NO169346B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO169346B
NO169346B NO881746A NO881746A NO169346B NO 169346 B NO169346 B NO 169346B NO 881746 A NO881746 A NO 881746A NO 881746 A NO881746 A NO 881746A NO 169346 B NO169346 B NO 169346B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
androst
cyclopropylamino
acid
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO881746A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881746D0 (no
NO881746L (no
NO169346C (no
Inventor
Michael R Angelastro
Thomas R Blohm
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO881746D0 publication Critical patent/NO881746D0/no
Publication of NO881746L publication Critical patent/NO881746L/no
Publication of NO169346B publication Critical patent/NO169346B/no
Publication of NO169346C publication Critical patent/NO169346C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av 17p-(cyclopropylamino)-androst-5-en-3p-ol og beslektede forbindelser. Nærmere bestemt er oppfinnelsen rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R er hydrogen eller methyl; R' er hydrogen, C^-C^-alkyl eller cyclopropyl; og Q er
hvori 2 er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- og benzen-alkanoyl hvori alkanoyldelen inneholder opptil 4 carbonatomer, bortsett fra 17(3-(cyclopropylamino) -androst-5-en-3|3-ol •
Eksempler på alkanoylgrupperer acetyl, propionyl, butanoyl og decanoyl; eksempler på cyclopentan- og benzen-alkanoyl-gruppene er cyclopentanpropionyl og benzenpropionyl. Foretrukne forbindelser er de hvori Q-strukturen er I,
Syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser med farmasøytisk akseptable syrer er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfinnelsens formål. Eksempler på slike salter er saltene med uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melke-syre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre og dihydroxymaleinsyre, benzosyre, fenyleddik-syre, 4-åminobenzosyre, 4-hydroxybenzosyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoxy-benzosyre, 2-acetoxybenzosyre, mandelsyre og lignende syrer, og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et imin av formel
hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et hydrid-reduksjonsmiddel, eventuelt etterfulgt av: (a) omsetning med formaldehyd og maursyre under dannelse av en forbindelse hvori R' er methyl; eller (b) omsetning med et C2.4-alkanoylklorid under dannelse av det tilsvarende alkanamid, etterfulgt av reduksjon med natriumcyanborhydrid under dannelse av forbindelser hvori R' er C2.4-alkyl; eller (c) Oppenauer-oxydasjon med aluminiumisopropoxyd under dannelse av den tilsvarende 3-keto-A<4->forbindelse.
I dette tilfelle utføres reduksjonen under anvendelse av et hydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid, i et alkanol-løsningsmiddel. Før utførelse av den ovenfor viste reduksjon kan steroid-utgangsmaterialet acyleres under anvendelse av f.eks. eddiksyreanhydrid under dannelse av det tilsvarende 3-acetoxysteroid som deretter reduseres med borhydrid som tidligere beskrevet, under dannelse av det tilsvarende 3-acetoxyprodukt. I hvert tilfelle er det erholdte produkt et sekundært amin som kan omdannes til den tilsvarende N-methylforbindelse med behandling med formaldehyd og maursyre i en Eschweiler-Clarke-reaksjon eller ved omsetning med vandig formaldehyd og natriumborhydrid.
De forbindelser hvori R' er C2_4-alkyl, kan erholdes fra et 17-cyclopropylaminosteroid. Dette omsettes eksempelvis med acetylklorid under dannelse av det tilsvarende acetamid som deretter reduseres med natriumcyanborhydrid under dannelse av N-ethylforbindelsen. I de tilfeller hvori den ovenfor angitte reaksjon med acetylklorid også
gir 3-esteren, kan estergruppen fjernes etter reduksjonen ved basehydrolyse slik som en kombinasjon av kaliumcarbonat, methanol og tetrahydrofuran, eller ved syrehydrolyse slik som med saltsyre. I det sistnevnte tilfelle erholdes hydrokloridsaltet.
Den ovenfor erholdte 3-hydroxy-A-forbindelse kan eventuelt omdannes til den tilsvarende 3-keto-,A4-forbindelse ved en Oppenauer-oxydasjon under anvendelse av aluminiumisopropoxyd.
Imin-utgangsmaterialet anvendt ved denne fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av dehydroepiandrosteron med det egnede cyclopropylamin i tilbakeløpskokende methanol. Reaksjonen utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel
for å fjerne vann fra reaksjonsblandingen ettersom det dannes.
