CN85108458B - 新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法 - Google Patents

新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN85108458B
CN85108458B CN85108458A CN85108458A CN85108458B CN 85108458 B CN85108458 B CN 85108458B CN 85108458 A CN85108458 A CN 85108458A CN 85108458 A CN85108458 A CN 85108458A CN 85108458 B CN85108458 B CN 85108458B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
chemical compound
salt
chemical formula
following chemical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
CN85108458A
Other languages
English (en)
Other versions
CN85108458A (zh
Inventor
武田幹男
大石笃郎
中岛宏道
长尾拓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN85108458A publication Critical patent/CN85108458A/zh
Publication of CN85108458B publication Critical patent/CN85108458B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于下列化学式（Ⅰ）的新颖的１，５苯并硫杂吖庚因的衍生物。其式中Ｒ1是Ｈ或低烷酰基，Ｒ2和Ｒ3中的每一个是低烷基，和它的药物上可接受的酸式加成盐，上述衍生物（Ⅰ）和它的盐是用作为一种降血压药剂或大脑的或冠状动脉的血管扩张剂。

Description

新9-氯-1,5-苯并硫杂**庚因衍生物及其制备方法
本发明是关于新的9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因（9-Chloro-1，5-benzothiazepine）衍生物及其制备方法。更具体地说，它是涉及下列化学式的一种化合物，
（Ⅰ）
式中R1是H或低烷酰基（Lower alkanoyl），R2和R3中的每一个是低烷基或它的药物上可接受的酸式加成盐。
美国专利第3，562，257号揭示了各种苯并硫杂吖庚因衍生物其中包括7-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物，如2-（4-甲氧苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。上述的美国专利揭示这些苯并硫杂吖庚因衍生物显示出抗抑郁的安神的或冠状血管舒张的活性。
作为各种研究的结果，目前我们已经证明本发明的化合物（Ⅰ）或它的药物上可接受酸式加成盐可用作为一种降血压剂或大脑的或冠状的血管舒张剂。本发明的化合物（Ⅰ）的基本特征在于它具有一种有效的降低血压的活性。例如当（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物以每公斤30毫克的剂量给原发性高血压的大鼠口服时，在服用本试验的化合物1小时或4小时以后，原发性高血压的大鼠的血压降低了大约74毫米汞柱或54毫米汞柱。
本发明的化合物（Ⅰ）也显示出一种有效的大脑的或冠状的血管舒张效应。例如当把（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化合物和（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的高氯酸盐，给已麻醉的狗进行动脉内注射时，狗的椎骨的动脉的血流量显著增加。本发明化合物的大脑的血管舒张活性比罂粟碱的舒张活性约大15～22倍，比（±）-顺式-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物大3倍。另一方面，当通过兰根道尔夫法对隔离的豚鼠心脏的冠状的血管舒张活性进行估计时，（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物的上述活性比罂粟碱的活性大约强10倍。
此外，本发明的化合物（Ⅰ）的特征在于它与（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮相比较，具有持续较长的治疗效应（例如：持继较长的降血压活性和持续较长的大脑的或冠状的血管舒张活性）。
此外，本发明的化合物（Ⅰ）具有有效的抑制血小板凝集作用的活性，并且表明无副作用（例如对中枢神经***无副作用），同时，表明其毒性较低。例如当给小鼠口服（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物时，它的急性毒性（50%致死量）大约为1，000毫克/公斤（体重）。
本发明的化合物中代表性例子包括：化学式（Ⅰ）的那些化合物，其中R1是氢或2～5个的低烷酰基（Lower alkanoyl），如乙酰基，丙酰基、丁酰基或戊酰基，以及R2及R3中的每一个是1～4碳原子的低烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。在本发明的化合物之中，最佳的一种亚类是化学式（Ⅰ）中R1为H或乙酰基，R2和R3中的每一个为甲基的那些化合物。
由于其中含有两个不对称碳原子，本发明的化合物（Ⅰ）能够以两种立体异构体（如顺式和反式异构体）或四种旋光异构体（如，（+）-顺式、（-）-顺式、（+）-反式和（-）-反式异构体）的形式存在，故此所有的这些旋光异构体或它们的混合物都包括在本发明的范围内。在上述的这些异构体中，化合物（Ⅰ）的顺式异构体，特别是（+）-顺式异构体用作药物是最佳的。
根据本发明，化合物（Ⅰ）可以通过把下列化学式（Ⅱ）的一种化合物：
