JP2002538227A - 微結晶生成物を生成するための結晶化方法 - Google Patents
微結晶生成物を生成するための結晶化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、化学物質、とりわけ医薬上活性な薬剤として使用される物質の結晶化方法に関する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は化学物質の結晶化方法、特に医薬上有効な薬剤として用いるべき物質
の結晶化方法に関する。
の結晶化方法に関する。
【０００２】 （従来技術） 結晶化操作は化合物の精製によく知られた方法である。伝統的なバッチ式方法
を用いて調製した結晶性生成物は、例えば、受ける凝集作用、ならびにそうして
形成される個々の結晶の特性および大きさが一定していない可能性がある。その
上、ある環境では、従来のバッチ式結晶化操作は、良い結果が得られない、すな
わち、油状物または不純物を閉じ込めて含有する結晶を生成する可能性がある。
したがって、バッチ式処理の問題、特に油状化または溶媒混入という問題がなく
、均一でかつばらつきのない小さな粒度の生成物を生じさせる結晶化操作に対す
る要求がある。このことは、その生物学的利用能を改良するのに別の方法で粉砕
する必要のある、または処理工程におけるその適合性、例えば、錠剤製造におけ
る活性成分の静電沈降を増加させる必要のある、医薬上有効な化合物に対して特
に言えることである。
を用いて調製した結晶性生成物は、例えば、受ける凝集作用、ならびにそうして
形成される個々の結晶の特性および大きさが一定していない可能性がある。その
上、ある環境では、従来のバッチ式結晶化操作は、良い結果が得られない、すな
わち、油状物または不純物を閉じ込めて含有する結晶を生成する可能性がある。
したがって、バッチ式処理の問題、特に油状化または溶媒混入という問題がなく
、均一でかつばらつきのない小さな粒度の生成物を生じさせる結晶化操作に対す
る要求がある。このことは、その生物学的利用能を改良するのに別の方法で粉砕
する必要のある、または処理工程におけるその適合性、例えば、錠剤製造におけ
る活性成分の静電沈降を増加させる必要のある、医薬上有効な化合物に対して特
に言えることである。
【０００３】 （発明の開示） 本発明によれば、第１の態様において、溶媒に溶かした化合物またはその塩の
いずれかの流れを、反溶媒またはより冷たい溶媒、あるいは適当な酸または塩基
の溶液の流れと接触させ、形成した結晶を分離することを特徴とする、有機化合
物の連続式結晶化方法が提供される。 その溶質／溶媒／反溶媒系は、特に小さな結晶を生じさせるような、沈降時間
の速い系であることが好ましい。「沈降時間」とは、混合系にて沈降、例えば混
濁を観察するのに要する時間を意味する。沈降時間は混合および個々の溶媒系の
沈降を観察することにより決定することができる。好ましくは、この沈降時間は
１分未満、特に５秒未満、とりわけ１秒未満である。 沈降時間は溶質の濃度、溶液および反溶媒の流速ならびに溶媒および反溶媒の
温度を調整することで変えることができる。
いずれかの流れを、反溶媒またはより冷たい溶媒、あるいは適当な酸または塩基
の溶液の流れと接触させ、形成した結晶を分離することを特徴とする、有機化合
物の連続式結晶化方法が提供される。 その溶質／溶媒／反溶媒系は、特に小さな結晶を生じさせるような、沈降時間
の速い系であることが好ましい。「沈降時間」とは、混合系にて沈降、例えば混
濁を観察するのに要する時間を意味する。沈降時間は混合および個々の溶媒系の
沈降を観察することにより決定することができる。好ましくは、この沈降時間は
１分未満、特に５秒未満、とりわけ１秒未満である。 沈降時間は溶質の濃度、溶液および反溶媒の流速ならびに溶媒および反溶媒の
温度を調整することで変えることができる。
【０００４】 結晶化工程は、最初に無定形の固体粒子が形成され、それが速やかに結晶性形
態に変換することを含み得ることを認識すべきである。 ある場合には、適当な流速を用いることを条件に、単純な３方向性パイプコネ
クション（例えば、「Ｔ字」または「Ｙ字」コネクション）を用いて接触工程を
行うことで満足のいく効果が得られることを明らかにすることができる。しかし
、接触工程は高剪断および乱流条件を用いてなされることが好ましい。
態に変換することを含み得ることを認識すべきである。 ある場合には、適当な流速を用いることを条件に、単純な３方向性パイプコネ
クション（例えば、「Ｔ字」または「Ｙ字」コネクション）を用いて接触工程を
行うことで満足のいく効果が得られることを明らかにすることができる。しかし
、接触工程は高剪断および乱流条件を用いてなされることが好ましい。
【０００５】 本発明の使用に適するミキシング装置は、例えば、１またはそれ以上の乱流形