Når den tidligere angitte reduksjon utføres på et enamin, anvendes boran eller et borhydrid-reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid som reduksjonsmiddel. Det nød-vendige enamin-utgangsmateriale erholdes ved kondensasjon av dehydroepiandrosteron med et egnet, sekundært amin slik som dicyclopropylamin. Alkohol-sluttproduktet erholdt ved denne fremgangsmåte, kan acyleres med et egnet anhydrid slik som eddiksyreanhydrid, under dannelse av den tilsvarende 3-acetoxyforbindelse, eller kan oxyderes ved en Oppenauer-oxydasjon under dannelse av den tilsvarende 3-keto-ZA -forbindelse.
Foreliggende forbindelser er anvendbare som inhibitorer av steroid-C17_20<-ly>ase og inhiberer således testosterondannelse. Følgelig er de anvendbare for behandling av forskjellige androgen-avhengige sykdommer.
Det er velkjent at reduksjon av serumtestosteron-nivåer er anvendbar ved behandling av mange tilfeller av prostatisk carcinoma. I klinisk praksis er dette blitt oppnådd ved testikkelektomi eller ved diethylstilbestrol-behandling, men den første løsning er ofte fysiologisk uakseptabel, mens et utall av bivirkninger er forbundet med den andre løsning. En alternativ løsning på testosteron-reduksjonen er således ønskelig, og dette kan oppnås ved administrering av foreliggende forbindelser. I den grad at prostatisk carcinoma er androgen-avhengig, vil foreliggende forbindelser blokkere kilden av androgener og således tjene som en egnet behandling for denne tilstand.
Aktiviteten av foreliggende forbindelser som inhibitorer av steroid-C^7_20-lyase ble fastslått under anvendelse av mikrosomale preparater av steroid-C^_2Q<->lyaseenzym fra humane testikler eller laboratoriedyr-testikler, og humane testikler anvendt for dette formål, ble erholdt fra terapeutiske testikkelektomier. Enzymet ble inkubert med NADPH og testforbindelsen i konsentra-— 8 — 6
sjonsområdet på 5 x 10 M til 3 x 10 M, og graden av inhibering av enzymet ble bestemt ved at den tidsavhengige inhibering ble fastslått ved en nedsettelse i enzym-aktivitet i løpet av tiden for eksponering for testforbindelsen. Tidsavhengighet av inhibering medfører ofte irreversibel inaktivering av enzymet, og den irreversible tilstand ble spesifikt fastslått ved enzymets manglende
evne til å bibeholde aktiviteten ved dialyse under beting-elser som opprettholdt aktiviteten av det naturlige enzym. Testet i henhold til den ovenfor angitte prosedyre under anvendelse av humant enzym, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å inhibere enzymet på en tidsavhengig måte og irreversibelt.
Aktiviteten av de nedenfor angitte forbindelser som aldosteroninhibitorer, og således deres evne til å behandle hyperaldosteronisme kan demonstreres ved følgende prosedyre som måler inhiberingen av enzymer i syntesen av aldosteron.
Unge Sprague-Dawley hannrotter ble opprettholdt på en natriumfattig diett i ca. to uker før bruk. Fra disse dyrene ble adrenalkapsel/glomerulosahomogenater fremstilt (6 mg/ml) i pH 7,4 prøvebuffer (MgCl2 8,5 mM, CaCl2 2,7 mM, KC1 3,13 mM, NaCl 7,591 mM, TRIS 50 mM og 0,1 % trietylamin) og sentri-fugert ved 500 x g i 10 minutter.
Utprøvninger ble utført i 35 ml glassrør opprettholdt ved 25 °C i en Dubnof f rister med 95 % 02/5 % C02. Rørene inne-holdt følgende materiale: 100 pl av et NADPH<+> utviklende system, 300 pl adrenal kapsular/glomerulosacytosol og 50 pl av testforbindelse eller buffer (kontroll). Etter start-preinku-beringsintervaller på 20 minutter ble 10-minutters utprøv-ninger startet ved tilsetning av 50 pl tritium-merket substrat, dvs. 1 pM t<3>H]-D0C. Reaksjonene ble stanset ved tilsetning av 5 ml etylacetat, og ikke-radiomerkede steroider ble også tilsatt. Prøvene ble ekstrahert to ganger med 5 ml etylacetat og løsningsmidlet fordampet under nitrogen ved 30-40 °C.
