JPS63284195A - Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な１７β‐（シクロプロピルアミノ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物 - Google Patents
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な１７β‐（シクロプロピルアミノ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
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- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は！７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロス
ト−５−エン−３β−オール及び関連化合物に間ｂ、ま
たそのような化合物類をアンドロゲン依存性の病気の処
置に使用する薬剤にも間するものである。より詳しくは
、本発明は以下の一般式を有する化合物群に間する。
ト−５−エン−３β−オール及び関連化合物に間ｂ、ま
たそのような化合物類をアンドロゲン依存性の病気の処
置に使用する薬剤にも間するものである。より詳しくは
、本発明は以下の一般式を有する化合物群に間する。
〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ７〜
Ｃ４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｑは（式中Ｚ
は水素、１〜１０個の炭素原子のアルカノイル又はアル
カノイル部分が４個までの炭素原子を含んでいるシクロ
ペンタン−及びベンゼン−アルカノイルである）である
〕、アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル、
ブタノイル及びデカノイルである。シクロペンタン−及
びベンゼン−アルカノイル基の例は、シクロペンタンプ
ロピオニル及びベンゼンプロピオニルである。好ましい
化合物は、Ｑが構造式■の化合物である。
Ｃ４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｑは（式中Ｚ
は水素、１〜１０個の炭素原子のアルカノイル又はアル
カノイル部分が４個までの炭素原子を含んでいるシクロ
ペンタン−及びベンゼン−アルカノイルである）である
〕、アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル、
ブタノイル及びデカノイルである。シクロペンタン−及
びベンゼン−アルカノイル基の例は、シクロペンタンプ
ロピオニル及びベンゼンプロピオニルである。好ましい
化合物は、Ｑが構造式■の化合物である。
前記の化合物の製薬上受入れられる酸との酸付加塩は、
本発明の目的には上記のアミン類と均等である。そのよ
うな塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸など、有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−ア
ミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル
酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ
ル酸など、及び有機スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの塩である。
本発明の目的には上記のアミン類と均等である。そのよ
うな塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸など、有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−ア
ミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル
酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ
ル酸など、及び有機スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの塩である。
本発明の化合物は、使用される化合物が３−ヒドロキシ
又は３−アルカノイルヒドロキシ−Δ５−ステロイドで
ある適当なステロイドイミン又はエナミンの水素化物還
元剤による還元によって、都合良く製造される。出発物
質がイミンであるときは、反応は次のように説明できる
。
又は３−アルカノイルヒドロキシ−Δ５−ステロイドで
ある適当なステロイドイミン又はエナミンの水素化物還
元剤による還元によって、都合良く製造される。出発物
質がイミンであるときは、反応は次のように説明できる
。
この場合、還元は水素化物還元剤、好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いてアルカノール溶媒中で実施され
る。上に示された還元を実施する前に、ステロイド出発
物質は、例えば無水酢酸を使用してアシル化し対応する
３−アセトキシステロイドを得て、これを次に前に述べ
