JPS61122281A - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその製法に関する。

（従来技術） 米国特許第３，５６２．２５７号には２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロー２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が冠血管拡
張作用を有することが示されている。

（発明の目°的） 本発明の目的は新規１．５−ベンゾチアゼピン誘導体、
その製法及び該１．５一ベンゾチアゼピン誘導体を有効
成分とする医薬組成物を提供するものであり、イ也の目
的は１亥１．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造に有用
な新規合成中間体を提供するものである。

（発明の構成及び効果） 本発明の目的化合物である１、５−ベンゾチアゼピン誘
導体又はその塩は次の一般式で示される。

（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ２及
びＲ３は共に低級アルキル、Ｒ４及びＲ５は一方が塩素
原子であり、他方が水素原子を表す。）本発明の目的化
合物（１）又はその塩は優れた降圧作用及び／又は脳・
冠血管拡張作用を有する有用な医薬化合物である。

とりわけ、本発明の化合物（１）は強力な降圧作用と共
にその作用の持続性に特徴を有する。例えば自然発症高
血圧ラットに経口投与した場合、本発明の目的化合物で
ある（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルク
ー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンは３０■／ｋｇ投与により、
該ラットの血圧を投与１時間後に７４１ｍＨｇ低下させ
るのみならず、投与４時間後においても５４＋ｎＨｇ低
下させることができる。

また、麻酔犬に動脈内投与して脳血管拡張作用を調べた
場合、本発明の目的化合物である（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−
（ジメチルアミノ）エチルツー９−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
及び（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルク
ー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンはパパベリンに対し約１５−
２２倍及び（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−７−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンに対し約３倍強力な脳
血管拡張作用を示す。

一方、モルモット摘出心臓を用いランゲンドルフ法で冠
血管拡張作用を調べた場合、本発明の目的化合物である
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー９
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンはパパへリンより約１０倍強力な
冠血管拡張作用を示す。

加えて、本発明の目的化合物（Ｉ）は優れた血小板凝集
抑制作用を示し、さらには副作用（例えば、中枢神経作
用）が弱く、また同時に毒性も低い。例えば本発明の化
合物（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルク
ー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの急性毒性（ＬＤ、。：マウ
ス、経口投与）は約１．　　ＯＯＯｍｇ／ｋｇである。

本発明の化合物としては一般式（Ｉ）において、「が水
素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ルの如き低級アルカノイルであり、Ｒ２およびＲ３が共
にメチル、エチル、プロピル、ブチルの如き低級アルキ
ルであり、Ｒ４及びＲ５はいずれか一方が塩素原子であ
り、他方が水素原子である化合物をあげることができ、
より好ましい化合物としては、一般式（１）においてＲ
１が水素原子又はアセチルでありＲｔ及びＲ３が共にメ
チルであり、Ｒ４及びＲ５はいずれか一方が塩素原子で
あり、他方が水素原子である化合物をあげることができ
る。更に好ましい化合物としては一般式（１）において
Ｒ１が水素原子又はアセチルでありＲ２及びＲ３が共に
メチルであり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が塩素原子
である化合物をあげることができる。

本発明の化合物（Ｉ）はベンゾチアゼピン骨格の２位及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、２種の立体
異性体（即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種
の光学異性体〔即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（
＋）−トランス及び（−）−トランス異性体〕が存在す
るが、本発明の目的化合物はこれら異性体もしくはそれ
らの混合物のいずれをも包含するものである。しかしな
がら医薬用途に供する化合物としては、これら化合物の
うちシス異性体、とりわけ（＋）−シス異性体が好まし
い。

本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は一般式（但し、Ｒ
１、Ｒ４及びＲ５は前記と同一意味を存する。）で示さ
れる化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２、及びＲ３は前
記と同一意味を有する。） ）　　　　　　で示されるアルキルハライド又はその塩
とを縮合反応させることにより製することができる。

また、化合物（１）のうち一般式 （但し、Ｒ６は低級アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
及びＲ５は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ％式％） （但し　Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示される
脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応させることによっ
ても製することができる。

原料化合物（ＩＩ）又はその塩とアルキルハライド（１
１１１）又はその塩との縮合反応はアルカリ試薬の存在
下又は非存在下、適当な溶媒中で実施することができる
。原料化合物（ｎ）の塩としては、例えばナトリウム塩
、カリウム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられる。化合
物（ｎ）を遊離の形で使用する場合、当該縮合反応はア
ルカリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ
試薬としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸すト
リウムの如き炭酸アルカリ金属、重炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウムの如き重炭酸アルカリ金属、水素化ナトリ
ウムの如き水素化アルカリ金属等を好適に用いることが
できる。アルキルハライド（［１）の塩としては１例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げることが
できる。溶媒としては、例えばアセトン、酢酸エチル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、含水アセ
トン、含水酢酸エチル等を用いるのが好ましく、該縮合
反応はＯ〜１００’Ｃ，とりわけ２０〜７０℃で実施す
るのが好ましい。

化合物（１−ａ）又はその塩と脂肪酸（ＩＶ）の反応性
誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非
存在下に実施することができる。化合物（１−ａ）の塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩
をあげることができる。

脂肪酸（ＩＶ）の反応性誘導体としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸の如き酸無水物、アセチルクロリド、プ
ロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロ
リドの如き酸ハライド等をあげることができる。脱酸剤
としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロ
リジン、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンな
どがあげられる。溶媒としては、例えば酢酸、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどを用いるのが好ましい。当該反応にお
いて、脂肪酸（ＩＶ）の反応性ＳＡ　４体として過剰の
無水酢酸を用いる場合には、該無水！）：酸が溶媒とも
なるため他の溶媒を使用することは必ずしも必要でない
。当該反応を実施するに際し、脂肪酸（■）の反応性誘
導体として酸無水物を用いる場合は２０〜１４０℃で実
施するのが好ましく、反応性ｍ４体として酸ハライドを
用いる場合は一１０〜１００℃で実施するのが好ましい
。

一方、脂肪酸（ＩＶ）を遊離酸の形で用いる場合、該化
合物と化合物（ｒ−ａ）もしくはその塩との縮合反応は
適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができる。

縮合剤としては、例えばＮ。

Ｎ゛　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ”−
カルボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピリ
ジニウム・ヨード塩（例えば、１−メチル−２−ブロモ
ピリジニウム・ヨード塩）、メトキシアセチレン、トリ
フェニルホスフィン−四塩化炭素などが挙げられる。溶
媒としては、例えば、塩化メチレン、１．２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどを用いるのが好ましい。本
反応は０〜５０°Ｃ１とくに０〜２５℃で実施するのが
好ましい。

本発明の原料化合物（ｎ）はベンゾチアゼピン骨格の２
位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、４種の
光学異性体〔即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋
）−トランス、（＝）−トランス異性体〕が存在するが
、上記反応は全てラセミ化を伴わずに進行する。従って
、光学活性な目的化合物（１）及び（１−ｂ）は化合物
（ＩＩ）及び（１−ａ）の光学活性体を上記反応に用い
ることにより容易に得ることができる。

本発明の原料化合物（ｎ）は新規化合物であり例えば、 （Ａ）　−ａ　）一般式 （但し、Ｒ４及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で
示されるチオフェノール誘導体と一般式（但し、Ｒ７は
低級アルキルを表す。）で示されるグリジッド酸エステ
ルとを反応させるか、或いは、 （Ａ）　−ｂ　）一般式 （但し、Ｒ８ば水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ′
及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物を分子閉環反応させて、一般式（但し、Ｒ４及びＲ５
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を製し
、 （Ｂ）要すれば、該化合物（ＩＩ−ａ）と一般式％式％
） （但し、Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示される
脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応させて一般式 （但し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同一意味を有する
。）で示される化合物とすることにより製することがで
きる。

化合物（Ｖ）とグリジッド酸エステル（Ｖｌ）との反応
は化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）の混合物をＲ８媒（例
えば、キシレン、ジフェニルエーテル、ｐ−クメン）中
又は無溶媒で、１３０〜１８０℃に加熱することにより
実施することができる。本反応は不活性ガス（例えばア
ルゴン）雰囲気下に行うのが好ましい。本反応における
生成物として花台物（ＩＩ−ａ）と−（■）　　（Ｒ’
＝低級アルキル）との混合物、あるいは化合物（ｎ−ａ
）が立体異性体（即ち、シス及びトランス異性体）の混
合物として得られる場合、これら混合物は低級アルカノ
ール（例えば、エタノール）の如き溶媒に対する溶解度
差を利用することにより、或いはカラムクロマトグラフ
ィーにより各々分離することかできる。

化合物（■）の分子内閉環反応は化合物（■）を適当な
溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ジフェニルエーテ
ル、ｐ−クメン、酢酸等）中又は゛無溶媒で１．１１０
〜１６０℃に加熱することにより実施することができる
。また化合物（■）（Ｒ８＝低級アルキル）の分子内閉
環反応はジメチルスルホキシド中、メチルスルフィニル
カルボアニオン（ＣＩｈＳＯＣＩ（ｚ、ジメチルスルホ
キシド及び水素化ナトリウムより調製）の存在下、０〜
３０℃で実施することもできる。さらに、化合物（■”
）　　（Ｒ”＝Ｈ）の分子内閉環反応は適当な溶媒（例
えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、四塩化炭
素、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、酢酸エ
チル、ジオキサン等）中、縮合剤の存在下、−１０〜７
０℃で実施することもできる。縮合剤としては、例えば
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド単独、あ
るいはＮ、Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミドと１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、トリクロロフェノール、ｐ−二トロ
フェノール、もしくは、３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアミンとの
混合物の組合せを用いることができる。

また、カルボニルジイミダゾール、エトキシアセチレン
、■−メチルー２−八口ピリジウム・ヨード塩（例えば
、１−メチル−２−クロロピリジウム・ヨード塩）を当
該縮合剤として使用することができる。さらに、１−メ
チル−２−ハロピリジウムハライドはトリメチルアミン
、トリエチルアミンの如き塩基と組合せて当該縮合剤と
して使用することができる。

またさらに、化合物（ＩＩ−ａ）は例えば、光学活性１
−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボ
ニルクロリドなどの光学分割剤を使用することにより、
各々の光学異性体に分割することができる。例えば、化
合物（ＩＩ−ａ）と（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホ
ニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドとを反応さ
せ、次いで生成する２種のジアステレオマーを溶媒に対
する溶解度差を利用して分別結晶或いはカラムクロマト
グラフィーで分離し、さらに得られたジアステレオマー
を加水分解することにより実施することができる。ジア
ステレオマーの加水分解反応における生成物として、光
学活性な化合物（Ｉｆ−ａ）と光学活性な化合物（■）
　　（Ｒ１１＝Ｈ）との混合物が得られる場合、これら
は溶解度差を利用することにより、互いに分離すること
ができる。

化合物（ＩＩ−ａ）のアシル化は、該化合物を化合物（
Ｉ−ａ）のアシル化と同様、式：　Ｒ６Ｃ０ＯＨ（但し
　Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示される脂肪酸
もしくはその反応性誘導体と反応させることにより実施
することができる。

尚、上記反応は全てラセミ化を伴うことな〈実施するこ
とができる。

上記反応において用いる原料化合物（■）は、例えば特
公昭４５−９３８３、特公昭４６−８９８２、特公昭４
９−３６２２１、特公昭５０−２４９５４、特開昭５７
−１４２９６３、特開昭５７−１７６９５１或いは特開
昭５７−１９３４４９に記載の方法に準拠して製するこ
とができる。

本発明の目的化合物（１）は医薬として使用する場合、
遊離塩基としても、またその塩としても使用することが
できる。塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無
機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩など
が挙げられる。これら塩は、例えば化合物（１）を酸で
処理することにより容易に取得することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩
は経口的にも非経口的にも投与することができる。

