FI88397C - Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropylamino)androst-5-en-3 -ol och naestaende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20-lyas in hibitorer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropylamino)androst-5-en-3 -ol och naestaende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20-lyas in hibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- FI88397C FI88397C FI881877A FI881877A FI88397C FI 88397 C FI88397 C FI 88397C FI 881877 A FI881877 A FI 881877A FI 881877 A FI881877 A FI 881877A FI 88397 C FI88397 C FI 88397C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- androst
- cyclopropylamino
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
1 88397
Menetelmä 178-(syklopropyyliamino)androst-5-en-36-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia C17.20-lyaasi-inhibiittoreina 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 178-(syklopropyyli- amino)androst-5-en-36-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on N-R' oh QXO-- jossa R on vety tai metyyli; R' on vety, C^-alkyyli tai syklopropyyli; ja Q on 20 tai zo o 25 (I) (II) joissa Z on vety, alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden alkano-yyliosassa on enintään 4 hiiliatomia, edellyttäen, että 30 kun R on vety, niin R' ei ole vety eikä Z ole vety.
Esimerkkejä alkanoyyliryhmistä ovat asetyyli, pro-pionyyli, butanyyli ja dekanoyyli; esimerkkejä syklopentaani- ja bentseenialkanoyyliryhmistä ovat syklopentaani-propionyyli ja bentseenipropionyyli. Ensisijaisia yhdis-35 teitä ovat ne, joissa Q on kaavan I mukainen.
2 B 8 397
Edellä mainittujen yhdisteiden happoaddltiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat tämän keksinnön tarkoitusten kannalta samanarvoisia edellä mainittujen amiinien kanssa. Kuvaavia esimerkkejä sellaisista 5 suoloista ovat suolat epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fos-forihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; orgaanisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maitohapon, palorypälehapon, 10 malonihapon, meripihkahapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon ja dihydroksimaleiinihapon, bentsoe-hapon, fenyylietikkahapon, 4-aminobentsoehapon, 4-hydrok-sibentsoehapon, antraniilihapon, kanelihapon, salisyyliha-15 pon, 4-aminosalisyylihapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2-aset-oksibentsoehapon, mantelihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; ja orgaanisten sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon ja p-tolueenisulfonihappojen kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 20 että amiini, jonka kaava on Y-.
N
ρΧώ
ZO
jossa R ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoi-30 maan hydridipelkistysaineen kanssa, minkä jälkeen mahdollisesti suoritetaan (a) reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan yhdistettä, jossa R' on metyyli; tai (b) reaktio C2.4-alkanoyylikloridin kanssa, jolloin 35 saadaan vastaavaa alkaaniamidia, minkä jälkeen pelkiste- 3 88397 tään natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa R' on C2_4-alkyyli; tai (c) Oppenauer'in hapetus aluminiumisopropoksidin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 3-keto-^4-yhdistettä.
5 Tämän keksinnön yhdisteitä valmistetaan mukavasti pelkistämällä sopivaa steroidaalista imiiniä tai enamii-nia, jolloin käytettävä yhdiste on 3-hydroksi- tai 3-alka-noyylihydroksi-^-steroidi, hydridipelkistysaineella. Lähtöaineen ollessa imiini, reaktio voidaan esittää seuraa-10 vasti:
Y Y
N NH
- pö — rb HO HO^ 20 Tässä tapauksessa pelkistys suoritetaan käyttämällä hydridipelkistysainetta, ensisijaisesti natriumboorihydri-diä alkanoliliuottlmessa. Ennen edellä esitetyn pelkistyksen suorittamista steroidilähtöaine voidaan asyloida käyttämällä esimerkiksi etikkahappoanhydridiä, jolloin saadaan 25 vastaavaa 3-asetoksisteroidia, joka pelkistetään sitten boorlhydrldillä aikaisemmin selostetulla tavalla, jolloin saadaan vastaavaa 3-asetoksituotetta. Kummassakin tapauksessa saatu tuote on sekundäärinen amiini, joka voidaan muuttaa vastaavaksi N-metyyliyhdisteeksi käsittelemällä 30 formaldehydin ja muurahaishapon kanssa Eschweiler-Clarke-reaktion mukaisesti tai antamalla reaktion tapahtua vesipitoisen formaldehydin ja natriumboorihydridin kanssa.
