KR890003600B1 - 9-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

9-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 9-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알카노일이고, R2및 R3는 각각 저급 알킬이다.
미합중국 특허 제 3,562,257호에는, 2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시(또는 아세톡시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제필-4(5H)-온 같은 7-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체를 포함하는 각종 벤조티아제핀 유도체가 기술되어 있다. 상기 미합중국 특허에는 또한, 이들 벤조티아제핀 유도체가 항우울, 정신 안정 및/또는 관상 혈관확장 활성을 나타낸다고 기술되어 있다.
여러가지 조사결과, 현재 본 발명의 화합물(I)또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 혈압강하제 및/또는 대뇌 또는 관상 혈관확장제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물(I)은 특히 강력한 혈압강하 활성을 나타냄이 특징이다. 예를 들어, 본 태성 고혈압 쥐(SHR)에게 경구로 투여하는 경우, 30mg/kg 용량의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드는 시험 화합물을 투여한지 1시간 또는 4시간 후에 상기 SHR의 혈압을 약 74mmHg 또는 54mmHg 감소시킨다고 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 대뇌 또는 관상 혈관확장 활성을 나타낸다. 예를 들면, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드 및 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3디하이드로-1,5벤조티아제핀-4(5H)-온 퍼클로레이트는 마취된 개에게 동맥내로 투여되는 경우, 추골 동맥 혈류를 매우 증가시키고, 본 발명 화합물의 대뇌 혈관확장 활성은 파파베틴의 활성보다 약 15 내지 22배 강하며, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3아세톡시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드의 활성보다 3배 이상 강하다.
한편, 기니아 피그(guinea pig)의 분리된 심장을 사용하는 랑겐도르프(Langendorff)방법으로 관상 혈관확장 활성을 측정하는 경우, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드의 활성은 파파베린의 활성보다 약 10배 강하다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 (±)--시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)-에틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온에 비하여 치료 효과가 더 오래 지속되는 특성(즉, 혈압강하 활성 및 대뇌 또는 관상 혈관확장 활성이 더 오래 지석된다)이 있다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 혈소판 응집억제활성이 강력하며, 부작용(예 : 중추신경계 영향)을 거의 나타내지 않는 동시에 독성이 낮다. 예를들면, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드의 급성 독성(LD50)은, 마우스에게 경구투여하는 경우, 약 1,000mg/Kg이다.
본 발명 화합물의 대표적인 예에는 R1이 수소, 도는 탄소수 2 내지 5의 저급 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 발레릴)이고, R2및 R3가 각각 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)인 일반식(I)의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 아세틸이고, R2및 R3가 각각 메틸인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)은 이 화합물에 포함되어 있는 2개의 비대칭 탄소원자로 인해 2가지 입체 이성체(예 : 시스 및 트란스 이성체)또는 4개의 광학이성체(예 : (+)-시스, (-)-시스, (+)-트란스 및 (-)-트란스 이성체)형태로 존재할 수 있지만, 모든 이러한 광학 이성체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 그러나 상기 이성체중에서 화합물(I)의 시스 이성체, 특히 (+)시스 이성체가 치료적 용도에 바람직하다.
본 발명에 따라서, 화합물(I)은 하기 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
또한, R1이 저급 알카노일인 화합물(I)은 하기 일반식(I-a)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(IV)의 저급 알카노산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 저급 알킬이다.
