JPS58192862A - シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 - Google Patents
シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法Info
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- JPS58192862A JPS58192862A JP58008626A JP862683A JPS58192862A JP S58192862 A JPS58192862 A JP S58192862A JP 58008626 A JP58008626 A JP 58008626A JP 862683 A JP862683 A JP 862683A JP S58192862 A JPS58192862 A JP S58192862A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明（エシトシン アラビノシト及びその製法に関す
る。
る。
／トシン アラビノシトは１−β−Ｄ−アラビノフラノ
ンル／ドシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。従って、この化合物及び他の重要なシトシン
ヌクレオシドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する
多大な貢献である。
ンル／ドシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。従って、この化合物及び他の重要なシトシン
ヌクレオシドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する
多大な貢献である。
Ｏｒｇｅ Ｉと５ａｎｃｈｅｚに付与されたアメリカ特
許３．６５８，７８８号の発明により、／トシ／ ヌク
レオシド、特にシトシン アラビノシトな製造するため
の新規方法が提供された。この方法では中間体であるア
ミノオキサゾリンを製造し、ついてこれを／アノビニル
化してシクロンチジン塩とする。
許３．６５８，７８８号の発明により、／トシ／ ヌク
レオシド、特にシトシン アラビノシトな製造するため
の新規方法が提供された。この方法では中間体であるア
ミノオキサゾリンを製造し、ついてこれを／アノビニル
化してシクロンチジン塩とする。
−′クロフチジン塩をついでアンモニア水浴液で処理シ
てシトシン ヌクレオシドを形成する。しかし、この合
成経路には困難が伴う。ノアノビニル化工程において使
用される求電子試薬の多くは高４１１１１すきて開渠ベ
ースでは使用できない。採算の取れる試薬は他の事大な
欠点を有する。例えば、／アノアセチレンは爆発のおそ
れがあり極度に危険である。
てシトシン ヌクレオシドを形成する。しかし、この合
成経路には困難が伴う。ノアノビニル化工程において使
用される求電子試薬の多くは高４１１１１すきて開渠ベ
ースでは使用できない。採算の取れる試薬は他の事大な
欠点を有する。例えば、／アノアセチレンは爆発のおそ
れがあり極度に危険である。
今や、シトシン アラビノシトを製造するための新規方
法が発見された。その合成は中間体であるアミノオキサ
ゾリンを経て進行するが、この中間体の単離工程は必要
ではない。更に、前述した１大な問題点のない新規シア
ンビニル化剤が発見された。
法が発見された。その合成は中間体であるアミノオキサ
ゾリンを経て進行するが、この中間体の単離工程は必要
ではない。更に、前述した１大な問題点のない新規シア
ンビニル化剤が発見された。
本発明には、これらアミノオキサゾリンとシアノビニル
化剤を製造するための新規方法も含まれる。
化剤を製造するための新規方法も含まれる。
シクロシチジン トシレートを製造するための方法は、
ａ、不活性溶媒中でＤ−アラビノースをシアナミド、又
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させてＤ−アラビ
ノースのアミノオキサゾリンを製造し； ｂ、このアミノオキサゾリンをシス−β−（トリメチル
アンモニウム）−アクリロニトリル トシレートと接触
させる； ことからなる。
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させてＤ−アラビ
ノースのアミノオキサゾリンを製造し； ｂ、このアミノオキサゾリンをシス−β−（トリメチル
アンモニウム）−アクリロニトリル トシレートと接触
させる； ことからなる。
第二の発明は、触媒量の塩基が存在する実質上の無水条
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤ−アラビノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤ−アラビノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
第三の発明は、Ｄ−アラビノースのアミノオキｆ ノＩ
Ｊンをシス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリ
ロニトリル トシレートと反応させることからなる、 式■； の化８物の製法である。
Ｊンをシス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリ
ロニトリル トシレートと反応させることからなる、 式■； の化８物の製法である。
第四の発明は、ナトリウムメトキシドと等しいかそれよ
り傭い塩基性の塩基を一４０℃ないしそれより低い温度
にある不活性有機溶媒中でインキサゾールと接触させる
ことからなる、シス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチ
レンのアニオンの選択的製法である。添加時におけるイ
ンキサシ−Ｊし温度が重要であることも発見された。イ
ソキサブールが周囲温度にあるならば、該シスアニオン
の収率を適切なものにするためには有機溶媒温度が一４
０℃以下であることが必須条件である。しかし、インキ
サゾールをその添加前に冷却するならば、反応浴液を更
に高温に維持することもできる。
り傭い塩基性の塩基を一４０℃ないしそれより低い温度
にある不活性有機溶媒中でインキサゾールと接触させる
ことからなる、シス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチ
レンのアニオンの選択的製法である。添加時におけるイ
ンキサシ−Ｊし温度が重要であることも発見された。イ
ソキサブールが周囲温度にあるならば、該シスアニオン
の収率を適切なものにするためには有機溶媒温度が一４
０℃以下であることが必須条件である。しかし、インキ
サゾールをその添加前に冷却するならば、反応浴液を更
に高温に維持することもできる。
第五の発明は、シス−β−（トリメチルアンモニウム）
−アクリロニトリル トシレートである。
−アクリロニトリル トシレートである。
中間体であるアミノオキサゾリンを経て７トシン アラ
ビノシトに至る類似経路がＯｒｇｅ ｌと５ａｎｃｈｅ
ｚ に付与された前記特許の明細書に示されている。
ビノシトに至る類似経路がＯｒｇｅ ｌと５ａｎｃｈｅ
ｚ に付与された前記特許の明細書に示されている。
シトシン アラビノシトのアミノオキサゾリンの製造に
関しては、Ｏｒｇｅ １と５ａｎｃｈｅｚに付与された
特許の明細書の第４４ｍ第６３行〜第６ｍ第１１行の開
示内容をε考のため本明細書に述へる。
関しては、Ｏｒｇｅ １と５ａｎｃｈｅｚに付与された
特許の明細書の第４４ｍ第６３行〜第６ｍ第１１行の開
示内容をε考のため本明細書に述へる。
該アミンオキサゾリンを製造するための新規で一層好ま
しい方法が発見された。この方法では、触媒量の塩基が
存在する実質上の無水条件下の不活性中性浴媒中でＤ−
アラビノースと７アナミドとを反応させてＤ−アラビノ
ースのアミノオキサゾリンを形成する。水性系中で実施
するよりも実質上の無水系が好ましい。従って、シアナ
ミドがアンモニアとシアンとを含む普通の水性系よりも
好ましく・０ンアナミドは、同体のカルシウム シアナ
ミド又はシアナミド水ｆ４Ｗとして商業的に入手できる
。しかし、このカルシウム ／アナミドは、塩酸齢加後
に抽出精製することにより、遊離シアナミドにかえるこ
とができる。無水／アナミドは、含水７アナミドを塩化
カルシウムと接触させた後に酢酸エチルで抽出すること
によりあり途製造できる。
しい方法が発見された。この方法では、触媒量の塩基が
存在する実質上の無水条件下の不活性中性浴媒中でＤ−
アラビノースと７アナミドとを反応させてＤ−アラビノ
ースのアミノオキサゾリンを形成する。水性系中で実施
するよりも実質上の無水系が好ましい。従って、シアナ
ミドがアンモニアとシアンとを含む普通の水性系よりも
好ましく・０ンアナミドは、同体のカルシウム シアナ
ミド又はシアナミド水ｆ４Ｗとして商業的に入手できる
。しかし、このカルシウム ／アナミドは、塩酸齢加後
に抽出精製することにより、遊離シアナミドにかえるこ
とができる。無水／アナミドは、含水７アナミドを塩化
カルシウムと接触させた後に酢酸エチルで抽出すること
によりあり途製造できる。
この反応で用いられる溶媒は、反応温度でα体であるジ
アルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性中
性有機溶媒であることが好ましい。
アルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性中
性有機溶媒であることが好ましい。
かかる溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ンメチルスルホキシド、ジエチルホルムア
ミド、ジエチルアセトアミド等である。
セトアミド、ンメチルスルホキシド、ジエチルホルムア
ミド、ジエチルアセトアミド等である。
オキサシリ／の収率な高め、反応時間を短縮するだめに
は、触媒量の塩基を存在させることが好ましい。用いる
ことができる塩基は、カリウム、リチウム、ナトリウム