（Ⅱ）
其中，R1是与上述定义相同的。或者它的一种盐与下列化学式（Ⅲ）的一种化合物
Figure 85108458_IMG13
（Ⅲ）
其式中R2和R3是与上述定义相同的，而X是卤素，或它的一种盐，进行缩合作用来制备。
另一方面，R1是低烷酰基的化合物（Ⅰ）可以通过下列化学式（Ⅰ-a）的一种化合物
Figure 85108458_IMG14
（Ⅰ-a）
其中R2和R3是与上述定义相同的，或者它的一种盐与下列化学式（Ⅳ）的一种低烷酸：
R4COOH （Ⅳ）
其式中R4是低烷基，或它的一种反应衍生物，进行酰化作用来制备。
化合物（Ⅱ）或它的盐与化合物（Ⅲ）或者它的盐的缩合作用可以在一种溶剂中进行。化合物（Ⅱ）合适的盐包括：例如碱金属盐类如钾或钠盐。当化合物以游离形式使用时，那么其缩合作用最好在一种碱剂存在下进行。碱剂包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钾，氢氧化钠）碱金属碳酸盐（如，碳酸钾、碳酸钠）和碱金属氢化物（如氢化钠）。化合物（Ⅲ）的盐的例子包括它的酸式加成盐如氢氯化物，氢溴化物等等。丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、丙酮水溶液和乙酸乙酯水溶液是合适作为上述溶剂。这种缩合作用在温度0°～100℃下进行最好，特别是在20℃～70℃更合适。
化合物（Ⅰ-a）或它的盐与低烷酸的反应衍生物（Ⅳ）的酰化作用可以在有或没有一种酸接受体的存在下进行。化合物（Ⅰ-a）的盐的例子包括它的酸式加成盐，如氢氯化物，氢溴化物等等。低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物包括，例如，低烷酸酐（如醋酸酐，丙酸酐）和低烷酰基卤化物（如乙酰基氯化物，丙酰基氯化物，丁酰基氯化物，戊酰基氯化物）。酸的接受体包括，例如吡啶、三乙胺N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和N-乙基-N，N-二异丙胺。醋酸、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃合适作为上述溶剂。当过量的醋酸酐用作为低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物时，使用这种溶剂并非总是必要，因为上述的醋酸酐可以起着溶剂的作用。酰化作用最好在-10℃～140℃温度之间进行;例如，如果低烷酸酐是用作为低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物时，最好在20℃～140℃之间进行，如果低烷酸的卤化物用作为低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物时，最好在温度-10°～100℃之间进行。
另一方面，化合物（Ⅰ-a）或它的盐与低烷酸（Ⅳ）的酰化作用可以在缩合剂存在下的一种溶剂中进行。这种缩合剂包括，例如双环己基碳酰亚胺。N，N′-羰基二咪唑1-甲基-2-卤化吡啶鎓碘化物（如1-甲基-2-溴化吡啶鎓碘化物）、甲氧基乙炔和（C6H5）3P-CCl4。二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯四氢呋喃和二噁烷作为上述溶剂是合适的。这种酰化作用最好在温度为0°～50℃下进行特别是在0°～25℃更佳。
本发明的原料化合物（Ⅱ）包括由于在苯并硫杂吖庚因的分子骨架上的2-和3-位上的两个不对称碳原子所导致的的四种旋光异构体，由于上述提及的本发明所有反应都能在没有外消旋作用下进行，所以以旋光性形式的本发明化合物（Ⅰ）可以很容易地从化合物（Ⅱ）或（1-a）的对应的旋光性异构体来获得。
原料化合物（Ⅱ）是新的化合物，并能采用如下步骤来制备：
（A）-a）把2-氨基-6-氯代苯硫酚（Ⅴ）与下列化学式（Ⅵ）：
Figure 85108458_IMG15
（Ⅵ）
的缩水甘油酸酯进行反应，
其式中R5是低烷基，
从而得到如下化学式（Ⅱ-a）的一种化合物
Figure 85108458_IMG16
（Ⅱ-a）
或者-b）使下列化学式（Ⅶ）的一种丙酸化合物
Figure 85108458_IMG17
（Ⅶ）
其式中R6是H或者低烷基，
经受到处理而达到分子内的环化作用以便得到化合物（Ⅱ-a），和
（B）如果需要的话进一步把化合物（Ⅱ-a）与下列化学（Ⅳ）式的一种低烷酸：
R4COOH （Ⅳ）
其式中R4是与上面的定义相同的，或者它的一种反应衍生物进行酰化作用以便得到下列化学式（Ⅱ-b）的一种化合物：
Figure 85108458_IMG18
（Ⅱ-b）
其式中R4是与上面定义相同的。
2-氨基-6-氯代苯硫酚（Ⅴ）与缩水甘油酸酯（Ⅵ）的反应可以通过把这些化合物的混合物加热到温度为130～180℃之间来完成。这个反应可以在一种溶剂（如二甲苯、二苯醚或对异丙基苯甲烷）中或者无溶剂下进行的。当如此所获得的反应产物是化合物（Ⅱ-a）和丙酸化合物（Ⅶ）（R6＝低烷苯）的一种混合物或者是化合物（Ⅱ-a）的两种立体异构体（如顺式和反式异构体）的一种混合物时，它们可以运用它们在一种溶剂低烷醇（乙醇）中的溶解度不同或色层分离柱彼此分离开来。
丙酸化合物（Ⅶ）的分子内环化作用是通过把它放在一种溶剂中加热，或在无溶剂条件下加热来进行的。二甲基、甲苯、二苯醚、对异丙基苯甲烷和醋酸适合作为这种溶剂。这种分子内环化作用最好在温度110～160℃下进行，尤其是在回流加热下进行更合适。另外，丙酸化合物（Ⅶ）（R6＝低烷基）的分子内环化作用是在0～30℃下，在甲基亚磺酰负碳离子（CH3SOCH2-）（从二甲基亚砜和氢化钠制备）的存在下的某种溶剂（如二甲基亚砜）中进行的。此外，丙酸化合物（Ⅶ）（R6＝H）的分子内环化作用可以在缩合剂存在下进行。二环己基碳二亚胺可单独用作为缩合剂或者与1-羟基苯并***、4-二甲基氨基吡啶、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、N-羟基玻珀酰亚胺、三氯苯酚、对一硝基苯酚或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪联合作为缩合剂。羰基二咪唑、乙氧基亚乙基（ethoxyacethylene）和1-甲基-2-卤代吡啶卤化物（如1-甲基-2-氯代吡啶鎓碘化物或者1-甲基-2-溴代吡啶鎓碘化物）也可用作为缩合剂。1-甲基-2-卤代吡啶鎓的卤化物（缩合剂）可以与一种碱如三乙胺或三丁胺联合使用。氯仿、二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、醋酸乙酯和二噁烷作为这种溶剂是合适的。这种分子内环化作用最好在温度为-10°～70℃下进行。
如果需要的话，如此获得的化合物（Ⅱ-a）的外消旋体可以使用一种旋光活性的1-（2-萘硫酰）吡咯烷-2-羰基氯化物作为一种折解试剂解析到它的每个旋光对映体中，例如把化合物（Ⅱ-a）与（S）-1-（2-萘硫酰）吡咯烷-2-羰基氯化物相作用以得到一对非对映异构体，再通过选择结晶作用或色层柱分离法彼此分离出上述的非对映异构体，然后，把非对映异构体中每一个进行水解以得到旋光活性的化合物（Ⅱ-a）。当把旋光活性的化合物（Ⅱ-a）和旋光活性的化合物（Ⅶ）（R6＝H）的混合物是通过非对映体的水解作用所产生的，可以采用它们的溶解度不同把它们彼此分开。
化合物（Ⅱ-a）与低烷酸（Ⅳ）或者它的一种反应衍生物的任意酰化作用可以在与化合物（Ⅰ-a）的酰化作用所用的相同的条件下进行。
在以上反应中所用的原料化合物（Ⅶ）可以根据日本已公布的专利（已审查）第9383/1970，8982/1971，36221/1974，或者24954/1975号或者日本已公布的专利（未审查）第42963/1982，176951/1982或者193449/1982号所描述的方法来制备。
本发明的化合物（Ⅰ）不是以游离碱的形式就是以它的药物上可接受酸式加成盐形式作为药物用。化合物（Ⅰ）的药物上可接受的酸式加成盐是无机酸式加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐，或者是有机酸式加成盐如草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐或甲基磺酸盐等等。这些盐可以用一种酸来中和化合物（Ⅰ）来制备。化合物（Ⅰ）或它的药物上可接受酸式加成盐既可以口服又也可以肠胃外施用。另外，化合物（Ⅰ）或它的盐可以以含有化合物（Ⅰ）掺有适于口服和肠胃外施用的药物赋形剂的一种药物制剂形式来使用。合适的赋行剂包括：淀粉、乳糖、葡萄糖、磷酸钾、玉米淀粉、***树胶、硬酯酸和其他已知的药物赋行剂。药物制剂可以制成固体形式，如片剂、丸剂、胶囊或栓剂;或者制成液体形式，如溶剂，悬浮液或乳化液。另外，当肠胃外施用时，其药物制品可以制成针剂形式使用。
如以前所述，本发明的化合物（Ⅰ）具有很有效的降低血压的活性，大脑的或冠状血管的舒张活性和抑制血小板凝集活性。因此，化合物（Ⅰ）可用于治疗、改善或预防包括人类在内的温血动物的高血压、大脑疾病;如大脑血管痉挛或大脑梗塞和心脏疾病如心纹痛，心律失常或冠状动脉梗塞或心肌梗塞形成。尤其，是由于本发明的化合物（Ⅰ）与美国专利第3，562，257号的7-氯代-衍生物（如（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮比较显示出具有较强较久的治疗效应（如降低血压、大脑的和冠状的血管舒张活性），因此，本发明的化合物（Ⅰ）比上述的7-氯-衍生物，作为降血压剂或大脑的或冠状的血管舒张剂更加有用的。化合物（Ⅰ）或它的盐的治疗剂量是根据病员的服药方式体重、年令、病情和有待治疗特殊疾病的不同而定。但是，一般说来，它可以以剂量为0.05～10毫克/公斤·天使用，尤其是在口服的情况下，使用剂量为0.5～10毫克/公斤·天或者在肠胃外施用情况下（如静脉内注射），剂量为0.05～2毫克/公斤天。
本发明目前实际上使用的最佳实例以下加以说明。在整份说明书和权利要求书中，术语“低烷基”、“低烷酰基”和“低烷酸”应被分别地解释为有关1到4碳原子直链或支链的烷基，2到5个碳原子直链或者支链的烷酰基和2到5个碳原子直链或支链的烷酸。
另外，在整份说明书和权利要求书中术语“苏”意思是指在丙酸的2-和3-位置上取代的羟基和2-氨基-6-氯苯硫代（或2-氯代-6硝基苯硫代）基团具有苏型构型（即上述的两个基团是出现在费歇尔氏投影式（Fishers Projetion Formula中心键对侧上）。
试验1（降低血压的活性）
把溶解或悬浮在水中的测试的化合物（剂量：30毫克/公斤）给禁食过夜的原发性高血压的大鼠（SHK）（1组3只）口服。用尾巴体积描记技术（实验室和临床医学杂志78（1971）957页）来测量大鼠的收缩血压。所试验化合物的降血压活性是在服用过药剂后的1小时或4小时来测定的，如果血压降低不超过10毫米Hg那么以“一”表示;如果血压降低不少于10毫米Hg，但少于20毫米Hg时，以“+”表示;如果血压降低不少于20毫米Hg，但少于40毫米Hg，以“++”表示;如果血压降低不少于40毫米Hg但少于60毫米Hg，以“+++”表示;或者如果血压降低不少于60毫米Hg，则以“++++”表示。
试验结果示如下表1。
表1
试验2（大脑的血管舒张活性）
用戊巴比妥钠（30毫克/公斤静脉注射）麻醉体重为10～20公斤的雄狗。在人工呼吸下，用电磁流量计连续测量椎骨动脉的血流量。溶解在5%葡萄糖水溶液中的试验化合物注射到椎骨动脉内。根据上述化合物的对罂粟碱效应比率来测定试验化合物的大脑血管舒张活性，效应比率从剂量反应曲线来计算的。
试验结果示如表2。
表2
Figure 85108458_IMG20
试验3（冠状的血管舒张活性）
兰根道尔夫氏方法用来试对豚鼠（约280克）的隔离的心脏的冠状动脉的血流量的影响。隔离的心脏灌注着含有2%的去纤维蛋白的兔血的洛-林二氏溶液，这种溶液用95%氧气和5%二氧化碳混合气体（30℃）饱和过。灌注压力保持在40厘米水柱。在5%葡萄糖水溶液中加有试验化合物的溶液以每个心脏0.1毫升的体积注射到灌注的溶液中。然后用液滴计数器来测定灌注液的流出量。测试的化合物的冠状动脉的血管舒张活性，如果在剂量为100微克/一个心脏时，冠状动脉血流量的增加少于0.5毫升/分，以“±”表示;如果在剂量为100微克/一个心脏，冠状动脉的血流量增加不少于0.5毫升/分钟时以“+”表示;如果在剂量为30微克/一个心脏，冠状动脉的血流量增加不少于0.5毫升/分钟，以“++”表示，和如果在剂量不大于10微克/一个心脏，冠状动脉的血流量不小于0.5毫升/分时，以“+++”表示。
