JPH07508524A - ５−アルファ−レダクターゼ阻害剤としての１７−アシル−４−アザ−ステロイド−３−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アルファーレダクターゼ阻害剤としての１７−ア／ルー４−アザ−ステロイ ド−３−オン 発明の分野 本発明は、新規１７αおよび１７β−アルキルケトン４−アザステロイド系化合 物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用するステロイド５− α−レダクターゼアイソザイム１およびステロイド５−α−レダクターゼアイソ ザイム２の阻害方法に関する。また、本発明は、これらの化合物の製造に有用な 新規中間体および方法に関する。

関連技術の説明 アンドロゲンとして知られているステロイド系ホルモン類は、男性と女性を区別 する身体的特徴の原因となる。アンドロゲンを生産するいくつかの臓器のうち精 巣は、これらのホルモンを最も多量に生産する。脳の中枢は、アンドロゲン生産 量について主要な制御を及ぼす。効果のない制御の結果、過剰のアンドロゲンホ ルモン生産を生じると、多くの身体的発現および病状が生じる。例えば、尋常性 ざ瘉、脂漏、女性多毛症、男性型禿頭症および良性前立腺肥大症などの前立腺病 害は、高いアンドロケンレベルと相互関係がある。さらに、アンドロゲンレベル の低下が前立腺癌に対する治療効果を有することが判明している。

テストステロンは、精巣によって分泌される主要なアンドロケンであり、男性の 血漿中の主要なアンドロゲン性ステロイドである。現在、５−ａ−還元アンドロ ケンが前立腺および脂腺などのい（つかの組織における活性ホルモンであること は知られている。結果として、循環テストステロンは、これらの組織中で、ノヒ トロテストステロ〉（ＤＨＴ）、その５−α−ぶ元順似体に関するプロホルモ／ として没に立つが、筋肉および精巣などの池の組織中では役に立たない。ステロ イド５−α−レダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに転換させるニコチンア ミトアデニンノヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）ｌ）依存性酵素である。男性の 成長におけるこの酵素の重要性は、男性の偽半陰陽者における遺伝的ステロイド ５−α−レダクターゼ欠損症の発見によって劇的に強調された。インペレーター ーマクギンリイ、ノエイ（Ｉ　ｍｐｅｒａｔｏｒ　−ＭｃＧ　１ｎｌｅｙ、　Ｊ 　、　）ら、（１９７９）、ジャ当該技術分野において、多くのステロイド系４ −アザ５−α−レダクターゼ阻害剤が知られている。例えば、 １　ホールト（Ｈｏｌｔ）らの米国特許第４．８８８．３３６号には、有用な５ −α−レダクターゼ阻害剤としてステロイド系４−アザ誘導体が開示されている 。

２　ラスムソソン（ＲａｓＩｌｕｓｓｏｎ）らの米国特許第４．３７７．５８４ 号には、有用な５−α−リダクターゼ阻害剤としてステロイド系４−アザ誘導体 が開示されている。

３　ヒー・ダブリュ・メトカーフ（Ｂ、　Ｗ、　Ｍｅｔｃａｌｆ）らによるＴＩ Ｐ、５（１９８９年１２月）第１０巻、第４９１〜４９５頁には、良性前立腺肥 大症、男性型禿頭症およびざ瘉におけるステロイド５αレダクターゼの阻害剤の 効果が開示されている。

さらに、ＵＳ特許第４．８８８．３３６号には、ステロイド５−α−レダクター ゼ阻害剤として有用であると説明されている一群のステロイド系４−アザ−１７ β−置換化合物が開示されている。しかしながら、本発明の新規１７β−アルキ ルケトン−４−アザステロイド系化合物がステロイド５−α−レダクターゼアイ ソザイム１およびステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２の非常に有効 な阻害剤（二重阻害剤）としての利用性を有することを開示または示唆する文献 は全くない。

発明の概要 本発明は、式Ｉ ［式中、ｆｆ１Ｂが破線によって示されるところに二重結合を有しているが、ま たは、環Ｃが破線によって示されるところに二重結合を有しており。

Ｚは、αまたはβの　○　であり、ここで、Ｒは、ｃ、−２゜直鎮状または分枝 Ｃ−Ｒ 鎖状の飽和または不飽和アルキルである］て示される化合物ならびにその医薬的 に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルに関する。

本発明は、本発明の５−α−レダクターゼ阻害化合物の有効量を也者に投与する ことを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における５−α−レダクターゼアイソザ イム１および５−α−レダクターゼアイソザイム２活性の阻害方法でもある。

本発明のさらなる態様では、本発明の５−α−レダクターゼの二重阻害剤の製造 において有用な新規方法が提供される。医箕担体および本発明の方法において有 用な化合物からなる医薬組成物も本発明に含まれる。本発明の二重５−α−レダ クターゼ阻害化合物をさらなる活性成分と一緒に共投与する方法も本発明に含ま れる。

発明の詳細な説明 ５−α−レダクターゼアイソザイム１および５−α−レダクターゼアイソザイム ２を阻害する本発明化合物は、下記式（１）６式中、環Ｂが破線によって示され るところに二重結合を有しているか、または、環Ｃが破線によって示されるとこ ろに二重結合を有しており。

Ｚは、αまたはβの　Ｏであり、ここで、Ｒは、Ｃ１〜２ａｌＩ！鎖状または分 枝１］ Ｃ−Ｒ 鎖状の飽和または不飽和アルキルである］で示される化合物ならびにその医薬的 に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。

本明細書で使用する場合、かかる化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼの 二重阻害剤と称される。

本発明化合物のうち、下記式（Ｉ　ｌ）５式中、Ｒは、Ｃ１〜ｚａｍ鎮状または 分枝鎖状の飽和または不飽和アルキルであるコて示される化合物ならびにその医 薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物が好ましい。

本発明の式ＩＩ化合物うち、下記式Ｉｌｌ［式中、Ｒ″は、Ｃ＋−Ｓ直鎖状また は分枝鎖状アルキルであるコで示される化合物ならびにその医薬的に許容される 塩、水和物および溶媒和物が好ましい。

式（Ｉ　Ｉ　ｌ）化合物のうち、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、３−メチル ブチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｌ−メチルプロピル、ｔ−ブ チル、ペンチル、１．１−ジメチルプロピル、２．２−ジメチルプロピルは３． ３−７メチルブチルである化合物が好ましい。