成部材をパイプラインの内部に設け、成分がそこを通って流れるようにしている
型の、既知のインラインミキサーを包含する。もう一つ別の適当な型のミキサー
は、例えば、２種の液相が加圧下でバイアスを付したバルブを強制的に通す型の
、ホモジナイザーである。適当なミキシング装置はまた、タービン、プロペラな
どにより、高乱流および／または剪断応力に供される窪みがあってもよい。
成部材をパイプラインの内部に設け、成分がそこを通って流れるようにしている
型の、既知のインラインミキサーを包含する。もう一つ別の適当な型のミキサー
は、例えば、２種の液相が加圧下でバイアスを付したバルブを強制的に通す型の
、ホモジナイザーである。適当なミキシング装置はまた、タービン、プロペラな
どにより、高乱流および／または剪断応力に供される窪みがあってもよい。
【０００６】 高剪断および乱流条件を創製するためのもう一つ別の好ましい型のミキサーは
、導入された流体を激しい回転渦巻きに供するチャンバー、例えば、ＥＰ−０１
５３８４３−Ａ（UK Atomic Energy Authority）にその概略が開示されている型
の渦巻き式チャンバーであり、その内容を出典を明示することにより本明細書の
一部とする。その渦巻き式チャンバーは、断面が実質的に円形の、例えば、形状
が略円筒形であり、接線入口および軸出口を有する、チャンバーを含む。かかる
ミキサーにおいては、成分を接線入口に導入し、成分が中心にある出口に向かっ
て放射状に加速するにつれて、成分は攪拌および激しいミキシングを受けること
となる。
、導入された流体を激しい回転渦巻きに供するチャンバー、例えば、ＥＰ−０１
５３８４３−Ａ（UK Atomic Energy Authority）にその概略が開示されている型
の渦巻き式チャンバーであり、その内容を出典を明示することにより本明細書の
一部とする。その渦巻き式チャンバーは、断面が実質的に円形の、例えば、形状
が略円筒形であり、接線入口および軸出口を有する、チャンバーを含む。かかる
ミキサーにおいては、成分を接線入口に導入し、成分が中心にある出口に向かっ
て放射状に加速するにつれて、成分は攪拌および激しいミキシングを受けること
となる。
【０００７】 渦巻き式ミキサー（例えば、Power Fluidicsミキサー）を用いて高剪断および
乱流の条件を形成するのが好ましい。混合により結晶度の均一な生成物が得られ
るため、ミキシングをミキサー中にある滞在時間を調整しながら行うことが好ま
しい。速い沈降時間により特に小さい結晶が得られる。各流れは中心にあるミキ
シングチャンバーに送り込まれ、そこでその各々が混合し、中心にある出口オリ
フィスに向かって加速する。かかる渦巻き式チャンバーの内径は約８ｍｍであり
、その高さは約１ｍｍである。小さなミキシングチャンバーの容量（約０．０５
−０．１ｍｌ）と高スループット（好ましくは、０．５Ｌないし２Ｌ／分）を組
み合わせることで、混合流中のすべての因子が最小の前進および後退混合を受け
る場合の定常状態にある１０ミリ秒未満の典型的な滞在時間が得られる。これに
より、得られる粒度を厳重に制御しながら、装置中の過飽和レベルは効率的に固
定される。また、同じような滞在時間で高乱流および均一な過飽和の条件を維持
するのに、流速を十分に制御することのできる、別の寸法のミキサーを用いても
よい。比較した場合、過飽和レベルの変化が、典型的には、その系を通して理想
的ではないミキシング操作ならびに軸方向および放射的な熱勾配により従来のバ
ッチ式攪拌反応器で起こる。
乱流の条件を形成するのが好ましい。混合により結晶度の均一な生成物が得られ
るため、ミキシングをミキサー中にある滞在時間を調整しながら行うことが好ま
しい。速い沈降時間により特に小さい結晶が得られる。各流れは中心にあるミキ
シングチャンバーに送り込まれ、そこでその各々が混合し、中心にある出口オリ
フィスに向かって加速する。かかる渦巻き式チャンバーの内径は約８ｍｍであり
、その高さは約１ｍｍである。小さなミキシングチャンバーの容量（約０．０５
−０．１ｍｌ）と高スループット（好ましくは、０．５Ｌないし２Ｌ／分）を組
み合わせることで、混合流中のすべての因子が最小の前進および後退混合を受け
る場合の定常状態にある１０ミリ秒未満の典型的な滞在時間が得られる。これに
より、得られる粒度を厳重に制御しながら、装置中の過飽和レベルは効率的に固
定される。また、同じような滞在時間で高乱流および均一な過飽和の条件を維持
するのに、流速を十分に制御することのできる、別の寸法のミキサーを用いても
よい。比較した場合、過飽和レベルの変化が、典型的には、その系を通して理想
的ではないミキシング操作ならびに軸方向および放射的な熱勾配により従来のバ
ッチ式攪拌反応器で起こる。
【０００８】 所望により、溶媒中の溶質と反溶媒の混合した流れを、混合工程の間および／