Yhdisteitä, joissa R' on C2_4-alkyyli, voidaan saada 17-syklopropyyliaminosteroidista. Tämän annetaan reagoida 35 esimerkiksi asetyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vas- 4 88397 taavaa asetaraidia, joka pelkistetään sitten natriumsyaani-boorihydridillä, jolloin saadaan N-etyyliyhdistettä. Tapauksissa, jolloin edellä mainitussa reaktiossa asetyyli-kloridin kanssa saadaan myös 3-esteriä, esteriryhmä voi-5 daan poistaa pelkistämisen jälkeen hydrolysoimalla emäksellä, kuten kaliumkarbonaatin, metanolin ja tetrahydrofu-raanin yhdistelmällä tai hydrolysoimalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla. Jälkimmäisessä tapauksessa saadaan hyd-rokloridisuolaa.
10 Edellä saatu 3-hydroksi-^-yhdiste voidaan mahdolli sesti muuttaa vastaavaksi 3-keto-Δ4-yhdisteeksi Oppenau-er'in hapetuksen avulla käyttämällä aluminiumisopropoksi-dia.
Tässä menetelmässä käytettyä imiinilähtöainetta 15 voidaan saada antamalla dehydroepiandrosteronin reagoida sopivan syklopropyyliamiinin kanssa kiehuvassa metanolis-sa. Reaktio suoritetaan vedenpoistoaineen läsnäollessa veden poistamiseksi reaktioseoksesta, kun sitä muodostuu.
Kun alussa mainittu pelkistys suoritetaan enamiinin 20 osalta, pelkistysaineena käytetään boraania tai boorihyd-ridiä, kuten natriumboorihydridiä. Tarvittavaa enamiini-lähtöainetta saadaan kondensoimalla dehydroepiandrostero-nia sopivan sekundäärisen amiinin, kuten disyklopropyyli-amiinin kanssa. Tällä menetelmällä saatu alkoholilopputuo-25 te voidaan asyloida sopivalla anhydridillä, kuten etikka-happoanhydridillä, jolloin saadaan vastaavaa 3-asetoksiyh-distettä, tai se voidaan hapettaa Oppenauer'in hapetusta käyttäen, jolloin saadaan vastaavaa 3-keto-^-yhdistettä.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia steroidi-C17_20-30 lyaasin inhibiittoreina ja ehkäisevät täten testosteronin muodostumista. Niin muodoin ne ovat käyttökelpoisia erilaisten kiveshormonista riippuvien sairauksien hoitamiseksi. Täsmällisemmin sanoen nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa eturauhassyöpää, hyvänlaatuista 35 eturauhasliikakasvua ja virilismiä ja liikakarvaisuutta (naisissa).