式（Ｉｌ＋）化合物のうち、Ｒ２が１−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペン チル、３−メチルブチル、イソプロピル、２．２−ツメチルプロピル、ｔ−ブチ ル、１．１−７メチルプロピル、イソブチル、ｎ−オクチル、ｔｃｒｔ−ペンチ ル、ｎ−プロピル、メチルまたは３．３−ジメチルブチルである化合物が特に好 まし１７β−（イソブチルカルボニル）−・１−アザ−５−α−アンドロスト− ８（１４）−工ン−３−オンである式（Ｉ　Ｉ　＋）化合物が特に好ましい。

７ａＪなる語は、本明細書で使用する場合、標準的な化学用語に従い、対応する 置換基が紙面の下方に付いていることを意味する。

「β」ｆ−る語は、本明細書で使用する場合、標準的な化学用語に従い、対応す る置換基が紙面の上方に付いていることを穿味する。

１″アルキル」なる語、Ｃ．−、アルキルおよび全ての炭素鎖におけるその派生 語は、本明細書で使用する場合、特記しない限り、１−ｎ個の炭素を有する０１ 〜５直趙状ま！：は分枝鎖状炭素鎖を意味する。「アルキルｊおよびその誘導体 の例と、・−では、不明ＨＢ７ｊで使用する場合、メチル、エチル、プロピル、 ３−メチルブチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｌ−メチルプロピ ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１．１−ジメチルプロピル、２．２−ジメチル −プロピル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよび３，３−ツメチルブチル が挙げられる。

「治療」なる語は、本明細書で使用する場合、予防的治療または治療的治療を意 味する。

「イソブチル」なる語は、本明細書で使用する場合、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ，）２ を意味する。

式（＋）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物は、本発明の医薬 組成物中に含まれ、本発明の方法で使用される。

−ＯＨ基が存在する場合、医薬的に許容される酢酸塩、マレイン酸塩などは、− ＯＨ、および徐放性またはプロドラッグ製剤として有用な溶解性または加水分解 特性を変化させるために当該技術分野で知られているものについて使用され得る 。

「α−レセプター拮抗薬」なる語は、本明細書で使用する場合、糖尿病、心臓血 管疾居、良性前立腺肥大症および高眼圧症などの血管障害を治療するのに利用さ れる、ラファーティ（Ｌａｆｆｃｒｔｙ）らのＵＳ．特許第４．９６３．５４７ 号に開示されているような公知のアルファーアドレナリン作動性レセプター拮抗 化合物類を示す。

式１て示される化合物との組合せに有用な好ましいアルファーアドレナリン作動 性レセプター拮抗薬としては、アムスロノン、チラシノン、ドキサゾノン、アル フシノン、インドラミン、ブラシノンおよび７−クロロ−２−エチル−３，４。

５、６−テトラヒドロ−４−メチルチェノＣ４．　３．　２−ｅ　ｆＦ［３］− ベンゾアゼピンが挙げられる。

「アムスロ／ン」なる語は、本明細書で使用する場合、式で示される化合物なら びにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アムスロノンは、（−）　−（Ｒ）−５−［２−［［２−（０−エ トキノフェノキノ）エチル］アミノコプロピル］−２−メトキンベンゼンスルホ ンアミドと称される。

アムスロ７ノは、軽い尿路機能不全の治療に有用であるとして、Ｕ、　Ｓ、特許 第４．７０３．０６３号に開示されており、Ｕ、Ｓ特許第４．９８７．１２５号 にフレ「チラシツノ」なる語は、本明細書で使用する場合、式で示される化合物 ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、チラシノンは、１−（４−アミノ−６，７−ノメトキンー２−キナ ゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペランンと 称される。チラシツノは、Ｕ、Ｓ特許第４．２５１．５３２号に開示されている 。

ドキサゾシンなる語は、本明細書中で使用する場合、式・で示される化合物なら びにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、「ドキサゾシン」は、１−（４−アミノ−６，７−７メトキノー２ −キナソリニル）−７Ｉ−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾノオキ／ノー ２−イル）カルボニル］−ビペラノノと称される。

ドキサゾシンは、Ｕ、Ｓ特許第４．１８８，３９０号に開示されている。

「アルフシノン」なる語は、本明細書中で使用する場合、式：で示される化合物 ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アルフシノンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−シメトキシ ー２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカル ボキノアミドと称される。

アルフシノンは、Ｕ、Ｓ特許第４．３１５．００７号に開示されている。

「インドラミン」なる語は、本明細書中で使用する場合、式。

で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（ＬＨ−インドール−３−イ ル）エチル］−４−ピペリノニルコベンズアミンと称される。

インドラミンは、Ｕ、Ｓ特許第３．５２７．７６１号に開示されている。

「ブラシノン」なる語は、本明細書中で使用する場合、式で示される化合物なら びにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、ブラシノンは、１−（４−アミノ−６，７−ノメトキノー２−キナ ゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと称される。

ブラシノンは、Ｕ、Ｓ特許第３．５１１．８３６号に開示されている。

［７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンゾアゼピン」は、本明細書中で使用する場合、 構造式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［ ４゜３、２−ｅ　ｆ］［３］ベンゾアセピンは、Ｕ、Ｓ特許第５．　ＯＯ６，５ ２１号に開示されている。さらに、α−アドレナリン作動性しセプター拮抗藁と してＵ、Ｓ特許第５．００６．５２１号に開示されている全ての化合物が、本明 細書で使用する場合の好ましいアルファーアドレナリン作動性レセプター拮抗薬 である。

当業者は、本明細書中に詳細に記載している化合物以外の化合物がラファーティ ■に開示されているア、Ｉセイを利用することによるアルファーアドレナリン作 動性レセプター拮抗薬であるかを容易に決定することができる。したがって、か かる全ての化合物は、本明細書中で使用する場合の「アルファーアドレナリン作 動性レセプター拮抗薬」の語の範囲内に含まれる。

「ミノキノノル」なる語は、不明細書中で使用する場合、式で示される化合物を 意味し、化学的には、ミノキシジルは、２．４−ピリミジンアンアミン、６−（ １−ピペリンニル）−１３−オキシドと称される。ミノキンジルは、ミンガン州 力うマズーのジ・アップジョン・カンパニー（ｔｈｅ　ＵｐｊｏｈｎＣｏｍｐａ ｎｙ）によって毛髪増殖を刺激するための局所用溶液として販売されているロゲ イン（Ｒｏｇａｉｎｅ■）中の活性成分である。