またはその後で結晶性物質を溶媒系から分離する前までの間、冷却してもよい。
所望により、生成される粒度を選択的に制御するために、ミキサー（例えば、Po
wer Fluidicミキサー）からの出口流を、結晶を分離する前に、１またはそれ以
上の管状反応器（例えば、可撓性管状反応器）に通すことができる。所望により
、かかる管状反応器を冷却してもよい。 結晶化すべき化合物は医薬組成物用の活性成分であることが好ましい。本発明
の方法により結晶化に付される特に好ましい化合物は：エプロサルタン・メタン
スルホネート（Eprosartan methanesulphonate）−（−（E）−＜−［［２−ブ
チル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸・メタンスルホネート）；および
ナブメトン（Nabumetone）−４−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−２−ブ
タノンである。
またはその後で結晶性物質を溶媒系から分離する前までの間、冷却してもよい。
所望により、生成される粒度を選択的に制御するために、ミキサー（例えば、Po
wer Fluidicミキサー）からの出口流を、結晶を分離する前に、１またはそれ以
上の管状反応器（例えば、可撓性管状反応器）に通すことができる。所望により
、かかる管状反応器を冷却してもよい。 結晶化すべき化合物は医薬組成物用の活性成分であることが好ましい。本発明
の方法により結晶化に付される特に好ましい化合物は：エプロサルタン・メタン
スルホネート（Eprosartan methanesulphonate）−（−（E）−＜−［［２−ブ
チル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸・メタンスルホネート）；および
ナブメトン（Nabumetone）−４−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−２−ブ
タノンである。
【０００９】 該方法は結晶化すべき化合物が反溶媒を添加する前に溶媒に溶かした化合物と
同じであるものが好ましい（例えば、天然分子、遊離酸または塩基、酸付加塩あ
るいは塩基付加塩）。しかし、該方法は、化合物の遊離酸または塩基を含有する
溶液を高乱流条件下で酸または塩基含有の溶媒と混合して塩を形成する場合にも
用いることができ、あるいはまた化合物の塩の溶液を高乱流条件下で酸または塩
基含有の溶媒と速やかに混合する場合にも用いることができる。
同じであるものが好ましい（例えば、天然分子、遊離酸または塩基、酸付加塩あ
るいは塩基付加塩）。しかし、該方法は、化合物の遊離酸または塩基を含有する
溶液を高乱流条件下で酸または塩基含有の溶媒と混合して塩を形成する場合にも
用いることができ、あるいはまた化合物の塩の溶液を高乱流条件下で酸または塩
基含有の溶媒と速やかに混合する場合にも用いることができる。
【００１０】 （実施例） 本発明の有用性を実施例および添付図面を用いて説明する。 実施例１ エプロサルタン・メタンスルホネート−（−（E）−＜−［（２−ブチル−１
−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メ
チレン］−２−チオフェンプロパン酸・メタンスルホネート）が米国特許第５１
８５３５１号／ＥＰ０４０３１５９に記載されている。結晶化されたエプロサル
タン・メタンスルホネートはｄ９０が１０ミクロン未満であることが好ましい。
−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メ
チレン］−２−チオフェンプロパン酸・メタンスルホネート）が米国特許第５１
８５３５１号／ＥＰ０４０３１５９に記載されている。結晶化されたエプロサル
タン・メタンスルホネートはｄ９０が１０ミクロン未満であることが好ましい。
【００１１】 溶質の溶液は、エプロサルタン・メタンスルホネートの酢酸中溶液であり、好
ましくは、例えば２０℃から１００℃の、好ましくは７０℃から９０℃の、特に
７５℃から８５℃の、高温であることが好ましい。 溶質の溶液は、適度に、例えば５ないし４０％ｗ／ｖ、好ましくは１０ないし
３０％ｗ／ｖ、特に１５ないし２５％ｗ／ｖに濃縮されていることが好ましい。
ましくは、例えば２０℃から１００℃の、好ましくは７０℃から９０℃の、特に
７５℃から８５℃の、高温であることが好ましい。 溶質の溶液は、適度に、例えば５ないし４０％ｗ／ｖ、好ましくは１０ないし
３０％ｗ／ｖ、特に１５ないし２５％ｗ／ｖに濃縮されていることが好ましい。
【００１２】 好ましくは、反溶媒は酢酸エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（Ｔ
ＢＭＥ）、特にＴＢＭＥである。反溶媒は溶質の溶液に対して有意に過剰な量に
て、例えば３倍ないし３０倍過剰な、好ましくは６倍ないし２５倍過剰な量にて
用いることが好ましい。 反溶媒は、−２０℃ないし８０℃の、好ましくは０℃ないし３０℃の、最も好
ましくは約１０℃ないし２０℃の温度で混合することが好ましい。 接触工程は渦巻き式ミキサー中で行うことが好ましい。
ＢＭＥ）、特にＴＢＭＥである。反溶媒は溶質の溶液に対して有意に過剰な量に
て、例えば３倍ないし３０倍過剰な、好ましくは６倍ないし２５倍過剰な量にて
用いることが好ましい。 反溶媒は、−２０℃ないし８０℃の、好ましくは０℃ないし３０℃の、最も好
ましくは約１０℃ないし２０℃の温度で混合することが好ましい。 接触工程は渦巻き式ミキサー中で行うことが好ましい。
【００１３】 約８０℃の酢酸に溶かしたエプロサルタン・メタンスルホネートの溶液（２０
％ｗ／ｖ濃度）を用い、そして約２０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの反
溶媒を用いて、特に有利である小さくかつ均一な大きさであって、コンシステン
シーな結晶が得られることを見出した（図３を参照のこと）。粒度分布は、ｄ１ ０ 、ｄ５０およびｄ９０値が、各々、１、３．５および７ミクロンの、狭い、単
峰形の対称に近いことが判明した。観察される凝塊形成がなく、優れた再現性の
あることが明らかにされている。エプロサルタン・メタンスルホネート／酢酸溶
液を過剰量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに激しく攪拌しながら渦巻き式ミ
キサーを用いることなく、半バッチ方式の環境下でゆっくりと調節して添加する
ことと比較して、かかる添加では形成される粒子でより広い粒度分布が得られる
（図４を参照のこと）。
％ｗ／ｖ濃度）を用い、そして約２０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの反
溶媒を用いて、特に有利である小さくかつ均一な大きさであって、コンシステン
シーな結晶が得られることを見出した（図３を参照のこと）。粒度分布は、ｄ１ ０ 、ｄ５０およびｄ９０値が、各々、１、３．５および７ミクロンの、狭い、単
峰形の対称に近いことが判明した。観察される凝塊形成がなく、優れた再現性の
あることが明らかにされている。エプロサルタン・メタンスルホネート／酢酸溶
液を過剰量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに激しく攪拌しながら渦巻き式ミ
キサーを用いることなく、半バッチ方式の環境下でゆっくりと調節して添加する
ことと比較して、かかる添加では形成される粒子でより広い粒度分布が得られる
（図４を参照のこと）。
【００１４】 実施例２ ナブメトン−（４−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−２−ブタノン）が
米国特許第４０６１７７９号に記載されている。結晶化されたナブメトンは長さ
が２０ミクロン未満の針状晶であることが好ましい。 溶質の溶液は、ナブメトンのプロパン−２−オール中溶液であり、好ましくは
、例えば２０℃から８２℃の高温で、より好ましくは５０℃から７７℃の高温で
あることが好ましい。 溶質の溶液は５ないし３０％ｗ／ｖの濃度であることが好ましく、５ないし１
０％ｗ／ｖの濃度であることがより好ましい。
米国特許第４０６１７７９号に記載されている。結晶化されたナブメトンは長さ
が２０ミクロン未満の針状晶であることが好ましい。 溶質の溶液は、ナブメトンのプロパン−２−オール中溶液であり、好ましくは
、例えば２０℃から８２℃の高温で、より好ましくは５０℃から７７℃の高温で
あることが好ましい。 溶質の溶液は５ないし３０％ｗ／ｖの濃度であることが好ましく、５ないし１
０％ｗ／ｖの濃度であることがより好ましい。
【００１５】 好ましくは、反溶媒は水である。反溶媒は溶質の溶液に対して有意に過剰な量
にて、例えば４倍ないし３０倍過剰な、好ましくは４倍ないし１０倍過剰な量に
て用いることが好ましい。 反溶媒は０℃ないし５０℃の温度で混合するのが好ましく、６℃ないし２７℃
であるのがより好ましい。 接触工程は渦巻き式ミキサー中で行うことが好ましい。
にて、例えば４倍ないし３０倍過剰な、好ましくは４倍ないし１０倍過剰な量に
て用いることが好ましい。 反溶媒は０℃ないし５０℃の温度で混合するのが好ましく、６℃ないし２７℃
であるのがより好ましい。 接触工程は渦巻き式ミキサー中で行うことが好ましい。
【００１６】 熱プロパン−２−オールに溶かしたナブメトンの溶液（５％ｗ／ｖ濃度）を用
い、そして反溶媒として水を用いて、特に有利である小さくかつ均一な大きさで
あって、コンシステンシーな結晶が得られることを見出した。粒度分布は、ｄ１ ０ 、ｄ５０およびｄ９０値が、各々、２、５および１２ミクロンの、狭い、単峰
形の対称に近いことが判明した（図６および７）。観察される凝塊形成がなく、
優れた再現性のあることが明らかにされている。
い、そして反溶媒として水を用いて、特に有利である小さくかつ均一な大きさで
あって、コンシステンシーな結晶が得られることを見出した。粒度分布は、ｄ１ ０ 、ｄ５０およびｄ９０値が、各々、２、５および１２ミクロンの、狭い、単峰
形の対称に近いことが判明した（図６および７）。観察される凝塊形成がなく、
優れた再現性のあることが明らかにされている。
【図１】 ２つの接線入口および１つの出口を有する渦巻き式チャンバーの
形態のミキシング装置を示す。
形態のミキシング装置を示す。
【図２】 バッチ式結晶化操作により得られるエプロサルタン・メタンスル
ホネートの結晶を示す。
ホネートの結晶を示す。
【図３】 渦巻き式ミキサーを用いる連続式結晶化操作により調製されるエ
プロサルタン・メタンスルホネートの結晶を示す。
プロサルタン・メタンスルホネートの結晶を示す。
【図４】 連続式結晶化操作およびバッチ式結晶化操作により生成されるエ
プロサルタン・メタンスルホネートの粒度を比較して示す。
プロサルタン・メタンスルホネートの粒度を比較して示す。
【図５】 バッチ式結晶化操作により得られるナブメトンの結晶を示す。
【図６】 渦巻き式ミキサーを用いる連続式結晶化操作により調製されるナ
ブメトンの結晶を示す。
ブメトンの結晶を示す。
【図７】 連続式結晶化操作およびバッチ式結晶化操作により生成されるナ
ブメトン結晶の粒度を比較して示す。
ブメトン結晶の粒度を比較して示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５Ｅ ６２５Ｆ Ｃ０７Ｃ 49/255 Ｃ０７Ｃ 49/255 Ｂ Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｃ０７Ｄ 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 スティーブン・トーマス・カーペンター イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョージ・ロバート・ウェルマン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC92 DD23 EE01 4H006 AA01 AA02 AB20 AD15 BB16 BB31 BC51
Claims (11)
- 【請求項１】 有機化合物の連続式結晶化方法であって、溶媒に溶かした該
化合物またはその塩のいずれかの流れを、反溶媒またはより冷たい溶媒、あるい
は適当な酸または塩基の溶液の流れと接触させ、形成した結晶を分離することを
特徴とする方法。 - 【請求項２】 接触工程を高剪断および乱流条件を用いて行う、請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 溶質／溶媒／反溶媒系が５秒未満の沈降時間を有する、請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 渦巻き式ミキサーまたは３方向式パイプコネクションを用い
て混合を行う、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 化合物を別の塩の形態に変換することのない、請求項１ない
し４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 化合物がエプロサルタン・メタンスルホネートであり、溶媒
として酢酸を、反溶媒としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いる、請求項
１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 化合物がナブメトンであり、溶媒としてプロパン−２−オン
を、反溶媒として水を用いる、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 結晶化させる化合物が医薬組成物の有効成分である、請求項
１ないし７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 粒度が小さく均一な、請求項１ないし８のいずれか１項に記
載の方法により調製される結晶性化合物。 - 【請求項１０】 ｄ９０値が１０ミクロン未満である結晶性エプロサルタン
・メタンスルホネート。 - 【請求項１１】 ｄ９０値が２０ミクロン未満である結晶性ナブメトン。
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