等の金属の炭酸塩、カリウム、リチウム、ナトリウム等
の金属の重炭酸塩。
は、触媒量の塩基を存在させることが好ましい。用いる
ことができる塩基は、カリウム、リチウム、ナトリウム
等の金属の炭酸塩、カリウム、リチウム、ナトリウム等
の金属の重炭酸塩。
及びアンモニアである。ピリジン、ルチジン、トリエチ
ルアミン等の有機塩基も又使用できる。最も好ましい塩
基は重炭酸カリウムである。重炭酸カリウム等の固体物
質を使用する時には微粉にすることが好まｌ−いことが
発見されている。易流動性乾燥物質の方がより高い収率
をもたらすと思バれる。
ルアミン等の有機塩基も又使用できる。最も好ましい塩
基は重炭酸カリウムである。重炭酸カリウム等の固体物
質を使用する時には微粉にすることが好まｌ−いことが
発見されている。易流動性乾燥物質の方がより高い収率
をもたらすと思バれる。
固体触媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラビノール１５０
１当たり約１０〜３０７である。液体触媒を用いるなら
ば、触媒量はＤ−アラビノースの約０１〜１．０倍モル
葉である。
１当たり約１０〜３０７である。液体触媒を用いるなら
ば、触媒量はＤ−アラビノースの約０１〜１．０倍モル
葉である。
本反応は約３０〜１３０’Ｃの温度で実施すると便利で
ある。この温度域の下限は反応時間に幾分左右される。
ある。この温度域の下限は反応時間に幾分左右される。
温度が低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低
い程、反応速度は遅い。上記温度域の上限は、オキサゾ
リンの所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につ
れてオキサゾリンは一層容易に減成する。
い程、反応速度は遅い。上記温度域の上限は、オキサゾ
リンの所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につ
れてオキサゾリンは一層容易に減成する。
反応時間は温度に左右される。しかし、９０°Ｃ７５分
で好収率のオキサゾリンが適当な時間で得られることが
発見された。
で好収率のオキサゾリンが適当な時間で得られることが
発見された。
このオキサゾリンは、ノアノビニル化剤であるシス＝β
−（トリメチルアンモニウムンーアクリロニトリル ト
シレートとの反応によりシクロシチジン塩にかえられる
。このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該
アクリロニトリルと直接に反応させることができる。こ
のオキサシリ／は結晶化という標準法により単離し、シ
アンビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることが
できる。
−（トリメチルアンモニウムンーアクリロニトリル ト
シレートとの反応によりシクロシチジン塩にかえられる
。このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該
アクリロニトリルと直接に反応させることができる。こ
のオキサシリ／は結晶化という標準法により単離し、シ
アンビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることが
できる。
このシアンビニル化は、該アミノオキサゾリンヲシスー
β−（トリメチルアンモニウム）−７７リロニトリル
トシレートと反応させることにより実施される。満足す
べき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジアルキ
ルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド類及び
反応温度で液体である他アミド類、等の不活性中性溶媒
中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例（工、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチル
ホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右され
る。約３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。約４
０〜６０℃の温度域が収率、反応時間から考えて一層好
ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施するのが
好ましい。これら栄件下で、該シクロシチジン塩は白色
結晶物質として回収される。窒素等の不活性・流動性気
体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄色結晶物
質として回収される。分析すればこれらす質が同一であ
ることが示される。観察される色の違いの原因は明らか
ではないが、トリメチルアミンが結晶に色を与えると考
えられる。家素を反応容器中を通過させるとこのトリ５
メチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単離される
。
β−（トリメチルアンモニウム）−７７リロニトリル
トシレートと反応させることにより実施される。満足す
べき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジアルキ
ルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド類及び
反応温度で液体である他アミド類、等の不活性中性溶媒
中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例（工、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチル
ホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右され
る。約３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。約４
０〜６０℃の温度域が収率、反応時間から考えて一層好
ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施するのが
好ましい。これら栄件下で、該シクロシチジン塩は白色
結晶物質として回収される。窒素等の不活性・流動性気
体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄色結晶物
質として回収される。分析すればこれらす質が同一であ
ることが示される。観察される色の違いの原因は明らか
ではないが、トリメチルアミンが結晶に色を与えると考
えられる。家素を反応容器中を通過させるとこのトリ５
メチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単離される
。
前述の、Ｏｒｇｅｌと５ａｎｃｈｅｚの特許明細書に示
される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれよ
りわずかに高温、例えば２５〜７５℃で水酸化ナトリウ
ム、アンモニア水ｉｌ［等の希塩基と接触させることに
より容易にシトシン アラビノシトにかえられる。これ
により、実質上定量的な収率のシトシン アラビノシト
と副生′吻であるトン酸とが生ずる。これらは、マクロ
網状樹脂、Ｏｏｗｅｘ ＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易
に分離される。該７トシン アラビノシトはついで常法
によって更に梢製さ枕る。
される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれよ
りわずかに高温、例えば２５〜７５℃で水酸化ナトリウ
ム、アンモニア水ｉｌ［等の希塩基と接触させることに
より容易にシトシン アラビノシトにかえられる。これ
により、実質上定量的な収率のシトシン アラビノシト
と副生′吻であるトン酸とが生ずる。これらは、マクロ
網状樹脂、Ｏｏｗｅｘ ＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易
に分離される。該７トシン アラビノシトはついで常法
によって更に梢製さ枕る。
シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リル トシレートは次の通りにして製造される。
リル トシレートは次の通りにして製造される。
不活性中性溶媒中でインキサゾールをナトリウムメトキ
シドに等しいかそれよりｉｎい塩基性の塩基と約−４０
°Ｃないしそれ以下の温度で接触させることによりイン
キサゾールをシス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチレ
ンのアニオンに選択的にかえる。前述通り、添加時のイ
ンキサゾールの温度は東要である。例えば、インキサゾ
ールを周囲温度で反応容器に入れるならば、容器内の温
度は一４０℃以下でなければならない。しかし、イソキ
サゾールを反応容器に入れる前に一２０℃にまで冷却す
るならば、反応温度は一２０℃以下に維持できる。該シ
スアニオンの選択的製造には、インキサゾール予冷と反
応容器温度維持との様々な組合せを利用できる。
シドに等しいかそれよりｉｎい塩基性の塩基と約−４０
°Ｃないしそれ以下の温度で接触させることによりイン
キサゾールをシス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチレ
ンのアニオンに選択的にかえる。前述通り、添加時のイ
ンキサゾールの温度は東要である。例えば、インキサゾ
ールを周囲温度で反応容器に入れるならば、容器内の温
度は一４０℃以下でなければならない。しかし、イソキ
サゾールを反応容器に入れる前に一２０℃にまで冷却す
るならば、反応温度は一２０℃以下に維持できる。該シ
スアニオンの選択的製造には、インキサゾール予冷と反
応容器温度維持との様々な組合せを利用できる。
