがあるが、これらの方法で微粒子を生成した場合に、反応によって生ずる泡や副生成物が流路に詰まることによってマイクロ流路の閉鎖が起こる可能性が高いことや、基本的には分子の拡散だけで反応を進行させるため、全ての反応に対して適応可能ではなかった。また、マイクロ化学プロセスでは、平行して反応器を並べるナンバリングアップというスケールアップ法を用いるが、一つの反応器の製造能力が小さく、大きなスケールアップが現実的でないことや、また各々の反応器の性能を揃えることが難しく、均一な生成物を得られない等の問題があった。さらに、粘度の高い反応液や、粘度上昇を伴うような反応では微小な流路を流通させるためには非常に高い圧力が必要であり、使用できるポンプが限られることや、高圧にさらされるため装置からの漏れが解決出来ないという問題点があった。
特に医薬品の場合には、高度な品質が常に要求されている。医薬品においては結晶形や結晶粒子径などの物理化学的品質や、不純物、さらに不溶性微粒子の混入等の品質への要求も高いため、これらの品質への要求に適った高い製造技術が要求されている。しかし、化学工業や食品・医薬品で生産される物質は、微結晶が集合したものや結晶中に母液や不純物を含んでいるものが少なくない。また、メディアを用いる粉砕機を使用して微粒子化した場合に、メディア由来の異物混入が避けられない。さらに今後は環境問題・省資源・省エネルギーに対する配慮が必要である等、解決しなければならない課題は数多い。さらに、生体摂取物微粒子を製造する工程では、製造工程中の異物混入や菌の発生も問題となりうることから、製造時間の短縮化をはかる事で、より安全で安価な生体摂取物微粒子を提供出来る製造方法を提案する必要がある。
難水溶性の薬物は、有機溶剤以外に酸性またはアルカリ性溶液に溶解するものがあるが、その多くの薬物において溶解した水溶液中での化合物の安定性が低いことが知られている。たとえば、ピレノキシンは、ｐＨが６よりも大きい水溶液中に溶解すると、加水分解されてしまう。このため、市販されているピレノキシン点眼薬の多くは、使用時にピレノキシンを添付の溶剤に溶かし、用時調製して用いなければならなかった。
また、難水溶性の薬物を懸濁させた水性懸濁液剤が知られている。しかし、市販されている水性懸濁点眼剤の薬物粒子の粒子径は、数μｍから数十μｍであり、これらの水性懸濁点眼剤では、濾過滅菌を行うことが困難であるため、製剤の無菌性を保証するためには、最終高圧蒸気滅菌や主剤原料を乾熱滅菌等で無菌化した後、その後の製造工程を全て無菌操作で行う必要がある。しかしながら、最終高圧蒸気滅菌を行なった場合、大小の粒子が混在した状態においては、小さな粒子は、溶解して消滅し、大きな粒子は、より成長する現象（オストワルド熟成）が起こることが知られており、苛烈な温度変化を伴う滅菌操作では、さらに粒子の粗大化が進行する。また、滅菌中に微粒子の表面改質剤／解粒剤が析出し、これに伴い粒子が粗大化するため、分散性を保つことが難しい（特開平６−２２７９６７号公報／特許文献７）。また主剤原料の乾熱滅菌を行なった場合、主剤原料の熱変性、溶着や強力な凝集を発生する為、より長時間の機械的粉砕や分散処理が必要になり、その結果、長時間の無菌操作を必要とする。このような滅菌操作を含む製造方法の場合、無菌的な設備や操作を必要とするためのコストは高く、作業性など製造面及び無菌維持の困難など品質保証面の問題があった。
ピレノキシン水性懸濁液剤として、機械的粉砕によりピレノキシンを超微粒子化し、濾過滅菌可能で安価な点眼薬を提供する方法が示されている(特開２００７−７７０６１号公報／特許文献８)。しかしながら、従来の機械的な製造方法は、微粒子化に要する時間が長く、生産性の問題や処理エネルギーが大きいためコスト負担の増大、工程が複雑化する等の問題があった。また、微粒子化に使用する機械には、メディアを使用したものが多く、メディアによる異物混入や均一な粒子が得にくい、凝集し易いといった問題も指摘されている。また、粗大粒子が核となり、凝集を促進することも指摘されている。
また、ピレノキシンを微粒子化することで角膜浸透性を向上させることができ、水性懸濁液剤とすることで光に対する安定性が改善されることは周知であり、他の点眼薬についても同様の効果が期待できる。
医薬組成物を調製するための方法、特に難水溶性薬物の場合、溶解度の改善方法として、ｐＨ調整法、有機溶媒法、ミセル法、複合体法、マイクロエマルション法、微粒子化法などがある。微粒子化法以外は、個々の薬物の物性に依存するため、全ての薬物に適用出来るとは限らない方法である。また、機械的な手段で粉砕する微粒子化法は、薬物に幅広く適用可能であるが凝集しやすい、均一な粒子が得にくい、粉砕工程からの不純物が混入するなどの問題が指摘されている。
薬物を微粒子化する方法としては乾式粉砕法、湿式粉砕法、晶析法等が挙げられる。一般的に医薬品は熱に弱く、乾式粉砕法では、粉砕時の発熱により非晶質化が起こる、粉塵を生ずると言った問題点がある。また、湿式粉砕法においても、処理時間が長時間におよぶこと、達成粒子径の制御が困難であること、またメディアを使用するため、メディアの磨耗に起因する異物の混入が避けられず、混入した異物の分離が困難で、高純度を要する製品には使えないという問題を抱えている。
上記に記載されているような湿式粉砕は処理時間が長時間にわたる場合が多く、細菌の発生が起こりうる可能性がある。また、処理エネルギーが大きく、工程の複雑化などによりコスト負担が大きいという問題もある。
薬物微粒子の製造方法には、化合物を溶媒に溶解し、新たな溶媒と混合して結晶を析出させる方法、或いはｐＨ調整によって化合物を溶媒に溶解し、酸或いはアルカリを加えてｐＨを変化させることによって結晶を析出させる方法等がある。このような反応方法において、２液の混合には、通常、混合部に可動部分を持つ動的な混合装置、例えばインペラーを有する撹拌混合装置によって行われていた。この様な混合装置を使用した場合、極めて結晶成長速度の速い化合物を扱うときに問題となる。このような化合物では、溶解液と新たな溶媒との混合に時間がかかると、溶液濃度が不均一な状態で結晶の析出が始まり、粒度分布／粒子径分布のブロードな粒子が、また、結晶成長の進行によっては粗大粒子が混じる事となり、目的とするシャープな粒度分布／粒子径分布の結晶が得られないという問題があった。また、表面に微差突起を１００個／ｃｍ２以上の密度で有する基盤と接触させて微粒子を析出させる方法（特開２００６−１０４１９３号公報／特許文献２）もあるが、製造量の問題など課題は多い。
容易に粒子径を制御でき、凝集沈殿または凝集を起しにくく、さらに界面活性剤や安定化剤等の主薬以外の添加剤が極めて少なく、再分散性の良い安定なナノサイズの分散性薬物粒子を提供することが望まれている。さらに、機械的摩耗等によるコンタミネーションがなく、安全性、安定性が高く、生体利用効率の高い医薬組成物を提供することが強く要求されている。
本発明は、晶析によって結晶を析出させる粒子の製造方法において、特に生体摂取物の微粒子製造方法を提供すること、および、生体摂取物を微粒子化することにより生体内吸収率を改善することにある。また、菌の発生が問題ともなりうることから、処理時間の短縮化をはかり、より安全で安価な生体摂取物を提供することを目的とする。
また本発明は、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で中和反応により生体摂取物微粒子を析出させる生体摂取物微粒子の製造方法であり、その薄膜流体中での温度の均一性が高く、反応容器の攪拌における均一性が高いことから、目的に応じて単分散の生体摂取物微粒子が作製出来、さらに自己排出性により生成物の詰まりも無く、大きな圧力を必要とせず、また生産性も高い、生体摂取物微粒子の製造方法を提供することを目的とする。
また本発明は、安定的な懸濁液の作製により、安全で安価な無菌の懸濁点眼薬を提供することを目的とする。
本願の発明者は、安定で分散性の良い生体摂取物微粒子および、結晶化度が高い生体摂取物微粒子の製造方法を発見した。これらの粒子は、著しく高い生体利用効率を示す医薬組成物に製剤することができる。上記の課題は、化合物の溶解液（第１溶媒）と新たな溶媒（第２溶媒）とを対向して配設された接近・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体中で生体摂取物微粒子を析出させる方法、および対向して設置された処理用面の間にできる薄膜流体中で拡散・攪拌・混合する装置により解決された。なお、上記の生体とは、人体はもとより他の生物を含む。
具体的には、下記の発明により上記の課題を解決する。
本願の請求項１に係る発明は、被処理流動体に圧力を付与する流体圧付与機構と、第１処理用部、及び、この第１処理用部に対して相対的に接近・離反可能な第２処理用部の、少なくとも２つの処理用部と、上記の第１処理用部と第２処理用部とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、上記の各処理用部において互いに対向する位置に、第１処理用面及び第２処理用面の少なくとも２つの処理用面が設けられており、上記の各処理用面は、上記圧力の被処理流動体が流される、密封された流路の一部を構成するものであり、上記第１処理用部と第２処理用部のうち、少なくとも第２処理用部は受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が上記の第２処理用面により構成され、この受圧面は、上記の流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面から第２処理用面を離反させる方向に移動させる力を発生させ、接近・離反可能、且つ相対的に回転する第１処理用面と第２処理用面との間に上記圧力の被処理流動体が通されることにより、上記被処理流動体が層流である薄膜流体を形成し、上記の薄膜流体中、層流条件下で生体摂取物微粒子が析出されることを特徴とする、生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項２に係る発明は、少なくとも２種類の被処理流動体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の被処理流動体は、上記生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類、第１溶媒に溶解させたものであり、上記以外の被処理流動体のうちで少なくとも１種類は、上記第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒であり、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の被処理流動体を合流させるものであることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項３に係る発明は、少なくとも２種類の被処理流動体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の被処理流動体は、酸性物質もしくは陽イオン性物質を少なくとも１種類含むものであり、上記以外の被処理流動体のうちで少なくとも１種類は、塩基性物質もしくは陰イオン性物質を少なくとも１種類含むものであり、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の各被処理流動体を合流させるものであり、当該薄膜流体中において中和反応させることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項４に係る発明は、上記の流体圧付与機構から圧力を付与された一種の被処理流動体が上記第１処理用面と第２処理用面との間に通され、上記の一種の被処理流動体とは異なる他の一種の被処理流動体が通される独立した別途の導入路を備え、この導入路に通じる少なくとも一つの開口部が上記第１処理用面と第２処理用面の少なくとも何れか一方に設けられ、
この導入路から上記の他の一種の被処理流動体を、上記両処理用面間に導入し、前記一種の被処理流動体と他の一種の被処理流動体とを、上記薄膜流体中で混合するを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項５に係る発明は、上記処理用面間を加熱（加温）、もしくは上記処理用面間に紫外線（ＵＶ）を照射、もしくは上記処理用面間に超音波エネルギーを与えることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項６に係る発明は、上記生体摂取物微粒子の析出を減圧・真空状態を確保できる容器内で行い、処理後流体が吐出される２次側を減圧、真空状態とする事で、反応中に発生するガス並びに処理用部より吐出されたガスの脱気、もしくは脱溶剤を行えることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項７に係る発明は、上記被処理流動体の少なくとも一方に分散剤、水溶性高分子、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、等張化剤から選ばれた少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項８に係る発明は、上記処理前、あるいは処理後の各流体を無菌濾過することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本願の請求項９に係る発明は、上記対象物質が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、食欲抑制薬、抗肥満薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤、代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニン、ビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、からなる群より選ばれる薬物であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。
本発明は、許容できない汚染を伴わない多種多様の生体摂取物微粒子が調製できる可能性をひらくものである。また、安定的に単結晶を得ることができるため、生産効率がよく、量産が可能である。また、従来の乾式粉砕法のような許容できない粉塵レベルをもたらすことや湿式粉砕することによるメディアの磨耗もなく、対向して配設された処理面の間隔を調整することで、粒子径を自由にコントロール可能な技術が提供される。また、菌の発生の問題ともなりうる処理時間の短縮化をはかり、より安価な生体摂取物を提供することが可能となる。
また本発明は、予期できない程高い生体利用効率を示す医薬組成物や、低い水溶性の薬物を含有し、静注に適する医薬組成物を提供できる可能性をひらくものである。
本発明にて得られた生体摂取物微粒子は従来の方法によるものよりも再分散性に優れ、凝集することなく、単分散の生体摂取物微粒子を得ることが可能となる。また本発明は、必要な生産量に応じて一般的なスケールアップ概念を用いて機体の大型化が可能である。さらに、従来の方法に比べ、エネルギー効率を向上できる。
また、本発明に係る製造方法では無菌濾過も可能である。また、分散体が懸濁点眼液である場合においては角膜浸透性が良い。そして、生体摂取物微粒子原料を乾熱滅菌して機械的粉砕や分散を行なった場合に比べて同一最終粒子径への到達時間を大きく短縮できる。
（Ａ）は本願発明の実施に用いる装置の概念を示す略縦断面図であり、（Ｂ）は上記装置の他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｃ）は上記装置のまた他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｄ）は上記装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）は図２（Ｃ）に示す装置の要部略底面図であり、（Ｂ）は上記装置の他の実施の形態の要部略底面図であり、（Ｃ）はまた他の実施の形態の要部略底面図であり、（Ｄ）は上記装置の更に他の実施の形態の概念を示す略底面図であり、（Ｅ）は上記装置のまた更に他の実施の形態の概念を示す略底面図であり、（Ｆ）は上記装置の更にまた他の実施の形態の概念を示す略底面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｃ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、夫々、図１に示す装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｃ）は図１（Ａ）に示す装置の要部略底面図である。 （Ａ）は図１（Ａ）に示す装置の受圧面について、他の実施の形態を示す要部略縦断面図であり、（Ｂ）は当該装置の更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の接面圧付与機構について、他の実施の形態の要部略縦断面である。 図１２（Ａ）に示す装置に、温度調整用ジャケットを設けた、他の実施の形態の要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の接面圧付与機構について、更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 （Ａ）は図１２（Ａ）に示す装置の更に他の実施の形態の要部略横断面であり、（Ｂ）（Ｃ）（Ｅ）〜（Ｇ）は当該装置のまた他の実施の形態の要部略横断面図であり、（Ｄ）は当該装置のまた他の実施の形態の一部切欠要部略縦断面図である。 図１２（Ａ）に示す装置の更に他の実施の形態の要部略縦断面図である。 （Ａ）は本願発明の実施に用いる装置の更に他の実施の形態の概念を示す略縦断面図であり、（Ｂ）は当該装置の一部切欠要部説明図である。 （Ａ）は図１２に示す上記装置の第１処理用部の平面図であり、（Ｂ）はその要部縦断面図である。 （Ａ）は図１２に示す装置の第１及び第２処理用部の要部縦断面図であり、（Ｂ）は微小間隔が開けられた上記第１及び第２処理用部の要部縦断面図である。 （Ａ）は上記第１処理用部の他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）はその要部略縦断面図である。 （Ａ）は上記第１処理用部の、更に他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）はその要部略縦断面図である。 （Ａ）は第１処理用部のまた他の実施の形態の平面図であり、（Ｂ）は第１処理用部の更にまた他の実施の形態の平面図である。 （Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、夫々、処理後の被処理物の分離方法について、上記以外の実施の形態を示す説明図である。 本願発明の装置の概要を説明するための縦断面の概略図である。 （Ａ）は図２５に示す装置の第１処理用面の略平面図であり、（Ｂ）は図２５に示す装置の第１処理用面の要部拡大図である。 （Ａ）は第２導入路の断面図であり、（Ｂ）は第２導入路を説明するための処理用面の要部拡大図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、夫々、処理用部に設けられた傾斜面を説明するための要部拡大断面図である。 処理用部に設けられた受圧面を説明するための図であり、（Ａ）は第２処理用部の底面図、（Ｂ）は要部拡大断面図である。
以下、本発明について詳細を説明する。本発明の技術的範囲は、下記実施形態及び実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。
本発明は、反応物である生体摂取物微粒子原料を薄膜流体中において析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする。
本発明で用いる、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる、薄膜流体中で均一に攪拌・混合する方法としては、例えば本願出願人による、特開２００４−４９９５７号公報に記載されたものと同原理である装置を使用できる。
以下、この方法の実施に適した流体処理装置について説明する。
図１（Ａ）へ示す通り、この装置は、対向する第１及び第２の、２つの処理用部１０，２０を備え、少なくとも一方の処理用部が回転する。両処理用部１０，２０の対向する面が、夫々処理用面１，２として、両処理用面間にて、被処理流動体の処理を行う。第１処理用部１０は第１処理用面１を備え、第２処理用部２０は第２処理用面２を備える。
両処理用面１，２は、被処理流動体の流路に接続され、被処理流動体の流路の一部を構成する。
より詳しくは、この装置は、少なくとも２つの被処理流動体の流路を構成すると共に、各流路を、合流させる。
即ち、この装置は、第１の被処理流動体の流路に接続され、当該第１被処理流動体の流路の一部を形成すると共に、第１被処理流動体とは別の、第２被処理流動体の流路の一部を形成する。そして、この装置は、両流路を合流させて、処理用面１，２間において、両流動体を混合し、反応させる。図１（Ａ）へ示す実施の形態において、上記の各流路は、密閉されたものであり、液密（被処理流動体が液体の場合）・気密（被処理流動体が気体の場合）とされている。
具体的に説明すると、図１（Ａ）に示す通り、この装置は、上記の第１処理用部１０と、上記の第２処理用部２０と、第１処理用部１０を保持する第１ホルダ１１と、第２処理用部２０を保持する第２ホルダ２１と、接面圧付与機構４と、回転駆動部と、第１導入部ｄ１と、第２導入部ｄ２と、流体圧付与機構ｐ１と、第２流体供給部ｐ２と、ケース３とを備える。
尚、回転駆動部は図示を省略する。
第１処理用部１０と第２処理用部２０とは、少なくとも何れか一方が、少なくとも何れか他方に、接近・離反可能となっており、両処理用面１，２は、接近・離反できる。
この実施の形態では、第１処理用部１０に対して、第２処理用部２０が接近・離反する。但し、これとは、逆に、第１処理用部１０が、第２処理用部２０に対して接近・離反するものであってもよく、両処理用部１０，２０が互いに接近・離反するものであってもよい。
第２処理用部２０は、第１処理用部１０の上方に配置されており、第２処理用部２０の、下方を臨む面即ち下面が、上記の第２処理用面２であり、第１処理用部１０の、上方を臨む面即ち上面が、上記の第１処理用面１である。
図１（Ａ）へ示す通り、この実施の形態において、第１処理用部１０及び第２処理用部２０は、夫々環状体、即ちリングである。以下、必要に応じて第１処理用部１０を第１リング１０と呼び、第２処理用部２０を第２リング２０と呼ぶ。
この実施の形態において、両リング１０，２０は、金属製の一端が鏡面研磨された部材であり、当該鏡面を第１処理用面１及び第２処理用面２とする。即ち、第１リング１０の上端面が第１処理用面１として、鏡面研磨されており、第２リング２０の下端面が第２処理用面２として、鏡面研磨されている。
少なくとも一方のホルダは、回転駆動部にて、他方のホルダに対して相対的に回転することができる。図１（Ａ）の５０は、回転駆動部の回転軸を示している。回転駆動部には電動機を採用することができる。回転駆動部にて、一方のリングの処理用面に対して、他方のリングの処理用面を相対的に回転させることができる。
この実施の形態において、第１ホルダ１１は、回転軸５０にて、回転駆動部から駆動力を受けて、第２ホルダ２１に対して回転するものであり、これにて、第１ホルダ１１と一体となっている第１リング１０が第２リング２０に対して回転する。第１リング１０の内側において、回転軸５０は、平面視、円形の第１リング１０の中心と同心となるように、第１ホルダ１１に設けられている。
第１リング１０の回転は、第１リング１０の軸心を中心とする。図示はしないが、軸心は、第１リング１０の中心線を指し、仮想線である。
上記の通り、この実施の形態において、第１ホルダ１１は、第１リング１０の第１処理用面１を上方に向けて、第１リング１０を保持し、第２ホルダ２１は、第２リング２０の第２処理用面２を下方に向けて、第２リング２０を保持している。
具体的には、第１及び第２ホルダ１１，２１は、夫々は、凹状のリング収容部を備える。この実施の形態において、第１ホルダ１１のリング収容部に、第１リング１０が嵌合し、第１ホルダ１１のリング収容部から出没しないように、第１リング１０はリング収容部に固定されている。
即ち、上記の第１処理用面１は、第１ホルダ１１から露出して、第２ホルダ２１側を臨む。
第１リング１０の材質は、金属の他、セラミックや焼結金属、耐磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、メッキなどを施工したものを採用する。特に、回転するため、軽量な素材にて第１処理用部１０を形成するのが望ましい。第２リング２０の材質についても、第１リング１０と同様のものを採用して実施すればよい。