本発明の目的化合物（１）もしくはその塩を医薬として
使用する場合、前記化合物（１）を経口もしくは非経口
投与に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用
することができる。このような賦形剤としては、例えば
デン粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリウム、と
うもろこしデン粉、アラビアゴム、ステアリン酸、その
他通常の医薬賦形剤などを好適に使用することができる
。医薬製剤は錠剤、丸剤、カプセル、廃剤の如き固形剤
であってもよく、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤
であってもよい。更に、非経口的に投与する場合は、こ
の医薬製剤は注射剤として使用することもできる。

前述した９口く本発明の化合物（Ｉ）は優れた降圧作用
、脳もしくは冠血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を
有している。このため化合物（１）は高血圧症；脳血管
れん縮、脳梗塞、脳卒中の如き脳疾患、狭心症、不整脈
、心筋梗塞の如き心臓疾患に対する予防、改善または治
療剤として有用である。殊に本発明化合物（１）は米国
特許第３５６２２５７号記載化合物、例えばその７−ク
ロロ誘ｓ体＜　＜±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンに較べてより一層
優れた治療効果（降圧作用、脳・冠血管拡張作用等）を
奏するのみならず、より優れた作用持続性を示し、毒性
が低いため、上記７−クロロ体に較べて一層優れた降圧
剤および／または脳・冠血管拡張剤となるものである。

本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩の
１日あたりの投与量は投与方法、患者の年齢、体重、状
態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、約０．０
５〜１゛０■／　ｋｇが好ましく、経口投与では約０．
５〜１０　ｍｇ／　ｋｇ、非経口投与（例えば、静脈内
注射）では約０．０５〜２■／　ｋｇがとりわけ好まし
い。

尚、本明細書中、低級アルキル、低級アルカノイルはそ
れぞれ、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルキル、炭
素数２〜４の直鎖もしくは分枝アルカノイルを表す。

又、本明細書において、“スレオ”とはプロピオン酸の
２位及び３位に置換している水酸基及び２−アミノ−３
又は６−クロロ−フェニルチオ（あるいは２又は５−ク
ロロ−６−ニドロフエニルチオ）基とがスレオ型配置（
即ち、フィッシャー投影図において前記２つの置換基が
主鎖の反対側に位置する）を有することを意味する。

実験例　１ （降圧作用） 水に熔解或いはけん濁した検体（投与量：３０■／ｋｇ
）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラット（１群＝３匹
）に経口投与した。ラットの収縮期血圧をプレチスモグ
ラフ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・アンド
・クリニカル・メディシン１．第７８巻、第９５７頁（
１９７１年））により測定した。検体の降圧作用は投与
後１時間計及び４時間計に求め、下記指標に基づいて判
定した。

（−）　　　：　　ｌ　０ｍｍ１１ｇ未満の血圧低下（
＋）　　　：　　１０ｍｍ１１ｇ以上２０ｍｍ１１ｇ未
満の血圧低下（＋÷）　　：　　２０ｍｍ１６以上４Ｑ
ｍｍｔ１ｇ未満の血圧低下（＋＋＋）　　：　　４０ｍ
ｍ１１ｇｍｍ１１ｇ以上６朱（＋＋＋＋）　：　　６　
０ｍｍＨｇ以上の血圧低下その結果を下記第１表に示す
。

第　　　１　　　表 実験例　２ （脳血管拡張作用） 雄性大（体重＝ＩＯ〜２．０ｋｇ）をペントハルヒター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量＝３０１■／　
ｋｇ　）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸のも
とて電磁流量計を用いて測定した。検体を５％グルコー
ス水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内に注射した。検
体の脳血管拡張作用は用量作用曲線から算出したパパへ
リンに対する効力比として求めた。その結果を下記第２
表に示す。