該不活性有機溶媒は反応温度で液体である。かかる（谷
媒の例はＣ３〜８鎖式エーテルとｃ４〜８ＩＲ式エーテ
ルである。ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
メチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が該当す
る。１，２−ジメトキシエタンとテトラヒドロフランも
適当である。
媒の例はＣ３〜８鎖式エーテルとｃ４〜８ＩＲ式エーテ
ルである。ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
メチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が該当す
る。１，２−ジメトキシエタンとテトラヒドロフランも
適当である。
適当な強度の塩基の例はｔ−ブトキシド、ｔ−アミルオ
キシド、イングロポキシド、ブトキシド、エトキシド等
である。一般にそのカチオンはＮａ、Ｋ、Ｌｉ等の金属
である。好ましい塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシ
ド−テトラヒドロフランである。
キシド、イングロポキシド、ブトキシド、エトキシド等
である。一般にそのカチオンはＮａ、Ｋ、Ｌｉ等の金属
である。好ましい塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシ
ド−テトラヒドロフランである。
温度は満足すべき反応速度が得られる限りいくら低くて
もよい。インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば
、−４０’Ｃ，より実質上高い反応温度は避けるべきで
ある。望ましくない程度にまでトランス異性体が生成さ
れるからである。
もよい。インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば
、−４０’Ｃ，より実質上高い反応温度は避けるべきで
ある。望ましくない程度にまでトランス異性体が生成さ
れるからである。
該１−シアノ−２−ヒドロキシエチレンアニオ／は、ト
シルハライド、無水トフル酸等の標準試薬との反応によ
りトシル酸塩にかえられる。高収率を維持するためには
、反応温度は初めは該シスアニオンの製造に使用される
温度ないしそれ以下のレベルに維持しなければならない
。追加溶媒は全り必要ないがｌ−シアノ−２−ヒドロキ
シエチル／の塩が俗解する溶媒を添加することはできる
。
シルハライド、無水トフル酸等の標準試薬との反応によ
りトシル酸塩にかえられる。高収率を維持するためには
、反応温度は初めは該シスアニオンの製造に使用される
温度ないしそれ以下のレベルに維持しなければならない
。追加溶媒は全り必要ないがｌ−シアノ−２−ヒドロキ
シエチル／の塩が俗解する溶媒を添加することはできる
。
かかる溶媒の例はアセトニトリルである。反応副生物は
、該シスーβ−トシルオキノアクロリロニトリルを、塩
基水溶液と組み合せた酢酸エチル、トルエン又はベンゼ
ンで抽出することにより分離される。
、該シスーβ−トシルオキノアクロリロニトリルを、塩
基水溶液と組み合せた酢酸エチル、トルエン又はベンゼ
ンで抽出することにより分離される。
精製後に上記シス−β−トソルオキシアクリロニトリル
をトリメチルアミンと立体特異的に反応させ、ンスーβ
−（トリメチルアンモニウム）アクリロニトリル トシ
レートを形成する。反応温度は一般に約５〜５０℃であ
る。該反応は、該シス−β−トシルオキシアクリロニト
リルから副生物を分離するための前述の抽出工程で用い
られる溶媒中で実施できる。
をトリメチルアミンと立体特異的に反応させ、ンスーβ
−（トリメチルアンモニウム）アクリロニトリル トシ
レートを形成する。反応温度は一般に約５〜５０℃であ
る。該反応は、該シス−β−トシルオキシアクリロニト
リルから副生物を分離するための前述の抽出工程で用い
られる溶媒中で実施できる。
以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲を限定する
ものではない。温度は°Ｃによる。
ものではない。温度は°Ｃによる。
実施例１
Ｄ−アラビノースのオキサゾリン
／アナミド溶液（ｌｌｏｍｌ、約６１ｆｉ’のシアナミ
ドを含む）、４２５’のＣａ Ｃ／ ２ ・２Ｈ２０及
び４２０ｍ１の酢酸エチルを振とうし、ついで水相を捨
てた。
ドを含む）、４２５’のＣａ Ｃ／ ２ ・２Ｈ２０及
び４２０ｍ１の酢酸エチルを振とうし、ついで水相を捨
てた。
有機相を４０ｍ１のＮａＣｌ ２５ ％水溶液で逆洗し
た。
た。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、小
量になるまで真空濃縮し、１００ｍ７１′のインプロパ
ツールを加え、真空濃縮により乾固させた。
量になるまで真空濃縮し、１００ｍ７１′のインプロパ
ツールを加え、真空濃縮により乾固させた。
約４５°で共沸させてイソプロパツールと共に水を除い
た。生成物を冷却・固化させて白色固体（４０，９７５