测试的结果示如下列表3。
表3
Figure 85108458_IMG22
试验4（抑制血小板凝集的活性）
先用***麻醉雄性的斯伯埃克一道利大鼠（Sprague-Dawleyrats），再从鼠的腹部主动脉收集血液。取9份体积的鼠血与1份体积的柠檬酸三钠溶液相混合，然后，对这混合液进行离心就得到作为上清溶液的富血小板血浆（“PRP”）。对底层进一步进行离心分离就得到作为上清溶液的贫血小板血浆（“PP”）。用贫血小板血浆来稀释富血小板血浆以调节血小板数为0.8-1×106/毫米3。在200微升稀释过的富血小板血浆和25微升的试验化合物溶液的混合物（最终浓度：100微克/毫升）在37℃下搅拌2分钟后，再把25微升胶原溶液加入其中[Biochim，Biophys.Acta，186，Page 254（1969）]。用波恩氏法[Nature 194 Page 927（1962）]来测定血小板的凝集程度，并从而计算血小板凝集的抑制百分数。试验化合物与抑制血小板凝集活性，如果试验化合物显示出对血小板凝集作用小于10%，以“一”表示;如果试验化合物显示出对血小板凝集抑制作用不小于10%，但上述抑制作用百分数低于乙酰水杨酸（100微克/毫升）以“+”表示;或者，如果试验化合物显示抑制血小板凝集的活性只少与乙酰水杨酸（100微克/毫升）一样强，则以“++”表示。
试验结果示列下列表4
表4
Figure 85108458_IMG23
例1
2.01克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮、0.95克2-（二甲基氨基）乙基氯化物氢氯化物、2.49克粉状碳酸钾、60毫升丙酮和0.6毫升水的一种混合物回流加热23小时。在反应完成后，通过过滤除去不溶物质对滤液进行蒸发以除去溶剂。残留物用异丙醚浸提，并用过滤来收集所生成的晶体，并从乙酸乙酯中再结晶，从而得到：1.84克9（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮，收获率75.4%。
熔点：143～144℃
氢氯化物的水合物：
熔点：228～230℃（分解）（浊熔在143℃）
（从甲醇中再结晶）
例2
0.95克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物水合物、10毫升醋酸酐和10毫升醋酸的一种混合物在110℃下搅拌6.5小时。在反应完成以后，在减压下，蒸发反应的混合物以除去溶剂。将甲苯加入到残留物，在减压下，蒸发这种混合物以除去溶剂。残留物再放在甲醇和***的混合物中再结晶，从而得到0.93克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物水合物，收获率：89.4%。
熔点：185～189℃（浊熔大约在150℃）
例3
4.00克旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（内酰胺A在3-（2-a）制备中获得）、1.80克的2-（二甲基氨基）乙基氯化物氢氯化物、5.70克粉状碳酸钾和150毫升丙酮的混合物回流加热20小时。在反应完成以后，通过过滤除去不溶解物质，蒸发滤液以除去溶剂。残留物转化成它的高氯酸盐，并且从甲醇中进行再结晶，这就获得4.63克（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的高氯酸盐1/4水合物。收获率：76.0%。
熔点：190～192℃
[d]20 D+10.2°（c＝0.334二甲基甲酰胺）
例4
2.84克（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮、30毫升醋酸酐和30滴吡啶的混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成以后，在减压下，蒸发反应的混合物以除去溶剂。对残留物中加入甲苯，并在减压下，蒸发这种混合物以除去溶剂。再把残留物转化成的氢氯化物，并从乙醇和***的混合物中进行再结晶，从而获得3.02克的（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物水合物，收获率：85.9%。
熔点：140～143℃
[α]20 D+13.0°（c＝0.347，甲醇）
例5
2.00克有旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（内酰胺B在3-（2-b）的制备中获得）、0.90克2-（二甲基氨基）乙基氯化物氢氯化物、2.89克的粉状的碳酸钾和100毫升丙酮的混合物按照例3所描述的相同方法进行处理，就获得2.68克的（-）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的高氯酸盐1/4水合物，收获率：87.9%。
熔点：190～192℃
[α]20 D-10.3°（c＝0.321二甲基甲酰胺）
例6
1.27克（-）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮、15毫升醋酸酐和15滴吡啶的混合物按照例4所描述的相同方式来处理，这就获得1.40克的（-）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物水合物。收获率：88.9%。
熔点：139～142℃
[α]20 D-13.0°（c＝0.348甲醇）
例7
200毫克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮、884毫克2-（二甲基氨基）乙基氯化物氢氯化物、220毫克的粉状的碳酸钾和10毫升丙酮的混合物回流加热20小时。在反应完成以后，通过过滤去除不溶物质，蒸发滤液除去溶剂。再把残留物转变成它的氢氯化物，然后再从甲醇中进行重结晶，就获得226毫克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物水合物。收获率：85%。
这种产品的物理-化学特性是与例2所获得的产品的物理-化学特性是一样的。
原料化合物的制备
制备1