第　　　２　　　表 実験例　３ （冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２８０　ｇ）摘出心臓の冠血流量
に対する効果をランゲンドルフ法を用いて調べた。摘出
心臓を線維素を除去したウサギ血液２％を含むロックリ
ンガ−溶液（酸素９５％と二酸化炭素５％からなる混合
ガスで飽和）で潅流した。潅流圧は４０ｃｍ水柱に保っ
た。検体は５％グルコース溶液で溶解し、心臓当たり０
．１ｍｌの液量で潅流液に注入した。流出潅流液を点滴
計数器を用いて測定し、冠血流量とした。

下記第３表に示す化合物は冠血流量の増加が投与量１０
μｇ／心臓で０．５ｍｌ／分以上であった。一方、パバ
ベリンは上記実験において、冠血流量の増加が投与量１
００μｇ／心臓で０．５ｍｌ／分以上であった。

第　　　３　　　表 実験例　４ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＤ−系雄性ラットの腹１部大動脈
から血液を採取した。ラット血液９容を３゜８　Ｗ／Ｖ
％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１容と混和し、該混
合物を遠心分離により血小板けん濁血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ　
）を調製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去
血漿（ＰＰＰ）を調製した。

ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで０．８〜Ｉ　Ｘ　１０ｈ／
ｍ”に調整した。稀釈ＰＲＰ　２００μｌと検体溶液２
５μｌ　（検体の最終濃度＝１００μｇ／ｍｌ）との混
合物を３７℃で２分間攪拌後、コラーゲン溶液〔ビオキ
ミカ・工・ビオフイジカ・アクタ０、第１８６＠、第２
５４頁（１９６９年）〕２５μｌを加えて血小板凝集を
起こさせた。血小板凝集能はボーンの方法（ネイチャー
０、第１９４巻、第９２７頁（１９６２年）〕により測
定し、検体の血小板凝集抑制作用を求めた。下記に示す
化合物はアセチルサリチル酸（１００μｇ／ｍｌ）と同
等以上の血小板凝集抑制作用を示した。

実施例１ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０］、ｇ、２−
（ジメトキシアミノ）エチルクロリド塩酸塩０．９５　
ｇ、粉末炭酸カリウム２．４９ｇ、アセトン６０ｍ１及
び水０．６ｍｌの混合物を２３時間還流する。反応終了
後、不溶物をろ過し、溶媒を留去する。残金にイソプロ
ピルエーテルを加え結晶化する。結晶をろ取し酢酸エチ
ルから再結晶することにより、（±）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（
ジメチルアミノ）エチルクー９−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１
．８４ｇを得る。収率７５．４％ｍ、ｐ、１４３−１４
４℃ 塩酸塩１水和物： ｍ、ｐ。２２８−２３０℃（分解、１４３℃から湿潤、
メタノールから再結晶） 実施例２ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルクー９
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１水和物０．９５　ｇ、無
水酢酸１０ｍ１及び酢酸１０ｍ１の混合物を１１０°Ｃ
で６．５時間攪拌する。反応終了後、減圧下で溶媒を留
去し、残金にトルエンを加える。減圧下で溶媒を再び留
去し、残金をメタノール−エーテル混液から再結晶する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）
エチルクー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１水和物０．
９３　ｇを得る。収率８９．４％ ｍ、ｐ、１８５−１８９℃（約１５６℃から湿潤） 実施例３ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．６８ｇ、２−（
ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩０．７９　ｇ、
粉末炭酸カリウム２．０７ｇ、アセトン５０ｍ１及び水
０’、５ｍｌの混合物を２３時間還流する。反応終了後
、不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去する。残金をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ン容媒；クロロホルム
：メタノール＝４９７１）で精製し、塩酸塩とした後エ
タノール−エーテル混液から再結晶することにより、（
±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルクー６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１．２４ｇを得る。収率５５
．８％ ｍ、ｐ、２３０．５−２３１．５℃（分解）実施例４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルクー６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−Ｌベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン０．６７ｇ、無水酢６１７ｍ１
及びピリジン５滴の混合物を１１０℃で４．５時間攪拌
する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残金にトルエン
を加える。溶媒を再び減圧留去し、残金を塩酸塩としメ
タノールから再結晶することにより、（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−〔
２−（ジメチルアミノ）エチルツー６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−Ｌ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）　−
オン塩酸塩０．６５３　ｇを得る。収率８１．６％ｍ、
ｐ、２４６−２４６．５℃（分解）実施例５ 光学活性シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−りロワー２．３−ジヒドロー１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（後記参考例５　　
（２−ａ）で得られるラクタムＡ）　４．００ｇ、２−
（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩１．８０　ｇ
、粉末炭酸カリウム５．７ｇ及びアセトン１５０ｍ１の
混合物を２０時間還流する。