一方、第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の処理用面２を出没可能に収容する。
この第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の、主として処理用面２側と反対側の部位を収容する凹部であり、平面視において、円を呈する、即ち環状に形成された、溝である。
リング収容部４１は、第２リング２０の寸法より大きく形成され、第２リング２０との間に十分なクリアランスを持って、第２リング２０を収容する。
このクリアランスにより、当該第２リング２０は、このリング収容部４１内にて、環状のリング収容部４１の軸方向について、更に、当該軸方向と交差する方向について、変位することができる。言い換えれば、このクリアランスにより、当該第２リング２０は、リング収容部４１に対して、第２リング２０の中心線を、上記リング収容部４１の軸方向と平行の関係を崩すようにも変位できる。
以下、第２ホルダ２１の、第２リング２０に囲まれた部位を、中央部分２２と呼ぶ。
上記について、換言すると、当該第２リング２０は、このリング収容部４１内にて、リング収容部４１のスラスト方向即ち上記出没する方向について、更に、リング収容部４１の中心に対して偏心する方向について、変位することが可能に収容されている。また、リング収容部４１に対して、第２リング２０の周方向の各位置にて、リング収容部４１からの出没の幅が夫々異なるようにも変位可能に即ち芯振れ可能に、当該第２リング２０は収容されている。
上記の３つの変位の自由度、即ち、リング収容部４１に対する第２リング２０の、軸方向、偏心方向、芯振れ方向についての自由度を備えつつも、第２リング２０は、第１リング１０の回転に追従しないように第２ホルダ２１に保持される。図示しないが、この点については、リング収容部４１と第２リング２０との夫々に、リング収容部４１に対してその周方向に対する回転を規制する適当な当たりを設けて実施すればよい。但し、当該当たりは、上記３つの変位の自由度を損なうものであってはならない。
上記の接面圧付与機構４は、第１処理用面１と第２処理用面２とを接近させる方向に作用させる力を、処理用部に付与する。この実施の形態では、接面圧付与機構４は、第２ホルダ２１に設けられ、第２リング２０を第１リング１０に向けて付勢する。
接面圧付与機構４は、第２リング２０の周方向の各位置即ち第２処理用面２の各位置を均等に、第１リング１０へ向けて付勢する。接面圧付与機構４の具体的な構成については、後に詳述する。
図１（Ａ）へ示す通り、上記のケース３は、両リング１０，２０外周面の外側に配置されたものであり、処理用面１，２間にて生成され、両リング１０，２０の外側に排出される生成物を収容する。ケース３は、図１（Ａ）へ示すように、第１ホルダ１１と第２ホルダ２１を、収容する液密な容器である。但し、第２ホルダ２１は、当該ケース３の一部としてケース３と一体に形成されたものとして実施することができる。
上記の通り、ケース３の一部とされる場合は勿論、ケース３と別体に形成される場合も、第２ホルダ２１は、両リング１０，２０間の間隔、即ち、両処理用面１，２間の間隔に影響を与えるようには可動となっていない。言い換えると、第２ホルダ２１は、両処理用面１，２間の間隔に影響を与えない。
ケース３には、ケース３の外側に生成物を排出するための排出口３２が設けられている。
第１導入部ｄ１は、両処理用面１，２間に、第１の被処理流動体を供給する。
上記の流体圧付与機構ｐ１は、直接或いは間接的に、この第１導入部ｄ１に接続されて、第１被処理流動体に、流体圧を付与する。流体圧付与機構ｐ１には、コンプレッサやその他のポンプを採用することができる。
この実施の形態において、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１の上記中央部分２２の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２ホルダ２１の、第２リング２０が平面視において呈する円の中心位置にて、開口する。また、第１導入部ｄ１の他の一端は、第２ホルダ２１の外部即ちケース３の外部において、上記流体圧付与機構ｐ１と接続されている。
第２導入部ｄ２は、第１の被処理流動体と、反応させる第２の流動体を処理用面１，２間へ供給する。この実施の形態において、第２導入部は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第２流体供給部ｐ２が接続されている。
第２流体供給部ｐ２には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
流体圧付与機構ｐ１により、加圧されている、第１の被処理流動体は、第１導入部ｄ１から、両リング１０，２０の内側の空間に導入され、第１処理用面１と第２処理用面２との間を通り、両リング１０，２０の外側に通り抜けようとする。
このとき、第１被処理流動体の送圧を受けた、第２リング２０は、接面圧付与機構４の付勢に抗して、第１リング１０から遠ざかり、両処理用面間に微小な間隔を開ける。両処理用面１，２の接近・離反による、両面１，２間の間隔について、後に詳述する。
両処理用面１，２間において、第２導入部ｄ２から第２の被処理流動体が供給され、第１の被処理流動体と合流し、処理用面の回転により、反応が促進される。そして、両流動体の反応による反応生成物が両処理用面１，２から、両リング１０，２０の外側に排出される。両リング１０，２０の外側に排出された反応生成物は、最終的に、ケース３の排出口３２からケース３の外部に排出される。
上記の被処理流動体の混合及び反応は、第２処理用部２０に対する第１処理用部１０の駆動部５による回転にて、第１処理用面１と第２処理用面２とによって行われる。
第１及び第２の処理用面１，２間において、第２導入部ｄ２の開口部ｍ２の下流側が、上記の第１の被処理流動体と第２の被処理流動体とを反応させる反応室となる。具体的には、両処理用面１，２間において、第２リング２０の底面を示す図１１（Ｃ）にて、斜線で示す、第２リング２０の径の内外方向ｒ１について、第２導入部の開口部ｍ２即ち第２開口部ｍ２の外側の領域Ｈが、上記の処理室即ち反応室として機能する。従って、この反応室は、両処理用面１，２間において、第１導入部ｄ１と第２導入部ｄ２の両開口部ｍ１，ｍ２の下流側に位置する。
第１開口部ｍ１からリングの内側の空間を経て両処理用面１，２間へ導入された第１の被処理流動体に対して、第２開口部ｍ２から、両処理用面１，２間に導入された第２の被処理流動体が、上記反応室となる領域Ｈにて、混合され、両被処理流動体は反応する。流体圧付与機構ｐ１により送圧を受けて、流動体は、両処理用面１，２間の微小な隙間にて、リングの外側に移動しようとするが、第１リング１０は回転しているので、上記反応の領域Ｈにおいて、混合された流動体は、リングの径の内外方向について内側から外側へ直線的に移動するのではなく、処理用面を平面視した状態において、リングの回転軸を中心として、渦巻き状にリングの内側から外側へ移動する。このように、混合されて反応を行う領域Ｈにて、渦巻状に内側から外側へ移動することによって、両処理用面１，２間の微小間隔にて、十分な反応に要する区間を確保することができ、均一な反応を促進することができる。
また、反応にて生ずる生成物は、上記の微小な第１及び第２の処理用面１，２間にて、均質な反応生成物となり、特に晶析や析出の場合微粒子となる。
少なくとも、上記の流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧と、上記の接面圧付与機構４の付勢力と、リングの回転による遠心力のバランスの上に、両処理用面１，２間の間隔を好ましい微小な間隔にバランスさせることができ、更に、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧とリングの回転による遠心力を受けた被処理流動体が、上記の処理用面１，２間の微小な隙間を、渦巻き状に移動して、反応が促進される。
上記の反応は、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧やリングの回転により、強制的に行われる。即ち、反応は、接近・離反可能に互いに対向して配設され且つ少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間で、強制的に均一混合しながら起こる。
従って、特に、反応による生成物の晶出又は析出は、流体圧付与機構ｐ１が負荷する送圧の調整や、リングの回転速度即ちリングの回転数の調整という、比較的コントロールし易い方法により、制御できる。
このように、この処理装置は、送圧や遠心力の調整にて、生成物の大きさに影響を与える処理用面１，２間の間隔の制御を行え、更に、生成物の均一な生成に影響を与える上記反応の領域Ｈにて移動する距離の制御が行える点で、優れたものである。
また、上記の反応処理は、生成物が、析出するものに限らず、液体の場合も含む。
尚、回転軸５０は、鉛直に配置されたものに限定するものではなく、水平方向に配位されたものであってもよく、傾斜して配位されたものであってよい。処理中、両処理用面１，２間の微細な間隔にて反応がなされるものであり、実質的に重力の影響を排除できるからである。
図１（Ａ）にあっては、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１において、第２リング２０の軸心と一致し、上下に鉛直に伸びたものを示している。但し、第１導入部ｄ１は、第２リング２０の軸心と一致しているものに限定するもではなく、両リング１０，２０に囲まれた空間に、第１被処理流動体を供給できるものであれば、第２ホルダ２１の中央部分２２の他の位置に設けられていてもよく、更に、鉛直でなく、斜めに伸びるものであってもよい。
図１２（Ａ）へ、上記装置のより好ましい実施の形態を示す。図示の通り、第２処理用部２０は、上記の第２処理用面２と共に、第２処理用面２の内側に位置して当該第２処理用面２に隣接する受圧面２３とを備える。以下この受圧面２３を離反用調整面２３とも呼ぶ。図示の通り、この離反用調整面２３は、傾斜面である。
前述の通り、第２ホルダ２１の底部即ち下部には、リング収容部４１が形成され、そのリング収容部４１内に、第２処理用部２０が受容されている。また、図示はしないが、回り止めにて、第２処理用部２０は、第２ホルダ２１に対して回転しないよう、受容されている。上記の第２処理用面２は、第２ホルダ２１から露出する。
この実施の形態において、処理用面１，２間の、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の内側が、被処理物の流入部であり、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の外側が、被処理物の流出部である。
前記の接面圧力付与機構４は、第１処理用面１に対して第２処理用面２を、圧接又は近接した状態に押圧するものであり、この接面圧力と流体圧力などの両処理用面１、２間を離反させる力との均衡によって、所定膜厚の薄膜流体を形成する。言い換えれば、上記力の均衡によって、両処理用面１、２間の間隔を所定の微小間隔に保つ。
具体的には、この実施の形態において、接面圧力付与機構４は、上記のリング収容部４１と、リング収容部４１の奥に即ちリング収容部４１の最深部に設けられた発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４とにて構成されている。
但し、接面圧力付与機構４は、上記リング収容部４１と、上記発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４の少なくとも、何れか１つを備えるものであればよい。
リング収容部４１は、リング収容部４１内の第２処理用部２０の位置を深く或いは浅く、即ち上下に、変位することが可能なように、第２処理用部２０を遊嵌している。
上記のスプリング４３の一端は、発条受容部４２の奥に当接し、スプリング４３の他端は、リング収容部４１内の第２処理用部２０の前部即ち上部と当接する。図１において、スプリング４３は、１つしか現れていないが、複数のスプリング４３にて、第２処理用部２０の各部を押圧するものとするのが好ましい。即ち、スプリング４３の数を増やすことによって、より均等な押圧力を第２処理用部２０に与えることができるからである。従って、第２ホルダ２１については、スプリング４３が数本から数十本取付けられたマルチ型とするのが好ましい。
この実施の形態において、上記エア導入部４４にて他から、空気をリング収容部４１内に導入することを可能としている。このような空気の導入により、リング収容部４１と第２処理用部２０との間を加圧室として、スプリング４３と共に、空気圧を押圧力として第２処理用部２０に与えることができる。従って、エア導入部４４から導入する空気圧を調整することにて、運転中に第１処理用面１に対する第２処理用面２の接面圧力を調整することが可能である。尚空気圧を利用するエア導入部４４の代わりに、油圧などの他の流体圧にて押圧力を発生させる機構を利用しても実施可能である。
接面圧力付与機構４は、上記の押圧力即ち接面圧力の一部を供給し調節する他、変位調整機構と、緩衝機構とを兼ねる。
詳しくは、接面圧力付与機構４は、変位調整機構として、始動時や運転中の軸方向への伸びや磨耗による軸方向変位にも、空気圧の調整によって追従し、当初の押圧力を維持できる。また、接面圧力付与機構４は、上記の通り、第２処理用部２０を変位可能に保持するフローティング機構を採用することによって、微振動や回転アライメントの緩衝機構としても機能するのである。
次に、上記の構成を採る処理装置の使用の状態について、図１（Ａ）に基づいて説明する。
まず、第１の被処理流動体が、流体圧付与機構ｐ１からの送圧を受けて、密閉されたケースの内部空間へ、第１導入部ｄ１より導入される。他方、回転駆動部による回転軸５０の回転によって、第１処理用部１０が回転する。これにより、第１処理用面１と第２処理用面２とは微小間隔を保った状態で相対的に回転する。
第１の被処理流動体は、微小間隔を保った両処理用面１，２間で、薄膜流体となり、第２導入部ｄ２から導入された第２被処理流動体は、両処理用面１，２間において、当該薄膜流体と合流して、同様に薄膜流体の一部を構成する。この合流により、第１及び第２の被処理流動体が混合され、両流動体が反応して、均一な反応が促進されて、その反応生成物が形成される。これにより、析出を伴う場合にあっては比較的均一で微細な粒子の生成が可能となり、析出を伴わない場合にあっても、均一な反応が実現される。なお、析出した反応生成物は、第１処理用面１の回転により第２処理用面２との間で剪断を受けることにて、さらに微細化される場合もあると考えられる。ここで、第１処理用面１と第２処理用面２とは、１μｍから１ｍｍ、特に１μｍから１０μｍの微小間隔に調整されることにより、均一な反応を実現すると共に、数ｎｍ単位の超微粒子の生成をも可能とする。
生成物は、両処理用面１，２間から出て、ケース３の排出口３２からケース外部へ排出される。排出された生成物は、周知の減圧装置にて、真空或いは減圧された雰囲気内にて霧状にされ、雰囲気内の他に当たることによって流動体として流れ落ちたものが脱気後の液状物として回収することができる。
尚、この実施の形態において、処理装置は、ケース３を備えるものとしたが、このようなケースを設けずに実施することもできる。例えば、脱気するための減圧タンク即ち真空タンクを設け、そのタンク内部に、処理装置を配置して、実施することが可能である。その場合、当然上記の排出口は、処理装置には備えられない。
上記のように、第１処理用面１と第２処理用面２とは、機械的なクリアランスの設定では不可能とされたμｍ単位の微小間隔に調整され得るものであるが、そのメカニズムを次に説明する。
第１処理用面１と第２処理用面２とは、相対的に接近離反可能であり、且つ相対的に回転する。この例では、第１処理用面１が回転し、第２処理用面２が軸方向に摺動して第１処理用面１に対して接近離反する。
よって、この例では、第２処理用面２の軸方向位置が、力即ち、前述の接面圧力と離反力のバランスによって、μｍ単位の精度で設定されることにより、両処理用面１，２間の微小間隔の設定がなされる。
図１２（Ａ）へ示す通り、接面圧力としては、接面圧力付与機構４において、エア導入部４４から空気圧即ち正圧を付与した場合の当該圧力、スプリング４３の押圧力を挙げることができる。
尚、図１２〜１５、１７に示す実施の形態において、図面の煩雑を避けるため、第２導入部ｄ２は、省略して描いてある。この点について、第２導入部ｄ２が設けられていない位置の断面と考えればよい。また、図中、Ｕは上方を、Ｓは下方を、夫々示している。
他方、離反力としては、離反側の受圧面、即ち第２処理用面２及び離反用調整面２３に作用する流体圧と、第１処理用部１０の回転による遠心力と、エア導入部４４に負圧を掛けた場合の当該負圧とを挙げることができる。
尚、装置を洗浄するに際して、上記のエア導入部４４に掛ける負圧を大きくすることにより、両処理用面１，２を大きく離反させることができ、洗浄を容易に行うことができる。
そして、これらの力の均衡によって、第２処理用面２が第１処理用面１に対して所定の微小間隔を隔てた位置にて安定することにより、μｍ単位の精度での設定が実現する。
離反力をさらに詳しく説明する。
まず、流体圧に関しては、密閉された流路中にある第２処理用部２０は、流体圧付与機構ｐ１から被処理流動体の送り込み圧力即ち流体圧を受ける。その際、流路中の第１処理用面に対向する面、即ち第２処理用面２と離反用調整面２３が離反側の受圧面となり、この受圧面に流体圧が作用して、流体圧による離反力が発生する。
次に、遠心力に関しては、第１処理用部１０が高速に回転すると、流体に遠心力が作用し、この遠心力の一部は両処理用面１，２を互いに遠ざける方向に作用する離反力となる。
更に、上記のエア導入部４４から負圧を第２処理用部２０へ与えた場合には、当該負圧が離反力として作用する。
以上、本願の説明においては、第１第２の処理用面１，２を互いに離反させる力を離反力として説明するものであり、上記に示した力を離反力から排除するものではない。
上述のように、密閉された被処理流動体の流路において、処理用面１，２間の被処理流動体を介し、離反力と、接面圧力付与機構４が奏する接面圧力とが均衡した状態を形成することにより、両処理用面１，２間に、均一な反応を実現すると共に、微細な反応生成物の晶出・析出を行うのに適した薄膜流体を形成する。このように、この装置は、処理用面１，２間に強制的に薄膜流体を介することにより、従来の機械的な装置では、不可能であった微小な間隔を、両処理用面１，２に維持することを可能として、反応生成物として微粒子を、高精度に生成することを実現したのである。
言い換えると処理用面１，２間における薄膜流体の膜厚は、上述の離反力と接面圧力の調整により、所望の厚みに調整し、必要とする均一な反応の実現と、微細な生成物の生成処理を行うことができる。従って、薄膜流体の厚みを小さくしようとする場合、離反力に対して相対的に接面圧力が大きくなるように、接面圧力或いは離反力を調整すればよく、逆に薄膜流体の厚みを大きくしようとすれば、接面圧力に対して相対的に離反力が大きくなるように、離反力或いは接面圧力を調整すればよい。
接面圧力を増加させる場合、接面圧力付与機構４において、エア導入部４４から空気圧即ち正圧を付与し、又は、スプリング４３を押圧力の大きなものに変更或いはその個数を増加させればよい。
離反力を増加させる場合、流体圧付与機構ｐ１の送り込み圧力を増加させ、或いは第２処理用面２や離反用調整面２３の面積を増加させ、またこれに加えて、第１処理用部１０の回転を調整して遠心力を増加させ或いはエア導入部４４からの圧力を低減すればよい。もしくは負圧を付与すればよい。スプリング４３は、伸びる方向に押圧力を発する押し発条としたが、縮む方向に力を発する引き発条として、接面圧力付与機構４の構成の一部又は全部とすることが可能である。
離反力を減少させる場合、流体圧付与機構ｐ１の送り込み圧力を減少させ、或いは第２処理用面２や離反用調整面２３の面積を減少させ、またこれに加えて、第１処理用部１０の回転を調整して遠心力を減少させ或いはエア導入部４４からの圧力を増加させれば良い。もしくは負圧を低減すればよい。
さらに、接面圧力及び離反力の増加減少の要素として、上記の他に粘度などの被処理流動体の性状も加えることができ、このような被処理流動体の性状の調整も、上記の要素の調整として、行うことができる。
なお、離反力のうち、離反側の受圧面即ち、第２処理用面２及び離反用調整面２３に作用する流体圧は、メカニカルシールにおけるオープニングフォースを構成する力として理解される。
メカニカルシールにあっては、第２処理用部２０がコンプレッションリングに相当するが、この第２処理用部２０に対して流体圧が加えられた場合に、第２処理用部２０を第１処理用部１０から離反する力が作用する場合、この力がオープニングフォースとされる。
より詳しくは、上記の第１の実施の形態のように、第２処理用部２０に離反側の受圧面即ち、第２処理用面２及び離反用調整面２３のみが設けられている場合には、送り込み圧力の全てがオープニングフォースを構成する。なお、第２処理用部２０の背面側にも受圧面が設けられている場合、具体的には、後述する図１２（Ｂ）及び図１７の場合には、送り込み圧力のうち、離反力として働くものと接面圧力として働くものとの差が、オープニングフォースとなる。
ここで、図１２（Ｂ）を用いて、第２処理用部２０の他の実施の形態について説明する。
図１２（Ｂ）に示す通り、この第２処理用部２０のリング収容部４１より露出する部位であり且つ内周面側に、第２処理用面２と反対側即ち上方側を臨む接近用調整面２４が設けられている。
即ち、この実施の形態において、接面圧力付与機構４は、リング収容部４１と、エア導入部４４と、上記接近用調整面２４とにて構成されている。但し、接面圧力付与機構４は、上記リング収容部４１と、上記発条受容部４２と、スプリング４３と、エア導入部４４と、上記接近用調整面２４の少なくとも、何れか１つを備えるものであればよい。
この接近用調整面２４は、被処理流動体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１に第２処理用面２を接近させる方向に移動させる力を発生させ、接近用接面圧力付与機構４の一部として、接面圧力の供給側の役目を担う。一方第２処理用面２と前述の離反用調整面２３とは、被処理流動体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、離反力の一部についての供給側の役目を担うものである。
接近用調整面２４と、第２処理用面２及び離反用調整面２３とは、共に前述の被処理流動体の送圧を受ける受圧面であり、その向きにより、上記接面圧力の発生と、離反力の発生という異なる作用を奏する。
処理用面の接近・離反の方向、即ち第２リング２０の出没方向と直交する仮想平面上に投影した接近用調整面２４の投影面積Ａ１と、当該仮想平面に投影した第２処理用部２０の第２処理用面２及び離反用調整面２３との投影面積の合計面積Ａ２との、面積比Ａ１／Ａ２は、バランス比Ｋと呼ばれ、上記のオープニングフォースの調整に重要である。
接近用調整面２４の先端と離反用調整面２３の先端とは、共に環状の第２調整用部２０の内周面２５即ち先端線Ｌ１に規定されている。このため、接近用調整面２４の基端線Ｌ２をどこに置くかの決定で、バランス比の調整が行われる。
即ち、この実施の形態において、被処理用流動体の送り出しの圧力をオープニングフォースとして利用する場合、第２処理用面２及び離反用調整面２３との合計投影面積を、接近用調整面２４の投影面積より大きいものとすることによって、その面積比率に応じたオープニングフォースを発生させることができる。
上記のオープニングフォースについては、上記バランスライン、即ち接近用調整面２４の面積Ａ１を変更することで、被処理流動体の圧力、即ち流体圧により調整できる。
摺動面実面圧Ｐ、即ち、接面圧力のうち流体圧によるものは次式で計算される。
Ｐ＝Ｐ１×（Ｋ−ｋ）＋Ｐｓ
ここでＰ１は、被処理流動体の圧力即ち流体圧を示し、Ｋは上記のバランス比を示し、ｋはオープニングフォース係数を示し、Ｐｓはスプリング及び背圧力を示す。
このバランスラインの調整により摺動面実面圧Ｐを調整することで処理用面１，２間を所望の微小隙間量にし被処理流動体による膜を形成させ、生成物を微細とし、また、均一な反応処理を行うのである。
通常、両処理用面１，２間の薄膜流体の厚みを小さくすれば、生成物をより細かくすることができる。逆に、当該薄膜流体の厚みを大きくすれば、処理が粗くなり単位時間あたりの処理量が増加する。従って、上記の摺動面実面圧Ｐの調整により、両処理用面１，２間の隙間を調整して、所望の均一な反応を実現すると共に微細な生成物を得ることができる。以下、摺動面実面圧Ｐを面圧Ｐと呼ぶ。