（1）40.58克2-氯-6-硝基苯硫酚、60.15克甲基反式-3-（4-甲氧苯基）缩水甘油酸酯、1克醋酸锌二水合物和410毫升的甲苯的混合物在氩气氛下，在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发反应混合物以除去甲苯。对残留物加入异丙醚，并通过过滤来收集沉淀的晶体，这种晶体在醋酸乙酯和正己烷的混合液中进行重结晶（这种滤液以后称为“母液Ⅰ”），这就获得62.37克的甲基苏-2-羟基-3-（2-氯-6-硝基苯硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸酯。
熔点：110～111.5℃
母液Ⅰ再加到硅胶色层分离柱上[溶剂：苯-醋酸乙酯（20∶1）]，从而就可以进一步获得2.93克甲基苏-2-羟基-3-（2-氯-6-硝基苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸酯。
熔点：109.5～111℃
（2）62克甲基苏-2-羟基-2-羟基-3-（2-氯-6-硝基苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸酯、7克10%的披钯木灰、500毫升的醋酸和500毫升乙醇的混合物在一个大气压下的氢气氛中在室温振荡11小时，通过过滤除去不溶物质，再在减压下，蒸发滤液以除去溶剂。残留物再从醋酸乙酯和正己烷的混合液中进行再结晶，这就获得51.74克的甲基苏-2-羟基-3-（2-氨-6-氯代苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸酯。
熔点：114～116℃
（3）84毫克的氢化钠（60%的油状分散体）加入2毫升二甲基亚砜，再把混合物在温度为70℃的氩气氛下搅拌40分钟。在混合物冷却以后，再把0.368克甲基苏-2-羟基-3-（2-氨-6-氯代苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸酯溶于1毫升二甲基亚砜中的溶液加入到其中，混合物在室温下搅拌40分钟。然后，把这反应混合物注入水和醋酸的混合物中，再用过滤来收集沉定的晶体。上述的晶体用水洗涤干燥并在氯仿和乙醇的混合液中进行再结晶，这就获得0.163克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。
熔点：249～252℃（分解）
制备2
（1）18.39克甲基苏-2-羟基-3-（2-氨基-6-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸酯、90毫升10%氢氧化钠、200毫升的甲醇和90毫升水的混合物在室温下搅拌4小时，在冰冷却下将反应混合物的pH调整到2左右，再在室温下搅拌过夜。通过过滤来收集沉淀的晶体，再用水洗涤晶体，并干燥，这样就获得16.77克苏-2-羟基-3-（2-氨基-6-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸的半水合物。
熔点：108～110℃（从乙醇和水混合液中再结晶）
（2）15.77克苏-2-羟基-3-（2-氨基-6-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸半水合物和630毫升二甲苯的混合物回流加热18小时，与此同时，再用脱水装置除去所生成的水。在把反应混合物冷却后，用过滤来收集沉淀的晶体，就获得10.44克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。
熔点：249～251℃（分解）。
当该产品从二甲基甲酰胺和异丙醚的混合物中再结晶时，上述产品就显示出：
熔点：247～250℃（分解）
制备3
（1）22.39克的（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮和60毫升吡啶的混合物用冰水冷却，以及28.4（S）-1-（2-萘硫酰）吡咯烷-2-羰基氯化物（从（S）-1-（2-萘硫酰）吡咯烷-2-羧酸和在无水苯中的草酰氯来制备）加入其中。这种混合物在室温下搅拌18小时。再把水和醋酸乙酯与氯仿（1∶1）的混合液加入到反应混合物之中，从此收集有机层，并分别相继用10%盐酸、水、5%的碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤。对这溶液干燥，然后蒸发∶残留物加到硅胶上进行色层分离[溶剂∶苯-醋酸乙酯（9∶1）]，这就得到18.22克产品“A”[油状（α）20 D-113.5°（c＝0.326，氯仿）]种17.01克产品“B”（晶体产品，烷点：106～123℃[α]20 D+22.8°（c＝0.324，氯仿）
（2-a）17.46克第（1）段所获得产品“A”、41克碳酸钠、100毫升水和200毫升甲醇的混合物在室温下搅拌19小时。在反应完成后，用过滤来收集沉淀的晶体（针状），并在甲醇的水溶中再结晶。从而就得到7.85克的旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（这一产品最好称为“内酰胺A”）收获率：83.4%。
熔点：188～189℃
[α]20 D（c＝0.275二甲基甲酰胺）
（2-b）12.75克第（Ⅰ）段所获得的产品B、30克碳酸钾、75毫升水和150毫升甲醇的混合物在室温下搅拌20小时。在反应完成后，用过滤收集沉淀的晶体（针状），并再在甲醇水溶中再结晶，就获得6.01克的旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（这个产品称为“内酰胺B”）。收获率：91.3%。
熔点：188～189℃
[α]20 D0°（c＝0.477二甲基甲酰胺）
制备4
2.27克制备3-（1）所获得的产品“B”、40毫升5%氢氧化钠的水溶液和40毫升甲醇的混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成以后，用水稀释混合物，然后用氯仿萃取，这萃取物用水洗涤干燥，再蒸发以除去溶剂。残留物从甲醇水溶液中再结晶，由此就获得287毫克旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（内酰胺B）。