화합물(II)또는 이의 염과 화합물(III) 또는 이의 염과의 축합반응은 용매중에서 수행할 수 있다. 화합물(II)의 적절한 염에는, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염이 포함된다. 화합물(II)를 유리 형태로 사용하는 경우, 반응을 알칼리성 시약의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 알칼리성 시약에는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨)및 알칼리 금속 수소화물(에 : 수소화나트륨)이 포함된다. 화합물(III)의 염의 예에는 이의 산 부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 등)이 포함한다. 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 테트라 하이드로푸란, 디옥산, 수성 아세톤 및 수성 에틸 아세테이트가 용매로서 적절하다. 반응을 0 내지 100℃, 특히 20 내지 70℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(I-a)또는 이의 염과 저급 알카노산(IV)의 반응성 유도체와의 아실화반응은 산 수용체의 존재하 또는 부재하에 용매중에서 수행할 수 있다. 화합물(I-a)의 염의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 등과 같은 이의 산 부가염이 포함된다. 저금 알카노산(IV)의 반응성 유도체에는, 예를 들면, 저급 알카노산 무수물(예 : 무수 아세트산, 무수 프로피온산 ) 및 저급 알카노일 할라이드(예 : 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드. 발레릴 클로라이드)가 포함한다. 산 수용체에는, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘 및 N-에틸-N, N-디이소프로필아민이 포함된다. 아세트산, 클로로포름, 디늘로로메탄, 디메틸포름 아미드 및 테트라하이드로푸란이 용매로서 적절하다. 과량의 무수 아세트산을 저급 알카노산(IV)의 반응성 유도체로서 사용하는 경우, 상기 무수 아세트산이 용매로서 작용하기 때문에 반드시 용매를 사용할 필요는 없다.
저급 알카노산 무수물을 저급 알카노산(IV)의 반응성 유도체로서 사용하는 겨우, -10 내지 140℃, 예를 들면, 20 내지 140℃에서 ; 또는 저급 알카노산 할라이드를 반응성 유도체로서 사용하는 경우, -10 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 화합물(I-a)또는 이의 염과 저급 알카노산(IV)과의 아실화 반응은 축합제의 존재하에 용매중에서 수행할 수 있다. 축합제에는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸, 1-메틸-2-할로피리디늄 요오다이드(예 : 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드), 메톡시아세틸렌 및 (C6H5)3P-CCl4가 포함된다. 용매로서는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 적절하다. 반응을 0 내지 50℃, 특히 0 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발화합물(II)은 벤조티아제핀 골격의 2- 및 3-위치에 있는 2개의 비대칭 탄소원자로 인해 4개의 광학 이성체를 포함한다. 본 발명의 상술한 모든 반응은 라세미화하지 않고 수행될 수 있기 때문에, 광학적 활성형태의 본 발명 화합물(I)은 화합물(II) 또는 (I-a)의 상응하는 광학적 활성 이성체로부터 용이하게 수득할 수 있다.
출발화합물(II)은 신규하며, (A)-a)2-아미노-6-클로로티오페놀(V)을 하기 일반식(VI)으 글리시드산에스테르와 반응시켜 하기 구조식(II-a)의 화합물을 수득하거나, -b)하기 일반식(VII)의 프로피온산 화합물을 분자내 폐환시켜 화합물(II-a)을 수득하고, (B)필요한 경우, 화합물(II-a)를 하기 일반식(IV)의 저급 알카노산 또는 이의 반응성 유도체로 아시로하시켜 하기 일반식(II-b)의 화합물을 수득하는 단계(들)로 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R5는 저급 알킬이고, R6는 수소 또는 저급 알킬이며, R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
2-아미노-6-클로로티오페놀(V)과 글리시드 에스테르(VI)와의 반응은 이들 화합물의 혼합물을 130 내지 180℃에서 가열함으써 수행할 수 있다. 이 반응은 용매 (예 : 크실렌, 디페닐 에티르 또는 P시멘)중에서 또는 용매의 부재하에 수행할 수 있다. 이렇게 수득한 반응 생성물이 화합물(II-a)프로피온산 화합물(VII) (R6=저급 알킬)과의 혼합물 또는 화합물(II-a)의 두 입체 이성체(즉, 시스 및 트란스 이성체)의 혼합물인 경우, 이들은 저급 알칼올(예 : 에탄올)과 같은 용매중에서 용해도의 차이를 사용하고/하거나 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 서로 분리할 수 있다.
프로피온산 화합물(VII)의분자내 폐환반응은 이를 용매중에서 또는 용매의 부재하에 가열함으로써 수행할 수 있다. 크실엔, 톨루엔, 디페닐 에테르, P-시멘 및 아세트산이 용매로서 적합하다. 반응을 110 내지 160℃에서, 특히 환류하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 프리피온산 화합물(VII) (R6=저급알킬)의 분자내 폐환반응은 용매(예 : 디메틸 설폭사이드)중에서 메틸설피닐카바니온(CH3SOCH2-) (디메틸설폭사이드와 수소화나트륨으로부터 제조)의 존재하에 0 내지 30℃에서 수행할 수 있다. 또한, 프로피온산 화합물(VIII) (R6=수소)의 분자내 폐환반응은 축합제의 존재하에서 수행할 수 있다.
축합제로서 디사이클로헥실카보디이미드를 단독으로 사용하거나, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸, 4-디메틸아미노피리딘, N-하이드록시프탈아미드, N-하이드록시숙신이미드, 트리클로로페놀, P-니트로페놀 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진과의 혼합물 형태로 사용한다.
또한, 축합제로서 카보닐디이미다졸, 에톡시아세틸렌 및 1-메틸-2-할로피리디늄 할라이드(예 : 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 또는 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드)를 사용할 수 있다. 축합제인 1-메틸-2-할로피리디늄 할라이드는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 염기와의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 클로로포름, 디메틸포름아미드, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트 및 디옥산이 용매로서 적합하다. 반응을 -10 내지 70℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
필요한 경우, 이렇게 수득한 화합물(II-a)의 라세미 변형체는 분할제로서 광학적 활성 1-(2-나프틸설포닐)피롤리딘-2-카보닐 클로라이드를 사용하여, 예를 들면, 화합물(II-a)를 (S)-1-(2-나프틸설포닐)피롤리딘-2-카보닐 클로라이드와 반응시켜 한쌍의 부분입이성체를 수득하고, 이 부분입체이성체를 선택적으로 결정화시키거나 칼럼 크로마토그라피하여 서로 분리시킨 후, 각각의 부분입체이성체를 가수분해시켜 광학적 활성화합물(II-a)를 수득하는 단계에 의하여, 이의 각 광학 에난티오머로 분할시킬 수 있다. 광학적 활성 화합물(II-a)과 광학적 활성 화합물(VII) (R6=H)과의 혼합물을 부분입체이성체의 가수분해로 생성시키는 경우, 이들은 이들의 용해도의 차이를 이용하여 서로 분리시킬 수 있다.
후속의, 화합물(II-a)와 저급 알카노산(IV) 또는 이의 반응성 유도체와의 임의의 아실화반응은 화합물(I-a)의 아실화 반응에서 사용한 바와 동일한 조건하에 수행할 수 있다.
전술한 반응에서 사용되는 출발화합물(VII)은, 예를 들면, 일본국 특허공보(심사) 제 9383/1970호, 제 8982/1971호, 제 36221/1974호 또는 제 24954/1975호, 또는 일본국 특허공보(비심사) 제 142963/1982호, 제 176951/1982호 또는 제 193449/1982호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 유리염기로서 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서 약제학적 용도에 사용할 수 있다. 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 퍼클로레이드, 설페이트 또는 포스페이트와 같은 무기산 부가염, 또는 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 또는 메탄설포네이트 등과 같은 유기산 부가염이다.
이들 염은, 예를 들면, 화합물(I)을 산으로 중화시켜 제조할 수 있다. 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 또한, 화합물(I) 또는 이의 염은 상기 화합물을, 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 약제학적 부형제와 함께 또는 혼합물 형태로 함유하는 약제학적 제형의 형태로 사용할 수 있다. 적절한 부형제에는, 예를 들면, 전분, 락토오즈, 글루코즈, 인산칼륨, 옥수수전분, 아라비아 고무, 스테아르산 및 다른 공지의 약제 부형제가 포함된다. 약제학적 제제는 정제, 환제, 캅셀제 또는 좌제와 같은 고체 형태이거나 용액제, 현탁제 또는 유제 같은 액체형태일 수 있다. 또한, 비 경구 투여할 경우, 약제학적 제제는 주사용액 형태로 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 혈압 강하활성, 대뇌 또는 관상 혈관학장 활성, 및 혈소판 응집-억제 활성이 강력하다. 그러므로, 화합물(I)은 인간을 포함한 온혈동물의, 고혈압 대뇌질병(예 : 대뇌혈관경련 또는 대뇌경색증), 및 심장질병(예 : 협심증, 부정맥 또는 관상 또는 심장 경색증)의 치료, 경감 또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물(I)이 미합중국 특허 제 3,562,257호에 기술된 7-클로로-유도체[예 : ±)--시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온]에 비하여 치료효과(예 : 혈압강하, 대뇌 및 관상 혈관확장 활성)가 더 강력하고 더 오래 지속되기 때문에, 본 발명의 화합물(I)은 전술한 7-클로로-유도체보다 혈압강하제 또는 대뇌 또는 관상 혈관확장제로서 훨씬 더 유용하다. 화합물(I) 또는 이의 염의 치료적 용량은 투여경로, 연령, 체중 및 환자의 상태 및 치료할 특정 질병에 따라서 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 경구 투여의 경우 0.05 내지 10mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10mg/kg/일 용량으로, 또는 비경구 투여(예 : 정맥내 주사)의 경우 0.05 내지 2mg/kg/일 용량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 실제적이고 현재 바람직한 태양을 하기에 구체적으로 나타낸다. 명세서 및 특허청구의 범위에서, "저급알킬", "저급알카노일" 및 "저급알카노산"은 각각 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알카노일, 또는 탄소수 2내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알카노산을 의미한다.
또한, 명세서 및 특허청구의 범위에서. "트레오(threo)"는 프로피온산의 2- 및 3-위치에서 치환된 하이드록시 및 2-아미노-6-클로로-페닐티오(또는 2-클로로-6-니트로페닐티오) 그룹이 트레오형 배위를 가짐을 의미한다.(즉, 상기 두 그룹은 피셔(Fisher)의 투영식에서 중앙결합의 반대 쪽에 위치한다).
[실험예 1]
(혈압강하 활성)
물에 용해되거나 현탁된 시험 화합물(용량 : 30mg/kg)을 하루밤 동안 단식시킨 본태성 고혈압 래트(SHR) (1그룹 : 3마리의 래트)에게 경구투여한다. 래트의 수축혈압을 꼬리 혈량계 기술로 측정한다[참조 : The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 78(1971), page 957]. 투여한지 1시간 또는 4시간 후에 시험화합물의 혈압강하 활성을 측정하여 혈압감소가 10mmHg 미만이면 "-", 혈압감소가 10mmHg 이상 20mmHg 미만이면"+", 혈압감소가 20mmHg 이상 40mmHg 미만이면"++", 혈압감소가 40mmHg 이상 60mmHg 미만이면"+++", 혈압감소가 60mmHg 이상이면"++++"로 타나낸다.
결과를 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00005
[실험예 2]
(대뇌 혈관확장 활성)
체중이 10내지 20kg인 수컷 개를 나트륨 펜토바르비탈(30mg/kg, 정맥내 주사)로 마취시킨다. 전자석 유속계를 사용하여 추골동맥의 혈류를 인위적 호흡하에 계속 측정한다. 5%글루코즈수용액에 용해된 시험 화합물을 추골 동맥에 주사한다. 시험 화합물의 대뇌 혈관확장 활성을 파파베린에 대한 상기 화합물의 효력비(이는 용량-반응 곡선으로 부터 계산한다)로 평가한다.
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00006
[실험예 3]
(관상 혈관확장 활성)
랑겐도르프 방법을 사용하여 기니아 피그(약 280g)의 분리된 심장의 관상 혈류에 대한 영향을 시험한다. 95% O2및 5% CO2(30℃)의 혼합가스로 포화된 2%의 섬유소 제거된 토끼 혈액을 함유하는 로크 링거(Locke Ringer)용액을 분리된 심장에 관류시킨다. 관류압을 40cm H2O에서 유지시킨다. 5% 글루코즈 수용액중의 시험 화합물의 용액을 심장당 0.1ml의 용적으로 관류용액에 주입한다. 관류액의 유출량을 점적 계수기로 측정한다.
시험 화합물의 관상 혈관확장 활성은 관상 혈류의 증가가 100μg/심장의 용량에서 0.5ml/분 미만이면"±", 관상 혈류의 증가가 100μg/심장의 용량에서 0.5ml/분 이상이면"+", 관상 혈류의 증가가 30μg/심장의 용량에서 0.5ml/분 이상이면"++", 및 관상 혈류의 증가가 10μg/심장의 용량에서 0.5ml/분 이상이면"+++"로 나타낸다.
결과를 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00007
[실험예 4]
(혈소판 응집-억제활성)
에테르로 마취시킨 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)래트의 복부 대동맥으로 부터 혈액을 채취한다. 래트 혈액 9용적을 트리나트륨 시트레이트 수용액 1용적과 혼합하고, 혼합물을 원심분리하여 상등액으로 혈소판이 풍부한 혈장("PRP")을 수득한다. 바닥층을 더 원심분리하여 상등액으로 혈소판이 적은 혈장("PPP")을 수득한다. 혈소판 계산치는 PPP로 희석하여 PRP에 대해 0.8내지 1×106/mm3으로 조절한다. 200μl의 희석된 PRP와 25μl의 시험 화합물 용액(최종농도 : 100μg/ml)의 혼합물을 37℃에서 2분간 교반한 후, 25μl의 교원질 용액[참조 : Biochim, Biophys, Acta ; 186, page 254(1969)]을 가한다. 혈소판 응집 정도를 본(Born)의 방법[참조 : Noture, 194, page 927(1962)]으로 측정하고, 이로부터 혈소판 응집의 억제율(%)을 계산한다. 시험 화합물의 혈소판 응집-억제 활성은, 시험 화합물이 혈소판 응집억제를 10% 미만으로 나타내면(-), 시험 화합물이 혈소판 응집억제를 10% 이상으로 나타내지만 이 억제율(%)이 아세틸 살리실산(100μg/ml)의 억제율(%)보다 작으면 (+), 또는 시험 화합물이 적어도 아세틸 살리실산(100μg/ml)의 억제율(%)만큼 강한 혈소판 응집-억제 활성을 나타내면 (++)로 나타낸다.
결과를 하기 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00008
[실시예 1]
2.01g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.95g의 2-(디메틸 아미노)에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드, 2.49g의 분말 탄산칼륨, 60ml의 아세톤 및 0.6ml의 물의 혼합물을 23시간동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이소프로필 에테르로 분해하고, 생성된 결정을 여과하여 수집한 후, 에틸 아세티이트로부터 재결정화시킨다. 1.84g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(데미틸 아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 수득된다. 수율 : 75.4%, 융점 : 143 내지 144℃, 하이드로클로라이드 수화물 : 융점 : 228 내지 230℃(분해) (143℃에서 혼탁용융) (메탄올로부터 재결정화)
[실시예 2]
0.95의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드 수화물, 10ml의 무수 아세트산 및 10ml의 아세트산의 혼합물을 110℃에서 6.5시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 톨루엔을 잔사에 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 0.93g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(데미틸 아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로 클로라이드 수화물이 수득된다. 수율 : 89.4%, 융점 : 185 내지 189℃(약 150℃에서 혼탁용융)
[실시예 3]
4.00g의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(제조실시예 3-(2-a)에서 수득한 락탐A), 1.80g의 2-(디메틸 아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드, 5.7g의 분말 탄산칼륨 및 150ml의 아세톤의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 퍼클로레이트로 전환시키고 메탄올로부터 재결정화시킨다. 4.63g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(데미틸 아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 프클로레이트 1/4 수화물이 수득된다. 수율 : 76.0%, 융점 : 190 내지 192℃[α]20 D+10.2°(C=0.334, 디메틸포름 아미드)
[실시예 4]
2.84g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(데미틸아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 30ml의 무수 아세트산 및 30방울의 피리딘의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 톨루엔을 잔사에 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의하이드로 클로라이드로 전환시키고, 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 3.02g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(데미틸 아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로 클로라이드 수화물이 수득된다. 수율 : 85.9%, 융점 : 140 내지 143℃[α]20 D+13.0°(C=0.347, 메탄올)
[실시예 5]
2.00g의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(제조실시예 3-(2-b)에서 수득한 락탐B), 0.90g의 2-(디메틸 아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드, 2.89g의 분말 탄산칼륨 및 100ml의 아세톤의 혼합물을 실시예 3에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 2.68g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸 아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 퍼클로레이트 1/4 수화물이 수득된다.수율 : 87.9%, 융점 : 190 내지 192℃[α]20 D-10.3°(C=0.321, 디메틸포름 아미드)