5 88397
On hyvin tunnettua, että seerumitestosteronipitoisuuden vähentäminen on hyödyllistä hoidettaessa monia etu-rauhassyöpätapauksia. Kliinisessä praktiikassa tämä on suoritettu kiveksen poiston avulla tai dietyylistilbestro-5 likäsittelyn avulla, mutta ensimmäinen käsittely on usein psykologisesti epämiellyttävä, kun taas toiseen käsittelyyn liittyy lukuisia sivuvaikutuksia. Täten vaihtoehtoinen käsittely testosteronin vähentämiseksi on toivottavaa ja tämä voidaan suorittaa antamalla tämän keksinnön mukai-10 sesti valmistettuja yhdisteitä. Sikäli kuin eturauhassyöpä on kiveshormonista riippuva, nämä yhdisteet salpaavat ki-veshormonilähteen ja toimivat täten sopivana hoitona tässä tilassa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdiste!-15 den aktiivisuus steroidi-C17_20-lyaasi-inhibiittoreina todettiin käyttämällä ihmisen tai laboratorioeläimen kiveksestä saatuja mikrosomaalisia steroidi-Cl7_20-lyaasientsyy-mipreparaatteja; tähän tarkoitukseen käytettyjä ihmisten kiveksiä saatiin terapeuttisten kiveksen poistojen yhtey-20 dessä. Entsyymiä inkuboitiin NADPHin ja koeyhdisteen kanssa konsentraation ollessa rajoissa 5 x 10'® - 3 x 10'6 M ja entsyymin ehkäisymäärä määritettiin ehkäisyn riippuvuutena ajasta, mikä näytettiin toteen entsyymiaktiivisuuden heikkenemisenä koeyhdisteelle altistamisajan suhteen. Ehkäisyn 25 ajasta riippuvuus viittaa usein entsyymin palautumattomaan inaktivoitumiseen ja palautumattomuus osoitettiin spesifisesti entsyymiaktiivisuuden palautumattomuutena dialyysin avulla olosuhteissa, joissa synnynnäisen entsyymin aktiivisuus säilyi. Suoritettaessa koe edellä olevan menetelmän 30 mukaisesti käyttämällä ihmisen entsyymiä, tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden todettiin ehkäisevän entsyymiä ajasta riippuvalla tavalla ja palautumattomasti.
Hoidettaessa erilaisia kiveshormonista riippuvia edellä selostettuja sairauksia voidaan keksinnön mukaises-35 ti valmistettuja yhdisteitä antaa hoidettavalle potilaalle 6 S 8 3 9 7 suun kautta toivotun tietyn vaikutuksen saavuttamiseksi. Annettava yhdisteen määrä vaihtelee laajoissa rajoissa ja voi olla mikä tahansa tehoava määrä. Hoidettavasta potilaasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta riippuen annetta-5 van yhdisteen tehoava määrä vaihtelee välillä 0,625 - 62,5 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja ensisijaisesti välillä 5 - 30 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Suun kautta annettavat yksikköannokset voivat sisältää esimerkiksi 25 - 500 mg keksinnön yhdistettä. Vaihtoehto!-10 sesti näitä yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai istutteina.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää käytäntöön sovellettaessa aktiivinen aineosa sekoitetaan ensisijaisesti koostumuksen joukkoon, joka sisältää farmaseuttista kanta-15 jaa ja noin 5 - noin 90 paino-% syklopropyyliaminosteroi-dia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä annettaviksi 20 sisäisesti nisäkkäille ja jotka ovat pääasiallisesti tok-sittomia ja herkistymistä aiheuttamattomia käyttöolosuhteissa. Koostumuksia voidaan valmistaa tunnetuin tablettien tai kapselien valmistusmenetelmin ja ne voivat sisältää sopivia apuaineita, joiden tiedetään olevan käyttökel-25 poisia valmistettaessa tietyn tyyppistä halutun koostumuksen omaavaa yhdistelmää. Sopivia farmaseuttisia formuloin-ti-teknillisiä kantajia on löydettävissä standardihakemis-toista, kuten julkaisusta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA. 30 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 21 g dehydoepiandrosteronia seoksessa, jossa oli 175 ml syklopropyyliamiinia ja 150 ml metanolia, lisättiin 5 g molekyyliseulaa. Reaktioseosta 35 kiehutettiin 48 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 7 88397 ja suodatettiin magnesiumsulfaatin läpi. Magnesiumsulfaatti pestiin etyyliasetaatilla ja liuotin poistettiin yhdistetyistä suodoksista tyhjössä, jolloin saatiin 17-(syklo-propyyli-imino)androst-5-en-38-olia, joka suli noin 187 5 °C:ssa.