「アロマターゼ阻害剤」なる語は、本明細書中で使用する場合、ゴームリイ（Ｇ ｏｒｍｌｅｙ）らの国際公開番号Ｗ０９２／１８１３２に開示されているような 、アノドロアンのエストロゲンへの転換を防止する公知のステロイド系および非 ステロイド系化合物類を表す。アロマターゼ阻害剤は、５−α−レダクターゼ阻 害剤と一緒に使用すると良性前立腺肥大症の治療において有用性を有するとして 、ゴームリイらにおいて開示されている。

本発明の組成物および方法において有用な好ましいアロマターゼ阻害剤は、４− （５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５−αコピリジン−５−イル ）ベンゾニトリル（ファドラゾール）である。ファドラゾールは、Ｕ、　Ｓ、特 許第４，７２８．６４５号に開示されている。さらに、アロマターゼ阻害活性を 有するとしてゴームリイらの国際公開番号〜ｌ○９２／１８１３２に開示されて いる全ての化合物は、本明細書中で使用する場合の好ましいアロマターゼ阻害剤 である。

本明細書中に記載の５−ａ−レダクターゼの二重阻害剤およびさらなる活性成分 を一緒に使用する場合、５−α−レダクターゼ阻害剤は、さらなる活性成分と共 投与することができる。

「共投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用する場合、本明細書に 記載の５−α−レダクターゼ阻害化合物と、尋常性ざ唐、脂漏、女性多毛症、男 性型禿頭症、良性前立腺肥大症もしくは前立腺癌の病状を治療することが知られ ている別の化合物または５−α−レダクターゼ阻害剤と一緒に使用する場合に有 用性を有することが知られている化合物などのさらなる活性成分との同時投与ま たは個別の連続投与手段を意味する。投与が同時ではない場合、化合物は、時間 的にお互い非常に近接して投与されるのが好ましい。さらにまた、例えば、１つ の化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されるなど、化合物が同一の投 与形態で投与されるかは、問題ではない。

本発明の式（Ｊ　Ｊ）で示される新規化合物は、下記スキーム１および２に概略 記載した方法によって、例えば、式 で示される公知の容易に入手可能なアンドロスト−４−エン−３−オン１７β− カルボン酸メチルから製造することができる。

スキームＩ ｆｃｌ　ｃＤ （Ｑｌ　（ｈｌ スキームＩに従って、化合物（ａ）を、０１〜Ｃ，アルカノールなどの好適な有 機溶媒、好ましくは、ｔ−ブタノールに溶解させ、水中のＮａ２Ｃ○３で処理す る。

得られた溶液を還流させ、水中で、二酸化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウム、 過マンガン酸カリウム、オゾン、または、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム／過 マンガン酸カリウムで処理し、次いで、酸性化させて式（ｂ）で示される化合物 を得る（工程Ａ）。

次いで、化合物（ｂ）を、約６０°Ｃ〜１２０°Ｃ１好ましくは９００Ｃの温度 で、無水酢酸中、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物と反応させて、式（Ｃ）で 示される化合物を製造する（工程Ｂ）。

四塩化炭素などの好適な有機溶媒中のラクトン（Ｃ）を、高温、好ましくは、還 流温度で、Ｎ−プロモスクシンイミドおよびエピクロロヒドリンと反応させて、 化合物（ｄ）を得る（工程Ｃ）。

トルエンなどの好適な有機溶媒中の式（ｄ）で示される化合物を、約６５℃〜１ ２５℃、好ましくは９５℃の温度で、ベンジルアミン、好ましくは置換ベンジル アミン、最も好ましくは２，４−ノメトキンベンノルアミンと反応させて、中間 体を形成させ、水分を一定に除去しつつ、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物の 存在下、好適な有機溶媒、好ましくは、トルエン中、好ましくは還流温度に、加 熱した後、式（ｅ）で示される化合物を得た（工程Ｄ）。

好ましくは、酢酸などの酸の存在下、パラジウム−炭、ラネーニッケル、または 好ましくは二酸化白金などの水素添加剤および酢酸エチルなどの水素添加溶媒を 使用し、式（ｅ）で示される化合物の櫻準的な水素添加によって、式（ｅ）で示 される化合物から式（ｆ）で示される化合物を製造する。

アルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下、適切な溶媒、好ましくはジクロロメタン 中の、化合物（ｆ）および酸、好ましくは、トリフルオロ酢酸を加熱し、好まし くは、フ流させて、式（ｇ）で示される化合物を得る（工程Ｆ）。

次に、化合物（ｇ）を好適な塩基、好ましくは、炭酸カリウムと反応させ、次い で、酸性化させて、式（ｈ）で示される化合物を得た（工程Ｇ）。

好ましくは室温で、テトラヒドロフラン／トルエン、または好ましくはノクロロ メタンなどの適切な有機溶媒溶液中、２，２°−ノピリジルンスルフィドおよび トリフェニルホスフィンで（ｈ）を処理することによって、活性エステル（１） を製造する（工程Ｈ）。

＝５０〜−１００°Ｃ１好ましくは一７８８Ｃの温度で、テトラヒドロフランま たはノエチルエーテル溶媒中、以下に説明するグリニヤール試薬で（１）を処理 することによって、１７−アルキルケトン誘導体（ｊ）を製造する（工程■）。

スキームＩＩ （ｋｌ （す ｆｍ＋ ＋ｎ＋ 本発明の範囲内に含まれる種類の全ての製造に有用なＲＭｇＸ型（ここで、Ｉス キームＩＩには、Ｃ７ＣＩ結合が不飽和である式（１１）化合物の形成を概略記 載する。スキーム■１のための出発物質は、スキームＩからの化合物（ｅ）であ る。スキームＩ＋において概略記載したとおり、ラネーニッケルを使用して式（ ｅ）化合物を水素添加に付し、Ｃ，−Ｃ１二重結合の形成を最小にするが、また は、防止するように該反応を厳重にモニターすることによって、式（ｋ）で示さ れる化合物を製造する（工程Ｊ）。

適切な溶媒、好ましくはジクロロメタン中の化合物（ｋ）および酸、好ましくは トリフルオロ酢酸を、アルゴン雰囲気など不活性雰囲気下で、加熱し、好ましく は還流させて、式（１）で示される化合物を得る（工程Ｋ）。

次に、化合物（１）を好適な塩基、好ましくは、炭酸カリウムと反応させ、次い で、酸性化させて、化合物（ｍ）を得る（工程Ｌ）。

好ましくは室温で、テトラヒドロフラン／トルエン、または好ましくはジクロロ メタンなどの好適な有機溶媒溶液中、２．２′−ジピリジルジスルフィドおよび トリフェニルホスフィンで化合物（ｍ）を処理することによって、活性エステル （ｎ）を生成する（工程Ｍ）。

＝５０°Ｃ〜−１００℃、好ましくは一７８°Ｃの温度で、溶媒、好ましくはテ トラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、以下に説明するグリニヤール試薬 と（ｎ）を反応させることによって、１７−アルキルケトン誘導体（０）を生成 する（工程Ｎ）。

スキームＩおよびＩＩにおいて使用する場合、アルキル化工程（各々、工程■お よび工程Ｎ）では、ピリジルチオエステルを、テトラヒドロフラン中、Ｒ−Ｌｉ またはＲＭｇＸ　（Ｘ＝Ｃ６ＳＢｒ）グリニヤール試薬（以下に説明する）、好 ましくは臭化イソブチルマグネシウムと反応させて、所望の生成物、好ましくは 、１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−８（ １４）−エン−３−オンを形成する。

「グリニヤール試薬」なる語は、本明細書中で使用する場合、ＲおよびＸが本明 細書中で使用されるとおりである式Ｒ−ＬｉまたはＲＭｇＸで示される化合物を 立法する。

ＲＹは、αまたはβの　Ｏであり、ここで、Ｒは、０１−２゜直鎖状または分校 は、Ｃ＋−ｚｏｌｉ鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル）のグリニ ヤール試薬は、入手可能であるか、あるいは、当業者によって容品に製造するこ とができる。

Ｚがα位にある式Ｉ化合物は、以下の一般的な方法によって対応するβ置換基を 含有する化合物から製造される。

一般的な方法Ａ １００℃を超える温度、好ましくは還流温度で、式（Ｉ　Ｉ）で示されるＩＷ換 １７βステロイド系二重５α−レダクターゼ阻害化合物の適切な溶媒、好ましく は、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシド中撹拌溶液にヒドロキシド またはアルコキシド塩基などの塩基、好ましくはナトリウムヒドロキシド、カリ ウムヒドロキッドまたはナトリウムメトキッドを添加し、単離および後処理の後 、対応するαエピマーを得る。

エピマー化を行うために適切な溶媒を決定するにおいて、出発１７β二重５α− レダクターゼ阻害ステロイド系化合物が、例えば請求核攻撃される反応性置換基 または反応性不飽和結合を含有する場合には、ツメチルスルホキシドまたは他の 非反応性高沸へ溶媒が好ましく、出発１７β二重５α−レダクターゼ阻害ステロ イド系化合物の置換基または不飽和結合の反応性が理由ではない場合には、エチ レングリコールまたは池の反応性高廊点溶媒を使用することができる。

また、式１化合物のケトン還元生成物である式（Ｎ’）：］式中、Ｂ環が破線で 示されるところに二重結合を有するか、または、Ｃ環が破線でテされるところに 二重結合を（Ｔしており。

Ｃ−Ｒ 鎖状の飽和または不飽和アルキルであるコで示される第２級アルコールならびに その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルも本発明の範囲内 である。

前記の本発明ケトン還元生成物のうち、　ＯＨ置換基がβ位にある第２級アＣ− Ｒ ルコールが好ましい。

これらの化合物は、３−オキソまたはＣ７ＣｍまたはＣｍ　Ｃ１４二重結合を還 元せずに、Ｒに結合したカルボニルの慣用的なホウ水素化ナトリウム還元によっ て製造されうる。

ホウ水素化物還元は、室温〜５０℃の温度で、例えば、水または水性メタノール 中で行うことができ、次いで、慣用手段によって、該生成物を単離および精製す る。該化合物は、５−アルファレダクターゼの二重阻害剤としても活性である。

「高温」なる語は、本明細書および請求の範囲中で使用する場合、２５℃以上、 好ましくは、還流温度である。

「溶媒」または「適切な溶媒」なる語は、本明細書および請求の範囲中で使用す る場合、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、エチレングリコール、四 塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、トルエン、酢酸エ チル、ヘキサン、ツメチルスルホキノド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ 。

Ｎ゛−プロピレン尿素、Ｎ−メチル−２−ビロリノノン、メタノール、イソプロ ピルアルコール、ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、ピリジノ、キノリンま たはエタノールなどの溶媒を！味する。

式（１）化合物の医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物は、所望により 、当業者によく知ら第１ている方法によって形成される。

式（ｌ　＋） ［式中、Ｒは、Ｃｌ−２０直鎖状または分枝鎖状アルキルである］で示される化 合物ならびにその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物を製造するため の好ましい方法は、溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中、式で示される化合物 を２．２′−７ビリジルジスルフイドおよびトリフェニルホスフィノと反応させ て、式。

て示される化合物を形成し、次いて、溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランま たはノエチルエーテル中、該化合物を、本明細書中で定義するグリニヤール試薬 と反応させて、式ＩＩで示される化合物を形成し、次いて、所望により、その医 薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる。

本発明の医薬的に活性な化合物は、ステロイド５−α−レダククーゼ活性の有効 な二重阻害剤であるので、それらは、ＤＨＴ活性の低下が所望の治療効果を生じ る疾邑および症状の治療において治療的利用能を有する。かかる疾患および症状 としては、尋常性ざ癒、脂漏、女性多毛症、男性型禿頭症、良性前立腺肥大症な どの前立腺医書、および前立腺癌が挙げられる。

ヒト５α−レダクターゼ酵素の阻害における効力を測定するに際し、以下の方法 を使用した 組換えステロイド５α−レダクターゼアイソザイム１の供給源として使用する膜 微粒子の調製 発現した組換えヒトステロイド５ａ−レダクターゼアイソエンザイム１を含有す るチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞［アンダーソン、ニス（、Ａ　ｎ ｄｅｒｓｓｏｎ、　Ｓ　、　）、バーマン、ディ・エム（Ｂｅｒｍａｎ、Ｄ、Ｍ 、）、ンエンキンズ、イー・ビー（Ｊ　ｅｎｋｉｎｓ、　Ｅ、　Ｐ、　）および ラッセル、ディ・ダブリュ（Ｒｕｓｓｅｌｌ、　ＤＷ）、（１９９１）不イチ＋ 　−（Ｎａｔｕｒｅ）　３５４．１５９−１６１１を、ダンス型グラス−トウー グラス手動式ホモジナイザー［ニューツヤ−ジー州ヴアインランドのコンテス・ グラス・カンパニー（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ、）］を使用して、０． ３３Ｍノ、ノウ−−ス、１ｍＭジチオトレイトール、および５０βＭ　ＮＡＤｐ Ｈを含有する２３ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ６，５）（バッフｙ　Ａ ）中でホモノナイズした。遠心（１００，ＯＯＯｘｇ、４℃で６０分間）によっ て膜微粒子を単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオトレイ］・−ルおよび ５０ノ１〜Ｉ　ＮＡＤＰ）（を含有する２０μＬＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５ ）（バッファーＢ）中に再懸濁させた。懸濁した微粒子溶液を一８０°Ｃで貯蔵 した。