７　　　　　　反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留
去する。

残金を過塩素酸塩とし、メタノールから再結晶すること
により、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン過塩素酸塩１／４水和物４
．６３ｇを得る。収率７６゜０％ ｍ、ｐ、１９０−１９２℃ 〔α〕　　＋１０゜２’　　（Ｃ＝０．３３４、ジメチ
ルホルムアミド） 実施例６ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメトキシアミノ）エチル〕−
９−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン２．８４ｇ、無水酢酸３０ｍ１
及びピリジン３０滴の混合物を１００℃で４時間攪拌す
る。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残金にトルエ
ンを加える。混合物から減圧下で再び溶媒を留去する。

残金を塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液から再結
晶することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルア
ミン）エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１水和
物３．０２ｇを得る。収率８５゜９％ｍ、ｐ、１４０−
１４３℃ 〔α）　　＋１３．０Ｏ（Ｃ＝０．３４７、メタ、ノー
ル） 実施例７ 光学活性シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（後記参考例５−（
２−ｂ）で得られるラクタムＢ）２゜００ｇ、２−（ジ
メチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩０．９０ｇ、粉末
炭酸カリウム２．８９ｇ及びアセトン１００ｍ１の混合
物を実施例５と同様に処理することにより、（−）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルクー９−クロロ−
２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン過塩素酸塩１／４水和物２．６８ｇを得る。

収率８７．９％ ｍ、ｐ、　　１９０−１９２℃ 〔α）　　−１０，３°　（Ｃ＝０．３２１、ジメチル
ホルムアミド） 実施例８ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−９
−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１．２７　ｇ、無水酢酸１５ｍ１
及びピリジン１５滴の混合物を実施例６と同様に処理す
ることにより、（＝）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチル〕　−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１水和吻
１．４０　ｇを得る。収率８８．９％ ｍ、ｐ、１３９−１４２℃ 〔α〕　−１３，０’　　（Ｃ＝０．３４８、メタノー
ル） 実施例９ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ヘ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２００ｍｇ、２−（
ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩８４ｍｇ、粉末
炭酸カリウム２２０ｍｇ及びアセトン１０ｍ１の混合物
を２０時間還流する。反応終了後、不溶物をろ過し、溶
媒を留去する。残金を塩酸塩とし、メタノールから再結
晶することにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１゜
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１水和
物２２６ｍｇを得る。収率８５％ 得られた生成物の物性埴は実施例２で得られた生成物の
それと一致。

参考例１ ２−アミノ−３−クロロチオフェノール１４゜３３ｇ及
びトランス−３−（４−メトキシフエニル）グリジッド
酸メチル１８．７ｇの混合物をアルゴンガス中１６５℃
で２３時間攪拌後、エタノールを加える。析出品をろ取
（ろ液は以後“母液Ｉ″と略称する。）し、クロロホル
ム−エタノール混液から再結晶することにより、（±）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン５．０６　ｇを得る。

ｍ、ｐ、２２６．５−２３０．５℃ 母液Ｉから溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝９　：
　１）で精製することにより、更に上記生成物１．２１
　ｇを得る。

ｍ、ｐ、２２７−２３０℃ 更に、上記クロマトグラフィーにより、次の化合物を得
る。

（±）−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン収量１．３１　
ｇ ｍ、ｐ、２１０　２１１℃（エタノ−ルーフｏ。