Residuene ble reoppløst på nytt i metanol:vann (40:60) med 0,1 % trietylamin og væskekromatografi med høy ytelse ble anvendt for å separere produkter på en Cl8 revers-fase (5p ODS-Hypersil) kolonne (4,6 X 250 mm, Shannon) med en 1 ml/min strømningshastighet under anvendelse av en MeOH:H20 gradient (løsningsmiddel A 10/90:løsningsmiddel B 90/10).
Gjenværende substrat og dannede produkter ble over-våket ved UV-absorbans ved 246 nM og mengden av tilstede-værende steroidforbindelse ble kvantifisert ved [<3>H] radio-aktivitet. Konsentrasjonen av forbindelsen som var nødvendig for å produsere halvparten av maksimal inhibering (IC50) av aldosterondannelsen fra de 40 minutters preinkuberingsdata ble grafisk bedømt fra en lineær lognedtegnelse av prosentinhiber-ing mot logaritmen av konsentrasjonen av forbindelsen. K£ for tidsavhengig inhibering og t1/2 for enzyminaktivering av inhibitorkonsentrasjon (t50) ble bestemt ved lineær regre-sjonsanalyse av t1/2 vs. I/[I] data av Kitz-Wilson-kurver. Under anvendelse av denne prosedyre ble følgende resultater observert:
De ovenfor angitte resultater viser effektiviteten av 17p-cyclopropylaminoandrostener som inhibitorer av aldosteron-biosyntesen. Som det fremgår var den kjente forbindelse i
tabellen mindre aktiv da den hadde den høyeste IC50-verdien.
Ved behandling av de forskjellige tidligere be-skrevne androgen-avhengige sykdommer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt til den pasient som behandles, for å oppnå den bestemte, ønskede effekt. Mengden av administrert forbindelse vil variere over et vidt område og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av den pasient som skal behandles, og strengheten av den tilstand som skal behandles, vil den effektive mengde av den administrerte forbindelse variere fra 0,625 til 62,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 5 til 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Enhetsdoser for oral administrering kan eksempelvis inneholde fra 25 til 500 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Alter-nativt kan foreliggende forbindelser administreres par-enteralt eller som implantater.
Ved utøvelsen av metoden ifølge oppfinnelsen inkorporeres den aktive bestanddel fortrinnsvis i et preparat inneholdende en farmasøytisk bærer og fra 5 til 90 vekt% av cyclopropylaminosteroidet eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Uttrykket "farmasøytisk bærer" angir kjente farmasøytiske eksipienter anvendbare ved formulering av farmasøytisk aktive forbindelser for internal administrering til dyr, og som hovedsakelig er ikke-toksiske og ikke-følsomme under de anvendte beting-elser. Preparatene kan fremstilles etter kjente teknikker for fremstilling av tabletter eller kapsler og kan inneholde egnede eksipienter kjent for å være anvendbare ved fremstilling av den bestemte type av det ønskede preparat. Egnede farmasøytiske bærere i formuleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 (mellomprodukt)
Til en løsning av 21 g dehydroepiandrosteron i
en blanding av 175 ml cyclopropylamin og 150 ml methanol ble tilsatt 5 g molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom magnesiumsulfat. Mag-nesiumsulfatet ble vasket med ethylacetat, og løsningsmidlet ble fjernet fra de kombinerte filtrater under redusert trykk under dannelse av 17-(cyclopropylimino)-androst-5-en-3|3-ol som smelter ved 187°C.
Eksempel 2
Til en løsning av 9,1 g 17-(cyclopropylimino.)-androst-5-en-33-ol i 200 ml tørr ethanol ble tilsatt 2 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvorpå 100 ml av løsningsmidlet ble fjernet fra blandingen under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt fortynnet eddiksyre, ble fortynnet med 600 ml vann, og pH ble justert til 14 ved tilsetning av natriumhydroxyd. Den vandige blanding ble ekstrahert 3 ganger med 600 ml porsjoner av ethylacetat,
og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga den ønskede 173- (cyclopropylamino) -androst-5-en-3(3-ol som et hvitt, fast materiale; MS (m/z): 370 (M+41)<+>,
358 (M+29)<+>, 330 (M+H)<+>, 312 (MH-H20)<+>„ Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 3
Omsetning av dehydroepiandrosteron med 1-methyl-cyclopropylamin i henhold til den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, gir 17-(1-methylcyclopropylimino)-androst-5-en-3(3-ol. Denne reduseres deretter med natriumborhydrid i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, under dannelse av 173- (1-methylcyclopropylamino) -androst-5-en-3f3-ol.