たようなホウ水素化物で還元し、対応する３−アセトキ
シ生成物を得る。いずれの場合においても、得られる生
成物は第二級アミンであり、これは対応するＮ−メチル
化合物へ、エシュワイラーークラーケ反応に於いてホル
ムアルデヒド及び蟻酸と共に処理することにより、又は
水性ホルムアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムとの
反応により変換することが出来る。
ウ素ナトリウムを用いてアルカノール溶媒中で実施され
る。上に示された還元を実施する前に、ステロイド出発
物質は、例えば無水酢酸を使用してアシル化し対応する
３−アセトキシステロイドを得て、これを次に前に述べ
たようなホウ水素化物で還元し、対応する３−アセトキ
シ生成物を得る。いずれの場合においても、得られる生
成物は第二級アミンであり、これは対応するＮ−メチル
化合物へ、エシュワイラーークラーケ反応に於いてホル
ムアルデヒド及び蟻酸と共に処理することにより、又は
水性ホルムアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムとの
反応により変換することが出来る。
Ｒ′がＣ２−４アルキルである化合物は、１７−シクロ
プロピルアミノステロイドから得ることが出来る。
プロピルアミノステロイドから得ることが出来る。
これを例えば塩化アセチルと反応させて、対応するアセ
トアミドを得て、これを次にナトリウムシアノボロハイ
ドライドで還元し、Ｎ−エチル化合物を得る。上記の塩
化アセチルとの反応が３−エステルも与える場合には、
そのエステル基は還元の後に塩基加水分解、例えば炭酸
カリウム、メタノール及びテトラヒドロフランの組み合
わせにより又は酸加水分解、例えば塩酸によって除去す
ることが出来る。後者の場合、塩酸塩が得られる。
トアミドを得て、これを次にナトリウムシアノボロハイ
ドライドで還元し、Ｎ−エチル化合物を得る。上記の塩
化アセチルとの反応が３−エステルも与える場合には、
そのエステル基は還元の後に塩基加水分解、例えば炭酸
カリウム、メタノール及びテトラヒドロフランの組み合
わせにより又は酸加水分解、例えば塩酸によって除去す
ることが出来る。後者の場合、塩酸塩が得られる。
上で得られた３−ヒドロキシ−Δ５−化合物は、任意付
加的にアルミニウムイソプロポキシドを使用して、オツ
ペナウアー酸化によって対応する３−ケトーΔ４−化合
物に変換されてもよい。
加的にアルミニウムイソプロポキシドを使用して、オツ
ペナウアー酸化によって対応する３−ケトーΔ４−化合
物に変換されてもよい。
本発明方法で使用されるイミン出発物質は、デヒドロエ
ピアンドロステロンの適当なシクロプロピルアミンとの
還流メタノール中での反応によフて得ることが出来る２
反応は、生成する反応混合物から水を除去する為に、脱
水剤の存在下で実施される。
ピアンドロステロンの適当なシクロプロピルアミンとの
還流メタノール中での反応によフて得ることが出来る２
反応は、生成する反応混合物から水を除去する為に、脱
水剤の存在下で実施される。
最初に述べた還元が、エナミンに対して実施されるとき
は、ボラン又はホウ水素化物還元剤、例えば、ホウ水素
化ナトリウムが還元剤として使用される。必要なエナミ
ン出発物質は、デヒドロエピアンドロステロンの適当な
第二級アミン、例えばジシクロプロピルアミンとの縮合
によって得ることが出来る。この方法で得られるアルコ
ール最終生成物は、適当な無水物、例えば無水酢酸でア
シル化でき、対応する３−アセトキシ化合物を得るか、
又はこれをオツペナウアー酸化で酸化して対応する３・
ケトーΔ４−化合物を得ることも出来る。
は、ボラン又はホウ水素化物還元剤、例えば、ホウ水素
化ナトリウムが還元剤として使用される。必要なエナミ
ン出発物質は、デヒドロエピアンドロステロンの適当な
第二級アミン、例えばジシクロプロピルアミンとの縮合
によって得ることが出来る。この方法で得られるアルコ
ール最終生成物は、適当な無水物、例えば無水酢酸でア
シル化でき、対応する３−アセトキシ化合物を得るか、
又はこれをオツペナウアー酸化で酸化して対応する３・
ケトーΔ４−化合物を得ることも出来る。
本発明の化合物は、ステロイドＣＩ ７−２０リアーゼ
の阻害剤として有用であり、従ってテストステロン形成
を阻害する。従って、これらは種々のアンドロゲン依存
性の病気の処置に有用である。従って本発明は、本発明
の化合物の有効量をアンドロゲン依存性の病気にかかっ
ている人に投与する為のアンドロゲン依存性病の治療剤
も包含している。
の阻害剤として有用であり、従ってテストステロン形成
を阻害する。従って、これらは種々のアンドロゲン依存
性の病気の処置に有用である。従って本発明は、本発明
の化合物の有効量をアンドロゲン依存性の病気にかかっ
ている人に投与する為のアンドロゲン依存性病の治療剤
も包含している。
より詳しくは、本発明の化合物は前立腺癌、良性前立腺
肥大及び男性化及び粗毛症（女性）の治療に有用である
。
肥大及び男性化及び粗毛症（女性）の治療に有用である
。
血清のテストステロン水準を減少させることが前立腺癌
の多くの症状の治療に有用であることが、良く確立され
ている。臨床的な実施に於いて、これは寒気副除術又は
ジチルスチルベステロール処置によって達成されてきた
が、前者の方法は、しばしば心理的に受入れられないも
のである一方、後者の方法に於いては、多くの副作用が