’）を得た。″高真空下で１時間乾燥後にも直置は減少
しなかった（４０．８’ｌ）。これは、酢酸エチル／水
（２，５：１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシ
アナミドの約６７％に対応する。
た。生成物を冷却・固化させて白色固体（４０，９７５
’）を得た。″高真空下で１時間乾燥後にも直置は減少
しなかった（４０．８’ｌ）。これは、酢酸エチル／水
（２，５：１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシ
アナミドの約６７％に対応する。
Ｄ−７ラピ／−ス（９０，Ｏｉ ６００ミリモル）、
シアナミド（３１，０ｆｉ’、７４０ミリモル、１，２
３当菫）及び粉砕重炭酸カリウム（３，６（１１５’、
３６ミリモル、００６当量）のｌ昆合↑勿を６００ｍ１
のジメチルホルムアミド中で９０°で攪拌した。混合物
は約５分後に薄黄色溶液にかわり、鼠に６分後にこのＭ
液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間９０°
Ｃで攪拌した後に３０°に冷却した。約１５分かけて師
酸エチルＣ３６Ｃ５６Ｏを加え、生じたサスペン７ヨン
を２５°Ｃで３０分、ついで０℃で１時間攪拌した。生
成結晶を濾取し、１００ 〃ｌｌの酢酸エチル／ジメチ
ルホルムアミド（１：１）で２度、ついで１５（＋ｍｌ
の酢酸エチルで１度洗い、６０°Ｃ１２７″Ｈｇで一夜
乾燥さ一１ｆｆテ８８． Ｉ Ｐ（８５％）の灰白色結
晶オキサゾリン（ｍｐ １７３．５〜１７４．５°）を
得た。
シアナミド（３１，０ｆｉ’、７４０ミリモル、１，２
３当菫）及び粉砕重炭酸カリウム（３，６（１１５’、
３６ミリモル、００６当量）のｌ昆合↑勿を６００ｍ１
のジメチルホルムアミド中で９０°で攪拌した。混合物
は約５分後に薄黄色溶液にかわり、鼠に６分後にこのＭ
液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間９０°
Ｃで攪拌した後に３０°に冷却した。約１５分かけて師
酸エチルＣ３６Ｃ５６Ｏを加え、生じたサスペン７ヨン
を２５°Ｃで３０分、ついで０℃で１時間攪拌した。生
成結晶を濾取し、１００ 〃ｌｌの酢酸エチル／ジメチ
ルホルムアミド（１：１）で２度、ついで１５（＋ｍｌ
の酢酸エチルで１度洗い、６０°Ｃ１２７″Ｈｇで一夜
乾燥さ一１ｆｆテ８８． Ｉ Ｐ（８５％）の灰白色結
晶オキサゾリン（ｍｐ １７３．５〜１７４．５°）を
得た。
実施例２
ジャケット付きの１．０１入り土類フラスコにカリウム
ｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７３？、
５５．４ ｊｉ’、 ＫＯｔＢｕ、 ４９５ ミリ
モル）を入れた。この材料は２０．３％のＫＯｔＢｕと
０．４０チのＫＯＨとを含み、密度が０．９１０３ ｆ
／ｍｌ ”Ｔ：：アルと分析された。該溶液を一４５
°にまで冷却し、ついでインキサゾール（２７，６（１
，４００ミリモル）の乾燥テトラヒドロ７ラン（５０ｍ
Ａり溶液を、温度が一３９°ないしそれ以下に維持され
るような速度で滴下した（３１分ががった）。藺下開始
約５分後に塩の白色沈澱物があられれ、滴下終了までに
は混合物は濃厚スラリーとなった。このスラリーを一４
０〜４５°で３θ分攪拌した。温度が−３ぎ以下に保た
れるような速度で固体塩化トシル（９２，５１，４８６
ミＩＪモル）を少しずつ加えたら白色サスペンションは
黒色となった。添加には約１３分要した。
ｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７３？、
５５．４ ｊｉ’、 ＫＯｔＢｕ、 ４９５ ミリ
モル）を入れた。この材料は２０．３％のＫＯｔＢｕと
０．４０チのＫＯＨとを含み、密度が０．９１０３ ｆ
／ｍｌ ”Ｔ：：アルと分析された。該溶液を一４５
°にまで冷却し、ついでインキサゾール（２７，６（１
，４００ミリモル）の乾燥テトラヒドロ７ラン（５０ｍ
Ａり溶液を、温度が一３９°ないしそれ以下に維持され
るような速度で滴下した（３１分ががった）。藺下開始
約５分後に塩の白色沈澱物があられれ、滴下終了までに
は混合物は濃厚スラリーとなった。このスラリーを一４
０〜４５°で３θ分攪拌した。温度が−３ぎ以下に保た
れるような速度で固体塩化トシル（９２，５１，４８６
ミＩＪモル）を少しずつ加えたら白色サスペンションは
黒色となった。添加には約１３分要した。
アセトニトリル（３ｏ’ｏｍｌ）を６分かけて滴下した
。温度は一４３°に保たれた。−１０”で−夜攪拌した
後に濃縮して小量（１３１Ｐ）とし、７５゜ｍｌのトル
エンを加えて５００ ｍｌずつの５ ％ ＮａｚＣＯ３
で２度抽出した。抽出液を１００ｍ１のトルエンで逆洗
した。逆洗により得られたエマルジョンを濾過して黒色
体を除去した。トルエン抽出液をあわぜ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、１０ｉのＤａｒｃ。
。温度は一４３°に保たれた。−１０”で−夜攪拌した
後に濃縮して小量（１３１Ｐ）とし、７５゜ｍｌのトル
エンを加えて５００ ｍｌずつの５ ％ ＮａｚＣＯ３
で２度抽出した。抽出液を１００ｍ１のトルエンで逆洗
した。逆洗により得られたエマルジョンを濾過して黒色
体を除去した。トルエン抽出液をあわぜ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、１０ｉのＤａｒｃ。
Ｇ６０と共に３０分攪拌した。濾過し、充分に洗って７
スーβ−トシルオキ７アクリロニトｌ）ルの薄喝色溶液
を得た。異性体比はシスが９５．５％、トランスが４．
５％だった。
スーβ−トシルオキ７アクリロニトｌ）ルの薄喝色溶液
を得た。異性体比はシスが９５．５％、トランスが４．
５％だった。
上記トルエン溶液を濃縮して１．０００７とし、３５〜
４０°Ｃで攪拌した。約３０分かけてトリメチルアミン
（５０ｍ１，３２．８ｉ、５６０ミリモＪりの冷トルエ
ン（１’５０ｍ／り溶液を滴下した。この滴下中にシス
四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶スラリーを室温で
２時間攪拌し、濾過し、７５１１ｚｌノトルエンついで
７５１１１１のトルエン／塩化メチレ／（２：ｌ）で洗
った。更に７５ｍ１ｆつのペンタンで２度洗い、乾燥し
て１０６．ｌｊｉ’の薄褐色固体（９４％）を得た。
４０°Ｃで攪拌した。約３０分かけてトリメチルアミン
（５０ｍ１，３２．８ｉ、５６０ミリモＪりの冷トルエ
ン（１’５０ｍ／り溶液を滴下した。この滴下中にシス
四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶スラリーを室温で
２時間攪拌し、濾過し、７５１１ｚｌノトルエンついで
７５１１１１のトルエン／塩化メチレ／（２：ｌ）で洗
った。更に７５ｍ１ｆつのペンタンで２度洗い、乾燥し
て１０６．ｌｊｉ’の薄褐色固体（９４％）を得た。
実施例３
シクロフチジン塩
オキサゾリン（＋３．ｏｓＨ１７５ミリモル）と実施例
２のシス四級塩と７ＥＩＩＪのジメチルホルムアミドの
混合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させて
ジメチルホルムアミドで前もって飽和させたｌフィード
３／分の窒素を通気させながら５０°で１０００時間攪
拌した。
２のシス四級塩と７ＥＩＩＪのジメチルホルムアミドの
混合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させて
ジメチルホルムアミドで前もって飽和させたｌフィード
３／分の窒素を通気させながら５０°で１０００時間攪
拌した。
アセトニトリル（３００ｍｌ ）を急速添加し、溶液に
結晶の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた
。生じたスラリーを３０分かけて室温にまでゆっくりと
冷却し、ついで約１時間かけて０°にまで冷却し、０°
で１時間攪拌した。結晶を濾取し、２０ｍ１ずつのアク
リロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、ついで２
５ｍ１ずつのアクリロニ） ＩＪルで２度洗い、６０°
、２７“Ｈｇで一夜乾燥して２３．３（１（７１％）の
白色固体を得た。
結晶の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた
。生じたスラリーを３０分かけて室温にまでゆっくりと
冷却し、ついで約１時間かけて０°にまで冷却し、０°
で１時間攪拌した。結晶を濾取し、２０ｍ１ずつのアク
リロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、ついで２
５ｍ１ずつのアクリロニ） ＩＪルで２度洗い、６０°
、２７“Ｈｇで一夜乾燥して２３．３（１（７１％）の
白色固体を得た。
実施例４
シクロシチジン塩（８，００２３５’、１８．２５ミリ
モル）と８０ ｍｌの２Ｎ水酸化アンモニウムとを５８
°で撹拌した。加水分解は７０分で完了した。
モル）と８０ ｍｌの２Ｎ水酸化アンモニウムとを５８
°で撹拌した。加水分解は７０分で完了した。
シトシン アラビノ７ドはイオン交侯クロマトグラフィ
ーにより単離した。
ーにより単離した。
特許出願人 ザ・アップジョン・カンパニー手続補
正書（方式） １．事件の表示 昭和Ｓイ年ｉ倉願軸筒 ？乙２乙 号住所 り）岐 寸°ア／フ０す）ン゛ｐンハ０ニー５、補正
命令の日付 昭和（１年 １８３１日（発送日）６、
補正の対象 タイプした明細書
正書（方式） １．事件の表示 昭和Ｓイ年ｉ倉願軸筒 ？乙２乙 号住所 り）岐 寸°ア／フ０す）ン゛ｐンハ０ニー５、補正
命令の日付 昭和（１年 １８３１日（発送日）６、
補正の対象 タイプした明細書
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ＋１＋ ンスーβ−（トリメチルアンモニウム）−ア
クリロニトリル トシレート。 （２） ジス−１−シアノ−２′−ヒドロキソエチレ
ンのアニオンの選択的製法において、 ナトリウムメトキシドと塩基性が等しく・かそれより強
い塩基とインオキサゾ−Ｊしとを釣−２０℃なｕ叱それ
より低い温度の不活性有＋＊浴Ｗ中で接触させることか
らなり、 該インオキサゾールは約−２０°Ｃないしそれより低い
温度にまで予冷却されていることを特徴とする前記製法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/546,074 US3978042A (en) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
| US546074 | 1975-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192862A true JPS58192862A (ja) | 1983-11-10 |
| JPS602302B2 JPS602302B2 (ja) | 1985-01-21 |
Family
ID=24178761
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
| JP58008625A Granted JPS58192897A (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 |
| JP58008626A Expired JPS602302B2 (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
| JP58008625A Granted JPS58192897A (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978042A (ja) |
| JP (3) | JPS6011720B2 (ja) |
| DE (1) | DE2601399C2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704392A (en) * | 1985-04-30 | 1987-11-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines |
| US5008384A (en) * | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
| IT1277425B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Pro Bio Sint Srl | Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658788A (en) * | 1969-06-06 | 1972-04-25 | Salk Inst For Biological Studi | Aminooxazolines and products thereof and processes for synthesizing same |
| DE2032436A1 (de) * | 1970-07-01 | 1972-01-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten |
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
-
1975
- 1975-01-31 US US05/546,074 patent/US3978042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-15 DE DE2601399A patent/DE2601399C2/de not_active Expired
- 1976-01-21 JP JP51005768A patent/JPS6011720B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-01-21 JP JP58008625A patent/JPS58192897A/ja active Granted
- 1983-01-21 JP JP58008626A patent/JPS602302B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS602302B2 (ja) | 1985-01-21 |
| JPS6011720B2 (ja) | 1985-03-27 |
| US3978042A (en) | 1976-08-31 |
| DE2601399A1 (de) | 1976-08-05 |
| JPS6320438B2 (ja) | 1988-04-27 |
| JPS58192897A (ja) | 1983-11-10 |
| DE2601399C2 (de) | 1986-04-17 |
| JPS51101114A (ja) | 1976-09-07 |
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