この関係を纏めると、上記の生成物を粗くする場合、バランス比を小さくし、面圧Ｐを小さくし、上記隙間を大きくして、上記膜厚を大きくすればよい。逆に、上記の生成物をより細かくする場合、バランス比を大きくし、面圧Ｐを大きくし、上記隙間を小さくし、上記膜厚を小さくする。
このように、接面圧力付与機構４の一部として、接近用調整面２４を形成して、そのバランスラインの位置にて、接面圧力の調整、即ち処理用面間の隙間を調整するものとしても実施できる。
上記の隙間の調整には、既述の通り、他に、前述のスプリング４３の押圧力や、エア導入部４４の空気圧を考慮して行う。また、流体圧即ち被処理流動体の送り圧力の調整や、更に、遠心力の調整となる、第１処理用部１０即ち第１ホルダ１１の回転の調整も、重要な調整の要素である。
上述の通り、この装置は、第２処理用部２０と、第２処理用部２０に対して回転する第１処理用部１０とについて、被処理流動体の送り込み圧力と当該回転遠心力、また接面圧力で圧力バランスを取り両処理用面に所定の薄膜流体を形成させる構成にしている。またリングの少なくとも一方をフローティング構造とし芯振れなどのアライメントを吸収し接触による磨耗などの危険性を排除している。
この図１２（Ｂ）の実施の形態においても、上記の調整用面を備える以外の構成については、図１（Ａ）に示す実施の形態と同様である。
また、図１２（Ｂ）に示す実施の形態において、図１７に示すように、上記の離反用調整面２３を設けずに実施することも可能である。
図１２（Ｂ）や図１７に示す実施の形態のように、接近用調整面２４を設ける場合、接近用調整面２４の面積Ａ１を上記の面積Ａ２よりも大きいものとすることにより、オープニングフォースを発生させずに、逆に、被処理流動体に掛けられた所定の圧力は、全て接面圧力として働くことになる。このような設定も可能であり、この場合、他の離反力を大きくすることにより、両処理用面１，２を均衡させることができる。
上記の面積比にて、流体から受ける力の合力として、第２処理用面２を第１処理用面１から離反させる方向へ作用させる力が定まる。
上記の実施の形態において、既述の通り、スプリング４３は、摺動面即ち処理用面に均一な応力を与える為に、取付け本数は、多いほどよい。但し、このスプリング４３については、図１３へ示すように、シングルコイル型スプリングを採用することも可能である。これは、図示の通り、中心を環状の第２処理用部２０と同心とする１本のコイル型スプリングである。
第２処理用部２０と第２ホルダ２１との間は、気密となるようにシールし、当該シールには、周知の手段を採用することができる。
図１４に示すように、第２ホルダ２１には、第２処理用部２０を、冷却或いは加熱して、その温度を調整することが可能な温度調整用ジャケット４６が設けられている。また、図１４の３は、前述のケースを示しており、このケース３にも、同様の目的の温度調整用ジャケット３５が設けられている。
第２ホルダ２１の温度調整用ジャケット４６は、第２ホルダ２１内において、リング収容部４１の側面に形成された水回り用の空間であり、第２ホルダ２１の外部に通じる通路４７，４８と連絡している。通路４７，４８は、何れか一方が温度調整用ジャケット４６に、冷却用或いは加熱用の媒体を導入し、何れか他方が当該媒体を排出する。
また、ケース３の温度調整用ジャケット３５は、ケース３の外周を被覆する被覆部３４にて、ケース３の外周面と当該被覆部３４との間に設けられた、加熱用水或いは冷却水を通す通路である。
この実施の形態では、第２ホルダ２１とケース３とが、上記の温度調整用のジャケットを備えるものとしたが、第１ホルダ１１にも、このようなジャケットを設けて実施することが可能である。
接面圧力付与機構４の一部として、上記以外に、図１５に示すシリンダ機構７を設けて実施することも可能である。
このシリンダ機構７は、第２ホルダ２１内に設けられたシリンダ空間部７０と、シリンダ空間部７０をリング収容部４１と連絡する連絡部７１と、シリンダ空間部７０内に収容され且つ連絡部７１を通じて第２処理用部２０と連結されたピストン体７２と、シリンダ空間部７０上部に連絡する第１ノズル７３と、シリンダ空間部７０下部に連絡する第２ノズル７４と、シリンダ空間部７０上部とピストン体７２との間に介された発条などの押圧体７５とを備えたものである。
ピストン体７２は、シリンダ空間部７０内にて上下に摺動可能であり、ピストン体７２の当該摺動にて第２処理用部２０が上下に摺動して、第１処理用面１と第２処理用面２との間の隙間を変更することができる。
図示はしないが、具体的には、コンプレッサなどの圧力源と第１ノズル７３とを接続し、第１ノズル７３からシリンダ空間部７０内のピストン体７２上方に空気圧即ち正圧を掛けることにて、ピストン体７２を下方に摺動させ、第１及び第２処理用面１，２間の隙間を狭めることができる。また図示はしないが、コンプレッサなどの圧力源と第２ノズル７４とを接続し、第２ノズル７４からシリンダ空間部７０内のピストン体７２下方に空気圧即ち正圧を掛けることにて、ピストン体７２を上方に摺動させ、第２処理用部２０を第１及び第２処理用面１，２間の隙間を広げる、即ち開く方向に移動させることができる。このように、ノズル７３，７４にて得た空気圧で、接面圧力を調整できるのである。
リング収容部４１内における第２処理用部２０の上部と、リング収容部４１の最上部との間に余裕があっても、ピストン体７２がシリンダ空間部７０の最上部７０ａと当接するよう設定することにより、このシリンダ空間部７０の最上部７０ａが、両処理用面１，２間の隙間の幅の上限を規定する。即ち、ピストン体７２とシリンダ空間部７０の最上部７０ａとが、両処理用面１，２の離反を抑止する離反抑止部として、更に言い換えると、両処理用面１，２間の隙間の最大開き量を規制する機構として機能する。
また、両処理用面１，２同士が当接していなくても、ピストン体７２がシリンダ空間部７０の最下部７０ｂと当接するよう設定することにより、このシリンダ空間部７０の最下部７０ｂが、両処理用面１，２間の隙間の幅の下限を規定する。即ち、ピストン体７２とシリンダ空間部７０の最下部７０ｂとが、両処理用面１，２の近接を抑止する近接抑止部として、更に言い換えると、両処理用面１，２間の隙間の最小開き量を規制する機構として機能する。
このように上記隙間の最大及び最小の開き量を規制しつつ、ピストン体７２とシリンダ空間部７０の最上部７０ａとの間隔ｚ１、換言するとピストン体７２とシリンダ空間部７０の最下部７０ｂとの間隔ｚ２を上記ノズル７３，７４の空気圧にて調整する。
ノズル７３，７４は、別個の圧力源に接続されたものとしてもよく、一つの圧力源を切り換えて或いはつなぎ換えて接続するものとしてもよい。
また圧力源は、正圧を供給するものでも負圧を供給するものでも何れでも実施可能である。真空などの負圧源と、ノズル７３，７４とを接続する場合、上記の動作は反対になる。
前述の他の接面圧力付与機構４に代え或いは前述の接面圧力付与機構４の一部として、このようなシリンダ機構７を設けて、被処理流動体の粘度や性状によりノズル７３，７４に接続する圧力源の圧力や間隔ｚ１，ｚ２の設定を行い薄膜流体の厚みを所望値にしせん断力をかけて均一な反応を実現し、微細な粒子を生成させることができる。特に、このようなシリンダ機構７にて、洗浄時や蒸気滅菌時など摺動部の強制開閉を行い洗浄や滅菌の確実性を上昇させることも可能とした。
図１６（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、第１処理用部１０の第１処理用面１に、第１処理用部１０の中心側から外側に向けて、即ち径方向について伸びる溝状の凹部１３...１３を形成して実施してもよい。この場合、図１６（Ａ）へ示すように、凹部１３...１３は、第１処理用面１上をカーブして或いは渦巻き状に伸びるものとして実施可能であり、図１６（Ｂ）へ示すように、個々の凹部１３がＬ字状に屈曲するものであっても実施可能であり、また、図１６（Ｃ）に示すように、凹部１３...１３は真っ直ぐ放射状に伸びるものであっても実施可能である。
また、図１６（Ｄ）へ示すように、図１６（Ａ）〜（Ｃ）の凹部１３は、第１処理用面１の中心側に向かう程深いものとなるように勾配をつけて実施するのが好ましい。また、溝状の凹部１３は、連続したものの他、断続するものであっても実施可能である。
この様な凹部１３を形成することにより被処理流動体の吐出量の増加または発熱量の減少への対応や、キャビテーションコントロールや流体軸受けなど効果がある。
上記の図１６に示す各実施の形態において、凹部１３は、第１処理用面１に形成するものとしたが、第２処理用面２に形成するものとしても実施可能であり、更には、第１及び第２の処理用面１，２の双方に形成するものとしても実施可能である。
処理用面に、上記の凹部１３やテーパを設けない場合、若しくは、これらを処理用面の一部に偏在させた場合、処理用面１，２の面粗度が被処理流動体に与える影響は、上記凹部１３を形成するものに比して、大きいものとなる。従って、このような場合、被処理流動体の粒子が小さくなればなるほど、面粗度を下げる即ちきめの細かいものとする必要がある。特に均一な反応を目的とする場合その処理用面の面粗度については、既述の鏡面即ち鏡面加工を施した面とするほうが均一な反応を実現し、微粒子を得る事を目的とする場合には、微細で単分散な反応生成物の晶出・析出を実現する上で有利である。
図１３乃至図１７に示す実施の形態においても、特に明示した以外の構成については図１（Ａ）又は図１１（Ｃ）に示す実施の形態と同様である。
また、上記の各実施の形態において、ケース内は全て密封されたものとしたが、この他、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の内側のみ密封され、その外側は開放されたものとしても実施可能である。即ち、第１処理用面１及び第２処理用面２との間を通過するまでは流路は密封され、被処理流動体は送圧を全て受けるものとするが、通過後は、流路は開放され処理後の被処理流動体は送圧を受けないものとしてもよい。
流体圧付与機構ｐ１には、加圧装置として、既述のとおり、コンプレッサを用いて実施するのが好ましいが、常に被処理流動体に所定の圧力を掛けることが可能であれば、他の手段を用いて実施することもできる。例えば、被処理流動体の自重を利用して、常に一定の圧力を被処理流動体に付与するものとしても実施可能である。
上記の各実施の形態における処理装置について総括すると、被処理流動体に所定の圧力を付与し、この所定の圧力を受けた被処理流動体が流される密封された流体流路に、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの接近離反可能な処理用面を接続し、両処理用面１，２を接近させる接面圧力を付与し、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させることにより、メカニカルシールにおいてシールに利用される薄膜流体を、被処理流動体を用いて発生させ、メカニカルシールと逆に（薄膜流体をシールに利用するのではなく）、当該薄膜流体を第１処理用面１及び第２処理用面２の間から敢えて漏らして、反応の処理を、両面間１，２にて膜とされた被処理流動体間にて実現し、回収することを特徴とするものである。
このような画期的な方法により、両処理用面１，２間の間隔を１μｍから１ｍｍとする調整、特に、１〜１０μｍとする調整を可能とした。
上記の実施の形態において、装置内は密閉された流体の流路を構成するものであり、処理装置の（第１被処理流動体の）導入部側に設けた流体圧付与機構ｐ１にて、被処理流動体は加圧されたものであった。
この他、このような流体圧付与機構ｐ１を用いて加圧するものではなく、被処理流動体の流路は開放されたものであっても実施可能である。
図１８乃至図２０へ、そのような処理装置の一実施の形態を示す。尚、この実施の形態において、処理装置として、生成されたものから、液体を除去し、目的とする固体（結晶）のみを最終的に確保する機能を備えた装置を例示する。
図１８（Ａ）は処理装置の略縦断面図であり、図１８（Ｂ）はその一部切欠拡大断面図である。図１９は、図１８に示す処理装置が備える第１処理用部１０１の平面図である。図２０は、上記処理装置の第１及び第２処理用部１０１，１０２の一部切欠要部略縦断面図である。
この図１８乃至図２０に示す装置は、上記の通り、大気圧下で、処理の対象となる流体即ち被処理流動体或いはこのような処理の対象物を搬送する流体が投入されるものである。
尚、図１８（Ｂ）及び図２０において、図面の煩雑を避けるため、第２導入部ｄ２は、省略して描いてある（第２導入部ｄ２が設けられていない位置の断面と考えればよい）。
図１８（Ａ）に示す通り、この処理装置は、反応装置Ｇと、減圧ポンプＱとを備えたものである。この反応装置Ｇは、回転する部材である第１処理用部１０１と、当該処理用部１０１を保持する第１ホルダ１１１と、ケースに対して固定された部材である第２処理用部１０２と、当該第２処理用部１０２が固定された第２ホルダ１２１と、付勢機構１０３と、動圧発生機構１０４(図１９(Ａ))と、第１ホルダ１１１と共に第１処理用部１０１を回転させる駆動部と、ハウジング１０６と、第１被処理流動体を供給（投入する）する第１導入部ｄ１と、流体を減圧ポンプＱへ排出する排出部１０８とを備える。駆動部については図示を省略する。
上記の第１処理用部１０１と第２処理用部１０２は、夫々、円柱の中心をくり抜いた形状の環状体である。両処理用部１０１，１０２は、両処理用部１０１，１０２の夫々が呈する円柱の一底面を処理用面１１０，１２０とする部材である。
上記の処理用面１１０，１２０は、鏡面研磨された平坦部を有する。この実施の形態において、第２処理用部１０２の処理用面１２０は、面全体に鏡面研磨が施された平坦面である。また、第１処理用部１０１の処理用面１１０は、面全体を第２処理用部１０２と同様の平坦面とするが、図１９（Ａ）へ示す通り、平坦面中に、複数の溝１１２...１１２を有する。この溝１１２... １１２は、第１処理用部１０１が呈する円柱の中心を中心側として円柱の外周方向へ、放射状に伸びる。
上記の第１及び第２の処理用部１０１，１０２の処理用面１１０，１２０についての、鏡面研磨は、面粗度Ｒａ０．０１〜１．０μｍとするのが好ましい。この鏡面研磨について、Ｒａ０．０３〜０．３μｍとするのがより好ましい。
処理用部１０１，１０２の材質については、硬質且つ鏡面研磨が可能なものを採用する。処理用部１０１，１０２のこの硬さについて、少なくともビッカース硬さ１５００以上が好ましい。また、線膨張係数が小さい素材を、若しくは、熱伝導の高い素材を、採用するのが好ましい。処理にて熱を発する部分と他の部分との間で、膨張率の差が大きいと歪みが発生して、適正なクリアランスの確保に影響するからである。
このような処理用部１０１，１０２の素材として、特に、ＳＩＣ即ちシリコンカーバイトでビッカース硬さ２０００〜２５００、表面にＤＬＣ即ちダイヤモンドライクカーボンでビッカース硬さ３０００〜４０００、コーティングが施されたＳＩＣ、ＷＣ即ちタングステンカーバイトでビッカース硬さ１８００、表面にＤＬＣコーティングが施されたＷＣ、ＺｒＢ2 やＢＴＣ，Ｂ4Ｃに代表されるボロン系セラミックでビッカース硬さ４０００〜５０００などを採用するのが好ましい。
図１８に示されるハウジング１０６は、底部の図示は省略するが、有底の筒状体であり、上方が上記の第２ホルダ１２１に覆われている。第２ホルダ１２１は、下面に上記第２処理用部１０２が固定されており、上方に上記導入部ｄ１が設けられている。導入部ｄ１は、外部から流体や被処理物を投入するためのホッパ１７０を備える。
図示はしないが、上記の駆動部は、電動機などの動力源と、当該動力源から動力の供給を受けて回転するシャフト５０とを備える。
図１８（Ａ）に示すように、シャフト５０は、ハウジング１０６の内部に配され上下に伸びる。そして、シャフト５０の上端部に上記の第１ホルダ１１１が、設けられている。第１ホルダ１１１は、第１処理用部１０１を保持するものであり、上記の通りシャフト５０に設けられることにより、第１処理用部１０１の処理用面１１０を第２処理用部１０２の処理用面１２０に対応させる。
第１ホルダ１１１は、円柱状体であり、上面中央に、第１処理用部１０１が固定されている。第１処理用部１０１は、第１ホルダ１１１と一体となるように、固着され、第１ホルダ１１１に対してその位置を変えない。
一方、第２ホルダ１２１の上面中央には、第２処理用部１０２を受容する受容凹部１２４が形成されている。
上記の受容凹部１２４は、環状の横断面を有する。第２処理用部１０２は、受容凹部１２４と、同心となるように円柱状の受容凹部１２４内に収容される。
この受容凹部１２４の構成は、図１（Ａ）に示す実施の形態と同様である（第１処理用部１０１は第１リング１０と、第１ホルダ１１１は第１ホルダ１１と、第２処理用部１０２は第２リング２０と、第２ホルダ１２１は第２ホルダ２１と対応する）。
そして、この第２ホルダ１２１が、上記の付勢機構１０３を備える。付勢機構１０３は、バネなどの弾性体を用いるのが好ましい。付勢機構１０３は、図１（Ａ）の接面圧付与機構４と対応し、同様の構成を採る。即ち、付勢機構１０３は、第２処理用部１０２の処理用面１２０と反対側の面即ち底面を押圧し、第１処理用部１０１側即ち下方に第２処理用部１０２の各位置を均等に付勢する。
一方、受容凹部１２４の内径は、第２処理用部１０２の外径よりも大きく、これにて、上記の通り同心に配設した際、第２処理用部１０２の外周面１０２ｂと受容凹部１２４の内周面との間には、図１８（Ｂ）に示すように、隙間ｔ１が設定される。
同様に、第２処理用部１０２の内周面１０２ａと受容凹部１２４の中心部分２２の外周面との間には、図１８（Ｂ）に示すように、隙間ｔ２が設定される。
上記隙間ｔ１、ｔ２の夫々は、振動や偏芯挙動を吸収するためのものであり、動作寸法以上確保され且つシールが可能となる大きさに設定する。例えば、第１処理用部１０１の直径が１００ｍｍから４００ｍｍの場合、当該隙間ｔ１、ｔ２の夫々は、０．０５〜０．３ｍｍとするのが好ましい。
第１ホルダ１１１は、シャフト５０へ一体に固定され、シャフト５０と共に回転する。また、図示しないが、回り止めによって、第２ホルダ１２１に対して、第２処理用部１０２は回らない。しかし、両処理用面１１０，１２０間に、処理に必要な０．１〜１０ミクロンのクリアランス、即ち図２０（Ｂ）に示す微小な間隔ｔを確保するため、受容凹部１２４の底面即ち天部と第２処理用部１０２の天部１２４ａを臨む面即ち上面との間に隙間ｔ３が設けられる。この隙間ｔ３については、上記のクリアランスと共に、シャフト５０の振れや伸びを考慮して設定する。
上記のように、隙間ｔ１〜ｔ３の設定により、第２処理用部１０２は、第１処理用部１０１に対して接近・離反する方向ｚ１に可変であるのみならず、その処理用面１２０の中心や、傾き、即ち方向ｚ２についても可変としている。
即ち、この実施の形態において、付勢機構１０３と、上記隙間ｔ１〜ｔ３とが、フローティング機構を構成し、このフローティング機構によって、少なくとも第２処理用部１０２の中心や傾きを、数ミクロンから数ミリの程度の僅かな量、可変としている。これにて、回転軸の芯振れ、軸膨張、第１処理用部１０１の面振れ、振動を吸収する。
第１処理用部１０１の処理用面１１０が備える前記の溝１１２について、更に詳しく説明する。溝１１２の後端は、第１処理用部１０１の内周面１０１ａに達するものであり、その先端を第１処理用部１０１の外側ｙ即ち外周面側に向けて伸ばす。この溝１１２は、図１９（Ａ）へ示すように、その横断面積を、環状の第１処理用部１０１の中心ｘ側から、第１処理用部１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、漸次減少するものとしている。
溝１１２の左右両側面１１２ａ，１１２ｂの間隔ｗ１は、第１処理用部１０１の中心ｘ側から、第１処理用部１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて小さくなる。また、溝１１２の深さｗ２は、図１９（Ｂ）へ示すように、第１処理用部１０１の中心ｘ側から、第１処理用部１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、小さくなる。即ち、溝１１２の底１１２ｃは、第１処理用部１０１の中心ｘ側から、第１処理用部１０１の外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、浅くなる。
このように、溝１１２は、その幅及び深さの双方を、外側ｙ即ち外周面側に向かうにつれて、漸次減少するものとして、その横断面積を外側ｙに向けて漸次減少させている。そして、溝１１２の先端即ちｙ側は、行き止まりとなっている。即ち、溝１１２の先端即ちｙ側は、第１処理用部１０１の外周面１０１ｂに達するものではなく、溝１１２の先端と外周面１０１ｂとの間には、外側平坦面１１３が介在する。この外側平坦面１１３は、処理用面１１０の一部である。
この図１９へ示す実施の形態において、このような溝１１２の左右両側面１１２ａ，１１２ｂと底１１２ｃとが流路制限部を構成している。この流路制限部と、第１処理用部１０１の溝１１２周囲の平坦部と、第２処理用部１０２の平坦部とが、動圧発生機構１０４を構成している。
但し、溝１１２の幅及び深さの何れか一方についてのみ、上記の構成を採るものとして、断面積を減少させるものとしてよい。
上記の動圧発生機構１０４は、第１処理用部１０１の回転時、両処理用部１０１，１０２間を通り抜けようとする流体によって、両処理用部１０１，１０２の間に所望の微小間隔を確保することを可能とする、両処理用部１０１，１０２を離反させる方向に働く力を発生させる。このような動圧の発生により、両処理用面１１０，１２０間に、０．１〜１０μｍの微小間隔を発生させることができる。このような微小間隔は、処理の対象によって、調整し選択すればよいのであるが、１〜６μｍとするのが好ましく、より好ましくは、１〜２μｍである。この装置においては、上記のような微小間隔による従来にない均一な反応の実現と微細粒子の生成が可能である。
溝１１２...１１２の夫々は、真っ直ぐ、中心ｘ側から外側ｙに伸びるものであっても実施可能である。但し、この実施の形態において、図１９（Ａ）に示すように、第１処理用部１０１の回転方向ｒについて、溝１１２の中心ｘ側が、溝１１２の外側ｙよりも、先行するように即ち前方に位置するように、湾曲して溝１１２を伸びるものとしている。
このように溝１１２...１１２が湾曲して伸びることにより、動圧発生機構１０４による離反力の発生をより効果的に行うことができる。
次に、この装置の動作について説明する。
ホッパ１７０から投入され、第１導入部ｄ１を通ってくる第１被処理流動体Ｒは、環状の第２処理用部１０２の中空部を通る。第１処理用部１０１の回転による遠心力を受けた第１被処理流動体Ｒは、両処理用部１０１，１０２間に入り、回転する第１処理用部１０１の処理用面１１０と、第２処理用部１０２の処理用面１２０との間にて、均一な反応と微細粒子の生成処理が行われ、その後、両処理用部１０１，１０２の外側に出て、排出部１０８から減圧ポンプＱ側へ排出される。以下必要に応じて第１被処理流動体Ｒを単に流体Ｒと呼ぶ。
上記において、環状の第２処理用部１０２の中空部に入った流体Ｒは、図２０（Ａ）へ示すように、先ず、回転する第１処理用部１０１の溝１１２に入る。一方、鏡面研磨された、平坦部である両処理用面１１０，１２０は、空気や窒素などの気体を通しても気密性が保たれている。従って、回転による遠心力を受けても、そのままでは、付勢機構１０３によって、押し合わされた両処理用面１１０，１２０の間に、溝１１２から流体は入り込むことはできない。しかし、流路制限部として形成された溝１１２の上記両側面１１２ａ，１１２ｂや底１１２ｃに、流体Ｒは徐々に突き当たり、両処理用面１１０，１２０を離反させる方向に働く動圧を発生させる。図２０（Ｂ）へ示すように、これによって、流体Ｒが溝１１２から平坦面に滲み出し、両処理用面１１０，１２０の間に微小間隔ｔ即ちクリアランスを確保することができる。そして、このような鏡面研磨された平坦面の間で、均一な反応と微細な粒子の生成処理が行われる。また上述の溝１１２の湾曲が、より確実に流体へ遠心力を作用させ、上記動圧の発生をより効果的にしている。
このように、この処理装置は、動圧と付勢機構１０３による付勢力との均衡にて、両鏡面即ち処理用面１１０，１２０間に、微細で均一な間隔即ちクリアランスを確保することを可能とした。そして、上記の構成により、当該微小間隔は、１μｍ以下の超微細なものとすることができる。
また、上記フローティング機構の採用により、処理用面１１０，１２０間のアライメントの自動調整が可能となり、回転や発生した熱による各部の物理的な変形に対して、処理用面１１０，１２０間の各位置における、クリアランスのばらつきを、抑制し、当該各位置における上記の微小間隔の維持を可能とした。
尚、上記の実施の形態において、フローティング機構は、第２ホルダ１２１にのみ設けられた機構であった。この他、第２ホルダ１２１に代え、或いは第２ホルダ１２１と共に、フローティング機構を、第１ホルダ１１１にも設けるものとして実施することも可能である。