[실시예 6]
1.27g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸 아미노)-에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 15ml의 무수 아세트산 및 15방울으 ㅣ피리딘의 혼합물을 실시예 4에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 1.40g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5[2-(디메틸 아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로 클로라이드 수화물이 수득된다.수율 : 88.9%, 융점 : 139 내지 142℃[α]20 D-13.0°(C=0.348, 메탄올)
[실시예 7]
200mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 84mg의 2-(디메틸 아미노)에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드, 220mg의 분말 탄산칼륨 및 10ml의 아세톤의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 하이드로 클로라이드로 전환시킨 후, 메탄올로부터 재결정화시킨다. 226mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(미데틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드 수화물이 수득된다. 수율 : 85% 생성물의 물리-화학적 성질은 실시예 2에서 수득한 생성물과 동일하다.
출발화합물의 제조
[제조실시예 1]
(1) 40.58g의 2-클로로-6-니트로티오페놀, 60.15g의 메틸 트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트, 1g의 아연 아세테이트 이수화물 및 410ml의 톨루엔의 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 톨루엔을 제거한다. 이소프로필 에테르를 잔사에 가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 결정을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시킨다(여액은 이후"모액I"이라 칭한다). 62.37g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트가 수득된다. 융점 ; 110 내지 111.5℃
모액I을 실리카겔 크로마토 그라피(용매 : 벤젠-에틸 아세테이트(20 : 1))하여 2.93g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오 네이트를 추가로 수득한다.
융점 ; 109.5 내지 111℃
(2) 62g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오 네이트, 7g의 10%팔라듐-목탄, 500ml의 아세트산 및 500ml의 에탄올의 혼합물을 수소가스 대기중의 실온에서 11시간 동안 대기압하에 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 감압하여 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 51.74g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오 네이트가 수득된다. 융점 : 114 내지 116℃
(3) 84mg의 수소화나트륨(60% 오일분산액)을 2ml의 디메틸설폭사이드에 가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 70℃에서 40분간 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 1ml의 디메틸설폭사이드중의 0.368g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 이어서, 반응혼합물을 물과 아세트산의 혼합물에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 상기 결정을 물로 세척하여 건조시키고 클로로포름과 에탄올의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 0.163g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 수득된다. 융점 : 249 내지 252℃(분해)
[제조실시예 2]
(1) 18.39g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오 네이트, 90ml의 10% 수산화나트륨, 200ml의 메탄올 및 90ml의 물의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 빙냉하에 pH 약 2로 조절하여 실온에서 하루밤 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 16.77g의 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 1/2 수화물이 수득된다. 융점 : 108 내지 110℃(에탄올과 물의 혼합물로 부터 재결정화)
(2) 15.77g의 트레오-2-하이드록시-3-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 1/24 수화물 및 630ml의 크실렌의 혼합물을, 생성되는 물을 탈수장치로 제거하면서 18시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 10.44g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 수득된다. 융점 : 249 내지 251℃(분해)
생성물을 디메틸포름 아미드와 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화시키는 경우, 상기 생성물의 융점은 247 내지 250℃(분해)이다.
