CN88102176A - 作为C17-20裂解酶抑制剂的17β-(环丙氨基)雄甾-5-烯-3β-醇以及相关的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及17β-(环丙氨基)雄甾-5-烯-3β-醇和相关的化合物，并且还涉及使用该类化合物治疗与雄性激素有关的疾病的方法。利用氢化物还原适当的甾族亚胺或烯胺可以得到本发明化合物。

Description

本发明涉及17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇以及相关的化合物，而且还涉及使用该类化合物治疗与雄性激素有关的疾病的方法。更具体地说，本发明涉及具有下列通式的一组化合物：
Figure 88102176_IMG6
其中R是氢或甲基;R′是氢、C1-C4烷基或者环丙基;而Q是：
Figure 88102176_IMG7
其中Z是氢、1-10个碳原子的链烷酰基或者其中链烷酰基部分含有至多4个碳原子的环戊烷链烷酰基或苯链烷酰基。链烷酰基的实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;环戊烷链烷酰基和苯链烷酰基的实例有环戊烷丙酰基和苯丙酰基。优选的化合物是其中Q结构式Ⅰ的化合物。
对于本发明目的来说，上述化合物与药学上适用的与酸形成的盐和上述的胺是等效的。这种盐的实例有与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等）形成的盐、与有机酸（例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、羟基顺丁烯二酸、二羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸等）形成的盐和与有机磺酸（例如甲磺酸和对甲苯磺酸）形成的盐。
用氢化物还原剂还原适当的甾族亚胺或烯胺，其中所用的化合物是3-羟基-△5-甾族化合物或3-链烷酰基羟基-△5-甾族化合物，可以方便地制得本发明化合物。如果起始原料是亚胺，反应可以说明如下：
Figure 88102176_IMG8
在这种情况下，于链烷醇溶剂中使用氢化物还原剂，优选硼氢化钠进行还原反应。进行上面所示的还原反应之前，可以使用例如乙酸酐将甾族化合物起始原料酰化，得到相应的3-乙酸基甾族化合物，然后按照上述方法用硼氢化物还原，得到相应的3-乙酸基产物。在上述情况下得到的产物是仲胺，在埃谢韦勒-克莱克反应中用甲醛和甲酸处理或者用甲醛水溶液和硼氢化钠反应，可以把此仲胺转变为相应的N-甲基化合物。
其中R′是C2-4烷基的上述化合物可以由17-环丙胺基甾族化合物制得。例如使之与乙酰氯反应生成相应的乙酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原，得到N-乙基化合物。在上述与乙酰氯的反应还生成3-酯的情况下，还原之后用碱（例如碳酸钾、甲醇和四氢呋喃的组合物）水解或者用酸（例如盐酸），水解，可以除去所说的酯基。采用酸水解法时得到盐酸盐。
用异丙醇铝通过奥盆诺尔氧化反应，可以把上面得到的3-羟基-△5-化合物有选择地转变为相应的3-酮基-△4-化合物。
通过脱氢表雄甾酮与适当环丙胺在回流甲醇中反应，可以制得上述方法中使用的亚胺起始原料。该反应在脱水剂存在下进行，以便除去反应混合物中形成的水。
当对于烯胺进行开始时提到的还原反应时，可以用硼烷或者硼氢化物（例如硼氢化钠）作为还原剂。用脱氢表雄甾酮与例如二环丙胺之类适当的仲胺进行缩合反应，可以制得所需的烯胺起始原料。在此方法中得到的最终产物醇，可以用适当的酸酐（例如乙酸酐）进行酰化，得到相应的3-乙酸基化合物，或者按奥盆诺尔氧化反应将醇氧化，得到相应的3-酮基-△4-化合物。
本发明的化合物可以用作甾族化合物C17-20裂解酶的抑制剂，因而可抑制睾甾酮形成。因此，本发明化合物可以用于治疗与雄性激素有关的各种疾病。本发明还包括治疗与雄性激素有关的各种疾病的方法，该方法包括给患者服用有效量的本发明化合物。更具体地说，本发明化合物可以用于治疗***癌、良性***增生和妇女的男性化及多毛症。
经充分证实，降低血浆中睾甾酮浓度使多例***癌得到治疗。在临床实践中，利用睾丸切除术或用二乙基己烯雌酚治疗可以达到上述目的，但是第一个方法在心理上常常是不能接受的，而第二种方法又与许多副作用有关。因此，人们希望有一种降低睾甾酮的替代方法，而服用本发明化合物能做到这一点。鉴于***癌在一定程度上是与雄性激素有关的，而本发明化合物可以阻断雄性激素源，所以适用于治疗该疾病。
利用自人或实验动物睾丸提取得到的甾族化合物C17-20裂解酶的微粒体制剂，证实了本发明化合物作为甾族化合物C17-20裂解酶抑制剂的作用;试验中使用的人睾丸是从作睾丸切除术的病人得到的。将该酶与NADPH和浓度为5×10-8M～3×10-6M的试验化合物一起孵育，酶的抑制程度用与时间有关的抑制作用进行测定，即酶的活性随着与受试化合物接触时间延长而下降。抑制作用的依时性，通常意味着酶的不可逆活，在保持天然酶活性的条件下，用渗析法不能恢复失活酶的活性，从而特异地确证了其失活的可不逆性。当用人体睾丸提取的酶按上面方法试验时，已发现本发明的化合物以与时间相关的方式抑制该酶，并且是不可逆的。
治疗上述与雄性激素有关的各种疾病时，可以给接受治疗的病人口服本发明化合物，以便获得所需的特定效果。服用的化合物的剂量可以在很大的范围内变动，而且可以是任意的有效剂量。根据被治疗的病人的情况和疾病的严重程度，服用的化合物的有效剂量约为0.625～62.5毫克/千克体重/天，优选5～30毫克/千克体重/天。口服的单位剂量可以含有例如25～500毫克本发明化合物。也可以经非肠道途径或用植入法给予本发明化合物。
实施本发明方法时，最好将有效成分，即本发明的环丙基甾族化合物或其药学上适用的盐与药用载体一起配制成组合物，其中有效成分含量为5～90重量%。术语“药用载体”是指已知的药用赋形剂，这种赋形剂适用于配制药学上有效化合物供动物体内服用，并且该赋形剂本质上是无毒的，在使用条件下也无致敏作用。可以按制备片剂或胶囊的已知方法制备组合物，而且组合物中可以含有已知适于制备所需具体剂型的适当赋形剂。在制剂技术合适的药用载体可以在权威性的专著中找到[例如“Remington    Pharmaceutical    Sciences”（宾夕法尼亚州依斯顿市麦克出版公司）]中找到。
下列实施例在于详细说明本发明，不应将其视作是对发明的限制。
实施例1
将21克脱氢表雄甾酮溶于175毫升环丙胺和150毫升甲醇的混合液中，向该溶液中加入5克分子筛。反应混合物回流48小时后，冷却至室温，通过硫酸镁过滤。硫酸镁用乙酸乙酯洗涤，从合并的滤液中减压除去溶剂，得到17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇，熔点约187℃。
实施例2
向9.1克17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇，在200毫升无水乙醇的溶液内加入2克硼氢化钠，反应混合物在室温下搅拌3小时，然后从混合物中减去除去100毫升溶剂。接着加入稀乙酸，用600毫升水稀释，加入氢氧化钠调节pH至14。水混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次600毫升，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，减压除去溶剂后得到所需的17-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇，为白色固体;MS（M/Z）：370（M+41）+，358（M+29）+，330（M+H）+，312（MH-H2O）+。此化合物具有下列结构式：
Figure 88102176_IMG9
实施例3
按照实施例1所述的方法使脱氢表雄甾酮与1-甲基环丙胺反应，生成17-（1-甲基环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇，然后按照实施例2的方法用硼氢化钠还原，得到17β-（1-甲基环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇。
实施例4
在碱（吡啶）存在下，使17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇与过量乙酸酐反应，然后除去过量的乙酸酐和乙酸，生成3β-乙酸基-17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯。按照实施例2所述的方法利用硼氢化钠还原该酯，得到3β-乙酸基-17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯。用适当的酰基氯，按类似方法制得3β-（环戊烷丙酸基）-17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯和3β-（苯丙酸基）-17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯。
实施例5
向10毫升甲酸和5毫升甲醛的混合物中加入1.4克17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇，将此混合物加热回流5小时，然后减压浓缩至体积为7.5毫升，加入10毫升50%（W/W）氢氧化钠水溶液。分出水层后用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用快速层析法纯化残余物，得到17β-[N-甲基（环丙氨基）]雄甾-5-烯-3β-醇。
实施例6
将1.5克17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇在80毫升甲苯中的溶液浓缩到其原有体积的75%，加入20毫升环己酮。再将混合物浓缩到其体积的75%，加入1.5克异丙醇铝。将此反应混合物回流45分钟，冷却至室温，加入50毫升水和5毫升浓盐酸。然后将此溶液用11克氢氧化钠处理，分离两相。水相用50毫升乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用己烷-乙酸乙酯结晶，得到17β-（环丙氨基）]雄甾-4-烯-3-酮。MS（M/Z）：327（M+），312（M+-CH3）。

Claims (4)

1、制备下式化合物的方法，
Figure 88102176_IMG1
式中R是氢或甲基，R′是氢、C1-C4烷基或环丙基，而Q是：
Figure 88102176_IMG2
式中Z是氢或是有1-10个碳原子的链烷酰基，或者是其中的链烷酰基部分含有至多4个碳原子的环戊烷链烷酰基或苯链烷酰基，该方法包括使下式的亚胺：
Figure 88102176_IMG3
式中R和Z定义如上，与氢化物还原剂反应，然后有选择性地：
(a)与甲醛和甲酸反应，得到其中R1为甲基的化合物，或者
(b)与C2-4的链烷酰氯反应，得到相应的链烷酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原，得到其中R1为C2-4烷基的化合物，或者
(c)用异丙醇铝进行奥盆诺尔氧化反应，得到相应的3-酮基-△4-化合物。
2、权利要求1所述的制备下式化合物的方法，
Figure 88102176_IMG4
式中R是氢或甲基，R′是氢或C1-4烷基，该方法包括使下式的亚胺，
Figure 88102176_IMG5
式中R和Z定义如上，与氢化物还原剂反应，然后选择性地：
（a）与甲醛和甲酸反应，得到其中R′为甲基的化合物，或者
（b）与C2-4的链烷酰氯反应，得到相应的链烷酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原，得到其中R′为C2-4烷基的化合物。
3、权利要求1所述的制备17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇的方法，该方法包括使17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇与硼氢化钠反应。
4、权利要求1所述的制备17β-（环丙氨基）雄甾-4-烯-3-酮的方法，该方法包括使17-（环丙亚氨基）雄甾-5-烯-3β-醇与硼氢化钠反应，然后用异丙醇铝氧化。
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