HU193834B

HU193834B - Process for preparing 9-chloro-1,5-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Info

Publication number: HU193834B
Application number: HU854366A
Authority: HU
Inventors: Mikio Takeda; Hiromichi Nakajima; Tokuro Ishi; Taku Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1984-11-17
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1987-12-28
Also published as: DE3568428D1; PT81504A; BG44709A3; HUT41804A; ATE40997T1; JPS61122281A; DD239202A5; DK530685A; NO163488C; DK171821B1; PH23328A; CN85108458A; NO163488B; PT81504B; KR860004039A; ES548898A0; DD249271A5; ES8704914A1; ES557079A0; AU578755B2

Description

A találmány tárgya eljárás új 9-klór-1,5-benziotiazepin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Közelebbről, a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport és

R² és R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos különféle benzotiazepin-származékot ismertet, többek között a 7-klór-l,5-benzotiazepin-származékokat, így a 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi (vagy acetoxi)-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H)-ont is. A fenti szabadalmi leírás szerint ezek a benzotiazepin-származékok antidepresszáns, trankvilláns és/vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek.

Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekre különösen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van. A ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -9-k ló r-2,3-dihidro- 1,5-benzodiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid például 30 mg/kg orális dózisban közel 74 mmHg, illetve 54 mmHg vérnyomáscsökkenést okoz spontán hipertenzív patkányokban (SHR), egy, illetve négy órával a hatóanyag beadása után.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással is rendelkeznek. A ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2 - (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid és a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- (2 - (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3,dihidro-l ,5-benzotiazepin-perklórsav például altatott kutyának intraarteriálisan alkalmazva jelentősen növeli a gerinc artériás vérátáramlását, és a találmány szerinti .eljárással előállított vegyületek agyér-tágító aktivitása közel 15-22-szerese a papaverinének, és több, mint 3-szorosa az ismert ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór -2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -on-hidro· gén-kloridénak. Másrészről, ha a szívkoszorúér-tágító hatást Langendorff módszerével határozzuk meg, izolált tengerimalacsziven, a (+) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H) -on-hidrogén+lorid aktivitása köze] 10-szer nagyobb, mint a papaveriné.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre jellemző hosszantartó terápiás hatásuk (azaz hosszantartó vérnyomáscsökkentő és hosszantartó agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatásuk) is, a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-önhöz képest.

Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős vérlemezke-aggregációt gátló hatással is rendelkeznek, nincs jelentős mellékhatásuk (például központi idegrendszeri hatás), és ugyanakkor toxicitásuk alacsony. A ( + ) -cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid akut toxicitása (LD₅₀) például orális alkalmazás esetén egérben közel 1000 mg/kg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetil-, propionil-, butiril- vagy valerilcsoport; és R² és R³ jelentése 1-4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoport. például metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoport lehet. A fenti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R² és R³ jelentése metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomer (azaz cisz- és transz-izomer), vagy négy optikailag aktív izomer (azaz ( + )-cisz-, (—)-cisz-, (+)-transz- és (— )-transz-izomer) formájában létezhetnek, a bennük lévő két aszimmetriás szénatom miatt, a találmány szerinti eljárás az összes optikai izomerek vagy izomer-elegyek előállítására vonatkozik. A fenti izomerek közül gyógyászati alkalmazás szempontjából előnyösek a cisz-izomerek, különösen a (+)-cisz-izomer.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R¹ jelentése a fenti — vagy annak egy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben

R² és R³ jelentése a fenti és

X jelentése halogénatom — vagy annak sójával kondenzálunk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, úgy is előállíthatok, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet — a képletben R² és R³ jelentése a fenti — vagy annak egy sóját egy (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavval — a képletben R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy annak egy reakcióképes származékával acilezünk.

A (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy oldószerben kondenzálhatjuk a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával. A (II) általános kép-2193834 letű vegyületet például alkálifémsója, így nátrium- vagy káliumsója formájában használhatjuk. Ha a (II) általános képietü vegyületet szabad formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot (így kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (így kálium-kar bonátot, nátrium-karbonátot), vagy alkálifém-hidridet (így nátrium-hidridet) használhatunk. A (III) általános képletű vegyületeket például savaddíciós sóik — így hidrogén-kloridjuk, hidrogén-bromidjuk, stb. — formájában használhatjuk. Oldószerként például acetont, etil-acetátot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizes acetont vagy vizes etil-acetátot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 és 100°C között lehet, különösen előnyösen 20-70°C.