伴う。従ってテストステロン減少方法の別の方法が望ま
しく、これが本発明の化合物の投与によって達成できる
。前立腺癌がアンドロゲン依存性である範囲に於いて、
本発明の化合物はアンドロゲンの源を封鎖し、従って適
当なこの症状の治療に役立つ。
の多くの症状の治療に有用であることが、良く確立され
ている。臨床的な実施に於いて、これは寒気副除術又は
ジチルスチルベステロール処置によって達成されてきた
が、前者の方法は、しばしば心理的に受入れられないも
のである一方、後者の方法に於いては、多くの副作用が
伴う。従ってテストステロン減少方法の別の方法が望ま
しく、これが本発明の化合物の投与によって達成できる
。前立腺癌がアンドロゲン依存性である範囲に於いて、
本発明の化合物はアンドロゲンの源を封鎖し、従って適
当なこの症状の治療に役立つ。
本発明の化合物のステロイドＣｌ７−２０リアーゼの阻
害剤としての活性は、人又は実験動物の寒気からのステ
ロイドＣｌ７−２゜リアーゼｌ［のミクロソームの調製
物を使用して決定した０人の寒気は、この目的には治療
的な寒気副除術によって得られた。
害剤としての活性は、人又は実験動物の寒気からのステ
ロイドＣｌ７−２゜リアーゼｌ［のミクロソームの調製
物を使用して決定した０人の寒気は、この目的には治療
的な寒気副除術によって得られた。
酵素をＮＡＤＰＨ及び５Ｘ １０−’Ｍ 〜３Ｘ １０
−’ＭｃｌＤ濃度範囲の試験化合物と共に培養し、酵素
の阻害程度を測定し、阻害の時間依存性は試験化合物に
暴露した時間に対する酵素活性の減少によって確立した
。
−’ＭｃｌＤ濃度範囲の試験化合物と共に培養し、酵素
の阻害程度を測定し、阻害の時間依存性は試験化合物に
暴露した時間に対する酵素活性の減少によって確立した
。
阻害の時間依存性は、しばしば酵素の非可逆的な不活性
化を意味し、非可逆性は特定的にもともとの酵素の活性
を保持する条件下の透析によって酵素活性を保持するこ
とができないということによって確立した。人の酵素を
使用して、上記手順に従）て試験をしたときに本発明の
化合物は時間に依存して、かつ非可逆的に酵素を阻害す
ることがわかった。
化を意味し、非可逆性は特定的にもともとの酵素の活性
を保持する条件下の透析によって酵素活性を保持するこ
とができないということによって確立した。人の酵素を
使用して、上記手順に従）て試験をしたときに本発明の
化合物は時間に依存して、かつ非可逆的に酵素を阻害す
ることがわかった。
前に述べた種々のアンドロゲン依存性の病気の治療に於
いて、本発明の化合物は特定の望まれる効果を達成する
為に、治療される患者に経口的に投与できる。投与され
る化合物の量は、広い範囲にわたって変化し、任意の有
効量であり得る。処置される患者及び処置される症状の
ひどさに依存して、投与される化合物の有効量は約０．
６２５〜６２゜５Ｂ／体重ｋｇ／日で変化し、そして好
ましくは５〜３０ｖａｇ／体重ｋｇ／日である。経口投
与の為の単位投与形は、２５〜５００ｍｇの本発明の化
合物を含有できる。
いて、本発明の化合物は特定の望まれる効果を達成する
為に、治療される患者に経口的に投与できる。投与され
る化合物の量は、広い範囲にわたって変化し、任意の有
効量であり得る。処置される患者及び処置される症状の
ひどさに依存して、投与される化合物の有効量は約０．
６２５〜６２゜５Ｂ／体重ｋｇ／日で変化し、そして好
ましくは５〜３０ｖａｇ／体重ｋｇ／日である。経口投
与の為の単位投与形は、２５〜５００ｍｇの本発明の化
合物を含有できる。
別の方法として、本発明の化合物は非経口経路又は移植
片として投与できる。
片として投与できる。
本発明の薬剤に於いて、活性成分は製薬担体と約５〜約
９０１１１１ｘのシクロプロピルアミノステロイド又は
製薬上受入れられるその塩を含有している組成物として
それに混入されるのが好ましい、！！薬薬麦受入られる
担体とは、製薬活性化合物を動物に内部投与するのに有
用な既知の製薬上の賦形薬を指し、使用の条件下で実質
的に無毒で非刺激性のものである。＊ｇ￥ｌＪは、錠剤
又はカプセルの調製に知られた技術によって製造でき、
所望の組成物の特定の形式の製造に有用であることが知
られている適当な賦形薬を含有できる。処方技術に於い
て適した製薬担体は、標準のテキストに見られ例えばレ
ミントンズファーマスティカルサイエンス・ペンシルバ
ニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニーに
見られる。
９０１１１１ｘのシクロプロピルアミノステロイド又は
製薬上受入れられるその塩を含有している組成物として
それに混入されるのが好ましい、！！薬薬麦受入られる
担体とは、製薬活性化合物を動物に内部投与するのに有
用な既知の製薬上の賦形薬を指し、使用の条件下で実質
的に無毒で非刺激性のものである。＊ｇ￥ｌＪは、錠剤
又はカプセルの調製に知られた技術によって製造でき、
所望の組成物の特定の形式の製造に有用であることが知
られている適当な賦形薬を含有できる。処方技術に於い
て適した製薬担体は、標準のテキストに見られ例えばレ
ミントンズファーマスティカルサイエンス・ペンシルバ
ニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニーに
見られる。
次の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかな
ることがあっても制限するものであると解釈されるべき
ではない。
ることがあっても制限するものであると解釈されるべき
ではない。
調製例１
１７５１のシクロプロピルアミン及び１５０１のメタノ
ールの混合物中の２１ｇのデヒドロエピアンドロステロ
ンの溶液に、５ｇの分子ふるいを加えた０反応混合物を
４８時間還流し、室温に冷却し、硫酸マグネシウムを通
してろ過した。硫酸マグネシウムを酢酸エチルで洗浄し
、溶媒を一緒にした濾液がら減圧下で除去し、１７−（
シクロプロピルイミノ）アンドロスト−５−エン−３β
−オールを得た。融点約１８７’Ｃ。
ールの混合物中の２１ｇのデヒドロエピアンドロステロ
ンの溶液に、５ｇの分子ふるいを加えた０反応混合物を
４８時間還流し、室温に冷却し、硫酸マグネシウムを通
してろ過した。硫酸マグネシウムを酢酸エチルで洗浄し
、溶媒を一緒にした濾液がら減圧下で除去し、１７−（
シクロプロピルイミノ）アンドロスト−５−エン−３β
−オールを得た。融点約１８７’Ｃ。
実施例１
２００１＋の乾燥エタノール中の９．１８の１７−（シ
クロプロピルイミノ）アンドロスト−５−エン−３β−
オールの溶液に、２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え
た０反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に１００ｍ１
の溶媒を減圧下で混合物から除去した。反応混合物を次
に希酢酸で停止させ、６０ｏ１の水で希釈し、モしてｐ
Ｈを水酸化ナトリウムの添加によって１４に調節した。
クロプロピルイミノ）アンドロスト−５−エン−３β−
オールの溶液に、２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え
た０反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に１００ｍ１
の溶媒を減圧下で混合物から除去した。反応混合物を次
に希酢酸で停止させ、６０ｏ１の水で希釈し、モしてｐ
Ｈを水酸化ナトリウムの添加によって１４に調節した。
水性混合物を６００１部分の酢酸エチルで３回抽出し、
−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した
。減圧下で溶媒を除去すると、所望の１７β−（シクロ
プロピルアミノ）アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルを白色固体として得た。
−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した
。減圧下で溶媒を除去すると、所望の１７β−（シクロ
プロピルアミノ）アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルを白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７０（Ｍ＋４１）”、３５８（
Ｍ＋２９）”、３３０（Ｍ＋Ｈ）”、３１２（ＭＮ−Ｎ
２０）”−この化合物は次の構造式を有していた。
Ｍ＋２９）”、３３０（Ｍ＋Ｈ）”、３１２（ＭＮ−Ｎ
２０）”−この化合物は次の構造式を有していた。
Ｉ４
実施例２
参考例１に記載の手順に従ってデヒドロエピアンドロス
テロンを１−メチル−シクロプロピルアミンと反応させ
ると、１７−（＋−メチルシクロプロピルイミノ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オールを得た。
テロンを１−メチル−シクロプロピルアミンと反応させ
ると、１７−（＋−メチルシクロプロピルイミノ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オールを得た。
これを次に水素化ホウ素ナトリウムで実施例１に記載の
手順にしたがって還元して１７β−（ｌ−メチルシクロ
プロピルアミノ）アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルを得た。
手順にしたがって還元して１７β−（ｌ−メチルシクロ
プロピルアミノ）アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルを得た。
実施例３
１７−（シクロプロピルイミノ）アンドロスト−５−エ
ン−３β−オールを過剰の無水酢酸と塩基（ピリジン）
の存在下で反応させ、続いて過剰の無水物を及び酢酸を
除去すると３β−アセトキシ−１７−（シクロプロピル
イミノ）アンドロスト−５−エンを得た。
ン−３β−オールを過剰の無水酢酸と塩基（ピリジン）
の存在下で反応させ、続いて過剰の無水物を及び酢酸を
除去すると３β−アセトキシ−１７−（シクロプロピル
イミノ）アンドロスト−５−エンを得た。
このエステルを水素化ホウ素ナトリウムで実施例１に記
載の手順にしたがって還元すると、３β−アセトキシ・
１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−５−
エンを得た。３β−（シクロペンタンプロピオニロキシ
）−１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
５−エン及び３β−（ベンゼンプロピオニロキシ）−１
７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−５−エ
ンは、同様の方法で適当な酸塩化物を使用して得られた
。
載の手順にしたがって還元すると、３β−アセトキシ・
１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−５−
エンを得た。３β−（シクロペンタンプロピオニロキシ
）−１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
５−エン及び３β−（ベンゼンプロピオニロキシ）−１
７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−５−エ
ンは、同様の方法で適当な酸塩化物を使用して得られた
。
実施例４
１０１の蟻酸及び５１のホルムアルデヒドの混合物に、
１．４ｇの１７β−（シクロプロピルアミノ）−アンド
ロスト−５−エン−３β−オールを加えた。混合物を還
流で５時間加熱し、容量を次に７．５ｍｌに真空で減少
させ、１０ａ＋Ｉの５０１ （重量１重量）水酸化ナト
リウム水溶液を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出し、−緒にした有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を次に真空で除去し、残留生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して１７β−［Ｎ−メチル（
シクロプロピルアミノ）］］アンドロストー５−エンー
３β−オーを得た。
１．４ｇの１７β−（シクロプロピルアミノ）−アンド
ロスト−５−エン−３β−オールを加えた。混合物を還
流で５時間加熱し、容量を次に７．５ｍｌに真空で減少
させ、１０ａ＋Ｉの５０１ （重量１重量）水酸化ナト
リウム水溶液を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出し、−緒にした有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を次に真空で除去し、残留生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して１７β−［Ｎ−メチル（
シクロプロピルアミノ）］］アンドロストー５−エンー
３β−オーを得た。
１鬼■ｊ
８０１中のトルエン中の１．５ｇの１７β−（シクロプ
ロピルアミノ）−アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルの溶液をその元の容量の７５１に濃縮し、２０１のシ
クロヘキサノンを加えた。混合物を、更にその容量の７
５％に濃縮し、１．５ｇアルミニウムイソプロポキシド
を加えた０反応混合物を４５分還流し、室温に冷却し、
モして５０１の水及び５１の濃塩酸を加えた。溶液を次
にＩｌｇの水酸化ナトリウムで処理し、二相を分離させ
た。水相を５０１の酢酸エチルで抽出し、−緒にした有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空で
除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ
ると１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
４−エン−３−オンを得た。質量分析、（ｍ／ｚ） ：
３２７ （Ｍ”） 、３１２（Ｍ“−Ｃ）１３）。
ロピルアミノ）−アンドロスト−５−エン−３β−オー
ルの溶液をその元の容量の７５１に濃縮し、２０１のシ
クロヘキサノンを加えた。混合物を、更にその容量の７
５％に濃縮し、１．５ｇアルミニウムイソプロポキシド
を加えた０反応混合物を４５分還流し、室温に冷却し、
モして５０１の水及び５１の濃塩酸を加えた。溶液を次
にＩｌｇの水酸化ナトリウムで処理し、二相を分離させ
た。水相を５０１の酢酸エチルで抽出し、−緒にした有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空で
除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ
ると１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
４−エン−３−オンを得た。質量分析、（ｍ／ｚ） ：
３２７ （Ｍ”） 、３１２（Ｍ“−Ｃ）１３）。
出願人 メレルダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド 代理人 弁理士 佐々井 弥太部 （ほか１名）
ーボレーテッド 代理人 弁理士 佐々井 弥太部 （ほか１名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｑは
▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であるが、式中Ｚは水素又は１〜１０個の炭素原子のア
ルカノイル、又はアルカノイル部分が４個までの炭素原
子を含むシクロペンタン−又はベンゼン−アルカノイル
である〕。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルキル又はシクロプロピルである〕。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素又はＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキルである〕。 ４、１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールである特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ５、１７β−［Ｎ−メチル（シクロプロピルアミノ）］
アンドロスト−５−エン−３β−オールである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ６、１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
４−エン−３−オンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルキル又はシクロプロピルであり、そしてＱ
は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であるが、式中Ｚは水素又は１〜１０個の炭素原子のア
ルカノイル、又はアルカノイル部分が４個までの炭素原
子を含むシクロペンタン−又はベンゼン−アルカノイル
である〕の化合物の有効量を含むアンドロゲン依存性の
病気を処置する薬剤。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４アルキル又はシクロプロピルである〕の化合物の有
効量を含むアンドロゲン依存性の病気治療剤である特許
請求の範囲第７項に記載の薬剤。 ９、１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールの有効量を含む特許請求の範囲
第７項に記載の薬剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｑは▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ であるが、式中Ｚは水素又は１〜１０個の炭素原子のア
ルカノイル、又はアルカノイル部分が４個までの炭素原
子を含むシクロペンタン−及びベンゼン−アルカノイル
である〕の化合物を製造する方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＺは上に定義された通りである〕のイミン
を水素化物還元剤と反応させ、任意付加的に（ａ）ホル
ムアルデヒド及び蟻酸と反応させて、Ｒ′がメチルであ
る化合物を得るか、又は （ｂ）Ｃ＿２＿−＿４アルカノイルクロライドと反応さ
せて、対応するアルカンアミドを得、続いてナトリウム
シアノボロハイドライドで還元させてＲ′がＣ＿２＿−
＿４アルキルである化合物を得るか、又は （ｃ）アルミニウムイソプロポキシドとオッペナウアー
酸化を行なって、対応する３−ケト−Δ＾４−化合物を
得ることからなる方法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ′は水素又はＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキルである〕の化合物を製造する方法に
於いて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＺは上に定義された通りである〕のイミン
を水素化物還元剤と反応させ、任意付加的に続いて （ａ）ホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させて、Ｒ′が
メチルである化合物を得るか、又は （ｂ）Ｃ＿２＿−＿４アルカノイルクロライドと反応さ
せて、対応するアルカンアミドを得て、続いてナトリウ
ムシアノボロハイドライドで還元してＲ′がＣ＿２＿−
＿４アルキルである化合物を得ることからなる特許請求
の範囲第１０項に記載の方法。 １２、１７−（シクロプロピルイミノ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールを、水素化ホウ素ナトリウムと
反応させることからなる１７β−（シクロプロピルアミ
ノ）アンドロスト−５−エン−３β−オールを製造する
特許請求の範囲第１０項に記載の方法。 １３、１７−（シクロプロピルイミノ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールを、水素化ホウ素ナトリウムと
反応させ、続いてアルミニウムイソプロポキシドで酸化
することからなる１７β−（シクロプロピルアミノ）ア
ンドロスト−４−エン−３−オンを製造する特許請求の
範囲第１０項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US4117287A | 1987-04-22 | 1987-04-22 | |
| US041,172 | 1987-04-22 |
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|---|---|
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-
1988
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