ホルム混液から再結晶） スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−３−クロ
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチル 収ｆｆ１６．０２　ｇ ｍ、ｐ、１０６．５−１０７．５℃（酢酸エチル−ヘキ
サン混液から再結晶） 参考例２ ６０％水素化ナトリウム１．３２　ｇのジメチルスルホ
キシド溶液をアルゴンガス中７０℃で１時間攪拌する。

冷却後スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−３
−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチル５．５２　ｇを加え室温で１時間
攪拌する。反応液を氷−酢酸混液に加え析出品をろ取、
水洗、乾燥後クロロホルム−エタノール混液から再結晶
することにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２
゜４１ｇを得る。

ｍ、ｐ、、２２７．５　２３１℃ 参考例３ （１）２−クロロ−６−ニトロチオフェノール４０．５
８　ｇ、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シ７ド酸メチル６０．１５ｇ及び酢酸亜鉛２永和物１ｇ
のトルエン溶液をアルゴンガス中室温で３時間攪拌する
。反応液から溶媒を留去し、残金にイソプロピルエーテ
ルを加え、析出晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結
晶することによす、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−クロロ−６−ニドロフエニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチル６２．３７　ｇを得
る。

ｍ、ｐ、　　１１０−１１１．５℃ 一方、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｍ
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２０　：　１）に付すこと
により更に上記生成物２．９３　ｇを得る。

ｍ、ｐ、１０９．５　１１１℃ （２）本島６２ｇ、１０％パラジウム−炭素７ｇ、酢酸
５００ｍ１及びエタノール５００ｍ１を常圧上水素ガス
雰囲気中室温で１１時間振とうする。不溶物をろ過し、
溶媒を留去後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してス
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロロ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチル５１．７４ｇを得る。

ｍ、ｐ、１１４　１１６℃ （３）６０％水素化ナトリウム８４ｍｇのジメチルスル
ホキシド溶液をアルゴン雰囲気下７０℃で４０分間撹拌
し、冷却後、上記生成物０．３６８　ｇのジメチルスル
ホキシド溶液を加える。室温で４０分間攪拌後、氷−酢
酸混液に加え、析出晶を水洗、乾燥し、クロロホルム−
エタノールから再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン０．１６３ｇを得る。

ｍ、ｐ、２４９　２５２℃（分解） 参考例４ （１）スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミｉ　　
　　　　　）−６−クロロフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチル１８．３９　ｇ
、１０％水酸化ナトリウム９０ｍ１、メタノール２００
ｍ１及び水９０ｍ１を室温で４時間攪拌する。反応液を
塩酸で約ｐＨ２に調整し、−夜攪拌する。析出晶を水洗
、乾燥することにより、スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−６−クロロフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸１／２水和物１６．７
７ｇを得る。

ｍ、ｐ、１０８−１１０℃（エタノール−水から再結晶
） （２）本島１５．７７　ｇのキシレン溶液を、生成する
水を除去しながら、１８時間還流し冷却後、析出晶をろ
取することにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
１０．４４　ｇを得る。

ｍ、ｐ、２４９−２５１℃（分解） 本島をジ、メチルホルムアミド−イソプロピルエーテル
から再結晶したものの融点は２４７−２５０℃（分解）
を示す。

参考例５ （１）（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２２．３９　
ｇのピリジン溶液を氷−水で冷却し、（Ｓ）−１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリド（（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロ
リジン−２−カルボン酸及ヒシュウ酸クロリドから調製
）２８．４ｇを加え、室温で１８時間攪拌後、水及び酢
酸エチル−クロロホルム（１：　１）混液を加える。有
機層を塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順
次洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
９　：　１）に付すことにより、生成物Ａ１８゜２２ｇ
〔油状物、〔α］　　−１３，２’　　（Ｃ＝０．３２
６、クロロホルム）〕及び生成物８１７．０１ｇ〔結晶
、ｍ、ｐ、１０６　１２３℃、〔α〕＋２２．８°　（
Ｃ＝０．３２４、クロロホルム）〕を得る。