另一方面，用10%的盐酸将水层的pH调节到3-4，然后再用氯仿萃取。萃取物用水洗涤，让其干燥和蒸发以除去溶剂。残留物（油状，1.7克）溶解于苯-醚中，然后再用浓盐酸萃取。用碳酸钾将盐酸层的pH调节到4，然后再用氯仿萃取。用水洗涤萃取物，干燥，并蒸发除去溶剂，这就获得640毫克一种油状的（-）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-6-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸。
[α]20 D-158°（c＝0.520，氯仿）
制备5
600毫克（-）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-6-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧苯基）丙酸溶解在2毫升二甲基甲酰胺和5毫升二氯甲烷的混合液中。再把150毫克1-羟基苯并***和550毫克二环己基碳化二亚胺加入到这种溶液中，然后通过过滤来移去沉淀的二环已基脲（270毫克），并在减压下，蒸发滤液以除溶剂。残留物溶解在醋酸乙酯中，随后用5%碳酸氢钠的水溶液和水相继地洗涤这个溶液。再把这种洗涤过的溶液干燥，并蒸发以除去醋酸乙酯。残留物从甲醇的水溶液中进行再结晶，这样获得414毫克旋光活性的顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮（内酰胺B）。收获率72.6%。
熔点：188～189℃
制备6
220毫克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）酮溶解于1.5毫升吡啶中，在冰冷却下，把61毫克乙酰氯加入其中，在室温下，将这种混合物搅拌1小时。在减压下，蒸发这种反应混合物以除去溶剂。残留物溶解于醋酸乙酯中，用10%盐酸、水、5%的碳酸氢钠水溶液和水相继地洗涤这种溶液。对洗涤过的溶液进行干燥，并蒸发以除去溶剂。残留物再从醋酸乙酯中再结晶，由此就获得206毫克（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。收获率：83.4%。熔点：217～219℃。

Claims (38)

1、制备化学式为下列（Ⅰ）的1，5-苯并硫杂吖庚因的衍生物
Figure 85108458_IMG1
（Ⅰ）
其式中R1是氢（H）或低烷酰基，R2和R3中的每一个是低烷基，或它的药物上可接受的酸式加成盐的一种方法，其特征在于该方法包括把下列化学式（Ⅱ）的化合物，
（Ⅱ）
其式中R1是与上面定义相同的，或化合物（Ⅱ）的一种盐，与下列化学式（Ⅲ）的化合物：
Figure 85108458_IMG3
（Ⅲ）
其式中：R2和R3是与上面定义相同的，X是氢（H），或者化合物（Ⅲ）的一种盐进行缩合反应，如果需要的话进一步把该产物转化为它的一种药物上可接受的酸式加成盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用原料中R1是氢原子或2到5个碳原子的烷酰基，R2和R3中的每一个是1到4个碳原子的烷基。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所用原料中R1是氢原子或乙酰基，R2和R3是甲基。
4、制备下列化学式（Ⅰ-b）的1，5苯并硫杂吖庚因衍生物
Figure 85108458_IMG4
（Ⅰ-b）
其式中R2和R3中的每一个是低烷基和R4是低烷基，或它的药物上可接受的酸式加成盐的一种方法，其特征在于该方法包括把下列化学式（Ⅰ-a）的化合物，
Figure 85108458_IMG5
（Ⅰ-a）
其式中R2和R3是与上面的定义相同的，或化合物（Ⅰ-a）的一种盐，与下列化学式（Ⅳ）的低烷酸或它的一种反应性的衍生物，
R4COOH （Ⅳ）
式中R4是与上面的定义相同的，
进行酰化反应，如果需要的话，进一步将产物转化成为一种它的药物上可接受的酸式加成盐。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所用原料中R2、R3和R4中的每一个是1到5个碳原子的烷基。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于所用原料中R2、R3和R4是甲基。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的下列化学式（Ⅱ）的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物
Figure 85108458_IMG6
（Ⅱ）
其式中R1是氢或低烷氧基，或者该化合物（Ⅱ）的一种盐，作为起始物料，它的制备过程包括以下几个步骤：
（A）-a）把2-氨基-6-氯代苯硫酚（Ⅴ）与下列化学式（Ⅵ）的一种缩水甘油酸酯
Figure 85108458_IMG7
（Ⅵ）
进行反应，其中R5是低烷基，从而得到如下化学式（Ⅱ-a）的一种化合物
Figure 85108458_IMG8
（Ⅱ-a）
或者-b）使下列化学式（Ⅶ）的一种丙酸化合物
Figure 85108458_IMG9
（Ⅶ）
其中R6是氢或者低烷基，经受处理而达到分子内的环化作用以便得到化合物（Ⅱ-a）;以及
（B）可选择地把生成物（Ⅱ-a）解析成两种立体导构体或四种非对映异构体;
（C）可选择地把如此获得的化合物（Ⅱ-a）用下列化学式（Ⅳ）的一种低烷酸或者它的一种反应性衍生物，
R4COOH （Ⅳ）
其式中R4是与以上定义相同的，来进行酰化反应，从而得到如下列化学式（Ⅱ-b）的一种化合物
Figure 85108458_IMG10
（Ⅱ-b）
其式中R4是与以上定义相同的;
（D）如果需要，进一步把化合物（Ⅱ-a）或（Ⅱ-b）转化成它的一种盐类。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所用原料中R1是氢原子或2到5个碳原子的烷氧基。
9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所用原料中R1是氢原子或乙酰基。