図２１乃至図２３に、上記の溝１１２について、他の実施の形態を示す。
図２１（Ａ）（Ｂ）に示すように、溝１１２は、流路制限部の一部として、先端に平らな壁面１１２ｄを備えるものとして実施することができる。また、この実施の形態では、底１１２ｃにおいて、第１壁面１１２ｄと、内周面１０１ａとの間に段差１１２ｅが設けられており、この段差１１２ｅも流路制限部の一部を構成する。
図２２（Ａ）（Ｂ）に示すように、溝１１２は、複数に分岐する枝部１１２ｆ...１１２ｆを備えるものとし、各枝部１１２ｆがその幅を狭めることにより流路制限部を備えるものとしても実施可能である。
これらの実施の形態においても、特に示した以外の構成については、図１（Ａ）、図１１（Ｃ）、図１８乃至図２０に示す実施の形態と同様である。
また、上記の各実施の形態において、溝１１２の幅及び深さの少なくとも何れか一方について、第１処理用部１０１の内側から外側に向けてその寸法を漸次小さくすることにて、流路制限部を構成するものとした。この他、図２３（Ａ）や図２３（Ｂ）へ示す通り、溝１１２の幅や深さを変化させずに、溝１１２に終端面１１２ｆを設けることによって、このような溝１１２の終端面１１２ｆを流路制限部とすることができる。図１９、図２１及び図２２に示す実施の形態において示した通り、動圧発生は、溝１１２の幅及び深さを既述の通り変化させることによって溝１１２の底や両側面を傾斜面とすることで、この傾斜面が流体に対する受圧部になり動圧を発生させた。一方図２３（Ａ）（Ｂ）に示す実施の形態では、溝１１２の終端面が流体に対する受圧部になり動圧を発生させる。
また、この図２３（Ａ）（Ｂ）に示す場合、溝１１２の幅及び深さの少なくとも何れか一方の寸法を漸次小さくすることも併せて実施することができる。
尚、溝１１２の構成について、上記の図１９、図２１乃至図２３に示すものに限定するものではなく、他の形状の流路制限部を備えたものとして実施することが可能である。
例えば、図１９、図２１乃至図２３に示すものでは、溝１１２は、第１処理用部１０１の外側に突き抜けるものではなかった。即ち、第１処理用部１０１の外周面と、溝１１２との間には、外側平坦面１１３が存在した。しかし、このような実施の形態に限定するものではなく、上述の動圧を発生されることが可能であれば、溝１１２は、第１処理用部１０１の外周面側に達するものであっても実施可能である。
例えば、図２３（Ｂ）に示す第１処理用部１０１の場合、点線で示すように、溝１１２の他の部位よりも断面積が小さな部分を、外側平坦面１１３に形成して実施することができる。
また、溝１１２を、上記の通り内側から外側へ向けて漸次断面積を小さくするように形成し、溝１１２の第１処理用部１０１の外周に達した部分（終端）を、最も断面積が小さいものとすればよい（図示せず）。但し、動圧を効果的に発生させる上で、図１９、図２１乃至図２３に示すように、溝１１２は、第１処理用部１０１の外周面側に突き抜けないほうが好ましい。
ここで、上記図１８乃至図２３に示す各実施の形態について、総括する。
この処理装置は、平坦処理用面を有する回転部材と同じく平坦処理用面を有する固定部材とをそれらの平坦処理用面で同心的に相対向させ、回転部材の回転下に固定部材の開口部より被反応原料を供給しながら両部材の対向平面処理用面間にて反応処理する処理装置において機械的にクリアランスを調整するのではなく、回転部材に増圧機構を設けてその圧力発生によりクリアランスを保持しかつ機械的クリアランス調整では、不可能であった１〜６μｍの微小クリアランスを可能とし生成粒子の微細化及び反応の均一化の能力が著しく向上出来たものである。
即ち、この処理装置は、回転部材と固定部材がその外周部に平坦処理用面を有しその平坦処理用面において、面上の密封機能を有することで、流体静力学的な即ちハイドロスタティックな力、流体動力学的即ちハイドロダイナミックな力、或いは、エアロスタティック−エアロダイナミックな力を発生させる高速回転式の処理装置を提供しようとするものである。上記の力は、上記密封面間に僅かな間隙を発生させ、また非接触で機械的に安全で高度な微細化及び反応の均一化の機能を有した反応処理装置を提供することができる。この僅かな隙間が形成されうる要因は、一つは、回転部材の回転速度によるものであり、もう一つは、被処理物（流体）の投入側と排出側の圧力差によるものである。投入側に圧力付与機構が付設されていない場合即ち大気圧下で被処理物（流体）を投入される場合、圧力差が無いわけであるから回転部材の回転速度だけで密封面間の分離を生じさせる必要がある。これは、ハイドロダイナミックもしくはエアロダイナミック力として知られている。
図１８（Ａ）に示す装置において、減圧ポンプＱを上記反応装置Ｇの排出部に接続したものを示したが、既述の通りハウジング１０６を設けず、また減圧ポンプＱを設けずに、図２４（Ａ）に示すように処理装置を減圧用のタンクＴとして、当該タンクＴの中に、反応装置Ｇを配設することにて実施することが可能である。
この場合、タンクＴ内を真空或いは真空に近い状態に減圧することにて、反応装置Ｇにて生成された被処理物をタンクＴ内に霧状に噴射せしめ、タンクＴの内壁にぶつかって流れ落ちる被処理物を回収すること、或いはこのような流れ落ちる被処理物に対して気体（蒸気）として分離されタンクＴ内上部に充満するものを回収することにて、処理後の目的物を得ることができる。
また、減圧ポンプＱを用いる場合も、図２４（Ｂ）へ示すように、処理装置Ｇに、減圧ポンプＱを介して、気密なタンクＴを接続することにより、当該タンクＴ内にて、処理後の被処理物を霧状にして、目的物の分離・抽出を行うことができる。
更に、図２４（Ｃ）へ示すように、減圧ポンプＱを直接タンクＴに接続し、当該タンクＴに、減圧ポンプＱと、減圧ポンプＱとは別の流体Ｒの排出部とを接続して、目的物の分離を行うことができる。この場合、気化部については、減圧ポンプＱに吸いよせられ、液体Ｒ（液状部）は排出部より、気化部とは別に排出される。
上述してきた各実施の形態では、第１及び第２の２つの被処理流動体を、夫々第２ホルダ２１，１２１及び第２リング２０，１０２から、導入して、混合し反応させるものを示した。
次に、装置への被処理流動体の導入に関する他の実施の形態について、順に説明する。
図１（Ｂ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す処理装置に、第３導入部ｄ３を設けて第３の被処理流動体を、両処理用面１，２間へ導入して、第２被処理流動体と同様第１被処理流動体へ混合し反応させるものとしても実施できる。
第３導入部ｄ３は、第１の被処理流動体と、混合させる第３の流動体を処理用面１，２へ供給する。この実施の形態において、第３導入部ｄ３は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第３流体供給部ｐ３が接続されている。
第３流体供給部ｐ３には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
第３導入部ｄ３の第２処理用面２における開口部は、第２導入部ｄ２の開口部よりも、第１処理用面１の回転の中心の外側に位置する。即ち、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部は、第２導入部ｄ２の開口部よりも、下流側に位置する。第３導入部ｄ３の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられている。
この図１（Ｂ）へ示す装置も、第３導入部ｄ３以外の構成については、図１（Ａ）へ示す実施の形態と同様である。尚、この図１（Ｂ）、更に、以下に説明する、図１（Ｃ）、図１（Ｄ）、図２〜図１１において、図面の煩雑を避けるため、ケース３を省略する。尚、図９（Ｂ）（Ｃ）、図１０、図１１（Ａ）（Ｂ）において、ケース３の一部は、描いてある。
更に、図１（Ｃ）へ示すように、図１（Ｂ）へ示す処理装置に、第４導入部ｄ４を設けて第４の被処理流動体を、両処理用面１，２間へ導入して、第２及び第３の被処理流動体と同様第１被処理流動体へ混合し反応させるものとしても実施できる。
第４導入部ｄ４は、第１の被処理流動体と、混合させる第４の流動体を処理用面１，２へ供給する。この実施の形態において、第４導入部ｄ４は、第２リング２０の内部に設けられた流体の通路であり、その一端が、第２処理用面２にて開口し、他の一端に、第４流体供給部ｐ４が接続されている。
第４流体供給部ｐ４には、コンプレッサ、その他のポンプを採用することができる。
第４導入部ｄ４の第２処理用面２における開口部は、第３導入部ｄ３の開口部よりも、第１処理用面１の回転の中心の外側に位置する。即ち、第２処理用面２において、第４導入部ｄ４の開口部は、第３導入部ｄ３の開口部よりも、下流側に位置する。
この図１（Ｃ）へ示す装置について、第４導入部ｄ４以外の構成については、図１（Ｂ）へ示す実施の形態と同様である。
また、図示はしないが、更に、第５導入部や、第６導入部など、５つ以上の導入部を設けて、夫々５種以上の被処理流動体を、混合し反応させるものとしても実施できる。
また、図１（Ｄ）へ示す通り、図１（Ａ）の装置では、第２ホルダ２１に設けられていた第１導入部ｄ１を、第２ホルダ２１に設ける代わりに、第２導入部ｄ２同様、第２処理用面２に設けて実施することができる。この場合、第２処理用面２において、第１導入部ｄ１の開口部は、第２導入部ｄ２よりも、回転の中心側即ち上流側に位置する。
上記の図１（Ｄ）へ示す装置では、第２導入部ｄ２の開口部と、第３導入部ｄ３の開口部は、共に第２リング２０の第２処理用面２に配置されるものであった。しかし、導入部の開口部は、このような処理用面に対する配置に限定するものではない。特に、図２（Ａ）へ示す通り、第２導入部ｄ２の開口部を、第２リング２０の内周面の、第２処理用面２に隣接する位置に設けて実施することもできる。この図２（Ａ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３の開口部は、図１（Ｂ）へ示す装置と同様第２処理用面２に配置されているが、第２導入部ｄ２の開口部を、このように第２処理用面２の内側であって、第２処理用面２へ隣接する位置に配置することによって、第２の被処理流動体を処理用面に直ちに導入できる。
このように第１導入部ｄ１の開口部を第２ホルダ２１に設け、第２導入部ｄ２の開口部を第２処理用面２の内側であって、第２処理用面２へ隣接する位置に配置することで（この場合、上記第３導入部ｄ３を設けることは必須ではない）、特に複数の被処理流動体を反応させる場合において、第１導入部ｄ１から導入される被処理流動体と第２導入部ｄ２から導入される被処理流動体とを反応させない状態で両処理用面１，２間へ導入し、両処理用面１，２間において両者を初めて反応させることができる。よって、上記構成は、特に反応性の高い被処理流動体を用いる場合に適している。
なお、上記の「隣接」とは、第２導入部ｄ２の開口部を、図２（Ａ）に示すように第２リング２０の内側側面に接するようにして設けた場合に限られるものではない。第２リング２０から第２導入部ｄ２の開口部までの距離が、複数の被処理流動体が両処理用面１，２間へ導入される前に混合・反応が完全になされない程度とされていれば良く、例えば、第２ホルダ２１の第２リング２０に近い位置に設けたものであっても良い。また、第２導入部ｄ２の開口部を第１リング１０あるいは第１ホルダ１１の側に設けても良い。
更に、上記の図１（Ｂ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられていたが、図２（Ｂ）へ示す通り、そのような間隔を設けずに、両処理用面１，２間に第２及び第３の被処理流動体を導入されると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。処理の対象によって、このような図２（Ｂ）へ示す装置を選択すればよい。
また、上記の図１（Ｄ）へ示す装置についても、第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間には、第２リング２０の径の内外方向について、間隔が開けられていたが、そのような間隔を設けずに、両処理用面１，２間に第１及び第２の被処理流動体を導入すると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。処理の対象によって、このような開口部の配置を選択すればよい。
上記の図１（Ｂ）及び図１（Ｃ）に示す実施の形態では、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部の下流側、言い換えると、第２リング２０の径の内外方向について第２導入部ｄ２の開口部の外側に配置するものとした。この他、図２（Ｃ）及び図３（Ａ）へ示す通り、第２処理用面２において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第２リング２０の周方向ｒ０について異なる位置に配置するものとしても実施できる。図３において、ｍ１は第１導入部ｄ１の開口部即ち第１開口部を、ｍ２は第２導入部ｄ２の開口部即ち第２開口部を、ｍ３は第３導入部ｄ３の開口部即ち第３開口部を、ｒ１はリングの径の内外方向を、夫々、示している。
また、第１導入部ｄ１を、第２リング２０に設ける場合も、図２（Ｄ）へ示す通り、第２処理用面２において、第１導入部ｄ１の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第２リング２０の周方向について異なる位置に配置するものとしても実施できる。
上記の図２（Ｃ）へ示す装置では、第２リング２０の処理用面２において、周方向ｒ０の異なる位置に２つの導入部の開口部が配置されたものを示したが、図３（Ｂ）へ示す通り、リングの周方向ｒ０の異なる位置に３つの導入部の開口部を配置し、或いは図３（Ｃ）へ示す通り、リングの周方向ｒ０の異なる位置に４つの導入部の開口部を配置して実施することもできる。尚、図３（Ｂ）（Ｃ）において、ｍ４は、第４導入部の開口部を示し、図３（Ｃ）においてｍ５は第５導入部の開口部を示している。また、図示はしないが、導入部の開口部を、リングの周方向ｒ０の異なる位置に５つ以上設けて実施することもできる。
上記の図２（Ｂ）（Ｄ）、及び、図３（Ａ）〜（Ｃ）に示す装置において、第２導入部乃至第５導入部は、夫々異なる被処理流動体即ち、第２、第３、第４、第５の被処理流動体を、導入することができる。一方、第２〜第５の開口部ｍ２〜ｍ５から、全て同種の即ち、第２被処理流動体を処理用面間に導入するものとしても実施できる。図示はしないが、この場合、第２導入部乃至第５導入部は、リング内部にて連絡しており、一つの流体供給部、即ち第２流体供給部ｐ２に接続されているものとして実施できる。
また、リングの周方向ｒ０の異なる位置に導入部の開口部を複数設けたものと、リングの径方向即ち径の内外方向ｒ１の異なる位置に導入部の開口部を複数設けたものを、複合して実施することもできる。
例えば、図３（Ｄ）へ示す通り、第２処理用面２に８つの導入部の開口部ｍ２〜ｍ９が設けられており、そのうち４つｍ２〜ｍ５は、リングの周方向ｒ０の異なる位置であり且つ径方向ｒ１について同じ位置に設けられたものであり、他の４つｍ６〜ｍ９はリングの周方向ｒ０の異なる位置であり且つ径方向ｒ１について同じ位置に設けられている。そして、当該他の開口部ｍ６〜ｍ９は、径方向ｒ１について、上記４つの開口部ｍ２〜ｍ５の径方向の外側に配置されている。また、この外側の開口部は、夫々、内側の開口部と、リングの周方向ｒ０について、同じ位置に設けてもよいが、リングの回転を考慮して、図３（Ｄ）へ示すように、リングの周方向ｒ０の異なる位置に設けて実施することもできる。また、その場合も、開口部について、図３（Ｄ）に示す配置や数に限定するものではない。
例えば、図３（Ｅ）へ示す通り、径方向外側の開口部が多角形の頂点位置、即ちこの場合四角形の頂点位置に配置され、当該多角形の辺上に、径方向内側の開口部が位置するように配置することもできる。勿論この他の配置を採ることもできる。
また、第１開口部ｍ１以外の開口部は、何れも第２被処理流動体を処理用面間に導入するものとした場合、各第２被処理流動体を導入する当該開口部を、処理用面の周方向ｒ０について、点在させるのではなく、図３（Ｆ）へ示す通り、周方向ｒ０について、連続する開口部として実施することもできる。
尚、処理の対象によっては、図４（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）に示す装置において、第２リング２０に設けていた第２導入部ｄ２を、第１導入部ｄ１と同様、第２ホルダ２１の中央部分２２へ設け実施することもできる。この場合、第２リング２０の中心に位置する第１導入部ｄ１の開口部に対し、その外側に、間隔を開けて、第２導入部ｄ２の開口部が位置する。また、図４（Ｂ）へ示す通り、図４（Ａ）へ示す装置について、第２リング２０に第３導入部ｄ３を設けて実施することもできる。図４（Ｃ）へ示す通り、図４（Ａ）へ示す装置において、第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間に間隔を設けず、第２リング２０の内側の空間へ第１及び第２の被処理流動体を導入されると直ちに両流動体が合流するものとしても実施できる。更にまた、処理の対象によっては、図４（Ｄ）へ示す通り、図４（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２同様、第３導入部ｄ３も第２ホルダ２１に設けて実施することができる。図示はしないが、４つ以上の導入部を第２ホルダ２１に設けて実施することもできる。
また、処理の対象によっては、図５（Ａ）へ示す通り、図４（Ｄ）へ示す装置において、第２リング２０に第４導入部ｄ４を設けて第４の被処理流動体を両処理用面１，２間へ導入するものとしても実施できる。
図５（Ｂ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を、第１リング１０へ設け、第１処理用面１に第２導入部ｄ２の開口部を備えるものとしても実施できる。
図５（Ｃ）へ示す通り、図５（Ｂ）へ示す装置において、第１リング１０に第３導入部ｄ３を設けて、第１処理用面１において、第３導入部ｄ３の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部と、第１リング１０の周方向について異なる位置に配置するものとしても実施できる。
図５（Ｄ）へ示す通り、図５（Ｂ）へ示す装置において、第２ホルダ２１へ第１導入部ｄ１を設ける代わりに、第２リング２０へ第１導入部ｄ１を設け、第２処理用面２に、第１導入部ｄ１の開口部を配置するものとしても実施できる。この場合、第１及び第２の導入部ｄ１，ｄ２の両開口部は、リングの径の内外方向について、同じ位置に配置されている。
また、図６（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第３導入部ｄ３を、第１リング１０へ設け、第１処理用面１へ第３導入部ｄ３の開口部を配置するものとしても実施できる。この場合、第２及び第３の導入部ｄ２，ｄ３の両開口部は、リングの径の内外方向について、同じ位置に配置されている。但し、上記の両開口部を、リングの径の内外方向について、異なる位置に配置するものとしてもよい。
図５（Ｃ）へ示す装置において、第２及び第３の導入部ｄ２，ｄ３の両開口部を第１リング１０の径の内外方向について同じ位置に設けると共に、第１リング１０の周方向即ち回転方向について異なる位置に設けたが、当該装置において、図６（Ｂ）へ示す通り、第２及び第３導入部ｄ２，ｄ３の両開口部を、第１リング１０の径の内外方向について異なる位置に設けて実施することができる。この場合図６（Ｂ）へ示す通り、第２及び第３導入部ｄ２，ｄ３の両開口部の間には、第１リング１０の径の内外方向に間隔を開けておくものとしても実施でき、または図示はしないが、当該間隔を開けずに直ちに、第２被処理流動体と第３被処理流動体とが合流するものとしても実施できる。
また、図６（Ｃ）へ示す通り、第２ホルダ２１へ第１導入部ｄ１を設ける代わりに、第２導入部ｄ２と共に、第１リング１０へ第１導入部ｄ１を設けて実施することもできる。この場合、第１処理用面１において、第１導入部ｄ１の開口部を、第２導入部ｄ２の開口部の、上流側（第１リング１０の径の内外方向について内側）に設ける。第１導入部ｄ１の開口部と第２導入部ｄ２の開口部との間には、第１リング１０の径の内外方向について、間隔を開けておく。但し図示はしないが、このような間隔を開けずに実施することもできる。
また、図６（Ｄ）へ示す通り、図６（Ｃ）へ示す装置の第１処理用面１にあって、第１リング１０の周方向の異なる位置に、第１導入部ｄ１と第２導入部ｄ２夫々の開口部を配置するものとして実施することができる。
また、図示はしないが、図６（Ｃ）（Ｄ）へ示す実施の形態において、第１リング１０へ３つ以上の導入部を設けて、第２処理用面２において、周方向の異なる位置に、或いは、リングの径の内外方向の異なる位置に、各開口部を配置するものとして実施することもできる。例えば、第２処理用面２において採った、図３（Ｂ）〜図３（Ｆ）に示す開口部の配置を第１処理用面１においても採用することができる。
図７（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を第２リング２０へ設ける代わりに、第１ホルダ１１へ設けて実施することができる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第１リング１０の回転の中心軸の中心に第２導入部ｄ２の開口部を配置するのが好ましい。
図７（Ｂ）へ示す通り、図７（Ａ）へ示す実施の形態において、第３導入部ｄ３を、第２リング２０へ設けて、第３導入部ｄ３の開口部を第２処理用面２へ配置することができる。
また、図７（Ｃ）へ示す通り、第１導入部ｄ１を第２ホルダ２１へ設ける代わりに、第１ホルダ１１へ設けて実施することができる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第１リング１０の回転の中心軸に第１導入部ｄ１の開口部を配置するのが好ましい。また、この場合、図示の通り、第２導入部ｄ２を第１リング１０へ設けて、第１処理用面１へ、その開口部を配置することができる。また、図示はしないが、この場合、第２導入部ｄ２を第２リング２０へ設けて、第２処理用面２へ、その開口部を配置することができる。
更に、図７（Ｄ）へ示す通り、図７（Ｃ）へ示す第２導入部ｄ２を、第１導入部ｄ１と共に、第１ホルダ１１へ設けて実施することもできる。この場合、第１ホルダ１１上面の第１リング１０に囲まれた部位において、第２導入部ｄ２の開口部を配置する。また、この場合、図７（Ｃ）において、第２リング２０へ設けた第２導入部ｄ２を、第３導入部ｄ３とすればよい。
上記の図１〜図７に示す各実施の形態において、第１ホルダ１１及び第１リング１０が、第２ホルダ２１及び第２リング２０に対して回転するものとした。この他、図８（Ａ）へ示す通り、図１（Ａ）へ示す装置において、第２ホルダ２１に、回転駆動部から回転力を受けて回転する回転軸５１を設けて、第１ホルダ１１の逆方向に、第２ホルダ２１を回転させるものとしても実施できる。回転駆動部は、第１ホルダ１１の回転軸５０を回転させるものと別に設けるものとしてもよく、或いはギアなどの動力伝達手段により、第１ホルダ１１の回転軸５０を回転させる駆動部から、動力を受けるものとしても実施できる。この場合、第２ホルダ２１は、前述のケースと別体に形成されて、第１ホルダ１１と同様、当該ケース内に回転可能に収容されたものとする。
また、図８（Ｂ）へ示す通り、図８（Ａ）に示す装置において、第２リング２０に第２導入部ｄ２を設ける代わりに、図７（Ｂ）の装置と同様に第１ホルダ１１に第２導入部ｄ２を設けて実施することができる。
また、図示はしないが、図８（Ｂ）へ示す装置において、第２導入部ｄ２を、第１ホルダ１１に代え第２ホルダ２１へ設けて実施することもできる。この場合、第２導入部ｄ２は、図４（Ａ）の装置と同様である。図８（Ｃ）へ示す通り、図８（Ｂ）へ示す装置において、第２リング２０に第３導入部ｄ３を設けて、当該導入部ｄ３の開口部を、第２処理用面２に配置して実施することもできる。
更に、図８（Ｄ）へ示す通り、第１ホルダ１１を回転させずに、第２ホルダ２１のみを回転させるものとしても実施できる。図示はしないが、図１(Ｂ)〜図７に示す装置においても、第１ホルダ１１と共に第２ホルダ２１を、或いは第２ホルダ２１のみ単独で回転させるものとしても実施できる。
図９（Ａ）へ示すように、第２処理用部２０は、リングとし、第１処理用部１０を、リングでなく、他の実施の形態の第１ホルダ１１と同様の、直接回転軸５０を備えて回転する部材とすることができる。この場合、第１処理用部１０の上面を、第１処理用面１とし、当該処理用面は、環状でなく、即ち中空部分を備えない、一様に平らな面とする。また、この図９（Ａ）に示す装置において、図１（Ａ）の装置と同様、第２導入部ｄ２を、第２リング２０に設け、その開口部を第２処理用面２に配置している。