Az (I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik acilezését a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavak reakcióképes származékaival oldószerben játszathatjuk le, savmegkötőszer jelenlétében, vagy annak távollétében. Az (I-a) általános képletű vegyületek sói például savaddíciós sók, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid lehetnek. A (IV) általános képietü rövidszénláncú alkánsavak reakcióképes származékai alatt például rövidszénláncú alkánsavanhidridet — így ecetsavanhidridet, propionsavanhidri det —, vagy rövidszénláncú alkanoil-halogenidet — így acetil-kloridot, propionil-kloridot, butiril - kloridot, valeril-kloridot — értünk. A savmegkötőszer például piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolín, N-metil-pirrolidin vagy N-etil-N,N-diizopropil-amin lehet. Oldószerként például ecetsavat, kloroformot, diklór-metánt, dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Ha a (IV) általános képietü rövidszénláncú alkánsav reakcióképes származékaként ecetsavanhidridet használunk feleslegben, nem mindig szükséges oldószert használunk, mivel az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. A reakcióhőmérséklet előnyösen —10 és 140°C között változtatható; ha a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsav reakcióképes származékaként rövidszénláncú savanhidridet használunk, a reakcióhőmérséklet 20-140°C; ha reakcióképes savszármazékként rövidszénláncú alkánsavhalogenidet használunk,.a reakcióhőmérséklet —10 100°C lehet.

Az (I-a) általános képletű vegyűleteket vagy sóikat a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavakkal oldószerben, kondenzálószer jelenlétében is acilezhetjük. Kondenzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet, Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt, l-metil-2-halogén-piridinium-jodidot (például 1-metil-2-bróm-piridinium-jodidot), metoxi-acetilént és (C₆H₅)₃P-CCl₄-et használhatunk. Oldószerként megfelel például a metilén-klorid, 1,24

-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán és dioxán. A reakciót előnyösen 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 és 25°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében lévő két aszimmetriás szénatomjuk miatt négy optikai izomer formájában létezhetnek. Mivel a fenti reakciók mindegyike lejátszatható racemizáció nélkül, az (I) általános képietü vegyületek optikailag aktív formáját célszerűen úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (II) vagy (I-a) általános képletű optikai izomert használjuk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek is újak, és az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:

(A) a) az (V) képletű 2-amino-6-klór-tiofenolt egy (VI) általános képletű 2,3-epoxi-propánsav-észterrel — a képletben R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatjuk, vagy

b) egy (VII) általános képletű propionsavszármazékot — a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport— intramolekulárisan ciklizálunk, és (B) kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (II-a) képletű vegyületet egy (IV) általános képietü rövidszénláncú alkánsavval vagy annak egy reakcióképes származékával acilezzük, (ΙΙ-b) általános képletű vegyületet kapva, a képletben R⁴ jelentése a fenti.

Az (V) képietü 2-amino-6-klór-tiofenolt úgy reagáltathatjuk a (VI) általános képletű észterekkel, hogy a fenti vegyületek elegyét 130-180°C-on melegítjük. A reakciót vagy oldószerben — például xilolban, difenil-éterben vagy p-ciménben — játszatjuk le, vagy oldószer nélkül. Ha a reakció termékeként a (Π-a) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület (R⁶ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) elegye, vagy a (II-a) képletíí vegyület két sztereoizomerjének (azaz cisz- és transz-izomerjeinek) elegye keletkezik, ezeket valamely oldószerben — például rövidszénláncú alkanolban, így etanolban — mutatott eltérő oldhatóságuk alapján, és/vagy oszlopkromatográfiás eljárással vá'aszthatjuk szét egymástól.