CN85108458A 1984-11-17 1985-11-13 新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法 Expired CN85108458B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08429102A GB2167063A (en) 1984-11-17 1984-11-17 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
GB8429102 1984-11-17
JP8429102 1984-11-17
CN85101892A CN85101892B (zh) 1984-11-17 1985-04-01 制备新型的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN85108458A CN85108458A (zh) 1986-07-30
CN85108458B true CN85108458B (zh) 1988-05-25

Family

ID=25741514

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN85101892A Expired CN85101892B (zh) 1984-11-17 1985-04-01 制备新型的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法
CN85108458A Expired CN85108458B (zh) 1984-11-17 1985-11-13 新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN85101892A Expired CN85101892B (zh) 1984-11-17 1985-04-01 制备新型的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4665068A (zh)
EP (1) EP0182273B1 (zh)
JP (1) JPS61122281A (zh)
KR (1) KR890003600B1 (zh)
CN (2) CN85101892B (zh)
AT (1) ATE40997T1 (zh)
AU (1) AU578755B2 (zh)
BG (2) BG44709A3 (zh)
CA (1) CA1226281A (zh)
DD (2) DD249271A5 (zh)
DE (1) DE3568428D1 (zh)
DK (1) DK171821B1 (zh)
ES (2) ES8704914A1 (zh)
GB (1) GB2167063A (zh)
HU (1) HU193834B (zh)
NO (1) NO163488C (zh)
PH (1) PH23328A (zh)
PT (1) PT81504B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0256888B1 (en) * 1986-08-20 1991-07-03 McNeilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
IE61939B1 (en) * 1987-07-31 1994-11-30 Tanabe Seiyaku Co Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same
JPS6450872A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
JPH01128974A (ja) * 1987-11-13 1989-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
FR2630107B1 (fr) * 1988-04-19 1990-06-08 Synthelabo Procede de preparation du (+) - (2s,3s) (amino-2 phenyl)thio)-3 hydroxy-2 (methoxy-4 phenyl)-3 propionate de methyle
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
FR2637285B1 (fr) * 1988-10-03 1991-04-12 Synthelabo Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
US5057513A (en) * 1989-05-25 1991-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists
US5001236A (en) * 1989-11-22 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepines
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
IT1302261B1 (it) 1998-09-24 2000-09-05 Zambon Spa Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB287079A (en) * 1927-03-14 1929-02-07 Ass Telephone & Telegraph Co Improvements in or relating to telephone systems
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
KR870000906B1 (ko) * 1982-09-16 1987-05-06 더 뱁콕 앤드 윌콕스 캄패니 과립 제조 기구용 제어장치
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
IT1206505B (it) * 1983-07-22 1989-04-27 Schiapparelli Farma Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono.