（２−ａ）前記（１）で得た生成物Ａ１７．４６ｇ、炭
酸カリウム４１ｇ、水１００ｍ１及びメタノール２００
ｍ１を室温で１９時間攪拌する。析出晶を含水メタノー
ルから再結晶することにより、光学活性シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン（以後本島は“ラクタムＡ”と称する。）７
．８５ｇを得る。収率８３．４％ ｍ、ｐ、１８８−１８９℃ 〔α〕　　０’　　（Ｃ＝０．２７５、ジメチルホルム
アミド） （２−ｂ）前記（１）で得た生成物８１２．７５ｇ、炭
酸カリウム３０ｇ、水７５ｍ１及びメタノール１５０ｍ
１を室温で２０時間攪拌し、以下、（２−ａ）と同様に
処理することにより、光学活性シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（以後本島は“ラクタムＢ”と称する。）６．０１ｇ
を得る。収率９１．３％ ｍ、ｐ、１８８−１８９℃ 〔α）　　　０’　　（Ｃ＝０．４７７、ジメチルホル
ムアミド） 参考例６ 参考例５−（Ｌ）で得た生成物８２．２７ｇ、５％水酸
化ナトリウム水溶液４０ｍ１及びメタノール４０ｍ１を
室温で１８時間攪拌後、水で希釈し、クロロホルム抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残金を含
水メタノールから再結晶することにより、ラクタム８２
８７ｍｇを得る。

一方、水層を塩酸でｐＨ３−４に調整しクロロホルム抽
出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残金の
ベンゼン−エーテル溶液を濃塩酸で抽出し、塩酸層を炭
酸カリウムでｐＨ４に調整し、クロロホルム抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、（
−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６
−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸６４０＋ｙ＋ｇを油状物として得る。

〔α）　　−１５８’　　（Ｃ＝０．５２０、クロロホ
ルム） 参考例７ （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
６−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸６００Ｂのジメチルホルムアミド−ジ
クロロメタン５ｍｌ溶液に１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１５（）ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド５５０ｍｇを加える。析出物をろ過し、溶媒を留去す
る。残金の酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液
、水で順次洗浄、乾燥後、酢酸エチルを留去し、残金を
含水メタノールから再結晶することにより、ラクタム８
４１４ｍｇを得る。収率７２．６％ ｍ、ｐ、１８Ｂ−ｉ８９℃ 参考例８ （±）〜シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２２０ＩＩｇのピリ
ジン溶液に水冷下で酢酸クロリド６１ｍｇを加え室温で
１時間攪拌後、溶媒を留去する。残金の酢酸エチル溶液
を塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残金を酢酸エチルから再結
晶することにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−９−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
２０６Ｂを得る。　収率８３．４％ ｍ、ｐ、２１７　２１９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は共に低級アルキル、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   一方が塩素原子であり、他方が水素原子を表す。）で示
   される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ＾
   ４及びＲ＾５は一方が塩素原子であり、他方が水素原子
   を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ＾
   ４及びＲ＾５は一方が塩素原子であり、他方が水素原子
   を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｒ＾２及びＲ＾３は共に低級アルキル、Ｘはハ
   ロゲン原子を表す。） で示されるアルキルハライド又はその塩とを縮合反応さ
   せ、要すればさらに生成物をその塩とすることを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   前記と同一意味を有する。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾２及びＲ＾３は共に低級アルキル、Ｒ＾４
   及びＲ＾５は一方が塩素原子であり、他方が水素原子を
   表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 Ｒ＾６ＣＯＯＨ（IV） （但し、Ｒ＾６は低級アルキルを表す。） で示される脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応させ、
   要すれば更に生成物をその塩とすることを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は
   前記と同一意味を有する。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   の製法。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は共に低級アルキル、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   一方が塩素原子であり、他方が水素原子を表す。）で示
   される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩を有
   効成分としてなる降圧及び／又は脳・冠血管拡張剤。