ステロイド５α−レダクターゼアイソザイム２の供給源として使用する前立線膜 微粒子の調製 冷凍したヒト前立腺を解凍し、小片に細かく切り刻んだ［ブリンクマン・ポリト ０：／　（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　ノブロン・コーポレイシ ョン（Ｓｙｂｒｏｎ　Ｃｏｒｐ、）、ニューヨーク州ウェストベリー］。該溶液 を、ソニファイヤー（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）　［ブラ＞’、／ン・ソニーツク・パ ワー・カンパ＝　−（Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ　Ｃｏ、）コで ３〜５分間、音波処理し、次いで、ダンス型手動式ホモジナイザー中で手動ホモ ノナイズした。４℃で、６００または１１００Ｏｘで２０分間、および１４０゜ ０００ｘｇで６０分間の分画遠心分離によって、前立腺粒子を得た。１４０．０ ００ｘｇ遠心分離から得られたペレットを５〜１０組織容量の前記バッファーで 洗浄し、１４０．０００ｘｇで遠心分離にかけた。得られたベレットをバッファ ーＢ１．懸濁させ、微粒子秒濁液を一８０℃で貯蔵した。

組換えステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２の供給源として使用する 膜微粒子の調製 発現した組換えヒトステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２を含有する チャイニーズハムスター卵巣（Ｃ）ｌ○）細胞を、ダンス型手動式ホモジナイザ ーを使用して、０３３Ｍツユ−クロース、１ｍＭジチオトレイトールおよび５０ βＭＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウムバッファ　（ｐＨ６，５）　 （バッファー・＼）中でホモノナイズした。遠心分離（１００，０００ｘｇ、４ ℃テロ０分間）によって、組換えヒト酵素を含有する膜微粒子を単離し、次いで 、２０％グリセロール、１．ｍＭジチオトレイトールおよび５０βＭＮΔＤＰＨ を含有する２０い１リノ酸カリウム（ｐＨ６，５）（バッファーＢ）中に再懸濁 させた。￥濁させた微粒子溶液を、使用するまで、−８０℃で貯蔵した。

酵素活性および阻害剤効力についてのアッセイエタノール中一定皿の［”Ｃ］テ ストステロン（５０〜５５ｍＣ１／ｍ口０１）およびエタノール中変化する量の 有効阻害剤を試験管中に入れ、真空中で１ｓ縮乾固させた。各冒にハウファー、 ］、　Ｑ　ｍＭＮ、Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ１０μＬ（組換えアイソエンサイ−］または アアイソエンザイム）または２０μＬ（ヒト前立腺組織からのアイソエンザイム ２）およびステロイド５α−レダクターセ：Ａ製物のアリコツトを最終音？Ｑ、 ５ｍＬまで添加した。ヒトステロイド５α−レダクターゼアイソエンザイム１に ついてのアノでイは、５０ＩＩＩＮ１リン酸塩ノ＼ノフア一（ｐＨ７，５）　中 、ＣＨ○字田胞σコて発現させた！■換えタンパクの試料を用いて１：ｒい、一 方、アイソエンザイム２の７７・サイは、ヒト前立腺微粒子および／′またはＣ ｌ−１０細胞中で発現さセた組換え夕、バクの５０ｍＮ！クエン酸塩ツカファー （ｐ＋（５，０）中野濁液を用いて行った。

３７℃で２０または３０分間、該溶液をインキュベートした後、酢酸エチル４ｍ Ｌおよび担体としてテストステロン、５α−／ヒドロテストステロン、アントロ スタン／オールおよびアントロスタン／オール０．２５μｍｏｌの添加によって 、該反応を急冷した。有機層を第２試験管に取り出し、５ｐｅｅｄ　Ｖａｃで蒸 発乾固させた。残留物をクロロホルム４０μＬに溶解させ、２０Ｘ２０ｃ＋ｌｌ の予め流路をつけたノリ力ゲルＴＬＣブレー）　（Ｓｊ　２５ＯＦ−ＰＡ、ペイ カー・ケミカル（Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｏｉｃａｌ））の個別レーン上にスポット し、アセトン　クロロホルム（１９）で２回展開させた。基質および生成物のバ ンド中の放射化学含量を、バイオスキャン・イメージング・スキャナー（Ｂ　ｌ ０ＳＣＡＮ　ＩｃａｇｉｎｇＳ　ｃａｎｎｅｒ）　［ワノントン・ディ・ノーの バイオスキャン・インコーポレイテッド（Ｂｉｏｓｃａｎ　Ｉｎｃ、）］を用い て測定した。生成物に転換された回収した放射標識のパーセントを計算し、これ により酵素活性を測定した。全てのインキュベーションは、基質（テストステロ ン）の２０％以下が消費されるように行った。

実験的に得られたデータは、可変性阻害剤濃度に対する酵素活性の逆数（１／速 度）をプロットすることによって一次関数にコンピューター適合した。見かけの 阻害係数（Ｋ　ｉ、　ａｐｐ）は、／クソン分析［ジクソン２エム（Ｄｉｘｏｎ 、　Ｍ、　）　（１９５３）］によって測定した。

阻害係数（Ｋｉ）についての数値は、公知の方法［レヴイ、エム（Ｌｅｖｙ、Ｍ 、）（１９８９）、バイオケミス［−り−（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、λ ９　：　２８１５−２８２４１から算出した。

本発明の幀囲内の化合物の全ては、阻害を必要とするヒトを含む哺乳動物におい て、ステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム１およびステロイド５−α− レダククーゼアイソサイム２を阻害するのに有用である。

本発明の軽囲内の化合物を試験し、アイソザイム１に対して５Ｋｉ（ｎＭ）の活 性およびアイソザイム２に対して１０１００Ｋｉ（ｎの活性が示された。本発明 化合物ならびに本発明の医薬組成物および方法で使用する化合物のうち、１７β −（イソフチルカルボニル）−４−アザ−５−α−アンドロスト８（１４）−エ ン−３−才ンが特に好ましい。