Viite-esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 9,1 g 17-(syklopropyyli-imi-no)androst-5-en-3B-olia 200 ml:ssa kuivaa etanolia, lisättiin 2 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten seoksesta poistettiin 100 ml liuotinta vakuumissa. Sitten reaktioseokseen lisättiin laimeata etikkahappoa, laimennettiin 600 ml:11a vettä ja pH säädettiin arovon 14 lisäämällä natriumhydrok-sidia. Vesiseos uutettiin 3 kertaa 600 ml:n erillä etyyli-15 asetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 17B-( syklopropyyliamino)androst-5-en-3B-olia valkeana kiinteänä aineena. MS (m/z): 370 (M+41)*, 358 (M+29)*, 330 (M+H)* ja 312 (MH-H20)*. Tämän yhdisteen rakennekaava on 20 seuraava:
Y
NH
25 30 Esimerkki 3
Dehydroepiandrosteronin reagoidessa 1-metyylisyklo-propyyliamiinin kanssa esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti, saadaan 17-(l-metyylisyklopropyyli-imino)-androst-5-en-3B-olia. Tämä pelkistetään sitten natriumboo-35 rihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, jolloin β 88397 saadaan 178-(l-metyylisyklopropyyliamino)androst-5-en-38-olia.
Esimerkki 4
Antamalla 17-(syklopropyyli-imino)androst-5-en-38-5 olin reagoida etikkahappoanhydridiylimäärän kanssa emäksen (pyridiini) läsnäollessa ja poistamalla sen jälkeen ylimääräinen anhydridi ja etikkahappo, saadaan 38-asetoksi-17-(syklopropyyli-imino)androst-5-eenia. Pelkistämällä tämä esteri natriumboorihydridillä esimerkissä 2 seloste-10 tun menetelmän mukaisesti saadaan 38-asetoksi-178-(syklo- propyyliamino)androst-5-eenia.
38- (syklopentaanipropionyylioksi) -178- (syklopropyy-liamino)androst-5-eenia ja 38-(bentseenipropyyIloksi )-178-(syklopropyyliamino)androst-5-eenia saadaan samalla taval-15 la käyttämällä sopivia happoklorldeja.
Esimerkki 5
Seokseen, jossa oli 10 ml muurahaishappoa ja 5 ml formaldehydiä, lisättiin 1,4 g 178-(syklopropyyliamino)-androst-5-en-38-olia. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 5 20 tuntia, sitten tilavuus vähennettiin 7,5 ml:ksi tyhjössä ja lisättiin 10 ml (50 paino-%lista) natriumhydroksidin vesiliuosta. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa 25 ja jäljellä oleva tuote puhdistettiin flash-kromatografoi-malla, jolloin saatiin 176-[N-metyyli-(syklopropyyliamino )]androst-5-en-38-olia.
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli 1,5 g 178-syklopropyyliamino)and-30 rost-5-en-38-olia 80 ml:ssa tolueenia, konsentroitiin 75 %:iin alkuperäisestä tilavuudestaan ja lisättiin 20 ml sykloheksanonia. Seos konsentroitiin uudelleen 75 %:iin tilavuudestaan ja lisättiin 1,5 g aluminiumisopropoksidia. Reaktioseosta kiehutettiin 45 minuuttia, jäähdytettiin 35 huoneen lämpötilaan ja lisättiin 50 ml vettä ja 5 ml väke- g 88397 vää kloorivetyhappoa. Sitten liuosta käsiteltiin 1 g:n kanssa natriumhydroksidia ja nuo kaksi faasia erotettiin. Vesifaasi uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla.
5 Liuotin poistettiin tyhjössä ja kiteyttämällä jäännös hek-saani/etyyliasetaattiseoksesta saatiin 176-(syklopropyyli-amino)androst-4-en-3-onia. MS (m/z): 327 (M*) ja 312 (M*-CH3).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17B-(syklopropyyliamino)androst-5-en-3e-olin valmistamiseksi, 5 jonka kaava on
10 N-r· C^\ oV_J- 15 jossa R on vety tai metyyli; R' on vety, C^-alkyyli tai syklopropyyli; ja Q on tai 20 zo o (X) (II) joissa Z on vety, alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, 25 tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden alkano-yyliosassa on enintään 4 hiiliatomia, edellyttäen, että kun R on vety, niin R1 ei ole vety eikä Z ole vety, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on N cö zo 11 88397 jossa R ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan hydridipelkistysaineen kanssa, minkä jälkeen mahdollisesti suoritetaan (a) reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, 5 jolloin saadaan yhdistettä, jossa R' on metyyli; tai (b) reaktio C2_4-alkanoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa alkaaniamidia, minkä jälkeen pelkistetään natriumsyaaniboorihydridillä, Jolloin saadaan yhdisteitä, joissa R' on C2.4-alkyyli; tai 10 (c) Oppenauer'in hapetus aluminiumisopropoksidin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 3-keto-^-yhdistettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on N-R' 20 -- jossa R on vety tai metyyli; ja R' on vety tai C^-alkyyli, 25 edellyttäen, että kun R on vety, niin R' ei ole vety, tunnettu siitä, että imiini, jonka kaava on
30 N 35 20 12 8 8 3 97 jossa R ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan hydridipelkistysaineen kanssa, minkä jälkeen mahdollisesti suoritetaan (a) reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, 5 jolloin saadaan yhdistettä, jossa R' on metyyli; tai (b) reaktio C2_4-alkanoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa alkaaniamidla, minkä jälkeen pelkistetään natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa R' on C2_4-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 176-(syklopropyyliamino)androst-4-en-3-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 17—(syklopropyyli-imino)androst-5-en-36-oli saatetaan reagoimaan natrium-boorihydridin kanssa, minkä jälkeen hapetetaan aluminium-15 isopropoksidilla. 13 88397
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4117287A | 1987-04-22 | 1987-04-22 | |
| US4117287 | 1987-04-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881877A0 FI881877A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881877A FI881877A (fi) | 1988-10-23 |
| FI88397B FI88397B (fi) | 1993-01-29 |
| FI88397C true FI88397C (fi) | 1993-05-10 |
Family
ID=21915133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881877A FI88397C (fi) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropylamino)androst-5-en-3 -ol och naestaende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20-lyas in hibitorer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288053B1 (fi) |
| JP (1) | JP2711672B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015037B1 (fi) |
| CN (1) | CN88102176A (fi) |
| AT (1) | ATE67211T1 (fi) |
| AU (1) | AU606677B2 (fi) |
| CA (1) | CA1326234C (fi) |
| DE (1) | DE3864725D1 (fi) |
| DK (1) | DK217588A (fi) |
| ES (1) | ES2038712T3 (fi) |
| FI (1) | FI88397C (fi) |
| GR (1) | GR3002713T3 (fi) |
| HU (1) | HU198511B (fi) |
| IL (1) | IL86139A (fi) |
| NO (1) | NO169346C (fi) |
| NZ (1) | NZ224288A (fi) |
| PH (1) | PH24090A (fi) |
| PT (1) | PT87294B (fi) |
| ZA (1) | ZA882717B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
| US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5604213A (en) * | 1992-03-31 | 1997-02-18 | British Technology Group Limited | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
| JP2742331B2 (ja) * | 1992-03-31 | 1998-04-22 | ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド | 癌治療に有用な１７位置換ステロイド |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| MY134929A (en) | 2000-11-17 | 2008-01-31 | Takeda Pharmaceutical | Novel imidazole derivatives, production method thereof and use thereof |
| ATE502030T1 (de) | 2000-11-20 | 2011-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE60139639D1 (de) | 2000-12-08 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| UA105794C2 (uk) | 2009-06-26 | 2014-06-25 | Новартіс Аг | 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17 |
| WO2012018948A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel treatment of prostate carcinoma |
| JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| EP2968219B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
| US10093620B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-10-09 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma |
| AU2017350690A1 (en) | 2016-10-24 | 2019-06-13 | Pellficure Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL302932A (fi) * | 1962-12-31 | |||
| US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
-
1988
- 1988-04-18 ZA ZA882717A patent/ZA882717B/xx unknown
- 1988-04-18 CA CA000564364A patent/CA1326234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 NZ NZ224288A patent/NZ224288A/xx unknown
- 1988-04-18 AU AU14719/88A patent/AU606677B2/en not_active Ceased
- 1988-04-19 PH PH36817A patent/PH24090A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86139A patent/IL86139A/xx unknown
- 1988-04-21 KR KR1019880004512A patent/KR960015037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 AT AT88106397T patent/ATE67211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 DE DE8888106397T patent/DE3864725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 PT PT87294A patent/PT87294B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 CN CN198888102176A patent/CN88102176A/zh active Pending
- 1988-04-21 HU HU882029A patent/HU198511B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ES ES198888106397T patent/ES2038712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 JP JP63096969A patent/JP2711672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 NO NO881746A patent/NO169346C/no unknown
- 1988-04-21 DK DK217588A patent/DK217588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-21 EP EP88106397A patent/EP0288053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 FI FI881877A patent/FI88397C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91401315T patent/GR3002713T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881746D0 (no) | 1988-04-21 |
| KR880012633A (ko) | 1988-11-28 |
| JPS63284195A (ja) | 1988-11-21 |
| PT87294A (pt) | 1988-05-01 |
| HUT47307A (en) | 1989-02-28 |
| AU606677B2 (en) | 1991-02-14 |
| FI88397B (fi) | 1993-01-29 |
| HU198511B (en) | 1989-10-30 |
| CA1326234C (en) | 1994-01-18 |
| DK217588D0 (da) | 1988-04-21 |
| PT87294B (pt) | 1992-08-31 |
| IL86139A0 (en) | 1988-11-15 |
| KR960015037B1 (ko) | 1996-10-24 |
| ATE67211T1 (de) | 1991-09-15 |
| NZ224288A (en) | 1989-12-21 |
| NO881746L (no) | 1988-10-24 |
| NO169346B (no) | 1992-03-02 |
| ES2038712T3 (es) | 1993-08-01 |
| FI881877A (fi) | 1988-10-23 |
| NO169346C (no) | 1992-06-10 |
| AU1471988A (en) | 1988-10-27 |
| FI881877A0 (fi) | 1988-04-21 |
| GR3002713T3 (en) | 1993-01-25 |
| JP2711672B2 (ja) | 1998-02-10 |
| IL86139A (en) | 1993-02-21 |
| EP0288053B1 (en) | 1991-09-11 |
| CN88102176A (zh) | 1988-11-23 |
| EP0288053A1 (en) | 1988-10-26 |
| ZA882717B (en) | 1988-10-17 |
| DE3864725D1 (de) | 1991-10-17 |
| DK217588A (da) | 1988-10-23 |
| PH24090A (en) | 1990-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88397C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropylamino)androst-5-en-3 -ol och naestaende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20-lyas in hibitorer | |
| SU1574178A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенного андростендиона, или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0413270B1 (en) | 4-substituted 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
| FR2485020A1 (fr) | 11a-amino,4 ou 5 pregnanes et androstanes | |
| US5075464A (en) | 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| SU1639428A3 (ru) | Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов | |
| JPH08510733A (ja) | ４−アミノ−１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロスト−４−エン−３−オン、４−アミノ−１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−４−エン−３−オン及びＣ▲下１７−２０▼リアーゼ及び５α−レダクターゼ阻害剤としての関連する化合物類 | |
| CA2384184C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| US3494941A (en) | Nitrate esters of 17beta-(hydroxyalkoxy)steroid 3-ols,3-ones and 3-amidinohydrazones | |
| DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0668874A1 (de) | Lhrh-antagonisten und zwischenprodukte | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| US2265207A (en) | D-lysergic acid - d - l-bjtdroxybutyl | |
| EP0193871B1 (en) | 2-oxa- or aza-pregnane compounds | |
| JPH03503407A (ja) | ２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用 | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| FI74456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat. | |
| US3184486A (en) | 17alpha-(3-substituted aminopropyl)-17-hydroxyestra-3-one-steroids and process for preparing same | |
| NO170630B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav | |
| GB2185257A (en) | 10 beta (-Alkynyl-4,9(11)-estradiene derivatives and process for their preparation | |
| JPH08225591A (ja) | 心血管系に活性を有する新規１７−（３−イミノ−２−アルキルプロペニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |