DE2032436A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten

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DE2032436A1
DE2032436A1 DE19702032436 DE2032436A DE2032436A1 DE 2032436 A1 DE2032436 A1 DE 2032436A1 DE 19702032436 DE19702032436 DE 19702032436 DE 2032436 A DE2032436 A DE 2032436A DE 2032436 A1 DE2032436 A1 DE 2032436A1
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Akira Dipl Chem Dr 3400 Gottingen Hettler Hans Dipl Chem Dr 7858 Weil Jastorff Bernd Dipl Chem Dr 3429 Rhumspnnge Murayama
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Description

Merck Patent Gesellschaft 23. Juni 1970
rait beschränkter Haftung
Darmstadt
Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten.
Die Erfindung betrifft neue Cyclophosphate der allgemeinen Formel I
worin
R den Rest einer Pyrimidin- oder
Purinbase,
R H oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Grüppe und
3
R H oder einen gegebenenfalls
substituierten Kohlenwasserstoff rest mit insgesamt bis ■ zu 10 C-Atomen bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
■ - -'■ : ■ I
Diese Verbindungen haben interessante physiologische Wirkungen. Sie sind Regulatoren des Zellstoffwechsels und Übertragen bzw. modifizieren Hormpnwirkungen auf intrazelluläre Rezeptoren. Im besonderen zeigen sie einen Einfluß auf den Herzstoffwechsel und den Kreislauf, Sie beeinflussen Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel und regulieren die Corticosteroid-Produktion in der Nebennierenrinde und die Progesteron-Synthtese in den corpora lutea. Ferner treten diuretische, den Elektrolythaushalt positiv beeinflussende sowie broncholytische lüfienschaften auf. Die Substanzen beeinflussenden lonentransport durch Membrane; dem kommt besondere Bedeutung zu für den Herz- und Gou Ims toff wechsel.
T 0 Q 8 8 3/1797 BAD ORIGINAL
Die neuen Verbindungen der Formel I können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Weiterhin stimuliert das Natriumsalz des N-Methyl-N-/58-desoxy-adenosyl-(3,5 x)7-cyclophosphorsäure-amids die Keimung von Reis.
Die neuen Verbindungen der Formel I entstehen bei der Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
Rx. .« -' worin
^ 1 , 2 3 ■
r\ ΈΓ «na R die angegebene Bedeu-
tung haben und
'AR
R und E . . Aryloxygruppen bedeuten
5 VT
^X.—J„^ HO" ^
■ ■. II
mit einer Base, gegebenenfalls unter(Zusatz von Wasser und/oder mindestens eines inerten organischen Lösungsmittels.
tk Das Ringsystera in den Verbindungen I sowie die zu ihm führende Cyclisierungsrealction sind neu« Es ist zwar bekannt, cyclische Phosphorsäureester (Formel I, 0 an Stelle von R3-N) durch Behandeln von Nucleosid-phosphorsäure-p-nitrophenylestern (Formel II, 0 an Stelle von NR, Kation an Stelle von R) herzustellen. Die Möglichkeit einer Cyclisierung von II war jedoch wegen der unterschiedlichen Bindungsverhältnisse (P-N-C statt P-O-C) nicht vorauszusehen.
10 9883/1797
Bei der Reaktion ist es zweckmäßig, basen-empfindliche funktioneile Gruppen im Molekül der Ausgangsverbindungen in geeigneter Weise zu schützen und erforderlichenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise, nämlich durch-Hydrolyse oder Hydrogenolyse, anschließend wieder abzuspalten,
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Cyclophosphaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, -
daß man eine Verbindung der Formel II (worin gegebenenfalls "
1 3
in den Resten R und/oder R vorhandene funktionelle Gruppen auch in geschützter Form vorliegen können) mit einer Base .
gegebenenfalls stufenweise und/oder unter Zusatz von Wasser und/oder mindestens eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt, und daß man gegebenenfalls in den erhaltenen Produkten vorhandene Schutzgruppen durch Behandeln mit hydroly- ' tisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mitteln entfernt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Cyclophosphate der Formel I, vorzugsweise die Cyclophosphate der Formel Ia, die der Formel I entspricht, worin jedoch R den Rest des Adenins, Cytosins, Guanins oder Thymins, R H oder OH und
3 " ■ ·
R H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
In den Formeln I und II sind die Reste R und die CH -Gruppe
Δη
oberhalb der Ebene, des Tetrahydrofuranings, der Rest R und der Phosphorsäureesterrest bzw. die OH-Gruppe unterhalb dieser Ebene angeordnet. Die Konfiguration des Zuckers entspricht also der der Ribose bzw, Desoxyribose.
109883/1797
• ■ R bedeutet bevorzugt den Best einer in den natürlichen Nucleosiden vorhandene Base,, in erster Linie einen der Reste von Adenin, Cytidin, Guanin, Thymin, Xanthin,. Hypoxanthin, Cytosin, Uridin, aber auch den Rest des 5-Fluor-uracils, 5-Methyl-cytosine oder 5-Hydroxymethyicytosins, .
R ist bevorzugt H oder OH. Die Hydroxygruppe kann jedoch
auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen, insbesondere in veresterte^ oder verätherter Form, bevorzugt £ als Acyloxygruppe oder als Älkoxygruppe mit Jeweils bis zu 8 C-Atomen.
Als Acyloxyreste sind bevorzugt:
Forrayloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Xsobutyryloxy oder Benzoyloxy.
Als AlkoxygKuppen sind bevorzugt: Methoxy, Aethoxy-, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyl-
oxy, n-Octyloxy. .
R ist in weiten Grenzen variierbar und bedeutet bevorzugt ™ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Cycloalkyl-alkyl. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: Hydroxy, Amino, Carboxy und Carbalkoxyi
Dementsprechend kann R insbesondere bedeuten:
Alkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl; Cycloalkyl, ζ.B0 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl;«Aryl, z.B. Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl, 1- oder 2-Naphthyl; Aralkyl, z.B. Benzyls 1- oder 2-
phenyläthyl; Cycloalkylalkyl, z.B. Cyclohexylmethyl, 1- oder 2-Cyclohexyläthyl; Hydroxyalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl; Aminoalkyl, z.B. 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl,. 6-Aminohexyl; Carboxyalkyl, insbesondere diejenigen Reste, die (unter Einbeziehung des N-Atoms) von den natürlich vorhandenen Aminosäuren abgeleitet sind, z.B. von Glycin (Carboxymethyl), Alanin (1-Carboxyäthyl), Valin (l-C.irboxy-2-methylpropyl), Leucin (l-Carboxy-3-methyI-butyl), Isoleucin (l-Carboxy-2-methyl-butyl), Phenylalanin (l-Carboxy-2-phenyläthyl), Tyrosin/T-Carboxy-2-(p-hydroxyphenyl)~äthyl7, Serin (l-Carboxy-2-hydroxy-äthyl), Threonin (l-Carboxy-2-hydroxypropyl), Cystein (l-Carboxy-2-mercapto-äthyl), Methionin ; (l-Carboxy-S-methylmercapto-propyl), Tryptophan /l-Carboxy-2-(indolyl-3)-äthyl7, Asparaginsäure (1,2-Dicarboxy-äthyl), Glutaminsäure (1,3-Dicarboxy-propyl), Arginin (l-Carboxy-4-guanidino-butyl), Lysin (l-Carboxy-5-amino-pentyl), Histidin /T-Carboxy-2- ( iraidazolyl-4- )-äthylT";' Carbalkoxy-alky 1, insbesondere Carbomethoxy-alkyl und Carbäthoxy-alkyl, insbesondere die den vorstehend genannten Carboxy-alkyl-resten entsprechenden Carbalkoxy-alky1-reste.
Die Reste R und R können gleich oder verschieden sein.· Vorzugsweise sind sie gleich und bedeuten negativ substituiertes Aryloxy, insbesondere durch mindestens eine Nitro- und/oder eine Cyangruppe substituiertes Phenoxy, z.B. o-, m- oder p-Nitrophenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, 2-ChTor-4-nitrophenoxy, ο-, m- oder p-Cyanphenoxy, Auch unsubstituiertes Aryloxygruppen, z.B. Phenoxy, oder Halogenaryloxygruppen, z.B. o-, ra- oder p-Chlorphenoxy kommen in Frage, sind aber weniger geeignet.
10 99 8 3/179 7
Die Ausgangsstoffe II sind ζ.Β«, erhältlich durch Umsetzung von
Nucleosides'-tosylaten der Formel III (R6 - P-CH3CgH4SQ3) mit Aminen
1 ' d©r Formel K^NBL zu den entsprechen
den Ammoniumtosyltefcön, aus denen man
2 d±e frei©» Basen III (R6 = H3NH) HO -R
mit KaXium-tert.-butylat in Freiheit
setaea kann» Diese werden schließlich mit Phosphochloridaten der Formel . RE FOGl (zAB. Bis~p-nitrophenyl-
Zur Cyclisierung der VerbiaduKgeß ΣΪ zu des Cyclophosphaten I eignen sich vorzugsweise anorganische Basea, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimatallhydroxidej wie Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxid* Bariumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natrium-= oder KaliuiaisarboEiat. Weiterhin kommen in Frage Alkalimetallalkoholate wie MatriöE- oder Kaliummethylftt, Natrium- oder ICaliuMätiaylat, Natrium- oder JCaliumtert-foutylat sowie Ammoniak«, Aueis starke organische Basen sind zur Cyclisierung geeignet, ζ«Ββ quartäre Basen wie Tetraäthylamraoniwjahydroxid oder Bensyltrimethylammonium,-hydroxid«, Man führt die Cyclisierung in der Regel in wässerigem Medium durchj wobei roan, falls erwünscht,"zur wässerigen Lösung auch noch ein oder mehrere, inerte organische Lösungsmittel zusetzen kann« Als solche seien genannt: Alkohole, -z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol; Ketone, z„B. Aceton oder Butanon; Amine,, z.Bo Pyridin oder Triäthylamin; Amide, z.B. Dimethylformamid; Sulfoxide, zeB. Dimethylsulfoxid, Die Cyclisierung verläuft zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen -10 und +70°. insbesondere zwischen IQ und 50°..
10 9 8 r ■" ■■ ; τ β 7
Sie ist bei erhöhter Temperatur schneller beendet; jedoch nimmt die Stabilität der Cyclophosphate I mit steigender Temperatur ab, so daß die Ausbeute vermindert wird. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 15 Minuten und 14 Tagen, vorzugsweise zwischen 3 Stunden und 7 Tagen, abhängig ven dem gewählten Ausgangsstoff und der Temperatur.
Man kann die Reaktionsbedingungen so wählen, daß als Reaktionsprodukt ein Salz des sauren Cyclophosphats I mit der als Cyclisierungsmittel gewählten Base erhalten wird, z.B. das Natrium-, Kalium- oder Bariumsalz. Aus diesem Salz kann die freie Säure der Formel I in üblicher Weise durch vorsichtiges Behandeln mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die freien (sauren) Cyclophosphate I sind jedoch nicht sehr stabil, so daß man besser die stabileren Salze, Insbesondere die. Natriumsalze, verwendet. Diese können durch doppelte Umsetzungen oder mit Hilfe eines Ionenaustauschers auch in andere physiologisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden.
Es ist" auch möglich, die Reaktionsbedingungen so zu wählen, daß Zwischenprodukte isoliert werden können. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel II stufenweise zunächst mit schwächeren, dann mit stärkeren Basen behandeln. So gelingt es beispielsweise, eine Substanz der Formel II (R =· H) mit Ammoniak in wässerigem Pyridin zunächst in ein Zwischenprodukt der Formel II (R «... H; OH an Stelle von E) zu überführen, das anschließend mit starken Basen, z.B. Kalium-tert. butylat, cyclisiert wird. Ferner ist es möglich, daß als Reaktionsprodukt zunächst ein Cyclophosphat erhalten wird, das der Formel I entspricht, worin aber anstelle der OH-Gruppe noch der Rest R bzw, R (z.B. p-Nitrophenoxy) enthalten ist.
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Beispielsweise erhält man diese Zwischenprodukte, wenn man .die Cyclisierung unter nicht zu kräftigen Bedingungen mit einer schwachen Base wie Ammoniak vornimmt; man kann z.B, eine Verbindung der Formel II mit einem Gemisch aus Ammoniak, Wasser und Pyridin bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur behandeln oder mit wässerig-methanolischer Natronlauge bei Raumtemperatur kurze Zeit (bis zu einigen Stunden) stehenlassen. Der in diesem Zwischenprodukt noch enthaltende Rest R bzw. R kann anschließend durch alkalische Hydrolyse unter kräftigen Bedingungen oder auch durch Hydrogenolyse abgespalten werden, z.B. durch längeres Stehenlassen (mehrere Tage) mit wässeriger methanoliseher Natronlauge bei Raumtemperatur oder durch Behandeln mit Wasserstoff an Platinoxid ι bei Normaldruck und Raumtemperatur in wässeriger, durch Zusatz alkalisch reagierender Salze auf etwa pH 10 - 11 abgepufferter Lösung.
Falls in den Ausgangsstoffen der Formel II vorhandene funktionell© Gruppen in geschützter Form vorliegen,können diese unter den Bedingungen der Cyclisierung abgespalten werden, sofern sie basenempfindlich sind. Beispielsweise können Estergruppen (z.B.· Carbalkoxy- oder Acyloxygruppen) unter den Cyclisierungsbediigingen verseift werden, besonders wenn man mit einer starken Base cyclisiert.
Falls Schutzgruppen nicht schon während der Cyclisierung abgespalten werden, müssen sie anschließend durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden. Eine Hydrolyse von Schutzgruppen erfolgt zweckmäßig in stark alkalischem Medium, z.B. durch .Einwirkung von Alkalimetall- oder-Evdalkalimetallhydroxiden oder quartären Ammoniumhydroxiden unter den oben bereits genannten Bedingungen.
109883/1797
Sine hydrogen©Iytische Abspaltung von Schutzgruppen gelingt in der Regel unter den oben angegebenen Bedingungen.
Bei der Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse ist es zweckmäßig, saure Bedingungen zu vermeiden, da im sauren Reaktionsmedium die P-N-Bindung angegriffen wird. Man arbeitet daher zweckmäßig in alkalischem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von Puffersubstanzen. , ;
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen^ flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneiraittelträgern als Araneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzy!alkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insfcasondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die · enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen ■ - . können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-«, Stabilisierungs- oder Netzmittel^ Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des esmotischen Druckes, Puffersubstanze} Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,5 bis 100 rag pro Dosierungseinheit verabreicht.
10 988 '* ' 179 V-
Beispiel 1
600 mg N-Metiiyl-N-/^'°ci©soxy-adenosyl-.(5l )7-pliosphorsäui>e»bis-(p-nitrophenylester)-»amid (II, R «■» Adeninrest, R » 0H„ R ■ - CH3, R4 - R - p~Nitrophenoxy; F* 134°? erhttltlich aus
. 5'-Desaxy-5'~m@thylamino-adenosin und phosphochloridat) werden ia ©iaem Gemiscli aus 250 ml Methanol und 50 ml In-Natronlauge gelöst und 7 Tag© feei Raumtemperatur stehen gelassen^ Man dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Röckstand in 20 ml Methanol und. fällt. mit 400 ml Aceton das erhaltene lätriumsalz des N-Methyl-N-/?t~desoxy-addnosyl-(3'"5f)7-eyclo»>phospho$>@äi3r@-aiaids (I, R -
— "2 ' 3 ~"
Adeninrest, -S " OH, R <=» CBL) ams und wäscht mit Aceton«
«ι "
Zur Reindarstellung der Substanz Wiederholt man- das Umfallen aus Methanol/Aeeton mehrfach· .F. 228°O Man kann auch bei hohen Temperaturen «ad entsprsöhand karzea' Reaktionszeiten arbeiten (s«,B0 3" StpBöeu bei 50°)s erhältjedoch .in der Eegel dabei geringer® Ausbeuten«,
Anstelle des Gemisches aus Methanol und Natronlauge kann man auch ein Gemisch aus 60 sal Pyridin, 100 ml 25 %igexa Ammoniak und 40 ml Wasser verwenden^ wen» man vor dem Eindampfen noch 8 ml In Natronlauge hinzugibt«
Ferner kann man anstelle des Gemisches aus Methanol und natronlauge ein solches aus 165 ml Aceton und 35 sal In Bariumhydroxid-Lösung verwenden, wobei maß das isntsprechende Bariumsalz erhält.
Analog erhält man aus
N-Methyl-N-/'5l-desoxy-thymidinyl-(.5' )7~phosphorsäure-bis-" — 1 "" 2 -
(p-nit rophenylest er )~amid (II, R » Thyminrest, R =■ H,
R3 - CH3, R4 = R5 - p-Nitrophenoxy; F. 187°) mit methanolisch-wässeriger Natronlauge das N-Methyl-N-/5*-desoxy-thymidinyl-(3^'-^ säure-amid (X, R1 - Thyminrest, R2 -H, R3 198°
0988J/W97
Beispiel 2
a) 420 mg N-Methyl-N-Zlii'-desoxy-adenosyl-(5·)7-phosphorsäurebis-(p-nitrophenylester)-amid werden in einem Gemisch aus
75 ml Pyridin, 125 ml 25 %igem Ammoniak und 50 ml Wasser
2 Stunden bei 40° stehen gelassen. Man engt unter vermin- ·
dertera Druck ein, chromatographiert an neutralem Kieselgel r
mit Methanol/Chloroform (15 : 85) und erhält N-Methyl- ί
N-/2>'-desöxy-adenosyl-O '-5 ' ^T'-cyclophosphorsäure-p-nitro- j
phenylester-amid (I, R1 « Adeninrest, R2 - OH1 R - CH3; [
p-Nitrophenoxy statt HO), F. 160°. ;
Diese Verbindung ist aus dem angegebenen Ausgangsstoff \
■ auch erhältlich, wenn man diesen bei Raumtemperatur 2 Stun- j
den in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml In '
Natronlauge stehen läßt, anschließend bei 5° unter ver- '
mindertem Druck einengt und das Rohprodukt mit Wasser <
wäscht. . , . j
Analog erhält man aus
N-Methyl-N-/5'-desoxy-thymidinyl-(5'27-phosphorsäurebis-( p-nitroph'eny lester>amid
mit Ammoniak/Wasser/Pyridin das ]
N-Methyl-N-/5*'-desoxy-thymidinyl-( 3'-5' jiZ-cyclo-phosphorsäure-p-nitrophenylester-amid, F. 251°.
b) 1 m Mol N-Methyl-N-Z^'-desoxy-adenosy1-(3'-5'27
phosphorsäure-p-nitrophenylester-amid werden in einem
Gemisch Von·50 ml Methanol und 50 ml In Natronlauge 7 Tage
10988 3/179 7
bei Raumtemperatur stehengelassen» Man arbeitet das
Gemisch analog Beispiel 1 auf und erhält das Natriumsalz des N-Methyl-N-ZH'-desoxy-adenosyl-CS'-SOZ-cyclo-phosphorsäure-amids, F. 228°.
Analog erhält man aus
N-Methyl-N-Zö'-desoxy-thymidiny1-(3'-5'27-CyClO-PhOS- · phorsäure-p-nitrophenylester-amid
mit methanolisch-wässeriger Natronlauge das
N-Methyl-N-Z5"f-desoxy-thymidinyl-(3'-5'27-CyClO-PhOS-phorsäure-amid.
Beispiel 3
a) 588 mg N-/5>'--Desoxy-adenosyl-(5'27phosphorsäure-bis-Zp-nitrophenylester7-amid (II, R = Adeninrest,
R2 ·» OH, R3 = H, R = R = p-Nitrophenoxy) werden 45 Minuten bei -10° in einem Gemisch aus 60 ml Pyridin,, 150 ml 25 %igem Ammoniak und 30 ml Wasser stehengelassen. Nach Einengen unter vermindertem Druck trennt man
N-/5'-Desoxy-adenosyl-(5'27-phosphorsäure-(p-nitrophenylester)-amid durch präparative Schxchtchromatographie auf Kieselgel PSC F354 (Merck) im System 0,5 m TriäthylammoniumbiyarbonatZlsopropanol (1 : 9) oder auf Diäthylaminoäthyl-Cellulose (Garbonat-Form) mit dem
Laufmittelgradienten Wasser—*iO,l m Triäthylammoniumbicarbonat ab. Das Produkt wird nicht kristallisiert, sondern nach Gefriertrocknung direkt weiter umgesetzt.
109883/17®7
b) 467 mg N-Z^'-Desoxy-adenosyl-CS^Z-phosphorsäureCp- · nitrophenylester)-amid werden durch mehrfaches Abdampf en mit absolutem Pyridin getrocknet, in 80 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 15° mit 12 ml 1 m Kalium-tert.-butylat-Lösung in tert.-Butanol tropfenweise versetzt« Nach 15 Minuten neutralisiert man mit Kationen-Austauscher (Merck I, Ammonium-Form), filtriert den Austauscher ab, wäscht ihn mit 1 %iger Ammoniaklösung aus und engt die vereinigten Wasch flüssigkeiten bis auf wenige ml ein. Man trennt die Lösung · ' ' μ auf einer Diäthylaminoäthyl-Cellulose-Säule (Carbonat- . ' Form, Whatman DE 52) mit einem linearen Gradienten 0,005 m Triäthylammoniumbicarbonat—> 0,05 m Triäthyl-" ammoniumbicarbonat auf. Der dritte Peak entspricht dem N-/5l-Desoxy-adenosyl-(3l-r5l)7" -cyclophosphor- . säurearaid (I, R1 = Adeninrest, I? - OH, R3 - H). Die Zone wird eingeengt, anschließend in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Die Substanz wird durch ihr UltraviolettSpektrum und chromatographisches Verhalten identifiziert. . -
Beispiel 4
mg N-Benzyl-N-/5*'-desoxy-adenosyl-(5')7-phosphorsäurebxs-Cp-nitrophenylesteri-amid (II, R = Adeninrest, R » OH, R3 - C6H5CH2, R4 - R5 - p-Nitrophenoxy; F. 130°; erhältlich aus S'-Benzylamino-S'-desoxy-adenosin) werden in ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml In NaOH 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Einengen des Gemische unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Methanol/Aceton umgefällt. Man erhält das Natrium- ' Salz des N-Benzyl-N-/5'l-desosy-adenosyl-(3'1-5r)7-cyclo-
9883/1797
• - 14 -
1 2 3
phosphorsäureamids (I, R » Adeninrest^ R ■<=» OH, R «
C6H5CH2), F# 122°.
Beispiel 5
a) 100 mg N-Benzyl-N-/5'-desoxy-adenosyl-( 5^7
säure™foi8-(p»nitrQphenylester)-amid werde» in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 ml Ammoniak 2 Stunden bei 40° gehalten,, Nach Einengen unter ver- ' minderte® Druck wird N-Benzyl-N-Z^'-desoxy-adenosyl-(3 f-5 '^Z-cyclophosphorsäure-p-nit-rophenylester-amid (I, R1 ■ - Adeninrest, R2 - OH1, E3 - CgH5CH2, p-Nitrophenoxy statt HO) durch Chromatographie an ICieselgel mit Aet&ylaeetat -isoliertB Di© Verbindung wird im System Ifethanol-Benzol-Cyclohexan umgefällt. F4 134°.,
Dies© Verbindung ist aus de.m angegebea©a Ausgangsstoff - · auch erhältlichywenn ma.n diese» zwei Stunden bei Eauatei»« peratur la ©inear. Gemisch von 20 ml Methanol und 1 ml In Katroß-Iaisge stehen läßt, anschließend mit 1 η Essigsäure auf pH S bringt,, mit .Aethylaeetat extrahier/t, wie oben beschrieben reiaigt und umfällt,
b) 100 mg »-Benzyl-N-ZST'-desoxy-adeixosyl-O'-SOZ-cyclo-
phosphorsäure-p~ßitrophejaylester-asaid werden in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 2 ml In Natronlauge 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt» Das so erhaltene ' ■ Natriumsalz des N-Benzyl-H^/5i~deaoxy-adenosyl-.(3t-5.l27-cyclophosphorsäure-amids-wird aus Mette nol/Aceton umgefällt. F. 122°. '
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Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-Cyclohexyl- bzw.
N-n-Qctyl- bzw.
N-(l-Carbomethoxy-2-phenyl-äthyl)-N-/5"l-desoxy-adenosyl-(5'27phosphorsäure-bis-(p-nitrophenylester)-amid
mit.methanolisch-wässeriger Natronlauge die Natriumsalze von
N-Cyclohexyl-N-/lj'-desoxy-adenosyl-(3 '-S^T-cyclophosphorsäure-amid
N-n-Octyl-N-ZS'-desoxy-adenosyl-(3f-5'27-CyClOPhOSPhOrsäure-amid ·
N-(l-Carbomethoxy-2-phenyl-äthy^-N-/5'-desoxy-ädenosyl-(3l-5t)7-cyclophosphorsäure-amid, ·
109883/179 7

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine, Verbindung der all- . gemeinen Formel II
    -ι worin
    R „1 Ji
    und R die angegebene Bedeutung haben und
    HO "^ β und R Aryloxygruppen
    II bedeuten und gegebe
    nenfalls in den Resten R und/oder R vorhandene funktioneile Gruppen auch in geschlitzter Form vorliegen können
    mit einer Base, gegebenenfalls stufenweise und/oder unter Zusatz von Yfe-sser und/oder mindestens eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt, und daß man gegebenenfalls in den erhaltenen Produkten vorhandene Schutzgruppen durch Behandeln ,,it hydrolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mitteln entfernt.
    109883/1797 BAD
    2, Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und deren physiologisch unbedenkliche Salze,
    3» N-^ amid und dessen Natriumsalz.
    4. N-Methyl-N-/'5r-desoxy~thymidinyl-(3r-5 säureamid und dessen Natriurasalz.
    5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dadurch"gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 gegebenenfalls zusammen rait mindestens einem festen, flilssig'en oder halbflüssigen HiIfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
    6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
    7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg
    einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem μ
    festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzr stoff.
    is. Verfahren zur Erzielung einer Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.
    109881/1797
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