図９（Ｂ）へ示す通り、図９（Ａ）へ示す装置において、第２ホルダ２１を、ケース３と独立したものとし、ケース３と当該第２ホルダ２１との間に、第２リング２０が設けられた第１処理用部１０へ接近・離反させる弾性体などの接面圧付与機構４を設けて実施することもできる。この場合、図９（Ｃ）へ示すように、第２処理用部２０をリングとするのではなく、上記の第２ホルダ２１に相当する部材とし、当該部材の下面を第２処理用面２として形成することができる。更に、図１０（Ａ）へ示す通り、図９（Ｃ）へ示す装置において、第１処理用部１０もリングとするのではなく、図９（Ａ）（Ｂ）へ示す装置と同様他の実施の形態において第１ホルダ１１に相当する部位を第１処理用部１０とし、その上面を第１処理用面１として実施することができる。
上記の各実施の形態において、少なくとも第１の被処理流動体は、第１処理用部１０と第２処理用部２０即ち、第１リング１０と第２リング２０の中心部から供給され、他の被処理流動体による処理、即ち混合及び反応後、その径の内外方向について外側へ排出されるものとした。
この他、図１０（Ｂ）へ示す通り、第１リング１０及び第２リング２０の外側から、内側に向けて、第１の被処理流動体を供給するものとしても実施できる。この場合、図示の通り、第１ホルダ１１及び第２ホルダ２１の外側をケース３にて密閉し、第１導入部ｄ１を当該ケース３に直接設けて、ケースの内側であって、両リング１０，２０の突合せ位置と対応する部位に、当該導入部の開口部を配置する。そして、図１（Ａ）の装置において第１導入部ｄ１が設けられていた位置、即ち第１ホルダ１１におけるリング１の中心となる位置に、排出部３６を設ける。また、ホルダの回転の中心軸を挟んで、ケースの当該開口部の反対側に、第２導入部ｄ２の開口部を配置する。但し、第２導入部ｄ２の開口部は、第１導入部ｄ１の開口部と同様、ケースの内側であって、両リング１０，２０の突合せ位置と対応する部位に配置するものであればよく、上記のように、第１導入部ｄ１の開口部の反対側に形成するのに限定するものではない。
処理後の生成物の排出部３６を設けておく。この場合、両リング１０，２０の径の外側が、上流となり、両リング１０，２０の内側が下流側となる。
図１０（Ｃ）に示す通り、図１０（Ｂ）へ示す装置において、ケース３の側部に設けた第２導入部ｄ２を、当該位置に代え、第１リング１０に設けて、その開口部を第１処理用面１に配置するものとしても実施できる。この場合において、図１０（Ｄ）に示す通り、第１処理用部１０をリングとして形成するのでなく、図９（Ａ）、図９（Ｂ）や図１０（Ａ）に示す装置と同様、他の実施の形態において、第１ホルダ１１に相当する部位を、第１処理用部１０とし、その上面を第１処理用面１とし、更に、当該第１処理用部１０内に第２導入部ｄ２を設けて、その開口部を第１処理用面１に配置するものとして実施できる。
図１１（Ａ）へ示す通り、図１０（Ｄ）へ示す装置において、第２処理用部２０もリングとして形成するのではなく、他の実施の形態において第２ホルダ２１に相当する部材を、第２処理用部２０とし、その下面を第２処理用面２として実施することができる。そして、第２処理用部２０を、ケース３と独立した部材とし、ケース３と第２処理用部２０との間に、図９（Ｂ）（Ｃ）、図１０（Ａ）に示す装置と同じ接面圧付与機構４を設けて実施することができる。
また、図１１（Ｂ）へ示す通り、図１１（Ａ）に示す装置の第２導入部ｄ２を第３導入部ｄ３とし、別途第２導入部ｄ２を設けるものとしても実施できる。この場合、第２処理用面２において第２導入部ｄ２の開口部を第３導入部ｄ３の開口部よりも下流側に配置する。
前述の図４に示す各装置、図５（Ａ）図７（Ａ）（Ｂ）（Ｄ）、図８（Ｂ）（Ｃ）に示す装置は、処理用面１，２間に達する前に、第１の被処理流動体に対して、他の被処理流動体が合流するものであり、晶出や析出の反応の速いものには適さない。しかし、反応速度の遅いものについては、このような装置を採用することもできる。
本願発明に係る方法の発明の実施に適した処理装置について、以下に纏めておく。
前述の通り、この処理装置は、被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、この所定圧力の被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、両処理用面１，２間にて、少なくとも２種の被処理流動体の混合・反応の処理を行うものである。第１処理用部１０と第２処理用部２０のうち少なくとも第２処理用部２０は、受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が第２処理用面２により構成され、受圧面は、流体圧付与機構が被処理流動体の少なくとも一方に付与する圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させる。そして、この装置にあって、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に上記の圧力を受けた被処理流動体が通されることにより、各被処理流動体が所定膜厚の薄膜流体を形成しながら両処理用面１，２間を通過することで、当該被処理流動体間において、所望の反応が生じる。
また、この処理装置において、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも一方の、微振動やアライメントを調整する緩衝機構を備えたものを採用するのが好ましい。
また、この処理装置において、第１処理用面１及び第２処理用面２ の一方又は双方の、磨耗などによる軸方向の変位を調整して、両処理用面１，２間の薄膜流体の膜厚を維持することを可能とする変位調整機構を備えたものを採用するのが好ましい。
更に、この処理装置にあっては、上記の流体圧付与機構として、被処理流動体に対して一定の送り込み圧を掛けるコンプレッサなどの加圧装置を採用することができる。
尚、上記の加圧装置は、送り込み圧の増減の調整を行えるものを採用する。この加圧装置は、設定した圧力を一定に保つことができる必要があるが、処理用面間の間隔を調整するパラメータとして、調整を行える必要があるからである。
また、この処理装置には、上記の第１処理用面１と第２処理用面２との間の最大間隔を規定し、それ以上の両処理用面１，２の離反を抑止する離反抑止部を備えるものを採用することができる。
更にまた、この処理装置には、上記の第１処理用面１と第２処理用面２との間の最小間隔を規定し、それ以上の両処理用面１，２の近接を抑止する近接抑止部を備えたものを採用することができる。
更に、この処理装置には、第１処理用面１と第２処理用面２の双方が、互いに逆の方向に回転するものを採用することができる。
また、この処理装置には、上記第１処理用面１と第２処理用面２の一方或いは双方の温度を調整する、温度調整用のジャケットを備えたものを採用することができる。
また更に、この処理装置には、上記第１処理用面１及び第２処理用面２の一方或いは双方の少なくとも一部は、鏡面加工されたものを採用するのが好ましい。
この処理装置には、上記第１処理用面１及び第２処理用面２の一方或いは双方は、凹部を備えたものを採用することができる。
更に、この処理装置には、一方の被処理流動体に反応させる他方の被処理流動体の供給手段として、一方の被処理流動体の通路とは独立した別途の導入路を備え、上記第１処理用面と第２処理用面の少なくとも何れ一方に、上記の別途の導入路に通じる開口部を備え、当該別途の導入路から送られてきた他方の被処理流動体を、上記一方の被処理流動体に導入することができるものを採用するのが好ましい。
また、本願発明を実施する処理装置として、被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、この所定圧力の被処理流動体が流される密封された流体流路に接続された第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの相対的に接近離反可能な処理用面と、両処理用面１，２間に接面圧力を付与する接面圧力付与機構と、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させる回転駆動機構と、を備えることにより、両処理用面１，２ 間にて、少なくとも２種の被処理流動体の反応処理を行うものであって、接面圧力が付与されつつ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に、流体圧付与機構から圧力を付与された少なくとも一種の被処理流動体が通され、更に、他の一種の被処理流動体が通されることにより、流体圧付与機構から圧力を付与された上記一種の被処理流動体が所定膜厚の薄膜流体を形成しながら両処理用面１，２間を通過する際に、当該他の一種の被処理流動体が混合され、被処理流動体間にて、所望の反応を生じさせるものを採用することができる。
この接面圧付与機構が、前述の装置における、微振動やアライメントを調整する緩衝機構や、変位調整機構を構成するものとして実施することができる。
更に、本願発明を実施する処理装置として、反応させる２種の被処理流動体のうち少なくとも一方の被処理流動体を当該装置に導入する第１導入部と、第１導入部に接続されて当該一方の被処理流動体に圧力を付与する流体圧付与機構ｐと、反応させる２種の被処理流動体のうち少なくとも他の一方を当該装置に導入する第２導入部と、当該一方の被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面と、第２処理用面２が露出するように第２処理用部２０を受容するホルダ２１と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構と、第１処理用面１に対して第２処理用面２を圧接又は近接した状態に第２処理用部２０を押圧する接面圧付与機構４ とを備え、両処理用面１，２間にて、被処理流動体間の反応処理を行い、上記ホルダ２１が、上記第１導入部の開口部を備えると共に、処理用面１，２間の隙間に影響を与えるようには可動でないものであり、第１処理用部１０と第２導入部２０の少なくとも一方が、上記第２導入部の開口部を備え、第２処理用部２０が、環状体であり、第２処理用面２がホルダ２１に対して摺動して第１処理用面１に接近離反するものであり、第２処理用部２０が受圧面を備え、受圧面は、流体圧付与機構ｐが被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面１ から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、上記受圧面の少なくとも一部は、第２処理用面２にて構成され、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に圧力が付与された一方の被処理流動体が通されると共に、他の一方の被処理流動体が、両処理用面１，２間に供給されることにより、両被処理流動体が所定膜厚の薄膜流体を形成しながら両処理用面１，２間を通過し、通過中の被処理流動体が混合させることで、被処理流動体間における、所望の反応を促進させるものであり、接面圧力付与機構４の接面圧力と、流体圧付与機構ｐ１が付与する流体圧力の両処理用面１，２間を離反させる力との均衡によって、上記の所定膜厚の薄膜流体を発生させる微小間隔を両処理用面１，２間に保つものを採用することができる。
この処理装置において、第２導入部も、第１導入部に接続されたのと同様の、別途の流体圧付与機構に接続されて、加圧されるものとしても実施できる。また、第２導入部から導入される被処理流動体は、別途の流体圧付与機構にて加圧されるのではなく、第１導入部にて導入される被処理流動体の流体圧にて第２導入部内に生じる負圧により、両処理用面１，２間に吸引されて供給されるものとしても実施できる。更に、当該他方の被処理流動体は、第２導入部内を、自重にて移動即ち上方より下方に流れて、処理用面１，２間に供給されるものとしても実施できる。
上記のように、一方の被処理流動体の装置内への供給口となる第１導入部の開口部を第２ホルダに設けるものに限定するものではなく、第１導入部の当該開口部を第１ホルダに設けるものとしてもよい。また、第１導入部の当該開口部を、両処理用面の少なくとも一方に形成して実施することもできる。但し、反応によって、先に処理用面１，２間に導入しておく必要のある被処理流動体を、第１導入部から供給する必要がある場合において、他方の被処理流動体の装置内への供給口となる第２導入部の開口部は、何れかの処理用面において、上記第１導入部の開口部よりも、下流側に配置する必要がある。
更に、本願発明の実施に用いる処理装置として、次のものを採用することができる。
この処理装置は、反応させる２種以上の被処理流動体を別々に導入する複数の導入部と、当該２種以上の被処理流動体の少なくとも一つに圧力を付与する流体圧付与機構ｐと、この被処理流動体が流される密封された流体流路に設けられた第１処理用部１０と第１処理用部１０に対して相対的に接近離反可能な第２処理用部２０の少なくとも２つの処理用部と、これらの処理用部１０，２０において互いに対向する位置に設けられた第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの処理用面１，２と、第１処理用部１０と第２処理用部２０とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、両処理用面１，２間にて、被処理流動体間の反応処理を行うものであって、第１処理用部１０と第２処理用部２０のうち少なくとも第２処理用部２０は、受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が第２処理用面２により構成され、受圧面は、流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面１から第２処理用面２を離反させる方向に移動させる力を発生させ、更に、第２処理用部２０は、第２処理用面２と反対側を向く接近用調整面２４を備えるものであり、接近用調整面２４は、被処理流動体に掛けた所定の圧力を受けて第１処理用面１に第２処理用面２を接近させる方向に移動させる力を発生させ、上記接近用調整面２４の接近離反方向の投影面積と、上記受圧面の接近離反方向の投影面積との面積比により、被処理流動体から受ける全圧力の合力として、第１処理用面１に対する第２処理用面２の離反方向へ移動する力が決まるものであり、接近離反可能且つ相対的に回転する第１処理用面１と第２処理用面２との間に圧力が付与された被処理流動体が通され、当該被処理流動体に反応させる他の被処理流動体が両処理用面間において混合され、混合された被処理流動体が所定膜厚の薄膜流体を形成しながら両処理用面１，２間を通過することで、処理用面間の通過中に所望の反応生成物を得るものである。
また、本願発明に係る処理方法について纏めると、この処理方法は、第１の被処理流動体に所定の圧力を付与し、この所定の圧力を受けた被処理流動体が流される密封された流体流路へ、第１処理用面１及び第２処理用面２の少なくとも２つの相対的に接近離反可能な処理用面を接続し、両処理用面１，２を接近させる接面圧力を付与し、第１処理用面１と第２処理用面２とを相対的に回転させ且つこれらの処理用面１，２間に被処理流動体を導入するものであり、当該被処理流動体と反応する第２の被処理流動体を上記と別途の流路により、上記処理用面１，２間に導入し、両被処理流動体を反応させるものであり、少なくとも第１の被処理流動体に付与した上記の所定の圧力を両処理用面１，２を離反させる離反力とし、当該離反力と上記接面圧力とを、処理用面１，２間の被処理流動体を介して均衡させることにより、両処理用面１，２間を所定の微小間隔に維持し、被処理流動体を所定の厚みの薄膜流体として両処理用面１，２間を通過させて、この通過中に両被処理流動体の反応を均一に行い、析出を伴う反応の場合にあっては所望の反応生成物を晶出または析出させるものである。
以下、本願発明のその他の実施形態について説明する。図２５は接近・離反可能な少なくとも一方が他方に対して相対的に回転する処理用面の間で反応物を反応させる反応装置の略断面図である。図２６の（Ａ）は図２５に示す装置の第１処理用面の略平面図であり、（Ｂ）は図２５に示す装置の処理用面の要部拡大図である。図２７の（Ａ）は第２導入路の断面図であり、（Ｂ）は第２導入路を説明するための処理用面の要部拡大図である。
図２５においてＵは上方を、Ｓは下方をそれぞれ示している。
図２６（Ａ）、図２７（Ｂ）においてＲは回転方向を示している。
図２７（Ｂ）においてＣは遠心力方向（半径方向）を示している。
この装置は、上記で説明した被処理流動体として、少なくとも２種類の流体を用いるものであり、そのうちで少なくとも１種類の流体については反応物を少なくとも１種類含むものであり、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間で上記の各流体を合流させて薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において上記の反応物を反応させる装置である。
図２５に示す通り、この装置は、第１ホルダ１１と第１ホルダ１１の上方に配置された第２ホルダ２１と共に流体圧付与機構Ｐと接面圧付与機構とを備える。接面圧力付与機構は、スプリング４３と、エア導入部４４とにて構成されている。
第１ホルダ１１には第１処理用部１０と回転軸５０が設けられている。第１処理用部１０はメインティングリングと呼ばれる環状体であり鏡面加工された第１処理用面１を備える。回転軸５０は第１ホルダ１１の中心にボルトなどの固定具８１にて固定されたものであり、その後端が電動機などの回転駆動装置８２（回転駆動機構）と接続され、回転駆動装置８２の駆動力を第１ホルダ1に伝えて当該第１ホルダ１１を回転させる。第１処理用部１０は上記第１ホルダ１１と一体となって回転する。
第１ホルダ１１の上部には、第１処理用部１０を受容する事が可能な受容部が設けられており、当該受容部内にはめ込む事にて、第１ホルダ１１への第１処理用部１０の上記取り付けが行われている。さらに第１処理用部１０は回り止めピン８３にて第１ホルダ１１に対して回転しないように固定されている。ただし、回り止めピン８３に代え、焼き嵌めなどの方法にて回転しないように固定するものとしても良い。
上記の第１処理用面１は、第１ホルダ１１から露出して、第２ホルダ２１を臨む。第１処理用面の材質は、セラミックや焼結金属、対磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、鍍金などを施工したものを採用する。
第２ホルダ２１には、第２処理用部２０と、処理用部内側より流体が導入する第１導入部ｄ１と、接面圧力付与機構としてスプリング４３と、エア導入部４４とが設けられている。
第２処理用部２０は、コンプレッションリングと呼ばれる環状体であり、鏡面加工された第２処理用面２と、第２処理用面２の内側に位置して当該第２処理用面２に隣接する受圧面２３（以下離反用調整面２３と呼ぶ。）とを備える。図示の通り、この離反用調整面２３は、傾斜面である。第２処理用面２に施す鏡面加工は、第１処理用面１と同様の方法を採用する。また、第２処理用部２０の素材についても、第１処理用部１０と同様のものを採用する。離反用調整面２３は、環状の第２処理用部２０の内周面２５と隣接する。
第２ホルダ２１の底部（下部）には、リング収容部４１が形成され、そのリング収容部４１内に、Ｏリングと共に第２処理用部２０が受容されている。また、回り止め８４にて、第２処理用部２０は、第２ホルダ２１に対して回転しないよう、受容されている。上記の第２処理用面２は、第２ホルダ２１から露出する。この状態において、第２処理用面２は、第１処理用部１０の第１処理用面１と対面する。
この第２ホルダ２１が備えるリング収容部４１は、第２リング２０の、主として処理用面２側と反対側の部位を収容する凹部であり、平面視において、環状に形成された、溝である。
リング収容部４１は、第２リング２０の寸法より大きく形成され、第２リング２０との間に十分なクリアランスを持って、第２リング２０を収容する。
このクリアランスにより、当該第２処理用部２０はこのリング収容部４１内にて収容部４１の軸方向について、さらに、当該軸方向と交差する方向について変位する事ができるように収容されている。またリング収容部４１に対して第２処理用部２０の中心線（軸方向）を上記リング収容部４１の軸方向と平行ではなくなるように変位可能に当該第２処理用部２０は収容されている。
少なくとも第２ホルダ２１のリング収容部４１には処理用部付勢部としてスプリング４３が設けられている。スプリング４３は第２処理用部２０を第１処理用部１０に向けて付勢する。さらに他の付勢方法として、空気導入部４４などの空気圧またはその他の流体圧を供給する加圧手段を用いて第２ホルダ２１が保持する第２処理用部２０を第１処理用部１０へ近づける方向に付勢する方法でもよい。
スプリング４３及び空気導入部４４などの接面圧付与機構は第２処理用部２０の周方向の各位置（処理用面の各位置）を均等に、第１処理用部１０へ向けて付勢する。
この第２ホルダ２１の中央に上記の第１導入部ｄ１が設けられ、第１導入部ｄ１から処理用部外周側へ圧送されてくる流体は、まず当該第２ホルダ２１が保持する第２処理用部２０と第１処理用部１０と当該第１処理用部１０を保持する第１ホルダ１１とに囲まれた空間内に導かれる。そして第１処理用部１０から第２処理用部２０を付勢部の付勢に抗して離反させる方向に、第２処理用部２０に設けられた受圧面２３に流体圧付与機構Ｐによる上記流体の送圧（供給圧）を受ける。
なお、他の箇所においては説明を簡略にするため、受圧面２３についてのみ説明をしているが、正確に言えば、図２９（Ａ）（Ｂ）に示すように、上記の受圧面２３と共に、後述する溝状の凹部１３の第２処理用部２０に対する軸方向投影面のうちで、上記受圧面２３が設けられていない部分２３Ｘも受圧面として、流体圧付与機構Ｐによる上記流体の送圧（供給圧）を受ける。
上記受圧面２３を設けずに実施する事もできる。その場合、図２６（Ａ）に示されたように、接面圧力付与機構が機能するように形成された溝状の凹部１３を備えた第１処理用面１が回転する事によって得られる処理用面間への被処理流動体の導入効果（マイクロポンプ効果）を用いても良い。ここでのマイクロポンプ効果とは第１処理用面１が回転する事で凹部内の流体が凹部の外周方向先端へと速度を持って進み、次に凹部１３の先端に送り込まれた流体がさらに凹部１３の内周方向からの圧力を受け、最終的に処理用面を離反させる方向への圧力となり、同時に流体が処理用面間に導入される効果である。さらに回転していない場合であっても第１処理用面１に設けられた凹部１３内の流体が受けた圧力は最終的に離反側に作用する受圧面として第２処理用面２に作用する。
処理用面に設けられた凹部１３については、反応物及び反応生成物を含む流体の物性に対応してその深さ、処理用面に対して水平方向への総面積、本数、及び形状を実施できる。
なお、上記受圧面２３と上記凹部１３とを一装置内に共に設けても実施できる。
この凹部１３は、深さについては1μｍ〜50μｍ、さらに好ましくは3μｍ〜20μｍとし、前記前記処理用面に設けられた凹部であって、処理用面に対して水平方向への総面積が処理用面全体に対して5％〜50％、好ましくは15％〜25％とし、さらに、その本数が3〜50本、好ましくは8〜24本とし、形状が処理用面上をカーブ、もしくは渦巻状で伸びるもの、またはＬ字状に屈曲するものとする。さらに、深さに勾配を持たせる事で高粘度域から低粘度域まで、またマイクロポンプ効果を用いて導入する流体が固体を含む場合にも安定的に処理用面間に流体を導入できる。また、処理用面に設けられた凹部１３は導入側つまり処理用面内側で各凹部同士がつながっていても良いし、分断されていても良い。
上記のように受圧面２３は傾斜面とされている。この傾斜面（受圧面２３）は、被処理流動体の流れ方向を基準とした上流側端部での、凹部１３が設けられた処理用部の処理用面に対する軸方向における距離が、下流側端部での同距離に比べて大きくなるように形成される。そしてこの傾斜面は、被処理流動体の流れ方向を基準とした下流側端部が上記凹部１３の軸方向投影面上に設置されたものとすることが好ましい。
具体的には図２８（Ａ）に示すように、上記傾斜面（受圧面２３）の下流側端部６０が上記凹部１３の軸方向投影面上となるように設置する。上記傾斜面の第２処理用面２に対する角度θ１は０．１°から８５°の範囲である事が好ましく、１０°から５５°の範囲がより好ましく、１５°から４５°の範囲がさらに好ましい。この角度θ１は、被処理物の処理前の性状によって適宜変更できる。また、上記傾斜面の下流側端部６０は、第１処理用面１に設けられた凹部１３の上流側端部１３−bから下流側に０．０１ｍｍ離れた位置より、下流側端部１３−cから上流側に０．５ｍｍ離れた位置までの領域内に設けられる。より好ましくは、上流側端部１３−bから下流側に０．０５ｍｍ離れた位置より、下流側端部１３−cから上流側に１．０ｍｍ離れた位置までの領域内に設けられる。上記傾斜面の角度と同様、この下流側端部６０の位置についても、被処理物の性状に応じて適宜変更できる。また、図２８（Ｂ）に示すように、傾斜面（受圧面２３）をアール面としても実施できる。これにより、被処理物の導入をさらに均一に行うことができる。