[제조실시예 3]
(1) 22.39g (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 60ml의 피리딘의 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 28.4g의 (S) -1-(2-나프틸설포닐)피롤리딘-2-카보닐 클로라이드(무수벤젠중 옥살릴 클로라이드 및 (S)-1-(2-나프틸설포닐)-피롤리딘-2-카복실산으로부터 제조)를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물, 및 에틸 아세테이트와 클로로포름(1:1)의 혼합물을 반응혼합물에 가한다. 유기층을 수집하고 10%염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차레로 세척한다. 용액을 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토 그라피(용매 : 벤젠-에틸 아세테이트 (9:1))하여 18.22g의 생성물 "A"[오일, [α]20 D-113.2°(C=0.326, 클로로포름)] 및 17.01g의 생성물 "B"[결정성 생성물, 융점 : 106 내지 123℃, [α]20 D+22.8°, (C=0.324, 클로로포름)]를 수득한다.
(2-a) 상기 (1)에서 수득한 17.46g의 생성물 "A", 17.46g의 탄산칼륨, 100ml의 물 및 200ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 후, 침전된 결정(침상)을 여과하여 수집하고 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다. 7.85g의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(이 생성물은 "락탐B"라 칭한다)을 수득한다. 수율 : 83.4%, 융점 : 188 내지 189℃ [α]20 D0°(C=0.275, 디메틸포름 아미드)
(2-b) 상기 (1)에서 수득한 생성물B 12.75g, 30g의 탄산칼륨, 75ml의 물 및 150ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 후, 침전된 결정(침상)을 여과하여 수집하고 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다. 6.01g의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(이 생성물을 "락탐B"라 칭한다)이 수득된다. 수율 : 91.3%, 융점 : 188 내지 189℃ [α]20 D0°(C=0.477, 디메틸포름 아미드)
[제조실시예 4]
제조실시예 3-(1)에서 수득한 생성물 "B" 2.27g, 40ml의 5% 수산화나트륨 수용액 및 40ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 수성 메탄올로부터 재결정화시켜 287mg의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(락탐B)을 수득한다.
한편, 10% 염산을 사용하여 수성층을 pH 3내지 4로 조절한 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사(오일, 1.7g)를 벤젠-에테르에 용해시킨 후, 농염산으로 추출한다. 탄산칼륨을 사용하여 염산층을 pH 4로 조절한 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 640mg의 (-)트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산이 오일로서 수득된다.[α]20 D-158°(C=0.520, 클로로포름)
[제조실시예 5]
600mg의 (-)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(-메톡시페닐)프로피온산을 2ml의 디메틸포름 아미드와 5ml의 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 150mg의 1-하이드록시벤조 트리아졸 및 550mg의 디사이클로헥실카보디 이미드를 용액에 가한다. 이어서, 침전된 디사이클로헥실 우레아(270mg)를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 세척된 용액을 건조시키고 증발시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 잔사를 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다. 414mg의 광학적 활성 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(락탐B)가 수득된다. 수울 : 72.6%, 융점 : 188 내지 189℃
[제조실시예 6]
220mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 1.5ml의 피리딘에 용해시키고, 61mg의 아세틸 클로라이드를 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 10% 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 슈용액 및 물로 차례로 세척한다. 세척된 용액을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 206mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 수율 ; 83.4%, 융점 : 217 내지 219℃

Claims (8)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 축합시키고, 필요시 생성물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알카노일이고, R2및 R3는 각가 저급 알킬이며, X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 또는 탄소수 2내지 5의 알카노일이고, R2및 R3가 각각 탄소수 1내지 4의 알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 아세틸이고, R2및 R3가 메틸인 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 수득된 일반식(I) 화합물이 시스 이성체인 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 수득된 일반식(I)의 화합물이 (+)-시스 이성체인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수득된 화합물이 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 수득된 화합물이 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸 아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 방법.
  8. 하기 일반식(I-a)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(IV)의 저급 알카노산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시키고, 필요시 생성물을 이으약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I-b)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R2, R3및 R4는 각각 저급 알킬이다.
KR1019850008578A 1984-11-17 1985-11-16 9-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 KR890003600B1 (ko)

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GB8429102 1984-11-17
CN85101892A CN85101892B (zh) 1984-11-17 1985-04-01 制备新型的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法

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KR860004039A KR860004039A (ko) 1986-06-16
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