A (VII) általános képletű propionsavszármazék intramolekuláris ciklizálását a vegyület melegítésével érhetjük el, oldószerben, vagy anélkül. Oldószerként például xilolt, toluolt, difenil-étert, p-cimént és ecetsavat használhatunk. A reakciót előnyösen 110 és 160°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen visszafolyató hűtő alatti forralás mellett játszathatjuk le. Az R⁶ helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását 0 és 30°C közötti hőmérsékle3

-3193834 ten is lejátszathatjuk, metil-szulfinil-karbanion (CH₃SOCH₂“) jelenlétében — melyet dimetil-szulfoxidból és nátrium-hidridből állíthatunk elő —, oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Az R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletü propionsavszármazékok ciklizálását pedig kondenzálószer jelenlétében is elvégezhetjük. Kon denzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet használhatunk, önmagában, vagy 1-hidroxi-benzotriazollal, 4-dimetilamino-piridinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szulecinimiddel, triklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazinnal kombinálva. Kondenzálószerként karbonil-dimidazolt, etoxi-acetilént és 1-metil-2-halogén-piridinium-halogenidet — például 1 -metil-2-klór-piridinium-jodidot vagy 1-metil-2-bróm-piridinium-jodidot — is használhatunk. Az l-metil-2-halogén-piridinium-halogenid-kondenzálőszereket trietil-aminnal vagy tributil-aminnal is kombinálhatjuk. Oldószerként például kloroformot, dimetil-formamidot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot és dioxánt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen —10 és 70°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

A fenti módon racém formában kapott (ΙΙ-a) képletü vegyületet optikailag aktív 1- (2-naf til-szu If onil) -pirrolidin-2-karbonil-klorid-rezolválószert használva optikai enantiomerjeire választhatjuk szét, például oly módon, hogy a (ΙΙ-a) képletü vegyületet (S)-1- (2-naftil-szulfonil) -pirrolidin-2-karbonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott diasztereomer-párt egymástól szelektív kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan elválasztjuk majd a diasztereomereket hidrolizálva optikailag aktív (Π-a) képletü vegyületet kapunk. Ha a hidrolízis termékeként az optikailag aktív (ΙΙ-a) képletü vegyület és az optikailag aktív (VII) általános képletü vegyület (R⁶=hidrogénatom) elegye keletkezik, a fenti vegyületeket eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján választhatjuk szét egymástól.

A (ΙΙ-a) képletü vegyületet ezután az (I-a) általános képletü vegyületek acilezésénél ismertetett körülmények között acilezhetjük kívánt esetben a (IV) általános képletü rövidszénláncú alkánsavakkal, vagy azok reakcióképes származékaival.

A (VII) általános képletü kiindulási vegyületet például a 9383/1970, 8982/1971, 36221/1974 vagy 24954/1975 számú vizsgált, vagy a 142963/1982, 176951/1982 vagy

193449/1982 számú nem vizsgált japán szabadalmi leírások szerint állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletü vegyületeket szabad bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós só formájában használhatjuk gyógyászati célra. A gyógyászatilag elfogadható sók például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklór4 savval, kénsavval vagy foszforsavval; vagy szerves savakkal, így oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy metánsznlfonsavval képzett sók lehetnek. A fenti sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet savval semlegesítjük.

Az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, gyógyászati készítmények formájában, A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben orális vagy parenterális készítmények előállítására szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. Segéd anyagként például keményítőt, laktózt, glükózt, kálium-foszfátot, kukoricakeményítőt, gumiarábikumot, sztearinsavat vagy más, szokásosan használt anyagokat használhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd formában — például tabletta, pirula, kapszula vagy kúp — vagy cseppfolyós formában — például oldat, szuszpenzió vagy emulzió — formájában állíthatjuk elő. Parenterális alkalmazás esetén a gyógyászati készítményt injekciós készítménnyé formálhatjuk.

Mint fent említettük, az (I) általános képletü vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító és vérlemezke. aggregációt gátló hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében az (I) általános képletü vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás; agyi rendellenességek, például agyérgörcs vagy agy-infarktus; és szív-rendellenességek, például angina pectoris, aritmia, szívkoszorúérvagy szív-infarktus gyógyítására, enyhítésére vagy megelőzésére használhatjuk, melegvérű ál'atok kezelésében, vagy az embergyógyászatban.

Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek erősebb és hosszabban tartó terápiás hatással (azaz vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító hatással) rendelkeznek, mint a 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 7-klór-származékok (például a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) - etil] - 7-klór -2,3-dihidro-1,5 - benzotiazepin-4(5H)-on), az (I) általános képletü vegyületek jobban használhatók vérnyomáscsökkentő vagy agyér-, illetve szívkoszorúér-tágító szerek hatóanyagaként, mint a fenti ismert

7-klór-származékok. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik dózisa a kezelés módjától, a kezelendő alany korától, testtömegétől és egyéb tulajdonságaitól, és a kezelendő rendellenességtől függően változik, azon bán általában orális alkalmazás esetén a na-4193834 pi dózis 0,05-10 mg/kg, közelebbről 0,5— mg/kg; míg parenterális alkalmazás esetén (például intravénás injekció formájában) a napi dózis 0,05-2 mg/kg lehet.

A leírásban rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot; rövidszénláncú alkanoilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szén· láncú 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot; és rövidszénláncú alkánsav alatt 2-5 szénatomos alkánsavat értünk.

A treo kifejezés azt jelenti, hogy a propionsav 2- és 3-helyzetében lévő hidroxil- és 2-amino-6-klór-fenil-tio-csoport (vagy 2-klór-6-nitro-fenil-tio-csoport) helyettesítők treo -konfigurációban vannak (azaz a fenti két csoport a Fisher-féle projekciós képletben a központi kötés két oldalán helyezkedik el). 20

I. kísérlet

Vérnyomáscsökkentő hatás

A vizes oldat vagy szuszpenzió formájában lévő vizsgálandó vegyületet 30 mg/kg 5 dózisban orálisan adagoljuk egy éjszakán át éheztetett, spontán hipertenzív patkányoknak (SHR), csoportonként 3 állatnak. A patkányok szisztolés vérnyomását farok-pletizmográfiás módszerrel mérjük [The Journal 10 of Laboratory and Clinical Medicine 78, 597 (1971)]. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a kezelés után 1, illetve 4 órával értékeljük ki, az alábbi skála szerint:

— : a vérnyomáscsökkenés<10 mmHg, + : a vérnyomáscsökkenés 10—20 mmHg + + : a vérnyomáscsökkenés 20—40 mmHg + + +-: a vérnyomáscsökkenés 40—60 mmHg és + + + : a vérnyomáscsökkenés>60 mmHg.

Az eredményeket az 1. táblázatban ismer-

1 . táblázat	tétjük.
Vegyület	Vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés után 1 órával 4 órával
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-ace t-oxi-5-(^2- (dimetil-amino) -etil3-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid	+++	+++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilj-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4-(51I) -on-hidrogén-klorid	+++	++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acet-oxi-5-^2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid	+ + + +	+++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acet-oxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -7-klór-2,3-díhidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid (ismert)	+ +	+

2. kísérlet

Agyér-tágító hatás „

10-20 kg-os hím kutyákat 30 mg/kg intravénásán injektált nátrium-pentobarbitállal altatunk. A gerinc-artéria vérátáramlását folyamatosan mérjük, elektromágneses áramlásmérő segítségével, mesterséges lélegeztetés mellett. Az 5%-os vizes glükózoldatban oldott vizsgálandó vegyületeket a gerinc-artériába injektáljuk. A vegyületek agyér-tágító hatását a papaverinhez viszonyított hatás arányával fejezzük ki, a hatásokat a dózis-hatás-görbe alapján számoljuk ki.

Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.

193834
9 2. táblázat	10
Vegyület	Agyér-tágító hatás (hatás arány
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazep in-4(5H)-on-perklórsav	22
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetíl-amino)-etilí-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(51I)-on-hidrogén-klorid	15
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-aeetoxi-5-^2-(dimetíl-amíno)-etilj-7-klór-2,3-d ihidro-1,5-benzo t iaz ep in-4(5H)-on-hidrogén-klorid (ismert)	5
papaverin (pozitív kontroll	1

3. kísérlet

Szívkoszorúér-tágító hatás

Langendorff módszerével vizsgáljuk a hatást közel 280 g-os tengerimalacból izolált szív szívkoszorúerének vérátáramlására. Az izolált szivet 2% defibrinált nyúlvért tartalmazó Locke-Ringer-oldattal perfundáljuk, amelyet 30°C-on 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázeíeggyel telítettünk. A perfúziós nyomást 40 cmH₂O értéken tartjuk. A vizsgálandó vegyületek 5%-os vizes glükózoldattal készült oldatából szívenként 0,1 ml-t injektálunk a perfúziós oldatba. Az átáramlott oldat mennyiségét cseppszámlálóval mérjük.