凹部１３は上記のように連続したものの他、断続するものであっても実施可能である。断続する場合にあっては、断続する凹部１３の、第１処理用面１の最も内周側における上流側端部が上記１３−bとなり、同じく第１処理用面１の最も外周側における上流側端部が上記１３−cとなる。
また、上記では凹部１３を第１処理用面１に形成するものとし、受圧面２３を第２処理用面２に形成するものとしたが、逆に、凹部１３を、第２処理用面２に形成するものとし、受圧面２３を第１処理用面１に形成するものとしても実施可能である。
更には、凹部１３を第１処理用面１と第２処理用面２の両方に形成し、凹部１３と受圧面２３を各処理用面１，２の周方向に交互に設けることによって、第１処理用面１に形成した凹部１３と第２処理用面２に形成した受圧面２３とが対向し、同時に、第１処理用面１に形成した受圧面２３と第２処理用面２に形成した凹部１３とが対向するものとすることも可能である。
処理用面に、凹部１３とは異なる溝を施す事もできる。具体的な例としては図１６（Ｆ）や図１６（Ｇ）のように凹部１３よりも径方向外側（図１６（Ｆ））もしくは径方向内側（図１６（Ｇ））に、放射状に伸びる新規な凹部１４を施す事ができる。これは、処理用面間の滞留時間を延ばしたい場合や、高粘稠物の流体を処理する場合に有利である。
尚、凹部１３とは異なる溝については、形状、面積、本数、深さに関しては特に限定されない。目的に応じて当該溝を施す事ができる。
上記の第２処理用部２０には上記処理用面に導入された流体の流路とは独立し、処理用面間に通じる開口部ｄ２０を備える第２導入部ｄ２が形成されている。
具体的には、第２導入部ｄ２は、図２７（Ａ）に示すように、上記の第２処理用面２の開口部ｄ２０からの導入方向が、第２処理用面２に対して所定の仰角（θ１）で傾斜している。この仰角（θ１）は、０度を超えて９０度未満に設定されており、さらに反応速度が速い反応の場合には１度以上４５度以下で設置されるのが好ましい。
また、図２７（Ｂ）に示すように、上記の第２処理用面２の開口部ｄ２０からの導入方向が、上記の第２処理用面２に沿う平面において、方向性を有するものである。この第２流体の導入方向は、処理用面の半径方向の成分にあっては中心から遠ざかる外方向であって、且つ、回転する処理用面間における流体の回転方向に対しての成分にあっては順方向である。言い換えると、開口部ｄ２０を通る半径方向であって外方向の線分を基準線ｇとして、この基準線ｇから回転方向Ｒへの所定の角度（θ２）を有するものである。
この仰角（θ１）は、０度を超えて９０度未満に設定されており、さらに反応速度が速い反応の場合には１度以上４５度以下で設置されるのが好ましい。
また、角度（θ２）についても、０度を超えて９０度未満に設定されており、図２７（Ｂ）の網かけ部分に向けて開口部ｄ２０から吐出される。さらに反応速度が速い反応の場合には、当該角度（θ２）は小さいものであってもよく、反応速度が遅い場合には、当該角度（θ２）も大きく設定することが好ましい。また、この角度は、流体の種類、反応速度、粘度、処理用面の回転速度などの種々の条件に応じて、変更して実施することができる。
開口部ｄ２０の口径は、好ましくは0.2μm〜3000μｍ、より好ましくは10μm〜1000μmとする。また、開口部ｄ２０の口径は比較的大きくとも、第２導入部ｄ２の径が0.2μm〜3000μｍ、より好ましくは10μm〜1000μmとされており、実質的には、開口部ｄ２０の径が流体の流れに影響を及ばさない場合には、第２導入部ｄ２の径が当該範囲内に設定されればよい。また、直進性を求める場合と、拡散性を求める場合とで、開口部ｄ２０の形状などを変化することも好ましく、これらは流体の種類、反応速度、粘度、処理用面の回転速度などの種々の条件に応じて、変更して実施することができる。
さらに、前記別流路における開口部ｄ２０は、第１処理用面１に設けられた凹部からマイクロポンプ効果によって導入される際の流れ方向が処理用面間で形成されるスパイラル状で層流の流れ方向に変換される点よりも外径側に設置すればよい。つまり図２６（Ｂ）において、第１処理用面１に設けられた凹部の最も処理用面径方向外側から径方向外側への距離nを0.5 mm以上とするのが好ましい。さらに開口部を同じ流体に対して複数個設ける場合には同心円上に設置するのが好ましい。また、開口部を異なる流体に対して複数個設ける場合には半径の異なる同心円上に設置するのが好ましい。(1) A＋B→C (2) C＋D→Eのような反応が順番どおり実行され、A+B+C→F のような本来同時反応すべきでは無い反応や反応物が効率よく接触せず、反応が実行されないというような問題を回避するのに効果的である。
また上記処理用部を流体中に浸し、上記処理用面間にて反応させて得られた流体を直接処理用部の外部にある液体、もしくは空気以外の気体に投入して実施できる。
さらに処理用面間もしくは処理用面から吐出された直後の被処理物に超音波エネルギーを付加する事もできる。
次に、上記第１処理用面１と第２処理用面２との間、つまり処理用面間に温度差を生じさせるために、第１処理用部１０及び第２処理用部２０の少なくとも一つに温調機構（温度調整機構）Ｊ１，Ｊ２を設けた場合について説明する。
この温調機構は特に限定されないが、冷却が目的の場合には処理用部１０，２０に冷却部を設ける。具体的には、温調用媒体としての氷水や各種の冷媒を通す配管、あるいはペルチェ素子などの、電気的もしくは化学的に冷却作用をなすことのできる冷却素子を処理用部１０，２０に取り付ける。
加熱が目的の場合には処理用部１０，２０に加熱部を設ける。具体的には、温調用媒体としてのスチームや各種の温媒を通す配管、あるいは電気ヒーターなどの、電気的もしくは化学的に発熱作用をなすことのできる発熱素子を処理用部１０，２０に取り付ける。
また、リング収容部に処理用部と直接接する事の出来る新たな温調用媒体用の収容部を設けても良い。それらにより、処理用部の熱伝導を用いて処理用面を温調する事ができる。また、処理用部１０，２０の中に冷却素子や発熱素子を埋め込んで通電させたり、冷温媒通過用通路を埋め込んでその通路に温調用媒体（冷温媒）を通す事で、内側より処理用面を温調する事もできる。なお、図２５に示した温調機構Ｊ１，Ｊ２は、その一例であって、各処理用部１０，２０の内部に設けられた温調用媒体を通す配管（ジャケット）である。
上記温調機構Ｊ１，Ｊ２を利用して、一方の処理用面が他方の処理用面よりも温度が高いものとし、処理用面間に温度差を発生させる。例えば、第１処理用部１０を上記いずれかの方法で６０℃に加温し、第２処理用部２０を上記いずれかの方法で１５℃とする。この際、処理用面間に導入された流体の温度は第１処理用面１から第２処理用面２に向かって６０℃から１５℃に変化する。つまり、この処理用面間における流体に温度勾配が発生する。そして、処理用面間の流体はその温度勾配によって対流し始め、処理用面に対して垂直方向の流れが発生する事になる。なお、上記「垂直方向の流れ」とは、流れの方向成分に、少なくとも上記処理用面に対して垂直方向の成分が含まれるものを指す。
第１処理用面１もしくは第２処理用面２が回転している場合にも、その処理用面に対して垂直方向の流れは継続されるので、処理用面が回転する事による処理用面間のスパイラル状で層流の流れに、垂直方向の流れを付加する事ができる。この処理用面間の温度差は１℃〜４００℃、好ましくは５℃〜１００℃で実施できる。
尚、本装置における回転軸５０は、鉛直に配置されたものに限定するものではない。例えば斜めに配置されていてもよい。処理中、両処理用面１，２間に形成される流体の薄膜により、実質的に重力の影響を排除できるからである。図２５に示す通り、第１導入部ｄ１は、第２ホルダ２１において、第２リング２０の軸心と一致し、上下に鉛直に伸びる。但し、第１導入部ｄ１は、第２リング２０の軸心と一致しているものに限定するものではなく、両リング１０，２０に囲まれた空間に、第１被処理流動体を供給できるものであれば、第２ホルダ２１の中央部分２２において、上記軸心以外の位置に設けられていてもよく、更に、鉛直でなく、斜めに伸びるものであってもよい。そのどの配置角度の場合であっても、処理用面間の温度勾配によって処理用面に対して垂直な流れを発生させる事を可能としている。
上記処理用面間における流体の温度勾配において、その温度勾配が小さければ流体に熱伝導が行われるだけであるが、温度勾配がある臨界値を越えると、流体中にベナール対流という現象が発生する。その現象は、処理用面間の距離をL、重力の加速度をg、流体の体積熱膨張率をβ、流体の動粘性率をν、流体の温度伝導率をα、処理用面間の温度差をΔTとするとき、
Ra＝L3・g・β・ΔT／（α・ν）
で定義される無次元数であるレイリー数Raによって支配される。ベナール対流が生じ始める臨界レイリー数は処理用面と被処理物流体との境界面の性質によって異なるが約1700とされている。それより大きな値ではベナール対流が発生する。さらに、そのレイリー数Raが1010付近より大きな値の条件となると流体は乱流状態となる。つまり、その処理用面間の温度差ΔTもしくは処理用面の距離Lを、レイリー数Raが1700以上になるようにして本装置を調節する事で、処理用面間に処理用面に対して垂直方向の流れを発生する事ができ、上記反応操作を実施できる。
しかし上記ベナール対流は、1〜１０μm程度の処理用面間の距離においては発生しにくい。厳密には１０μｍ以下の間隔中の流体に上記レイリー数を適用し、ベナール対流発生条件を検討すると、水の場合でその温度差に数千℃以上を必要とする事になり、現実的には難しい。ベナール対流は流体の温度勾配における密度差による対流、つまり重力に関係する対流である。１０μｍ以下の処理用面の間は微小重力場である可能性が高く、そのような場所では浮力対流は抑制される。つまり、この装置で現実的にベナール対流が発生するのは、処理用面間の距離が１０μｍを超える場合である。
処理用面間の距離が1〜１０μm程度では、密度差による対流ではなく、温度勾配による流体の表面張力差によって対流が発生している。そのような対流がマランゴニ対流であり、処理用面間の距離をL、流体の動粘性率をν、流体の温度伝導率をα、処理用面間の温度差をΔT、流体の密度をρ、表面張力の温度係数（表面張力の温度勾配）をσとするとき、
Ma＝σ・ΔT・L／（ρ・ν・α）
で定義される無次元数であるマランゴニ数によって支配される。マランゴニ対流が発生し始める臨界マランゴニ数は80付近であり、その値よりも大きな値となる条件ではマランゴニ対流が発生する。つまり、その処理用面間の温度差ΔTもしくは処理用面の距離Lを、マランゴニ数Ma が80以上になるようにして本装置を調節する事で、１０μm以下の微小流路であっても処理用面間に処理用面に対して垂直方向の流れを発生させる事ができ、上記反応操作を実施できる。
レイリー数の計算には以下の式を用いた。
L：処理用面間の距離[ｍ], β：体積熱膨張率[1/K], g：重力加速度[m/s2]
ν：動粘性率[m2/s], α：温度伝導率[(m2/s)], ΔT：処理用面間の温度差[K]
ρ：密度[kg/m3], Cp：定圧比熱[J/kg・K], k：熱伝導率[W/m・K]
T1:処理用面における高温側の温度[K], T0:処理用面における低温側の温度[K]
ベナール対流の発生し始めるときのレイリー数を臨界レイリー数RaCとした場合、そのときの温度差ΔTC1は以下のように求められる。
マランゴニ数の計算には以下の式を用いた。
L：処理用面間の距離[ｍ], ν：動粘性率[m2/s], α：温度伝導率[(m2/s)]
ΔT：処理用面間の温度差[K], ρ：密度[kg/m3], Cp：定圧比熱[J/kg・K]
k：熱伝導率[W/m・K], σｔ：表面張力温度係数[N/m・K]
T1:処理用面における高温側の温度[K], T0:処理用面における低温側の温度[K]
マランゴニ対流の発生し始めるマランゴニ数を臨界マランゴニ数MaCとした場合、そのときの温度差ΔTC2は以下のように求められる。
接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の材質は、特に制限されないが、セラミックや焼結金属、耐磨耗鋼、その他金属に硬化処理を施したものや、硬質材をライニングやコーティング、メッキなどを施工したもの等で作成することが出来る。本発明での、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間の距離は、0.1μｍ〜100μｍであり、特に1〜10μmが好ましい。
さらに、処理用面間を加熱（加温）したり、処理用面間に紫外線（ＵＶ）を照射したりしてもかまわない。特に、第１処理用面１と第２処理用面２とで温度差を設けた場合は、薄膜流体中で対流を発生させることができるため、これにより反応を促進させることができるという利点がある。
また、各流体を混合させる前に液温低下によって結晶の析出が発生しないようにするため、化合物の溶解釜から混合装置内の液噴出口までの送液管の温度制御を行い、化合物溶解液を常に過飽和とならない温度以上に保つようにすることが望ましい。
また、上記処理を減圧・真空状態を確保できる容器内で行い、処理後流体が吐出される２次側を減圧、真空状態とする事で、反応中に発生するガス並びに処理用部より吐出されたガスの脱気、もしくは脱溶剤を行える。それにより、上記処理とほぼ同時に脱溶剤処理を行う場合にも、処理用面間で析出された生体摂取物微粒子を含む流体が、処理用面より、噴霧状態で吐出するため、その流体の表面積が増大し、脱溶剤効率が非常に高い利点がある。
以下、上記の装置を用いて行う、生体摂取物微粒子の製造方法の具体的な態様について説明する。まず、溶解度の変化によって生体摂取物微粒子を析出させる方法について述べる。
上記に説明した装置の処理用面の間に形成される薄膜流体中で、微粒子化する対象物質である生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類溶解している第１溶媒を含む溶液と、前記生体摂取物微粒子原料に対して第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を混合させ、生体摂取物微粒子を析出させる。
上記の生体摂取物には薬物が含まれる。この発明は、多種多様な薬物で実施できる。薬物は、実質的に純粋な状態で存在する有機物質が好ましい。薬物は、少なくとも一種の溶媒に低い溶解性で分散可能であり、少なくとも一種の溶媒に可溶である必要がある。低い溶解性とは、薬物が処理温度（例えば、室温）で溶媒（例えば、水）に約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有することを意味する。また、ここで可溶とは１０ｍｇ／ｍＬ以上に溶解することを意味する。なお、必要に応じて溶媒を加温または冷却することも可能である。また、分散剤（界面活性剤）や水溶性高分子、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、等張化剤等を必要に応じて、第１溶媒もしくは第２溶媒、あるいはその両方にあらかじめ添加しておくと良い。
適当な薬物は、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬（催眠薬および神経弛緩薬）、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤および代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液破壊薬）、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン氏病薬）、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイド類を含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、を含む各種既知薬物類から選ぶことができる。好ましい薬物としては、水に低溶解度で経口投与および注射剤を意図するものが挙げられる。これらのクラスの薬物類の記載および各クラスに含まれるリストは、「Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ， 第２９版、Ｔｈｅ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９ 」に見い出すことができる。これらの薬物は市販されており、または当該技術分野で既知の方法で製造できる。
この発明を実施する上で有用な薬物の具体例としては、１７−α−プレグノ−２，４−ジエン−２０−イノ−〔２，３−ｄ〕−イソキサゾール−１７−オール（ダナゾール）、タクロリムス水和物、プロゲステロン、トラニラスト、ベンズブロマロン、メフェナム酸、〔６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル〕メチル２，６−ジクロロベンゾエート１，１−ジオキシド（ＷＩＮ ６３，３９４）、３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド（ＷＩＮ ５９，０７５）、ピポサルファム、ピポサルファン、カンプトテシン、アセトミノフェン、アセチルサリチル酸、アミオダロン、コレスチフミン、コレスチポール、クロモリンナトリウム、アルブテロール、スクラルフェート、スルファサラジン、ミノキシジル、テンパゼパム、アルプラゾラム、プロポキシフェン、オーラノフィン、エリスロマイシン、サイクロスポリン、アシクロビア、ガンシクロビア、エトポサイド、メファラン、メトトリキセート、ミノキサントロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メゲステロール、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、ナイスタチン、テルブタリン、アンホテリシンＢ、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ジフルニサル、エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート（ＷＩＮ ８８８３）、エチル（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ １２，９０１）およびエチル−２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ １６，３１８）が代表的なものとして挙げられる。
この発明の好ましい形態では、薬物がダナゾール（Ｄａｎａｚｏｌ）またはタクロリムス水和物のような免疫抑制剤、トラニラストのような抗アレルギー薬、プロゲステロンのようなステロイド、抗ウイルス薬、抗悪性腫瘍薬または抗炎症薬である。
特に好ましい安定化剤・分散剤（界面活性剤）としては、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ペンタデシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（これらは、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ から入手できる、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類である）、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８およびＦ１０８（これらは、ＢＡＳＦから入手できるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、テトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ）９０８（Ｔ９０８）（これは、ＢＡＳＦから入手できる、エチレンジアミンへのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの連続付加物由来の４官能性ブロックコポリマーである）、デキストラン、レシチン、エーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴ（これは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ から入手できる、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである）、デュポノール（Ｄｕｐｏｎｏｌ）Ｐ（これは、ＤｕＰｏｎｔから入手できる、ラウリル硫酸ナトリウムである）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−２００（これは、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ から入手できる、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）３３５０および９３４（これらは、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ から入手できる、ポリエチレングリコール類である）、クロデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１１０（これは、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手できる、シュークロースステアレートおよびシュークロースジステアレートの混合物である）、クロデスタ５Ｌ−４０（これはＣｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手できる）、ならびにＳＡ９０ＨＣＯ〔これは、Ｃ18Ｈ37ＣＨ2−（ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨ）2である〕、また、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類が挙げられる。目的の生体摂取物微粒子及び析出反応に応じて使い分ければよい。
水溶性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルメチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることできる。
本発明における該薬物の含有量は、特に制限はない。高濃度の懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール等を挙げることができる。
本発明における上記生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類含む流体に用いる溶媒としては、超純水やイオン交換水などの水と、目的に応じてメチルアルコール、エチルアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような水混和性有機溶剤、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を、目的に応じ適宜選んで実施できる。
なお、本発明の生体摂取物微粒子は、生体に摂取する事を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば医薬品における薬物のように生体内に吸収し、生体内での効果を発現させる事を目的とするものや、造影剤としての硫酸バリウムのような、体内を通過させるものやドラッグデリバリーシステムにおける薬物成分の運搬用物質、または化粧料のように、生体皮膚に塗布するもの、及び食品と上記物質の中間体などが挙げられる。
微粒子の析出反応は、図１（Ａ）に示す装置の、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間で強制的に均一混合しながら起こる。
まず、一つの流路である第１導入部ｄ１より、上記の第１溶媒を含む溶液を、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間に導入して、この処理用面間に第１流体から構成された薄膜流体を作る。
次いで別流路である第２導入部ｄ２より、第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒を、上記第１流体から構成された薄膜流体に直接導入する。