US4585768A (en) * 1984-04-10 1986-04-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DE3568428D1 (en) 1989-04-06
PT81504A (en) 1985-12-01
BG44709A3 (zh) 1989-01-16
HUT41804A (en) 1987-05-28
ATE40997T1 (de) 1989-03-15
JPS61122281A (ja) 1986-06-10
DD239202A5 (de) 1986-09-17
DK530685A (da) 1986-05-18
NO163488C (no) 1990-06-13
DK171821B1 (da) 1997-06-23
PH23328A (en) 1989-07-14
CN85108458A (zh) 1986-07-30
NO163488B (no) 1990-02-26
PT81504B (pt) 1987-11-11
KR860004039A (ko) 1986-06-16
ES548898A0 (es) 1987-04-16
DD249271A5 (de) 1987-09-02
ES8704914A1 (es) 1987-04-16
ES557079A0 (es) 1987-08-16
AU578755B2 (en) 1988-11-03
AU4933185A (en) 1986-05-22
EP0182273B1 (en) 1989-03-01
JPH0459313B2 (zh) 1992-09-21
US4665068A (en) 1987-05-12
CA1226281A (en) 1987-09-01
GB2167063A (en) 1986-05-21
CN85101892B (zh) 1988-03-02
BG44379A3 (en) 1988-11-15
KR890003600B1 (ko) 1989-09-27
ES8707723A1 (es) 1987-08-16
GB8429102D0 (en) 1984-12-27
DK530685D0 (da) 1985-11-15
CN85101892A (zh) 1987-01-17
HU193834B (en) 1987-12-28
EP0182273A1 (en) 1986-05-28
NO854565L (no) 1986-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900005697B1 (ko) 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
CN85108458B (zh) 新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法
EP0154838B1 (en) Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
PT1589008E (pt) Derivado cristalino de dibenzotiazepina e sua utilização como um agente antipsicótico
US4585768A (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
JPH0427213B2 (zh)
US4065458A (en) Eburnamenine derivatives
WO1995001352A1 (fr) Derive de thiazolidine et medicament le contenant
US5082836A (en) Compositions and methods of use of cyclic sulfur-containing compounds
SK48094A3 (en) Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds
JP3345814B2 (ja) ２６―（ジアルキルアミノアルキルスルホニル）プリスチナマイシンｉｉｂから誘導される新規な塩類
JPH0374661B2 (zh)
JPS60116678A (ja) ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル
KR830002567B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JP2954962B2 (ja) ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体
JPS61103877A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法
JPS60185775A (ja) １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法
JPH0421667B2 (zh)
JPH0717995A (ja) ポモール酸及びオレアノール酸誘導体
JPS5967263A (ja) ペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコ−ルエステルおよびその製法
WO2002014310A1 (fr) 2-[5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidyl]-n-[1-(2-[5-t-butyl-1,3,4-oxadiazolyl]carbonyl)-2-(r,s)-methylpropyl]acetamide chlorhydrate
JPH0240372A (ja) ナフトチアゼピン誘導体
JPH0374660B2 (zh)
JPH04364186A (ja) スタウロスポリン誘導体および該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee