JP2007077061A - ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ピレノキシンドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が5nm〜100nmであり、粒子径分布の90%メジアン径が220nm以下であり、かつpHが3〜6である水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えば白内障を治療するための点眼剤として利用することができる。
【選択図】 なし
Description
ピレノキシンの水溶液中での安定化方法については、アスコルビン酸あるいはイソアスコルビン酸を添加する方法が提案されている。(特公昭55−10570号)。
また、これとは別に、ピレノキシンは光によって分解され易いことが知られているものの、光に対する分解防止の方法についてはなにも提案がなされていない。
本発明で使用されるピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩は、水性基剤のpHが3〜6(好ましくは、3〜5.5)の範囲であり、この水性基剤に懸濁されており、ピレノキシンの粒子径分布の中心が5nm〜100nmであり、粒子径分布の90%メジアン径が220nm(220nmより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、10%未満である)以下であることが好ましい。但し、粒子径分布の中心は、10nm〜100nmであることが好ましく、粒子径分布の90%メジアン径は、200nm以下であることが好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の90%メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
一方、粒度分布が上記構成よりも大きくなると、ピレノキシンは光を吸収して分解され易くなり、また角膜透過性の効果が低くなるため好ましくない。
また、ろ過滅菌の観点から見ると、ピレノキシンの粒度分布を上記範囲とすることで、ろ過滅菌が可能となり、従来技術に比して安価に無菌化することが出来る。ろ過滅菌フィルターは、市販されている無菌保障されたフィルターであれば種々の材質のフィルターを使用することが出来る。たとえば、酢酸セルロース、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)等があげられる。
上記範囲より大きな粒度分布の場合には、ろ過用フィルターの目詰まり起こしたり、収率が低下するため好ましくない。
本発明における水性懸濁液は、界面活性剤及び/或いは水溶性高分子を加え、ピレノキシン粒子のゼータ電位の絶対値を20mV〜150mVの範囲とすることにより、分散安定性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、pHによっても異なるが0.05%〜3%の範囲であることが好ましい。
本発明におけるピレノキシンの含有量は、特に制限はない。通常、0.005%の濃度で臨床に使用されているが、更に高濃度のピレノキシン懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている安定剤、保存剤、pH調製剤、等張化剤等を添加することができる。かかる製剤学的に汎用されている成分としては、例えば、以下のような成分を挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール等を挙げることができる。
ピレノキシンは、市販の粒子径分布の中心が10μm〜100μmのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたピレノキシンとすることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機を例示でき、これらのうち1つあるいは2つ以上の粉砕、分散機を用いて、ピレノキシンを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
必要に応じ、添加剤を加え、ろ過滅菌を行い無菌容器に充填することによって得ることができる。
ピレノキシンは、粒子径の中心が約12μm、90%メジアン径が約56μmの原末の市販品を購入した。下表1中の成分量に従って、各成分を量り取り、精製水で全量100gとした。ホモジナイザー(クレアミックス2.2S、エム・テクニック株式会社製)を用い、18000rpm、30分間予備粉砕分散した。更に、実施例1および実施例2では、超薄膜式高速回転粉砕機(SS−5−100型、エム・テクニック株式会社製)を用い、微細化処理し粉砕分散した。
一方、比較例1及び比較例3では、ホモジナイザー処理、高速回転粉砕機による処理をどちらも行わなかった。また、比較例2では、ホモジナイザー処理のみを施し、高速回転粉砕機による処理は行わなかった。
一方、比較例1及び比較例2では、ピレノキシン粒子は確認されたものの、中心粒子径は、それぞれ11970nm及び2419nmであり、90%メジアン径は、それぞれ55890nm及び3948nmであり、本発明の実施に好適とされる値よりも大きかった。また、比較例3では、pHが7.0と高く、ピレノキシン粒子が溶解していたため、粒子の検出ができなかった。
実施例1、実施例2、及び比較例1〜比較例3の各試験液を10mLずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて2000Lux・hrの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ピレノキシン濃度をHPLCにて測定し、ピレノキシンの残存割合(%)を評価した。
結果を表3及び図1に示した。
一方、試験例1及び試験例2では、いずれもピレノキシンの安定性は極めて高く、試験開始から25日目における残存率は、いずれも80%以上の高値であった。
比較例3と、実施例1及び実施例2を比較すると、比較例3ではピレノキシンは溶解しており、光に対する安定性は低かった。一方、実施例1及び実施例2は、共にピレノキシンは水に溶解しないで懸濁された状態であったため、光に対する安定性が高くなったものと考えられた。
従って、ピレノキシンの溶解しないpH3〜6の条件で、その中心粒子径が100nm以下であり、かつ90%メジアン径が220nm以下とすることにより、ピレノキシンの光に対する安定性が高くなることことが示された。
横型2チャンバー拡散セル(有効面積有効面積0.3cm2,セル容積5mL,温度32℃)に、日本家兎より摘出した角膜を角膜上皮がドナー側となるよう固定した。
リザーバー液は、pH7.5のリン酸等張緩衝液とした。ドナー側に実施例1、実施例2、及び比較例1〜比較例3の各試験液をそれぞれ用いた。ドナー側に各試験溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のピレノキシン濃度をHPLCにて測定し、角膜を移行してきたピレノキシンを評価した。
結果を表4及び図2に示した。
比較例2と実施例2を比較すると、粒子径分布の中心が100nm以下であり、90%メジアン径が200nm以下であることが、ピレノキシンの角膜移行性を大きく高める要因であることが明らかとなった。
実施例1、実施例2、比較例1、及び比較例2の四例について、0.22μmの細孔を有するPVDFフィルターを用いて、ろ過滅菌処理を行った。ろ過滅菌前後のピレノキシン濃度をHPLCにて測定し、ろ過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表5に示した。
Claims (4)
- ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が5nm〜100nmであり、粒子径分布の90%メジアン径が220nm以下であり、かつpHが3〜6であることを特徴とする水性懸濁液剤。
- 前記水性懸濁液剤をろ過により無菌処理したことを特徴とする請求項1に記載の水性懸濁液剤。
- ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が5nm〜100nmであり、かつ粒子径分布の90%メジアン径が220nm以下であり、かつpHが3〜6の水性懸濁液剤を調製することによって、ピレノキシンの光による分解を防止し、かつ角膜の透過性を高めることを特徴とする水性懸濁液剤の調製方法。
- ろ過により無菌の点眼液として製造することを特徴とする請求項3に記載の水性懸濁液剤の調製方法。
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