NO169346B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO169346B NO169346B NO881746A NO881746A NO169346B NO 169346 B NO169346 B NO 169346B NO 881746 A NO881746 A NO 881746A NO 881746 A NO881746 A NO 881746A NO 169346 B NO169346 B NO 169346B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- androst
- cyclopropylamino
- acid
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 CYCLOPROPYLAMINO Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N (3s,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JKWKFBUUNGGYBP-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylcyclopropanamine Chemical compound C1CC1NC1CC1 JKWKFBUUNGGYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av 17p-(cyclopropylamino)-androst-5-en-3p-ol og beslektede forbindelser. Nærmere bestemt er oppfinnelsen rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R er hydrogen eller methyl; R' er hydrogen, C^-C^-alkyl eller cyclopropyl; og Q er
hvori 2 er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- og benzen-alkanoyl hvori alkanoyldelen inneholder opptil 4 carbonatomer, bortsett fra 17(3-(cyclopropylamino) -androst-5-en-3|3-ol •
Eksempler på alkanoylgrupperer acetyl, propionyl, butanoyl og decanoyl; eksempler på cyclopentan- og benzen-alkanoyl-gruppene er cyclopentanpropionyl og benzenpropionyl. Foretrukne forbindelser er de hvori Q-strukturen er I,
Syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser med farmasøytisk akseptable syrer er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfinnelsens formål. Eksempler på slike salter er saltene med uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melke-syre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre og dihydroxymaleinsyre, benzosyre, fenyleddik-syre, 4-åminobenzosyre, 4-hydroxybenzosyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoxy-benzosyre, 2-acetoxybenzosyre, mandelsyre og lignende syrer, og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et imin av formel
hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et hydrid-reduksjonsmiddel, eventuelt etterfulgt av: (a) omsetning med formaldehyd og maursyre under dannelse av en forbindelse hvori R' er methyl; eller (b) omsetning med et C2.4-alkanoylklorid under dannelse av det tilsvarende alkanamid, etterfulgt av reduksjon med natriumcyanborhydrid under dannelse av forbindelser hvori R' er C2.4-alkyl; eller (c) Oppenauer-oxydasjon med aluminiumisopropoxyd under dannelse av den tilsvarende 3-keto-A<4->forbindelse.
I dette tilfelle utføres reduksjonen under anvendelse av et hydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid, i et alkanol-løsningsmiddel. Før utførelse av den ovenfor viste reduksjon kan steroid-utgangsmaterialet acyleres under anvendelse av f.eks. eddiksyreanhydrid under dannelse av det tilsvarende 3-acetoxysteroid som deretter reduseres med borhydrid som tidligere beskrevet, under dannelse av det tilsvarende 3-acetoxyprodukt. I hvert tilfelle er det erholdte produkt et sekundært amin som kan omdannes til den tilsvarende N-methylforbindelse med behandling med formaldehyd og maursyre i en Eschweiler-Clarke-reaksjon eller ved omsetning med vandig formaldehyd og natriumborhydrid.
De forbindelser hvori R' er C2_4-alkyl, kan erholdes fra et 17-cyclopropylaminosteroid. Dette omsettes eksempelvis med acetylklorid under dannelse av det tilsvarende acetamid som deretter reduseres med natriumcyanborhydrid under dannelse av N-ethylforbindelsen. I de tilfeller hvori den ovenfor angitte reaksjon med acetylklorid også
gir 3-esteren, kan estergruppen fjernes etter reduksjonen ved basehydrolyse slik som en kombinasjon av kaliumcarbonat, methanol og tetrahydrofuran, eller ved syrehydrolyse slik som med saltsyre. I det sistnevnte tilfelle erholdes hydrokloridsaltet.
Den ovenfor erholdte 3-hydroxy-A-forbindelse kan eventuelt omdannes til den tilsvarende 3-keto-,A4-forbindelse ved en Oppenauer-oxydasjon under anvendelse av aluminiumisopropoxyd.
Imin-utgangsmaterialet anvendt ved denne fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av dehydroepiandrosteron med det egnede cyclopropylamin i tilbakeløpskokende methanol. Reaksjonen utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel
for å fjerne vann fra reaksjonsblandingen ettersom det dannes.
Når den tidligere angitte reduksjon utføres på et enamin, anvendes boran eller et borhydrid-reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid som reduksjonsmiddel. Det nød-vendige enamin-utgangsmateriale erholdes ved kondensasjon av dehydroepiandrosteron med et egnet, sekundært amin slik som dicyclopropylamin. Alkohol-sluttproduktet erholdt ved denne fremgangsmåte, kan acyleres med et egnet anhydrid slik som eddiksyreanhydrid, under dannelse av den tilsvarende 3-acetoxyforbindelse, eller kan oxyderes ved en Oppenauer-oxydasjon under dannelse av den tilsvarende 3-keto-ZA -forbindelse.
Foreliggende forbindelser er anvendbare som inhibitorer av steroid-C17_20<-ly>ase og inhiberer således testosterondannelse. Følgelig er de anvendbare for behandling av forskjellige androgen-avhengige sykdommer.
Det er velkjent at reduksjon av serumtestosteron-nivåer er anvendbar ved behandling av mange tilfeller av prostatisk carcinoma. I klinisk praksis er dette blitt oppnådd ved testikkelektomi eller ved diethylstilbestrol-behandling, men den første løsning er ofte fysiologisk uakseptabel, mens et utall av bivirkninger er forbundet med den andre løsning. En alternativ løsning på testosteron-reduksjonen er således ønskelig, og dette kan oppnås ved administrering av foreliggende forbindelser. I den grad at prostatisk carcinoma er androgen-avhengig, vil foreliggende forbindelser blokkere kilden av androgener og således tjene som en egnet behandling for denne tilstand.
Aktiviteten av foreliggende forbindelser som inhibitorer av steroid-C^7_20-lyase ble fastslått under anvendelse av mikrosomale preparater av steroid-C^_2Q<->lyaseenzym fra humane testikler eller laboratoriedyr-testikler, og humane testikler anvendt for dette formål, ble erholdt fra terapeutiske testikkelektomier. Enzymet ble inkubert med NADPH og testforbindelsen i konsentra-— 8 — 6
sjonsområdet på 5 x 10 M til 3 x 10 M, og graden av inhibering av enzymet ble bestemt ved at den tidsavhengige inhibering ble fastslått ved en nedsettelse i enzym-aktivitet i løpet av tiden for eksponering for testforbindelsen. Tidsavhengighet av inhibering medfører ofte irreversibel inaktivering av enzymet, og den irreversible tilstand ble spesifikt fastslått ved enzymets manglende
evne til å bibeholde aktiviteten ved dialyse under beting-elser som opprettholdt aktiviteten av det naturlige enzym. Testet i henhold til den ovenfor angitte prosedyre under anvendelse av humant enzym, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å inhibere enzymet på en tidsavhengig måte og irreversibelt.
Aktiviteten av de nedenfor angitte forbindelser som aldosteroninhibitorer, og således deres evne til å behandle hyperaldosteronisme kan demonstreres ved følgende prosedyre som måler inhiberingen av enzymer i syntesen av aldosteron.
Unge Sprague-Dawley hannrotter ble opprettholdt på en natriumfattig diett i ca. to uker før bruk. Fra disse dyrene ble adrenalkapsel/glomerulosahomogenater fremstilt (6 mg/ml) i pH 7,4 prøvebuffer (MgCl2 8,5 mM, CaCl2 2,7 mM, KC1 3,13 mM, NaCl 7,591 mM, TRIS 50 mM og 0,1 % trietylamin) og sentri-fugert ved 500 x g i 10 minutter.
Utprøvninger ble utført i 35 ml glassrør opprettholdt ved 25 °C i en Dubnof f rister med 95 % 02/5 % C02. Rørene inne-holdt følgende materiale: 100 pl av et NADPH<+> utviklende system, 300 pl adrenal kapsular/glomerulosacytosol og 50 pl av testforbindelse eller buffer (kontroll). Etter start-preinku-beringsintervaller på 20 minutter ble 10-minutters utprøv-ninger startet ved tilsetning av 50 pl tritium-merket substrat, dvs. 1 pM t<3>H]-D0C. Reaksjonene ble stanset ved tilsetning av 5 ml etylacetat, og ikke-radiomerkede steroider ble også tilsatt. Prøvene ble ekstrahert to ganger med 5 ml etylacetat og løsningsmidlet fordampet under nitrogen ved 30-40 °C.
Residuene ble reoppløst på nytt i metanol:vann (40:60) med 0,1 % trietylamin og væskekromatografi med høy ytelse ble anvendt for å separere produkter på en Cl8 revers-fase (5p ODS-Hypersil) kolonne (4,6 X 250 mm, Shannon) med en 1 ml/min strømningshastighet under anvendelse av en MeOH:H20 gradient (løsningsmiddel A 10/90:løsningsmiddel B 90/10).
Gjenværende substrat og dannede produkter ble over-våket ved UV-absorbans ved 246 nM og mengden av tilstede-værende steroidforbindelse ble kvantifisert ved [<3>H] radio-aktivitet. Konsentrasjonen av forbindelsen som var nødvendig for å produsere halvparten av maksimal inhibering (IC50) av aldosterondannelsen fra de 40 minutters preinkuberingsdata ble grafisk bedømt fra en lineær lognedtegnelse av prosentinhiber-ing mot logaritmen av konsentrasjonen av forbindelsen. K£ for tidsavhengig inhibering og t1/2 for enzyminaktivering av inhibitorkonsentrasjon (t50) ble bestemt ved lineær regre-sjonsanalyse av t1/2 vs. I/[I] data av Kitz-Wilson-kurver. Under anvendelse av denne prosedyre ble følgende resultater observert:
De ovenfor angitte resultater viser effektiviteten av 17p-cyclopropylaminoandrostener som inhibitorer av aldosteron-biosyntesen. Som det fremgår var den kjente forbindelse i
tabellen mindre aktiv da den hadde den høyeste IC50-verdien.
Ved behandling av de forskjellige tidligere be-skrevne androgen-avhengige sykdommer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt til den pasient som behandles, for å oppnå den bestemte, ønskede effekt. Mengden av administrert forbindelse vil variere over et vidt område og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av den pasient som skal behandles, og strengheten av den tilstand som skal behandles, vil den effektive mengde av den administrerte forbindelse variere fra 0,625 til 62,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 5 til 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Enhetsdoser for oral administrering kan eksempelvis inneholde fra 25 til 500 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Alter-nativt kan foreliggende forbindelser administreres par-enteralt eller som implantater.
Ved utøvelsen av metoden ifølge oppfinnelsen inkorporeres den aktive bestanddel fortrinnsvis i et preparat inneholdende en farmasøytisk bærer og fra 5 til 90 vekt% av cyclopropylaminosteroidet eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Uttrykket "farmasøytisk bærer" angir kjente farmasøytiske eksipienter anvendbare ved formulering av farmasøytisk aktive forbindelser for internal administrering til dyr, og som hovedsakelig er ikke-toksiske og ikke-følsomme under de anvendte beting-elser. Preparatene kan fremstilles etter kjente teknikker for fremstilling av tabletter eller kapsler og kan inneholde egnede eksipienter kjent for å være anvendbare ved fremstilling av den bestemte type av det ønskede preparat. Egnede farmasøytiske bærere i formuleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 (mellomprodukt)
Til en løsning av 21 g dehydroepiandrosteron i
en blanding av 175 ml cyclopropylamin og 150 ml methanol ble tilsatt 5 g molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom magnesiumsulfat. Mag-nesiumsulfatet ble vasket med ethylacetat, og løsningsmidlet ble fjernet fra de kombinerte filtrater under redusert trykk under dannelse av 17-(cyclopropylimino)-androst-5-en-3|3-ol som smelter ved 187°C.
Eksempel 2
Til en løsning av 9,1 g 17-(cyclopropylimino.)-androst-5-en-33-ol i 200 ml tørr ethanol ble tilsatt 2 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvorpå 100 ml av løsningsmidlet ble fjernet fra blandingen under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt fortynnet eddiksyre, ble fortynnet med 600 ml vann, og pH ble justert til 14 ved tilsetning av natriumhydroxyd. Den vandige blanding ble ekstrahert 3 ganger med 600 ml porsjoner av ethylacetat,
og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga den ønskede 173- (cyclopropylamino) -androst-5-en-3(3-ol som et hvitt, fast materiale; MS (m/z): 370 (M+41)<+>,
358 (M+29)<+>, 330 (M+H)<+>, 312 (MH-H20)<+>„ Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 3
Omsetning av dehydroepiandrosteron med 1-methyl-cyclopropylamin i henhold til den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, gir 17-(1-methylcyclopropylimino)-androst-5-en-3(3-ol. Denne reduseres deretter med natriumborhydrid i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, under dannelse av 173- (1-methylcyclopropylamino) -androst-5-en-3f3-ol.
Eksempel 4
Omsetning av 17 — (cyclopropylimino)-androst-5-en-33~ ol med et overskudd av eddiksyreanhydrid i nærvær av en base (pyridin) etterfulgt av fjerning av overskudd av anhydrid og eddiksyre gir 33-acetoxy-17-(cyclopropylimino) -androst-
5-en. Reduksjon av denne ester med natriumborhydrid i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, gir 33-acetoxy-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en. 33-(cyclopentan-propionyloxy)-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en °9" 33-
(benzenpropionyloxy)-173-(cyclopropylamino)-androst-5-en erholdes på lignende måte under anvendelse av de egnede syreklorider.