上記のように、流体の供給圧と回転する処理用面の間にかかる圧力との圧力バランスによって距離を固定された処理用面１，２間にて、第１溶媒を含む溶液と第２溶媒とが混合され、微粒子の析出反応を行う事が出来る。
なお、処理用面１，２間にて上記反応を行う事が出来れば良いので、上記とは逆に、第１導入部ｄ１より第２溶媒を導入し、第２導入部ｄ２より第１溶媒を含む溶液を導入するものであっても良い（下記の例においても同じ）。つまり、各溶媒における第１、第２という表現は、複数存在する溶媒の第ｎ番目であるという、識別のための意味合いを持つに過ぎないものであり、第３以上の溶媒も存在し得る。
前述のように、第１導入部ｄ１、第２導入部ｄ２以外に第３導入部ｄ３を処理装置に設けることもできるが、この場合にあっては、例えば各導入部から、第１溶媒を含む溶液、第２溶媒、安定化剤・分散剤を含む溶液をそれぞれ別々に処理装置に導入することが可能である。そうすると、各溶液の濃度や圧力を個々に管理することができ、析出反応をより精密に制御することができる。第４以上の導入部を設けた場合も同様であって、このように処理装置へ導入する流体を細分化できる。
次に、中和反応またはｐH変化により生体摂取物微粒子を析出させる方法について述べる。以下の方法は、生体摂取物微粒子原料を流体中において中和反応またはｐH変化により析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において中和反応またはｐH変化により生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする。
以下、本発明の具体例として、造影剤として生体内に摂取する、硫酸バリウム生体摂取物微粒子を例としてより詳細に説明する。しかし、本発明はこの例にとらわれるものではない。
この反応は、図１（Ａ）に示す装置の、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間で強制的に均一混合しながら起こる。
まず、一つの流路である第１導入部ｄ１より、第１流体として塩化バリウムや水酸化バリウムまた、酢酸バリウム等の水溶性バリウム塩の溶液を少なくとも１種類含む流体を、接近・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２間に導入して、この処理用面間に第１流体から構成された薄膜流体を形成する。
次いで別流路である第２導入部ｄ２より、第２流体として、硫酸や硫酸アンモニウムなどの水溶性硫酸化合物溶液を少なくとも１種類含む流体を、上記第１流体から構成された薄膜流体に直接導入する。
上記のように、流体の供給圧と回転する処理用面の間にかかる圧力との圧力バランスによって距離を制御された処理用面１，２間にて、薄膜流体中で第１流体と第２流体とが合流する。その薄膜流体中で第１流体と第２流体とが混合され、上記２種の物質を反応させる。より具体的には、中和反応またはｐH変化により、硫酸バリウム生体摂取物微粒子が生成する反応を行うことが出来る。
次に、硫酸バリウム以外の生体摂取物微粒子を得る方法の場合を説明する。
ここで、上記で例示した硫酸バリウムの析出に関係する最も単純な化学反応式(イオン反応式)は以下のようになる。
（イオン反応式）
Ba2+ + SO4 2- → BaSO4
本発明における中和反応とは一般的に言われる最も基本的な酸塩基反応としての中和反応、つまり酸と塩基における、双方の性質を打ち消しあうとともに水と塩が生成する中和反応と、上記イオン反応式における陽イオン性物質としてのBa2+と陰イオン性の物質としてのSO4 2-が反応しBaSO4のような物質を生成する反応を含む。また、この場合の酸と塩基の定義はアレニウスの定義であっても、ブレンステッド・ローリーの定義であっても、ルイスの定義であっても良い。
ここで、用いる陽イオン性物質もしくは陰イオン性物質を変更する事で、目的の物質を変更して得られる。陽イオン性物質もしくは陰イオン性物質は特に限定されず、Na+やCl-のような単原子イオンであっても良いし、NH4 +やCH3COO-のような多原子イオンであっても良い。さらに錯イオンであっても良い。また、特に医薬用薬物などに多く見られるような、有機物における構造の一部が溶液中でイオン化したものでも実施できる。
なお、第１流体と第２流体の両方に同一のイオンが含まれたものであっても良い。
また、上記の中和反応が行われる際に、溶媒のｐHの変化を伴うものでも良い。
本発明で得られる生体摂取物微粒子の粒子径や単分散度、又は結晶型の制御は、処理用面１，２の回転数や処理用面１，２間の距離、及び、薄膜流体の流速や温度又は原料濃度等を変えることにより調節することができる。
本発明で得られる生体摂取物微粒子は、所望の粒度分布／粒子径分布を成しており、結晶化度が、得られた該粒子の合計質量を基準として５０％以上であり、かつ、該粒子を含む液は、その調製後長時間にわたり凝集沈殿または粒子凝集を示さない安定な分散体である。また、対向して配設された処理用面の間隔は自由に調整可能であるため、粒子径コントロールが可能であり、処理用面の少なくとも一方が他方に対して回転することにより、結晶形を自由にコントロール可能である。
また、この発明で得られた分散体は安定であり、この分散体は液体分散媒質と前記生体摂取物微粒子からなる。そして、本発明の生体摂取物微粒子又は該粒子を含有する分散体に、薬学的に許容されるキャリヤを混合して医薬組成物を得ることができる。
なお、下記実施例のようにこの分散体を懸濁点眼薬液として用いる場合にあっては、薬物の物性にもより、溶解しないことが前提となるが、ｐＨ３〜９であることが好ましく、より好ましくはｐＨ３.０〜６．５である。これ以外の範囲では、目に対する刺激が大きくなるため、好ましくない。
上記得られた生体摂取物微粒子の、粒度分布／粒子径分布の９０％粒子径は５００ｎｍ（つまり、５００ｎｍより大きな粒子径を示す粒子が粒子全体に占める割合の１０％未満である）以下であることが好ましい。粒度分布／粒子径分布の９０％粒子径を５００ｎｍ以下とすることにより、粗大粒子が核となり、凝集する現象を防止し、表面積が増大し、見掛けの溶解度が高まるため、懸濁点眼液における有効成分の角膜透過性が向上する。
濾過滅菌の観点から見ると、懸濁点眼液剤の粒度分布／粒子径分布の９０％粒子径を好ましくは２２０nm以下とすることで、濾過滅菌が可能となり、従来技術に比して安価に無菌化することが出来る。
濾過滅菌フィルターは、市販されている無菌保証されたフィルターであれば種々の材質のフィルターを使用することが出来る。材質として例えば、酢酸セルロース、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等があげられる。
フィルターの細孔の大きさは、好ましくは０.４５μｍ以下であり、更に好ましくは０.２２μｍ以下のものが使用される。上記範囲より大きな粒度分布／粒子径分布の場合には、濾過用フィルターが目詰まりを起こしたり、収率が低下するため好ましくない。
本発明における懸濁点眼液は、界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、該薬物粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とすることにより、分散安定性を良好にできる。ゼータ電位の調整に用いる界面活性剤・水溶性高分子の量は、ｐＨによっても異なるが懸濁点眼液中で０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
このようにして、平均一次粒子径が0.5〜10000nmで、好ましくは１〜500nm、より好ましくは30〜200nmの生体摂取物微粒子が分散された水系分散液（懸濁液）を作製することができる。さらに、生体摂取物微粒子原料を含む溶液に上記の分散剤を添加した場合には、表面に分散剤が配位された生体摂取物微粒子が分散された水系分散液（懸濁液）を作製することができ、得られた生体摂取物微粒子の再分散性が非常に良くなる。また、製造工程におけるコンタミネーションが少なく、結晶を析出させる場合にはその結晶化度を高くコントロールできるため、医薬品や化粧品のような生体摂取を目的とする生体摂取物微粒子を得る場合には特に都合の良い製造方法である。
なお、本明細書で使用する「粒子径」とは、当該技術分野で周知の通常の粒子径測定法、例えば、動的光散乱法・レーザー回折方式などによって測定された平均粒子径をいう。
処置用薬物の有効用量レベルは、投与する特定の組成物および方法に対する所望の治療応答を得るための有効量である。従って、選ばれた用量レベルは、特定の薬物、所望の治療効果、投与経路、所望の処置持続時間および他の因子に依存する。記載したように、この発明の医薬組成物は下記実施例で具体的に説明するような驚くべき高い生体内吸収率を示すものであり、大変有益である。
この発明の医薬組成物は、経口および静注をはじめとする非経口投与法において特に有用であるものと考えられる。従来は静注できなかった難水溶性薬物も、本発明によって安全に投与できることが期待される。さらに、生体利用効率が乏しいため経口投与できなかった薬物も本発明により有効に投与可能である。
以下本発明について実施例を掲げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
尚、以下の実施例において、「中央から」というのは、前述した、図１（Ａ）に示す処理装置の「第１導入部ｄ１から」という意味であり、第１流体は、前述の第１被処理流動体を指し、第２流体は、上述した、図１（Ａ）に示す処理装置の第２導入部ｄ２から導入される、前述の第２被処理流動体を指す。
（実施例１）ダナゾール粒子の製造
図１（Ａ）に示すように、対向して配設された接近・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２の間にできる薄膜流体中で、均一に拡散・攪拌・混合する反応装置を用いて、薬物を溶解している水溶液とその薬物に対して溶解度の低い溶液と高分子分散剤又は安定化剤の混合液を、薄膜流体中で混合して晶析反応を行う。
中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、ダナゾール分散溶液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は６５ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１７％であった。また、回収したダナゾール分散液にエタノールを加え溶解し、パーティクルカウンター〔リオン(株)製の商品名 パーティクルカウンターＫＳ６５〕にて異物混入を確認したところ、１ｍＬ中に１０μｍ以上のものが１３個、２５μｍ以上の粒子は1個であった(０．０５％ダナゾール溶液)。
次に、回収したダナゾール分散液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度８０％を得た。
上記、本発明微粒子（体積平均粒子径６５ｎｍ）をナノ懸濁液としてイヌに投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が９２．９％であった。これは、市販品（体積平均粒子径：１０μｍ）を懸濁液として投与した場合の生物学的利用率（ＢＡ）が５．１％であったことからして、大幅に生体内吸収率が上昇したといえる。
微粒子化に要したエネルギー量は、本願出願人が製造した粉砕機SS5-100にて粉砕を行ったものと比較すると、３２０００分の１となった。
次に条件を変え、中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．１０MPa／０．０２MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、ダナゾール分散液が処理用面より７０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は１３５ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１９％であった。
次に、回収したダナゾール分散液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度７５％を得た。
更に条件を変え、中央から第１流体として水を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数１０００ｒｐｍ、送液温度３５℃で送液し、粉末ダナゾールをTween８０混和エタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、ダナゾール分散液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したダナゾール分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は７８ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１８％であった。
次に、回収したダナゾール分散液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ダナゾール原末と一致し、結晶化度８２％を得た。
（実施例２）タクロリムス水和物粒子の製造
中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数２０００ｒｐｍ、送液温度３０℃で送液し、タクロリムス水和物をエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、タクロリムス水和物分散液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したタクロリムス水和物分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は１１６ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１６％であった。
次に、回収したタクロリムス水和物分散液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、タクロリムス水和物原末と一致し、結晶化度９０％を得た。
次に条件を変え、中央から第１流体として０．１%Tween８０水溶液を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数1０００ｒｐｍ、送液温度３０℃で送液し、タクロリムス水和物をエタノールで溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、タクロリムス水和物分散液が処理用面より２０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したタクロリムス水和物分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は９８ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１３％であった。
次に、回収したタクロリムス水和物分散液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、タクロリムス水和物原末と一致し、結晶化度９５％を得た。
（実施例３）トラニラスト粒子の製造
中央から第１流体として水を供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数1０００ｒｐｍ、送液温度２７℃で送液し、Tween８０を添加したｐＨ13の水酸化カリウム溶液にトラニラストを溶解した液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、トラニラスト分散液が処理用面より３０ｇ／ｍｉｎで吐出された。
回収したトラニラスト分散液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定したところ、体積平均粒子径は１２０ｎｍであり、その粒度分布／粒子径分布のCV値は１５％であった。
次に、回収したトラニラスト分散液をセルロース透析チューブにて純水で透析を行い、塩を取り除いた後、乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、トラニラスト原末と一致し、結晶化度８６％を得た。
上記、本発明微粒子（体積平均粒子径１２０ｎｍ）をO/Wクリーム製剤とし、テストスキン（ＬＳＥ−ｈｉｇｈ）を用いて８時間に亘る皮膚透過性試験を行ったところ、原末(体積平均粒子径４５μｍ)と比較して５倍の透過性を示した。
（実施例４〜７）硫酸バリウム粒子の析出
図１（Ａ）に示すように、対向して配設された接近・離反可能な処理用面をもつ、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面１，２の間にできる薄膜流体中で、均一に拡散・攪拌・混合する反応装置を用いて、塩化バリウム水溶液と硫酸ナトリウム水溶液を、薄膜流体中で中和反応させて、硫酸バリウムの析出を行う。
（実施例４）
中央から第１流体として25％硫酸ナトリウム水溶液を、供給圧力／背圧力＝０．０２MPa／０．０１MPa、回転数５００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、17％塩化バリウム水溶液を第２流体として１０ｍL／ｍｉｎで処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、硫酸バリウム分散液が処理用面より２０mL／ｍｉｎで吐出された。
次に、この分散液より透析チューブを用いて不純物を除去し、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ） を用いて、この分散液中の硫酸バリウム粒子を観察した。そこから無作為に１００個の粒子を選んで平均一次粒子径を測定したところ、５０nmであった。
さらに、その硫酸バリウム分散液を真空凍結乾燥して得られた粉末状の硫酸バリウム微粒子を再びイオン交換水に投じて、高速撹拌型分散機（商品名：クレアミックス、エム・テクニック社製）にて攪拌したところ、再び硫酸バリウム分散液を得、粒子径は真空凍結乾燥前と同じ５０nmであり、得られた硫酸バリウム粒子の再分散性が良いことを確認した。
実施例５から７については、実施例1と同様の硫酸ナトリウム水溶液と塩化バリウム水溶液をもちいて、回転数、供給圧力、背圧力を変化させて硫酸バリウム分散液及び硫酸バリウム粉体を得た。
（比較例１）
前記硫酸ナトリウム水溶液をクレアミックス（エム・テクニック社製）を用いて攪拌しながら、前記塩化バリウム水溶液を加えて硫酸バリウム微粒子分散液を形成した。この時クレアミックスの回転数は２００００ｒｐｍで３０ 分間撹拌を行った。平均一次粒子径９００nm の硫酸バリウム分散液を得た。また、実施例と同様に再分散性を確認したが、再分散後は粒子径１７００nmとなり、真空凍結乾燥前よりも強く凝集していた。上記の結果を表１に示す。
（実施例８〜１０）フルオロメトロン懸濁点眼液の製造
中央から第１流体として0.05%Ｔｗｅｅｎ80溶液を回転数１００〜１０００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、フルオロメトロンをピリジンに溶解した液を第２流体として処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、フルオロメトロン懸濁液が処理用面より吐出された。回収したフルオロメトロン懸濁液を、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定した。回収したフルオロメトロン懸濁液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、フルオロメトロン原末と一致した。
一方、比較例２および３は、フルオロメトロン原末を、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ）を用い、20000rpmにて３０ｍｉｎ予備粉砕分散した。比較例２はその後更に、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用い、微粒子化処理し粉砕分散した。比較例４についてはどちらの処理も行わず、原末のｐＨ調整のみとした。そして、上記処理を行った原末を分散した懸濁液を作製した。上記の処理条件および粒度分布／粒子径分布測定結果を表２に示す。
＜濾過滅菌適性の確認＞
上記の実施例８〜１０、及び比較例２〜４の六例の各試験液について、０.２２μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いて、濾過滅菌処理を行った。濾過滅菌前後のフルオロメトロン濃度をＨＰＬＣにて測定し、濾過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表３に示す。
また、０.４５μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いた場合の収率を表４に示す。
（実施例１１〜１３）ピレノキシン懸濁点眼液の製造
中央から第１流体として０．０５ｍｏｌ/Ｌの硝酸水溶液を回転数１００〜１０００ｒｐｍ、送液温度２５℃で送液し、ピレノキシンを０．１ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウムに溶解した液を第２流体として処理用面間に導入した。第１流体と第２流体は薄膜流体中で混合され、ピレノキシン懸濁液が処理用面より吐出された。回収したピレノキシン懸濁液を透析チューブにて純水で透析を行い副生成物を除去し、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置〔日機装(株)製の商品名マイクロトラック ＵＰＡ１５０〕を用いて測定した。回収したピレノキシン懸濁液を乾燥し、Ｘ線回折・示差走査熱量計ＤＳＣおよびフーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ-ＩＲにて物質の同定をおこなったところ、ピレノキシン原末と一致した。
一方、比較例５および６は、ピレノキシン原末を、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ）を用い、18000rpmにて３０ｍｉｎ予備粉砕分散した。比較例５はその後更に、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用い、微粒子化処理し粉砕分散した。比較例７についてはどちらの処理も行わず、原末のｐＨ調整のみとした。そして、上記処理を行った原末を分散した懸濁液を作製した。
上記の処理条件および粒度分布／粒子径分布測定結果を表５に示す。
微粒子化に要したエネルギー量は、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）と比較すると、３．２×１０７分の１〜３.２×１０４分の１となり、エネルギー効率に優れている。
そして、実施例１１〜１３については、ｐＨを３.０〜５.５に調整した場合、平均粒子径が８ｎｍ〜９８ｎｍ、９０％粒子径が８９ｎｍ〜１８６ｎｍであった。
＜光安定性試験＞
上記の実施例１１〜１３、及び比較例５〜７の各試験液を１０ｍＬずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて２０００Ｌｕｘ・ｈｒの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、ピレノキシンの残存割合（％）を評価した。結果を表６に示す。なお、表中の数値は実験回数（Ｎ）３回の平均値である。
＜皮膚透過性試験＞
横型２チャンバー拡散セル（有効面積０.３ｃｍ２，セル容積５ｍＬ，温度３２℃）に、日本家兎より摘出した角膜を角膜上皮がドナー側となるよう固定した。
リザーバー液は、ｐＨ７.５のリン酸等張緩衝液とした。ドナー側に実施例１１〜１３、及び比較例５〜７の各試験液をそれぞれ用いた。ドナー側に各試験溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、角膜を移行してきたピレノキシンを評価した。
結果を表７に示した。なお、表中の数値は実験回数（Ｎ）３回の平均値である。
＜濾過滅菌適性の確認＞
上記の実施例１１〜１３、及び比較例５〜７の六例の各試験液について、０.２２μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いて、濾過滅菌処理を行った。濾過滅菌前後のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、濾過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表８に示す。