A szívkoszorúér-tágító hatást az alábbi skála szerint értékeljük;

i : a szívkoszorúér vérátáramlásának növekedése^, 5 ml/perc, 100 pg/szív dózis mellett, + : a szívkoszorúér vérátáramlásának nökedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc,

100 pg/szív dózis mellett, + + ; a szívkoszorúér vérátáramlásának nökedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc, 30 pg/szív dózis mellett, +++: a szívkoszorúér vérátáramlásának nö4° kedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc, kisebb, mint 10 pg/szív dózisban.

Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat

Vegyület	Szívkoszorúér-tágító hatás
(±)-cisz-2-(4-raetoxi-fenil)-3-hidrcxi“ -5-^2-(dimetil-amíno)-etilJ-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5E)-on-h id rogé n-klórid	+++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-^2-(dimetil-amino)-etilj -9-klór·' -2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(51l)-on-hidrogén-klorid	+++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-f enil)-3-hidroxi-5-J2-(dimetil-amino)-etilj-9-klór-2,3“dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-p erklór s av	+++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)~etiií-9-klÓT-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid	+++
papaverin (pozitív kontroll)	+

-6193834

4. kísérlet

Vérlemezke-aggregációt gátló hatás

A vért éterrel altatott hím Spargue-Dawley patkányok hasi aortájából vesszük. 9 térfogat patkányvért 1 térfogat vizes trinátrium- 5 -citrát-oldattal keverünk, és az elegyet centrifugáljuk. Felülúszóként vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) kapunk. Az alsó réteget továbbcentrifugálva felülúszóként vérlemezkében szegény plazmát (PPP) nyerünk. 10 A PRP vérlemezkeszámát a PPP-vel végzett hígítással 0,8-lxl0⁶/mm³-re állítjuk be. 200 μΐ hígított PRP és 25 μΙ, vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldat elegyét (vizsgálandó vegyület vég-koncentrációja 100 pg/ml), 37°C 15 on 2 percen át keverjük, majd 25 μΙ kollagén-oldatot [Biochim. Biophys. Acta 186, 254 (1969)] adunk hozzá. A vérlemezke-aggregáció mértékét Born-féle módszerrel [Natu12 re, 194, 927 (1962)] határozzuk meg, és az eredményből kiszámítjuk a vérlemezke-aggregáció %-os gátlását. A vizsgálandó vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását az alábbi skála szerint értékeljük:

— ; ha a vegyület 10%-nál kisebb mértékben gátolja a vérlemezke-aggregációt, + : ha a vizsgált vegyület legalább 10%-os gátlást fejt ki a vérlemezke-aggregációra, de ez a gátlás kisebb, mint a 100 pg/ml koncentrációjú acetil-szalicilsav által okozott gátlás, Vagy ++: ha a vizsgált vegyület vérlemezke-aggregációt gátló hatása legalább akkora, mint a 100 pg/ml koncentrációjú acetil-szalicilsav által kifejtett gátlás.

Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4, táblázat
Vegyület	Vérlemezke-aggregációt gátló hatás
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid	++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetcxi-5-Q2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid	++

1. példa

2,01 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5 - benzotiazepin -4(5H)-on, 0,95 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-klorid, 2,49 g porított kálium-karbonát, 60 ml aceton és 0,6 ml víz elegyét 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, a kapott kristályokat leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,84 g (±) -cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -on-t kapunk. Hozam: 75,4%.

Olvadáspont: 143-144°C.

Hidrogén-klorid-hidrát: olvadáspont 228— 230°C (bomlás közben, 143°C-on zavaros olvadék), metanolból átkristályosítva.

2. példa

0,95 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-ben zotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid, 10 ml ecetsavanhidrid és 10 ml ecetsav elegyét 110°C-on 6,5 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltá45 volítjuk az oldószert. A maradékhoz toluolt adunk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,93 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)

-3-acetcxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-kloridot kapunk. Hozam: 89,4%. Olvadáspont: 185-189°C (kb. 150°C-on zavaros olvadék).

3. példa

4,00 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on (a 3. referenciapélda (2-a) lépése szerint előállított laktám-A), 1,80 g 2- (dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-kló rid, 5,7 g porított kálium-klorid és 150 ml aceton elegyét 20 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után ₆₅ az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva az oldószert

-7193834 eltávolítjuk. A maradékot perklórsavval sóvá alakítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 4,63 g (+) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5 -benzotiazepin -4(5H) -on-perklórsav-1/4 hidrátot kapunk. Hozam: 76,0%. Olvadáspont: 190-192°C;

[a]|°= +10,2° (c=0,334, dimetil-formamid).

4. példa

2,84 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 30 ml ecetsavanhidrid és 30 csepp piridin elegyét 100°Con 4 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz toluolt adunk és az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,02 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H) -on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk. Hozam: 85 9%

Olvadáspont: 140-143°C;

[a]£°= +13,0° (c=0,347, metanol).

5. példa

2,00 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on (a 3. referenciapélda (2-b) lépése szerint előállított laktám-B), 0,90 g 2- (dimetil-amino)-éti 1-klorid-hidrogén-kló rid, 2,89 g porított kálium-karbonát és 100 ml aceton elegyét a 3. példában leírtak szerint kezeljük. 2,68 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H) -on-perklórsav-1/4 hidrátot kapunk.

Hozam: 87,9%.

Olvadáspont: 190-192°C;

[a]£°= —10,3° (c=0,321, dimetil-formamid).

6. példa

1,27 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 15 ml ecetsavanhidrid és 15 csepp piridin elegyét a 4. példában leírt módon kezeljük. 14,0 g (—)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2 - (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk. Hozam: 88,9%.

Olvadáspont: 139-142°C;

1«]®°= —13,0* (c=0,348, metanol}.

7. példa

200 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acet oxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin -4 (5H)-on, 84 mg 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-klorid, 220 mg porított kálium-karbonát és 10 ml aceton elegyét 20 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyago8 kát szűréssel eltávolítjuk. A szürletet bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot hidrogén-sóvá alakítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 226 mg (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9 klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk.

Hozam: 85%.

A fenti módon kapott termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak a 2. példa szerint előállított termékével.

Kiindulási vegyületek előállítása

1. referenciapélda (1) 40,85 g 2-klór-6-nítro-tiofenol, 60,15 g transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidsav-metil-észter, 1 g cink-acetát-dihidrát és 410 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk a toluolt. A maradékhoz izopropil-étert adunk és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. (A szűrletet a továbbiakban I. anyalúgnak nevezzük). 62,37 g treo-2-hidroxi-3- (2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont; 110-111,5°C.

Az I. anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etilacetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,93 g treo-2-hidroxi-3- (2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3 - (4 -metoxi-fenil)- propionsav-metil - észtert kapunk.

Olvadáspont: 109,5-111°C.

(2) 62 g treo-2-hidroxi-3-(2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter, 7 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós pa ládiumkatalizátor, 500 ml ecetsav és 500 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában, atmoszférikus nyomáson 11 órán át rázzuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 51,74 g treo-2-hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3- (4-metox -fenil)-propionsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 114-116°C.

(3) 84 mg 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk 2 ml dimetil szulfoxidhoz, és az elegyet argonatmoszférában 70°C-on 40 percen át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd hozzáadjuk 0,368 g treo-2-hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután jég és ecetsav elegyébe öntjük, és a kicsapódott kristályokat leszűrjük. A kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk, és kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,163 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk. Olvadáspont: 249-252°C (bomlás közben).

-8193834

2. referenciapélda (1) 18,39 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6-klór-fenil-tio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil -észter, 90 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat, 200 ml metanol és 90 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegy pH-ját jeges hűtés mellett közel 2-re állítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,77 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6 -klór-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-hemihidrátot kapunk.

Olvadáspont: 108-110°C (etanol és víz elegyéből átkristályosítva).

(2) 15,77 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6-klór-fenil-tio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-hemihidrát és 630 ml xilol elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet dehidratáló-készülékkel eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük. 10,44 g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Olvadáspont: 249-251°C (bomlás közben).

A termék olvadáspontja dimetil-formamid és izopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 247-250°C (bomlás közben).

3. referenciapélda (1) 22,39 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és 60 ml piridin elegyét jeges vízzel lehűtjük, és hozzáadunk 28,4 g (S)-l-(2-naftil-szulfonil) -pirrolidin-2-karbonil-kloridot, melyet (S)-1 - (2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonsavból és oxalil-kloridból állítunk elő, vízmentes benzolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetát-kloroform-elegyet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 18,22 g A. terméket kapunk, olaj formájában, [a]£°= —113,2° (c=0,326, kloroform); és 17,01 g B. terméket, kristályos formában, olvadáspontja 106-123°C, — +22,8° (c=0,324, kloroform).

(2-a) 17,46 g (1) lépés szerint előállított

A. termék, 41 g kálium-karbonát, 100 ml víz és 200 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a kivált tűs kristályokat leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 7,85 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzo tiazepin-4 (5H)-ont (továbbiakban laktám-A-t) kapunk. A hozam 83,4%.

Olvadáspont: 188-189°C;

[a]²⁰= 0° (c=0,275, dimetil-formamid).

(2-b) 12,75 g (1) lépés szerint előállított

B. termék, 30 g kálium-karbonát, 75 ml víz és 150 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a kivált tűs kristályokat leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 6,01 g optikailag aktív cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin -4(5H)-ont (továbbiakban laktám-B-t) kapunk. Hozam: 91,3%.

Olvadáspont: 188-189°C;

[a]^°= 0° (c=0,477, dimetil-formamid).

4. referenciapélda

2,27 g 3. referenciapélda (1) lépése szerint előállított B. termék, 40 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot vizes metanolból átkristá'yosítjuk. 287 mg optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont (laktám - B) kapunk.

A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 3-4-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott 1,7 g olajos maradékot benzol és éter elegyében oldjuk, majd tömény sósavcldattal extraháljuk. A sósavas fázis pH-ját kálium-karbonáttal 4-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. 640 mg (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk, olaj formájában.

[a]£°== —158° (c=0,520, kloroform).

5. referenciapélda

600 mg (—)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6- klór-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) - propionsavat 2 ml dimetil-formamid és 5 ml diklór-metán elegyében oldunk. Az oldathoz 150 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 550 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kicsapódott 270 g diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A mosott oldatot szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 414 mg optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont (laktám-B) kapunk. Hozam: 72,6%

Olvadáspont: 188-189°C.

6. referenciapélda

220 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin9

-9193834

-4(5H)-ont 1,5 ml piridinben oldunk, és az oldathoz jeges hűtés mellett 61 mg acetil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10%-ós sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A mosott oldatot szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. 206 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi- fenil) -3-acetoxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Hozam: 83,4%. Olvadáspont: 217-219°C.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü 1,5-benzotiazepin-származékok — a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport és

R² és R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben meg adott — vagy annak egy sóját egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom — vagy annak egy sójával kondenzálunk, és kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I-b) általános képletü vegyületek — a képletben R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — vagy sóik előállítására egy (I-a) általános képletü vegyületet — a képletben R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak egy sóját egy (IV) általános képletü rövidszénláncú alkánsavval — a képletben R⁴ jelentése a fenti —, vagy annak egy reakcióképes származékával acilezzük, és egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és R² és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), illetve (III) általános képletü vegyüieteket használunk, ame18 lyek képletében R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek elő5 állítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R² és R³ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), illetve (III) általános képletü vegyüieteket hasz10 nálunk, amelyek képletében R‘, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (1) általános képletü vegyületek cisz-izomer formáinak előállítására,

15 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (II) vagy (1-a) általános képletü vegyületek cisz-izomer formáját használjuk.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyü20 letek ( + )-cisz-izomer formáinak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (II) vagy (I-a) általános képletü vegyületek ( + )-cisz-izomer íormáját használjuk.

25

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

3Q kiindulási anyagként ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil )-3-hidroxi-9-klór-2,3,dihidro - 1,5-benzotiazep:n-4(5H)-ont vagy annak egy sóját használjuk.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás ( + )35 -cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az alapreakcióhoz ( + )40 -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont, illetve az utólagos acilezési lépéshez ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino) etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin45 -4(5H)-ont vagy ezek egy sóját használjuk.

8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a

50 képletben R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.