Eksempel 5
Til en blanding av 10 ml maursyre og 5 ml formaldehyd ble tilsatt 1,4 g 173-(cyclopropylamino)-androst-5-en-33-ol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer, volumet ble deretter redusert til 7,5 ml i vakuum, og 10 ml 50% (w/w) vandig natriumhydroxyd ble tilsatt.
Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det gjenværende produkt ble renset ved flash-kromatografi under dannelse av 173-[N-methyl-(cyclopropylamino) ]-androst-5-en-33-ol.
Eksempel 6
En løsning av 1,5 g 173-(cyclopropylamino)-androst-5-en-33-ol i 80 ml toluen ble konsentrert til 75% av dets opprinnelige volum, og 20 ml cyclohexanon ble tilsatt. Blandingen ble igjen konsentrert til 75% av dets opprinnelige volum, og 1,5 g av aluminiumisopropoxyd ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
45 minutter, ble avkjølt til romtemperatur, og 50 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Løsningen ble deretter behandlet med 11 g natriumhydroxyd, og de to faser ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og krystallisering av residuet fra hexan/ethylacetat ga 173-(cyclopropylamino)-androst-4-en-3-on. MS (m/z): 327 (M+), 312 (M<+> -CH3).
N-methylanalog: MS(C1/CH4): 342 (M+ H)
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R er hydrogen eller methyl; R' er hydrogen, C^-C^-alkyl eller cyclopropyl; og Q er
hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- og benzen-alkanoyl hvori alkanoyldelen inneholder opptil 4 carbonatomer, bortsett fra 17p-(cyclopropylamino )-androst-5-en-30-ol,
karakterisert ved at et imin av formel hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et hydrid-reduksjonsmiddel, eventuelt etterfulgt av: (a) omsetning med formaldehyd og maursyre under dannelse av en forbindelse hvori R' er methyl; eller (b) omsetning med et C2_4-alkanoylklorid under dannelse av det tilsvarende alkanamid, etterfulgt av reduksjon med natriumcyanborhydrid under dannelse av forbindelser hvori R' er C2.4-alkyl; eller (c) Oppenauer-oxydasjon med aluminiumisopropoxyd under dannelse av den tilsvarende 3-keto-A<4->forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 17 p-(cyclopropylamino)-androst-4-en-3-on, karakterisert ved at 17-(cyclopropylimino)-androst-5-en-3p-ol omsettes med natriumborhydrid etterfulgt av oxydasjon med aluminiumisopropoxyd.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4117287A | 1987-04-22 | 1987-04-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881746D0 NO881746D0 (no) | 1988-04-21 |
NO881746L NO881746L (no) | 1988-10-24 |
NO169346B true NO169346B (no) | 1992-03-02 |
NO169346C NO169346C (no) | 1992-06-10 |
Family
ID=21915133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881746A NO169346C (no) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0288053B1 (no) |
JP (1) | JP2711672B2 (no) |
KR (1) | KR960015037B1 (no) |
CN (1) | CN88102176A (no) |
AT (1) | ATE67211T1 (no) |
AU (1) | AU606677B2 (no) |
CA (1) | CA1326234C (no) |
DE (1) | DE3864725D1 (no) |
DK (1) | DK217588A (no) |
ES (1) | ES2038712T3 (no) |
FI (1) | FI88397C (no) |
GR (1) | GR3002713T3 (no) |
HU (1) | HU198511B (no) |
IL (1) | IL86139A (no) |
NO (1) | NO169346C (no) |
NZ (1) | NZ224288A (no) |
PH (1) | PH24090A (no) |
PT (1) | PT87294B (no) |
ZA (1) | ZA882717B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5604213A (en) * | 1992-03-31 | 1997-02-18 | British Technology Group Limited | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
JP2742331B2 (ja) * | 1992-03-31 | 1998-04-22 | ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド | 癌治療に有用な17位置換ステロイド |
US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
MY134929A (en) | 2000-11-17 | 2008-01-31 | Takeda Pharmaceutical | Novel imidazole derivatives, production method thereof and use thereof |
ATE502030T1 (de) | 2000-11-20 | 2011-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE60139639D1 (de) | 2000-12-08 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
UA105794C2 (uk) | 2009-06-26 | 2014-06-25 | Новартіс Аг | 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17 |
WO2012018948A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel treatment of prostate carcinoma |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
EP2968219B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
US10093620B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-10-09 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma |
AU2017350690A1 (en) | 2016-10-24 | 2019-06-13 | Pellficure Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL302932A (no) * | 1962-12-31 | |||
US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
-
1988
- 1988-04-18 ZA ZA882717A patent/ZA882717B/xx unknown
- 1988-04-18 CA CA000564364A patent/CA1326234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 NZ NZ224288A patent/NZ224288A/xx unknown
- 1988-04-18 AU AU14719/88A patent/AU606677B2/en not_active Ceased
- 1988-04-19 PH PH36817A patent/PH24090A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86139A patent/IL86139A/xx unknown
- 1988-04-21 KR KR1019880004512A patent/KR960015037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 AT AT88106397T patent/ATE67211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 DE DE8888106397T patent/DE3864725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 PT PT87294A patent/PT87294B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 CN CN198888102176A patent/CN88102176A/zh active Pending
- 1988-04-21 HU HU882029A patent/HU198511B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ES ES198888106397T patent/ES2038712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 JP JP63096969A patent/JP2711672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 NO NO881746A patent/NO169346C/no unknown
- 1988-04-21 DK DK217588A patent/DK217588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-21 EP EP88106397A patent/EP0288053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 FI FI881877A patent/FI88397C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91401315T patent/GR3002713T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO881746D0 (no) | 1988-04-21 |
KR880012633A (ko) | 1988-11-28 |
JPS63284195A (ja) | 1988-11-21 |
PT87294A (pt) | 1988-05-01 |
HUT47307A (en) | 1989-02-28 |
AU606677B2 (en) | 1991-02-14 |
FI88397B (fi) | 1993-01-29 |
HU198511B (en) | 1989-10-30 |
CA1326234C (en) | 1994-01-18 |
DK217588D0 (da) | 1988-04-21 |
PT87294B (pt) | 1992-08-31 |
IL86139A0 (en) | 1988-11-15 |
KR960015037B1 (ko) | 1996-10-24 |
ATE67211T1 (de) | 1991-09-15 |
NZ224288A (en) | 1989-12-21 |
NO881746L (no) | 1988-10-24 |
ES2038712T3 (es) | 1993-08-01 |
FI881877A (fi) | 1988-10-23 |
FI88397C (fi) | 1993-05-10 |
NO169346C (no) | 1992-06-10 |
AU1471988A (en) | 1988-10-27 |
FI881877A0 (fi) | 1988-04-21 |
GR3002713T3 (en) | 1993-01-25 |
JP2711672B2 (ja) | 1998-02-10 |
IL86139A (en) | 1993-02-21 |
EP0288053B1 (en) | 1991-09-11 |
CN88102176A (zh) | 1988-11-23 |
EP0288053A1 (en) | 1988-10-26 |
ZA882717B (en) | 1988-10-17 |
DE3864725D1 (de) | 1991-10-17 |
DK217588A (da) | 1988-10-23 |
PH24090A (en) | 1990-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO169346B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropylamino)androst-5-en-3beta-ol og beslektede forbindelser | |
US4966898A (en) | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
DK168525B1 (da) | 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf | |
US5075464A (en) | 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives | |
EP0317959A2 (en) | Anti-ulcer composition | |
NO168892B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3beta-ol-derivater | |
NO317988B1 (no) | 17<beta>-amino og hydroksylamino-11<beta>-arylsteroider og deres derivater som har agonist eller antagonisthormonelle egenskaper og fremgangsmate for fremstilling av samme | |
JPS5813600A (ja) | 2β,16β−ジ−アミノ5α−アンドロスタン類の新規なモノ−及びビス第四級アンモニウム誘導体及びこれらを含有する医薬製剤 | |
EP0758340B1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-delta 4-3-ketosteroids via 4-nitro-delta 4-3-ketosteroids | |
NO168173B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-oxo-1-imidazolidinacetamid-derivater | |
PT89742B (pt) | Processo de preparacao de 24r-cimnol e de suas composicoes farmaceuticas | |
JPH05255383A (ja) | 5α−レダクターゼ阻害剤である、17β−N−置換アダマンチル/ノルボルナニルカルバモイル−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−3−オン及びアンドロスタン−3−オン | |
NO170630B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav | |
WO1994018225A1 (en) | 15-oxasterols as hypocholesterolemics | |
NO149350B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater | |
BG61244B2 (bg) | инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза | |
NZ622081B2 (en) | Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamide derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for production of medicaments | |
CA2762577A1 (en) | Novel pharmaceutically acceptable salts of 4-(1h-imidazol-4-ylmethyl)pyridine and their therapeutical uses |