本発明の医薬的に活性な化合物は、カプセル、錠剤または注射用調製物などの好 都合な投与形態に一体化される。固体または液体医薬的担体が使用される。固体 担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ンユ ークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸 マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、 落花生油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられる。同様に、担体または希釈 剤としては、単独またはワックスと一緒の、モノステアリン酸グリセリンまたは ノステアリン酸グリセリンなどの徐放性物質が挙げられる。固体担体の量は、幅 広（変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体 担体を使用する場合、調製物は、７０ツブ、エリキシル、エマルジョン、ゼラチ ン・軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体 懸濁液の形態である。

医Ｘ：Ａ製物は、所望の経口または非経口生成物を得るために、所望により、成 分を、混合し、顆粒化し、錠剤形管のために所望により圧縮するか、または、混 合し、充填し、溶解させることを含む薬化学者の慣用技術に従って調製される。

ｎｉｊ記の医薬投与単位中の本発明の医薬的に活性な化合物の投与量は、活性化 合物０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲か ら選択されるのが好ましい有効な非毒性二である。ステロイド５−α−レダクタ ーゼ阻害を必要とするヒト■者を治療する場合、選択された投与量を、１日１〜 ６回、経口または非経口投与するのが好ましい。非経口投与の好ましい形態とし ては、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射、および輸液による連続的投与が挙 げられる。

ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物１〜５００ｍｇを含 有する。低投与ｍを使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量の非 経口投与も、患者に対して安全かつ便利である場合には使用することもできる。

本発明の、ヒトを含む咄乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼアイソ サイム１およびステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２活性の阻害方法 は、かかる阻害を必要とする患者に二重阻害有効量の本発明化合物を投与するこ とからなる。

本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼの二重阻害において有用な薬剤の製 造における式（１）の化合物および式（ＩＶ）の化合物の使用を提供するもので もある。

本発明は、式ｌの化合物または式（ＩＶ）の化合物および医薬的に許容される担 体からなる良性前立腺肥大症の治療に有用な医薬組成物を提供するものでもある 。

本発明は、式Ｉの化合物または式（ＩＶ）の化合物および医薬的に許容される担 体からなる前立腺癌の治療に有用な医薬組成物を提供するものでもある。

本発明は、式Ｉの化合物または式（ＩＶ）の化合物を医薬的に許容される担体ま たは希釈剤と混合させることからなる、医薬的に許容される担体または希釈剤お よび式■の化合物または式（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物の製造方法を 提供するものでもある。

本発明にしたがって本発明化合物を投与する場合、許容されない毒性効果は、予 想されない。

さらに、本発明の医薬的に活性な化合物は、尋常性ざ瘉、脂漏、女性多毛症、男 性型禿頭症、良性前立腺肥大症または前立腺癌の病状を治療するのが知られてい る別の化合物または５−α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて使用する場合に 有用性を有することが知られている化合物などのさらなる活性成分と共投与され てもよい。特に好ましくは、本明細書に記載の二重５−α−レダクターゼ阻害剤 および男性型禿頭症の治療に有用なミノキシジルの共投与である。特に好ましく は、本明細書に記載の二重５α−レダクターゼ阻害剤および良性前立腺肥大症の 治療に有用なα−レセプター拮抗薬の共投与である。好ましくは、本明細書に記 載の二重５−α−レダクターゼ阻害剤および良性前立腺肥大症の治療に有用なア ロマターゼ阻害剤の共投与である。好ましくは、本明細書に記載の二重５−α− レダクターゼ阻害剤、良性前立腺肥大症の治療に有用なａ−レセプター拮抗薬お よびアロマターゼ阻害剤の共投与である。

さらに詳細に説明せずとも、当業者は、前記説明を使用して、本発明を充分に利 用することができると思われる。したがって、以下の実施例は、単なる説明であ り、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではないと解される。

実施例１−スキームＩに対応する １７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−８（１４ ）−エンー３−オン （ｉ）　１７β−（カルボメトキノ）−５−オキソ−３，５−セコ−アンドロス ト−３−酸 アンド口スト−４−エン−３−オン１７β−カルボン酸メチル（１２ｇ、３６ｍ ｍｏｌ）のｔ−ブタノール２０ＯｍＬ中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ１（５，６ｇ−５ ２，８Ｈｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を還流させ、該還 流を維持しつつ、Ｎａ　Ｉ　Ｏａ　（５３ｇ、２５　ＱＩＩｍｏｌ）およびＫＭ ｎＯ４（０，４２ｇ１２．７闘ｏ１）の湯（２００ｍＬ、７５℃）中溶液を徐々 に添加した。添加終了後、該混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、３ ０℃に冷却した。１５分後、固体を濾過によって取り出した。固体を水で洗浄し 、合わせた濾液を真空１縮した。

残留水性混合物を氷水浴中で冷却し、濃ＨＣｊ水溶液でｐＨ３に酸性化した。該 生成物をノクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、白色のｉ！！（１２ ，７ｇ）に濃縮した。ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記 化合物を得た。融点１６０°Ｃ０ （ｉｉ）４−オキサ−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−カルボン酸 メチル １７β−（カルボメトキノ）−５−オキソ−３，５−セコ−アンドロスト−３＝ 酸（１２，６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、蛛水酢酸（１２６ｍＬ）およびｐ−トルエン スルホノ酸・−水和物（１，２６ｇ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。次い で、揮発物を真空山て除去した。柔らかい白色固体残留物を７エチルエーテルに 溶解させ、＼ａＨＣＯ１水溶液、食塩水で迅速に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯＪ 、次いで１、Ｃ縮した。カム状残留物をヘキサノ−酢酸エチル（約９５５）と− 緒に粉砕して、白色固体として櫻記ラクトン（８，２ｇ）を得た。融点１５６− １５９℃。

粉砕母液をクロマトグラフィー（／リカケル、１３の酢酸エチル−ヘキサンで溶 離）舎二１寸し、次いて、酢酸エチル−ヘキサノから再結晶させて、さらに生成 物１．５ｇを１９だ。

（ｉｉｉ）４−オキサ−アンドロスト−５，７−ノニン−３−オン−１フβ−カ ルボン酸メチル ４−オキサ−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（ １３，８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロモスクシンイミド（８，３５ｇ、　 ４７ａ＋ｍｏｌ）およびエビクロヒドリン（１３，８ｍＬ）の四塩化炭素（８０ ０＋ｅＬ）中温合物を還流させながら１８時間加熱した。該反応混合物を冷却し 、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３． ７の酢酸エチル−ヘキサンで溶離）に付し、次いで、酢酸エチル−ヘキサンから 再結晶させて、標記化合物６４ｇを得た。融点１５２℃（軟化点１３０℃）。

（ｉｖ）　４−（２，４−ノメトキンベンジル）−４−アザ−アンドロスト−５ ，７−ノエンー３−オン−１７β−カルボン酸メチル４−オキサ−アンドロスト −５，７−ノニン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル（５，０ｇ、１５００ １０１）および２．４−ジメトキシベンジルアミン（３６５ｇ、１７ｍｍｏｌ） のトルエン（５００ｍＬ）中温合物を９５℃で１２５時間加熱した。次いで、該 反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１・１の 酢酸エチル−ヘキサンで溶離）に付して、白色泡状の中間体７５ｇを得た。該中 間体をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸・ −水和物の存在下、水を共沸除去させるためのディーノースターク（Ｄｅａｎ− ３ｔａｒｋ）　）ラップを使用して、還流させながら１．２５時間加熱した。次 に、冷却した反応混合物を水て洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマ トグラフィー（ノリ力ゲル、３５：６５の酢酸エチル−ヘキサンで溶離）に付し て、白色の泡として標記化合物（６，４ｇ）を得た。

（ｖ）　４−（２，４−ノメトキ／ベンノル）−４−アザ−５α−アンドロスト −８（１４）−二ノー３−オンー１７β−カルボン酸メチル４−（２，４−７メ トキノベンジル）−４−アザ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オン−１７ β−カルボン酸メチル（０，９ｇ、　１．９ｍｍｏｌ）の酢酸−酢酸エチル（１ ９、ＬｏｏｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下で２５時間、ＰｔＯ２（３００ｍｇ＞ 上で撹拌した。該触媒を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させて、白色の泡 として標記化合物を得た（０．９　ｇ）。

（ｖｉ）　４−アザ−５α−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７ βカルボツ酸メチル ４−（２，４−ノメトキノベンノル）−４−アザ−５α−アンドロスト−８（１ ４）−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（０，８ｇ、１．６６ωｍｏ ｌ）のジクロロメタン（１５ｃＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３，５ｍＬ）で 処理し、アルゴン雰囲気下で１５分間、非常に緩やかに還流させながら加熱し、 次いで、室温で一晩放置した。得られた濃いピンク色の溶液を真空ａ縮した。次 いで、残留物をジクロロメタンに溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩 水で洗浄し、乾燥させ、白色粉末に濃縮した。ノエチルエーテルと一緒に粉砕し て、標記化合物０．３ｇを得た。

（ｖｉｉ）４−アサ−５α−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７ β−カルボン酸 ４−アザ−５α−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボ ン酸メチル（０，３ｇ、１ｍｍｏｌ）、］（２ＣＯｓ　（０５ｇ１３．６ｍｍｏ ｌ）、水（５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を還流させながら一 晩加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で希釈 し、水溶液を酢酸エチルで洗浄した。次いて、水性層を希ＨＣｒで酸性化し、得 られた白色沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、アセトンと一緒に粉砕し て、白色固体として標記化合物（０，２３ｇ）を得た。

（ｖ　ｉ　ｉ　ｉ）　５−（２−ビリノル）−４−アザ−５α−アンドロスト− ８（１４）−エン−３−オン−１７β−チオカルボキルレート４−アサ−５α− アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボッ酸（０，２１ｇ 、　０．６６ｍｍｏｌ）、２２°−ジピリノルノスルフィド（０，２９ｇ。

１　、３２　ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０，３５ｇ、　１．３４ｍ ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ＩＩＬ）の混合物を、アルゴン下、室温で 一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ ル、酢酸エチル９２％メタノールて溶離）に付して、標記化合物０１９ｇを得た 。融点２４１〜２４３℃（メタノールから再結晶）。

（ｉｘ）　１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト −８（１４）−エン−３−オン 一７８℃で、臭化イソブチルマグネシウム溶液（０，２２ｍＬ　Ｈジエチルエー テル中２Ｍ）を５−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−８（１ ４）−エン−３−オン−１７β−チオカルボキンレート（６２ｍｇ、　０．１５ 關０１）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中堅濁液にゆっくりと添加した。３ ０分後、該混合物を一１０℃に加温し、さらに３０分間撹拌し、その間に混合物 が均質になった。該反応溶液をＮＨ４Ｃｒ飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで完 全に抽出した。

有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をクロマト グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル９２％メタノールで溶離）に付して、白色 固体として標記化合物２８ｍｇを得た。融点２３３〜２３５℃（アセトンからの 再結晶後）。

（ｉ）　４−（２，４−ジメトキノベンジル）−４−アザ−アンドロスト−５， ７−ノニン−３−オノー１フβ−カルボン酸メチル実施例１（ｉ−ｉｖ）に従っ て、標記化合物を製造した。

（ｉ　ｉ）　４−（２，４−ジメトキノベンンル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル４−（２，４−ンメトキ ンベンノル）−４−アザ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オン−１７β− カルボン酸メチルの酢酸エチル中溶液を、８（１４）二重結合の形成を最小にす るかまたは防止するために厳重にモニターしつつ、水素雰囲気下、う不−ニッケ ル上で撹拌する。触姪を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させて、標記化合 物を得る。

（ｉｉｉ）４−アサ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カル ホン酸メチル ４−Ｃ２，４−ジメトキノベンジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エ ン−３−オンー１７β−カルボン酸メチルのジクロロメタン中溶液をトリフルオ ロ酢酸で処理し、アルゴン雰囲気下で１５分間、非常に緩やかに還流させながら 加熱し、次いで、室温で一晩放置する。得られた濃いピンク色の溶液を真空濃縮 する。次いで、残留物をジクロロメタンに溶解させ、５％ＮａＨＣＯ１水溶液お よび食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。ジエチルエーテルと一緒に粉砕して 、標記化合物を得る。

（ｉｖ）４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルホ ン酸 ４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチ ル、Ｋ２ＣＯ２、水およびメタノールの混合物を還流させながら一晩加熱する。

次いで、該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を水で希釈し、水溶液 を酢酸エチルで洗浄する。次いで、水性層を希ＨＣ４で酸性化し、得られた白色 沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、アセトンと一緒に粉砕して、白色固 体として標記化合物を得る。

（ｖ）　５−（２−ビリノル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３ −オン−１フβ−チオカルポキル−ト ４−アサ−５ａ−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸２゜ ２−７ピリノルノスルフイドトリフエニルホスフインおよびジクロロメタンの曇 合吻を、アルコン下、室温て一晩撹拌する。得られた溶液を濃縮し、残留物をク ロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、標記化合物を得る。