（実施例１４）エネルギー投下量（フルオロメトロン懸濁点眼液）
次に、実施例１４として、第１流体である0.05%Ｔｗｅｅｎ80溶液と第２流体であるフルオロメトロンを溶解した液(溶媒はアセトン)を０．２２μｍのフィルターにて無菌濾過後、回転数1００ｒｐｍで、第１流体と第２流体の混合比を４：１、吐出流量を150ｍＬ/ｍｉｎとしたとき、平均粒子径2.2μmの粒子を得た。比較例（比較例８）として、原末を乾熱滅菌後、ホモジナイザー（エムテクニック社製クレアミックス2.2Ｓ：18000rpm、３０ｍｉｎ）および、超薄膜式高速回転粉砕機（エムテクニック社製ＳＳ５-１００）を用いて微粒子化処理したものは、平均粒子径2.1μｍであった。そして、本発明に係る方法（実施例１４）の実施に要したエネルギー投下量は、上記比較例（比較例８）に比べ、約30000分の１程度であった。
本願の請求項９に係る発明は、上記生体摂取物微粒子原料が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、食欲抑制薬、抗肥満薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤、代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニン、ビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、からなる群より選ばれる薬物であることを特徴とする、請求項２に記載の生体摂取物微粒子の製造方法を提供する。

Claims (15)

  1. 生体摂取物微粒子原料を流体中において析出させて生体摂取物微粒子を製造するに際して、上記の流体を、近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面の間にできる薄膜流体とするものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、生体摂取物微粒子の製造方法。
  2. 少なくとも２種類の流体を用いるものであり、
    そのうちで少なくとも１種類の流体は、上記生体摂取物微粒子原料を少なくとも１種類、第１溶媒に溶解させた流体であり、
    上記以外の流体のうちで少なくとも１種類の流体は、上記第１溶媒よりも溶解度の低い第２溶媒となりうる溶媒であり、
    近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の各流体を合流させるものであり、当該薄膜流体中において生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  3. 少なくとも２種類の流体を用いるものであり、
    そのうちで少なくとも１種類の流体は、酸性物質もしくは陽イオン性物質を少なくとも１種類含む流体であり、
    上記以外の流体のうちで少なくとも１種類の流体は、塩基性物質もしくは陰イオン性物質を少なくとも１種類含む流体であり、
    近接・離反可能に互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して回転する処理用面間の薄膜流体中で上記の各流体を合流させるものであり、当該薄膜流体中において中和反応させて生体摂取物微粒子を析出させることを特徴とする、請求項１に記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  4. 上記析出反応は、
    被処理流動体に所定の圧力を付与する流体圧付与機構と、
    第１処理用部、及び、この第１処理用部に対して相対的に接近・離反可能な第２処理用部の、少なくとも２つの処理用部と、
    上記の第１処理用部と第２処理用部とを相対的に回転させる回転駆動機構とを備え、
    上記の各処理用部において互いに対向する位置に、第１処理用面及び第２処理用面の少なくとも２つの処理用面が設けられており、
    上記の各処理用面は、上記所定圧力の被処理流動体が流される、密封された流路の一部を構成するものであり、
    上記の両処理用面間にて、少なくともいずれかに反応物を含む、２種以上の被処理流動体を均一に混合し積極的に反応させるものであり、
    上記第１処理用部と第２処理用部のうち、少なくとも第２処理用部は受圧面を備えるものであり、且つ、この受圧面の少なくとも一部が上記の第２処理用面により構成され、
    この受圧面は、上記の流体圧付与機構が被処理流動体に付与する圧力を受けて第１処理用面から第２処理用面を離反させる方向に移動させる力を発生させ、
    接近・離反可能、且つ相対的に回転する第１処理用面と第２処理用面との間に上記所定圧力の被処理流動体が通されることにより、上記被処理流動体が所定膜厚の流体膜を形成しながら両処理用面間を通過し、
    さらに上記所定圧力の被処理流動体が流される流路とは独立した別途の導入路を備えており、上記第１処理用面と第２処理用面の少なくとも何れかに、上記の導入路に通じる開口部を少なくとも一つ備え、
    上記導入路から送られてきた少なくとも一つの被処理流動体を、上記両処理用面間に導入して、少なくとも上記の各被処理流動体のいずれかに含まれる上記の反応物と、前記被処理流動体とは異なる被処理流動体とが、上記流体膜内での均一攪拌による混合により所望の反応状態を可能なものとすることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  5. 上記生体摂取物微粒子の製造方法において、処理用面間を加熱（加温）、もしくは処理用面間に紫外線（ＵＶ）を照射、もしくは処理用面間に超音波エネルギーを与えることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  6. 上記中和反応を減圧・真空状態を確保できる容器内で行い、処理後流体が吐出される２次側を減圧、真空状態とする事で、反応中に発生するガス並びに処理用部より吐出されたガスの脱気、もしくは脱溶剤を行えることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  7. 上記流体の少なくとも一方に分散剤、水溶性高分子、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、等張化剤から選ばれた少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  8. 上記処理前、あるいは処理後の各流体を無菌濾過することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  9. 上記対象物質が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗悪性腫瘍薬、食欲抑制薬、抗肥満薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、不安解消薬、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤、代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニン、ビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類、白内障治療剤、副腎皮質ホルモン剤、からなる群より選ばれる薬物である、請求項１〜８のいずれかに記載の生体摂取物微粒子の製造方法。
  10. 上記請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法で得られた生体摂取物微粒子。
  11. 結晶化度が、得られた生体摂取物微粒子の合計質量を基準として５０％以上であり、かつ、該粒子を含む液は、その調製後２日以上目視で凝集沈殿または粒子凝集を示さないことを特徴とする、請求項９に記載の生体摂取物微粒子。
  12. 平均一次粒子径が0.5〜10000nmであることを特徴とする、請求項９に記載の生体摂取物微粒子。
  13. 粒度分布／粒子径分布の９０％粒径が５００nm以下である、請求項９に記載の生体摂取物微粒子。
  14. 請求項９〜１３のいずれかに記載の生体摂取物微粒子を含有する分散体。
  15. 請求項１４に記載の分散体と、薬学的に許容されるキャリヤとを含んで成る医薬組成物。
JP2009503347A 2007-07-06 2008-07-04 生体摂取物微粒子の製造方法 Active JP4419157B2 (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007179102 2007-07-06
JP2007179098 2007-07-06
JP2007179098 2007-07-06
JP2007179102 2007-07-06
JP2007179104 2007-07-06
JP2007179104 2007-07-06
JP2007180349 2007-07-09
JP2007180349 2007-07-09
JP2007203850 2007-08-06
JP2007203850 2007-08-06
JP2007214821 2007-08-21
JP2007214821 2007-08-21
PCT/JP2008/062234 WO2009008391A1 (ja) 2007-07-06 2008-07-04 生体摂取物微粒子の製造方法、生体摂取物微粒子及びこれを含有する分散体、医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP4419157B2 JP4419157B2 (ja) 2010-02-24
JPWO2009008391A1 true JPWO2009008391A1 (ja) 2010-09-09

Family

ID=40228562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009503347A Active JP4419157B2 (ja) 2007-07-06 2008-07-04 生体摂取物微粒子の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8623415B2 (ja)
EP (1) EP2177210B1 (ja)
JP (1) JP4419157B2 (ja)
CN (1) CN101784258B (ja)
WO (1) WO2009008391A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101402734B1 (ko) * 2007-07-06 2014-06-02 엠. 테크닉 가부시키가이샤 강제 초박막 회전식 처리법을 사용한 나노입자의 제조방법
EP2418015B1 (en) * 2008-11-25 2016-01-06 M. Technique Co., Ltd. Fluid treatment equipment and treatment method
JP4840835B2 (ja) * 2010-02-03 2011-12-21 エム・テクニック株式会社 ナノ微粒子の製造方法
CN102574095B (zh) * 2010-02-26 2015-01-28 M技术株式会社 流体处理装置及处理方法
KR101912138B1 (ko) * 2011-05-28 2018-10-26 엠. 테크닉 가부시키가이샤 강제 박막식 유체 처리 장치를 사용한 처리물의 부착 방지 방법
US9492763B2 (en) * 2011-07-13 2016-11-15 M. Technique Co., Ltd. Method for producing microparticles having controlled crystallite diameter
CN104284715A (zh) * 2012-05-01 2015-01-14 M技术株式会社 微粒的制造方法
KR101988238B1 (ko) * 2012-09-12 2019-06-12 엠. 테크닉 가부시키가이샤 니켈 미립자의 제조 방법
EP3170927B1 (en) 2014-07-14 2020-09-30 M Technique Co., Ltd. Method for preparing single crystal zinc oxide nanoparticles
US11633359B2 (en) 2014-12-15 2023-04-25 M. Technique Co., Ltd. Method for producing organic material microparticles, and method for modifying organic material microparticles
US9438319B2 (en) 2014-12-16 2016-09-06 Blackberry Limited Method and apparatus for antenna selection
WO2017221314A1 (ja) * 2016-06-20 2017-12-28 エム・テクニック株式会社 有機物微粒子の製造方法
WO2018038267A1 (ja) * 2016-08-26 2018-03-01 株式会社 先端医療開発 ポリラクチドグリコライド共重合体ナノ粒子及びポリラクチドグリコライド共重合体ナノ粒子の製造方法
CN108469465B (zh) * 2018-03-19 2020-11-03 西北大学 一种用于激光剥蚀的载样装置
JP2019200291A (ja) * 2018-05-16 2019-11-21 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 画像処理装置
CN109091390A (zh) * 2018-08-28 2018-12-28 陈科 便于泄放药液的电式煎药壶
JP6884496B1 (ja) * 2021-03-08 2021-06-09 ユーシービージャパン株式会社 レベチラセタムを有効成分とする注射用製剤
CN113102032A (zh) * 2021-04-14 2021-07-13 皇甫现超 一种应用于颗粒物药材研磨设备

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538227A (ja) * 1999-03-10 2002-11-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 微結晶生成物を生成するための結晶化方法
JP2004049957A (ja) * 2002-07-16 2004-02-19 M Technique Co Ltd 分散乳化装置及び分散乳化方法
JP2004174297A (ja) * 2002-11-25 2004-06-24 M Technique Co Ltd 微細化装置付脱気機及び微細化による脱気方法
JP2006028108A (ja) * 2004-07-20 2006-02-02 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
JP2006089386A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ステロイドまたはステロイド誘導体を含有する懸濁性医薬組成物
JP2007077061A (ja) * 2005-09-14 2007-03-29 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
JP2007230957A (ja) * 2006-03-03 2007-09-13 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5919724B2 (ja) 1980-08-27 1984-05-08 住友化学工業株式会社 回転円盤脱揮押出方法およびその装置
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
JPH07277729A (ja) 1994-04-14 1995-10-24 Kao Corp 硫酸バリウムの製造方法
US20040028582A1 (en) 1999-03-10 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation Crystallization process for producing fine crystal products
CN1373083A (zh) * 2001-03-07 2002-10-09 鞍山钢铁学院 一种尺寸可控的纳米粉体制备方法
SG126676A1 (en) 2001-05-09 2007-01-30 Nanomaterials Tech Pte Ltd Process for the controlled production of organic particles
GB2377661B (en) * 2001-07-20 2005-04-20 Univ Newcastle Methods of manufacturing particles
KR20050037477A (ko) 2001-10-17 2005-04-22 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 로터-스테이터 장치와 입자 생성을 위한 방법
JP2003159696A (ja) 2001-11-27 2003-06-03 Starlite Co Ltd 化学マイクロデバイス
JP3727594B2 (ja) 2002-01-18 2005-12-14 富士写真フイルム株式会社 マイクロミキサー
JP3864131B2 (ja) 2002-11-05 2006-12-27 エム・テクニック株式会社 磨砕機
ATE337085T1 (de) * 2002-07-16 2006-09-15 M Tech Co Ltd Verfahren und verarbeitungsgerät for flüssigkeiten
US20060147535A1 (en) 2003-04-16 2006-07-06 Poongunran Muthukumaran Methods for and compositions of anticancer medicaments
US7125527B2 (en) * 2003-09-05 2006-10-24 Kinetichem, Inc. Methods of operating surface reactors and reactors employing such methods
JP4310447B2 (ja) 2004-03-23 2009-08-12 八井 浄 超微粒子の製造方法およびその製造装置
JP2006104193A (ja) 2004-09-07 2006-04-20 Mitsubishi Chemicals Corp 微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質
JP4252993B2 (ja) 2005-05-12 2009-04-08 株式会社荏原製作所 混合器及び反応装置
JP2006341232A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Canon Inc 流体処理装置および流体処理方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538227A (ja) * 1999-03-10 2002-11-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 微結晶生成物を生成するための結晶化方法
JP2004049957A (ja) * 2002-07-16 2004-02-19 M Technique Co Ltd 分散乳化装置及び分散乳化方法
JP2004174297A (ja) * 2002-11-25 2004-06-24 M Technique Co Ltd 微細化装置付脱気機及び微細化による脱気方法
JP2006028108A (ja) * 2004-07-20 2006-02-02 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
JP2006089386A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ステロイドまたはステロイド誘導体を含有する懸濁性医薬組成物
JP2007077061A (ja) * 2005-09-14 2007-03-29 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
JP2007230957A (ja) * 2006-03-03 2007-09-13 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2177210A1 (en) 2010-04-21
JP4419157B2 (ja) 2010-02-24
WO2009008391A1 (ja) 2009-01-15
EP2177210B1 (en) 2018-08-22
US8623415B2 (en) 2014-01-07
CN101784258A (zh) 2010-07-21
EP2177210A4 (en) 2013-01-23
US20100322997A1 (en) 2010-12-23
CN101784258B (zh) 2013-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4419157B2 (ja) 生体摂取物微粒子の製造方法
US8852644B2 (en) Method and device for producing microparticles or nanoparticles
JP4335968B2 (ja) 金属微粒子の製造方法及びその金属微粒子を含む金属コロイド溶液
EP2179966B1 (en) Process for production of ceramic nanoparticle
EP2191890B1 (en) Process for producing fine particles
MX2008010707A (es) Procesos y aparatos para la produccion de composiciones de microparticulas organicas cristalinas mediante micromolienda y cristalizacion sobre microsemilla y su uso.
JP5376476B2 (ja) 微粒子の製造方法
JP5424427B2 (ja) 生体摂取物の製造方法
JP2009144250A5 (ja)
NO303668B1 (no) Overflatemodifiserte legemiddel-nanopartikler, fremgangsmÕte for deres fremstilling samt dispersjon inneholdende slike partikler
JP2009131831A5 (ja)
JP2010201344A (ja) 微粒子の製造方法
CN114502145A (zh) 制备纳米微粒活性成分的方法
JP2010201343A (ja) 微粒子の製造方法
US20220133632A1 (en) Plga microparticles, a sustained release formulation thereof and a production method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091027

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091119

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4419157

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211

Year of fee payment: 3

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151211

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250