Eksempel 4
Omsetning av 17 — (cyclopropylimino)-androst-5-en-33~ ol med et overskudd av eddiksyreanhydrid i nærvær av en base (pyridin) etterfulgt av fjerning av overskudd av anhydrid og eddiksyre gir 33-acetoxy-17-(cyclopropylimino) -androst-
5-en. Reduksjon av denne ester med natriumborhydrid i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, gir 33-acetoxy-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en. 33-(cyclopentan-propionyloxy)-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en °9" 33-
(benzenpropionyloxy)-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en erholdes på lignende måte under anvendelse av de egnede syreklorider.
Eksempel 5
Til en blanding av 10 ml maursyre og 5 ml formaldehyd ble tilsatt 1,4 g 173-(cyclopropylamino)-androst-5-en-33-ol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer, volumet ble deretter redusert til 7,5 ml i vakuum, og 10 ml 50% (w/w) vandig natriumhydroxyd ble tilsatt.
Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det gjenværende produkt ble renset ved flash-kromatografi under dannelse av 173-[N-methyl-(cyclopropylamino) ]-androst-5-en-33-ol.
Eksempel 6
En løsning av 1,5 g 173-(cyclopropylamino)-androst-5-en-33-ol i 80 ml toluen ble konsentrert til 75% av dets opprinnelige volum, og 20 ml cyclohexanon ble tilsatt. Blandingen ble igjen konsentrert til 75% av dets opprinnelige volum, og 1,5 g av aluminiumisopropoxyd ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
45 minutter, ble avkjølt til romtemperatur, og 50 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Løsningen ble deretter behandlet med 11 g natriumhydroxyd, og de to faser ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og krystallisering av residuet fra hexan/ethylacetat ga 173-(cyclopropylamino)-androst-4-en-3-on. MS (m/z): 327 (M+), 312 (M<+> -CH3).
N-methylanalog: MS(C1/CH4): 342 (M+ H)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel hvori R er hydrogen eller methyl; R' er hydrogen, C^-C^-alkyl eller cyclopropyl; og Q er hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- og benzen-alkanoyl hvori alkanoyldelen inneholder opptil 4 carbonatomer, bortsett fra 17p-(cyclopropylamino )-androst-5-en-30-ol, karakterisert ved at et imin av formel hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et hydrid-reduksjonsmiddel, eventuelt etterfulgt av: (a) omsetning med formaldehyd og maursyre under dannelse av en forbindelse hvori R' er methyl; eller (b) omsetning med et C2_4-alkanoylklorid under dannelse av det tilsvarende alkanamid, etterfulgt av reduksjon med natriumcyanborhydrid under dannelse av forbindelser hvori R' er C2.4-alkyl; eller (c) Oppenauer-oxydasjon med aluminiumisopropoxyd under dannelse av den tilsvarende 3-keto-A<4->forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 17 p-(cyclopropylamino)-androst-4-en-3-on, karakterisert ved at 17-(cyclopropylimino)-androst-5-en-3p-ol omsettes med natriumborhydrid etterfulgt av oxydasjon med aluminiumisopropoxyd.
NO881746A 1987-04-22 1988-04-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser NO169346C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4117287A 1987-04-22 1987-04-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881746D0 NO881746D0 (no) 1988-04-21
NO881746L NO881746L (no) 1988-10-24
NO169346B true NO169346B (no) 1992-03-02
NO169346C NO169346C (no) 1992-06-10

Family

ID=21915133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881746A NO169346C (no) 1987-04-22 1988-04-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0288053B1 (no)
JP (1) JP2711672B2 (no)
KR (1) KR960015037B1 (no)
CN (1) CN88102176A (no)
AT (1) ATE67211T1 (no)
AU (1) AU606677B2 (no)
CA (1) CA1326234C (no)
DE (1) DE3864725D1 (no)
DK (1) DK217588A (no)
ES (1) ES2038712T3 (no)
FI (1) FI88397C (no)
GR (1) GR3002713T3 (no)
HU (1) HU198511B (no)
IL (1) IL86139A (no)
NO (1) NO169346C (no)
NZ (1) NZ224288A (no)
PH (1) PH24090A (no)
PT (1) PT87294B (no)
ZA (1) ZA882717B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891367A (en) * 1987-04-22 1990-01-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4954488A (en) * 1989-06-14 1990-09-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5604213A (en) * 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
JP2742331B2 (ja) * 1992-03-31 1998-04-22 ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド 癌治療に有用な１７位置換ステロイド
US5486511A (en) * 1993-05-25 1996-01-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase
MY134929A (en) 2000-11-17 2008-01-31 Takeda Pharmaceutical Novel imidazole derivatives, production method thereof and use thereof
ATE502030T1 (de) 2000-11-20 2011-04-15 Takeda Pharmaceutical Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE60139639D1 (de) 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
WO2012018948A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel treatment of prostate carcinoma
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
JP6002210B2 (ja) 2011-04-28 2016-10-05 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
EP2968219B1 (en) 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
US10093620B2 (en) 2014-09-12 2018-10-09 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
AU2017350690A1 (en) 2016-10-24 2019-06-13 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL302932A (no) * 1962-12-31
US4891367A (en) * 1987-04-22 1990-01-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO881746D0 (no) 1988-04-21
KR880012633A (ko) 1988-11-28
JPS63284195A (ja) 1988-11-21
PT87294A (pt) 1988-05-01
HUT47307A (en) 1989-02-28
AU606677B2 (en) 1991-02-14
FI88397B (fi) 1993-01-29
HU198511B (en) 1989-10-30
CA1326234C (en) 1994-01-18
DK217588D0 (da) 1988-04-21
PT87294B (pt) 1992-08-31
IL86139A0 (en) 1988-11-15
KR960015037B1 (ko) 1996-10-24
ATE67211T1 (de) 1991-09-15
NZ224288A (en) 1989-12-21
NO881746L (no) 1988-10-24
ES2038712T3 (es) 1993-08-01
FI881877A (fi) 1988-10-23
FI88397C (fi) 1993-05-10
NO169346C (no) 1992-06-10
AU1471988A (en) 1988-10-27
FI881877A0 (fi) 1988-04-21
GR3002713T3 (en) 1993-01-25
JP2711672B2 (ja) 1998-02-10
IL86139A (en) 1993-02-21
EP0288053B1 (en) 1991-09-11
CN88102176A (zh) 1988-11-23
EP0288053A1 (en) 1988-10-26
ZA882717B (en) 1988-10-17
DE3864725D1 (de) 1991-10-17
DK217588A (da) 1988-10-23
PH24090A (en) 1990-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169346B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser
US4966898A (en) 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
DK168525B1 (da) 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf
US5075464A (en) 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives
EP0317959A2 (en) Anti-ulcer composition
NO168892B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3beta-ol-derivater
NO317988B1 (no) 17&lt;beta&gt;-amino og hydroksylamino-11&lt;beta&gt;-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme
JPS5813600A (ja) ２β，１６β−ジ−アミノ５α−アンドロスタン類の新規なモノ−及びビス第四級アンモニウム誘導体及びこれらを含有する医薬製剤
EP0758340B1 (en) Process for the preparation of 4-amino-delta 4-3-ketosteroids via 4-nitro-delta 4-3-ketosteroids
NO168173B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-oxo-1-imidazolidinacetamid-derivater
PT89742B (pt) Processo de preparacao de 24r-cimnol e de suas composicoes farmaceuticas
JPH05255383A (ja) ５α−レダクターゼ阻害剤である、１７β−Ｎ−置換アダマンチル／ノルボルナニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及びアンドロスタン−３−オン
NO170630B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav
WO1994018225A1 (en) 15-oxasterols as hypocholesterolemics
NO149350B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater
BG61244B2 (bg) инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза
NZ622081B2 (en) Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamide derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for production of medicaments
CA2762577A1 (en) Novel pharmaceutically acceptable salts of 4-(1h-imidazol-4-ylmethyl)pyridine and their therapeutical uses