（ｖｉ）　１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト −７−エン−３−オン 一７８°Ｃて、７工チルエーテル中ＩＭ臭化イソブチルマグネ／ウム溶液を５− （２−ビリノル）−４−アサ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オンー１７ β−チオカルボキル−トのテトラヒドロフラノ中Ｆ３＋ｔ３液に徐々に添加する 。３０７？ｉｔ、該混合物を一１０°Ｃに加温し、さらに３０分間撹拌し、この 間に混合物が均質にプ；る。反応溶液をＮ８４Ｃｆ飽和水溶液で急冷し、酢酸エ チルで完全に抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ａｍ！する。

得られた残留物をクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。

実施例３ 下記第１表に示す割合で成分をスクリーニングにかけ、混合し、ゼラチン硬カプ セル中に充填することによって、式！化合物を投与するための経口投与形態を調 製する。

１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−８（１ ４）−エン−３−オン　５０門ｇステアリン酸マグネシウム　５Ｉｌ１ｇ下記第 １Ｉ表に示すツユ−クロース、硫酸カルシウム・二水和物および式（１）化合物 を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に所定の割合で顆粒化する。湿顆粒をスク リーニングにかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、 スクリーニングにかけ、次いで、錠剤に圧縮する。

１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アサ−５−α−アンドロスト−８（１ ４）−エン−３−オン　１００ｍｇ硫酸カル硫酸カルシウム物　１５０ｍｇツユ −クロース　２ｏｍｇ ステアリノ酸　３ＩＩｇ 実施例５ 通常生理食塩水２５ｍＬに１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５− α−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン７５ｍｇを分散させて、注射用 調製物を調製する。

本発明の好ましい具体例は前記によって説明されるが、本発明は、本明細書中に 記載した厳密な指示に限定されず、以下の請求の範囲内になる全ての変形例に対 する権利も保有すると解されるべきである。

フロントページの続き （７２）発明者　レビイ、マーク・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９ ０８７、ウニイン、レバリー・ロード１１５番 （７２）発明者　オウ、ハイージャ アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０１２、チェルテナム、エモリー・レーン １１５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、環Ｂが破線によって示される ところに二重結合を有しているか、または、環Ｃが破線によって示されるところ に二重結合を有し：Ｚは、αまたはβの▲数式、化学式、表等があります▼であ り、ここで、Ｒは、Ｃ１−２０直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキ ルである］で示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒 和物およびエステル。 ２．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒは、Ｃ１−２０直鎖状ま たは分枝鎖状の飽和または不飽和アルキルである］で示される化合物ならびにそ の医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物である請求項１記載の化合物。 ３．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ２は、Ｃ１−８の直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルである］で示される化合物ならびにその医薬的に許容され る塩、水和物および溶媒和物である請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、３−メチルブチル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジ メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、オクチルまたは３，３−ジメチル ブチルである請求項３記載の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、水和物 および溶媒和物。 ５．Ｒ２が１−メチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、３ −メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｔ− ブチル、イソブチル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−プロピル、メチ ルまたは３，３−ジメチルブチルである請求項４記載の化合物ならびにその医薬 的に許容される塩、水和物および溶媒和物。 ６．１７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−８ （１４）−エン−３−オンである化合物。 ７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ環が破線によって示されるところに二重結合を有するか、または、Ｃ 環が破線によって示されるところに二重結合を有し；Ｒは、Ｃ１−２０直鎖状ま たは分枝鎖状の飽和または不飽和アルキルである］で示される化合物ならびにそ の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである請求項１記載 の化合物。 ８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ環が破線によって示されるところに二重結合を有するか、または、Ｃ 環が破線によって示されるところに二重結合を有し：Ｚは、αまたはβの▲数式 、化学式、表等があります▼であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−２０直鎖状または分 枝鎖状の飽和または不飽和アルキルである］で示される化合物ならびにその医薬 的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。 ９．実質的に前記実施例のいずれか１つに示される請求項１記載の化合物。 １０．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体 からなる医薬組成物。 １１．治療に有用な請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １２．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害に有用な薬剤の製造における請求項 １〜８のいずれか１項記載の化合物。 １３．前立腺の大きさを減少させるための治療に有用な薬剤の製造における請求 項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １４．前立腺癌の治療に有用な薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項 記載の化合物。 １５，式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒは、Ｃ１−２０直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルである］で示される化合物ならびにその医薬的に許容され る塩、水和物および溶媒和物の製造方法であって、溶媒、好ましくは、ジクロロ メタン中、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を２，２′−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホス フィンと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ て示される化合物を形成し、次いで、該化合物を、溶媒、好ましくは、テトラヒ トロフランまたはジエチルエーテル中、グリニヤール試薬と反応させて、式ＩＩ で示される化合物を形成し、次いで、所望により、その医薬的に許容される塩、 水和物または溶媒和物を形成することからなる製造方法。 １６．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害に有用な薬剤の製造における請求項 １〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。 １７．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害を必要とする哺乳動物に請求項１ 〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することからなる哺乳動物にお けるステロイド５−α−レダクターゼの阻害方法。 １８．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合 物を別々に連続投与するかまたは同時に投与することからなる、活性治療物質と しての請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合 物の使用。 １９．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合 物を別々に連続投与するかまたは同時に投与することからなる、良性前立腺肥大 症の治療に有用な薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物 およびα−レセプター拮抗化合物の使用。 ２０．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物 を別々に連続投与するかまたは同時投与することからなる、活性治療物質として の請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物の使 用。 ２１．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物 を別々に連続投与するかまたは同時投与することからなる、良性前立腺肥大症の 治療に有用な薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およ びアロマターゼ阻害化合物の使用。 ２２．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルを別々に連 続投与するかまたは同時投与することからなる、活性治療物質としての請求項１ 〜８のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルの使用。 ２３．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルを別々に連 続投与するかまたは同時投与することからなる、男性型禿頭症の治療に有用な薬 剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジル の使用。 ２４．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物 およびα−レセプター拮抗化合物を別々に連続投与するかまたは同時に投与する ことからなる、活性治療物質としての請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物 およびアロマターゼ阻害化合物およびα−レセプター拮抗化合物の使用。 ２５．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物 およびα−レセプター拮抗化合物を別々に連続投与するかまたは同時に投与する ことからなる、良性前立腺肥大症の治療に有用な薬剤の製造における請求項１〜 ８のいずれか１項記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物およびα−レセプ ター拮抗化合物の使用。